ES2345902T3 - Nuevos derivados de benzotiazinona y su uso como agentes antibacterianos. - Google Patents
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Abstract
Un compuesto de fórmula (I) **(Ver fórmula)** o una sal del mismo. en la que R1 y R2 son, de forma independiente entre sí, NO2, CN, trifluorometilo, halógeno, CONR7R8, COOR9, CHO, SO2NR7R8 o OCF3; R3 y R4 son, de forma independiente entre sí, H o un grupo metilo; R5 y R6 son, de forma independiente entre sí, un radical alifático lineal o ramificado que tiene 1-8 miembros de la cadena, o R5 y R6 juntos representan un radical bivalente -(CR92)m- en la que m es 1-4, o R5 y R6 juntos representan el radical bivalente: **(Ver fórmula)** R7, R8 y R9 son, de forma independiente, H o un radical alifático lineal o ramificado que tiene 1-7 miembros en la cadena, o fenilo.
Description
Nuevos derivados de benzotiazinona y su uso como
agentes antibacterianos.
La presente invención se refiere a nuevos
derivados de benzotiazina y su uso como agentes antibacterianos en
enfermedades infecciosas de mamíferos (seres humanos y animales)
causadas por bacterias, especialmente enfermedades como
tuberculosis (TB) y lepra producidas por micobacterias.
La tiazinona, sus derivados y su uso como
agentes antibacterianos, especialmente contra micobacterias (TB),
patente abierta a consulta por el público en, por ejemplo, los
documentos AR 24 25 67 A1, AU 37 04 400 A1, CA 13 22 551 C1 o EP 0
245 901 B1.
Como se sabe, existe un alarmante incremento
mundial de las infecciones de tuberculosis con micobacterias
que han desarrollado resistencia contra las terapéuticas disponibles
(B. R. Bloom, J. L. Murray, tuberculosis: commentary on a
reemergent killer. Science 257, 1992, 1055-1064). El
desarrollo de micobacterias resistentes a múltiples fármacos
(MDR) es extremadamente peligroso. Estas son micobacterias
resistentes a al menos dos de los fármacos más activos contra la
tuberculosis, la isoniazida y la rifampicina, pero también a
estreptomicina, piranzinamida y etambutol. La proporción de
MDR-TB en algunos países ya es superior al 20%.
Junto con el incremento en el número de enfermedades de TB eh
general, en el mundo produce aproximadamente 3.000.000 de muertes
anuales.
Para el tratamiento de dichas enfermedades, como
la (TB) o la lepra existe una necesidad urgente de fármacos nuevos
con nuevos mecanismos de acciones, especialmente para superar la
resistencia a fármacos y para superar los granes efectos
secundarios conocidos de los fármacos disponibles.
La presente invención está dirigida a la
generación de compuestos nuevos con actividad contra
micobacterias como potenciales fármacos nuevos contra la
tuberculosis para superar los problemas concernientes a la
resistencia y a la intolerancia a fármacos.
Este objetivo se ha solucionado proporcionando
compuestos de la fórmula I o una sal de los mismos,
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que
R^{1} y R^{2} son, de forma independiente
entre sí, NO_{2}, CN, CONR^{7}R^{8}, COOR^{9}, CHO,
halógeno, SO_{2}NR^{7}R^{8}, OCF_{3}, o trifluorometilo;
R^{3} y R^{4} son, de forma independiente
entre sí, H o un grupo metilo;
R^{5} y R^{6} son, de forma independiente
entre sí, un radical alifático lineal o ramificado que tiene
1-8 miembros de cadena, o R^{5} y R^{6} juntos
representan un radical bivalente -(CR^{9}_{2})_{m}- o
R^{5} y R^{6} juntos representan un radical bivalente:
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
en la
que
m es 1-4;
R^{7}, R^{8} y R^{9} son, de forma
independiente, H o un radical alifática lineal o ramificado que
tiene 1-7 miembros en la cadena, o fenilo.
En una forma de realización preferida, la
invención se refiere a compuestos de la fórmula (I) seleccionados
del grupo constituido por
2-(4-OR^{5}-4-OR^{6}-piperidin-1-il)-8-nitro-6-trifluorometil-1,3-benzotiazin-4-ona,
6-ciano-2-(4-OR^{5}-4-OR^{6}-piperidin-1-il)-8-nitro-1,3-benzotiazin-4-ona,
2-(1,4-dioxa-8-azaspiro[4.5]dec-8-il)-8-R^{1}-6-R^{2}-1,3-benzotiazin-4-ona,
2-(2-metil-1,4-dioxa-8-azaspiro[4.5]dec-8-il)-8-R^{1}-6-R^{2}-1,3-benzotiazin-4-ona,
2-[(2
R)-2-metil-1,4-dioxa-8-azaspiro[4.5]dec-8-il]-8-R^{1}-6-R^{2}-1,3-benzotiazin-4-ona,
2-[(2S)-2-metil-1,4-dioxa-8-azaspiro[4.5]dec-8-il]-8-R^{1}-6-R^{2}-1,3-benzotiazin-4-ona,
2-(2,3-dimetil-1,4-dioxa-8-azaspiro[4.5]dec-8-il)-8-R^{1}-6-R^{2}-1,3-benzotiazin-4-ona,
2-(1,5-dioxa-9-azaspiro[5.5]undec-9-il)-8-R^{1}-6-R^{2}-1,3-benzotiazin-4-ona,
en los que R^{1}, R^{2}, R^{5} y R^{6}
tienen los significados anteriores.
\vskip1.000000\baselineskip
La presente invención se refiere todavía más
particularmente a al menos un compuesto seleccionado del grupo
constituido por
2-(1,4-dioxa-8-azaspiro[4.5]dec-8-il)-8-nitro-6-(trifluorometil)-1,3-benzotiazin-4-ona,
2-(7,12-dioxa-3-azaspiro[5.6]dodec-3-il)-6,8-dinitro-1,3-benzotiazin-4-ona,
2-(1,4-dioxa-8-azaspiro[4.5]dec-8-il)-7-metil-6,
8-dinitro-1,3-benzotiazin-4-ona,
2-(1,4-dioxa-8-azaspiro[4.5]dec-8-il)-8-nitro-4-oxo-1,3-benzotiazin-6-carbonitrilo,
2-(1,4-dioxa-8-azaspiro[4.5]dec-8-il)-6,8-dinitro-1,3-benzotiazin-4-ona,
2-(2-metil-1,4-dioxa-8-azaspiro[4.5]dec-8-il)-6,8-dinitro-1,3-benzotiazin-4-ona,
2-(4,4-dietoxipiperidin-1-il)-6,8-dinitro-1,3-benzotiazin-4-ona,
7-metil-2-(2-metil-1,4-dioxa-8-azaspiro[4.5]dec-8-il)-6,8-dinitro-1,3-benzotiazin-4-ona,
2-(2-metil-1,4-dioxa-8-azaspiro[4.5]dec-8-il)-8-nitro-6-(trifluorometil)-1,3-benzotiazin-4-ona,
2-(2,3-dimetil-1,4-dioxa-8-azaspiro[4.5]dec-8-il)-8-nitro-6-(trifluorometil)-1,3-benzotiazin-4-ona,
2-(1,5-dioxa-9-azaspiro[5.5]undec-9-il)-8-nitro-6-(trifluorometil)-1,3-benzotiazin-4-ona,
2-(1,5-dioxa-9-azaspiro[5.5]undec-9-il)-8-nitro-4-oxo-1,3-benzotiazin-6-carbonitrilo,
2-(2-metil-1,4-dioxa-8-azaspiro[4.5]dec-8-il)-8-nitro-4-oxo-1,3-benzotiazin-6-carbonitrilo.
\vskip1.000000\baselineskip
Para la síntesis de los compuestos objetivos,
los inventores desarrollaron un procedimiento original de síntesis
de
1,3-benzotiazin-4-ona
con uso de derivados de ditiocarbamato como intermedio
(procedimiento A). El procedimiento clásico de la síntesis de
1,3-benzotiazin-5-ona
con uso de sales de tiocianato (procedimiento B) también es útil.
Ambos se presentan en el esquema siguiente.
\vskip1.000000\baselineskip
Sorprendentemente, los compuestos de la
invención exhiben una fuerte actividad antibacteriana, especialmente
contra micobacterias con concentraciones mínimas inhibidoras (CMI)
en el intervalo de 0,23 pg/ml - > 10 \mug/ml para
micobacterias en rápido crecimiento, de 0,195-1,56
\mug/ml para M. tuberculosis H37Rv, incluidas las cepas
multirresistentes determinadas mediante el procedimiento clásico, y
de 0,030 \mug/ml para M. tuberculosis H37Rv determinadas
mediante el procedimiento con azul de alamar. sorprendentemente,
los compuestos de la invención demuestran un nivel elevado de
selectividad sólo para micobacterias que reduce espectacularmente
el potencial de efectos secundarios adversos.
Los compuestos de la invención no son
mutagénicos a 5 mg/ml en la prueba cromo SOS.
Los compuestos de la invención son activos
terapéuticamente in vivo en el modelo murino de infección por
tuberculosis mejor que el principal fármaco antituberculosis
isoniazida usado como control positivo. El 100% de los ratones
sobrevivió. Todos los animales control murieron hasta el día 33.
El compuesto de la invención (especialmente el
compuesto nº 2 = ejemplo 1 en las formas de realización) no es
tóxico tras la administración por vía oral de dosis que varían hasta
2000 mg/kg, el compuesto fue bien tolerado por los animales en la
primera y las siguientes 24 horas después de la introducción.
Durante 7 días de investigaciones, el compuesto 2 no produjo
cambios en el estado general y el comportamiento de los ratones, no
afectó a la actividad motora y refleja, los ciclos de actividad y
calma, al acicalamiento, el consumo de alimentos, no se produjeron
casos de muertes de animales. La DL_{50} para el compuesto 2 es
> 2000 mg/kg.
Por tanto, los compuestos de la invención son
útiles para el tratamiento de infección tubercular y otras
infecciones micobacterianas, en seres humanos y en animales.
De acuerdo con lo anterior, la invención se
refiere a composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto
de la fórmula I. La invención se refiere además a un compuesto de la
fórmula I para usar en un procedimiento para el tratamiento de
infecciones bacterianas en mamíferos. Los compuestos preferidos de
la fórmula I para usar en dicho procedimiento son los enumerados
específicamente en lo que antecede.
Los compuestos de la invención se formulan para
usar mediante la preparación de una solución o suspensión diluida
en medio acuoso, orgánico o acuoso-orgánico
farmacéuticamente aceptable para administración tópica o parenteral
mediante inyección intravenosa, subcutánea o intramuscular o para
aplicación intranasal; o se preparan en comprimidos, cápsulas o
suspensión acuosa con excipientes convencionales para administración
oral o como supositorio.
Los compuestos se pueden usar en dosis de
0,001-1000 mg/kg de peso corporal.
Los siguientes ejemplos en la parte experimental
siguiente sirven para ilustrar la invención, pero no deben
interpretarse como una limitación de la misma.
Las estructuras de los compuestos de la
invención se establecieron mediante modos de síntesis y análisis
elemental y mediante resonancia magnética nuclear y/o espectros de
masa, así como mediante análisis de rayos X.
Los productos químicos y disolventes se
adquirieron en Lancaster Synthesis (Lancashire, Inglaterra) o en
Aldrich (Sigma-Aldrich Company,
St-Louis, EE.UU.) y se usaron en la síntesis sin
purificación adicional. Los puntos de fusión se determinaron de
acuerdo con el procedimiento BP y están sin corregir (Electrothermal
9001, GB). Si los análisis sólo se indican con los símbolos de los
elementos, los resultados analíticos están dentro de \pm 0,3% de
los valores teóricos (Carlo Erba 5500, Italia). Los espectros de RMN
se determinaron con un Varian Unity Plus 400 (EE.UU.). Los
desplazamientos para la RMN ^{1}H se indican en ppm en descenso
desde TMS (\delta). Los espectros de masas se obtuvieron usando un
instrumento Finnigan SSO-700 (EE.UU.) con inyección
directa. Las reacciones y la pureza de los compuestos se controlaron
mediante TLC con uso de láminas de aluminio de Silicagel 60
F_{254} Merck Co, Alemania).
Procedimiento
A
A una solución agitada de 50 ml del 25% de
amoniaco acuoso se añadió, gota a gota, una solución de 5 g de
cloruro de
2-cloro-3-nitro-5-trifluorometilbenzoílo
(D.E Welch, R. R. Baron, B. A. Burton, J. Med. Chem. 12; 2; 1969;
299-303) in acetonitrilo (10 mL) a -20ºC. Diez
minutos después se añadieron 50 ml de acetato de etilo. Se separó
la fase orgánica, se lavó dos veces en agua, se secó sobre
Na_{2}SO_{4}, se trató con carbono activado, se filtró y se
concentró al vacío. El producto bruto se purificó mediante
cristalización en etanol. El rendimiento de
2-cloro-3-nitro-5-(trifluorometil)benzaimida
fue del 92%. Pf 195-197ºC (metanol).
| Anal. Calcd. para C_{8}H_{4}CIF_{3}N_{2}O_{3}: | C, 35,78; | H, 1,50; | N, 10,43 | |
| Encontrado: | C, 36,01; | H,1,53; | N, 10,39 |
Se disolvieron 0,5 g de
2,2-cloro-3-nitro-5-(trifluorometil)benzamida
en 25 ml de etanol. La mezcla de reacción se trató con 0,5 g de la
sal sódica dihidrato de ácido
1,4-dioxa-8-azaspiro[4.5]decan-8
carboditioico (Z. Ge, R. Li, T. Cheng, Synth. Commun., 29, 18,
1999, 3191-3196) y se almacenó durante 18 horas a
temperatura ambiente. Después, se vertió en 50 ml de agua enfriada
y se filtró el precipitado amarillo resultante. El producto final
puro se obtuvo tras recristalizar dos veces en etanol.
2-(aminocarbonil)-6-nitro-4-(trifluorometil)fenil-1,4-dioxa-8-azaspiro[4.5]decano-8-carboditioato
es un sólido cristalino de color amarillo claro. Rendimiento 0,47 g
%. PF 138-140 a.C.
| Anal. Calcd: para C_{11}H_{12}N_{4}O_{2}S_{2}: | C, 42,57; | H, 3,57; | N, 9,31; | S, 14,21 |
| Encontrado: | C, 42,61; | H, 3,67; | N, 9,22; | S, 14,30 |
0,4 g de
2-(aminocarbonil)-6-nitro-4-(trifluorometil)fenil-1,4-dioxa-8-azaspiro[4.5]decano-8-carboditioato
se disolvieron en 25 ml de etanol. La mezcla de reacción se trató
con 0,32 g de Na_{2}HPO_{4} x 12H_{2}O y se sometió a reflujo
durante 6 horas. Después se enfrió y el precipitado amarillo claro
se filtró y se lavó con 30 ml de metanol. El producto final puro se
obtuvo tras recristalizar dos veces en etanol. La
2-(1,4-dioxa-8-azaspiro[4.5]dec-8-il)-8-nitro-6-(trifluorometil)-1,3,3-benzotiazin-4-ona,
es un sólido cristalino de color amarillo claro. Rendimiento 0,47
g%. PF 211-212ºC. Rf
((hexano-acetona; 2/1)-0,35.
EM m/z 417 (M+).
RMN ^{1}H (DMSO-d_{6})
\delta 8,83 y 8,77 (dos 1H, dos s, 2CH), 3,80 (8H, ancho s,
N(CH_{2}CH_{2})_{2}C), 2,02 (4H, ancho s,
OCH_{2}CH_{2}O) ppm.
\newpage
| Anal. Calcd. Para C_{16}H_{14}F_{3}N_{3}O_{5}S: | C, 46,04; | H, 3,38; | N, 10,07; | S, 7,68 |
| Encontrado: | C, 45,94; | H, 3,37; | N, 10,09; | S, 7,76 |
Procedimiento
B
El procedimiento en detalle fue el mismo que se
ha descrito en J. Imrich, P. Kristian, Coil. Czech. Chem. Commun.,
47, 1982, 3268-3282; D. Koscik, P. Kristian, J.
Gonda, E. Dandarova, Coil. Czech. Chem. Commun., 48,
1983,3315-3328; D. Koscik, P. Kristian, 0. Forgac,
Coil. Czech. Chem. Commun., 48, 1983,3427-3432; T.
H. Cronin, H.-J. E. Hess, Patente de EE.UU. 3522247. El rendimiento
de
2-(1,4-dioxa-8-azaspiro[4.5]dec-8-il)-8-nitro-6-(trifluorometil)-1,3-benzotiazin-4-ona
es 0,21%. El compuesto es idéntico mediante datos espectroscópicos
al compuesto sintetizado a través del procedimiento A.
\vskip1.000000\baselineskip
Siguiendo el procedimiento del ejemplo 1. Sólido
cristalino amarillo claro. Rendimiento 54%. Pf
192-3ºC.
Rf (hexano-acetona;
2/1)-0,30.
EM m/z 431 (M+).
RMN ^{1}H (DMSO-d_{6})
\delta 8,81 y 8,77 (dos 1H, dos s, 2CH), 4,24 (1H, m, CH), 4,11
(1H, m, CH), 4,06 (4H, ancho s, N (CH_{2})_{2}), 3,47
(1H, t, CH), 3,27 ( H, s, CH), 1,80 (4H, ancho d,
C(CH_{2})_{2}, 1,23 (3H, d, CH_{3}) ppm.
| Anal. Calcd. para C_{17}H_{16}N_{3}O_{5}S: | C, 47,33; | H, 3,74; | N, 9,74; | S, 7,43 |
| Encontrado: | C, 47,36; | H, 3,80; | N, 9,87; | S, 7,51 |
\vskip1.000000\baselineskip
Siguiendo el procedimiento del ejemplo 1 con uso
de ácido
2-hidroxi-3,5-dinitrobenzoico
como material de partida.
Sólido cristalino amarillo claro. Rendimiento
43%. Pf 271-3ºC EtOH/DMF).
Rf (hexano-acetona;
2/1)-0,25.
EM m/z 394 (M+).
RMN ^{1}H (DMSO-d_{6})
\delta 9,15 y 9,12 (dos 1H, dos s, 2CH), 3,86 (8H, ancho s,
N(CH_{2}CH_{2})_{2}C), 2,97 (4H, ancho s,
OCH_{2}CH_{2}O) ppm.
| Anal. Calcd. para C_{15}H_{14}N_{4}O_{7}S | C, 45,68; | H, 3,58; | N, 14,21; | S, 8,13 |
| Encontrado: | C, 45,34; | H, 3,56; | N, 14,30; | S, 7,98 |
\vskip1.000000\baselineskip
Siguiendo el procedimiento del ejemplo 1 con uso
de ácido
2-hidroxi-3,5-dinitrobenzoico
como material de partida.
Sólido cristalino amarillo. Rendimiento 57%. Pf
139-142ºC (EtOH/DMF).
Rf (hexano-acetona;
2/1)-0,50.
EM m/z 408 (M+).
RMN ^{1}H (DMSO-d_{6})
\delta 9,08 y 9,11 (dos 1H, dos s, 2CH), 4,23 (1H, m, CH), 4,10
(1H, m, CH), 4,06 (4H, ancho s, N (CH_{2})_{2}), 3,43
(1H, t, CH), 3,27 (1H, s, CH), 1,80 (4H, ancho d,
C(CH_{2})_{2}), 1,20 (3H, d, CH_{3}) ppm.
\newpage
| Anal. Calcd. para C_{16}H_{16}N_{4}O_{7}S: | C, 47,06; | H, 3,95; | N, 13,72; | S, 7,85 |
| Encontrado: | C, 46,87; | H, 3,91; | N, 13,57; | S, 7,83 |
\vskip1.000000\baselineskip
Siguiendo el procedimiento del ejemplo 1 con uso
de ácido
2-hidroxi-3-nitro-5-trifluorometilbenzoico
como material de partida. Sólido cristalino amarillo claro.
Rendimiento 58%. PF 205-207ºC (EtOH/DMF).
Rf (hexano-acetona;
2/1)-0,55.
EM m/z 44522 (M+).
RMN ^{1}H (DMSO-d_{6})
\delta 8,82 y 8,77 (dos 1H, dos s, 2CH), 3,86 (4H, ancho c,
N(CH_{2})_{2}), 3,45-3,53 (2H, m,
2CH), 2,41 (4H, ancho d, C(CH_{2})_{2},
1,13-1,17 (6H, m, 2CH_{3}) ppm.
| Anal. Calcd. para C_{18}H_{18}F_{3}N_{3}O_{5}S: | C, 48,54; | H, 4,07; | N, 9,43; | S, 7,20 |
| Encontrado: | C, 48,66; | H, 4,12; | N, 9,32; | S, 7,46 |
\vskip1.000000\baselineskip
Siguiendo el procedimiento del ejemplo 1 con el
uso de ácido
2-hidroxi-3,5-dinitrobenzoico
como material de partida. Sólido cristalino amarillo. Rendimiento
32%.
PF 179-181ºC
(i-PrOH).
Rf (hexano-acetona;
2/1)-0,30.
EM m/z 424 (M+).
RMN ^{1}H (DMSO-d_{6})
\delta 9,08 y 9,11 (dos 1H, dos s, 2CH), 3,60-3,67
(4H, m, N(CH_{2})_{2}) 2,11-2,08
(4H, m,
C(CH_{2})_{2}), 3,47 y 3,57 (dos 2H, c, 20CH_{2}), 1,16 (6H, t, 2CH_{3}), ppm.
C(CH_{2})_{2}), 3,47 y 3,57 (dos 2H, c, 20CH_{2}), 1,16 (6H, t, 2CH_{3}), ppm.
| Anal. Calcd. para C_{17}H_{20}N_{4}O_{7}S: | C, 48,11; | H, 4,75; | N, 13,20; | S, 7,56 |
| Encontrado: | C, 48,12; | H, 4,76; | N, 13,41; | S, 7,67 |
\vskip1.000000\baselineskip
Siguiendo el procedimiento del ejemplo 1 con el
uso de ácido
2-hidroxi-3,5-dinitrobenzoico
como material de partida. Sólido cristalino amarillo. Rendimiento
51%. Pf 193-195ºC (i-PrOH/DMF).
Rf (hexano-acetona;
2/1)-0,45.
EM m/z 422 (M+).
RMN ^{1}H (DMSO-d_{6})
\delta 8,97 y 9,16 (dos 1H, dos s, 2CH), 3,57-3,74
(8H, m, 4CH_{2}), 1,93-2,35 (8H, m, 4CH_{2})
ppm.
| Anal. Calcd. para C_{17}H_{18}N_{4}O_{7}S: | C, 48,34; | H, 4,30; | N, 13,26; | S, 7,56 |
| Encontrado: | C, 48,21; | H, 4,43; | N, 13,30; | S, 7,66 |
\vskip1.000000\baselineskip
Siguiendo el procedimiento del ejemplo 1 con el
uso de ácido
2-hidroxi-4-metil-3,5-dinitrobenzoico
como material de partida. Sólido cristalino amarillo. Rendimiento
51%. Pf 207-210ºC (i-PrOH/DMF).
Rf (hexano-acetona;
2/1)-0,30.
EM m/z 408 (M+).
RMN ^{1}H (DMSO-d_{6})
\delta 8,77 (1 H, s, CH), 3:86 (8H, ancho s,
N(CH_{2}CH_{2})_{2}C), 2,97 (4H, ancho c,
OCH_{2}CH_{2}O), 2,79 (3H, s, CH_{3}) ppm.
| Anal. Calcd. para C_{16}H_{16}N_{4}O_{7}S: | C, 47,06; | H, 3,95; | N, 13,72; | S, 7,85 |
| Encontrado: | C, 47,12; | H, 4,01: | N, 13,69; | S, 7,94 |
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución agitada de 5 g (19 mmol) de ácido
2-hidroxi-5-yodobenzoico
en 50 ml de DMF se añadió en porciones pequeñas 2,5 g secos (22
mmol) de CuCN (I). La mezcla de reacción se sometió a reflujo
durante 5 horas, se añadieron 100 ml de agua y 50 ml de acetato de
etilo. Después, se añadió ácido clorhídrico concentrado hasta un pH
\sim 3 muy cuidadosamente y con buena ventilación. Se separó la
fase orgánica, se lavó dos veces en agua, se secó sobre
Na_{2}SO_{4}, se trató con carbono activado, se filtró y se
concentró al vacío. El producto bruto se purificó mediante
cristalización en agua. El rendimiento de ácido
5-ciano-2-hidroxibenzoico
fue del 71%. Siguiendo el procedimiento del ejemplo 1. Rendimiento
44%. Pf 217-220ºC (EtOH/DMF).
Rf (hexano-acetona;
2/1)-0,50.
EM m/z 374 (M+).
RMN ^{1}H (DMSO-d_{6})
\delta 8,74 y 8,67 (dos 1H, dos s, 2CH), 3,41 (8H, ancho s,
N(CH_{2}CH_{2})_{2}C), 2,93 (4H, ancho s,
OCH_{2}CH_{2}O) ppm.
| Anal. Calcd. para C_{16}H_{14}N_{4}O_{5}S: | C, 51,33; | H, 3,77; | N, 14,97; | S, 8,57 |
| Encontrado: | C, 51,30; | H, 3,84: | N, 14,89; | S, 8,62 |
\vskip1.000000\baselineskip
Siguiendo el procedimiento del ejemplo 9. Sólido
cristalino amarillo. Rendimiento 34%. Pf
251-253ºC
EtOH/DMF).
EtOH/DMF).
Rf (hexano-acetona;
2/1)-0,40.
EM m/z 388 (M+).
RMN ^{1}H (DMSO-d_{6})
\delta 8,73 y 8,61 (dos 1H, dos s, 2CH), 4,23 (1H, m, CH), 4,11
(1H, m, CH), 4,07 (4H, ancho s, N (CH_{2})_{2}), 3,51
(1H, t, CH), 3,27 ( 1H, s, CH), 1,81 (4H, ancho d,
C(CH_{2})_{2}), 1,22 (3H, d, CH_{3}) ppm
ppm.
| Anal. Calcd. para C_{17}H_{16}N_{4}O_{5}S: | C, 52,57; | H, 4,15; | N, 14,43; | S, 8,26 |
| Encontrado: | C, 52,42; | H, 4,08: | N, 14,50; | S, 8,27 |
\vskip1.000000\baselineskip
Siguiendo el procedimiento del ejemplo 9. Sólido
cristalino amarillo. Rendimiento 40%. Pf
230-232ºC
EtOH/DMF).
EtOH/DMF).
Rf (hexano-acetona;
2/1)-0,15.
EM m/z 388 (M+).
RMN ^{1}H (DMSO-d_{6})
\delta 8,74 y 8,61 (dos 1H, dos s, 2CH), 3,29-3,65
(6H, m, 3CH_{2}), 2,38 (4H, ancho s, 2CH_{2}),
1,82-1,93 (4H, m, 2CH_{2}) ppm.
\newpage
| Anal. Calcd. para C_{17}H_{16}N_{4}O_{5}S: | C, 52,57; | H, 4,15; | N, 14,43; | S, 8,26 |
| Encontrado: | C, 52,52; | H, 4,11: | N, 14,59; | S, 8,13 |
\vskip1.000000\baselineskip
Determinación de la actividad inhibidora in
vitro de los compuestos de la invención contra
micobacterias. Las actividades antibacterianas de los
compuestos contra Mycobacterium smegmatis SG 987, M.
aureum SB66, M. vaccae 1M ET 1010670 y M.
fortuitum B se analizaron mediante determinación de las
concentraciones mínimas inhibidoras (CMI) mediante el procedimiento
de microdilución en caldo en caldo de Mueller-Hinton
(Difco) de acuerdo con las guías del NCCLS [National Committee for
Clinical laboratory Standards: Methods for dilution antimicrobial
susceptibility tests for bacteria that grow aerobically; 5ª Ed.;
Villanova, Ed.; Documento Estándar Aprobado M7-A5.
NCCLS, (2000)].
La actividad contra M. tuberculosis H37Rv
se analizó mediante el siguiente procedimiento para la determinación
de las concentraciones mínimas inhibidoras (CMI) y las
concentraciones mínimas bactericidas (CMB):
Se inocularon las cepas en medio sólido de
Lowenstein-Jensen. Tras 21 días, los cultivos
sembrados se usaron para preparar una suspensión del inóculo
correspondiente a 5 x 10^{8} células microbianas/ml). En tubos
con 2 ml de medio líquido se Shkolnikova, que contenían las
correspondientes concentraciones de los compuestos en estudio, de
100,0 a 0,195 mg/ml, se inoculó 0,2 ml de dicha suspensión. Tras 14
días de incubación a 37ºC, los tubos con medio líquido se
centrifugaron durante 15 minutos a 3000 RPM. Después de desechar el
sobrenadante, el sedimento se resuspendió en 0,8 ml de NaCl al 0,9%
estéril. Se usaron 0,1 ml de la suspensión para preparar frotis
que posteriormente se tiñeron mediante el procedimiento de
Ziehl-Neelsen. El sedimento restante se inoculó en
volúmenes de 0,2 ml en tres tubos con medio de
Lowenstein-Jensen sólido sin fármaco para determinar
las concentraciones mínimas bactericidas (CMB). Los resultados se
leyeron tras 21-28 días de cultivo a 37ºC. Los
controles fueron tubos cultivados con las cepas que se van a
analizar no tratadas con los agentes estudiados.
La concentración mínima bactericida (CMB) de los
fármacos se consideró la concentración del fármaco que inhibía
completamente el crecimiento de micobacterias en el medio sólido. El
efecto bacteriostático (CMI) se caracterizó mediante la presencia
de únicamente micobacterias individuales en el frotis y una fuerte
disminución del número de colonias que han crecido en el medio
sólido en comparación con los controles.
Los resultados se presentan en las tablas 1 y
2.
\vskip1.000000\baselineskip
Para determinar la eficacia quimioterapéutica
los inventores usaron ratones de la línea BALB/c con tuberculosis
experimental diseminada de forma hematógena. Los ratones se
obtuvieron de la Central Animal Nursery of the Russian Academy of
Medical Sciences. En este estudio, los inventores incluyeron ratones
después de cuarentena, estandarizados por peso
(20-25 g) y sólo machos. Los ratones fueron
infectados con un cultivo virulento de 2 semanas de
Mycobacterium tuberculosis H37Rv mediante inyección
intravenosa (en la vena de la cola) de la suspensión micobacteriana
a una dosis de 5 x 10^{6} UFC (Unidades Formadoras de Colonias) en
0,5 ml de solución salina. Todos los animales experimentales se
dividieron en grupos en función del régimen de tratamiento usado
(Tabla 3). Las dosis de fármaco
analizadas se seleccionaron sobre la base de los datos de la literatura y de los resultados de investigaciones previas.
analizadas se seleccionaron sobre la base de los datos de la literatura y de los resultados de investigaciones previas.
\newpage
El tratamiento se inició al día siguiente de la
infección. Los fármacos se introdujeron por vía oral en forma de
suspensión en carboximetilcelulosa/agua con una cantidad pequeña de
PEG-400. La quimioterapia se administró diariamente
6 veces a la semana (excepto los domingos).
Los animales fueron sacrificados con narcosis
con éter. Para determinar la eficacia de cada régimen de
tratamiento, los inventores registraron los cambios macroscópicos
en órganos parenquimatosos de los ratones, el crecimiento de
micobacterias a partir de material patológico en medio sólido, así
como un índice bacterioscópico de lesión orgánica. Los inventores
realizaron un análisis cualitativo y cuantitativo de cambios
macroscópicos en el hígado, el bazo y los pulmones y calcularon un
índice de lesión (usando una escala de cuatro puntuaciones). La
evaluación macroscópica de la eficacia de cada régimen de
tratamiento se expresó en el índice de eficacia, se calculó usando
una fórmula.
El análisis microbiológico incluyó el cultivo
para la determinación de las UFC en los órganos parenquimatosos.
Para este fin, los inventores homogeneizaron el pulmón derecho y,
por separado, el bazo con 6% de ácido sulfúrico, los centrifugaron,
lavaron con agua y con solución salina. El rendimiento
(aproximadamente 0,5 ml) se diluyó en 1,0 ml de solución salina y
se homogeneizó. Esta suspensión (0,5 ml) de los órganos de prueba se
diluyó por 100 y 1000 veces en solución salina y se distribuyó en
medio sólido de Finn-2. Los cultivos se incubaron a
37ºC durante 1 mes y se leyeron semanalmente a partir del día 10.
Tras 28 días se contaron las UFC.
Los datos de las investigaciones macroscópicas y
microbiológicas de los órganos parenquimatosos de los ratones que
murieron durante el experimento también se consideraron en la
evaluación global de los resultados experimentales que se
representan en las tablas 4-6.
\vskip1.000000\baselineskip
Claims (11)
1. Un compuesto de fórmula (I)
o una sal del
mismo.
en la
que
R^{1} y R^{2} son, de forma independiente
entre sí, NO_{2}, CN, trifluorometilo, halógeno,
CONR^{7}R^{8}, COOR^{9}, CHO, SO_{2}NR^{7}R^{8} o
OCF_{3};
R^{3} y R^{4} son, de forma independiente
entre sí, H o un grupo metilo;
R^{5} y R^{6} son, de forma independiente
entre sí, un radical alifático lineal o ramificado que tiene
1-8 miembros de la cadena, o
R^{5} y R^{6} juntos representan un radical
bivalente -(CR^{9}_{2})m-
en la que m es 1-4, o R^{5} y
R^{6} juntos representan el radical bivalente:
R^{7}, R^{8} y R^{9} son, de forma
independiente, H o un radical alifático lineal o ramificado que
tiene 1-7 miembros en la cadena, o fenilo.
2. Un compuesto de acuerdo con la fórmula (I) de
la reivindicación 1, en la que R^{1} representa NO_{2}, R^{2}
es CF_{3}, R^{3} y R^{4} son H, y R^{5} y R^{6} tienen los
significados proporcionados en la reivindicación 1.
3. Un compuesto de acuerdo con la fórmula (I) de
la reivindicación 1, en la que R^{1} representa NO_{2}, R^{2}
es CN, R^{3} y R^{4} son H, y R^{5} y R^{6} tienen los
significados proporcionados en la reivindicación 1.
4. Un compuesto de acuerdo con la fórmula (I) de
la reivindicación 1, en la que R^{1} y R^{2} representan
NO_{2}, R^{3} y R^{4} son H, y R^{5} y R^{6} tienen los
significados proporcionados en la reivindicación 1.
5. Un compuesto de acuerdo con la fórmula (I) de
la reivindicación 1, en la que R^{5} y R^{6} son, de forma
independiente, grupos alquilo C_{1-8}.
6. Un compuesto de acuerdo con la fórmula (I) de
la reivindicación 1 seleccionado del grupo constituido por:
2-(1,4-dioxa-8-azaspiro[4.5]dec-8-il)-8-nitro-6-(trifluorometil)-1,3-benzotiazin-4-ona,
2-(7,
12-dioxa-3-azaspiro[5.6]dodec-3-il)-6,8-dinitro-1,3-benzotiazin-4-ona,
2-(1,4-dioxa-8-azaspiro[4.5]dec-8-il)-7-metil-6,8,8-dinitro-1,3-benzotiazin-4-ona,
2-(1,4-dioxa-8-azaspiro[4.5]dec-8-il)-8-nitro-4-oxo-1,3-benzotiazin-6-carbonitrilo,
2-(1,4-dioxa-8-azaspiro[4.5]dec-8-il)-6,8-dinitro-1,3-benzotiazin-4-ona,
2-(2-metil-1,4-dioxa-8-azaspiro[4.5]dec-8-il)-6,8-dinitro-1,3-benzotiazin-4-ona,
2-(4,4-dietoxipiperidin-1-il)-6,8-dinitro-1,3-benzotiazin-4-ona,
7-metil-2-(2-metil-1,4-dioxa-8-azaspiro[4.5]dec-8-il)-6,8-dinitro-1,3-benzotiazin-4-ona,
2-(2,3-dimetil-1,4-dioxa-8-azaspiro[4.5]dec-8-il)-8-nitro-6-(trifluorometil)-1,3-benzotiazin-4-ona,
2-(1,5-dioxa-9-azaspiro[5,5]undec-9-il)-8-nitro-6-(trifluorometil)-1,3-benzotiazin-4-ona,
2-(1,5-dioxa-9-azaspiro[5.5]undec-9-il)-8-nitro-4-oxo-1,3-benzotiazin-6-carbonitrilo,
2-(2-metil-1,4-dioxa-8-azaspiro[4.5]dec-8-il)-8-nitro-4-oxo-1,3-benzotiazin-6-carbonitrilo.
\vskip1.000000\baselineskip
7. Uso de un compuesto de fórmula (I) o una sal
del mismo de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones
precedentes para la preparación de una composición farmacéutica.
8. Uso de un compuesto de acuerdo con cualquiera
de las reivindicaciones 1-6 para la preparación de
un medicamento para el tratamiento terapéutico o profiláctico de la
infección por tuberculosis o infección de lepra en mamíferos.
9. La composición farmacéutica que comprende un
compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones
1-6.
10. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de
las reivindicaciones 1-6 para usar en un
procedimiento para el tratamiento terapéutico o profiláctico de la
infección por tuberculosis o infección de lepra en mamíferos.
11. Procedimiento para la preparación de un
compuesto de acuerdo la fórmula (I) de la reivindicación 1, que
comprende la etapa siguiente:
tratar un compuesto de la fórmula siguiente:
en la que los sustituyentes
R^{1}, R^{2}, R^{5} y R^{6} tienen el mismo significado tal
como se ha definido en la reivindicación 1 y en la que R^{3} y
R^{4} son hidrógeno, con H_{2}O/EtOH para obtener un compuesto
de acuerdo con la fórmula
(I).
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| US11155542B2 (en) | 2016-09-22 | 2021-10-26 | University Of Notre Dame Du Lac | Antimicrobial compounds, their use for the treatment of mammalian infections and a new metabolic mechanism |
| RU2663848C1 (ru) * | 2018-03-23 | 2018-08-10 | Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Институт органического синтеза им. И.Я. Постовского Уральского отделения Российской академии наук (ИОС УрО РАН) | 5-Фтор-2-(4-этоксикарбонилпиперазин-1-ил)-1,3-бензотиазин-4-он, обладающий противотуберкулезной активностью |
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| US3522247A (en) * | 1967-11-07 | 1970-07-28 | Pfizer & Co C | 2-amino-6,7-disubstituted-4h-1,3-benzothiazine-4-ones as bronchodilators |
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