ES2345902T3 - Nuevos derivados de benzotiazinona y su uso como agentes antibacterianos. - Google Patents

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Abstract

Un compuesto de fórmula (I) **(Ver fórmula)** o una sal del mismo. en la que R1 y R2 son, de forma independiente entre sí, NO2, CN, trifluorometilo, halógeno, CONR7R8, COOR9, CHO, SO2NR7R8 o OCF3; R3 y R4 son, de forma independiente entre sí, H o un grupo metilo; R5 y R6 son, de forma independiente entre sí, un radical alifático lineal o ramificado que tiene 1-8 miembros de la cadena, o R5 y R6 juntos representan un radical bivalente -(CR92)m- en la que m es 1-4, o R5 y R6 juntos representan el radical bivalente: **(Ver fórmula)** R7, R8 y R9 son, de forma independiente, H o un radical alifático lineal o ramificado que tiene 1-7 miembros en la cadena, o fenilo.

Description

Nuevos derivados de benzotiazinona y su uso como agentes antibacterianos.
La presente invención se refiere a nuevos derivados de benzotiazina y su uso como agentes antibacterianos en enfermedades infecciosas de mamíferos (seres humanos y animales) causadas por bacterias, especialmente enfermedades como tuberculosis (TB) y lepra producidas por micobacterias.
La tiazinona, sus derivados y su uso como agentes antibacterianos, especialmente contra micobacterias (TB), patente abierta a consulta por el público en, por ejemplo, los documentos AR 24 25 67 A1, AU 37 04 400 A1, CA 13 22 551 C1 o EP 0 245 901 B1.
Como se sabe, existe un alarmante incremento mundial de las infecciones de tuberculosis con micobacterias que han desarrollado resistencia contra las terapéuticas disponibles (B. R. Bloom, J. L. Murray, tuberculosis: commentary on a reemergent killer. Science 257, 1992, 1055-1064). El desarrollo de micobacterias resistentes a múltiples fármacos (MDR) es extremadamente peligroso. Estas son micobacterias resistentes a al menos dos de los fármacos más activos contra la tuberculosis, la isoniazida y la rifampicina, pero también a estreptomicina, piranzinamida y etambutol. La proporción de MDR-TB en algunos países ya es superior al 20%. Junto con el incremento en el número de enfermedades de TB eh general, en el mundo produce aproximadamente 3.000.000 de muertes anuales.
Para el tratamiento de dichas enfermedades, como la (TB) o la lepra existe una necesidad urgente de fármacos nuevos con nuevos mecanismos de acciones, especialmente para superar la resistencia a fármacos y para superar los granes efectos secundarios conocidos de los fármacos disponibles.
Objeto de la invención
La presente invención está dirigida a la generación de compuestos nuevos con actividad contra micobacterias como potenciales fármacos nuevos contra la tuberculosis para superar los problemas concernientes a la resistencia y a la intolerancia a fármacos.
Solución del problema técnico
Este objetivo se ha solucionado proporcionando compuestos de la fórmula I o una sal de los mismos,
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1 
\vskip1.000000\baselineskip
en la que
R^{1} y R^{2} son, de forma independiente entre sí, NO_{2}, CN, CONR^{7}R^{8}, COOR^{9}, CHO, halógeno, SO_{2}NR^{7}R^{8}, OCF_{3}, o trifluorometilo;
R^{3} y R^{4} son, de forma independiente entre sí, H o un grupo metilo;
R^{5} y R^{6} son, de forma independiente entre sí, un radical alifático lineal o ramificado que tiene 1-8 miembros de cadena, o R^{5} y R^{6} juntos representan un radical bivalente -(CR^{9}_{2})_{m}- o R^{5} y R^{6} juntos representan un radical bivalente:
\vskip1.000000\baselineskip
2 
\newpage
en la que
m es 1-4;
R^{7}, R^{8} y R^{9} son, de forma independiente, H o un radical alifática lineal o ramificado que tiene 1-7 miembros en la cadena, o fenilo.
En una forma de realización preferida, la invención se refiere a compuestos de la fórmula (I) seleccionados del grupo constituido por
2-(4-OR^{5}-4-OR^{6}-piperidin-1-il)-8-nitro-6-trifluorometil-1,3-benzotiazin-4-ona,
6-ciano-2-(4-OR^{5}-4-OR^{6}-piperidin-1-il)-8-nitro-1,3-benzotiazin-4-ona,
2-(1,4-dioxa-8-azaspiro[4.5]dec-8-il)-8-R^{1}-6-R^{2}-1,3-benzotiazin-4-ona,
2-(2-metil-1,4-dioxa-8-azaspiro[4.5]dec-8-il)-8-R^{1}-6-R^{2}-1,3-benzotiazin-4-ona,
2-[(2 R)-2-metil-1,4-dioxa-8-azaspiro[4.5]dec-8-il]-8-R^{1}-6-R^{2}-1,3-benzotiazin-4-ona,
2-[(2S)-2-metil-1,4-dioxa-8-azaspiro[4.5]dec-8-il]-8-R^{1}-6-R^{2}-1,3-benzotiazin-4-ona,
2-(2,3-dimetil-1,4-dioxa-8-azaspiro[4.5]dec-8-il)-8-R^{1}-6-R^{2}-1,3-benzotiazin-4-ona,
2-(1,5-dioxa-9-azaspiro[5.5]undec-9-il)-8-R^{1}-6-R^{2}-1,3-benzotiazin-4-ona,
en los que R^{1}, R^{2}, R^{5} y R^{6} tienen los significados anteriores.
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La presente invención se refiere todavía más particularmente a al menos un compuesto seleccionado del grupo constituido por
2-(1,4-dioxa-8-azaspiro[4.5]dec-8-il)-8-nitro-6-(trifluorometil)-1,3-benzotiazin-4-ona,
2-(7,12-dioxa-3-azaspiro[5.6]dodec-3-il)-6,8-dinitro-1,3-benzotiazin-4-ona,
2-(1,4-dioxa-8-azaspiro[4.5]dec-8-il)-7-metil-6, 8-dinitro-1,3-benzotiazin-4-ona,
2-(1,4-dioxa-8-azaspiro[4.5]dec-8-il)-8-nitro-4-oxo-1,3-benzotiazin-6-carbonitrilo,
2-(1,4-dioxa-8-azaspiro[4.5]dec-8-il)-6,8-dinitro-1,3-benzotiazin-4-ona,
2-(2-metil-1,4-dioxa-8-azaspiro[4.5]dec-8-il)-6,8-dinitro-1,3-benzotiazin-4-ona,
2-(4,4-dietoxipiperidin-1-il)-6,8-dinitro-1,3-benzotiazin-4-ona,
7-metil-2-(2-metil-1,4-dioxa-8-azaspiro[4.5]dec-8-il)-6,8-dinitro-1,3-benzotiazin-4-ona,
2-(2-metil-1,4-dioxa-8-azaspiro[4.5]dec-8-il)-8-nitro-6-(trifluorometil)-1,3-benzotiazin-4-ona,
2-(2,3-dimetil-1,4-dioxa-8-azaspiro[4.5]dec-8-il)-8-nitro-6-(trifluorometil)-1,3-benzotiazin-4-ona,
2-(1,5-dioxa-9-azaspiro[5.5]undec-9-il)-8-nitro-6-(trifluorometil)-1,3-benzotiazin-4-ona,
2-(1,5-dioxa-9-azaspiro[5.5]undec-9-il)-8-nitro-4-oxo-1,3-benzotiazin-6-carbonitrilo,
2-(2-metil-1,4-dioxa-8-azaspiro[4.5]dec-8-il)-8-nitro-4-oxo-1,3-benzotiazin-6-carbonitrilo.
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Para la síntesis de los compuestos objetivos, los inventores desarrollaron un procedimiento original de síntesis de 1,3-benzotiazin-4-ona con uso de derivados de ditiocarbamato como intermedio (procedimiento A). El procedimiento clásico de la síntesis de 1,3-benzotiazin-5-ona con uso de sales de tiocianato (procedimiento B) también es útil. Ambos se presentan en el esquema siguiente.
3 
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Sorprendentemente, los compuestos de la invención exhiben una fuerte actividad antibacteriana, especialmente contra micobacterias con concentraciones mínimas inhibidoras (CMI) en el intervalo de 0,23 pg/ml - > 10 \mug/ml para micobacterias en rápido crecimiento, de 0,195-1,56 \mug/ml para M. tuberculosis H37Rv, incluidas las cepas multirresistentes determinadas mediante el procedimiento clásico, y de 0,030 \mug/ml para M. tuberculosis H37Rv determinadas mediante el procedimiento con azul de alamar. sorprendentemente, los compuestos de la invención demuestran un nivel elevado de selectividad sólo para micobacterias que reduce espectacularmente el potencial de efectos secundarios adversos.
Los compuestos de la invención no son mutagénicos a 5 mg/ml en la prueba cromo SOS.
Los compuestos de la invención son activos terapéuticamente in vivo en el modelo murino de infección por tuberculosis mejor que el principal fármaco antituberculosis isoniazida usado como control positivo. El 100% de los ratones sobrevivió. Todos los animales control murieron hasta el día 33.
El compuesto de la invención (especialmente el compuesto nº 2 = ejemplo 1 en las formas de realización) no es tóxico tras la administración por vía oral de dosis que varían hasta 2000 mg/kg, el compuesto fue bien tolerado por los animales en la primera y las siguientes 24 horas después de la introducción. Durante 7 días de investigaciones, el compuesto 2 no produjo cambios en el estado general y el comportamiento de los ratones, no afectó a la actividad motora y refleja, los ciclos de actividad y calma, al acicalamiento, el consumo de alimentos, no se produjeron casos de muertes de animales. La DL_{50} para el compuesto 2 es > 2000 mg/kg.
Por tanto, los compuestos de la invención son útiles para el tratamiento de infección tubercular y otras infecciones micobacterianas, en seres humanos y en animales.
De acuerdo con lo anterior, la invención se refiere a composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de la fórmula I. La invención se refiere además a un compuesto de la fórmula I para usar en un procedimiento para el tratamiento de infecciones bacterianas en mamíferos. Los compuestos preferidos de la fórmula I para usar en dicho procedimiento son los enumerados específicamente en lo que antecede.
Los compuestos de la invención se formulan para usar mediante la preparación de una solución o suspensión diluida en medio acuoso, orgánico o acuoso-orgánico farmacéuticamente aceptable para administración tópica o parenteral mediante inyección intravenosa, subcutánea o intramuscular o para aplicación intranasal; o se preparan en comprimidos, cápsulas o suspensión acuosa con excipientes convencionales para administración oral o como supositorio.
Los compuestos se pueden usar en dosis de 0,001-1000 mg/kg de peso corporal.
Los siguientes ejemplos en la parte experimental siguiente sirven para ilustrar la invención, pero no deben interpretarse como una limitación de la misma.
Las estructuras de los compuestos de la invención se establecieron mediante modos de síntesis y análisis elemental y mediante resonancia magnética nuclear y/o espectros de masa, así como mediante análisis de rayos X.
Formas de realización Materiales de partida
Los productos químicos y disolventes se adquirieron en Lancaster Synthesis (Lancashire, Inglaterra) o en Aldrich (Sigma-Aldrich Company, St-Louis, EE.UU.) y se usaron en la síntesis sin purificación adicional. Los puntos de fusión se determinaron de acuerdo con el procedimiento BP y están sin corregir (Electrothermal 9001, GB). Si los análisis sólo se indican con los símbolos de los elementos, los resultados analíticos están dentro de \pm 0,3% de los valores teóricos (Carlo Erba 5500, Italia). Los espectros de RMN se determinaron con un Varian Unity Plus 400 (EE.UU.). Los desplazamientos para la RMN ^{1}H se indican en ppm en descenso desde TMS (\delta). Los espectros de masas se obtuvieron usando un instrumento Finnigan SSO-700 (EE.UU.) con inyección directa. Las reacciones y la pureza de los compuestos se controlaron mediante TLC con uso de láminas de aluminio de Silicagel 60 F_{254} Merck Co, Alemania).
Ejemplo 1 2-(1,4-dioxa-8-azaspiro[4.5]dec-8-il)-8-nitro-6-(trifluorometil)-1,3-benzotiazin-4-ona, (compuesto 1)
Procedimiento A
A una solución agitada de 50 ml del 25% de amoniaco acuoso se añadió, gota a gota, una solución de 5 g de cloruro de 2-cloro-3-nitro-5-trifluorometilbenzoílo (D.E Welch, R. R. Baron, B. A. Burton, J. Med. Chem. 12; 2; 1969; 299-303) in acetonitrilo (10 mL) a -20ºC. Diez minutos después se añadieron 50 ml de acetato de etilo. Se separó la fase orgánica, se lavó dos veces en agua, se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se trató con carbono activado, se filtró y se concentró al vacío. El producto bruto se purificó mediante cristalización en etanol. El rendimiento de 2-cloro-3-nitro-5-(trifluorometil)benzaimida fue del 92%. Pf 195-197ºC (metanol).
Anal. Calcd. para C_{8}H_{4}CIF_{3}N_{2}O_{3}: C, 35,78; H, 1,50; N, 10,43
Encontrado: C, 36,01; H,1,53; N, 10,39
Se disolvieron 0,5 g de 2,2-cloro-3-nitro-5-(trifluorometil)benzamida en 25 ml de etanol. La mezcla de reacción se trató con 0,5 g de la sal sódica dihidrato de ácido 1,4-dioxa-8-azaspiro[4.5]decan-8 carboditioico (Z. Ge, R. Li, T. Cheng, Synth. Commun., 29, 18, 1999, 3191-3196) y se almacenó durante 18 horas a temperatura ambiente. Después, se vertió en 50 ml de agua enfriada y se filtró el precipitado amarillo resultante. El producto final puro se obtuvo tras recristalizar dos veces en etanol. 2-(aminocarbonil)-6-nitro-4-(trifluorometil)fenil-1,4-dioxa-8-azaspiro[4.5]decano-8-carboditioato es un sólido cristalino de color amarillo claro. Rendimiento 0,47 g %. PF 138-140 a.C.
Anal. Calcd: para C_{11}H_{12}N_{4}O_{2}S_{2}: C, 42,57; H, 3,57; N, 9,31; S, 14,21
Encontrado: C, 42,61; H, 3,67; N, 9,22; S, 14,30
0,4 g de 2-(aminocarbonil)-6-nitro-4-(trifluorometil)fenil-1,4-dioxa-8-azaspiro[4.5]decano-8-carboditioato se disolvieron en 25 ml de etanol. La mezcla de reacción se trató con 0,32 g de Na_{2}HPO_{4} x 12H_{2}O y se sometió a reflujo durante 6 horas. Después se enfrió y el precipitado amarillo claro se filtró y se lavó con 30 ml de metanol. El producto final puro se obtuvo tras recristalizar dos veces en etanol. La 2-(1,4-dioxa-8-azaspiro[4.5]dec-8-il)-8-nitro-6-(trifluorometil)-1,3,3-benzotiazin-4-ona, es un sólido cristalino de color amarillo claro. Rendimiento 0,47 g%. PF 211-212ºC. Rf ((hexano-acetona; 2/1)-0,35.
EM m/z 417 (M+).
RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}) \delta 8,83 y 8,77 (dos 1H, dos s, 2CH), 3,80 (8H, ancho s, N(CH_{2}CH_{2})_{2}C), 2,02 (4H, ancho s, OCH_{2}CH_{2}O) ppm.
\newpage
Anal. Calcd. Para C_{16}H_{14}F_{3}N_{3}O_{5}S: C, 46,04; H, 3,38; N, 10,07; S, 7,68
Encontrado: C, 45,94; H, 3,37; N, 10,09; S, 7,76
Procedimiento B
El procedimiento en detalle fue el mismo que se ha descrito en J. Imrich, P. Kristian, Coil. Czech. Chem. Commun., 47, 1982, 3268-3282; D. Koscik, P. Kristian, J. Gonda, E. Dandarova, Coil. Czech. Chem. Commun., 48, 1983,3315-3328; D. Koscik, P. Kristian, 0. Forgac, Coil. Czech. Chem. Commun., 48, 1983,3427-3432; T. H. Cronin, H.-J. E. Hess, Patente de EE.UU. 3522247. El rendimiento de 2-(1,4-dioxa-8-azaspiro[4.5]dec-8-il)-8-nitro-6-(trifluorometil)-1,3-benzotiazin-4-ona es 0,21%. El compuesto es idéntico mediante datos espectroscópicos al compuesto sintetizado a través del procedimiento A.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 2 2-(2-metil-1,4-dioxa-8-azaspiro[4.5]dec-8-il)-8-nitro-6-(trifluorometil)-1,3-benzotiazin-4-ona, (compuesto 2)
Siguiendo el procedimiento del ejemplo 1. Sólido cristalino amarillo claro. Rendimiento 54%. Pf 192-3ºC.
Rf (hexano-acetona; 2/1)-0,30.
EM m/z 431 (M+).
RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}) \delta 8,81 y 8,77 (dos 1H, dos s, 2CH), 4,24 (1H, m, CH), 4,11 (1H, m, CH), 4,06 (4H, ancho s, N (CH_{2})_{2}), 3,47 (1H, t, CH), 3,27 ( H, s, CH), 1,80 (4H, ancho d, C(CH_{2})_{2}, 1,23 (3H, d, CH_{3}) ppm.
Anal. Calcd. para C_{17}H_{16}N_{3}O_{5}S: C, 47,33; H, 3,74; N, 9,74; S, 7,43
Encontrado: C, 47,36; H, 3,80; N, 9,87; S, 7,51 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 3 2-(1,4-dioxa-8-azaspiro[4.5]dec-8-il)-6,8-dinitro-1,3-benzotiazin-4-ona, (compuesto 4)
Siguiendo el procedimiento del ejemplo 1 con uso de ácido 2-hidroxi-3,5-dinitrobenzoico como material de partida.
Sólido cristalino amarillo claro. Rendimiento 43%. Pf 271-3ºC EtOH/DMF).
Rf (hexano-acetona; 2/1)-0,25.
EM m/z 394 (M+).
RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}) \delta 9,15 y 9,12 (dos 1H, dos s, 2CH), 3,86 (8H, ancho s, N(CH_{2}CH_{2})_{2}C), 2,97 (4H, ancho s, OCH_{2}CH_{2}O) ppm.
Anal. Calcd. para C_{15}H_{14}N_{4}O_{7}S C, 45,68; H, 3,58; N, 14,21; S, 8,13
Encontrado: C, 45,34; H, 3,56; N, 14,30; S, 7,98 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 4 2-(2-metil-1,4-dioxa-8-azaspiro[4.5]decil)-6,8-dinitro-1,3-benzotiazin-4-ona, (compuesto 4)
Siguiendo el procedimiento del ejemplo 1 con uso de ácido 2-hidroxi-3,5-dinitrobenzoico como material de partida.
Sólido cristalino amarillo. Rendimiento 57%. Pf 139-142ºC (EtOH/DMF).
Rf (hexano-acetona; 2/1)-0,50.
EM m/z 408 (M+).
RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}) \delta 9,08 y 9,11 (dos 1H, dos s, 2CH), 4,23 (1H, m, CH), 4,10 (1H, m, CH), 4,06 (4H, ancho s, N (CH_{2})_{2}), 3,43 (1H, t, CH), 3,27 (1H, s, CH), 1,80 (4H, ancho d, C(CH_{2})_{2}), 1,20 (3H, d, CH_{3}) ppm.
\newpage
Anal. Calcd. para C_{16}H_{16}N_{4}O_{7}S: C, 47,06; H, 3,95; N, 13,72; S, 7,85
Encontrado: C, 46,87; H, 3,91; N, 13,57; S, 7,83 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 5 2-(2,3-dimetil-1,4-dioxa-8-azaspiro[4.5]dec-8-il)-8-nitro-6-(trifluorometil)-1,3-benzotiazin-4-ona, (compuesto 5)
Siguiendo el procedimiento del ejemplo 1 con uso de ácido 2-hidroxi-3-nitro-5-trifluorometilbenzoico como material de partida. Sólido cristalino amarillo claro. Rendimiento 58%. PF 205-207ºC (EtOH/DMF).
Rf (hexano-acetona; 2/1)-0,55.
EM m/z 44522 (M+).
RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}) \delta 8,82 y 8,77 (dos 1H, dos s, 2CH), 3,86 (4H, ancho c, N(CH_{2})_{2}), 3,45-3,53 (2H, m, 2CH), 2,41 (4H, ancho d, C(CH_{2})_{2}, 1,13-1,17 (6H, m, 2CH_{3}) ppm.
Anal. Calcd. para C_{18}H_{18}F_{3}N_{3}O_{5}S: C, 48,54; H, 4,07; N, 9,43; S, 7,20
Encontrado: C, 48,66; H, 4,12; N, 9,32; S, 7,46 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 6 2-(4,4-dietoxipiperidin-1-il)-6,8-dinitro-1,3-benzotiazin-4-ona, (compuesto 6)
Siguiendo el procedimiento del ejemplo 1 con el uso de ácido 2-hidroxi-3,5-dinitrobenzoico como material de partida. Sólido cristalino amarillo. Rendimiento 32%.
PF 179-181ºC (i-PrOH).
Rf (hexano-acetona; 2/1)-0,30.
EM m/z 424 (M+).
RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}) \delta 9,08 y 9,11 (dos 1H, dos s, 2CH), 3,60-3,67 (4H, m, N(CH_{2})_{2}) 2,11-2,08 (4H, m,
C(CH_{2})_{2}), 3,47 y 3,57 (dos 2H, c, 20CH_{2}), 1,16 (6H, t, 2CH_{3}), ppm.
Anal. Calcd. para C_{17}H_{20}N_{4}O_{7}S: C, 48,11; H, 4,75; N, 13,20; S, 7,56
Encontrado: C, 48,12; H, 4,76; N, 13,41; S, 7,67 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 7 2-(7,12-dioxa-3-azaspiro[5.6]dodec-3-il)-6,8-dinitro-1,3-benzotiazin-4-ona, (compuesto 7)
Siguiendo el procedimiento del ejemplo 1 con el uso de ácido 2-hidroxi-3,5-dinitrobenzoico como material de partida. Sólido cristalino amarillo. Rendimiento 51%. Pf 193-195ºC (i-PrOH/DMF).
Rf (hexano-acetona; 2/1)-0,45.
EM m/z 422 (M+).
RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}) \delta 8,97 y 9,16 (dos 1H, dos s, 2CH), 3,57-3,74 (8H, m, 4CH_{2}), 1,93-2,35 (8H, m, 4CH_{2}) ppm.
Anal. Calcd. para C_{17}H_{18}N_{4}O_{7}S: C, 48,34; H, 4,30; N, 13,26; S, 7,56
Encontrado: C, 48,21; H, 4,43; N, 13,30; S, 7,66 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 8 2-(1,4-dioxa-8-azaspiro[4.5]dec-8-il)-7-metil-6,8-dinitro-1,3-benzotiazin-4-ona, (compuesto 8)
Siguiendo el procedimiento del ejemplo 1 con el uso de ácido 2-hidroxi-4-metil-3,5-dinitrobenzoico como material de partida. Sólido cristalino amarillo. Rendimiento 51%. Pf 207-210ºC (i-PrOH/DMF).
Rf (hexano-acetona; 2/1)-0,30.
EM m/z 408 (M+).
RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}) \delta 8,77 (1 H, s, CH), 3:86 (8H, ancho s, N(CH_{2}CH_{2})_{2}C), 2,97 (4H, ancho c, OCH_{2}CH_{2}O), 2,79 (3H, s, CH_{3}) ppm.
Anal. Calcd. para C_{16}H_{16}N_{4}O_{7}S: C, 47,06; H, 3,95; N, 13,72; S, 7,85
Encontrado: C, 47,12; H, 4,01: N, 13,69; S, 7,94 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 9 2-(1,4-dioxa-8-azaspiro[4.5]dec-8-il)-8-nitro-4-oxo-1,3-benzotiazin-6-carbonitrilo, (compuesto 9)
A una solución agitada de 5 g (19 mmol) de ácido 2-hidroxi-5-yodobenzoico en 50 ml de DMF se añadió en porciones pequeñas 2,5 g secos (22 mmol) de CuCN (I). La mezcla de reacción se sometió a reflujo durante 5 horas, se añadieron 100 ml de agua y 50 ml de acetato de etilo. Después, se añadió ácido clorhídrico concentrado hasta un pH \sim 3 muy cuidadosamente y con buena ventilación. Se separó la fase orgánica, se lavó dos veces en agua, se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se trató con carbono activado, se filtró y se concentró al vacío. El producto bruto se purificó mediante cristalización en agua. El rendimiento de ácido 5-ciano-2-hidroxibenzoico fue del 71%. Siguiendo el procedimiento del ejemplo 1. Rendimiento 44%. Pf 217-220ºC (EtOH/DMF).
Rf (hexano-acetona; 2/1)-0,50.
EM m/z 374 (M+).
RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}) \delta 8,74 y 8,67 (dos 1H, dos s, 2CH), 3,41 (8H, ancho s, N(CH_{2}CH_{2})_{2}C), 2,93 (4H, ancho s, OCH_{2}CH_{2}O) ppm.
Anal. Calcd. para C_{16}H_{14}N_{4}O_{5}S: C, 51,33; H, 3,77; N, 14,97; S, 8,57
Encontrado: C, 51,30; H, 3,84: N, 14,89; S, 8,62 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 10 2-(2-metil-1,4-dioxa-8-azaspiro[4.5]dec-8-il)-8-nitro-4-oxo-1,3-benzotiazin-6-carbonitrilo, (compuesto 10)
Siguiendo el procedimiento del ejemplo 9. Sólido cristalino amarillo. Rendimiento 34%. Pf 251-253ºC
EtOH/DMF).
Rf (hexano-acetona; 2/1)-0,40.
EM m/z 388 (M+).
RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}) \delta 8,73 y 8,61 (dos 1H, dos s, 2CH), 4,23 (1H, m, CH), 4,11 (1H, m, CH), 4,07 (4H, ancho s, N (CH_{2})_{2}), 3,51 (1H, t, CH), 3,27 ( 1H, s, CH), 1,81 (4H, ancho d, C(CH_{2})_{2}), 1,22 (3H, d, CH_{3}) ppm ppm.
Anal. Calcd. para C_{17}H_{16}N_{4}O_{5}S: C, 52,57; H, 4,15; N, 14,43; S, 8,26
Encontrado: C, 52,42; H, 4,08: N, 14,50; S, 8,27 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 11 2-(1,5-dioxa-9-azaspiro[5.5]undec-9-il)-8-nitro-4-oxo-1,3-benzotiazin-6-carbonitrilo, (compuesto 11)
Siguiendo el procedimiento del ejemplo 9. Sólido cristalino amarillo. Rendimiento 40%. Pf 230-232ºC
EtOH/DMF).
Rf (hexano-acetona; 2/1)-0,15.
EM m/z 388 (M+).
RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}) \delta 8,74 y 8,61 (dos 1H, dos s, 2CH), 3,29-3,65 (6H, m, 3CH_{2}), 2,38 (4H, ancho s, 2CH_{2}), 1,82-1,93 (4H, m, 2CH_{2}) ppm.
\newpage
Anal. Calcd. para C_{17}H_{16}N_{4}O_{5}S: C, 52,57; H, 4,15; N, 14,43; S, 8,26
Encontrado: C, 52,52; H, 4,11: N, 14,59; S, 8,13 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 12
Determinación de la actividad inhibidora in vitro de los compuestos de la invención contra micobacterias. Las actividades antibacterianas de los compuestos contra Mycobacterium smegmatis SG 987, M. aureum SB66, M. vaccae 1M ET 1010670 y M. fortuitum B se analizaron mediante determinación de las concentraciones mínimas inhibidoras (CMI) mediante el procedimiento de microdilución en caldo en caldo de Mueller-Hinton (Difco) de acuerdo con las guías del NCCLS [National Committee for Clinical laboratory Standards: Methods for dilution antimicrobial susceptibility tests for bacteria that grow aerobically; 5ª Ed.; Villanova, Ed.; Documento Estándar Aprobado M7-A5. NCCLS, (2000)].
La actividad contra M. tuberculosis H37Rv se analizó mediante el siguiente procedimiento para la determinación de las concentraciones mínimas inhibidoras (CMI) y las concentraciones mínimas bactericidas (CMB):
Se inocularon las cepas en medio sólido de Lowenstein-Jensen. Tras 21 días, los cultivos sembrados se usaron para preparar una suspensión del inóculo correspondiente a 5 x 10^{8} células microbianas/ml). En tubos con 2 ml de medio líquido se Shkolnikova, que contenían las correspondientes concentraciones de los compuestos en estudio, de 100,0 a 0,195 mg/ml, se inoculó 0,2 ml de dicha suspensión. Tras 14 días de incubación a 37ºC, los tubos con medio líquido se centrifugaron durante 15 minutos a 3000 RPM. Después de desechar el sobrenadante, el sedimento se resuspendió en 0,8 ml de NaCl al 0,9% estéril. Se usaron 0,1 ml de la suspensión para preparar frotis que posteriormente se tiñeron mediante el procedimiento de Ziehl-Neelsen. El sedimento restante se inoculó en volúmenes de 0,2 ml en tres tubos con medio de Lowenstein-Jensen sólido sin fármaco para determinar las concentraciones mínimas bactericidas (CMB). Los resultados se leyeron tras 21-28 días de cultivo a 37ºC. Los controles fueron tubos cultivados con las cepas que se van a analizar no tratadas con los agentes estudiados.
La concentración mínima bactericida (CMB) de los fármacos se consideró la concentración del fármaco que inhibía completamente el crecimiento de micobacterias en el medio sólido. El efecto bacteriostático (CMI) se caracterizó mediante la presencia de únicamente micobacterias individuales en el frotis y una fuerte disminución del número de colonias que han crecido en el medio sólido en comparación con los controles.
Los resultados se presentan en las tablas 1 y 2.
\vskip1.000000\baselineskip
TABLA 1 Actividad antimicrobiana de los compuestos de la fórmula I determinada mediante las concentraciones mínimas inhibidoras CMI [\mug/m]
4
TABLA 2 Actividad antimicrobiana de compuestos de la fórmula I contra Mycobacterium tuberculosis H37Rv y los aislamientos clínicos 6341 y 6374 determinada mediante las concentraciones mínimas inhibidoras (CMI) y las concentraciones mínimas bactericidas (CMB)
6
Ejemplo 13 Determinación de la actividad inhibidora in vivo de los compuestos de la invención contra Mycobacterium tuberculosis en el modelo de TB murino
Para determinar la eficacia quimioterapéutica los inventores usaron ratones de la línea BALB/c con tuberculosis experimental diseminada de forma hematógena. Los ratones se obtuvieron de la Central Animal Nursery of the Russian Academy of Medical Sciences. En este estudio, los inventores incluyeron ratones después de cuarentena, estandarizados por peso (20-25 g) y sólo machos. Los ratones fueron infectados con un cultivo virulento de 2 semanas de Mycobacterium tuberculosis H37Rv mediante inyección intravenosa (en la vena de la cola) de la suspensión micobacteriana a una dosis de 5 x 10^{6} UFC (Unidades Formadoras de Colonias) en 0,5 ml de solución salina. Todos los animales experimentales se dividieron en grupos en función del régimen de tratamiento usado (Tabla 3). Las dosis de fármaco
analizadas se seleccionaron sobre la base de los datos de la literatura y de los resultados de investigaciones previas.
7 
\newpage
El tratamiento se inició al día siguiente de la infección. Los fármacos se introdujeron por vía oral en forma de suspensión en carboximetilcelulosa/agua con una cantidad pequeña de PEG-400. La quimioterapia se administró diariamente 6 veces a la semana (excepto los domingos).
Los animales fueron sacrificados con narcosis con éter. Para determinar la eficacia de cada régimen de tratamiento, los inventores registraron los cambios macroscópicos en órganos parenquimatosos de los ratones, el crecimiento de micobacterias a partir de material patológico en medio sólido, así como un índice bacterioscópico de lesión orgánica. Los inventores realizaron un análisis cualitativo y cuantitativo de cambios macroscópicos en el hígado, el bazo y los pulmones y calcularon un índice de lesión (usando una escala de cuatro puntuaciones). La evaluación macroscópica de la eficacia de cada régimen de tratamiento se expresó en el índice de eficacia, se calculó usando una fórmula.
8
El análisis microbiológico incluyó el cultivo para la determinación de las UFC en los órganos parenquimatosos. Para este fin, los inventores homogeneizaron el pulmón derecho y, por separado, el bazo con 6% de ácido sulfúrico, los centrifugaron, lavaron con agua y con solución salina. El rendimiento (aproximadamente 0,5 ml) se diluyó en 1,0 ml de solución salina y se homogeneizó. Esta suspensión (0,5 ml) de los órganos de prueba se diluyó por 100 y 1000 veces en solución salina y se distribuyó en medio sólido de Finn-2. Los cultivos se incubaron a 37ºC durante 1 mes y se leyeron semanalmente a partir del día 10. Tras 28 días se contaron las UFC.
Los datos de las investigaciones macroscópicas y microbiológicas de los órganos parenquimatosos de los ratones que murieron durante el experimento también se consideraron en la evaluación global de los resultados experimentales que se representan en las tablas 4-6.
\vskip1.000000\baselineskip
TABLA 4 Índices de lesión orgánica en ratones y eficacia del tratamiento
9
TABLA 5 Resultados del análisis microbiológico del pulmón derecho y el bazo de ratones experimentales (42 días tras inoculación del medio de cultivo)
10
TABLA 6 Supervivencia de animales
12

Claims (11)

1. Un compuesto de fórmula (I)
14
o una sal del mismo.
en la que
R^{1} y R^{2} son, de forma independiente entre sí, NO_{2}, CN, trifluorometilo, halógeno, CONR^{7}R^{8}, COOR^{9}, CHO, SO_{2}NR^{7}R^{8} o OCF_{3};
R^{3} y R^{4} son, de forma independiente entre sí, H o un grupo metilo;
R^{5} y R^{6} son, de forma independiente entre sí, un radical alifático lineal o ramificado que tiene 1-8 miembros de la cadena, o
R^{5} y R^{6} juntos representan un radical bivalente -(CR^{9}_{2})m-
en la que m es 1-4, o R^{5} y R^{6} juntos representan el radical bivalente:
15
R^{7}, R^{8} y R^{9} son, de forma independiente, H o un radical alifático lineal o ramificado que tiene 1-7 miembros en la cadena, o fenilo.
2. Un compuesto de acuerdo con la fórmula (I) de la reivindicación 1, en la que R^{1} representa NO_{2}, R^{2} es CF_{3}, R^{3} y R^{4} son H, y R^{5} y R^{6} tienen los significados proporcionados en la reivindicación 1.
3. Un compuesto de acuerdo con la fórmula (I) de la reivindicación 1, en la que R^{1} representa NO_{2}, R^{2} es CN, R^{3} y R^{4} son H, y R^{5} y R^{6} tienen los significados proporcionados en la reivindicación 1.
4. Un compuesto de acuerdo con la fórmula (I) de la reivindicación 1, en la que R^{1} y R^{2} representan NO_{2}, R^{3} y R^{4} son H, y R^{5} y R^{6} tienen los significados proporcionados en la reivindicación 1.
5. Un compuesto de acuerdo con la fórmula (I) de la reivindicación 1, en la que R^{5} y R^{6} son, de forma independiente, grupos alquilo C_{1-8}.
6. Un compuesto de acuerdo con la fórmula (I) de la reivindicación 1 seleccionado del grupo constituido por:
2-(1,4-dioxa-8-azaspiro[4.5]dec-8-il)-8-nitro-6-(trifluorometil)-1,3-benzotiazin-4-ona,
2-(7, 12-dioxa-3-azaspiro[5.6]dodec-3-il)-6,8-dinitro-1,3-benzotiazin-4-ona,
2-(1,4-dioxa-8-azaspiro[4.5]dec-8-il)-7-metil-6,8,8-dinitro-1,3-benzotiazin-4-ona,
2-(1,4-dioxa-8-azaspiro[4.5]dec-8-il)-8-nitro-4-oxo-1,3-benzotiazin-6-carbonitrilo,
2-(1,4-dioxa-8-azaspiro[4.5]dec-8-il)-6,8-dinitro-1,3-benzotiazin-4-ona,
2-(2-metil-1,4-dioxa-8-azaspiro[4.5]dec-8-il)-6,8-dinitro-1,3-benzotiazin-4-ona,
2-(4,4-dietoxipiperidin-1-il)-6,8-dinitro-1,3-benzotiazin-4-ona,
7-metil-2-(2-metil-1,4-dioxa-8-azaspiro[4.5]dec-8-il)-6,8-dinitro-1,3-benzotiazin-4-ona,
2-(2,3-dimetil-1,4-dioxa-8-azaspiro[4.5]dec-8-il)-8-nitro-6-(trifluorometil)-1,3-benzotiazin-4-ona,
2-(1,5-dioxa-9-azaspiro[5,5]undec-9-il)-8-nitro-6-(trifluorometil)-1,3-benzotiazin-4-ona,
2-(1,5-dioxa-9-azaspiro[5.5]undec-9-il)-8-nitro-4-oxo-1,3-benzotiazin-6-carbonitrilo,
2-(2-metil-1,4-dioxa-8-azaspiro[4.5]dec-8-il)-8-nitro-4-oxo-1,3-benzotiazin-6-carbonitrilo.
\vskip1.000000\baselineskip
7. Uso de un compuesto de fórmula (I) o una sal del mismo de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes para la preparación de una composición farmacéutica.
8. Uso de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-6 para la preparación de un medicamento para el tratamiento terapéutico o profiláctico de la infección por tuberculosis o infección de lepra en mamíferos.
9. La composición farmacéutica que comprende un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-6.
10. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-6 para usar en un procedimiento para el tratamiento terapéutico o profiláctico de la infección por tuberculosis o infección de lepra en mamíferos.
11. Procedimiento para la preparación de un compuesto de acuerdo la fórmula (I) de la reivindicación 1, que comprende la etapa siguiente:
tratar un compuesto de la fórmula siguiente:
16
en la que los sustituyentes R^{1}, R^{2}, R^{5} y R^{6} tienen el mismo significado tal como se ha definido en la reivindicación 1 y en la que R^{3} y R^{4} son hidrógeno, con H_{2}O/EtOH para obtener un compuesto de acuerdo con la fórmula (I).
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