BRPI0707560A2 - combinaÇço de anÁlogos de somatostatina com seletividade diferente para subtipos de receptores de somatostatina humana - Google Patents
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Abstract
COMBINAÇçO DE ANÁLOGOS DE SOMATOSTATINA COM SELETIVIDADE DIFERENTE PARA SUBTIPOS DE RECEPTORES DE SOMATOSTATINA HUMANA. A presente invenção refere-se a uma combinação de dois ou mais peptidomiméticos de somatostatina (SRIF) (também chamados de análogos de somatostatina ou SRIF) que possuem seletividade diferente para os cinco subtipos de receptores de somatostatina humanos, ao uso de tal combinação no tratamento de uma doença mediada pela ativação de receptores de somatostatina, e a composições farmacêuticas compreendendo tal combinação.
Description
Pedido tal como depositado (PCT)Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "COMBINA-ÇÃO DE ANÁLOGOS DE SOMATOSTATINA COM SELETIVIDADEDIFERENTE PARA SUBTIPOS DE RECEPTORES DE SOMATOST ATINAHUMANA".
A presente invenção refere-se a uma combinação de dois oumais peptidomiméticos de somatostatina (SRIF) (também chamados de aná-logos de somatostatina ou SRIF) que possuem seletividade diferente paraos cinco subtipos de receptores de somatostatina humanos SSTR1, SSTR2,SSTR3, SSTR4 and SSTR5 (SSTR1-5), ao uso de tal combinação no trata-mento de uma doença mediada pela ativação de receptores de somatostati-na (SSTR1-5), e a composições farmacêuticas compreendendo tal combi-nação.
Somatostatina é um tetradecapeptídio com a estrutura
<image>image see original document page 3</image>
A classe de somatostatinas é uma classe conhecida de peptí-dios pequenos compreende a somatostatina-14 natural e análogos tendoatividade associada à somatostatina, por exemplo, como descrito por A.S.Dutta em Small Peptides, Vol. 19, Elsevier (1993). Por "análogo de somatos-tatina" conforme usado neste relatório entende-se qualquer polipeptídio decadeia reta ou cíclica tendo uma estrutura baseada naquela da somatostati-na-14 natural onde uma ou mais unidades aminoácido foram omitidas e/ousubstituídas por um ou mais outros radicais amino e/ou onde um ou maisgrupos funcionais foram substituídos por um ou mais outros grupos funcio-nais e/ou um ou mais grupos foram substituídos por um ou vários outrosgrupos isostéricos. Em geral, o termo cobre todos os derivados modificadosda somatostatina-14 modificada que apresentam atividade associada àsomatostatina, por exemplo, eles se ligam a pelo menos um dos receptoresde somatostatina (SSTR), de preferência na faixa nmolar.
A somatostatina natural se liga a todos os 5 receptores desomatostatina (SSTR1-5) e ativa os mesmos com eficácia nmolar e por con-seguinte, causa, seus múltiplos efeitos fisiológicos.A maioria dos tumores (neuro)endócrinos humanos expressamdiversos SSTR.
Os análogos de somatostatina sinteticamente disponíveis dife-rem em sua afinidade de ligação aos diferentes subtipos de receptores desomatostatina e geralmente se ligam seletivamente a um ou a poucos subti-pos com afinidade significativamente maior.
Os análogos de somatostatina de particular interesse que sãopredominantemente direcionados a SSTR2 compreendem os seguintescompostos:
<image>image see original document page 4</image>
também conhecido como octreotídeo
b. (D)Phe-Cys-Tyr-(D)Trp-Lys-VaI-Cys-ThrNH2
c. (D)Phe-Cys-Tyr-(D)Trp-Lys-VaI-Cys-TrpNH2também conhecido como vapreotídeo
d. (D)Trp-Cys-Phe-(D)Trp-Lys-Thr-Cys-ThrNH2
e. (D)Phe-Cys-Phe-(D)Trp-Lys-Thr-Cys-ThrNH2
f. 3-(2-(naftil)-(D)Ala-Cys-Tyr-(D)Trp-Lys-VaI-Cys-ThrNH2também conhecido como lanreotídeo
g. (D)Phe-Cys-Tyr-(D)Trp-Lys-VaI-Cys-P-NaI-NH2
h. 3-(2-naftil)-Ala-Cys-Tyr-(D)Trp-Lys-VaI-Cys-P-NaI-NH2
i. (D)Phe-Cys-P-NaI-(D)Trp-Lys-VaI-Cys-Thr-NH2
j. (D)Phe-Cys-Tyr-(D)Trp-Lys-Leu-Cys-Thr-NH2k. (D)Phe-Cys-Tyr-(D)Trp-Lys-Cys-Thr-NH2.
Um análogo de somatostatina preferido que é predominante-mente direcionado para SSTR2 é o octreotídeo.
Análogos de somatostatina de particular interesse que são pre-dominantemente direcionados a SSTR5 foram descritos, por exemplo, nodocumento WO 97/01579. Os referidos análogos de somatostatina compre-endem a seqüência de aminoácidos de fórmula I
-(DZL)Trp-Lys-X1 -X2- I
onde Xi é um radical de fórmula (a) ou (b)
<formula>formula see original document page 5</formula>
onde Ri é fenil opcionalmente substituído, onde o substituinte pode ser ha-logênio, metila, etila, metóxi ou etóxi,
R2 é -Z1-CH2-R1, -CH2-CO-O-CH2-R1,
<formula>formula see original document page 5</formula>
onde Z1 é O ou S, e
X2 é um α-aminoácido com um resíduo aromático na cadeia lateral Ca, ouuma unidade aminoácido selecionada de Dab1 Dpr, Dpm, His1(BzI)HyPro,tienil-Ala, ciclohexil-Ala e t-butil-Ala, o resíduo Lys da referida seqüência cor-respondendo ao resíduo Lys9 da somatostatina-14 nativa.
Análogos de somatostatina de particular interesse que são pre-dominantemente direcionados a SSTR5 também foram descritos por exem-plo, no documento W002/10192. Os referidos análogos de somatostatinacompreendem o composto de fórmula<formula>formula see original document page 6</formula>
também chamados de ciclo[{4-(NH2-C2H4-NH-CO-0-)Pro}-Phg-DTrp-Lys-Tyr(4-Bzl)-Phe] ou pasireotídeo, assim como diastereoisômeros e misturasdos mesmos, na forma livre, na forma de sal ou complexo ou em uma formaprotegida. Phg significa -HN-CH(C6H5)-CO- e Bzl significa benzil.
Compostos que possuem uma afinidade de ligação muito altaem SSTR5, além de sua alta afinidade de ligação em SSTR1, 2 e 3 comopasireotídeo, mostraram ter um efeito inibitório mais forte sobre a secreçãode vários hormônios (por exemplo, GH1 secreção de IGF-1 dependente deGH e independente de GH, ACTH, cortisol resp. corticosterona) com menossinais de taquifilaxia comparados a compostos que são predominantementedirecionados a SSTR2 (e em menor extensão SSTR5), como octreotídeo.Isto oferece a possibilidade de que compostos como o pasireotídeo tambémsão ativos em animais e pacientes que expressam principalmente SSTR5 emenos ou nenhum SSTR2 no tecido ou tumor secretor de hormônios.
A potência aumentada do pasireotídeo versus octreotídeo foidemonstrada em pacientes com acromegalia resistentes ao octreotídeo eem pacientes com doença de Cushing primária, uma doença para a qual ooctreotídeo não foi eficaz. A superioridade do pasireotídeo versus octreotídeotambém foi demonstrada em pacientes sofrendo de tumores GEP/NET, queficaram taquifiláticos depois de tratamento prolongado com octreotídeo e re-cuperaram a sensibilidade funcional depois de tratamento com pasireotídeo.
No entanto, compostos que são fortemente direcionados aSSTR5 e menos fortemente para SSTR2, como o pasireotídeo, às vezesapresentam um aumento nos níveis de glicose como um efeito colateral in-desejado, que foi observado em menor extensão com compostos que sãopredominantemente direcionados a SSTR2 (e em menor extensão paraSSTR5), como o octreotídeo.
O efeito hiperglicêmico do pasireotídeo é dependente da dose,ao passo que mesmo doses altas de octreotídeo podem não aumentar aglicose plasmática. Isto significa que a ativação simultânea de SSTR2 pelopasireotídeo não é suficiente para reverter a hiperglicemia induzida pela ati-vação de SSTR5. Da mesma forma, a ativação simultânea do SSTR5 pelooctreotídeo não é suficiente para induzir hiperglicemia.
Foi agora surpreendentemente descoberto que uma combinaçãode compostos que são predominantemente direcionados a SSTR5 comcompostos que são predominantemente direcionados a SSTR2 ainda man-tém um forte efeito inibitório sobre a secreção hormonal (por exemplo, nívelplasmático de GH e IGF-I) mostrando ao mesmo tempo nenhum efeito cola-teral hiperglicêmico ou um efeito colateral hiperglicêmico significativamentereduzido. Este efeito sinergístico permite o uso de doses mais altas de com-postos que são predominantemente direcionados a SSTR5 em tais combi-nações limitando seus efeitos colaterais hiperglicêmicos. Também seriapossível aumentar a eficácia de compostos que são predominantementedirecionados a SSTR5 e de compostos que são predominantemente dire-cionados a SSTR2 sem aumentar os efeitos hiperglicêmicos ou usar dosesmais baixas de ambos, compostos que são predominantemente direciona-dos a SSTR5 e compostos que são predominantemente direcionados aSSTR2 e ainda ter eficácia satisfatória.
Como mostrado na figura 1, 10 pg/kg de pasireotídeo aumenta-ram os níveis de glicose AUC em 56% versus o controle em uma hora de-pois da injeção. Ao contrário, a mesma dose de octreotídeo não teve qual-quer efeito sobre este parâmetro. A combinação das duas substâncias a 0,5,2,5, 5, 7,5 e 15 pg/kg de cada alterou os níveis de glicose AUC em apenas7, -2, 6, -1 e 14%, respectivamente. Este resultado demonstra que a combi-nação de pasireotídeo e octreotídeo resulta em um aumento menor que o dopasireotídeo isolado ou mesmo nenhum aumento na glicose.Devido às diferenças farmacocinéticas conhecidas do octreotí-deo (ti/2 = 90 min) e do pasireotídeo (ti/2= 11 h), uma comparação dos efei-tos de ambos os compostos é mais relevante na primeira hora depois daaplicação (Schmid & Silva, 2005, J. Endocrine. Invest. 28:28-35).
Em experiências adicionais foi possível demonstrar que mesmouma dose 50% e 66% mais baixa de octreotídeo podia prevenir a hipergli-cemia induzida por 10 e 30 pg/kg de pasireotídeo, respectivamente em umahora depois da aplicação.
Para investigar a eficácia dos dois compostos juntos, pasireotí-deo e octreotídeo (3 e 10 pg/kg/h) isolados e várias combinações (1,5 5 e 10Mg/kg/h) foram permanentemente infundidos durante 14 dias. Durante o tra-tamento a longo prazo com 3 e 10 pg/kg/h de pasireotídeo isolado, o nívelplasmático de glicose foi ligeiramente, porém significativamente, aumentadono dia 1 e 7 do tratamento (Figura 2). Em contraste, o octreotídeo não tevequalquer efeito ou causou uma pequena, porém, significativa redução naglicose plasmática. Surpreendentemente, a aplicação combinada de 1,5, 5 e10 pg/kg/h de octreotídeo e pasireotídeo não aumentou a glicose plasmáticae os níveis em todos os grupos tratados com a combinação não eram distin-tos dos grupos tratados com octreotídeo por 7 e 14 dias.
Para uso farmacêutico, a descoberta inesperada de uma redu-ção na glicose depois da aplicação combinada de octreotídeo e pasireotídeoé mais relevante se esta combinação não reduzir a potência dos agentesindividuais. Os dados do nível de IGF-1 e do peso corporal demonstram niti-damente que a combinação de doses 50% mais baixas mostrou a mesmapotência que as doses altas aplicadas individualmente (Figura 3 e Figura 4).Inesperadamente, a combinação de doses até 7 vezes mais baixas de am-bos os compostos (1,5 μg/kg/h) aplicadas simultaneamente mostrou a mes-ma potência sobre o IGF-1 (Figura 3) e o peso corporal (Figura 4) que a do-se máxima do pasireotídeo testada nesta experiência (10 pg/kg/h). Farmaco-logicamente ainda mais relevante deve ser a descoberta de que a aplicaçãocombinada da mesma dose de 10 pg/kg/h ou ainda uma dose 50% maisbaixa de cada composto resultou em uma inibição significativamente maisforte do IGF-1 no dia 1 do que a dose de 10 pg/kg/h de pasireotídeo isolado.
Em resumo estes resultados indicam a combinação destes doiscompostos não apenas aumenta sua potência (como base no nível de IGF-1), mas ainda que a combinação também reduz o efeito colateral hipergli-cêmico negativo causado pelo pasireotídeo.
Breve Descrição das Figuras
Figura 1: Efeito agudo sobre o nível de glicose plasmática
Efeito de uma injeção s.c. aguda de octreotídeo e pasireotídeoem ratos (1 e 10 pg/kg) e diferentes combinações dos mesmos sobre osníveis de glicose acumulada entre 0 e uma hora depois da injeção (n=6 ani-mais por grupo).
* indica significância estatística versus pasireotídeo 10 Mg/kg e § indica signi-ficância estatística versus veículo de controle.
Figura 2: Efeito a longo prazo sobre a concentração de glicose plasmática
Efeito da aplicação de longo prazo de octreotídeo e pasireotídeoisolados e em combinação sobre os níveis de glicose plasmática em ratos.Os compostos foram continuamente infundidos por minibombas osmóticas a3 e 10 Mg/kg/h para os compostos isolados e a 1,5, 5 e 10 pg/kg/h para ascombinações. Os níveis de glicose plasmática foram determinados um diaantes e 1, 7 e 14 dias depois da implantação das minibombas.
§ e * indicam significância estatística versus dia 1 e versus veículo de con-trole no mesmo dia, respectivamente.
Figura 3: Efeito a longo prazo sobre os níveis plasmáticos de IGF-1
Efeito da aplicação de longo prazo de octreotídeo e pasireotídeoisolados e em combinação sobre os níveis plasmáticos de IGF-1 em ratos.Os compostos foram continuamente infundidos por minibombas osmóticas a3 e 10 pg/kg/h para os compostos isolados e a 1,5, 5 e 10 pg/kg/h para ascombinações. Os níveis de glicose plasmática de IGF-1 foram determinadosum dia antes e 1, 7 e 14 dias depois da implantação das minibombas.
* indica significância estatística versus veículo de controle no mesmo dia.
Figura 4: Efeito a longo prazo sobre o peso corporal
Efeito da aplicação de longo prazo de octreotídeo e pasireotídeoisolados e em combinação sobre o peso corporal em ratos. Os compostosforam continuamente infundidos por minibombas osmóticas a 3 e 10 pg/kg/hpara os compostos isolados e a 1,5, 5 e 10 pg/kg/h para as combinações. Opeso corporal dos ratos é expresso como % de alteração no peso corporaldepois de 7 e 14 dias de tratamento comparado ao peso corporal no dia an-tes da implantação das minibombas.
Em um outro aspecto, a presente invenção refere-se a umacombinação compreendendo pelo menos dois análogos de somatostatina(SRIF) diferentes onde um análogo de SRIF é predominantemente direcio-nado para SSTR2 e o outro análogo de SRIF é predominantemente direcio-nado para SSTR5 (doravante chamada de COMBINAÇÃO DA INVENÇÃO),ao uso de tal combinação no tratamento de uma doença mediada pela ati-vação de receptores de somatostatina (SSTR1-5), e a composições farma-cêuticas compreendendo uma COMBINAÇÃO DA INVENÇÃO.
O termo "análogo de SRIF predominantemente direcionado paraSSTR2" conforme usado neste relatório refere-se a compostos que têm umaalta afinidade de ligação para SSTR2, de preferência um IC50 <1nmol/l, afi-nidades variáveis para SSTR1, 3 e 4 e uma afinidade de ligação paraSSTR5 que é pelo menos 5 vezes, de preferência 10 vezes, menor que aafinidade para SSTR2, e inclui, porém sem limitação, octreotídeo ou Ianreo-tídeo. O análogo de SRIF predominantemente direcionado para SSTR2 pre-ferido é o octreotídeo.
O termo "análogo de SRIF predominantemente direcionado paraSSTR5" conforme usado neste relatório refere-se a compostos que têm umaalta afinidade de ligação para SSTR5, de preferência um IC50 <1nmol/l, afi-nidades variáveis para SSTR1, 3 e 4 e uma afinidade de ligação paraSSTR2 que é pelo menos duas vezes menor que a afinidade para SSTR5, einclui, porém sem limitação, pasireotídeo (Schmid et al., Neuroendocrinol.2004;80:47-50).
O termo "uma doença mediada pela ativação de receptores desomatostatina (SSTR1-5)" conforme usado neste relatório inclui, porém semlimitação, distúrbios com uma etiologia compreendendo ou associada à se-creção excessiva de GH e/ou excesso de IGF-1, por exemplo, tratamento deacromegalia assim como tratamento de diabetes melito tipo I ou tipo II, espe-cialmente suas complicações, por exemplo, angiopatia, retinopatia diabéticaproliferativa, edema macular diabético, nefropatia, neuropatia e fenômeno doamanhecer, e outros distúrbios metabólicos associados à liberação de insulinaou glucagon, por exemplo, obesidade, hiperglicemia e hipoglicemia, por e-xemplo, obesidade mórbida ou obesidade hipotalâmica ou hiperinsulinêmica,fístula enterocutânea e pancreaticocutânea, síndrome do intestino irritado,doenças inflamatórias, por exemplo, doença de Grave, doença do intestinoinflamado, psoríase ou artrite reumatóide, doença renal policística, síndromede dumping, síndrome da diarréia aguada, diarréia associada à AIDS, diarréiainduzida por quimioterapia ou radiação, pancreatite aguda ou crônica e tumo-res secretores de hormônios gastrointestinais (por exemplo tumores G EP, porexemplo vipomas, glucagonomas, insulinomas carcinóides e outros), maligni-dades linfocíticas, por exemplo, Iinfomas ou leucemias, carcinoma hepatocelu-lar, sangramento gastrointestinal, por exemplo, sangramento esofágico vari-coso, apnéia do sono, grelinoma, síndrome de Prader-Willi.
É possível mostrar por modelos de teste estabelecidos que aCOMBINAÇÃO DA INVENÇÃO resulta em uma prevenção efetiva ou, depreferência, no tratamento de uma doença mediada pela ativação de recep-tores de somatostatina (SSTR1-5). Especialmente os análogos de SRIFpredominantemente direcionados a SSTR5 podem ser agora usados emdoses eficazes sem ou somente com efeitos colaterais hiperglicêmicos re-duzidos quando os mesmos são administrados em uma COMBINAÇÃO DAINVENÇÃO.
O versado na técnica pertinente é absolutamente capaz de es-colher um modelo de teste relevante para comprovar as indicações terapêu-ticas e os efeitos benéficos indicados acima e abaixo. A atividade farmaco-lógica pode, por exemplo, ser demonstrada em estudos clínicos em pacien-tes com uma doença mediada pela ativação de receptores de somatostatina(SSTR1-5) similares àqueles descritos para octreotídeo ou pasireotídeo.
Segundo às descobertas particulares da invenção, a presenteinvenção também fornece um tratamento de uma doença mediada pela ati-vação de receptores de somatostatina (SSTR1 -5) em um animal de sanguequente com necessidade do mesmo compreendendo administrar ao animaluma COMBINAÇÃO DA INVENÇÃO em uma quantidade que é conjunta-mente terapeuticamente eficaz contra uma doença mediada pela ativaçãode receptores de somatostatina (SSTR1-5) e na qual os compostos tambémpodem estar presentes na forma de seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
A presente invenção também se refere a uma composição far-macêutica compreendendo uma quantidade, que é conjuntamente terapeuti-camente eficaz contra uma doença mediada pela ativação de receptores desomatostatina (SSTR1-5), de uma COMBINAÇÃO DA INVENÇÃO e pelomenos um veículo farmaceuticamente aceitável.
A presente invenção também se refere ao uso de uma COMBI-NAÇÃO DA INVENÇÃO para a preparação de um medicamento para o tra-tamento de uma doença mediada pela ativação de receptores de somatosta-tina (SSTR1-5).
A presente invenção também se refere a uma embalagem co-mercial compreendendo uma COMBINAÇÃO DA INVENÇÃO junto com ins-truções de uso simultâneo, separado ou seqüencial da mesma no tratamen-to de uma doença mediada pela ativação de receptores de somatostatina(SSTR1-5).
Os análogos de somatostatina podem ser administrados na for-ma livre ou na forma de um sal farmaceuticamente aceitável. Tais sais po-dem ser preparados de maneira convencional e apresentam a mesma or-dem de atividade que o composto livre.
As composições farmacêuticas para o tratamento de uma doen-ça mediada pela ativação de receptores de somatostatina (SSTR1-5) com-preendem uma quantidade eficaz do análogo de somatostatina na forma debase livre ou na forma de um sal farmaceuticamente aceitável junto com umou mais diluentes ou veículos farmaceuticamente aceitáveis. Tais composi-ções podem ser formuladas de maneira convencional. Os análogos de so-matostatina também podem ser administrados em forma de liberação siste-mática, por exemplo, na forma de implantes, microcápsulas, microesferas ounanoesferas compreendendo por exemplo, um polímero ou copolímero bio-degradável, na forma de uma formulação lipossômica, ou na forma de umautogel, por exemplo, uma composição sólida ou semi-sólida capaz de for-mar um gel depois da interação com os líquidos corporais do paciente.
Os COMPOSTOS DA INVENÇÃO podem, por exemplo, serformulados da maneira descrita no documento US 5.538.739 (especialmenteoctreotídeo) ou W005/046645 (especialmente pasireotídeo).
Os análogos de somatostatina ou um sal farmaceuticamenteaceitável dos mesmos podem ser administrados por qualquer via conven-cional, por exemplo, por via parenteral por exemplo, na forma de soluçõesou suspensões injetáveis (incluindo por exemplo, a forma de liberação sis-temática indicada acima), por via oral usando um aumentador de absorçãoconvencional se necessário, e em uma forma nasal ou na forma de suposi-tório ou por via tópica, por exemplo, na forma de um líquido oftálmico, gel,pomada ou uma preparação em suspensão, por exemplo, uma formulaçãolipossômica, de microesferas ou de nanoesferas, por exemplo, para instila-ção ou para injeção subconjuntival ou intra- ou peri-ocular.
As presentes composições farmacêuticas são preparadas demaneira conhecida per se, e compreendem aproximadamente de 1% a100%, de preferência de aproximadamente 1% a 40%, especialmente deaproximadamente 20% a 30%, do componente ativo.
A estrutura dos componentes ativos identificados pelos númerosde código, nomes genéricos ou nomes comerciais pode ser na edição atua-lizada do tradicional compêndio "The Merck Index" ou em bancos de dados,por exemplo, Patents International (por exemplo, IMS World Publications).O conteúdo correspondente dos mesmos está aqui incorporado a título dereferência. Qualquer versado na técnica é absolutamente capaz de identifi-car os componentes ativos e, com base nessas referências, é igualmentecapaz de produzir e testar as indicações e propriedades farmacêuticas emmodelos de teste tradicionais, tanto in vitro quanto in vivo.
O termo "uma preparação combinada", conforme usado nesterelatório define especialmente um "kit de partes" no sentido de que o primei-ro e o segundo componentes ativos definidos acima podem ser administra-dos independentemente ou pelo uso de combinações fixas diferentes comquantidades distintas dos componentes, isto é, simultaneamente ou emmomentos diferentes. As partes do kit de partes podem ser então, porexemplo, administradas simultaneamente ou de forma cronologicamenteescalonada, isto é, em momentos diferentes e com intervalos de tempoiguais ou diferentes para qualquer parte do kit de partes. Muito preferivel-mente, os intervalos de tempo são escolhidos de modo que o efeito sobre adoença tratada rio uso combinado das partes seja maior que o efeito queseria obtido com o uso de somente um dos componentes ativos. Á propor-ção das quantidades totais do componente ativo 1 para o componente ativo2 a serem administrados na preparação combinada pode ser variada, porexemplo, para cobrir as necessidade de uma subpopulação de pacientes aserem tratados ou as necessidades do paciente único cujas necessidadesdiferentes podem se dever à idade, ao sexo, ao peso corporal, à expressãode SSTR etc. dos pacientes. De preferência, há pelo menos um efeito bené-fico, por exemplo, um aumento mútuo do efeito do primeiro e do segundocomponentes ativos, em particular um sinergismo, por exemplo, mais queum efeito aditivo, efeitos vantajosos adicionais, menos efeitos colaterais, umefeito terapêutico combinado em uma dosagem não eficaz de um dos pri-meiro e segundo componentes ativos ou de ambos, e especialmente umforte sinergismo do primeiro e do segundo componentes ativos.
Em particular, uma quantidade terápeuticamente eficaz de cadaum dos componentes ativos da COMBINAÇÃO DA INVENÇÃO pode seradministrada simultaneamente ou seqüencialmente e em qualquer ordem, eos componentes podem ser administrados separadamente ou como umacombinação fixa. Por exemplo, o método de tratamento de doenças de a-cordo com a invenção pode compreender (i) a administração do primeirocomponente ativo na forma livre ou na forma de um sal farmaceuticamenteaceitável e (ii) a administração do segundo componente ativo na forma livreou na forma de um sal farmaceuticamente aceitável, simultaneamente ouseqüencialmente em qualquer ordem, em quantidades conjuntamente tera-peuticamente eficazes, de preferência em quantidades sinergisticamenteeficazes, por exemplo, em dosagens diárias correspondentes às quantida-des descritas nesta invenção. Os componentes ativos individuais da COM-BINAÇÃO DA INVENÇÃO podem ser administrados separadamente emmomentos diferentes durante o curso da terapia ou concorrentemente emformas combinadas fracionadas ou únicas. Além disso, o termo administrartambém abrange o uso de um pró-fármaco de um componente ativo que seconverte in vivo no componente ativo. A presente invenção deve portantoser considerada como abrangente de todos esses regimes de tratamentosimultâneo ou alternado e o termo "administrar" deve ser interpretado deforma correspondente.
Ficará entendido que na discussão dos métodos, as referênciasfeitas aos componentes ativos também incluem os sais farmaceuticamenteaceitáveis. Se esses componentes ativos tiverem, por exemplo, pelo menosum centro básico, eles podem formar sais de adição de ácido. Os sais deadição de ácido correspondentes também podem ser formados tendo, sedesejado, um centro básico adicionalmente presente. Os componentes ati-vos com um grupo ácido (por exemplo, COOH) também podem formar saiscom bases. O componente ativo ou um sal farmaceuticamente aceitável domesmo também podem ser usados na forma de um hidrato ou incluir outrossolventes usados para cristalização.
Os resultados apresentados neste relatório indicam que umacombinação que compreende uma COMBINAÇÃO DA INVENÇÃO alcançaum efeito terapêutico aumentado em comparação ao qualquer dos compos-tos isolados no tratamento de uma doença mediada pela ativação de recep-tores de somatostatina (SSTR1-5). Um benefício particular da COMBINA-ÇÃO DA INVENÇÃO é que podem ser usadas doses mais baixas dos com-ponentes ativos da COMBINAÇÃO DA INVENÇÃO, por exemplo, que asdosagens não apenas precisam ser geralmente mais baixas como tambémpodem ser aplicadas com menos freqüência, ou podem ser usadas paradiminuir a incidência dos efeitos colaterais. Isto está em consonância comos desejos e as exigências dos pacientes a serem tratados.
A atividade farmacológica de uma COMBINAÇÃO DA INVEN-ÇÃO também pode, por exemplo, ser demonstrada em estudos clínicos.Tais estudos clínicos são de preferência estudos clínicos duplamente cegose randomizados em pacientes com uma doença mediada pela ativação dereceptores de somatostatina (SSTR1-5). Tais estudos demonstram, em par-ticular, o sinergismo dos componentes ativos da COMBINAÇÃO DA IN-VENÇÃO. Os estudos são, em particular, adequados para comparar os efei-tos de monoterapia usando componentes ativos e uma COMBINAÇÃO DAINVENÇÃO.
A dosagem eficaz de cada um dos componentes ativos empre-gados na COMBINAÇÃO DA INVENÇÃO pode variar dependendo do com-posto particular ou da composição farmacêutica empregada, do modo deadministração, da severidade da condição sendo tratada. Por conseguinte, oregime de dosagem da COMBINAÇÃO DA INVENÇÃO é selecionado deacordo com uma variedade de fatores que incluem a via de administração ea função renal e hepática do paciente. O médico, clínico ou veterinário es-pecialista pode facilmente determinar e prescrever a quantidade eficaz doscomponentes ativos isolados necessária para prevenir, melhorar ou inter-romper o progresso da doença. A precisão ideal para atingir a concentraçãodos componentes ativos dentro da faixa que produz eficácia sem toxicidaderequer um regime baseado na cinética da disponibilidade dos componentesativos para os locais-alvo. Isto envolve uma consideração da distribuição, doequilíbrio, e da eliminação dos componentes ativos.
Os exemplos a seguir servem para a ilustrar a invenção semlimitar seu escopo.
Introdução
Com base em experiências anteriores em ratos ficou sabido quea injeção aguda de pasireotídeo causa um aumento nà glicose, que foi deinício rápido (dentro de 30 minutos após a injeção), atingiu seu pico entre 1e 3 horas e voltou para os valores da linha basal depois de 6 - 8 horas. Inje-ções repetidas ou de longo prazo de pasireotídeo em ratos resultou em fortetaquifilaxia. Portanto foram observados aumentos apenas moderados naglicose depois do tratamento repetido ou de longo prazo com pasireotídeoprincipalmente nos primeiros dias de tratamento. Com base nesses dadosesperava-se que experiências de curto prazo fossem otimamente adequa-das para examinar o efeito do octreotídeo e do pasireotídeo e de sua com-binação sobre a glicose plasmática. Para investigar a eficácia de ambos oscompostos e de sua combinação sobre um parâmetro relevando em ratos osníveis de GH e IGF-1 plasmáticos assim como o peso corporal foram deter-minados nos ratos em 14 dias de infusão contínua com os compostos. Osníveis de GH e IGF-1 são elevados nos pacientes com acromegalia e podemser eficazmente reduzidos em cerca de 60 por cento de todos os pacientespor tratamento com octreotídeo. Devido ao padrão de liberação pulsátil co-nhecido do GH e à baixa sensibilidade do GH RIA disponível, os níveis deIGF-1 e o peso corporal (BW) são parâmetros mais confiáveis para determi-nar a eficácia de um composto sobre o sistema GH/IGF-1. GH e IGF-1 sãoambos fatores de crescimento que são responsáveis pelo crescimento dosanimais e seres humanos e a falta desses fatores resulta em retardamentodo crescimento nos animais que ainda estão em fase crescimento (comonos ratos). Portanto o peso corporação em combinação com medição doIGF-1 constitui um parâmetro relevante adicional para demonstrar a eficácia1 de análogos de somatostatina. Ao contrário das rápidas alterações nos ní-veis de glicose, as alterações nos níveis de IGF-1 só são observadas depoisde 1 - 2 dias de tratamento com análogos de somatostatina.
Métodos:
Para investigar os efeitos de uma combinação de pasireotídeo eoctreotídeo sobre a eficácia e a glicose plasmática as experiências de curtoprazo e de longo prazo a seguir foram realizadas em ratos Lewis machosadultos (250-300g).
Na experiência de curto prazo octreotídeo e pasireotídeo e suacombinação foram injetadas s.c. nos ratos em 1 ml de solução salina. Amos-tras de sangue foram coletadas por sangramento sublingual dos ratos 15minutos, 30 minutos, uma hora, 3 horas, 6 horas e 8 horas depois da injeçãoe a glicose sangüínea foi determinada usando ACCU-Chek Compact (Ro-che), que fora calibrado antes de cada medição. Para determinar o efeitoglobal do tratamento sobre a glicose a área sob a curva (AUC) foi determi-nada usando GraphPad Prizm. 4.0.
Nas experiências a longo prazo octreotídeo e pasireotídeo e suacombinação foram infundidos s.c. nos ratos usando minibombas osmóticas(Alzet modelo: 2002). Amostras de sangue foram coletadas por sangramen-to sublingual no dia anterior à implantação da minibomba e depois de 1, 7 e14 dias. A glicose foi determinada usando ACCU-Chek Compact (Rhoche) eos níveis de IGF-1 usando ELISA comercial ("octeia rat IGF-1" da Immune-diagnostics, UK).
Claims (9)
1. Combinação compreendendo pelo menos dois análogos desomatostatina (SRIF) diferentes em que um análogo de SRIF é predominan-temente direcionado para SSTR2 e o outro análogo de SRIF é predominan-temente direcionado para SSTR5, na qual cada um dos componentes ativosestá presente na forma livre ou na forma de um sal farmaceuticamente acei-tável e opcionalmente pelo menos um veículo farmaceuticamente aceitável;para uso simultâneo, separado ou seqüencial.
2. Combinação de acordo com a reivindicação 1, que é umapreparação combinada ou uma composição farmacêutica.
3. Combinação de acordo com a reivindicação 1 ou 2, compre-endendo como análogo de SRIF o octreotídeo predominantemente direcio-nado para SSTR2.
4. Combinação de acordo com qualquer uma das reivindicaçõesde 1 a 3, compreendendo como análogo de SRIF o pasireotídeo predomi-nantemente direcionado para SSTR5.
5. Método de tratamento de uma doença mediada pela ativaçãode receptores de somatostatina (SSTR1-5) em um animal de sangue quentecom necessidade do mesmo compreendendo administrar ao animal umacombinação como definida em qualquer uma das reivindicações de 1 a 4,-1 em uma quantidade que é conjuntamente terapeuticamente eficaz contrauma doença mediada pela ativação de receptores de somatostatina(SSTR1-5) e na qual os compostos também podem estar presentes na for-ma de seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
6. Composição farmacêutica compreendendo uma quantidade,que é conjuntamente terapeuticamente eficaz contra uma doença mediadapela ativação de receptores de somatostatina (SSTR1-5), de uma combina-ção como definida em qualquer uma das reivindicações de 1 a 4, e pelo me-nos um veículo farmaceuticamente aceitável.
7. Uso de uma combinação como definida em qualquer uma dasreivindicações de 1 a 4, para a preparação de um medicamento para o tra-tamento de uma doença mediada pela ativação de receptores desomatostatina (SSTR1-5).
8. Uso de acordo com a reivindicação 7, para o tratamento deacromegalia, diabetes melito tipo I ou tipo II, retinopatia diabética proliferati-va, edema macular diabético, nefropatia, neuropatia, fenômeno do amanhe-cer, e outros distúrbios metabólicos associados à liberação de insulina ouglucagon, por exemplo, obesidade, hiperglicemia e hipoglicemia, por exem-plo, obesidade mórbida ou obesidade hipotalâmica ou hiperinsulinêmica,fístula enterocutânea e pancreaticocutânea, síndrome do intestino irritado,doenças inflamatórias, por exemplo, doença de Grave, doença do intestinoinflamado, psoríàse ou artrite reumatóide, doença renal policística, síndromede dumping, síndrome da diarréia aguada, diarréia associada à AIDS, diar-réia induzida por quimioterapia ou radiação, pancreatite aguda ou crônica etumores secretores de hormônios gastrointestinais (por exemplo tumoresGEP, por exemplo vipomas, glucagonomas, insulinomas carcinóides e ou-tros), malignidades linfocíticas, por exemplo, Iinfomas ou leucemias, carci-noma hepatocelular, sangramento gastrointestinal, por exemplo sangramen-to esofágico varicoso, apnéia do sono, grelinoma, síndrome de Prader-Willi.
9. Embalagem comercial compreendendo uma combinação co-mo definida em qualquer uma das reivindicações de 1 a 4, junto com instru-ções para uso simultâneo, separado ou seqüencial da mesma no tratamentode uma doença mediada pela ativação de receptores de somatostatina(SSTR1-5).
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