BRPI0708490A2 - compostos de 8-azabiciclo (3.2.1)octano como antagonista de recepctor opióide mu - Google Patents

Abstract

COMPOSTOS DE 8-AZABICICLO[3.2.1] OCTANO COMO ANTAGONISTA DE RECEPTOR OPIOIDE MU A invenção fornece novos compostos de 8- azabiciclo[3.2.1]octano da fórmula (1), onde R^ 1^, R^ 2^, R^ 3^, A e G são definidos no relatório, ou um sal ou solvato deste farmaceuticamente aceitáveis, que são antagonistas ao receptor opiálde mu. A invenção também fornece composições farmacêuticas compreendendo tais compostos, métodos de uso de tais compostos para tratar doenças associadas com a atividade do receptor opióide mu, e processos e intermediários úteis para preparar tais compostos.

Description

COMPOSTOS DE 8-AZABICICLO[3,2f1]OCTANO COMO ANTAGONISTAS DE

RECEPTOR OPIÕIDE MUFUNDAMENTOS DA INVENÇÃOCAMPO DA INVENÇÃO

A invenção está direcionada aos compostos de 8-azabiciclo[3,2,1]octano que são úteis como antagonistas doreceptor opióide mu. A invenção está também direcionada àscomposições farmacêuticas que compreendem tais compostos,métodos de uso de tais compostos para tratar ou melhorarcondições médicas mediadas pela atividade do receptoropióide mu, e processos e intermediários úteis parapreparar tais compostos.

ESTADO DA TÉCNICA

É agora geralmente reconhecido que os opióidesendógenos executam um papel complexo na fisiologiagastrointestinal. Os receptores opióides são expressosatravés do corpo, tanto no sistema nervoso central quantonas regiões periféricas incluindo o trato gastrointestinal(GI) .

Os compostos que funcionam como agonistas emreceptores opióides, dos quais a morfina é um exemploprototipico, são os componentes centrais da terapiaanalgésica para o tratamento da dor moderada a severa.Infelizmente, o uso de analgésicos de opióide éfreqüentemente associado com efeitos adversos no trato GI,coletivamente chamado de disfunção intestinal induzida poropióide (OBD). A OBD inclui sintomas como constipação,esvaziamento gástrico diminuído, dor e desconfortoabdominal, inchaço causado por gases, náuseas e refluxogastroesofageal. Tanto os receptores opióide centraisquanto os periféricos estão provavelmente envolvidos naredução do trânsito gastrointestinal após o uso de opióide.Entretanto, a evidência sugere que os receptores opióideperiféricos no trato GI principalmente responsáveis pelosefeitos adversos dos opióides na função GI.

Uma vez que os efeitos colaterais dos opióides sãopredominantemente mediados por receptores periféricos,enquanto a analgesia é de origem central, um antagonistaseletivo periferalmente pode bloquear potencialmente osefeitos colaterais relacionados aos trato GI sem interferircom os efeitos centrais benéficos de analgesia ouprecipitação dos sintomas de retirada do sistema nervosocentral.

Dos três principais subtipos de receptor opióide,chamados de mu, delta e kappa, acredita-se que osanalgésicos opióides mais usados clinicamente atuam atravésda ativação do receptor opióide mu para exercer analgesia epara alterar a motilidade de GI. Conseqüentemente, espera-se que os antagonistas de opióide mu seletivosperiferalmente sejam úteis para tratar a disfunçãointestinal induzida por opióide. Agentes preferidos irãodemonstrar ligação significante aos receptores opióide muin vitro e serão ativos in vivo em modelos animal GI invivo.

Ileo pós-operativo (POI) é uma desordem de motilidadereduzida do trato GI que ocorre após cirurgia abdominal ououtra cirurgia. Os sintomas de POI são similares àqueles deOBD. Além disso, uma vez que os pacientes cirúrgicos sãofreqüentemente tratados durante e após a cirurgia comanalgésicos à base de opióides, a duração de POI pode sercomposta pela motilidade de GI reduzida associada com o usode opióide. Espera-se também que os antagonistas de opióidemu úteis para tratar OBD sejam portanto benéficos notratamento de POI.

SUMÁRIO DA INVENÇÃO

A invenção fornece novos compostos que possuematividade antagonista de receptor opióide mu.

Conseqüentemente, a invenção fornece um composto deFórmula (I):

<formula>formula see original document page 4</formula>

onde:

R1 é selecionado a partir de -ORa, -C(O)NRaRb;NHS(O)2Rc, -NRaRb, -C(O)ORa e -CH2OH;A é alquilenil de Ci-4;

R2 é cicloalquil de C3.12 ou aril de C6-I0, ondecicloalquil de C3-I2 e aril de C6-I0 são, cada umopcionalmente, substituído com um -ORa, com um ou doishalo, com ou ou dois alquil de Ci-3 substituído com um outrês halos; ou com um, dois, três ou quatro alquil de Cx-3;G é alquilenil de C1-4;

R3 é selecionado a partir de hidrogênio, -C(O)R4,C(O)NHR5i -S(O)2Rc e -S(O)2NRaRb;

R4 é cicloalquil de C3-6 ou alquil de C1-6,

onde:

Cicloalquil de C3-6 é opcionalmente substituídocom um -ORa eAlquil de C1-6 é opcionalmente substituído com umou dois substituintes selecionados a partir de -ORa,C(O)ORa, -S(O)2R6, -C(O)NRaRb, -NRaRb, -NHC(O)NRaRb, -CN,cicloalquil de C3-6 e fenil; ou com um -D- (CH2) jR7,

<formula>formula see original document page 5</formula>

onde D é ou j é 1, 2 ou 3, η é 1 ou 2, e ρ é 1 ou 2,

R6 é alquil de C1-3 opcionalmente substituído comR7,

R7 é -C(O)ORa, -C(O)NRaRb, - NRaRb ou -NHC(O)NRaRb

R5 é alquil de C1-6, benzo [1, 3] dioxol ou - (CH2) q-fenil,

onde fenil é opcionalmente substituído com um oudois substituintes selecionados a partir de halo, -ORa,alquil de C1-3 e alcoxi de C1-3, onde alquil de C1-3 e alcoxide C1-3 são opcionalmente substituídos com 2 ou 3 halo, e

g é 0, 1 ou 2;

Ra e Rb são, cada um, independentemente hidrogênio oualquil de C1-3, e

Rc é alquil de C1-3;

desde que quando R2 é fenil substituído na posição 4,R3 não é -C(O)R4 onde R4 é alquil de Ci-4 substituído com-C(O)ORa;

ou um sal farmaceuticamente aceitável ou solvatodeste.

A invenção também fornece uma composição farmacêuticacompreendendo um composto da invenção e um veículofarmaceuticamente aceitável.

A invenção também fornece um método de tratamento deuma doença ou condição associada com a atividade doreceptor opióide mu, por exemplo, uma desordem demotilidade reduzida do trato gastrointestinal, tal comodisfunção intestinal induzida por opióide e íleo pós-operativa, o método compreendendo administrar ao mamífero,uma quantidade terapeuticamente efetiva de um composto oude uma composição farmacêutica da invenção.

Os compostos da invenção podem também ser usados comoferramentas de pesquisa, isto é, para estudar os sistemasbiológicos ou amostras, ou para estudar a atividade deoutros compostos químicos. Conseqüentemente, em outrosaspectos do método, a invenção fornece um método de uso deum composto de Fórmula (I) , ou um sal farmaceuticamenteaceitável ou solvato deste, como uma ferramenta de pesquisapara estudo de um sistema biológico ou amostra ou paradescobrir novos compostos possuindo atividade do receptoropióide mu, o método compreendendo contatar um sistemabiológico ou amostra com um composto da invenção e adeterminação dos efeitos causados pelo composto no sistemabiológico ou amostra.

Em aspectos separados e distintos, a invenção tambémfornece processos sintéticos e intermediários aquidescritos, os quais são úteis para preparar os compostos dainvenção.

A invenção também fornece um composto da invençãoconforme descrito aqui para uso em terapia médica, assimcomo o uso de um composto da invenção na produção de umaformulação ou medicamento para tratar uma doença oucondição associada com a atividade do receptor opióide mu,por exemplo, uma desordem de motilidade reduzida do tratogastrointestinal, em um mamífero.

BREVE DESCRIÇÃO DOS DESENHOS

A Figura 1 mostra um padrão de difração de pó de raio-X do glicolato de 3-endo-(8-{2-[ciclohexilmetil-((S)-2,3-dihidroxi-propionil)amino]etil}-8-azabiciclo[3,2,1] oct-3-il)benzamida cristalino da invenção.

A Figura 2 mostra um padrão de difração de pó de raio-X do oxolato de 3-endo-(8-{2- [ciclohexilmetil-((S)-2,3-dihidroxi-propionil)amino]etil}-8-azabiciclo[3,2,1] oct-3-il)benzamida cristalino da invenção.

A Figura 3 mostra um padrão de difração de pó de raio-X do fosfato de 3-endo-(8-{2-[ciclohexilmetil-((S)4,4-dihidroxi-propionil)amino]etil}-8-azabiciclo[3,2,1]oct-3-il)benzamida cristalino da invenção.

DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO

A invenção fornece antagonistas do receptor opióide um8-azabiciclo[3,2,1]octano da fórmula (I), ou saisfarmaceuticamente aceitáveis ou solvatos destes. Osseguintes substituintes e valores são objetivados parafornecer exemplos representativos de vários aspectos destainvenção. Estes valores representativos são objetivadospara também definir tais aspectos e não são objetivadospara excluir outros valores ou para limitar o escopo dainvenção.

Em um aspecto específico da invenção, R1 é selecionadoa partir de -ORa, -C(O)NRaRb; -NHS(O)2Rc, -NRaRb, -C(O)ORa e-CH2OH.

Em outros aspectos específicos, R1 é selecionado apartir de -0Ra, -C(O)NRaRb; e -NHS(O)2Rc, ou R1 é -ORa ou -C(O)NRaRb, ou R1 é -OH ou -C(O)NRaRb.Em ainda um outro aspecto especifico, R e -OH ou-C(O)NH2.

Em um aspecto específico adicional, R1 é -C(O)NH2.

Em um aspecto específico, A é alquilenil de Ci-4.

Em outros aspectos específicos, A é -(CH2)2-, -CH(CH3)-, ou -CH2- ; OU A é - (CH2) 2 - ou -CH2- ; OU A é -CH2- .

Em um aspecto específico, G é alquilenil de Ci-4.

Em outros aspectos específicos, G é -(CH2)3-, -(CH2)2-OU -CH2- ; OU G é - (CH2) 2 - ou -CH2- ; OU G é -CH2- .

Em um aspecto específico, R2 é cicloalquil de C3-I2 ouaril de C6-I0, onde cicloalquil de C3-I2 e aril de C6-io são,cada um opcionalmente, substituído com um -ORa, com um oudois halo, com dois alquil de Ci-3 substituído com dois outrês halos; ou com um, dois, três ou quatro alquil de Ci-3.

Em um outro aspecto específico, R2 é cicloalquil de C3-i2 ou aril de C6-I0, onde cicloalquil de C3-I2 e aril de C6-I0são, cada um opcionalmente, substituído com um -ORa, com umou dois halo, ou com um ou dois alquil de Ci-3 opcionalmentesubstituído com dois ou três halos.

Em um outro aspecto específico, R2 é cicloalquil de C3-i2 ou aril de C6-I0, onde cicloalquil de C3-I2 e aril de C6-I0são, cada um opcionalmente, substituído com um ou doishalo, ou com um ou dois alquil de Ci-3 opcionalmentesubstituído com dois ou três halos. Grupos R2representativos dentro deste aspecto incluem, mas não estãolimitados a, ciclopentil, ciclohexil, cicloheptil,adamantil, fenil e naftil, onde ciclohexil, fenil e naftilsão cada um opcionalmente substituído com um ou dois haloou com alquil de Ci-3 substituído com dois ou três halos.

Em um outro aspecto específico, R2 é ciclobutil,ciclopentil, ciclohexil, adamantil ou fenil, onde ociclohexil e o fenil são, cada um, opcionalmentesubstituído com um ou dois halos ou com alquil de Ci-3substituído com dois ou três halos.

Em um outro aspecto específico, R2 é ciclohexil oufenil, onde ciclohexil e fenil são, cada um, opcionalmentesubstituído com um ou dois halo ou com alquil de Ci-3substituído com dois ou três halos; ou R2 é ciclohexil oufenil, onde ciclohexil e fenil são, cada um, opcionalmentesubstituído com um ou dois halo.

Em um outro aspecto específico, R2 é ciclohexilopcionalmente substituído com um ou dois halo.

Em ainda um outro aspecto específico, R2 é ciclohexil.

Em ainda um outro aspecto específico, R2 é fenilopcionalmente substituído com um ou dois halo.

Em ainda um outro aspecto específico, R2 é fenil.

Em um aspecto específico, R3 é selecionado a partir dehidrogênio, -C(O)R4, -C(O)NHR5, -S(O)2Rc e -S(O)2NRaRb;

Em um aspecto específico, R3 é selecionado a partir dehidrogênio, -C(O)R4, -S(O)2Rc e -S(O)2NRaRb.

Em um aspecto específico, R3 é selecionado a partir dehidrogênio, -C(O)R4 e -C(O)NHR5.

Em outros aspectos específicos, R3 é -C(O)R4 ou-C(O)NHR5, ou R3 é -C(O)R4.

Em um outro aspecto específico, R3 é -C(O)R4 onde R4 écicloalquil de C3-6 ou alquil de C1.e onde alquil de Ci_6 éopcionalmente substituído com um ou dois -0Ra, ou com umsubstituinte selecionado a partir de -C(O)ORa, -S(O)2R6, -C(O)NRaRb, -NRaRb e cicloalquil de C3-6 e R6 é alquil de Ci-3,opcionalmente substituído com R7f onde R7 é -C(O)ORa.Em um outro aspecto específico, R3 é -C(O)R4 onde R4 écicloalquil de C3.6 ou alquil de Ci-6, onde o cicloalquil deC3-S é opcionalmente substituído com um -ORa, e o alquil deC1-6 é opcionalmente substituído com um ou doissubstituintes selecionado a partir de -ORa, -C(O)ORa,

S(O)2R6, -C(O)NRaRb, -NRaRb, -CN, cicloalquil de C3.6 e fenil,onde R6 é alquil de Ci-3/ opcionalmente substituído com R7,onde R7 é -C(O)ORa.

Em um outro aspecto específico, R3 é -C(O)R4 onde R4 écicloalquil de C5-6 opcionalmente substituído com um -0H.

Em outros aspectos específicos, R3 é -C(O)R4 onde R4 éalquil de Ci-4 onde alquil de Ci_4 é opcionalmentesubstituído com um ou dois substituintes selecionados apartir de -0Ra, -S(O)2R6, -NRaRb, -CN, cicloalquilde C3-6 efenil, onde R6 é alquil de Ci-3; ou R4 é alquil de Ci-4 ondealquil de Ci-4 é opcionalmente substituído com um ou doissubstituintes selecionados a partir de -0H, -OCH3,S(O)2CH3, -NH2, -NHCH3, -NH(CH3)2 e fenil. Valoresrepresentativos de R4 dentro deste aspecto incluem, mas nãoestão limitados a -CH2OH, -CH(OH)CH2OH, -CH2SO2CH3,CH2SO2CH2C(O)OH, -CH2CN, -CH2OCH3, -C(CH3)2OH, -CH(CH3)OH, -CH(OH)CH(CH3)OH, -CH(OH)CH3, -(CH2)N(CH3)2 e CH(NHCH3)CH2OH.

Em ainda um outro aspecto específico, R3 é -C(O)R4onde R4 é selecionado a partir de -CH2OH, -CH(OH)CH2OH,-CH(OH)CH3 e -CH2SO2CH3.

Em um outro aspecto específico, R3 é -C(O)NHR5.

Em um outro aspecto específico, R3 é -C(O)NHR5, onde R5é alquil de Ci-6/ benzo [1, 3] dioxol ou - (CH2) q-fenil, onde gé 0 ou 1 e fenil é opcionalmente substituído com um ou dois3 0 substituintes selecionados a partir de cloro, flúor, -OH e-OCF2 .

Em outros aspectos específicos, R3 é -C(O)NHR5, onde R5é alquil de Ci.6, benzo [1,3 ] dioxol; ou R5 é -CH(CH3)2 oubenzo [1, 3] dioxol; ou R5 é -CH(CH3)2-

A invenção também fornece um composto de Fórmula (I),

onde:

R1 é -ORa ou -C(O)NRaRb;

A é - (CH2)2- ou -CH2-;

G é - (CH2) 2- ou -CH2- ;

R2 é selecionado a partir de ciclobutil, ciclopentil,ciclohexil, adamantil e fenil, onde ciclohexil e fenil são,cada um, opcionalmente substituído com 1 ou 2 halo ou comalquil de Ci_3 substituído com 2 ou 3 halo;

R3 é selecionado a partir de -C(O)R4, -S(O)2Rc,S(O)2NRaRb e -C (O)NHR5 ;

R4 é cicloalquil de C3.6 ou alquil de Ci-6, onde ocicloalquil de C3.6 é opcionalmente substituído com um -ORa,e o alquil de Ci-6 é opcionalmente substituído com um oudois substituintes selecionado a partir de -ORa, -C(O)ORa,-S(O)2R6, -C(O)NRaRb, -NRaRb, -CN, cicloalquil de C3-6 efenil, onde R6 é alquil de Ci-3/ opcionalmente substituídocom R7, onde R7 é -C(O)ORa;

R5 é alquil de Ci-4, benzo [1, 3] dioxol ou - (CH2) q-fenil,onde q é 0 ou 1 e fenil é opcionalmente substituído com umou dois substituintes selecionados a partir de cloro,flúor, -OH e -OCF2.

Ra e Rb são, cada um, independentemente hidrogênio oualquil de C1-3, e

Rc é alquil de C1-3;desde que quando R2 é fenil substituído na posição 4,R3 não é -C(O)R4 onde R4 é alquil de Ci-4 substituído com-C(O)OH;

ou um sal farmaceuticamente aceitável ou solvatodeste.

Em ainda um outro aspecto, a invenção fornece umcomposto de Fórmula (I), onde:

R1 é -OH ou -C(O)NH2;

A é - (CH2)2- ou -CH2-;

G é - (CH2)2- ou -CH2-;

R2 é ciclohexil ou fenil, onde ciclohexil éopcionalmente substituído com 1 ou 2 halo;

R3 é -C(O)R4 ou -C (O) NHR5;

R4 é selecionado a partir de -CH2OH, -CH(OH)CH2OH, -CH(OH)CH3 e -CH2SO2CH3; e

R5 é -CH(CH3)2 ou benzo [1, 3] dioxol;

ou um sal farmaceuticamente aceitável ou solvatodeste.

A invenção também fornece um composto de Fórmula (I'):

<formula>formula see original document page 12</formula>

onde:

R2 é ciclohexil ou fenil, onde ciclohexil e fenil são,cada um, opcionalmente substituído com um ou dois halo; e

R4 é cicloalquil de C3-6 ou alquil de Ci-4, onde:

Cicloalquil de C3-6 é opcionalmente substituídocom um -ORa, e

Alquil de C4 é opcionalmente substituído com umou dois substituintes selecionados a partir de -ORa,S(O)2R6, - NRaRb -CN e cicloalquil de C3.6í

Ra e Rb são, cada um, independentemente hidrogênioou alquil de Ci-3, e

R6 é alquil de C3^3,

ou um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato

Dentro deste aspecto, a invenção fornece um compostode fórmula (I') onde R4 é alquil de Ci-4 opcionalmentesubstituído com um ou dois substituintes selecionados apartir de -0H, -OCH3, -S(O)2CH3, -NH2, -NHCH3 e -NH(CH3)2.

Também dentro deste aspecto, a invenção fornece umcomposto de fórmula (I') onde R2 é ciclohexil ou 4,4-difluorociclohexil e R4 é alquil de Ci.4 substituído com umou dois -0H.

A invenção também fornece os compostos de Exemplos 1-204 aqui.

A convenção de nomenclatura química usada aqui estáilustrada para o composto do Exemplo 1:

que é W-benzil-2-hidroxi-N- {2-[3-endo-3-hidroxifenil) -8-azabiciclo[3,2,1]oct-8-il]etil}acetamida.

Alternativamente, usando-se as convenções IUPACconforme implementado no software AutoNom, (MDL InformationSystems, GmbH, Frankfurt, Germany), o composto é designadocomo W-benzil-2-hidroxi-W- {2-[(1R13R,5S)-3-(3-hidroxifenil)-8-azabiciclo [3,2,1]oct-8-il]etil}acetamida.

Os nomes aqui usados, portanto, correspondem à notaçãoIUPAC com a orientação endo do grupo fenil substituído comdeste.relação ao grupo 8-azabiciclo[3,2,1]octano indicadaexplicitamente. Todos os compostos da invenção estão naorientação endo. Por conveniÊncia, conforme aqui usado, otermo "8-azabiciclooctano" significa 8-azabiciclo[3,2,1]octano.

Além da estequiometria endo com relação ao grupobicliclo, os compostos da invenção podem conter um centroquiral nos substituintes R4, R5 ou A. Conseqüentemente, ainvenção inclui misturas racêmicas, estereoisômeros puros emisturas enriquecidadas com estereoisômeros de taisisômeros, a menos que de outra forma indicado. Quando aestequiometria de um composto é especificada, incluindotanto a orientação com relação ao grupo 8-azabiciclooctanoquanto a quiralidade em qualquer um dos substituintes R4,R5 ou A, será compreendido por aqueles habilitados natécnica, que menores quantidades de outros estereoisômerospodem estar presentes nas composições da invenção a menosque de outra forma indicado, desde que qualquer utilidadeda composição como um todo não seja eliminada pela presençade tais outros isômeros.

DEFINIÇÕES

Quando se descreve os compostos, composições e métodosda invenção, os seguintes termos possuem os significados aseguir, a menos que de outra forma indicado.

0 termo "alquil" significa um grupo hidrocarbonetosaturado monovalente que pode ser linear ou ramificado oucombinações destes. A menos que de outra forma definido,tais grupos alquil contêm tipicamente de 1 a 10 átomos decarbono. Grupos alquil representativos incluem, por meio deexemplo, metil, etil, n-propil (n-Pr), isopropil (i-Pr), n-butil {η-Bu), sec-butil, isobutil, terc-butil, n-pentil, n-hexil, n-heptil, n-octi-l, n-nonil, n-decil e etc.

O termo "alquilenil" significa um grupo hidrocarbonetosaturado divalente que pode ser linear ou ramificado oucombinações destes. A menos que de outra forma definido,tais grupos alquilenil contêm tipicamente de 1 a 10 átomosde carbono. Os grupos alquilenil representativos incluem,por meio de exemplo, metileno, etileno, n-propileno, n-butileno, propano-1,2-diil(1,1-metiletileno), 2- metilpropano-1,2-diil(1,1-dimetiletileno) e etc.

o termo "alcoxi" significa um grupo monovalente dafórmula (alquil)-O-, onde alquil é conforme definido acima.Grupos alcoxi representativos incluem, por meio de exemplo,metoxi, etoxi, propoxi, butoxi e etc.

o termo "cicloalquil" significa um grupo carbociclicosaturado monovalente que pode ser monocíclico oumulticiclico. A menos que de outra forma definido, taisgrupos cicloalquil contêm tipicamente de 3 a 10 átomos decarbono. Grupos cicloalquil representativos incluem, pormeio de exemplo, ciclopropil, ciclobutil, ciclopentil,ciclohexil, cicloheptil, ciclooctil, adamantil e etc.

O termo "aril" significa um hidrocarboneto aromáticomonovalente possuindo um único anel (isto é, fenil) ouanéis fundidos (isto é, naftaleno) . A menos que de outraforma definido, tais grupos aril contêm tipicamente de 6 a10 átomos do anel de carbono. Grupos aril representativosincluem, por meio de exemplo, fenil e naftaleno-l-il,naftaleno-2-il, e etc.

O termo "halo" significa flúor, cloro, bromo ou iodo.O termo "composto" significa um composto que foisinteticamente preparado ou preparada de uma outra maneira,tal como por metabolismo.

O termo "quantidade terapeuticamente efetiva"significa uma quantidade suficiente para efetuar otratamento quando administrada a um paciente em necessidadede tratamento.

O termo "tratamento" conforme usado aqui se refere aotratamento de uma doença, desordem ou condição médica em umpaciente, tal como um mamífero (particularmente um humano),que inclui:

(a) impedir que a doença, desordem ou condição médicaocorra, isto é, o tratamento profilático de um paciente;

(b) melhorar a doença, desordem ou condição médica,isto é, eliminar ou causar a regressão da doença, desordemou condição médica em um paciente, incluindo agir contra osefeitos de outros agentes terapêuticos;

(c) suprimir a doença, desordem ou condição médica,isto é, retardar ou interromper o desenvolvimento dadoença, desordem ou condição médica em um paciente; ou

(d) aliviar os sintomas da doença, desordem oucondição médica em um paciente.

0 termo "sal farmaceuticamente aceitável" significa umsal preparado a partir de um ácido ou base que é aceitávelpara administração a um paciente, tal como um mamífero.

Tais sais podem ser derivados de ácido inorgânicas ouorgânicas farmaceuticamente aceitáveis e a partir de basesfarmaceuticamente aceitáveis. Tipicamente, os saisfarmaceuticamente aceitáveis de compostos da presenteinvenção são preparados de ácidos.

Sais derivados de ácidos farmaceuticamente aceitáveisincluem, mas não estão limitados a, ácido acético,benzenossulfônico, benzóico, canforsulfônico, cítrico,etanossulfônico, fumárico, glucônico, glutâmico, glicólico,hidrobrômico, hidroclórico, láctico, maléico, málico,mandélico, metanossulfônico, múcico, nítrico, oxálico,pantotênico, fosfórico, succínico, sulfúrico, tartárico, p-toluenossulfônico, ácido xinafóico(l-hidroxi-2-naftóico),ácido naftaleno-1,5-dissulfônico e etc.

O termo "solvato" significa um complexo ou agregadoformado por uma ou mais moléculas de um soluto, isto é, umcomposto da invenção ou um sal farmaceuticamente aceitáveldeste, e uma ou mais moléculas de um solvente. Taissolvatos são tipicamente sólidos cristalinos possuindo umaproporção molar substancialmente fixa de soluto e solvente.

Solventes representativos incluem por meio de exemplo,água, metanol, etanol, isopropanol, ácido acético, e etc.

Quando o solvente é água, o solvato formado é um hidrato.

Será avaliado que o termo "ou um sal farmaceuticamenteaceitável ou solvato deste" é objetivado para incluir todasas permutações de sais e solvatos, tal como um solvato deum sal farmaceuticamente aceitável de um composto deFórmula (I).

0 termo "grupo de proteção de amino" significa umgrupo de proteção adequado para impedir reações indesejadasem um nitrogênio do amino. Grupos de proteção de aminorepresentativos incluem, mas não estão limitados a, formil,grupos acil, por exemplo, grupos alcanoil, tal como acetile tri-fluoroacetil; grupos alcoxicarbonil, tal como terc-butoxicarbonil (Boc); grupos arilmetoxicarbonil, tais comobenziloxicarbonil (Cbz) e 9-fluorenilmetoxicarbonil (Fmoc);grupos arilmetil, tais como benzil (Bn), tritil (Tr) e 1,1-di-(4'-metoxifenil)metil; grupos silil, tais comotrimetilsilil (TMS) e terc-butildimetilsilil (TBDMS); eetc.

PROCEDIMENTOS SINTÉTICOS GERAIS

Os compostos da invenção podem ser preparados demateriais iniciais facilmente disponíveis usando-se osseguintes métodos gerais e procedimentos. Embora um aspectoparticular da presente invenção seja ilustrado nos esquemasabaixo, aqueles habilitados na técnica irão reconhecer quetodos os aspectos da presente invenção podem ser preparadosusando-se os métodos descritos aqui ou pelo uso de outrosmétodos, reagentes e materiais iniciais conhecidos daqueleshabilitados na técnica. Será também avaliado que ondecondições de processo típicas ou preferidas (isto é,temperatura de reação, tempos, proporções de moles dosreagentes, solventes, pressões e etc.) são fornecidas,outras condições de processo podem também ser usadas amenos que de outra forma declarado. Condições ótimas dereação podem variar com os reagentes ou solventesparticulares usados, mas tais condições podem serdeterminadas por qualquer um habilitado na técnica atravésde procedimentos de otimização de rotina.

Adicionalmente, como será aparente àqueles habilitadosna técnica, os grupos de proteção convencionais podem sernecessários para impedir que certos grupos funcionaispassem por reações indesejadas. A escolha de um grupo deproteção adequado para um grupo funcional particular assimcomo condições adequadas para a proteção e desproteção sãobem conhecidos na técnica. Por exemplo, numerosos grupos deproteção, e sua introdução e remoção, estão descritos em T.W. Greene and G. M. Wuts, Protecting Groups in OrganicSynthesis, Terceira Edição, Wiley, New York, 1999, ereferências aqui citadas.

Em um método de síntese, os compostos da invenção sãopreparados conforme ilustrado no Esquema A. (Ossubstituintes e variáveis mostrados nos seguintes esquemaspossuem as definições fornecidas acima a menos que de outraforma indicado).

Esquema A

<formula>formula see original document page 19</formula>

No Esquema A, R4a representa R4 ou uma forma protegidade R4, e L representa um grupo de saída, tal como cloro oubromo, ou R4aC(O)-L representa um ácido carboxílico ou umsal carboxilato. Por exemplo, para preparar um composto emque R4 seja -CH2OH, um reagente útil é cloreto de acetoxiacetila, em que R4a seja is -CH2OC(O)CH3 e L seja cloro.

Quando R4a é uma forma protegida de R4, uma reação (i)também inclui uma etapa de desproteção, que não e mostrada.

Para preparar um composto em que R1 representa amino,preferivelmente, um grupo amino protegido é usado por R1 nointermediário (II) e uma seqüência de reação inclui etapade desproteção final.

Condições de reação ideais para a reação (i) doEsquema A para preparar os compostos de fórmula (Ia) , podemvariar dependendo das propriedades químicas dos reagenteR4aC(O)-Li como é bem conhecido daqueles habilitados natécnica. Por exemplo, quando L é um grupo de saída halo,tal como cloro, a reação (i) é tipicamente conduzidacontatando-se o intermediário (H) com uma quantidade entrecerca de 1 e cerca de 2 equivalentes de uma composto defórmula R4aC(O)-L em um diluente inerte, tal comodiclorometano, na presença de um excesso de base, porexemplo, entre cerca de 3 e cerca de 6 equivalentes debase, tal como N,N- diisopropiletilamina ou trietilamina.Diluentes inertes adequados também incluem 1,1,2,2-tetracloroetano, tetrahidrofurano e dimetilacetamida e etc.A reação é tipicamente conduzida a uma temperatura na faixade -50°C a cerca de 30°C por cerca de 15 minutos a cerca de16 horas, ou até que a reação esteja substancialmentecompleta.

Quando o reagente R4aC(O)-L é um ácido carboxílico ouum sal carboxilato, a reação (i) é tipicamente conduzidapelo contato do intermediário (II) com de cerca de 1 acerca de 5 equivalentes do ácido R4aC(O)OH ou o salcarboxilato, por exemplo, R4aC(O)OLi, em um diluenteinerte, na presença de um excesso de base, ambos conformedescrito acima, e na presença de cerca de 1 a cerca de 6equivalentes de um agente de ativação tal como N,N-carbonildiimidazol (CDI), hexafluorofosfato de Ν,Ν,Ν',Ν'-tetrametil-o-(7-azabenzotriazol-l-il)urônio (HATU) ou l-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (EDC). A reação étipicamente conduzida a uma temperatura na faixa de 250C acerca de IOO0C por cerca de 2 horas a cerca de 16 horas, ouaté que a reação esteja substancialmente completa.

Conforme descrito no exemplo abaixo, compostosparticulares de fórmula (Ia) podem ser preparados unindo-seum intermediário da fórmula (II) com reagentesalternativos, tal como anidridos cíclicos ou um ácidocarboxílico dioxolano.

A preparação dos compostos de uréia da fórmula (Ib) éilustrada na reação (ii) do Esquema A. A reação étipicamente conduzida contatando-se o intermediário (II)com cerca de 1 a cerca de 2 equivalentes de um compostoisocianato R5-N=C=O na presença de cerca de 3 e cerca de 6equivalentes da base como N,N- diisopropiletilamina. Areação é tipicamente conduzida à temperatura ambiente porcerca de 1 hora a cerca de 16 horas, ou até que a reaçãoesteja substancialmente completa.

Um procedimento geral para a preparação de umintermediário da fórmula (II) está ilustrado no Esquema BI,onde P1 representa um grupo de proteção de amino.

Esquema B1

<formula>formula see original document page 21</formula>

Um intermediário da fórmula (III), referido aqui comoum "feniltropano", é redutivãmente N-alquuilado pela reaçãocom um aldeído de fórmula (IV) para fornecer umintermediário protegido (V) que é desprotegido pelosprocedimentos convencionais para fornecer intermediário(II).

A reação inicial é tipicamente conduzida contatando-seo intermediário (III) com cerca de 1 e cerca de 2equivalentes de um aldeido de fórmula (IV) em um diluenteadequado, tipicamente um diluente inerte, na presença entre0,9 e cerca de 2 equivalentes de um agente redutor. Areação é tipicamente conduzida a uma temperatura na faixade cerca de 0°C até temperatura ambiente por cerca de meiahora a cerca de 3 horas, ou até que a reação estejasubstancialmente completa. Os diluentes inertes adequadosincluem diclorometano e semelhantes listados acima.Adicionalmente, álcoois, tais como metanol ou etanol, podemser usados como o diluente. Agentes redutores típicosincluem triacetoxiborohidreto de sódio, borohidreto desódio e cianoborohidreto de sódio. 0 produto (V) é isoladopor meios convencionais. A desproteção de (V) usaprocedimentos padrões. Por exemplo, quando o grupo protetorP1 é Boc, (V) é tipicamente tratado com um ácido, tal comoácido trifluoroacético para fornecer o intermediário (II).Na reação do Esquema BI, o intermediário (III) pode serfornecido na forma de uma base livre ou de sal. No úlitmocaso, cerca de 1 equivalente da base pode opcionalmente serusado na reação.

Um outro procedimento geral para a preparação de umintermediário de fórmula (II) está ilustrado no Esquema B2.

Esquema B2<formula>formula see original document page 23</formula>

onde L' representa um grupo de saída sulfonato talcomo mesilato ou tosilato. A reação é tipicamente conduzidacontatando-se o intermediário (IIa) com cerca de 1 e cercade 2 equivalentes de amina R2-G-NH2 em um diluente inerte,tal como dimetilformamida ou um álcool, na presença decerca de 1 e 2 equivalentes da base, tal como N,N-diisopropiletilamina, ou semelhante. A reação é tipicamenteconduzida a uma temperatura na faixa de 25 0C a cerca de80 °C por cerca de meia hora a cerca de 2 horas, ou até quea reação esteja substancialmente completa.

Os intermediários da fórmula (IIa) podem serpreparados por processos padrões. Por exemplo, umintermediário da fórmula (IIa) em que L' é mesilato podeser preparado conforme descrito no Exemplo 13 0. Um álcoolsubstituído com halo da forma HO-A-CH2-X, onde X é um haloé reagido com fenil tropano (III) para fornecer umintermediário álcool em que HO-A-CH2- é ligado aonitrogênio do tropano, que é então reagido com cloreto demetanossulfonila para fornecer o intermediário (IIa).

Um terceiro processo para a preparação dointermediário (II) está ilustrado no Esquema B3.

Esquema B3

<formula>formula see original document page 23</formula>onde Ga é definido de forma que Ga-CH2 seja a variávelG, isto é Ga é alquilenil de Ci-3 ou Ga é uma ligaçãoredutivamente pela reação com o aldeído R2-Ga-C(O)H parafornecer o intermediário (II). A reação é tipicamenteconduzida sob as condições descritas acima para a reação deN-alquilação de (III) do Esquema BI. 0 intermediário (IIb)pode ser preparado por .N-alquilação redutiva dofeniltropano (III) por um amino aldeido protegido da formaN(HP1)-A-C(O)H seguida por uma etapa de desproteção.

Em um outro processo alternativo para a preparação dointermediário (II), um reagente de ácido carboxílico éligado com o feniltropano (III) na presença de um agente deligação de amida para formar um intermediário amida que éentão reduzido para fornecer o intermediário (II), conformedescrito, por exemplo, na Preparação 22 abaixo.

Em um outro processo alternativo, um intermediário dafórmula (II) em que a variável A é metileno, é preparadopelo processo do Esquema C.

Esquema C

<formula>formula see original document page 24</formula>Conforme mostrado no Esquema C, o intermediário (III)é N- aIquilado redutivamente pela reaçãocom dimetoxiacetaldeído para fornecer o intermediário acetalpreviamente. A seguir, o intermediário acetal (VI) éhidrolisado em uma solução aquosa de um ácido forte, porexemplo, HCl 3N ou 6N, para fornecer o intermediárioaldeído (VII) como um sal hidrocloreto. A reação étipicamente conduzida a uma temperatura variando de cercade 20°C a cerca de 40°C por cerca de 3 a cerca de 72 horas,ou até que a reação esteja substancialmente completa.

Finalmente, a aminação redutiva do intermediário (VII)com uma amina da fórmula R2-G-NH2 fornece o intermediárioda fórmula (II'). Tipicamente, o aldeido (VII) em umdiluente inerte é contatado com cerca de 1 e cerca de 2equivalentes da amina na presença de cerca de 1 e cerca de2 equivalentes de um agente redutor e cerca de 1equivalente da base. A reação é tipicamente conduzida àtemperatura ambiente por cerca de 15 minutos a cerca de 2horas, ou até que a reação esteja substancialmentecompleta.

Os intermediários (III) e (IV) podem ser preparados apartir de materiais iniciais facilmente disponíveis. Porexemplo, um processo para a preparação do feniltropano(III') em que R1 é hidroxi está ilustrado no Esquema D.

(VI) sob as condições de N-alquilação descritas

Esquema D

<formula>formula see original document page 25</formula><formula>formula see original document page 26</formula>

Onde Bn significa o grupo de proteção de amino,benzil. A tropanona protegina (VIII) pode ser preparadapela reação de 2,5-dimetoxi tetrahidrofurano combenzilamina e ácido 1,3-acetonadicarboxilico em uma soluçãoaquosa ácida na presença de agente de tamponamento conformedescrito em US 2005/0228014 (Veja também, Patente U. S. denúmero 5.753.673).

Primeiro, a tropanona (VIII) é adicionada a umasolução de cerca de 1 e cerca de 2 equivalentes do reagentede Grignard, brometo de 3-metoxifenil magnésio, em umdiluente inerte. A reação é tipicamente conduzida a umatemperatura variando de cerca de 0°C a cerca de 10°C porcerca de 1 a cerca de 3 horas, ou até que a reação estejasubstancialmente completa. A transmetalação do reagente deGrignard do magnésio ao cério pela reação com umaquantidade equivalente de cloreto ceroso antes do uso évantajosa para a obtenção de um bom rendimento dointermediário (IX). O substituinte hidroxi é eliminado dointermediário (IX) pelo tratamento com HCl 6N aquoso parafornecer o sal hidrocloreto do intermediário (X). Estareação é tipicamente conduzida a uma temperatura variandode cerca de 50°C a cerca de IOO0C por cerca de 1 a cerca de3 horas, ou até que a reação esteja substancialmentecompleta.

A hidrogenação do intermediário (X) satura a ligaçãodupla da metade alqueno e remove o grupo de proteção benzilpara fornecer o intermediário (XI). Tipicamente, a reação éconduzida expondo-se o sal de HCl de (X) dissolvido emetanol a uma atmosfera de hidrogênio na presença de umcatalisador de metal de transição. Finalmente, o grupometil é removido do intermediário (XI) contatando-se umasolução resfriada do intermediário (XI) em um diluenteinerte com cerca de 1 e cerca de 2 equivalentes dotribrometo de boro, brometo de hidrogênio ou tricloreto deboro. A reação é tipicamente conduzida a uma temperaturavariando de cerca de -80°C a cerca de 0°C por cerca de 12 acerca de 3 6 horas, ou até que a reação estejasubstancialmente completa. Alternativamente, ointermediário (XI) pode ser isolado como um salhidrocloreto, que é tratado com cerca de 1 e cerca de 2equivalentes do ácido hidrobrômico aquoso para fornecer ointermediário feniltropano (III')·

O intermediário (III') pode ser usado porprocedimentos convencionais como uma base livre ou como umsal hidrobrometo. A cristalização do sal hidrobrometofornece o intermediário (III') com altaestereoespecificidade na configuração endo (a relação entreendo e exo é de mais de 99,1:0,8).

Conforme descrito nos exemplos abaixo, certasvariações do processo acima podem ser usadosalternativamente para preparar o intermediário (III'). Porexemplo, reagentes diferentes podem ser usados paraeliminar o hidroxi de (IX) para obter o intermediário (X),que pode ser isolado como uma base livre em vez de na formade sal. Em ainda uma outra seqüência de processoalternativo, o tratamento do intermediário (IX) comtribrometo de boro ou HBr remove o grupo metil uma vez queele elimina o substituinte hidroxi.

Um processo para preparar o intermediário (III') emque a variável R1 é -C(O)NH2, usa (III') como um materialinicial conforme mostrado no Esquema E.

Esquema E

<formula>formula see original document page 28</formula>

onde -OTf representa sulfonato de trifluorometano(comumente triflato) e P2 representa um grupo de proteçãode amino.

Por exemplo, quando Boc é usado como o grupo deproteção, primeiro, o feniltropano (III') é tipicamentereagido com cerca de 1 equivalente de dicarbonato de di-terc-butila (comumente Boc2O) para fornecer o intermediáriocom Boc protegido (XII). Os reagentes são tipicamenteresfriados a cerca de O0C e então são deixados a aqueceraté temperatura ambiente durante um período de cerca de 12e cerca de 24 horas. Quando o tri-fluoroacetil é usado comoo grupo de proteção, tipicamente (III') é reagido com cercade 2 equivalentes de anidrido tri-fluoroacetil para formaro intermediário protegido (XII). A seguir, o intermediário(XII) em um diluente inerte é contatado com um leveexcesso, por exemplo, cerca de 1,1 equivalente de cloretode trifluorometano sulfonila na presença de cerca de 1 ecerca de 2 equivalentes da base para fornecer ointermediário (XIII) , que pode ser isolado porprocedimentos convencionais. A reação de (XIII) com cianetode zinco na presença de um catalisador de metal de5 transição, fornece o intermediário (XIV). Esta reação étipicamente conduzida a uma temperatura variando de cercade 600C a cerca de 120°C sob uma atmosfera inerte por cercade 2 a cerca de 12 horas, ou até que a reação estejasubstancialmente completa.

Finalmente, o intermediário nitrila (XIV) éhidrolisado e desprotegido para fornecer o intermediáriocarboxamida (III')· Tipicamente, nesta reação, quando P2 éBoc, o intermediário (XIV) em um solvente ácido, porexemplo, ácido trifluoroacético, é contatado com cerca de 4e cerca de 6 equivalentes do ácido sulfúrico concentrado.Tipicamente, a reação é conduzida a uma temperaturavariando de cerca de 500C a cerca de 8 0°C por cerca de 8 acerca de 24 horas, ou até que a reação estejasubstancialmente completa. 0 produto é tipicamente isoladona forma de uma base livre. Alternativamente, atransformação do (XIV) a (III') é executada em duas etapas,em que, o substituinte nitrila do intermediário (XIV) éprimeiramente hidrolisado à carboxamida pela reação comcarbonato de potássio e peróxido de hidrogênio e então ogrupo de proteção Boc é removido pelo tratamento com ácido,por exemplo, ácido trifluoroacético.

Quando um grupo de proteção tri-fluoroacetil é usado,o intermediário nitrila é primeiramente hidrolisado àcarboxamida em ácido sulfúrico concentrado conformedescrito acima. 0 resfriamento da reação de hidrólise pelaadição de base também remove o grupo de proteção. 0 produtoé tipicamente isolado como o sal do ácido hidroclórico.Ainda uma outra seqüência de reação alternativa que faz usode um intermediário de cianofeniltropano protegido estádescrita nos exemplos abaixo.

Um intermediário de fórmula (III) em que R1 é-NHS(O)2RC pode ser preparado a partir do intermediário(XIII) do Esquema E. Conforme descrito, por exemplo, naPreparação 23 abaixo, um intermediário da fórmula (III) emque R1 representa -NHS(O)2CH3, pode ser preparado reagindo-se o intermediário (XIII) com benzofenona imina na presençade um catalisador de paládio para fornecer um intermediário8-azabiciclooctano protegido substituído com 3-aminofenil,que, sucessivamente, é reagido com cloreto de metanossulfononila para preparar um intermediário protegidoem que R1 é -NHS(O)2CH3. 0 grupo de proteção é entãoremovido por métodos convencionais para fornecer ointermediário da fórmula (III).

o intermediário substituído com triflato (XIII) étambém útil como um material inicial para a preparação deoutros intermediários importantes para os compostos dainvenção. Um intermediário da fórmula (III) em que Rl é oéster, -C(O)ORa onde Ra é alquil de Ci-3, pode ser preparadopela carbonilação catalisada por paládio do (XIII) napresença de um solvente alcoólico, RaOH, seguida por umaetapa de desproteção. 0 intermediário (III) em que R1 é oácido, -C(O)OH, pode ser obtido pela hidrólise da formaprotegida do intermediário (III) em que R1 é o éster, napresença de uma base inorgânica e subsequente desproteção.

A redução do intermediário ácido protegido, usando-se, porexemplo, um agente redutor tal como borohidreto de sódio,pode fornecer o intermediário da fórmula (III) em que R1 é-CH2OH após desproteção.

Os intermediários de forma (IV), usados no Esquema BI,podem ser preparados a partir de um álcool de Fórmula (XV)conforme ilustrado no Esquema F do processo:

Esquema F

<formula>formula see original document page 31</formula>

onde Ga é definido de forma que Ga-CH2 é G e L é umgrupo de saida. 0 álcool (XV) pode ser preparado peloprocesso da reação (i) em que um álcool da fórmula H2N-A-CH2-OH é reagido com um alquilhaleto substituído da fórmulaR2-G-L sob condições similares àquelas descritas para areação do esquema B2. 0 álcool (XV) pode também serpreparado pelo processo da reação (ii) sob condições deligação de ácido típicas conforme descrito previamente,para formar a amida intermediária que é reduzida, porexemplo, por um processo de redução de borano, parafornecer um intermediário álcool da fórmula (XV). A seguir,a adição de um grupo de proteção de amino pelosprocedimentos convencionais forma o intermediário (XVI) queé oxidado para fornecer um intermediário da fórmula (IV). 0intermediário (IV) pode ser preparado e armazenado como umaduto de bissulfito, a partir do qual o aldeído é liberadoantes do uso.

Em um processo alternativo para a preparação doscompostos da invenção da fórmula (Ia), o intermediáriofeniltropano (III) é reagido com um intermediário dafórmula (XVII).

sob condições similares àquelas descritas para areação inicial do Esquema Bl. Quando R4a é uma formaprotegida de R4i uma etapa de desproteção final é executadapara fornecer o composto (Ia) . O intermediário (XVII) podeser preparado pela reação do álcool (XV) com o reagenteR4aC(O)-L para adicionar -C(Q)R4a ao nitrogênio de (XV),seguido pela oxidação do álcool resultante ao aldeído(XVII) . Os compostos de uréia da invenção da fórmula (Ib)podem ser preparados por processos análogos àquele mostradono Esquema G.

Detalhes adicionais relacionados às condições dereação especificas e outros procedimentos para preparaçãodos compostos representativos da invenção ou intermediáriosdestes estão descritos nos Exemplos expostos abaixo.

Conseqüentemente, em um aspecto do método, a invençãofornece um processo para a preparação de um composto defórmula (I) , ou um sal ou derivado protegido deste, oprocesso compreendendo (a) reagir um composto de fórmula(II) com (i) um composto de fórmula R4aC(O)-L ou (ii) um

Esquema G

<formula>formula see original document page 32</formula>composto de fórmula R5-N=C=O; or (b) reagir um composto defórmula (III) com um composto de fórmula (XVII); e,opcionalmente remover o grupo de proteção ou grupos de R4a,para fornecer um composto de fórmula (I) , ou um sal ouderivado protegido deste.

Em aspectos separados, a invenção também fornece umcomposto de fórmula (II) e um composto de fórmula (III),onde as variáveis R1, R2, G, e A assumem qualquer um dosvalores descritos nos aspectos da invenção divulgadosacima. Em particular, a invenção fornece um composto defórmula (II), onde R1 é -C(O)NH2, R2 é ciclohexil ou fenilonde ciclohexil e fenil são, cada um, opcionalmentesubstituídos com um ou dois halo, G é -CH2- e A é -CH2-.Além disso, em ainda um outro aspecto específico, ainvenção fornece um composto de fórmula (III) onde R1 é -ORa ou -C(O)NRaRb, ou onde R1 é -OH ou -C(O)NH2.

COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICASOs compostos de 8-azabiciclooctano desta invenção sãotipicamente administrados a um paciente na forma de umacomposição ou formulação farmacêutica. Tais composiçõesfarmacêuticas podem ser administradas ao paciente porqualquer rota de administração aceitável incluindo, mas nãolimitada a, modos de administração por via oral, retal,vaginal, nasal, inalada, tópica (incluindo transdermal) eparenteral.

Conseqüentemente, em um dos aspectos da composição, ainvenção está direcionada a uma composição farmacêuticacompreendendo um veículo ou excipiente farmaceuticamenteaceitável e uma quantidade terapeuticamente efetiva de umcomposto de Fórmula (I) ou um sal farmaceuticamenteceitável deste. Opcionalmente, tais composiçõesfarmacêuticas podem conter outros agentes terapêuticos e/oude formulação se desejado. Quando se discute composições, o"composto da invenção" pode também ser referido aqui como o"agente ativo". Conforme aqui usado, o termo "composto dainvenção" é objetivado para incluir os compostos da fórmula(I) assim como as espécies incorporadas na fórmula (I'). Aexpressão "composto da invenção" inclui, também, os saisfarmaceuticamente aceitáveis e solvatos do composto a menosque de outra forma indicado.

As composições farmacêuticas da invenção tipicamentecontêm uma quantidade terapeuticamente efetiva de umcomposto da presente invenção ou um sal farmaceuticamenteaceitável deste. Tipicamente, tais composiçõesfarmacêuticas irão conter de cerca de 0,1 a cerca de 95% empeso do agente ativo; preferivelmente, de cerca de 5 acerca de 70% em peso; e mais preferivelmente de cerca de 10a cerca de 6 0% em peso do agente ativo.

Qualquer veículo ou excipiente convencional pode serusado nas composições farmacêuticas da invenção. A escolhade um veículo ou excipiente particular, ou combinações deveículos ou excipientes, irá depender do modo deadministração que está sendo usado para tratar um pacienteparticular ou tipo de condição médica ou estado da doença.

Sob este aspecto, a preparação de uma composiçãofarmacêutica adequada para um modo particular deadministração está inserida no escopo daqueles habilitadosna técnica farmacêutica. Adicionalmente, os veículos ouexcipientes usados nas composições farmacêuticas destainvenção estão comercialmente disponíveis. Por meio deilustração adicionao, técnicas de fórmula convencionaisestão descritas em Remington: The Science and Practice ofPharmacy, 20 a edição, Lippincott Williams & White,Baltimore, Maryland (2000); e H.C. Ansel e outros,Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, 7 aedição, Lippincott Williams & White, Baltimore, Maryland(1999).

Exemplos representativos de materiais que podem servircomo veículos farmaceuticamente aceitáveis incluem, mas nãoestão limitados aos seguintes: açúcares, tais como lactose,glicose e sacarose; amidos, tais como amido de milho eamido de batata; celulose, tal como celulosemicrocristalina, e seus derivados, tais com carboximetilcelulose de sódio, etil celulose e acetato de celulose;tragacanto em pó; malte; gelatina; talco; excipientes, taiscomo manteiga de cacau e ceras para supositórios; óleos,tais como óleo de amendoim, óleo de semente de algodão,óleo de açafrão, óleo de gergelim, óleo de oliva, óleo demilho e óleo de soja; glicóis, tal como propileno glicol;polióis, tais como glicerina, sorbitol, manitol epolietileno glicol; ésteres, tais como oleato de etila elaurato de etila; Agar; agentes de tamponamento, tais comohidróxido de magnésio e hidróxido de alumínio; ácidoalgínico; água livre de pirogênio; solução salinaisotônica; solução de Ringer; álcool etílico; soluções detampão fosfato e outras substâncias compatíveis atóxicasempregadas em composições farmacêuticas.

As composições farmacêuticas são tipicamentepreparadas misturando-se ou combinando-se completamente eintimamente o agente ativo com um veículo farmaceuticamenteaceitável e um ou mais ingredientes ativos. A misturacombinada uniformemente resultante pode então ser moldadaou carregada em comprimidos, cápsulas, pílulas e etc.,usando-se procedimentos e equipamentos convencionais.

As composições farmacêuticas da invenção sãopreferivelmente embaladas em uma forma de dosagem unitária.O termo "forma de dosagem unitária" refere-se a uma unidadefisicamente separada adequada para medicamentar por dose umpaciente, isto é, cada unidade contendo uma quantidadepredeterminada de agente ativo calculada para produzir oefeito terapêutico desejado ou sozinho ou em combinação comuma ou mais unidades adicionais. Por exemplo, tais formasde dosagem unitárias podem ser cápsulas, comprimidos,pílulas e etc., ou embalagens unitárias adequadas paraadministração parenteral.

Em uma modalidade, as composições farmacêuticas dainvenção são adequadas para a administração oral.Composições farmacêuticas adequadas para administração oralpodem estar na forma de cápsulas, comprimidos, pílulas,lozangos, drágeas, pós, grânulos; ou como uma solução ouuma suspensão em um líquido aquoso ou não aquoso; ou comouma emulsão líquida de óleo em água ou água em óleo; oucomo um elixir ou xarope; e etc.; cada uma contendo umaquantidade predeterminada de um composto da presenteinvenção como um ingrediente ativo.

Quando objetivadas para administração oral em umaforma de dosagem sólida (isto é, como cápsulas,comprimidos, pílulas e etc.), as composições farmacêuticasda invenção irão compreender tipicamente o agente ativo eum ou mais veículo(s) farmaceuticamente aceitável(eis) ,tais como citrato de sódio ou fosfato de dicálcio.Opcionalmente ou alternativamente, tais formas de dosagemsólidas podem também compreender: cargas ou diluentes, taiscomo amidos, celulose microcristalina, lactose, sacarose,glicose, manitol e/ou ácido silícico; ligantes, tais comocarboximetilcelulose, alginatos, gelatinas, polivinilpirrolidona, sacarose e/ou acácia; umectantes, tal comoglicerol; agentes desintegrantes, tal como Agar-agar,carbonato de cálcio, amido de batata e de tapioca, ácidoalginico, alguns silicatos e/ou carbonato de sódio; agentesretardantes em solução, tal como parafina; aceleradores deabsorção, tais como compostos de quaternário de amônio;agentes umectantes, tal como álcool cetxlico e/oumonoestearato de glicerol; absorventes, tais como caulime/ou argila bentonita; lubrificantes, tais como talco,estearato de cálcio, estearato de magnésio, polietilenoglicóis sólidos, lauril sulfato de sódio e/ou misturasdestes; agentes corantes; e agentes de tamponamento.

Agentes de liberação, agentes umectantes, agentes decobertura, adoçantes, agentes flavorizantes earomatizantes, preservativos e antioxidantes podem tambémestar presentes nas composições farmacêuticas da invenção.Exemplos de antioxidantes farmaceuticamente aceitáveisincluem: antioxidantes solúveis em água, tais como ácidoascórbico, hidrocloreto de cisteina, bissulfato de sódio,metabissulfato de sódio, sulfito de sódio e etc.;antioxidantes solúveis em óleos, tais como palmitato deascorbil, hidroxianisol butilado, hidroxitolueno butilado,lecit ina, gaiato de propila, alfa-tocoferol, e etc., e (3)agentes quelantes metálicos, tais como ácido cítrico, ácidoetilenodiaminotetraacético (EDTA), sorbitol, ácidotartárico, ácido fosfórico e etc. Agentes de revestimentopara comprimidos, cápsulas, pílulas e etc., incluem aquelesusados para revestimentos entéricos, tais como ftalato deacetato de celulose, ftalato de acetato de polivinila,ftalato de hidroxipropil metilcelulose, copolímeros deácido metacrílico-éster de ácido metacrílico, trimetilatode acetato de celulose, carboximetil etil celulose,succinato de acetato de hidroxipropil metil celulose e etc.

As composições farmacêuticas da presente invençãopodem também ser formuladas para fornecer liberação lentaou controlada do agente ativo usando-se, por meio deexemplo, hidroxipropil metil celulose, em proporçõesvariadas, ou outras matrizes poliméricas, lipossomos e/oumicroesferas. Além disso, as composições farmacêuticas dainvenção podem opcionalmente conter agentes opacificantes epodem também ser formuladas de forma que elas liberem oingrediente ativo apenas, ou preferivelmente, em uma certaparte do trato gastrointestinal, opcionalmente, de umamaneira retardada. Exemplos de composições embutidas quepodem ser usadas incluem substâncias poliméricas e ceras. 0agente ativo pode também estar na forma microencapsulada,se apropriado, com um ou mais do(s) excipiente (s) acimadescrito(s).

As formas de dosagem líquidas adequadas paraadministração oral incluem, por meio de ilustração,emulsões farmaceuticamente aceitáveis, microemulsões,soluções, suspensões, xaropes e elixires. Formas de dosagemlíquidas tipicamente compreendem o agente ativo e umdiluente inerte, tais como, por exemplo, água ou outrossolventes, agentes de solubilização e emulsificantes, taiscomo álcool etílico, álcool isopropílico, carbonato deetila, acetato de etila álcool benzílico, benzoato debenzila, propileno glicol, 1,3-butileno glicol, óleos(especialmente, óleos de semente de algodão, amwndoim,milho, germe, oliva, mamona, e gergelim), glicerol, álcooltetrahidrofurílico, polietileno glicóis e ésteres de ácidograxo de sorbitano, e misturas destes. Suspensões, além doingrediente ativo, podem conter agentes de suspensão taiscomo, por exemplo, álcoois isoestearxlico etoxilado,polioxietileno sorbitol e ésteres de sorbitano, celulosemicrocristalina, metahidróxido de alumínio, bentonita,Agar-agar e tragacanto, e misturas destes.

Os compostos da invenção podem também seradministrados pareteralmente (por exemplo, por injeçãointravenosa, subcutânea, intramuscular ou intraperitoneal).Ppara administração parenteral, o agente ativo étipicamente misturado com um veículo adequado paraadministração parenteral incluindo, por meio de exemplo, soluções aquosas estéreis, solução salina, álcoois de baixopeso molecular tal como propileno glicol, polietilenoglicol, óleos vegetais, gelatinas, ésteres de ácido graxotal como oleato de etila e etc. As formulações parenteraispodem também conter um ou mais antioxidantes,solubilizantes, estabilizadores, preservativos, agentesumectantes, emulsificantes, agentes de tamponamento ouagentes dispersantes. Estas formulações podem ser tornadasestéreis pelo uso de um meio injetável estéril, um agenteesterilizante, filtração, irradiação ou calor.

Alternativamente, as composições farmacêuticas dainvenção são formuladas para administração por inalação.Composições farmacêuticas adequadas para administração porinalação estarão tipicamente na forma de um aerossol ou umpó. Tais composições são geralmente administradas usando-sedispositivos de entrega bem conhecidos, tais como uminalador com dose medida, um inalador de pó seco, umnebulizador ou um dispositivo de entrega similar.

Quando administradas por inalação usando-se umrecipiente pressurizado, as composições farmacêuticas dainvenção irão compreender tipicamente o ingrediente ativo eum propelente adequado, tal como diclorodifluorometano,triclorofluorometano, diclorotetrafluoroetano, dióxido decarbono ou outro gás adequado. Adicionalmente, a composiçãofarmaceuticamente pode estar na forma de uma cápsula oucartucho (feito, por exemplo, de gelatina) compreendendo umcomposto da invenção e um pó adequado para uso em uminalador de pó. Bases em pó adequadas incluem, por meio deexemplo, lactose ou amido.

Os compostos da invenção podem também seradministrados de forma transdérmica usando-se sistemas eexcipientes de entrega transdérmica conhecidos. Porexemplo, o agente ativo pode ser misturado com melhoradoresde permeação, tais como propileno glicol, monolaurato depolietileno glicol, azacicloalcan-2-onas e etc., eincorporado em um adesivo ou sistema de entrega similar.Excipientes adicionais incluindo agentes de gelificação,emulsificantes e tampões, podem ser usados em taiscomposições transdérmicas se desejado.

Se desejado, os compostos desta invenção podem seradministrados em combinação com um ou mais outros agentesterapêuticos. Nesta modalidade, um composto desta invençãoou é fisicamente misturado com o outro agente terapêuticopara formar uma composição contendo ambos os agentes, oucada agente está presente em composições separadas edistintas que são administradas ao paciente simultaneamenteou seqüencialmente.

Por exemplo, um composto da fórmula I pode sercombinado com o segundo agente terapêutico usandoprocedimentos convencionais e equipamento para formar umacomposição compreendendo um composto de fórmula I e umsegundo agente terapêutico. Adicionalmente, os agentesterapêuticos podem ser combinados com um veiculofarmaceuticamente aceitável para formar uma composiçãofarmacêutica compreendendo um composto da fórmula I, umsegundo agente terapêutico e um veículo farmaceuticamenteaceitável. Nesta modalidade, os componentes da composiçãosão tipicamente misturados ou combinados para criar umamistura física. A mistura física é então administrada emuma quantidade terapeuticamente efetiva usando-se qualquer uma das rotas descritas aqui. Alternativamente, os agentesterapêuticos podem permanecer separados e distintos antesda administração ao paciente. Nesta modalidade, os agentesnão são fisicamente misturados juntos antes daadministração mas não administrados simultaneamente ou emmomentos separados como composições separadas. Taiscomposições podem ser embaladas separadamente ou podem serembaladas juntas como um kit. Os dois agentes terapêuticosno kit podem ser administrados pela mesma rota deadministração ou por diferentes rotas de administração.

Qualquer agente terapêutico compatível com oscompostos da presente invenção podem ser usados como osegundo agente terapêutico. Particularmente, agentesprocinéticos que atuam através de mecanismos que não oantagonismo do receptor opióide mu podem ser usados emcombinação com os presentes compostos. Por exemplo, osagonistas dos receptores 5-HT4, tais como tegaserod,renzaprida, mosaprida, prucaloprida, {(IS13R,5R)- 8 -[2 -(4 -acetilpiperazin-l-il)etil]-8-azabiciclo [3,2,1]oct-3-il}amida do ácido l-isopropil-lH-indazol-3-carboxilico,{(1S, 3R,5R)-8-[(R)-2-hidxoxi-3- (metanossulfonil-metil-amino)propil]-8-azabiciclo[3,2,1]oct-3-il}amida do ácido 1-isopropil-2-oxo-l,2-dihidroquinolina-3-carboxílico ou éstermetílico do ácido 4-(4-{ [(2-isopropol-lH-berizoimidazol-4-carbonil)amino]metil}-piperidin-l-ilmetil) piperidina-1-carboxílico podem ser usados como o segundo agenteterapêutico.

Agentes procinéticos úteis adicionais incluem, mas nãoestão limitados aos agonistasm do receptor 5-HT3 (porexemplo, pumosetrag), antagonistas do receptor 5HTiA (porexemplo, AGI001), ligantes alfa-2-delta (por exemplo, PD-217 014), agentes de abertura do canal de cloreto (porexemplo, lubiprostona), antagonistas da dopamina (porexemplo, itoprida, metaclopramida, domperidona), agonistasGABA-B (por exemplo, baclofen, AGI 006), agonistas opióidedo tipo kappa (por exemplo, asimadolina), antagonistasmuscarínicos Mi e M2 (por exemplo, acotiamida), agonistasda motilina (por exemplo, mitemcinal), ativadores daguanilato ciclase (por exemplo, MD-1100) e agonistas dagrelina (por exemplo, Tzp 101, RC 1139).

Além disso, os copolímeros da invenção podem sercombinados com agentes terapêuticos opióides. Tais agentesopióides incluem, mas não estão limitados à morfina,petidina, codeína, dihidrocodeina, oxicontina, oxicodona,hidrocodona, sufentanil, fentanil, remifentanil,bupremorfina, metadona e heroína.

Numerosos exemplos adicionais de tais agentesterapêuticos são conhecidos na técnica e quaisquer taisagentes terapêuticos podem ser empregados em combinação comos compostos desta invenção. Agente(s) secundário(s),quando incluído(s), está/estão presente(s) em umaquantidade terapeuticamente efetiva, isto é, em qualquerquantidade que produza um efeito terapeuticamente benéficoquando co-administrados com um composto da invenção. Asdoses adequadas para os outros agentes terapêuticosadministrados em combinação com um composto da invençãoestão tipicamente na faixa de cerca de 0,05 pg/dia a cercade 100 mg/dia.

Conseqüentemente, as composições farmacêuticas dainvenção opcionalmente incluem um segundo agenteterapêutico conforme descrito acima.

As seguintes formulações ilustram composiçõesfarmacêuticas representativas da presente invenção:

Exemplo de Formulação A: Cápsulas de Gelatina Duraspara Administração Oral

Um composto da invenção (50 g) , lactose seca porpulverização (200 g) e estearato de magnésio (10 g) sãocompletamente misturados. A composição resultante écarregada em uma cápsula de gelatina dura (260 mg dacomposição por cápsula).

Exemplo de Formulação B: Cápsulas de Gelatina Duraspara Administração Oral

Um composto da invenção (20 mg) , amido (89 mg) ,celulose microcristalina (89 mg) e estearato de magnésio (2mg) são completamente combinados e então passados atravésde uma peneira U. S. de malha n° 45. A composiçãoresultante é carregada em uma cápsula de gelatina dura (200mg da composição por cápsula).

Exemplo de Formulação C: Cápsulas de Gelatina para

Administração Oral

Um composto da invenção (10 mg) , monooleato depolioxietileno sorbitano (50 mg) e pó de amido (250 mg) sãocompletamente combinados e então carregados em uma cápsulade gelatina (310 mg da composição por cápsula).

Exemplo de Formulação D: Comprimidos para

Administração Oral

Um composto da invenção (5 mg) , amido (50 mg) , ecelulose microcristalina (35 mg) são passados através deuma peneira U. S. de malha de n° 45 e misturadoscompletamente. A solução de polivinilpirrolidona (10% empeso e, água, 4 mg) é misturada com os pós resultantes, eesta mistura é então passada através de uma peneira U.S. demalha n° 14. Os grânulos assim produzidos são secos a 50-600C e passados através de uma peneira U. S. de malha n°18. O amido de carboximetil sódio (4,5 mg), estearato de magnésio (0,5 mg) e talco (1 mg), que foram previamentepassados através de uma peneira U. S. de malha n° 60, sãoentão adicionados aos grânulos. Após misturação, a misturaé comprimida em uma máquina de fabricação de comprimidospara fornecer um comprimido pesando 100 mg.

Exemplo de Formulação E: Comprimidos paraAdministração Oral

Um composto da invenção (25 mg), celulosemicrocristalina (400 mg), dióxido de silício fumado (10 mg)ácido esteárico (5 mg) são completamente combinados eentão prensados para formar os comprimidos (44 0 mg dacomposição por comprimido).

Exemplo de Formulação F: Comprimidos de Ranhura Únicapara Administração Oral

Um composto da invenção (15 mg), amido de milho (50mg), croscarmelose sódica (25 mg), lactose (120 mg) eestearato de magnésio (5 mg) são completamente combinados eentão prensados para formar um comprimido de ranhura única(215 mg das composições por comprimido).

Exemplo de Formulação G: Suspensão para AdministraçãoOral

Os seguintes ingredientes são misturados completamentepara formar uma suspensão para administração oral contendo100 mg de ingrediente ativo por 10 mL de suspensão:

<table>table see original document page 45</column></row><table>Exemplo de Formulação H: Composição de Pó Seco

Um composto micronizado da invenção (1 mg) écombinados com lactose (25 mg) e então é carregado em umcartucho de inalação de gelatina. Os conteúdos do cartuchosão administrados usando-se um inalador de pó.

Exemplo de Formulação J: Formulação Injetável

Um composto da invenção (0,1 g) é combinado com umasolução tampão de citrato de sódio 0,1 M (15 mL) . 0 pH dasolução resultante é ajustado ao pH 6 usando-se o ácidohidroclórido 1 N ou hidróxido de sódio IN. A solução salinaestéril em tampão citrato é então adicionado para fornecerum volume total de 20 mL.

Será compreendido que qualquer forma dos compostos dainvenção, (isto é, base livre, sal farmacêutico, ousolvato) que seja adequada para o modo particular deadministração, pode ser usada nas composições farmacêuticasdiscutidas acima.

UTILIDADE

Os compostos 8-azabiciclooctano da invenção sãoantagonistas no receptor opióide um, e portanto, espera-seque sejam úteis para tratar as condições médicas mediadaspelos receptores opióide mu ou associados com a atividadedo receptor opióide mu, isto é, condições médicas que sãomelhoradas pelo tratamento com um antagonista do receptoropióide um. Particularmente, espera-se que os compostos dainvenção sejam úteis para tratar os efeitos adversosassociados com o uso dos analgésicos de opióide, isto é,sintomas tais como constipação, esvaziamento gástricodiminuído, dor abdominal, inchaço causado por gases,náuseas e refluxo gastroesofageal, chamados coletivamentede disfunção intestinal induzida por opióide. Espera-se queos antagonistas do receptor opióide mu da invenção sejamúteis para tratar íleo pós-operativo, uma desordem demotilidade reduzida do trato gastrointestinal que ocorreapós cirurgia abdominal ou outra cirurgia. Além disso, foisugerido que os compostos antagonistas do receptor opióidemu podem ser usados para revertes a náusea e o vômitoinduzidos por opióide. Também, aqueles antagonistas doreceptor de opióide mu que exibem alguma penetração centralpodem ser úteis no tratamento da dependência de, ou víciode, drogas narcóticas, álcool, ou jogo, ou na prevenção,tratamento e/ou melhoramento da obesidade.

Uma vez que os compostos da invenção aumentam amotilidade do trato gastrointestinal (GI) nos modelosanimais, espera-se que os compostos sejam úteis para tratardesordens no trato GI causadas por motilidade reduzida emmamíferos, incluindo humanos. Tais desordens de motilidadeGI incluem, por meio de ilustração, constipação crônica,síndrome do intestino irritável com constipaçãopredominante (C-IBS), gastroparesis diabética e idiopática,e dispepsia funcional.

Em um aspecto, portanto, a invenção fornece um métodopara aumentar a motilidade do trato gastrointestinal em ummamífero, o método compreendendo administrar ao mamífero,uma quantidade terapeuticamente efetiva de uma composiçãofarmacêutica compreendendo um veículo farmaceuticamenteaceitável e um composto da invenção.

Quando usados para tratar desordens de motilidadereduzida do trato GU ou outras condições mediadas pelosreceptores opióide mu, os compostos da invenção serãotipicamente administrados oralmente em uma dose diáriaúnica ou em múltiplas doses por dia, embora outras formasde administração possam ser usadas. Por exemplo,particularmente quando usados para tratar ileo pós-operativo, os compostos da invenção podem ser administradosparenteralmente. A quantidade de agente ativo administradapor dose ou a quantidade total administrada por dia serátipicamente determinada por um médico, à luz dascircunstâncias relevantes, incluindo a condição a sertratada, a escolha da rota de administração, o compostoreal administrado e sua atividade relativa, a idade, peso,e resposta do paciente individual, a severidade dossintomas do paciente e etc.

As doses adequadas para tratar desordens de motilidadereduzida do trato GI ou outras desordens mediadas pelosreceptores opióide mu irão variar de cerca de 0,0007 acerca de 2 0 mg/kg/dia do agente ativo, incluindo de cercade 0,0007 a cerca de 1,4 mg/kg/dia. Para um humano médio de70 kg, isto daria de cerca de 0,05 a cerca de 100 mg pordia do agente ativo.

Em um aspecto da invenção, os compostos da invençãosão usados para tratar disfunção intestinal induzida poropióide. Quando usados para tratar disfunção intestinalinduzida por opióide, os compostos da invenção serãotipicamente administrados oralmente em uma dose únicadiária ou em múltiplas doses por dia. Preferivelmente, adose para tratar a disfunção intestinal induzida poropióide irá variar de cerca de 0,05 a cerca de 100 mg/dia.

Em um outro aspecto da invenção, os compostos dainvenção são usados para tratar ileo pós-operativo. Quandousados para tratar íleo pós-operativo, os compostos dainvenção serão tipicamente administrados oralmente ouintravenosamente em uma dose única diária ou em múltiplasdoses por dia. Preferivelmente, a dose para tratar íleopós-operativo irá variar de cerca de 0,05 a cerca de 100mg/dia.

A invenção também fornece um método de tratamento deum mamífero possuindo uma doença ou condição associada coma atividade do receptor opióide mu, o método compreendendoadministrar ao mamífero, uma quantidade terapeuticamenteefetiva de um composto da invenção ou uma composiçãofarmacêutica compreendendo um composto da invenção.

Conforme descrito acima, os compostos da invenção sãoantagonistas do receptor opióide mu. A invenção tambémfornece, portanto, um método de agonizar um -receptoropióide mu em um mamífero, o método compreendendo aadministração de um composto da invenção ao mamífero.

Os antagonistas do receptor opióide mu da invenção sãoopcionalmente administrados em combinação com um outroagente terapêutico ou agentes, particularmente, emcombinação com agentes procinéticos que atuam através demecanismos que não do opióide mu. Conseqüentemente, em umoutro aspecto, os métodos e composições da invenção tambémcompreendem uma quantidade terapeuticamente efetiva de umoutro agente procinético.

Além disso, os compostos da invenção são também úteiscomo ferramentas de pesquisa para investigação ou estudo desistemas biológicos ou amostras que possuem os receptoresopióide mu, ou para descobrir novos compostos possuindoatividade do receptor opióide mu. Qualquer sistemabiológico ou amostra adequados que possuem receptoresopióide mu podem ser empregados em tais estudos, os quaispodem ser conduzidos ou in vitro ou in vivo. Sistemasbiológicos ou amostras representativos adequados para taisestudos incluem, mas não estão limitados a, células,extratos celulares, membranas de plasma, amostras detecido, mamíferos (tais como camundongos, ratos, porquinhoda índia, coelhos, cachorros, porcos, etc.) e etc. Osefeitos de contatar um sistema biológico ou amostracompreendendo um receptor opióide mu com um composto dainvenção são determinados usando-se procedimentos eequipamentos convencionais, tais como o ensaio de ligaçãoda radioligante e o ensaio funcional aqui descritos ououtros ensaios funcionais conhecidos na técnica. Taisensaios funcionais incluem, mas não estão limitados amudanças mediadas por ligante em monofosfato de adenosinacíclica intracelular (cAMP), mudanças mediadas por ligantena atividade da enzima adenilil ciclase, mudanças mediadaspor ligante na incorporação de análogos da guanosinatrifosfato (GTP), tal como [35S] GTPyS (guanosina 5'-0-(γ-tio)trifosfato) ou GTP-Eu, em membranas isoladas através datroca catalisada por receptor dos análogos de GTP paraanálogos de GDP, e mudanças mediadas por ligante nos íonscálcio intracelulares livres. Uma concentração adequada deum composto da invenção para tais estudos tipicamente variade cerca de 1 nanomolar a cerca de 500 nanomolares.

Quando se usa os compostos da invenção comoferramentas de pesquisa para descoberta de novos compostosque possuem atividade do receptor opióide mu, ligação oudados funcionais para um composto de teste ou um grupo decompostos de teste são comparados à ligação ou dadosfuncionais do receptor opióide mu para um composto dainvenção identificar os compostos de teste que possuemligação ou atividade funcional superiores, se houver. Esteaspecto da invenção inclui, como modalidades separadas,tanto a geração dos dados de comparação (usando-se osensaios apropriados) quanto a análise dos dados de testepara identificar os compostos de teste de interesse.

Entre outras propriedades, descobriu-se que oscompostos da invenção exibem ligação potente aos receptoresopióide mu e pouco ou nenhum agonismo nos ensaiosfuncionais do receptor mu. Portanto, os compostos dainvenção são potentes antagonistas do receptor opióide mu.

Também, os compostos da invenção demonstraram atividadepredominantemente periférica quando comparada à atividadedo sistema nervoso central em modelos animais. Portanto,pode-se esperar que estes compostos revertam as reduçõesinduzidas produção opióide na motilidade do trato GI seminterferir nos efeitos centrais benéficos de analgesia.

Estas propriedades, assim como a utilidade dos compostos dainvenção, podem ser demonstradas usando-se vários ensaiosin vitro e in vivo bem conhecidos daqueles habilitados natécnica. Ensaios representativos estão descritos emdetalhes adicionais nos Exemplos a seguir.

EXEMPLOS

Os seguintes exemplos sintéticos e biológicos sãooferecidos para ilustrar a invenção, e não devem serinterpretados de qualquer forma como limitando o escopo dainvenção.

Nos exemplos abaixo, as seguintes abreviações possuemos seguintes significados, a menos que de outra formaindicado. As abreviações não definidas abaixo possuem seussignificados aceitos.

Boc = terc-butoxicarbonil

(Boc)20 = dicarbonato de di-terc-butila

DABCO = 1,4-diaza-biciclo[2,2,2]octanotrietilenodiamina

DCM = diclorometano

DIPEA = N, N-diisopropiletilamina

DMA = dimetilacetamina

DMAP = dimetilaminopiridina

DMF = N,N- dimetilformamida

DMSO = dimetil sulfóxido

EtOAc = acetato de etila

EtOH - etanol

HATU = hexaf luorfosfato de Nr Ν, N', N' -tetrametol-O-(7-azabenzotriazol-l-il)urônio

MeCN = acetonitrilaMeOH = metanol

2 0 MeTHF = 2-metiltetrahidrofurano

MTBE = éter terc-butil metilico

PyBop = hexafluorofosfato de benzotriazol-1-iloxitripirrolidino-fosfônio

TFA = ácido trifluoroacético

THF = tetrahidrofurano

Reagentes (incluindo aminas secundárias) e solventesforam adquiridos de fornecedores comerciais (Aldrich,Fluka, Sigma, etc.) e foram usados sem purificaçãoadicional. As reações foram executadas sob atmosfera denitrogênio, a menos que de outra forma observado. Oprogresso das misturas reacionais foi monitorado porcromatografia em camada fina (TLC), cromatografia líquidade alta performance analítica (HPLC analítica), eespectrometria de massa, os detalhes são fornecidos abaixoe separadamente nos exemplos específicos das reações. Asmisturas de reação foram trabalhadas conforme descritoespecificamente em cada reação; comumente elas formapurificadas por extração e outros métodos de purificaçãotal como cristalização dependente de temperatura e desolvente, e precipitação. Além disso, as misturasreacionais foram rotineiramente purificadas por HPLCpreparativa: um protocolo geral está descrito abaixo. Acaracterização dos produtos de reação foi rotineiramenteexecutada por espectrometria de massa e 1H-NMR. Paramediação de NMR, amostras foram dissolvidas em solventedeuterado (CD3OD, CDCl3 ou DMSO-d6) e os espectros de 1H-NMRforam obtidos com um instrumento Varian Gemini 2000 (3 00MHz) sob condições de observação padrões. A identificaçãoespectrométrica de massa dos compostos foi executada por ummétodo de ionização "electrospray" (ESMS) com uminstrumento de Applied Biosystems (Foster City, CA) modelomodel API 150 EX ou um instrumento de Agilent (Paio Alto,CA) modelo 1100 LC/MSD.

Preparação 1: Síntese de 3-endo-(8-azabiciclo[3,2,1]oct-3-il)-fenol

a. Preparação de 8-benzil-8-azabiciclo[3,2,1]octan-3-ona

Uma mistura de 2,5-dimetoxi tetrahidrofurano (20,5 g,155,1 mmol), água (42,5 mL) e HCl concentrado (30 mL) foiagitada à temperatura ambiente por cerca de 3 0 minutos. Aesta mistura em agitação foram seqüencialmente adicionadoságua (62,5 mL), uma solução pré-misturada de benzilamina(17,9 mL, 162,9 mmol), água (87,5 mL) e HCl concentrado (23mL), uma solução pré-misturada de ácido 1,3-acetonadicarboxílico (265 g) e água (100 mL), e uma soluçãode Na2HPO4 (16,5 g) em água (50 mL). A mistura resultantefoi ajusta a um pH variando de 4 a 5 com NaOH 4 0% aquoso eagitada durante a noite à temperatura ambiente. A misturafoi acidificada ao pH 3 com HCl concentrado e aquecida a85°C por 3 horas. Após resfriamento até temperaturaambiente, a mistura foi basificada com NaOH 20% aquoso,saturada com cloreto de sódio sólido e extraída comdiclorometano. A camada orgânica foi lavada com salmoura,seca sobre sulfato de sódio, filtrada e concentrada parafornecer um óleo escuro que foi purificado porcromatografia em coluna flash. 0 produto foi eluído com 20%de acetato de etila/hexanos. As frações desejadas foramcombinadas e concentradas para fornecer o intermediário dotítulo como um óleo amarelado (16,17 g).

b. Preparação de 8-benzil-3-exo-(3-metoxi-fenil)-8-azabiciclo[3,2,1]octan-3-ol

Uma solução de 8-benzil-8-azabiciclo[3,2,1]octan-3-ona(7,28 g, 33,8 mmol) em THF seco (113 mL) foi resfriado a -78°C sob nitrogênio. A esta solução fria foi adicionada umasolução 1,0 M de brometo de magnésio 3-metoxifenil em THF(44 mL), através um funil de gotejamento. A misturaresultante foi aquecida à temperatura ambiente e agitadapor cerca de 20 minutos. A reação foi resfriada a O0C ebrometo de 3-metoxifenil magnésio adicional (30 mL, 30,0mmol) em THF foi adicionado. A reação foi aquecida atétemperatura ambiente novamente, após a adição e agitada por30minutos. A reação foi resfriada com cloreto de amôniosaturado e o produto extraído com acetato de etila. Acamada orgânica foi lavada com salmoura, seca sobre sulfatode sódio, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificadopor cromatografia em coluna e eluído com 5% (200 mL) , 10%(200 mL) , 15% (200 mL) , 20% (200 mL) , 30% (200 mL) e 100%acetato de etila/hexanos. As frações desejadas foramcombinadas e concentradas para fornecer o intermediário dotítulo como um óleo amarelado claro (4,0 g) . 0 materialinicial (3,87 g) foi recuperado, (m/z): [Μ + Η]+ calculadopara C2IH25NO2 = 324,20; encontrado = 324,5.

c. Preparação de 3 -(8-benzil-8-azabiciclo[3,2,1]oct-2-en-3-il)-fenol

A uma solução de 8-benzil-3-exo- (3-metoxi-fenil) -8-azabiciclo[3,2,1]octan-3-ol (4,65 g, 14,4 mmol) emdiclorometano (70 mL) a 0°C foi adicionado tribrometo deboro 1,0M em diclorometano (28 mL) . A mistura resultantefoi agitada a 0°C por uma hora e então foi deixada aaquecer até temperatura ambiente e agitada nestatemperatura durante a noite. A mistura reacional foiconcentrada e co-evaporada com metanol três vezes. Oresíduo resultante foi dissolvido em ácido acético 50% emágua (20 mL), filtrada e purificada por HPLC preparativa defase reversa para fornecer o sal de TFA do composto dotítulo (4,6 g) . (m/z): [Μ + Η] + calculado para C20H21NO =292,17; encontrado = 292,3.

d. Síntese de 3-endo-(8-azabiciclo[3,2,1] oct-3-il) -fenol

A uma solução do sal de TFA de 3-(8-benzil-8-aza-biciclo [3,2,1]oct-2-en-3-il)-fenol (2,0 g) em etanol (200mL) a temperatura ambiente foi adicionado hidróxido depaládio em carbono (50% em peso de água, 20% p/p emcarbono, 800 mg) . A suspensão resultante foi degaseifiçadae tratada durante a noite sob uma atmosfera de hidrogênio.A mistura reacional foi filtrada através de Celite erinsada com etanol. O filtrado foi concentrado parafornecer o sal de TFA do composto do titulo (1,2 g). (m/z):[Μ + Η]+ calculado para Ci3Hi7NO = 204,14; encontrado = 204,3.

Preparação 2: Síntese de 3-endo- [8-(2-benzilamino-etil)-8-azabiciclo [3,2,1]oct-3-il)-fenol

a. Preparação do 3-endo- [8-(2,2-dimetoxietil)-8-azabiciclo[3,2,l]oct-3-il]fenol

A urna suspensão agitada de 3-endo-(8-azabiciclo [3,2,1]oct-3-il)-fenol (2,0 g, 6,3 mmol) emCH2Cl2 (25 mL) à temperatura ambiente foram adicionadosseqüencialmente N,N-diisopropiletilamina (814 mg, 6,3mmol), 2,2-dimetoxiacetaldeido (1,31 g, 12,6 mmol) etriacetoxiborohidrito de sódio (1.73 g, 8.19 mmol). Amistura resultante foi sonicada para ajudar na dissolução eagitada à temperatura ambiente por 30 minutos. A reação foidiluída com diclorometano. A camada orgânica foi lavada combicarbonato de sódio saturado seguida por salmoura, secasobre sulfato de sódio, filtrada e concentrada parafornecer um óleo amarelado, que foi usado diretamente naetapa a seguir sem purificação, (m/z) : [Μ + Η]+ calculadopara Ci7H25NO3 = 292,19; encontrado = 292,3.

b. Preparação de 3-endo-(3-hidroxifenil) -8-azabiciclo[3,2,l]oct-8-il]acetaldeídoO produto oleoso da etapa anterior foi tratado com HCL6N aq (30 raL) à temperatura ambiente por dois dias. Ossolventes foram removidos a vácuo. 0 resíduo foi entãodissolvido em água e liofilizados para dar o intermediáriodo título como seu sal de HCL (1,3 g) . (m/z) : [Μ + Η]+calculado para Ci5H19NO2 = 246,15; encontrado = 246,1.

c. Síntese de 3-endo-[8-(2-benzilaminoetil)-8-azabiciclo[3,2,1]oct-3-il]fenol

A uma solução agitada do sal de HCl de 3-endo-(3-hidroxifenil)-8-azabiciclo [3,2,1]oct-8-il]acetaldeído (384mg, 1,36 mmol) em diclorometano (4,5 mL) à temperaturaambiente foi adicionado triacetoxiborohidreto de sódio (374mg, 1,76 mmol) seguido por N, N-diisopropiIetilamina (176mg, 1,36 mmol) e benzilamina (175 mg, 1,63 mmol). A soluçãofoi agitada à temperatura ambiente por 3 0 minutos, e areação foi resfriada com bicarbonato de sódio saturado. Acamada aquosa foi extraída com diclorometano. A camadaorgânica resultante foi lavada com salmoura, seca sobresulfato de sódio, filtrada e concentrada para dar umresíduo oleoso. 0 resíduo foi redissolvido em ácido acético5 0% em água, filtrado e purificado por HPLC preparativa defase reversa para dar o composto do título como seu sal bisTFA (191 mg). (m/z): [Μ + Η] + calculado para C22H28N2O =337,23; encontrado = 337,3.

Preparação 3:

Seguindo-se o método da Preparação 2, etapa c,substituindo-se o reagente amina apropriado porbenzilamina, os sais bis TFA dos seguintes compostos forampreparados:

3-endo-{8-[2-(ciclohexilmetilamino)etil] - 8-azabiciclo[3,2,1]oct-3 -il}fenol; (m/z): [M+H]+ calculado paraC22H34N2O: 343,28; encontrado: 343,5.

3-endo-{8-[2-(3-fiuorobenzilamino)etil] - 8-azabiciclo[3,2,1]oct-3 -il}fenol; (m/z): [M+H]+ calculado paraC22H27FN2O: 355,22; encontrado: 355,5.

3-endo-{8-[2-(2,6-difiuorobenzilamino) etil]-8-

azabiciclo[3,2,1]oct-3-il}fenol; (w/z): [M+H]+ calculadopara C22H26F2N2O: 3 73,21; encontrado: 373,3.

3-endo-{8-[2-(4-fiuorobenzilamino)etil] -8-azabiciclo[3,2,1]oct-3-il}fenol; (m/z): [M+H]+ calculado paraC22H27FN2O: 355,22; encontrado: 355,3.

3-endo-{8-[2-(4-clorobenzilamino)etil] -8-azabiciclo[3,2,1]oct-3 -il}fenol; (m/z): [M+H]+ calculado paraC22H27ClN2O: 371,19; encontrado: 371,4.

Preparação 4: Síntese de 3-endo-(8-azabiciclo[3,2,1]oct-3-il)-fenol

a. Preparação do éster 8-benzil-8-azabiciclo[3 , 2 ,1] oct-2-en-3-ílico do ácido trifluorometanossulfônicoA uma solução de 8-benzil-8-azabiciclo[3,2,1]octan-3-ona (12,8 g, 59,5 mmol) em tetrahidrofurano anidro (200 mL)a -780C foi adicionada uma solução 1,0 M dehexametildisilazano de sódio (77 mL, 77,4 mmol) em THF gotaa gota. A mistura resultante foi agitada a -78°C por 3 0minutos antes de uma solução de THF (100 mL) de N-feniltrifluorometanossulfonimida (PhNHTf2) (25 g, 69,9mmol) ser adicionada. Após cerca de 4 0 minutos, acromatografia em camada fina indicou que a reação nãoestava completa.

PhNHTf2 (2,0 g) adicional em THF foi adicionado. Após30 minutos, a reação foi resfriada com cloreto de amôniosaturado. As camadas foram separadas e a camada orgânicafoi lavada com cloreto de amônio saturado duas vezes,seguido por salmoura, seca sobre sulfato de sódio, filtradae concentrada. O resíduo foi também purificado porcromatografia flash e eluído com 0% (500 mL) a 5% (500 mL)a 10% (500 mL) a 15% (500 mL) a 20% (100 mL) de acetato deetila/hexanos. As frações desejadas foram combinadas econcentradas para fornecer um óleo amarelado (25,6 g,contaminado com N-feniltrifluorometanossulfonimida(PhNHTf). (m/z): [Μ + Η] + calculado para Ci5H16F3NO3S =348,09; encontrado = 348,0.

b. Preparação de 8-benzil-3-(3-benziloxifenil)-8-azabiciclo[3,2,1]oct-2-eno

A uma solução do produto da etapa prévia (24,6 g,contaminada com PhNHTf) em THF (120 mL) e DMA (120 mL) àtemperatura ambiente foram adicionados ácido 3-benziloxifenilborônico (16,46 g) , carbonato de potássio(19,9 g) e tetracis(trifenilfosfina)paládio (O) (5,0 g) . Amistura resultante foi degaseifiçada, lavada com nitrogênioe então agitada sob atmosfera de nitrogênio durante anoite. A mistura reacional foi filtrada através de umacompressa de Celite e o filtrado foi concentrado para darum óleo espesso escuro que foi purificado por cromatografiaflash (e eluído com 40% de acetato de etila em hexanos)para fornecer o intermediário do título (6,9 g). (m/z): [M+ Η]+ calculado para C27H27NO = 382,22; encontrado = 382,5.

c. Preparação de 3-endo-(8-azabiciclo[3,2,1] oct-3-il) -f enol

Ao hidróxido de paládio (3,5 g, 20% p/p em carbono)foi adicionado o produto da etapa anterior (6,9 g) emetanol (50 mL). A mistura semifluida foi agitadavigorosamente sob uma atmosfera de hidrogênio por 12 horas.

A mistura reacional foi filtrada através de um tampão deCelite e o filtrado foi concentrado para fornecer ointermediário do titulo (5,6 g). (m/z) : [Μ + Η]+ calculadopara C13Hi7NO = 204,14; encontrado = 204,3.

d. Preparação de éster terc-butílico do ácido 3-endo-(3-hidroxifenil)-8-azabiciclo [3,2,1]octano-8-carboxílico

O produto da etapa prévia (5,6 g) foi dissolvido emtetrahidrofurano (75 mL) seguido pela adição de N,N-diisopropiletilamina (3,6 mL). À solução em agitação,dicarbonato de di-terc-butila (5,4 g) dissolvido em THF (20mL) foi adicionado gota a gota e a reação foi agitada por 1hora. A reação foi resfriada com metanol, concentrada avácuo, diluída com diclorometano (100 mL) e lavada com HCl1,0 N (100 mL), seguido por cloreto de sódio aquososaturado (100 mL). A camada orgânica foi tratada comsulfato de sódio anidro e o solvente foi seco a vácuo. 0produto bruto foi purificado por cromatografia flash (eeluído com 20% de acetato de etila em hexanos) parafornecer o intermediário do título bruto (3,4 g). O sólidoresultante foi dissolvido com acetato de etila (10 mL) eaquecido a 50°C, seguido pela adição de heptano (50 mL). Asolução foi deixada a resfriar à temperatura ambiente por 2horas. Os cristais resultantes foram filtrados para dar ointermediário do título (2,2 g).

e . Síntese de 3-endo-(8-azabiciclo[3,2,1] oct-3-il) -fenol

O éster terc-butíIico do ácido 3-endo-(3-hidroxifenil)-8-azabiciclo[3,2,1]octano-8-carboxílico (2,5g) foi tratado com diclorometamo (10 mL) e TFA (10 mL) àtemperatura ambiente por 10 minutos. A mistura reacionalfoi concentrada, co-evaporada com acetato de etila quatrovezes para dar um sólido branco, e seco sob vácuo para daro composto do título como seu sal de TFA (3,5 g). (m/z): [M+ Η] + calculado para Ci3Hi7NO = 2 04,14; encontrado = 2 04,3.

Preparação 5: Síntese de 3-endo-(8-azabiciclo[3,2,1]oct-3-il)-benzamida

a. Preparação de 8-benzil-3-exo-(3-bromofenil-8-azabiciclo[3,2,1]octan-3-ol

A uma solução de 1,3-dibromobenzeno (7,4 g, 31,3 mmol)em THF anidro (80 mL) a —780C sob nitrogênio foi adicionadauma solução de n-butil-lítio 1,6 M em hexanos (20 mL, 31,4mmol) gota a gota. A mistura resultante foi agitada a -78°Cpor 30 minutos antes de uma solução de 8-benzil-8-azabiciclo[3,2,1]octan-3-ona (4,5 g, 20,9 mmol) em THFanidro (20 mL) ser adicionada gota a gota. A misturareacional foi deixada a aquecer lentamente a -40°C duranteuma hora e então até temperatura ambiente durante 30minutos. A reação foi resfriada com NH4Cl aquoso saturado eo extraído com acetato de etila. A camada orgânica foilavada com salmoura, seca sobre sulfato de sódio, filtrada,concentrada e também purificada por cromatografia flash. Oproduto foi eluído com 20% (300 mL) a 30% (600 mL) deacetato de etila em hexanos. As frações desejadas foramcombinadas e concentradas para fornecer o intermediário dotítulo como um óleo amarelado (6,1 g) . (m/z): [Μ + Η]+calculado para C20H22BrNO = 372,10; encontrado = 372,3,374,2 (isótopo).

b. Preparação de 3-exo-(8-benzil-3-hidroxi-8-azabiciclo[3,2,1]oct-3-il)-benzonitrila

A uma solução do produto da etapa prévia (6,1 g, 16,4mmol) em DMF anidro (82 mL) foi adicionado cianeto de zinco(2,89 g, 24,6 mmol). A suspensão foi degaseifiçada e lavadacom nitrogênio antes dotetracis(trifenilfosfina)paládio(0) (2,84 g, 2,5 mmol) seradicionado. A mistura reacional resultante foi entãoaquecida a 85 °C sob uma atmosfera de nitrogênio durante anoite. A mistura reacional foi resfriada até temperaturaambiente, filtrada através de Celite e rinsada com acetatode etila. A camada orgânica foi então lavada com água trêsvezes. A camada aquosa foi extraída novamente com acetatode etila. As camadas orgânicas foram combinadas econcentradas a cerca de 25 mL e então extraídas quatro vezes com HGl IN aq. As camadas aquosas combinadas foramextraídas novamente com éter dietílico duas vezes e entãobasifiçadas ao pH 10 com NaOH (pelotas) . A solução básicafoi extraída três vezes com acetato de etila. As camadasorgânicas foram combinadas e lavadas com salmoura, secassobre Na2SO4, filtradas e concentradas para fornecer ointermediário do título como um óleo amarelado (4,0 g) .(m/z): [Μ + Η]+ calculado para C2IH22N2O = 319,18; encontrado= 319,3.

c . Preparação_de_3-exo- (8-benzil-3-hidroxi-8-azabiciclo [3,2,1]oct-3-il)-benzamida

A uma solução de 3-exo-(8-benzil-3-hidroxi-8-azabiciclo[3,2,1]oct-3-il)-benzonitrila (3,74 g, 11,76mmol) em DMSO (80 mL) à temperatura ambiente foi adicionadocarbonato de potássio (243 mg) seguido por peróxido de hidrogênio 30% aquoso (6 mL) gota a gota. 0 progresso dareação foi monitorado por espectrometria de massa. Apóscerca de 2,5 horas, a reação estava completa. A reação foiresfriada com água (14 0 mL) . A camada aquosa foi extraídatrês vezes com acetato de etila. As camadas orgânicas foramcombinadas e lavadas com salmoura meio saturada (5 χ 40 mL)ou até que a tira de teste de amido e iodo indicasse nenhumperóxido restante. A camada orgânica foi lavada comsalmoura, secas sobre sulfato de sódio, filtrada econcentrada para fornecer o intermediário do título como umsólido branco (3,15 g) . (m/z): [Μ + Η]+ calculado paraC2IH24N2O2 = 337,19; encontrado = 337,3.

d. Preparação de 3-(8-benzil-8-azabiciclo[3,2,1]oct-2-en-3-il)benzamida

0 produto da etapa prévia (3,15 g) foi tratado com TFA(30 mL) a 75 0C por quatro horas . Após a concentração, oresíduo foi dissolvido em ácido acético 50% em água (15mL) , filtrado e purificado por HPLC preparativa de fasereversa para fornecer o sal de TFA do intermediário dotítulo como um sólido branco. (m/z): [Μ + Η]+ calculadopara C2iH22N2O = 319,18; encontrado = 319,3.

e . Síntese de 3-endo-(8-azabiciclo[3,2 ,1] oct-3-il) -benzamida

0 sal de TFA de 3-endo-(8-benzil-8-azabiciclo[3,2,1]oct-2-en-3-il)benzamida (3,0 g) foidissolvido em etanol (50 mL) à temperatura ambiente etratado com hidróxido de paládio em carbono (50% em peso emágua, 20% Pd em uma base seca, 3 00 mg) . A suspensãoresultante foi degaseifiçada e lavada com nitrogênio trêsvezes e então exposta a uma atmosfera de hidrogênio durante a noite. A mistura reacional foi filtrada através de Celitee rinsada com etanol. O filtrado foi concentrado parafornecer um óleo amarelado claro que tornou-se uma espumasob secagem a vácuo para dar o composto do titulo como seusal de TFA (2,2 g) . (m/z): [Μ + Η]+ calculado para Ci4H18N2O= 231,15; encontrado = 231,3.

Preparação 6: Síntese de 3-endo-[8-(2-benzilaminoetil)-8-azabiciclo [3,2,1]oct-3-il]-benzamida

a. Preparação de 3-endo-[8 -(2,2-dimetoxietil)- 8 -azabiciclo[3,2,1]oct-3-il]-benzamida

A uma solução do sal de TFA de 3-èndo- (8-azabiciclo[3,2,1]oct-3-il)-benzamida, preparada de acordocom o método da Preparação 5 (1,03 g, 2,98 mmol) emdiclorometano (15,0 mL) à temperatura ambiente foiadicionada NfN- diisopropiletilamina (385 mg, 2,98 mmol)seguida por 2,2-dimetoxi-acetaldeído (621 mg, 5,96 mmol) etriacetoxiborohidrito de sódio (821 mg, 3,87 mmol). Amistura resultante foi sonicada para ajudar na dissolução.Após cerca de 3 0 minutos, a reação foi concentrada. 0resíduo resultante foi co-evaporado com metanol duas vezese então dissolvido em ácido acético 50% em água (10 mL) ,filtrado e purificado por HPLC preparativa de fase reversapara fornecer o intermediário do título como seu sal de TFA(577 mg), (m/z): [Μ + Η]+ calculado para Ci8H26N2O3 = 319,20;encontrado =319,3.

b. Preparação_de_3-endo- [8- (2-oxo-etil) -8-azabiciclo[3,2,1]oct-3-il]-benzamida

0 produto da etapa prévia (577 mg) foi tratado com HCl6N (20 mL) à temperatura ambiente durante a noite. Amistura reacional foi concentrada e o resíduo foi diluídocom água e liofilizado para dar o intermediário do títulocomo seu sal de HCL (554 mg), (m/z): [Μ + Η]+ calculadopara C16H20N2O2 = 273,16; encontrado = 273,1.

c. Síntese_de_3-endo- [8- (2-benzilaminoetil) -8-azabiciclo[3,2,1]oct-3-il]-benzamida

A uma mistura semifluida do sal de HCl de 3-endo-[8-(2-oxo-etil)-8-azabiciclo [3,2,1]oct-3-il]-benzamida (220mg, 0,71 mmol) em uma mistura de diclorometano (3 mL) e DMF(1 mL) à temperatura ambiente foi adicionadotriacetoxiborohidreto de sódio (196 mg, 0,92 mmol) seguidopor benzi lamina (91 mg, 0,85 mmol) e N,N-diisopropiletilamina (92 mg, 0,71 mmol). Trinta minutosmais tarde, a espectrometria de massa (spray de elétrons)indicou que a reação estava completa. A mistura reacionalfoi diluída com diclorometano. A camada orgânica foi lavadacom bicarbonato de sódio saturado e então salmoura,filtrada e concentrada. 0 resíduo foi redissolvido em ácidoacético 50% em água (10 mL), filtrado e purificado por HPLCpreparativa de fase reversa para dar o composto do títulocomo seu sal bis TFA (27 mg). (m/z): [Μ + Η]+ calculadopara C23H29N3O = 3 64,24; encontrado = 3 64,3.

Preparação 7: Síntese de 3-endo-{8-[2-(ciclohexilmetilamino)etil]-8-azabiciclo[3,2,1] oct-3-il}benzamida

A uma solução do sal de HCl de 3-endo-[8-(2-oxo-etil) -8-azabiciclo[3,2,1]oct-3-il]benzamida (554 mg, 1,80 mmol)em diclorometano (9,0 mL) a 0°C foi adicionadotriacetoxiborohidreto de sódio (496 mg, 2,34 mmol) seguidopor ciclohexil metilamina (244 mg, 2,16 mmol) e N,N-diisopropiletilamina (233 mg, 1,80 mmol). 0 resfriamento embanho de gelo foi removido após a adição e a reação foideixada a aquecer até temperatura ambiente e agitada nestatemperatura por uma hora. A mistura reacional foi entãoconcentrada. O resíduo foi redissolvido em ácido acético50% em água (10 mL) , filtrado e purificado por HPLCpreparativa de fase reversa para dar o composto do títulocomo seu sal bis TFA (400 mg), (m/z): [M + H]+ calculadopara C23H35N3O = 370,29; encontrado = 3 70,5.

Preparação 8: Síntese do éster terc-butílico do ácidociclohexilmetil-(2-oxo-etil)carbâmico

a. Preparação de 2-(ciclohexilmetilamino)etanol

Uma mistura de brometo de ciclohexilmetila (23,2 g,131 mmol) e etanolamina (47,9 g, 786 mmol) em EtOH (131 mL)foi aquecida a 75°C por 2 horas. A análise de NMR de umaalíquota mostrou que a reação estava completa. A reação foi1.5 então concentrada para remover etanol e o resíduoresultante foi diluído com DCM. A camada orgânica foilavada sucessivamente com água (3 χ 100 mL) e salmoura (100mL) e então seca sobre sulfato de sódio, filtrada econcentrada para fornecer o intermediário do título como um20 óleo amarelado claro (10,57 g) . (m/z): [Μ + Η]+ calculadopara C9H19NO = 158,16; encontrado = 158,2. 1H NMR (CDCl3,300 MHz) δ (ppm) : 3,59 (t, J = 5,4 Hz, 2H) , 2,73 (t, J =5,4 Hz, 2H) , 2,42 (d, J = 6,6 Hz, 2H) , 1,6-1,77 (m, 6H) ,1,36-1,6 (m, 1H), 1,10-1,28 (m, 2H), 0,82-0,95 (m, 2H).

b. Preparação do éster terc-butílico do ácidociclohexilmetil-(2-hidroxietil)carbâmico

À solução do produto da etapa prévia (10,57 g, 67,3mmol) em DCM (200 mL) a 0°C foi adicionada uma solução dedi-terc-butilcarbonato (13,2 g, 60,57 mmol) em DCM (100 mL)gota a gota. A mistura resultante foi deixada a aquecerlentamente até temperatura ambiente durante a noite. Amistura foi lavada de forma bem sucedida com HCl aq IN (3 χ100 mL) , saturada com bicarbonato de sódio (100 mL) esalmoura (100 mL) . Após secagem sobre sulfato de sódio, acamada orgânica foi filtrada e concentrada para fornecer ocomposto do título como um óleo amarelado claro (16,5 g) .1H NMR (CDCl3, 300MHz) δ (ppm) : 3,71-3,73 (m, 2H) , 3,37(brs, 2H) , 3,03-3,05 (m, 2H) , 1,61-1,72 (m, 6H) , 1,3-1,5(m, 1H), 1,48 (s, 9H), 1,14-1,21(m, 2H), 0,86-0,91 (m, 2H).

c. Síntese do éster terc-butílico do ácidociclohexilmetil-(2-oxo-etil)carbâmico

Ao produto da etapa prévia (16,5 g, 64,2 mmol) em DCM(256 mL) a 0°C foram adicionados seqüencialmentedimetilsulfóxido (7,52 g, 96,3 mmol), N,N-diisopropiletilamina (20,74 g, 160,5 mmol) e complexopiridina-trióxido de enxofre (25,5 g, 160,5 mmol). Trintaminutos mais tarde, a análise de NMR de uma alíquotamostrou que a reação estava completa. A mistura foi entãolavada sucessivamente com HCl aq 1 N (3 χ 100 mL) , saturadacom bicarbonato de sódio e salmoura, filtrada através de umabsorvente de sílica gel e eluído com DCM. Apósconcentração, o composto do título foi obtido como um óleoamarelado claro (10,46 g) . 1H NMR (CDCl3, 300MHz) δ (ppm):9,55 (s, 1H) , 3,88 (s, 1H) , 3,79 (s, 1H) , 3,07-3,15 (m, 2H) , 1,56-1,72 (m, 6H) , 1,3-1,5 (m, 1H) , 1,4 (s, 9H) , 1,1-1,25 (m, 2H), 0,87-0,98 (m, 2H).

Preparação 9: Síntese de 3-endo-{8 -[2 -(ciclohexiImetilamino)etil]-8-azabiciclo[3,2,1]oct-3-il}benzamida

a. Preparação do éster terc-butílico do ácido {2 - [3-endo-(3-carbamoilfenil)-8-azabiciclo [3,2,1]oct-8-il] -etil}ciclohexilmetil-carbâmico

A uma solução agitada de 3-endo-(8-azabiciclo[3,2,1]oct-3-il)benzamida (1,16 g, 5,0 mmol)preparada de acordo com a seqüência de processo daPreparação 13, em DCM (20 mL) a 0°C foi adicionada umasolução do éster terc-butíIico do ácido ciclohexilmetil-(2-oxo-etil)-carbâmico (1,53 g, 6,0 mmol) em DCM (5 mL)seguido por triacetoxiborohidreto de sódio (1,27 g, 6,0mmol). A mistura resultante foi aquecida à temperaturaambiente após a adição e agitada naquela temperatura por 30minutos até que a reação fosse determinada porespectrometria de massa como estando completa. A misturafoi então diluída com DCM, lavada duas vezes combicarbonato de sódio saturado seguida por salmoura, secasobre sulfato de sódio, filtrada e concentrada parafornecer um óleo amarelado, que foi usado na etapa a seguirsem purificação adicional, (m/z): [M + H]+ calculado paraC28H43N3O3 = 4 7 0,34; encontrado = 470,6.

b. Síntese_de_3-endo-{8- lo-teie lohexi Ime ti lamino) etil]-8-azabiciclo[3,2,l]oct-3-il}benzamida

0 resíduo oleoso da etapa prévia foi dissolvido em DCM(12 mL) e tratado com TFA (12 mL) à temperatura ambientepor cerca de 40 minutos. A reação foi considerada completapor espectrometria de massa. A mistura foi entãoconcentrada e co-evaporada três vezes com acetato de etila,diluída com DCM e basifiçada ao pH 8,0 com bicarbonato desódio saturado. As camadas foram separadas e a camadaaquosa foi extraída com DCM mais uma vez. A camada orgânicacombinada foi lavada com salmoura, seca sobre sulfato desódio, filtrada e concentrada para dar um oleosoamarronzado. Secagem adicional a vácuo forneceu uma espumaamarronzada (1,34 g) . (m/z) : [M + H]+ calculado paraC23H35N3O = 37 0,29; encontrado = 37 0,4. 1H NMR (CDCl3,300MHz) δ (ppm): 7,89 (s, 1H), 7,70-7,72 (m, 1H), 7,54-7,56(m, 1H) , 7,39-7,44 (m, 1H) , 3,43 (brs, 2H) , 3,16-3,21 (m,1H), 3,06-3,10 (m, 2H), 2,91 (d, J = 7,2Hz, 2H), 2,65-2,69(m, 2H) , 2,05-2,51 (m, 2H) , 2,01-2,05 (m, 2H) , 1,79-1,91(m, 8H) 1,60-1,63 (m, 2H), 1,27-1,42 (m, 3H), 1,09-1,17 (m,2H) .

Preparação 10: Síntese do éster terc-butílico do ácidociclohexilmetil-(2-oxo-etil)-(4-trifluorometilbenzil)-carbâmico

a. Preparação de 2 -(4-trifluorometilbenzilamino)etanolSeguindo-se o método de Preparação 8, etapa a, brometode 4-trifluorometilbenzila (664 mg, 2,78 mmol) foi aquecidocom etanolamina (1,02 g, 16,7 mmol) em etanol (3 mL) a75°C durante a noite. 0 produto foi isolado para dar ointermediário do título como um óleo amarelado (585 mg) .(m/z): [M + H]+ calculado para C10H12F3NO = 220,10;encontrado = 220,3. 1H NMR (CDCl3, 300MHz) δ (ppm): 7,59(d, J = 7,8 Hz, 2H) , 7,45 (d, J - 7,8 Hz, 2H) , 3,88 (s,2H), 3,66-3,70 (m, 2H), 2,80-2,83 (m, 2H).

b. Preparação do éster terc-butílico do ácido (2-hidroxietil)-(4-trifluorometilbenzil)carbâmicoSeguindo-se o método de Preparação 8, etapa b, oproduto da etapa prévia (585 mg, 2,65 mmol) foi tratado comdicarbonato de di-terc-butila (525 mg, 2,41 mmol) para daro intermediário do título como um óleo amarelado claro (796mg). 1H NMR (CDCl3, 300MHz) δ (ppm) : 7,57 (d, J = 7,8 Hzi2H) , 7,32 (d, J = 7,8 Hz, 2H) , 4,52 (brs, 2H) , 3,71 (brs,2H), 3,40 (brs, 2H), 1,44 (brs, 9H) .

c. Síntese do éster terc-butílico do ácido (2-oxo-etil)-(4 -trifluorometilbenzil)-carbâmico

Seguindo-se o método de Preparação 8, etapa c, oproduto da etapa prévia (7 96 mg, 2,4 9 mmol) foi oxidado comcomplexo de trióxido de enxofre-piridina (990 mg, 6,22mmol) para dar o composto do título como um óleo amareladoclaro (538 mg).

Preparação 11: Síntese de 3-endo-{8-[2-(4-trifluorometilbenzilamino)etil]-8-azabiciclo[3,2,1] oct-3-il}fenol

a. Preparação do éster terc-butílico do ácido {2-[3-endo-(3-hidroxifenil)-8-azabiciclo[3,2,1]oct-8-il] -etil)-(4-trifluorometilbenzil)carbâmico

Seguindo-se o método de Preparação 9, etapa a, ésterterc-butílico do ácido (2-oxo-etil)-(4-trifluorometil-benzil) carbâmico (253 mg, 1,84 mmol) foi tratado com salde TFA de 3-endo-(8-aza-biciclo[3,2,1]oct-3-il)-fenol,preparado pelo método da Preparação 4 (126 mg, 0,92 mmol)para dar o intermediário do título como um óleo amarelado,que foi usado diretamente na etapa seguinte.

b. Síntese_de_3-endo- {8 - [2- (4-trifluorometilbenzilamino)etil]-8-azabiciclo[3,2,1]oct-3-il}fenol

Seguindo-se o método de Preparação 9, etapa b, oproduto da etapa prévia foi tratado com TFA (1,5 mL) ediclorometano (1,5 mL) e foi purificado por HPLCpreparativa de fase reversa para dar o composto do títulocomo seu sal bis TFA (142 mg).

(m/z) : [Μ + Η]+ calculado para C2SH27F3N2O = 405,22;encontrado = 405,2. 1H NMR (CDOH3, 300MHz) δ (ppm) : 7,75(d, J = 7,8 Hz, 2H), 7,68 (d, J = 7,8Hz, 2H), 7,11-7,16 (m,1H), 6,91-6,94 (m, 1H), 6,87 (s, 1H), 6,62-6,65 (m, 1H),4,34 (s, 2H), 4,04 (brs, 2H) , 3,52 (t, J = 6,3 Hz, 2H),3,31-3,39 (m, 2H) , 3,13-3,20 (m, 1H, 2,52-2,59 (m, 4H),2,02-2,06 (m, 2H), 1,87-1,90 (m, 2H).

Preparação 12: Síntese de 3-endo-(8-azabiciclo[3,2,1]oct-3-il)-benzamida

a. Preparação de 8-benzil-3-(3-metoxif enil)-8-azabiciclo[3,2,1]oct-2-eno

A um frasco de 500 mL montado com uma barra magnéticafoi adicionado 8-benzil-3-exo-(3-metoxi-fenil)-8-azabiciclo[3,2,1]octan-3-ol (21,44 g, 66,2 mmol) seguidopor anidrido acético (150 mL). Triflato de itérbio (20,51g, 33,1 mmol) foi adicionado como um sólido e a reaçãosolidificou. Anidrido acético adicional (100 mL) foiadicionado para suspender o sólido. A reação foi entãoaquecida a 60 0C durante 4 horas. A agitação foiinterrompida e a reação foi diluída com acetato de etila eresfriada cuidadosamente com NaOH IN. A camada orgânica foilavada com salmoura e então seca sobre sulfato de magnésio.

Solvente foi removido a vácuo para dar o intermediário dotítulo como um óleo amarelo pegajoso (9,9 g, 4 8% derendimento). (m/z) : [Μ + Η]+ calculado para C21H23NO =306,19; encontrado = 306,3.

b. Preparação_de_3-endo- (3-metoxifenil) - 8-azabiciclo[3,2,1]octano

A um frasco Parr contendo o produto da etapa prévia(9,9 g, 32,5 mmol) foi adicionado etanol (70 mL) . A misturafoi agitada à temperatura ambiente até que o reagenteestivesse completamente dissolvido. À solução foiadicionado hidróxido de paládio (4,45 g, -50% em peso) comoum sólido, em porções, com cuidado. O recipiente de reaçãofoi purgado com nitrogênio seco e colocado sob umaatmosfera de hidrogênio (379,21 kPa) durante a noite.Quando a reação estava completa por HPLC, a reação foipurgada com nitrogênio e filtrada através de Celite.

Solvente foi removido a vácuo para dar o intermediário dotitulo como um óleo amarelo (6,9 g, 98% de rendimento).(m/z): [Μ + Η] + calculado para Ci4Hi9NO = 218,16; encontrado= 218,3.

c . Preparação de 3-endo-(8-azabiciclo[3,2,1]oct-3-il) -benzamida

A um frasco de fundo redondo de 1 L montado com umagitador magnético ("peixinho") foi adicionado o produto daetapa prévia (6,9 g, 31,79 mmol) e diclorometano (200 mL) .A reação foi resfriada em um banho de gelo seco/acetona a -78 °C por 15 minutos. À reação fria foi adicionadotribrometo de boro como uma solução IM em diclorometano (64mL, 63,59 mmol) rapidamente. A reação foi deixada a aquecerlentamente até temperatura ambiente durante um período dehoras. Metanol foi cuidadosamente adicionado pararesfriar a reação. A barra magnética foi removida e osolvente foi removido a vácuo para dar um sólido marrommoído. O sólido foi dissolvido em metanol. 0 solvente foiremovido a vácuo para dar um sólido marrom moído. 0 sólidofoi dissolvido novamente em metanol. 0 solvente foiremovido a vácuo para dar um sólido marrom moído que foientão seco a vácuo. O sólido seco foi então dissolvido emdiclorometano e a solução foi lavada com NaOH IN e saturadacom solução de cloreto de sódio. A camada orgânica foiseparada e seca sobre sulfato de sódio anidro. O solventefoi removido a vácuo para fornecer o intermediário dotítulo como um óleo amarelo, (m/z): [Μ + Η]+ calculado paraC13H17NO = 2 04,14; encontrado = 204,3.

d. Preparação de éster terc-butílico do ácido 3-endo-(3-hidroxifenil)-8-azabiciclo [3,2,1]octano-8-carboxílico

A um frasco de reação de 500 mL contendo 3-endo-(8-azabiciclo [3,2,1]oct-3-il)-fenol (2,5 g, 12,3 mmol) foiadicionado diclorometano (100 mL) sob uma atmosfera denitrogênio seca e então tetrahidrofurano (70 mL) . À misturasemifluida foi então adicionado N,N-diisopropiletilamina (3mL) e dicarbonato, de di-terc-butila (3 mL, 12,3 mmol) emuma porção como um líquido fundido. A reação foi deixadasob agitação à temperatura ambiente por um período de 16horas. Quando a reação estava completa por HPLC, a misturareacional foi transferida a um frasco maior e a maior partedo solvente foi removida. O resíduo restante foi dissolvidoem acetato de etila e a camada orgânica foi lavada combicarbonato de sódio aquoso saturado e cloreto de sódioaquoso saturado. A camada orgânica foi seca sobre sulfatode magnésio anidro e o solvente foi removido a vácuo paraproduzir o intermediário do título bruto. O material brutofoi analisado por cromatografia em gel de sílica usando-sede 20 a 25% de acetato de etila em hexanos como a fasemóvel. A frações foram combinadas e o solvente foi removidoa vácuo para fornecer 2,4 gramas de produto purificado. Omaterial purificado foi dissolvido em diclorometano (-10mL) e hexanos (150 mL) foram adicionados. Diclorometano foiremovido por evaporação rotativa. A solução foi transferidaa um frasco Erlenmeyer e alguns cristais de semente de umapreparação prévia pelo mesmo método foram adicionados. Asolução foi deixada a cristalizar durante a noite. Oscristais foram isolados através de filtração e lavados comhexanos. Secagem a vácuo forneceu o intermediário do títulocomo agulhas brancas (1,01 g, 27% de rendimento). Asolução-mãe começou a desenvolver cristais, que foramcoletados e lavados com hexanos, e secos a vácuo parafornecer o intermediário do título como agulhas brancas(850 mg, 23% de rendimento) . (m/z): [Μ + Η]+ calculado paraC18H25NO3 = 3 04,19; encontrado = 3 04,3, 24 8,3 (origem -terc-butil).

e. Preparação do éster terc-butílico do ácido 3-endo-(3-trifluorometanossulfoniloxi-fenil)-8-aza-biciclo[3,2,1]octano-8-carboxíIico

A um frasco de reação 50 mL montado com uma barramagnética e purgado com nitrogênio seco foi adicionadoéster terc-butílico do ácido 3-endo-(3-hidroxifenil)-8-azabiciclo[3,2,1]octano-8-carboxílico (587 mg, 1,94 mmol) edimetilformamida (10 mL) . A reação foi agitada até umasolução formada, então carbonato de potássio (0,40 g, 2,90mmol) e N-feniltrifluorometanossulfonamida (1,03 g, 2,90mmol) foram adicionados juntos como sólidos em uma porção.

A reação foi aquecida a 500C durante a noite. A reação foidiluída com acetato de etila:hexano 1:1 e água a camadaorgânica foi lavada com salmoura e seca sobre sulfato demagnésio anidro. Solvente foi removido a vácuo para dar ointermediário do título como um óleo incolor (856 mg, >100% de rendimento). (m/z): [Μ + Η]+ calculado paraCi9H24F3NO5S = 436,14; encontrado = 436,2, 380,3 (origem -terc-butil).

f. Preparação do éster terc-butílico do ácido 3-endo-(3-cianofenil)-8-aza-biciclo [3,2,1]octano-8-carboxílico

A um frasco de fundo redondo de 1 L montado com umabarra magnética e purgado com nitrogênio seco foiadicionado éster terc-butílico do ácido 3-endo-(3-trifluorometanossulfoniloxi-fenil) -8-azabiciclo[3,2,1]octano-8-carboxílico (38,4 g, 88,3 mmol) e dimetilformamida(320 mL). A solução foi agitada por 5 minutos paradissolver todo o material inicial, então foi degaseifiçadaa vácuo. Uma atmosfera de nitrogênio seca foi novamenteintroduzida. À solução degaseifiçada foi adicionado cianetode zinco (15,5 g, 132 mmol) etetracis(trifenilfosfina)paládio (0) (5,1 g, 4,41 mmol)junto como sólidos em uma porção. A reação foi novamentedegaseifiçada a vácuo para remover o oxigênio incidental euma atmosfera de nitrogênio seca foi introduzida. A reaçãofoi aquecida a 800C durante 4 horas. A reação foi resfriadaaté temperatura ambiente e diluída com acetato deisopropila (500 mL). A solução turva resultante foifiltrada através de Celite (10 gramas). A solução orgânicaresultante foi transferida a um funil de separação e lavadacom bicarbonato de sódio aquoso saturado (4 00 mL) e cloretode sódio aquoso saturado (4 00 mL). A camada orgânica foiseparada e seca sobre sulfato de sódio anidro (30 g). 0agente de secagem foi removido através de filtração esolvente foi removido a vácuo para dar o intermediário dotítulo bruto como cristais marrons cerosos (29,9 g, > 100%de rendimento). (m/z) : [Μ + Η]+ calculado para C19H24N2O2 =313,19; encontrado = 313,3, 257,3 (origem - terc-butil).

g. Síntese de 3-endo-(8-azabiciclo[3,2,1]oct-3-il) -benzamida

Ester terc-butílico do ácido 3-endo-(3-cianofenil)-8-azabiciclo[3,2,1]octano-8-carboxílico (4,8 g, 15,36 mmol)foi pesado em um frasco de fundo redondo de 500 mL ediluído com DMSO (105 mL). Carbonato de potássio (3,18 g,23,04 mmol) foi adicionado como um sólido seguido porperóxido de hidrogênio 30% em água (8 mL) cuidadosamentedentro de uma capela. A reação foi agitada aberta ao ardurante a noite à temperatura ambiente. Quando a reaçãoestava completa por HPLC, água (160 mL) foi adicionada e areação foi extraída em acetato de etila (3 χ 150 mL). Ascamadas orgânicas combinadas foram lavadas com sulfito desódio (todas as camadas aquosas foram resfriadas porperóxido com sulfito de sódio) e salmoura e foram secassobre sulfato de sódio. Solvente foi removido a vácuo paradar o intermediário protegido éster terc-butílico do ácido3-(3-carbamoilfenil)-8-aza-biciclo[3,2,1]octano-8-carboxílico como um óleo incolor (4,8 g, 95% derendimento) . (m/z) : [Μ + Η]+ calculado para Ci9H26N2O3 =331,20; encontrado = 331,4, 275,0 (origem - terc-butil).

O intermediário protegido é tratado com diclorometanoe ácido trifluoroacétido de acordo com o método daPreparação 4, etapa e, para fornecer o sal de TFA docomposto do título.

Preparação 13: Síntese de 3-endo-(8-azabiciclo[3,2,1]oct-3-il)-benzamida

a. Preparação de 8-benzil-3-exo-(3-metoxifenil]-8-azabicicio[3,2,1]octan-3-ol

A um frasco de 3 gargalos de 3L montado com umagitador superior e lavado com nitrogênio seco foiadicionado pó de cloreto de cério III (88,2 g, 0,35 mmol).O sólido foi diluído com tetrahidrofurando anidro (500 mL)e resfriado a 0°C. À suspensão foi adicionado brometo de 3-metoxifenil magnésio 1 M em THF (360 mL, 0,36 mol) gota agota enquanto a temperatura era mantida abaixo de 10°C. Asolução resultante foi agitada a 0°C por 1,5 hora. Umasolução de 8-benzil-8-aza-biciclo[3,2,1]octan-3-ona (54,5g, 0,2 5 mol) em tetrahidrof urano (50 mL) foi entãoadicionado gota a gota, enquanto se mantinha a temperaturainterna abaixo de 5°C. A solução resultante foi agitada a0°C por 2 horas. A reação foi resfriada com 10% de ácidoacético aquoso (400 mL) e agitada por 30 minutos àtemperatura ambiente. A solução de cloreto de sódiosaturada (4 00 mL) foi então adicionada e a suspensãoresultante foi agitada à temperatura ambiente para 20 horaspara permitir a completa cristalização do produto como osal acetato. Os cristais foram filtrados e lavados com águafria (200 mL) seguido por acetato de isopropila (200 mL) esecos a vácuo para fornecer o intermediário do título comoum pó cristalino branco (91,1 g, 93% de rendimento). (m/z):[Μ + Η]+ calculado para C2IH25NO2 = 324,20; encontrado =324,5.

b. Preparação de_8-benzil-3-(3-metoxifenil)-8-

azabiciclo[3,2,1]oct-2-eno

A um frasco de 1 L montado com uma barra magnética foiadicionado 8-benzil-3-exo-(3-metoxi-fenil)- 8-azabicicio

[3,2,1]octan-3-ol como o sal acetato (80,4 g, 0,209 mol)seguido por ácido hidrocloreto aquoso 6N (300 mL) . A reaçãofoi aquecida a 70 0C por 2 horas. A agitação foiinterrompida e a reação foi diluída com diclorometano (200mL) . A mistura foi transferida a um funil de separação e ascamadas foram misturadas e então deixadas a assentar. Acamada orgânica foi removida e reservada. A camada aquosafoi extraída com diclorometano (2 χ 2 00 mL) . As camadasorgânicas combinadas foram lavadas com solução de cloretode sódio aquoso saturado (4 00 mL) e secas sobre sulfato desódio anidro (30 g) . Solvente foi removido a vácuo paradar o sal hidrocloreto do intermediário do título como umóleo amarelo pegajoso (65,4 g, 91% de rendimento), (m/z):[Μ + Η]+ calculado para C2IH23NO = 306,19; encontrado =306,3 .

c . Preparação_de_3-endo- (3metoxifenil) - 8-azabiciclo[3,2,1]octano

A um frasco de fundo redondo de IL contendo o produtoda etapa anterior (65,4 g, 0,191 mol) foi adicionado etanol(3 00 mL) . A mistura foi agitada à temperatura ambiente atéque o intermediário estivesse completamente dissolvido. Àsolução foi adicionado hidróxido de paládio (6,7 g, -10% empeso) como um sólido, em porções, com cuidado. O recipienteda reação foi purgado com nitrogênio seco e hidrogênio foiintroduzido cuidadosamente através de balão e agulha. 0hidrogênio foi borbulhado através da solução por 10minutos, e a solução foi deixada a agitar durante a noitesob atmosfera de hidrogênio. Quando a reação estavacompleta por HPLC, o hidrogênio foi removido da misturareacional e o recipiente foi purgado com nitrogênio secopor 10 minutos. A mistura reacional foi então filtradaatravés de Celite, e o bolo de Celite foi lavado com etanol(100 mL). A solução de etanol combinada foi evaporada avácuo, e o resíduo resultante foi dissolvido emdiclorometano (4 00 mL). A camada orgânica foi lavada comhidróxido de sódio 3N (3 00 mL) . As camadas foram separadase a camada aquosa foi extraída com diclorometano (2 χ 200mL) . As camadas orgânicas combinadas foram lavadas comcloreto de sódio aquoso (3 00 mL) e secas sobre carbonato depotássio (30 g) . O agente de secagem foi removido atravésde filtração e solvente foi removido a vácuo para dar ointermediário do título como um óleo amarelo (27,6 g, 66%de rendimento) . (m/z) : [Μ + Η]+ calculado para Ci4H19NO =218,16; encontrado = 218,3.

d. Preparação de 3-endo-(8-azabiciclo [3,2,1]oct-3-il)- fenol

A um frasco de fundo redondo de 1 L montado com umagitador magnético ("peixinho") e um funil de adição, foiadicionado o produto da etapa prévia (27,6 g, 0,127 mol) ediclorometano (300 mL) . A reação foi resfriada em um banho de gelo seco/acetona a -78°C. À reação resfriada foiadicionado tribrometo de boro (solução IM em diclorometano,152 mL, 0,152 mmol). A reação foi deixada a aquecerlentamente até temperatura ambiente durante um período de20 horas. A reação foi colocada em banho de gelo e metanol(100 mL) foi cuidadosamente adicionado para resfriar areação. 0 solvente foi removido a vácuo para dar um sólidobege moído. O sólido foi redissolvido em metanol (100 mL).

O solvente foi removido a vácuo para dar um sólido begemoído. O sólido foi redissolvido novamente em metanol (100mL) . O solvente foi removido a vácuo para dar um sólidobege moldo que foi então seco a vácuo por 2 horas. O sólidoseco foi então suspenso em etanol (110 mL) e a solução foiaquecida em um banho de óleo a 80°C. À solução quente foiadicionado apenas metanol suficiente para dissolver todo omaterial sólido (72 mL). A solução foi resfriada lentamenteaté temperatura ambiente, e cristais brancos do salhidrobrometo do intermediário do titulo foram formados. Asolução foi então também resfriada a -200C no freezer poruma hora. A cristalização foi aquecida até temperaturaambiente e os cristais foram coletados através defiltração. Os cristais brancos foram lavados com etanolfrio (35 mL) e secos à vácuo para dar o sal hidrobrometo dointermediário do titulo como um pó branco (19,5 g, 54% derendimento). A solução mãe foi evaporada para dar um sólidobege moído. 0 sólido foi redissolvido em etanol (30 mL) eaquecido a 80°C. Uma solução marrom transparente foiformada. A solução foi resfriada até temperatura ambiente eentão a -20 °C por uma hora. Os cristais foram entãocoletados por filtração, lavados com etanol frio (10 mL) esecos a vácuo para dar uma segunda "safra" de cristais (5,5g, 15% de rendimento) . (m/z) : [Μ + Η]+ calculado paraCi3H17NO = 2 04,14; encontrado = 204,4.

e. Preparação de éster terc-butiIico do ácido 3-endo-(3-hidroxifenil)-8-azabiciclo [3,2,1]octano-8-carboxíIico

A um frasco de reação de 500 mL contendo o salhidrobrometo de 3-endo-(8-azabiciclo[3,2,1]oct-3-il)-fenol(24,8 g, 0,087 mol) foi adicionado diclorometano (200 mL)sob uma atmosfera de nitrogênio seca. A mistura semifluidafoi resfriada a 0°C. À mistura semifluida foi entãoadicionada N,N- diisopropiletilamina (22,75 mL, 0,13mol) edicarbonato de di-tert-butílico (19,03 g, 0,087 mol) em umaporção como um sólido. A reação foi deixada a aquecer atétemperatura ambiente por um período de 16 horas. Quando areação estava completa por HPLC, a mistura reacional (agorauma solução marrom clara transparente) foi transferida a umfunil de separação e diluída com acetato de isopropila (200mL). A mistura orgânica foi lavada com bicarbonato de sódioaquoso saturado (3 00 mL) . A camada orgânica foi removida ea camada aquosa foi extraída com acetato de isopropila (200mL) . As camadas orgânicas combinadas foram lavadas comsolução de cloreto de sódio aquoso (3 00 mL) , as camadasforam separadas e a camada orgânica foi seca sobre sulfatode sódio anidro (20 g). Solvente foi removido a vácuo paradar o intermediário do título como um sólido branco (27,1g, > 100% de rendimento) . (m/z) : [M + H+] calculado paraCi8H25NO3 = 304,19; encontrado = 304,3, 248,3 (origem -terc-butil).

f. Preparação do éster terc-butílico do ácido 3-endo-(3 -trifluorometanossulfoniIoxi-fenil)- 8 -aza-biciclo [3,2,1]octano-8-carboxíIico

A um frasco de reação de 500 L montado com um agitadormagnético ("peixinho") e purgado com nitrogênio seco, foiadicionado o produto da etapa prévia (27,1 g, 0,089 mol) ediclorometano (250 mL). A solução foi resfriada a O0C em umbanho de gelo. À solução fria foi adicionado trietilamina(12,4 mL, 0,097 mol) e cloreto de trifluorometano sulfonila(9,43 mL, 0,097 mol) gota a gota enquanto se mantém atemperatura interna abaixo de 10°C. A esta reação, foiadicionado 4-N, N-dimetilaminopiridina (0,544 g, 4,46 mmol)em uma porção. A reação foi aquecida à temperatura ambientee agitada durante 30 minutos. A solução final foitransferida a um funil de separação. A camada orgânica foilavada com bicarbonato de sódio aquoso saturado (200 mL) ecloreto de sódio aquoso saturado (200 mL). A camadaorgânica foi separada e seca sobre sulfato de sódio anidro(20 g). O agente de secagem foi removido através defiltração e solvente foi removido a vácuo para dar ointermediário do titulo como um óleo transparente (38,4 g,98% de rendimento). (m/z): [Μ + Η]+ calculado paraC19H24F3NO5S = 436,14; encontrado = 436,2, 380,3 (origem -terc-butil).

g. Preparação de éster terc-butílico do ácido 3-endo-(3-cianofenil)- 8-azabiciclo[3,2,1]octano-8-carboxilico

A um frasco de fundo redondo de 1 L montado com umagitador magnético ("peixinho") e purgado com nitrogênioseco, foi adicionado o produto da etapa prévia (38,4 g,88,3 mmol) e dimetilformamida (320 mL) . A solução foiagitada por 5 minutos para dissolver todo o materialinicial, então foi degaseifiçada a vácuo. Uma atmosfera denitrogênio seca foi novamente introduzida. À soluçãodegaseifiçada foi adicionado cianeto de zinco (15,5 g, 132mmol) e tetracis (trif enilfosf ina) paládio (0) (5,1 g, 4,41mmol) junto como sólidos em uma porção. A reação foinovamente degaseifiçada a vácuo e uma atmosfera denitrogênio seca foi introduzida. A reação foi aquecida a80°C durante 4 horas. A reação foi resfriada atétemperatura ambiente e diluída com acetato de isopropila(500 mL). A solução turva resultante foi filtrada atravésde Celite (10 gramas). A solução orgânica resultante foilavada com bicarbonato de sódio aquoso saturado (400 mL) ecloreto de sódio aquoso saturado (4 00 mL) . A camadaorgânica foi separada e seca sobre sulfato de sódio anidro(30 g). O agente de secagem foi removido através defiltração e solvente foi removido a vácuo para dar ointermediário do titulo bruto como cristais marrons cerosos(29,9 g, > 100% de rendimento), (m/z): [Μ + Η]+ calculadopara Ci9H24N2O2 = 313,19; encontrado = 313,3, 257,3 (origem- terc-butil).

h. Síntese de 3-endo-(8-azabiciclo[3,2,1]oct-3-il)benzamida

A um frasco de fundo redondo de 15 mL equipado com umagitador magnético e um condensador de refluxo, foiadicionado éster terc-butílico do ácido 3-endo-(3-cianofenil)-8-azabiciclo [3,2,1]octano-8-carboxílico (500mg, 1,60 mmol) como um sólido seguido por ácidotrifluoroacético (4 mL). À solução foi adicionado ácidosulfúrico concentrado (440 μL, 5,0 equivalentes). A reaçãofoi aquecida a 650C por 10 horas. A reação foi vertida emuma solução de cloreto de sódio aquoso saturado (70 mL) etransferida a um funil de separação. A camada aquosa foilavada com acetato de isopropila (50 mL) para remover oóxido trifenilfosfina residual da etapa prévia. À camadaaquosa foi adicionado hidróxido de sódio aquoso 3N (15 mL)para ajustar o pH a 14. A camada aquosa foi extraída comtetrahidrofurano (2 χ 50 mL). As camadas orgânicascombinadas foram secas sobre sulfato de sódio anidro (3g).

O agente de secagem foi removido através de filtração esolvente foi removido a vácuo para dar o composto do títulocomo uma espuma parcialmente cristalina moído (300 mg, 79%de rendimento). (m/z): [Μ + Η]+ calculado para Cx4H18N2O =231,15; encontrado = 231,2.

Preparação 14: Síntese do ácidometoxicarboniImetanossulfonil-acético

a. Preparação do éster terc-butílico do ácido metoxicarboniImetilsulfanil-acético

A uma solução do éster metílico do ácido mercapto-acético (1,0 g, 9,42 mmol) em dimetilformamida (10 mL) àtemperatura ambiente foi adicionado carbonato de potássio(1,69 g) seguido pelo éster terc-butílico do ácidobromoacético (1,84 g, 9,42 mmol). A suspensão resultantefoi agitada à temperatura ambiente durante a noite e entãodiluída com hexanos. A camada orgânica foi lavada com águatrÊs vezes e salmoura uma vez, seca sobre sulfato de sódio,filtrada e concentrada para fornecer um óleo incolor, quefoi usado diretamente na etapa a seguir sem purificação. 1HNMR (CDCl3, 300 MHz) δ (ppm) : 3,72 (s, 3H) , 3,37 (s, 2H) ,3,27 (s, 2H), 1,45 (s, 9H).

b. Preparação do éster terc-butílico do ácidometoxicarboni!metanossulfonil-acético

A uma solução do produto da etapa prévia (830 mg, 3,75mmol) em diclorometano (25 mL) a 0°C foi adicionado ácido3-cloroperoxibenzóico (1,94 g, 11,25 mmol). A misturaresultante foi deixada a aquecer à temperatura ambienteapós a adição e foi agitada à temperatura ambiente por 2,5horas. A reação foi resfriada com sulfito de sódio saturado(30 mL) e a mistura foi agitada à temperatura ambiente por15 minutos. As camadas foram separadas e a camada orgânicafoi lavada seqüencialmente com NaOH IN aquoso, bicarbonatode sódio saturado e salmoura. A camada orgânica foi secasobre sulfato de sódio, filtrada e concentrada para dar ointermediário do título como um óleo sem cor (683 mg) , quefoi usado diretamente na etapa seguinte. 1H NMR (CDCl3,300MHz) δ (ppm) : 4,32 (s, 3H) , 4,21 (s, 2H) , 3,81 (s, 3H) ,1,48 (s, 9H).

c. Síntese do ácido metoxicarbonilmetanossulfonil-acético

O produto da etapa prévia (683 mg) foi tratado comácido trifluoroacético (10 mL) à temperatura ambiente porduas horas. A mistura foi concentrada, redissolvida emacetato de etila e a camada orgânica foi lavada com águaseguida por salmoura. A camada orgânica foi seca sobresulfato de sódio, filtrada e concentrada para dar ocomposto do título como um óleo sem cor que se tornou umacera sob secagem a vácuo. (34 5 gramas) . 1H NMR (CDCl3,300MHz) δ (ppm) : 4,39 (s, 2H) , 4,33 (s, 2H) , 3,83 (s, 3H) .

Preparação 15: Síntese de ácido (S)-2,2-dimetil-[1,3]dioxolano-4-carboxílico

A uma solução de éster metílico do ácido α,β-isopropilideno-l-glicérico (2,2 g, 13,7 mmol) em MeOH (20mL) à temperatura ambiente foi adicionado monohidrato dehidróxido de lítio (1,15 g, 27,4 mmol) em água (5,0 mL) . Amistura resultante foi agitada à temperatura ambientedurante a noite. Após concentração, o resíduo foiacidificado com HCl 10% aquoso (20 mL) e então extraído comdiclorometano três vezes. A camada orgânica combinada foilavada com salmoura duas vezes, seca sobre sulfato desódio, filtrada e concentrada para fornecer o composto dotítulo como um óleo sem cor (819 mg) . 1H NMR (CDCl3,300MHz) δ (ppm): 4,60 (dd, J = 4,5, 7,2 Hz, 1H), 4,28 (dd,J= 7,2, 8,7 Hz, 1H) , 4,18 (dd, J = 4,5, 8,7 Hz, 1H) , 1,51(s, 3Η), 1,40 (s, 3Η).

Preparação 16: Síntese do éster [benzil-(2-oxo-etil)carbamoil]-metiIico do ácido acético

a. Síntese do éster [benzil-(2-hidroxietil)carbamoil] -metílico do ácido acético

Benzietanolamina (1,78 g, 11,8 mmol) foi pesada em umfrasco de fundo redondo de 25 mL e foi diluída comdiclorometano. N,N- diisopropiletilamina (2,66 mL, 15,3mmol) foi adicionada rapidamente através de uma seringa e areação foi resfriada a 0°C. Após agitação a O0C por 10minutos, cloreto de acetoxiacetila (1,26 mL, 11,8 mmol) foiadicionado gota a gota através de uma seringa. A reação foiagitada durante a noite e deixada a aquecer até temperaturaambiente. A mistura reacional foi diluída com acetato deetila e lavada com bicarbonato de sódio aquoso saturado ecloreto de sódio aquoso saturado. A camada orgânica foiseparada e seca sobre sulfato de magnésio anidro. 0 agentede secagem foi removido através de filtração e solvente foiremovido a vácuo para dar o intermediário do título brutocomo um óleo amarelo. O material bruto foi analisado porcromatografia em sílica gel usando-se acetato de etila comoa fase móvel. As frações foram combinadas e o solvente foiremovido a vácuo para dar o intermediário do título purocomo um óleo transparente (1,75 g, 59% de rendimento).(m/z): [Μ + Η]+ calculado para Ci3Hi7NO4 = 252,13; encontrado= 252,3.

b. Síntese do éster [benzil-(2-oxo-etil)carbamoil]-metílico do ácido acético

O éster [benzil-(2-hidroxietil)carbamoil]-metílico doácido acético (1,28 g, 5,10 mmol) foi pesado em um frascode fundo redondo de 200 mL e purgado com nitrogênio.Diclorometano (50 mL) foi adicionado, e a reação foiresfriada a -15°C por 10 minutos. Dimetilsulfóxido (3,61mL, 51,0 mmol. ), N,N-diisopropiletilamina (4,43 mL, 25,5mmol), e complexo de piridina-trióxido de enxofre (4,06 g,25,5 mmol) foram então adicionados seqüencialmente a -15°C.

A reação foi deixada a aquecer lentamente até temperaturaambiente e agitada durante a noite. A reação estavacompleta por cromatografia de camada fina e foi diluída comacetato de etila. A solução orgânica foi lavada combicarbonato de sódio aquoso saturado e cloreto de sódioaquoso saturado. A camada orgânica foi separada e secasobre sulfato de magnésio anidro. 0 agente de secagem foiremovido através de filtração e solvente foi removido avácuo para dar o composto do título bruto como um óleoamarelo. 0 material bruto foi analisado por cromatografiaem sílica gel usando-se acetato de etila:diclorometano 1:1como a fase móvel. As frações foram combinadas e osolvente foi removido a vácuo para dar o composto do títulopuro como um óleo sem cor (0,72 g, 57% de rendimento).

(m/z): [Μ + Η] + calculado para C13H15NO4 = 250,11; encontrado= 250,0.

Preparação 17: Síntese de 3-endo-[8-(2-fenetilaminoetil)-8-azabiciclo [3,2,1]oct-3-il]benzamida

a. Preparação de 2-fenetilaminoetanol

Uma mistura de 2-bromoetil benzeno (2,0 g, 10,8 mmol)e etanolamina (3,96 g, 64,8 mmol) em etanol (11 mL) foiaquecida a 75°C por 16,5 horas em cujo tempo LC/MS mostrouque a reação estava completa. A mistura reacional foi entãoconcentrada para remover etanol e o resíduo resultante foidiluído com DCM (100 mL) . A camada orgânica foiparticionada com água (100 mL) e a camada aquosa foiextraída com DCM (50 mL). As camadas orgânicas combinadasforam lavadas com água (2x5 mL) , secas sobre sulfato desódio, filtradas e concentradas para fornecer ointermediário do título como um óleo amarelado claro (1,5g) . (m/z): [Μ + Η] + calculado para CioHi5NO = 166,13;encontrado = 166,2. 1H NMR (de-DMS0, 300MHz) δ (ppm) :7,13-7,29 (m, 5H), 4,4 (br, 1H), 3,42 (t, J = 5,7 Hz, 2H),2,61-2,76 (m, 4H) , 2,55-2,59 (t, J - 5,7 Hz, 2H) , 1,55 (br,1H) .

b. Preparação do éster terc-butílico do ácido (2-hidroxietil)fenetilcarbâmico

Seguindo-se o procedimento da Preparação 8, etapa b, oproduto da etapa prévia (1,5 g, 9,09 mmol) foi reagidoo comdicarbonato de di-terc-butila (1,78 g, 8,2 mmol) em DCM (14mL) para fornecer o intermediário do título (2,26 g) comoum óleo amarelado claro.

c. Preparação do éster terc-butílico do ácido (2-oxo-etil)fenetilcarbâmico

Seguindo-se o procedimento da Preparação 8, etapa c, oproduto da etapa prévia (2.26 g, 8.5 mmol) foi convertidoao intermediário do título, que foi obtido como um óleoamarelado (1,27 g) 1H NMR (d6-DMSO, 300 MHz) δ (ppm): 9,37(s, 1H) , 7,21-7,28 (m, 2H) , 7,17-7,20 (m, 3H) , 3,93 (s,2H), 3,41 (t, 2H), 2,74 (t, 2H), 1,30 (s, 9H).

d. Preparação do éster terc-butílico do ácido {2 - [3-endo-(3-carbamoilfenil)-8-azabiciclo[3,2,1]oct-8-il] -etil}fenetilcarbâmico

Seguindo-se o procedimento da Preparação 9, etapa a,3-endo-(8-azabiciclo[3,2,1]oct-3-il)benzamida (60 mg, 0,28mmol), preparado pelo método da Preparação 13, foi reagidocom o éster terc-butílico do ácido (2-oxo-etil)fenetilcarbâmico (87 mg, 0,34 mmol) para fornecer ointermediário do titulo como um óleo amarelado, (m/z): [M +Η]+ calculado para C29H39N3O3 = 4 7 8,30; encontrado = 478,4.

e. Preparação de 3-endo-[8-(2-fenetilaminoetil)-8-azabiciclo[3,2,1]oct-3-il]benzamida

Seguindo-se o procedimento da Preparação 9, etapa b, o produto da etapa prévia foi tratado com TFA para fornecer ointermediário do título como um óleo escuro, (m/z): [M +Η] + calculado para C24H31N3O = 378,25; encontrado = 378,2.

Preparação 18: Síntese de 3-endo-[8-(2-(3-fenilpropilamino)etil)-8-azabiciclo[3,2,1]oct-3-il]benzamida

Seguindo-se o procedimento da Preparação 17,substituindo-se l-bromo-3-fenilpropano por 2-bromoetilbenzeno, os seguintes intermediários foram preparados:

a. 2- (3-fenilpropilamino) etanol, 1H NMR Cd5-DMSO, 300MHz) δ (ppm): 7,14-7,28 (m, 5H), 4,4 (br, 1H), 3,42 (t, J -

5,7 Hz, 2H) , 2,46-2,58 (m, 6H) , 1,61-1,71 (ρ, 2H) , 1,65(br, 1H).

b. éster terc-butílico do ácido (2-hidroxietil)-(3-fenilpropil)carbâmico

c. éster terc-butílico do ácido (2-oxo-etil)-(3-fenilpropil) carbâmico, 1H NMR Cd5-DMSO, 300 MHz) δ (ppm):9,44 (s, 1H) , 7,24-7,39 (m, 2H) , 7,15-7,19 (m, 3H) , 3,97(s, 2H) , 3,24 (t, 2H) , 2,49 (t, 2H) , 1,69-1,74 (m, 2H) ,1,34 (s, 9H) .

d. éster terc-butílico do ácido {2-[3-endo-(3-carbamoilfenil)- 8-azabiciclo[3,2,1]oct-8-il]-etil}-(3-fenilpropil)carbâmico. (m/z): [Μ + Η]+ calculado paraC30H4IN3O3 = 4 92,31; encontrado = 4 92,4.

e . 3-endo-{8-[2-(3-fenilpropilamino)etil]-8-azabiciclo[3,2,1]oct-3-il}benzamida. (m/z): [Μ + Η]+ calculado paraC25H33N3O = 3 92,26; encontrado = 3 92,4.

Preparação 19: Síntese de 3-endo-{8-(2-(2-ciclohexiletilamino)etil)-8-azabiciclo[3,2,1]oct-3-il}benzamida

Seguindo-se o procedimento da Preparação 17,substituindo-se l-bromo-2-ciclohexiletano por 2-bromoetilbenzeno, os seguintes intermediários foram preparados:

a. 2-(2-ciclohexiIetilamino)etanol, 1H NMR Cde-DMSO,300 MHz) δ (ppm): 4,4 (br, 1H), 3,38-3,42 (t, J = 5,7 Hz,2H) , 2,46-2,54 (m, 4H) , 1,58-1,65 (m, 5H) , 1,06-1,29 (m,6H), 0,82-0,89 (m, 2H).

b. éster terc-butíIico do ácido (2-ciclohexiletil)-(2-hidroxietil)carbâmico.

c. éster terc-butílico do ácido (2-ciclohexiletil)-(2-oxo-etil)carbâmico, 1H NMR Cd6-DMSO, 300MHz) δ (ppm): 9,43(s, 1H) , 3,93 (s, 2H) , 3,20 (t, 2H) , 1,64-1,68 (m, 4H) ,1,38 (s, 9H) , 1,30-1,37 (m, 4H) , 1,14-1,27 (m, 3H) , 0,83-0,87 (m, 2H).

d. éster terc-butílico do ácido {2-[3-endo-(3-carbamoilfenil)-8-azabiciclo [3,2,1]oct-8-il] -etil}-(2-ciclohexiletil)carbâmico. (m/z): [Μ + Η]+ calculado paraC29H45N3O3 = 484,35; encontrado = 484,4.

e. 3-endo-{8-[2-(2-ciclohexiletilamino)etil]-8-azabiciclo[3,2,1]oct-3-il}benzamida. (m/z): [Μ + Η]+calculado para C24H37N3O = 3 84,29; encontrado = 3 84,4.Preparação 20: Síntese de 3-endo-{8-(2-(3-ciclohexilpropiamino)etil)-8-azabiciclo[3,2,1]oct-3-il}benzamida

a. Preparação de 3-ciclohexilpropionaldeído

3-ciclohexil-l-propanol (3,96 g, 27,8 mmol) foidissolvido em DCM (90 mL) a 0°C e tratado seqüencialmentecom dimetil sulfóxido (3,25 g, 41,7 mmol), NfN-diisopropiletilamina (8,98 g, 69,6 mmol) e completo detrióxido de enxofre-piridina (11 g, 69,6 mmol). Após umahora, a mistura reacional foi diluída com DCM (100 mL) elavada com HCl IN aquoso (3 χ 50 mL) , bicarbonato de sódiosaturado (3 χ 50 mL) e salmoura.A camada orgânica foi secasobre MgSO4, filtrada e concentrada para produzir ointermediário do título como um óleo amarelo claro (3,8 g).1H NMR Cds-DMSO, 30OMHz) δ (ppm) : 9,72 (s, 1H), 3,65-3,72(m, 2H) , 2,46 (t, 2H) , 1,65-1,73 (m, 3H), 1,51-1,56 (m,2H), 1,14-1,48 (m, 4H), 0,85-0,96 (m, 2H).

b . Preparação de 2-(3-ciclohexilpropilamino)etanol

A uma solução de etanolamina (0,44 g, 7,1 mmol) em DCM(15 mL) a 0°C foi adicionada uma solução de 3-ciclohexilpropionaldeído (1,0 g, 7,1 mmol) em DCM (10 mL)seguida por triacetoxiborohidreto de sódio (1,67 g, 7,86mmol). A mistura resultante foi aquecida até temperaturaambiente. Após 2,5 horas, o produto desejado foi observadopor análise de espectrometria de massa. A mistura reacionalfoi agitada durante a noite, então foi diluída com DCM (50mL), lavada com bicarbonato de sódio saturado (2 χ 50 mL),e por salmoura (50 mL), seca sobre sulfato de sódio,filtrada e concentrada para fornecer um óleo transparente(1,0 g) que foi usado na etapa a seguir sem purificaçãoadicional, (m/z): [Μ + Η]+ calculado para C11H23NO = 186,20;encontrado = 186,0.

Seguindo-se o procedimento da Preparação 17, etapas ba e, substituindo-se 2-(3-ciclohexilpropilamino)etanol por2-fenetilaminoetanol da Preparação 17, etapa b, osseguintes intermediários foram preparados:

c. éster terc-butílico do ácido (3-ciclohexilpropil)-(2-hidroxietil)carbâmico.

d. éster terc-butilico do ácido (3-ciclohexilpropil)-2-oxo-etil) carbâmico, 1H NMR Cde-DMSO, 300MHz) δ (ppm) :9,43 (s, 1H) , 3,94 (s, 2H) , 3,14 (t, 2H) , 1,621 (m, 4H) ,1,41-1,46 (m, 5H) , 1,38 (s, 9H) , 1,34-1,36 (m, 4H) , 0,86-0,88 (m, 2H).

e. éster terc-butílico do ácido {2-[3-endo-(3-carbamoilfenil)- 8-azabiciclo[3,2,1]oct-8-il]-etil}-(3-ciclohexilpropil)carbâmico. (m/z): [Μ + Η]+ calculado paraC30H47N3O3 = 498,36; encontrado = 498,6.

f . 3-endo-{8-[2-(3-ciclohexilpropilamino)etil]-8-azabiciclo[3,2,1]oct-3-il}benzamida. (m/z): [Μ + Η]+calculado para C25H39N3O = 3 98,31; encontrado = 3 98,4.

Preparação 21: Síntese de 3-endo-(8-{2-[(4, 4-difluorociclohexilmetil)-amino]etil}8-azabiciclo[3,2,1] oct-3-il)benzamida

a. Preparação do éster terc-butílico do ácido (4,4-difluorociclohexilmetil)carbâmico

A uma solução do éster terc-butílico do ácido 4-oxociclohexilmetil)carbâmico (2,0 g, 8,81 mmol) emdiclorometano (50 mL) a 0°C sob nitrogênio, foi adicionadotrifluoreto de bis-(2-metoxietil)aminoenxofre (Deoxo-Fluor®) (3,90 g, 17,62 mmol) gota a gota. A reação foideixada para aquecer até temperatura ambiente após adição efoi agitada nesta temperatura durante a noite. A reação foientão lentamente resfriada com bicarbonato de sódiosaturado. Diclorometano adicional (300 mL) foi adicionado ea mistura resultante foi filtrada através de um absorventede Celite. As camadas do filtrado foram separada e a camadaorgânica foi lavada com bicarbonato de sódio saturado trêsvezes seguido por salmoura. O resíduo foi seco sobresulfato de sódio, filtrado e concentrado para dar um óleoamarronzado que foi posteriormente purificado porcromatografia flash. O composto foi eluído com 25% (400 mL)a 30% (200 mL) e 40% (200 mL) de acetato de etila/hexanos.As frações desejadas foram combinadas e concentradas paradar um óleo amarelado que s solificicou sob secagem a vácuo(6 94 gramas).

b. Preparação de (4,4-difluorociclohexil)metilamina

O produto da etapa prévia (694 mg) foi tratado com umamistura 1:1 de diclorometano e ácido trifluoroacético (6mL) à temperatura ambiente por trinta minutos. A misturareacional foi concentrada e co-evaporada com acetato deetila três vezes. 0 resíduo resultante foi seco a vácuopara dar o sal de TFA do intermediário do título como umóleo amarronzado.

c . Síntese de 3-endo- (8- {2- [(4,4-difluorociclohexilmetil)-amino]etil}8-azabiciclo[3,2,1]oct-3-il)benzamida

A uma solução de 3-endo-[8-(2-oxo-etil)-8-azabiciclo[3,2,1]oct-3-il]benzamida (185 mg, 0,6 mmol) emdiclorometano (3 mL) a temperatura ambiente foi adicionadotriacetoxiborohidreto de sódio (165 mg, 1,8 mmol) seguidopelo sal de TFA de (4,4-difiuorociclohexi1)metilamina (315mg, 1,2 mmol) em diclorometano (2 mL). A mistura reacionalfoi agitada à temperatura ambiente por cerca de uma hora emeia e então foi concentrada. 0 resíduo resultante foidissolvido em ácido acético 50% em água (10 mL), filtrado epurificado por HPLC preparativa de fase reversa parafornecer o sal bis TFA do composto do título (73 mg).

(m/z): [Μ + Η]+ calculado para C23H33F2N3O = 406,27;encontrado = 406,2.

Preparação 22: Síntese de 3-endo-[8-(2-benzilamino-propil)-8-azabiciclo [3,2,1]oct-3-il)-fenol

a. Preparação de {2-[3-endo-(3-hidroxifenil)-8-azabiciclo[3,2,1]oct-8-il]-l-metil-2-oxo-etil}benzamida

Ácido 2-benzoilamino propiônico (319 mg, 1,65 mmol) ehexafluorofosfato de benzotriazol-l-iloxi)tris(dimetilamino)fosfônio (BOP) (731 mg, 1,65 mmol) foramadicionado a uma solução em agitação do sal de TFA de 3-endo-(8-azabiciclo [3,2,1]oct-3-il)fenol (preparado pelométodo da Preparação 4) (524 mg, 1,65 mmol) e i-diisopropiletilamina (0,86 mL, 4,96 mmol) em THF (14 mL) àtemperatura ambiente, sob uma atmosfera de nitrogênio. Após90 minutos, a reação foi resfriada pela adição de água (1mL) e diluída com acetato de etila (60 mL) e lavada com HClIM (20 mL), bicarbonato de sódio aquoso saturado (20 mL),salmoura (20 mL), água (20 mL) e salmoura (20 mL). A camadaorgânica foi seca sobre sulfato de magnésio, filtrada econcentrada a vácuo. O resíduo foi purificado porcromatografia flash (EtOAc:hexanos 7:3 a 4:1) para dar ointermediário do título (597 mg) como um sólido branco.

b. Síntese de 3-endo-[8-(2-benzilaminopropil)-8-azabiciclo[3,2,1]oct-3-il]fenol

0 complexo borano dimetilssulfeto, 10-10,2 M (2,16 mL,21,6 mmol) foi adicionado gota a gota a uma solução emagitação do produto da etapa prévia (544 mg, 1,44 mmol) emTHF (15 mL) a -20°C, sob uma atmosfera de nitrogênio. Sobadição, a mistura reacional foi aquecida até refluxo. Após3 horas, a mistura reacional foi resfriada a -20°C emetanol (30 mL) foi cuidadosamente adicionado e agitadodurante a noite. A mistura reacional foi concentração avácuo e então diluído com HCl 4M em dioxano (10 mL) eagitada por 2 horas. A mistura reacional foi novamenteconcentração a vácuo e então diluída com metanol ehidróxido de potássio (10 eq) foi adicionado. Após 2 horas,a mistura reacional foi concentrada a vácuo, diluída comágua (10 mL) e extraída com uma mistura dediclorometano: THF 3:1 (2 χ 20 mL) . As camadas orgânicasforam combinadas, secas sobre sulfato de magnésio,filtradas e concentradas a vácuo para fornecer o compostodo título (509 mg) como um sólido branco que foi usado sempurificação adicional. (m/z): [Μ + Η] + calculado paraC23H30N2O = 3 51,25; encontrado = 351,5.

Preparação 23: Síntese de N- [3-endo-(8-azabiciclo[3,2,1]oct-3-il)-fenil]-metanossulfonamida

a. Preparação do éster terc-butílico do ácido 3-endo-(3-aminofenil)-8-azabiciclo [3,2,1]octano-8-carboxílico

A uma solução do éster terc-butílico do ácido 3-endo-(3 -trifluorometanossulfoniloxi-fenil)- 8-aza-biciclo[3,2,1]octano-8-carboxílico (400 mg, 0,92 mmol), preparado pelométodo da Preparação 13, em tetrahidrofurano (9,0 mL) foiadicionado benzofenona imina (216,7 mg, 1,2 mmol), tert-butóxido de potássio (154,8 mg, l.,8 mmol) e rac-2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftil (BINAP) (51,5 mg, 0,08mmol) . A mistura resultante foi degaseifiçada e lavada comnitrogênio antes do acetato de paládio (II) (19,3 mg, 0,08 mmol) ser adicionado. A mistura foi então aquecida a 780Cdurante 2 horas. Após ser resfriada até temperaturaambiente, a mistura reacional foi tratada com HCl 2N (5,0mL) por três horas e foi então basificada ao pH 8 comhidróxido de sódio aquoso. A camada aquosa foi extraída comacetato de etila. A camada orgânica resultante foi lavadacom bicarbonato de sódio saturado e salmoura, seca sobresulfato de sódio, filtrada, concentrada e depois purificadapor HPLC preparativa de fase reversa para fornecer o sal deTFA do intermediário do título, (m/z) : [Μ + Η]+ calculado para C18H26N2O2 = 303,41; encontrado: 303.2.

b. Preparação de éster terc-butílico do ácido 3-endo-(3-metanossulfonilamino-fenil)- 8-azabiciclo[3,2,1]octano-8-carboxílico

A uma mistura agitada do sal de TFA do éster terc- butílico do ácido 3-endo-(3-aminofenil)-8-azabiciclo[3,2,1]octano-8-carboxíIico (114 mg, 0,37 mmol),I^N-diisopropiletilamina (146 mg, 1,13 mmol) e 4-dimetilaminopiridina (DMAP) (9 mg, 0,075 mmol) em DCM (2,0mL) a 0°C foi adicionada uma solução de cloreto demetanossulfonila (45 mg, 0,39 mmol) em DCM (0,2 mL). Trintaminutos depois, HPLC analítica indicou que a reação nãoestava completa. Cloreto de metanossulfonila (17 mg, 0,15mmol) adicional foi adicionado e a mistura foi agitada a0°C por outros trinta minutos antes dela ser resfriada combicarbonato de sódio saturado. A camada aquosa foi extraídacom DCM. A camada orgânica foi lavada com salmoura, secasobre sulfato de sódio, filtrada e concentrada parafornecer o intermediário do título como um óleo amarelado(140 mg).

c. Síntese de N- [3-endo-(8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il) -fenil]-metanessulfonamida

0 produto oleoso da etapa anterior foi tratado com DCM(2 mL) e TFA (20 mL) à temperatura ambiente por trintaminutos em cujo tempo HPLC analítica mostrou que a reaçãoestava completa. A mistura reacional foi concentrada e oresíduo resultante foi co-evaporado com acetato de etilatrês vezes e depois foi seca a vácuo para dar o sal de TFAdo intermediário do título como um óleo amarelado, que foiusado sem purificação adicional.

Preparação 24: Síntese do aduto de bissulfito do ésterbenzílico do ácido í7-ciclohexilmetil-(2-oxoetil) -carbâmico

a . Preparação_de_flr-ciclohexilmetil- (2,2-dietoxietil)amina

A uma mistura de 2,2-dietoxietilamina (209 mL, 1,43 mol) e MeTHF (1050 L) foi adicionado ciclohexanocabaldeído(107 mL, 0,89 mol). A mistura reacional foi agitada por 30minutos à temperatura ambiente e resfriada a 0°C.Triacetoxiborohidreto de sódio (378 g, 1,79 mol) foiadicionado durante 4 0 minutos e a mistura reacional foiagitada por 2 horas e resfriada a 0°C. NaOH (IL) foiadicionado. A camada orgânica foi lavada com salmoura emágua (1:1, 2x1 L) eo volume foi reduzido a ~ 20%. MeTHF(1 L) foi adicionado e o volume foi reduzido a -20%. Asolução do intermediário do título bruto foi usadadiretamente na etapa seguinte.b. Preparação do éster benzílico do ácido N-ciclohexilmetil-(2,2-dietoxietil)carbâmico

Ao produto da etapa prévia (-213 g, -0,9 mol) foiadicionado MeTHF (2 L) e DIPEA (233 mL, 1,34 mol). Amistura reacional foi resfriada a O0C e benzilcloroforraato(140 mL, 0,98 mol) foi adicionado gota a gota. A misturareacional foi agitada por 3 0 minutos a 0°C, por 2 horas aO0C até temperatura ambiente, e então por 1 hora àtemperatura ambiente. Água (1,6 L) foi adicionada e amistura reacional foi agitada por 10 minutos. As fasesforam separadas e a camada orgânica foi lavada combicarbonato de sódio (1,6 L) e água (1,6 L) . As camadasforam separadas e a camada orgânica foi reduzida a cerca de2 0%. MeTHF (1 L) foi adicionado e o volume foi reduzido a-20%. A solução do intermediário do título bruto foi usadadiretamente na etapa seguinte.

c. Síntese do aduto de bissulfito do éster benzílicodo ácido N-ciclohexilmetil-(2-oxoetil)-carbâmico

Ao produto da etapa prévia (-302 g, -0,62 mol) eacetonitrila (2 L) foi adicionado HCl IM (2 L) e a misturareacional foi agitada a 300C por 7 horas. Acetato de etila(2 L) foi adicionado e a mistura reacional foi agitada por10 minutos. As fases foram separadas, a camada orgânica foilavada com HCl IM (1,5 L) , as fases foram separadasnovamente e a camada orgânica foi lavada com HCl 0,5 M (1

L) . Bissulfito de sódio (71,4 g, 0,69 mol) foi adicionado ea mistura reacional foi agitada durante a noite, e entãofoi filtrada. O reator e o bolo do filtro foram lavados comacetato de etila (IL) . A solução resultante foi seca em arpor 2 horas e a vácuo durante a noite para fornecer ocomposto do título como sólido branco (199 g, > 99% área depureza por HPLC) . O filtrado foi tratado pelo mesmoprocedimento para fornecer um segundo lote do composto dotítulo (30 gramas).

Preparação 25: Síntese de 3-endo-(8-azabiciclo [3,2,1]oct-3-il)-benzamida

a. Preparação de_8-benzil-3- (3-metoxifenil) -8-azabiciclo[3,2,1]oct-2-eno

A um frasco de 3L foram adicionados hidrocloreto de 8-benzil-3-exo-(3-metoxifenil)-8-azabiciclo[3,2,1]octan-3-ol(383,9 g, 1,06 mol) , HCl 6 M (800 mL) , e MeTHF (200 mL) . Amistura semifluida resultante foi aquecida a 70°C por 2,5horas sob nitrogênio. A mistura reacional foi transferida aum reator de 12 L e resfriada a 10°C. o frasco da reaçãofoi lavado com MeTHF (1 L) que foi adicionado ao reator de12 L. NaOH (50% em peso em água, 200 mL) foi adicionado eNaOH adicional (50% em peso, 150 mL) foi adicionado emporções até pH -13 ser alcançado. As fases foram separadase a camada aquosa foi extraída com MeTHF (IL) e as camadasde MeTHF combinadas foram lavadas com salmoura (IL) . 0solvente foi reduzido por evaporação rotativa a 30 a 40°Cfornecendo o intermediário do título (360 g) como um óleoespesso. EtOH (1,5 L) foi adicionado e o volume foireduzido a -500 mL e então ajustado a 1,8 L.

b. Preparação_de_3-endo- (3-metoxifenil) -8-azabiciclo[3,2,1]octano

Ao 8-benzil-3-(3-metoxifenil)-8-azabiciclo[3,2,1]oct-2-eno (em EtOH 95%, 400 mL, 0.20 mol), preparado na etapaprévia, foi adicionado HCl 6M (45 mL) e então MeTHF (50mL) . A mistura reacional foi purgada com nitrogênio,aquecida a 40°C e paládio sobre carbono (10% em peso, 8gramas) foi adicionado. O reator foi pressurizado comhidrogênio (3 χ 137,89 kPA) e então hidrogenado a 137,89kPA a 400C por 18 horas. A mistura reacional foi filtradaatravés de Celite, concentrada, lavada com MeTHF (2 χ 100mL), filtrada através de filtro de vidro grosso, lavada comMeTHF (10 mL) e seca sobre o filtro para fornecer o sal deHCl do intermediário do título como um sólido branco (31 g,isômero único, o isômero exo era indetectável por HPLC)).

Um adicional de 5,2 gramas do produto foi recuperado apartir da solução mãe.

c. Preparação de 3-endo-(8-azabiciclo[3,2,1]oct-3-il) - fenol

A um frasco de 500 mL foi adicionado hidrocloreto de3-endo-(3-metoxifenil)- 8-azabiciclo[3.2.1]octano (115 g,0,45 mol) e ácido hidrobrômico(48% em peso em água, 100 mL,0,8 8 mol). A mistura reacional foi aquecida a 120 0C emantida nesta temperatura por 24 horas com agitação.

Solução de ácido hidrobrômico (25 mL) adicional foiadicionada e a mistura reacional foi aquecida com agitaçãopor 6 horas e então resfriada a 70°C. Acetonitrila (200 mL)foi adicionado e a mistura semifluida resultante foiresfriada a 10°C e então filtrada, o bolo do filtro foilavado com acetonitrila (50 mL) para produzir o sal HBr dointermediário do título (99 g, > 99% puro) como um sólidogranular branco.

d. Preparação de 2,2,2-trifluoro-1-[3-endo-(3 -hidroxifenil)-8-azabiciclo [3.2.1]oct-8-i]]etanona

A uma solução de hidrobrometo de 3-endo-(8-azabiciclo[3,2,1]oct-3-il)-fenol (54,4 g, 0,19 mol),tolueno (210 mL) , e trietilamina (40 mL, 0,29 mol) , foiadicionado anidrido trifluoro acético (54 mL, 0,38 mol)durante 2 0 min. A mistura reacional foi agitada a 400C por2 horas. Acetato de etila (370 mL) e então salmoura em água(1:1, 265 mL) foram adicionados. A mistura reacional foiagitada por 15 minutos, as fases foram separadas. À camadaorgânica, foi adicionado bicarbonato sódio saturado (300mL) e a mistura foi agitada vigorosamente. Aa fases foramseparadas e a camada orgânica foi lavada com salmoura emágua (1:1, 265 mL) seca sobre sulfato de sódio e o solventefoi removido por evaporação rotativa. Tolueno (100 mL) foiadicionado e o solvente removido por evaporação rotativapara fornecer o intermediário do título bruto.

e . Preparação de éster 3-endo-[8-(2.2.2-trifluoro-acetil-8- azabiciclo [3,2,1] oct-3-fenílico_do_ácidotrifluorometanossulfônico

A um frasco de 500 mL foi adicionada solução deacetato de etila (220 mL) do intermediário da etapa prévia(32,8 gramas, 0,11 mol) e trietilamina (23 mL, 0,17 mL) .

A solução foi resfriada a 5 0C e cloreto detrifluorometano sulfonila (14 mL, 0,13 mol) foi adicionadogota a gota. A mistura foi deixada a aquecer a 25 0C eagitada nesta temperatura por 1 hora. Bicarbonato de sódiosaturado (200 mL) foi adicionado, as camadas foramseparadas, salmoura (150 mL) foi adicionada à camadaorgânica, as camadas foram novamente separadas, e solventefoi removido da camada orgânica para fornecer ointermediário do composto título.

f · Preparação de 3-endo- [8-(2,2,2-trifluoroacetil)-8-azabiciclo[3,2,1]oct-3-il]-benzonitrilaA um frasco de 100 mL foram adicionados éster 3-endo-[8-(2,2, 2-trifluoro-acetil-8-azabiciclo[3,2,1] oct-3-fenilico do ácido trifluorometanossulfônico (25,3 g, 58,7mmol), tris(dibenzilidenoacetona dipaládio (0) (0,81 g, 0.9mmol), 1,11-bis(difenilfosfino) ferroceno (1,01 g, 1,8mmol), e cianeto de zinco (4,2 g, 35,8 mmol). Três vezes, ofrasco foi purgado com nitrogênio por 5 minutos, então foicolocado sob vácuo por 5 minutos. Ao frasco foi adicionadaDMF (150 mL) e água destilada (2,5 mL). A solução foipurgada com nitrogênio e agitada por 10 minutos, aquecida a120°C e agitada a 120°C sob nitrogênio por 4 horas. Quandoa reação estava completada, 20 g do produto de um loteprévio, preparado pelo menos procedimento foi adicionado eagitado por 20 minutos.

A maior parte do solvente foi removido por destilaçãoe a solução foi resfriada a 22°C. À solução foi adicionadoacetato de etila (445 mL) e a solução resultante foifiltrada através de Celite. Bicarbonato de sódio (450 mL)foi adicionado e a solução foi agitada por 15 minutos. Ascamadas foram separadas e a camada orgânica foi lavadas comsalmoura diluída (2 χ 95 mL) e filtrada através de sulfatode sódio. O volume foi reduzido a cerca de 50 mL pelaremoção de acetato de etila. Álcool isopropílico (150 mL)foi adicionado e a solução foi agitada a 22°C por 1 hora.

Os sólidos foram isolados por filtração e lavados comálcool isopropílico (2 χ 25 mL) para fornecer ointermediário do título (33,5 g, 100% puro por HPLC) comoum sólido marrom branco gelo/claro. Uma segunda safra doproduto (6,3 g, > 98% puro por HPLC) foi isolado dofiltrado.g. Síntese de 3-endo-(8-azabiciclo[3,2,1] oct-3-il) -benzamida

Uma solução de 3-endo- [8-(2,2,2-trifluoroacetil)-8-azabiciclo[3,2,1]oct-3-il]-benzonitrila (10 g, 32 mmol) em ácido sulfúrico (96%, 12 mL) foi aquecida a 50°C comagitação e foi mantida nesta temperatura com agitação por 2horas. A mistura reacional foi resfriada a 220C eadicionada lentamente a um frasco de 500 mL contendo NaOH5N (90 mL) e metano (100 mL) que foi resfriado a 10°C. Osprecipitados de sal foram filtrados e o filtrado foiagitado a 22 0C por 1 hora. A mistura reacional foiconcentrada sob pressão reduzida. Ao resíduo foi adicionadoMeTHF (15 0 mL) e a mistura reacional foi agitada a 220C por5 minutos. As camadas foram separadas e MeTHF (100 mL) foiadicionado à camada aquosa. As camadas foram separadas esalmoura (150 mL) foi adicionada às camadas orgânicascombinadas. As camadas foram separadas e a camada orgânicafoi seca sobre carbonato de potássio e filtrada e osolvente foi removido. Uma mistura de EtOH (25 mL) e HClconcentrado (2,6 mL) foi adicionada ao resíduo com agitaçãoe então MTBA (25 mL) foi adicionada e a solução foi agitadaa 22°C. Os sólidos precipitados foram filtrados e secos aoar para fornecer o sal de HCl do composto do título (8 g,97% de pureza por HPLC) como um sólido branco.

Exemplo Is Síntese de W-benzil-2-hidroxi-tf-{2-[3-endo-3-hidroxifenil)-8-azabiciclo[3,2,1]oct-8-il]etil}acetamida.

3-endo-[8-(2-benzilaminoetil)-8-azabiciclo[3,2,1] oct-3-il]fenol, preparado pelos métodos das Preparação 1 e 2(246 mg, 0,73 mmol) foi dissolvido em diclorometano (3,6mL) e N,N- diisopropiletilamina (123 mg, 0,95 mmol) àtemperatura ambiente. A mistura resultante foi resfriada a0°C. Cloreto de acetoxiacetila (119 mg, 0,87 mmol) foiadicionado e a mistura foi agitada a 0°C por cerca de 3 0minutos. A reação foi resfriada com bicarbonato de sódiosaturado e extraída com diclorometano. A camada orgânicafoi lavada com salmoura, seca sobre sulfato de sódio,filtrada e concentrada para dar um óleo amarelado. Amistura oleosa foi então dissolvida em ácido acético/água50% (10 mL) , filtrada e purificada por HPLC preparativapara dar os sais TFA de um produto monoacilado (62 mg) e umsubproduto bisacilado (160,9 mg). O sal de TFA dosubproduto bisacilado (160,9 mg) foi dissolvido em etanol(2 mL) à temperatura ambiente e tratado com hidróxido desódio IN (1,0 mL) por cerca de 3 0 minutos. Após aconcentração, o resíduo foi dissolvido em ácido acético 50%em água (10 mL) , filtrado e purificado por HPLC preparativade fase reversa para fornecer o sal de TFA do composto dotítulo como um sólido branco. (46,5 mg) (m/z): [Μ + Η] +calculado para C24H30N2O3 = 3 95,24; encontrado = 395,3.

Exemplo 2: Síntese de W-benzil-2-hidroxi-W-{2-[3-endo-3-hidroxifenil) -8-azabiciclo [3.2.1] oct-8-il] etil}acetamida.

A uma solução do sal de TFA de 3-endo- [8- (2-benzilaminoetil)-8-aza-biciclo [3.2.1]oct-3-il]fenol,preparado pelos métodos das Preparações 1 e 2 (25 mg, 0,044mmol) em diclorometano (0,2 mL) à temperatura ambiente foiadicionado N,N- diisopropiletilamina (23 mg, 0,177 mmol),seguida por cloreto de cetila (0,044 mmol). Após cerca de10 minutos, a mistura reacional foi concentrada. O resíduofoi dissolvido em ácido acético 50% em água (1,5 mL) ,filtrado, purificado por HPLC preparativa de fase reversapara fornecer o sal de TFA do composto do título (10 mg) .(m/z): [Μ + Η]+ calculado para C24H30N2O2 = 379,23;encontrado = 3 79,2.

Exemplos 3-5

Usando-se processos similares àquele do Exemplo 2,exceto pela substituição do cloreto de acetila com 0,044mmol do cloreto de acila apropriado pelo haleto de alquilaapropriado, os sais de TFA dos compostos dos Exemplos 3-5foram preparados.

Exemplo 3: Benzil-{2-[3-endo-(3-hidroxifenil)-8-azabiciclo [3 , 2 ,1]oct-8-il]-etil}-amida do ácido

ciclopentanocarboxílico. (18,3 mg) (m/z): [Μ + Η]+calculado para C2SH36N2O2 = 433,29; encontrado = 4 33,2.

Exemplo 4: W-benzil-2-etil-W-{2-[3-endo-3-

hidroxifenil)- 8-azabiciclo [3.2.1]oct-8-il]etil}butiramida(15,1 mg). (m/z): [Μ + Η]+ calculado para C28H38N2O2 =4 3 5,30; encontrado = 435,2.

Exemplo 5: Éster metílico do ácido N-benzil-N-{2-[3-endo-3-hidroxifenil)-8-azabiciclo[3.2.1] oct-8-il]etil}succinâmico (19,6 mg). (m/z): [Μ + Η]+ calculadopara C27H34N2O2 = 4 51,26; encontrado = 451,2.

Exemplo 6: Síntese do Ácido N-benzil-tf-{2-[3-endo-(3-hidroxifenil)-8-azabiciclo [3.2.1]oct-8-il]etil}succinâmico.

A uma solução do sal de TFA de 3-endo- [8 - (2-benzilaminoetil)-8-aza-biciclo [3.2.1]oct-3-il]fenol,preparado pelos métodos das Preparações 1 e 2 (110 mg,0,195 mmol) em diclorometano (1,0 mL) à temperaturaambiente foi adicionado N,N- diisopropiletilamina (101 mg,0,78 mmol), seguida por cloreto de 3-carbometoxipropionil(44 mg, 0,29 mmol) . Após cerca de 30 minutos, a misturareacional foi concentrada. 0 resíduo foi redissolvido emetanol (2 mL) , tratado com monohidrato de hidróxido delitio (33 mg, 0,78 mmol) em água (1 mL) por cerca de 30minutos e então é concentrada. O resíduo foi redissolvidoem ácido acético 50% em água (10 mL), filtrado e purificadopor HPLC preparativa de fase reversa para fornecer o sal deTFA do composto do título (46,5 mg). (m/z): [Μ + Η]+calculado para C26H32N2O2 = 43 7,25; encontrado = 437,12.

Exemplo 7: Síntese do J/-ciclohexilmetil-W-{2-[3-endo-(3-hidroxifenil)-8-azabiciclo[3.2.1] oct-8-il]etil}acetamida.

A uma solução do sal de TFA de 3-endo- [8-(2-(ciclohexilmetilamino)etil]-8-aza-biciclo[3.2.1] oct-3-il]fenol, preparado pelos métodos das Preparações 1 e 3 (25mg, 0,044 mmol) em diclorometano (0,2 mL) à temperaturaambiente foi adicionado N, .N-diisopropiletilamina (34 mg,0,26 mmol), seguida por cloreto de cetila (0,044 mmol). Amistura reacional foi concentrada por evaporação rotativa.

O resíduo foi dissolvido em etanol (0,2 mL) e hidrolisadocom NaOH IN aquoso (0,1 mL) à temperatura ambiente por 3 0minutos. Os solventes foram removidos por evaporaçãorotativa e o resíduo resultante foi dissolvido em ácidoacético 50% em água (1,5 mL) , filtrado e purificado porHPLC preparativa para fornecer o sal de TFA do composto dotítulo (12 mg), (m/z): [Μ + Η]+ calculado para C24H36N2O2 =385,29; encontrado = 385,2.

Exemplos 8-14

Usando-se processos similares àquele do Exemplo 7,exceto pela substituição do cloreto de acetila com 0,044mmol do cloreto de acila apropriado pelo haleto de alquilaapropriado, os sais de TFA dos compostos dos Exemplos 3-5foram preparados.

Examplo 8: N-ciclohexilmetil-N-{2-[3-endo-(3-

hidroxifenil)-8-azabiciclo [3.2.1]oct-8-il]etil}propionamida(7,1 mg), (m/z): [Μ + Η]+ calculado para C25H38N2O2 = 399,30;

encontrado = 3 99,2.

Exemplo 9: Ciclohexilmetil - {2-[3-endo-(3-

hidroxifenil)-8-azabiciclo [3.2.1]oct-8-il]etil}amida do

ácido ciclopentanocarboxílico (16,4 mg). (m/z): [Μ + Η]+calculado para C28H42N2O2 = 43 9,34; encontrado = 43 9,2.

Exemplo 10: Ciclohexilmetil-{2-[3-endo-(3-

hidroxifenil)-8-azabiciclo [3.2.1]oct-8-il]etil}amida do

ácido cielohexanocarboxiIico (14mg) . (m/z): [Μ + Η]+calculado para C29H44N2O2 = 453,35; encontrado = 453,4.

Exemplo 11: tf-ciclohexilmetil-3-ciclopentil-N- {2-[3-endo-(3-hidroxifenil)-8-azabiciclo[3.2.1] oct-8-il]etil}

propionamida (11,4 mg). (m/z): [Μ + Η]+ calculado paraC30H46N2O2 = 467,37; encontrado = 467,40.

Exemplo 12: w-ciclohexilmetil-N- {2-[3-endo-(3-

hidroxifenil)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il] etil}-3-

metilbutiramida (14,1 mg), (m/z): [Μ + Η]+ calculado paraC27H42N2O2 = 427,33; encontrado = 4 27,4.

Exemplo 13: N-ciclohexilmetil-2-hidroxi-N-{2-[3-endo-(3-hidroxifenil)-8-azabiciclo [3.2.1]oct-8-il]etil}acetamida(10,8 mg). (m/z): [Μ + Η]+ calculado para C24H36N2032 =

401,28; encontrado = 401,2.

Exemplo 14: N-ciclohexilmetil-W-{2-[3-endo-(3-

hidroxifenil)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il] etil}-2-

fenilacetamida (16,8 mg). (m/z): [Μ + Η]+ calculado paraC30H40N2O2 = 4 61,32; encontrado = 461,2.Exemplo 15: Síntese do Ácido 1- [ciclohexilmetil{2-[3-endo-3 -hidroxi feni1)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il] etil}

carbamoil)metil]ciclohexil}-acético

A uma solução do sal de TFA de 3-endo- {8- (2-(ciclohexilmetilamino)etil]-8-azabiciclo[3,2,1]oct-3-il]fenol, preparado pelos métodos das Preparações 1 e 3 (24mg, 0,042 mmol) em diclorometano (0,4 mL) à temperaturaambiente foi adicionado N,N- diisopropiletilamina (22 mg,0,17 mmol), seguida por anidrido 1,1-ciclohexanodiacético(0,042 mmol). Após 20 minutos, a reação chegou ao final e amistura reacional foi concentrada. O resíduo foi dissolvidoem metanol e hidrolisado com NaOH IN aquoso (0,1 mL) àtemperatura ambiente por 3 0 minutos.

Os solventes foram removidos e o resíduo resultantefoi dissolvido em ácido acético 50% em água (1,5 mL) ,filtrado e purificado por HPLC preparativa para fornecer osal de TFA do composto do título, (m/z): [Μ + Η]+ calculadopara C32H48N2O4 = 525,37; encontrado = 525,2.

Exemplos 16-17

Utilizando processos simialres aos do Exemplo 15,exceto pela substituição do anidrido 1,1-

ciclohexanediacético com 0,042 mmol do anidrido listado, ossais de TFA dos compostos dos Exemplos 16 e 17 forampreparados.

Exemplo 16: ácido {1-[(ciclohexilmetil-{2-[3-endo-(3 -hidroxifenil)-8-azabiciclo [3.2.1]oct-8-il]-etil}carbamoil)metil]cyclopentil}acético; reagente: anidrido 3,3-tetrametileno glutárico {m/z): [M+H]+ calculado paraC3iH46N2O4, 511,36; encontrado 511,2.

Exemplo 17: ácido 2-(ciclohexilmetil-{2-[3-endo-(3-hidroxifenil)-8-azabiciclo [3.2.1]oct-8-il]-etil}carbamoil)ciclohexano carboxílico; reagente: anidrido 1,2-ciclohexanodicarboxílico (m/z) : [M+H]+ calculado para C30H44N2O4,497,34; encontrado 497,2.

Exemplo 18A: ácido W-ciclohexilmetil-N-{2 -[3-endo-(3-hidroxifenil)-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-8-il] etil}succinâmico

A uma solução de 3-endo-{8-[2-(ciclohexilmetilamino)-etil] -8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il-fenol preparada pelométodo de Preparações 1 e 3 e convertida para forma de baselivre (83 mg, 0,24 mmol) em diclorometano (2,5 mL) àtemperatura ambiente, adicionou-se N1N-diisopropiletilamina(124 mg, 0,96 mmol) seguido por cloreto de 3-carbometoxipropionil (72 mg, 0,4 8 mmol). A misturaresultante foi agitada à temperatura ambiente por cerca de10 minutos e então concentrada, dissolvida em etanol (2 mL)e hidrolizada com monohidrato de hidróxido de litio (61 mg)em água (2 mL) por cerca de 3 0 minutos. A mistura de reaçãofoi então concentrada, dissolvida em 50% de ácido acéticoem água (10 mL), filtrada e purificada por HPLC preparativode fase reversa para fornecer o sal de TFA do compostotítulo, (m/z): [M+H]+ calculado para C26H38N2O4, 443,29;encontrado 443,2.

Exemplo 18B: ácido W-ciclohexilmetil-N-{2 -[3-endo-(3-hidroxifenil)-8-aza-biciclo [3.2.1]oct-8-il]etil}succinâmico

A uma solução do sal de bis- TFA de 3-endo-{8-[2-(ciclohexilmetilamino)etil]-8-azabiciclo [3.2.1] oct-3-il}fenol, preparada pelo método da Preparação 4 e de formaanáloga àquela da Preparação 11 (70 mg, 0,12 mmol) emdiclorometano (0,4 mL) à temperatura ambiente adicionou-seN,N-diisopropiletilamina (62 mg, 0,48 mmol) , seguido poranidrido succínico (0,16 mmol). A mistura resultante foiagitada à temperatura ambiente por cerca de 10 minutosantes de ser concentrada. O resíduo foi novamentedissolvido em 50% de ácido acético em água (10 mL) ,filtrado e purificado por HPLC preparativo de fase reversa.

O resíduo foi liofilizado e então o sólido foi dissolvidoem uma mistura de MeOH (1,0 mL) e água (2,0 mL) e tratadocom monohidrato de hidróxido de lítio (30 mg) à temperaturaambiente por trinta minutos. O produto foi concentrado,dissolvido em 50% de ácido acético em água (10 mL) ,filtrado e purificado por HPLC preparativo de fase reversapara fornecer o sal de TFA do composto título (28,9 mg) .(m/z): [M+H]+ calculado para C26H38N2O4, 443,29; encontrado443,5. 1H NMR (CD3OD, 300 MHz) δ (ppm): 7,10-7,155 (m, 1H),6,91 (d, J=8,4Hz, 1H), 6,85 (s, 1H), 6,63 (d, J=8,lHz, 1H),4,01 (brs, 2H), 3,71-3,79 (m, 2H), 3,26-3,28 (m, 2Hobscuro), 3,10-3,12 (m, 3H) , 2,67 (s, 4H) , 2,48-2,52 (m,4H) , 2,04-2,08 (m, 2H) , 1,706-1,875 (m, 8H) , 1,238-1,30 (m,3H), 0,98-1,03 (m, 2H).

Exemplo 19: Síntese de ácido 4-(ciclohexilmetil-{2-[3-endo-(3-hidroxifenil)- 8-azabiciclo[3.2.1] oct-8-il]etil}carbamoil)-3,3-dimetilbutírico

A uma solução do sal de TFA de 3-endo- {8- [2-(ciclohexilmetilamino)-etil]-8-azabiciclo[3.2.1] oct-3-il}fenol, preparada pelo método das Preparações 1 e 3 (25 mg,0,044 mmol) em diclorometano (0,4 mL) à temperaturaambiente adicionou-se N, N-diisopropiletilamina (23 mg, 0,18mmol), seguido por anidrido de 3,3-dimetil glutárico (9 mg,0,07 mmol). A reação foi agitada à temperatura ambientedurante a noite. A mistura de reação foi concentrada porevaporação rotativa, dissolvido em 50% de ácido acético emágua (1,5 mL) , filtrada e purificada por HPLC preparativode fase reversa para fornecer o sal de TFA do compostotítulo (13,3 mg). (m/z): [M+H]+ calculado para C29H44N2O4,485,34; encontrado 485,4.

Exemplo 20: Síntese de ácido [(ciclohexilmetil-{2-[3-endo-(3-hidroxifenil)- 8-aza-biciclo[3.2.1] oct-8-il]etil}carbamoil)metanosulfonil] acético

A uma solução de ácido metoxicarbonilmetanosulfonilacético (10 mg, 0,525 mmol) em dimetilacetamida (1 mL) àtemperatura ambiente adicionou-se 1,1'-carbonildiimidazol(114 mg, 0,7 mmol). Duas horas depois, a esta misturaagitada adicionou-se uma solução do sal de TFA de 3-endo-{8-[2-(ciclohexiImetilamino)-etil]-8-azabiciclo[3.2.1] oct-3-il-fenol preparada pelo método das Preparações 1 e 3 (100mg, 0,175 mmol) e N,N- diisopropiletilamina (91 mg, 0,7mmol) em dimetilacetamida (1 mL) . A mistura de reação foiaquecida a 650C por 3 horas e então agitada à temperaturaambiente durante a noite. A mistura de reação foi diluídacom etanol (2,0 mL) e tratada com uma solução demonihidrato de hidróxido de lítio (150 mg) em água (1,5 mL)por cerca de 3 0 minutos. Os solventes foram removidos e oresíduo foi dissolvido em 50% de ácido acético em água (10mL) , filtrado e purificado por HPLC preparativo de fasereversa para fornecer o sal de TFA do composto título comoum sólido branco (28,3 mg). (m/z): [M+H]+ calculado paraC26H38N2O6S, 507,26; encontrado 507,2. 1H NMR (CD3OD, 300MHz) C (ppm) : 7,1-7,17 (m, 1H) , 6,87-6,94 (m, 2H) , 6,63-6,72 (m, 1Η) , 4,63 (s, 2Η) , 4,44 (s, 2Η) , 4,07 (brs, 2Η) ,3,80 (t, J=5, 7Ηζ, 2Η) , 3,34 (d, J=7,2 Hz, 2Η obscuro),3,13-3,2 (m, 3H) , 2,51-2,53 (m, 4H) , 1,69-1,88 (m, 8H) ,1,19-1,33 (m, 3H), 0,92-1,06 (m, 2H).

Exemplo 21: Síntese ácido N-ciclohexilmetil-N-{2-[3-endo-(3-hidroxi-fenil)-8-azabiciclo[3.2.1] oct-8-il]etil}malonâmico

A uma solução de ácido malônico, éster mono-terc-butílico (84 mg, 0,53 mmol) em dimetilacetamida (1,0 mL) àtemperatura ambiente adicionou-se 1,1'-carbonildiimidazol(114 mg, 0,7 mmol). Duas horas depois, a esta misturaagitada adicionou-se uma solução do sal de TFA de 3-endo-{8-[2-(ciclohexiImetilamino)-etil]-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il-fenol preparada pelo método das Preparações 1 e 3 (100mg, 0,175 mmol) e N,N- diisopropiletilamina (91 mg, 0,7mmol) em dimetilacetamida (1 mL) . A mistura de reação foiaquecida a 65 0C por 3 horas e agitada à temperaturaambiente durante a noite. A mistura de reação foi diluídacom acetato de etila e lavada sucessivamente com água esolução salina. A mistura de reação foi seca sobre sulfatode sódio, siltrada e concentrada para fornecer um óleoamarelado e adicionalmente seca sob vácuo por 30 minutos. 0resíduo foi tratado com ácido trifluoroacético (5 mL) àtemperatura ambiente por 10 minutos. A mistura de reaçãofoi diluída com água ( 5 mL) , filtrada e purificada porHPLC preparativo de fase reversa para fornecer o sal de TFAdo composto título como um brabco sólido (51,5 mg). (m/z):[M+H]+ calculado para C25H3SN2O4, 429,28; encontrado 429,2.1H NMR (CD3OD, 300 MHz) δ (ppm) : 7,11-7,17 (m, 1H) , 6,87-6,94 (m, 2H), 6,63-6,66 (m, 1H), 4,08 (brs, 2H), 3,77-3,81(m, 2Η) , 3,58 (s deformado, 1Η) , 3,24 (d, J=6,9Hz, 2Hobscuro), 3,14-3,18 (m, 3H), 2,51-2,54 (m, 4H), 2,05-2,09(m, 2H) , 1,69-1,89 (m, 8H) , 1,24-1,31 (m, 3H) , 0,98-1,03(m, 2H).

Exemplo 22: Síntese de 3-sec-butil-l-ciclohexilmetil-1-{2-[3-endo-(3-hidroxifenil)-8-azabiciclo [3 . 2 .1] oct-8-il]etil}-uréia

A uma solução do sal de TFA de 3-endo- {8-[2-(ciclohexilmetilamino)-etil]-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il}fenol, preparada pelo método das Preparações 1 e 3 (30mg, 0,053 mmol) em dimetilformamida (0,2 mL) à temperaturaambiente adicionou-se N,N-diisopropiletilamina (27 mg, 0,21mmol), seguido por isocianato de sec-butila (0,079 mmol). Amistura resultante foi agitada à temperatura ambientedurante a noite, concentrada, dissolvida em 50% de ácidoacético em água (1,5 mL) , filtrada e purificada por HPLCpreparativo para fornecer o sal de TFA do composto título(17,8 mg), (m/z): [M+H]+ calculado para C27H43N3O2, 442,35;encontrado 44 2,4.

Exemplos 23-2 8

Utilizando processos similares aos do Exemplo 22,exceto pela substituição do isocianato de sec-butila com0,079 mmol do isocianato listado, os sais de TFA doscompostos dos Exemplos 23 a 28 foram preparados.

Exemplo 23: 3-benzil-l-ciclohexilmetil-l-{2-[3-endo-(3-hidroxifenil)- 8-aza-biciclo[3.2.1]oct-8-il]etil}uréia(13,2 mg); reagente: isocianato de benzila (w/z): [M+H]+calculado para C30H4IN3O2, 476,33; encontrado 47 6,2.

Exemplo 24: 3-benzo[1,3]dioxol-5-il-l-ciclohexilmetil-1-{2 -[3-endo-(3-hidroxifenil)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il]etil}uréia (12,0 mg); reagente: isocianato de 3,4-metilenodioxifenila (m/z) : [M+H]+ calculado para C30H39N3O4,06,30; encontrado 506,2.

Exemplo 25: l-ciclohexilmetil-3-(3-fluorofenil)-1- {2-[3-endo-(3-hidroxifenil)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il] -etil}uréia (14,3 mg); reagent: isocianato de 3-fluorofenila(m/z) : [M+H]+ calculado para C29H38FN3O2, 480,30; encontrado480,2.

Exemplo 26: 1-ciclohexilmetil-1-{2-[3-endo-(3-hidroxifenil)-8-azabiciclo [3.2.1]oct-8-il]etil}-3-pentiluréia (14,6 mg); reagente: isocianato de pentila (m/z):[M+H] + calculado para C28H45N3O2, 4 56,36; encontrado 456,4.

Exemplo 27: l-ciclohexilmetil-3-(4-fluorobenzil)-1-{2-[3-endo-(3-hidroxifenil)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il] -etil}uréia (13,6 mg); reagent: isocianato de 4-fluorobenzila (m/z) : [M+H]+ calculado para C30H40FN3O2,4 94,34; encontrado 4 94,2.

Exemplo 28: l-ciclohexilmetil-3-(4-difluorometoxifenil)-l-{2- [3-endo-(3-hidroxifenil)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il]etil}uréia (21,8 mg); reagent:isocianato de 4-difluorometoxifenila (m/z): [M+H] +calculado para C30H39F2N3O3, 528,31; encontrado 528,2.

Exemplo 29A: Síntese de éster metiIico do ácido N-ciclohexilmetil-W-{2- [3-endo-(3-hidroxifenil) -8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il]etil}succinâmico

A uma solução de 3-endo-{8-[2-(ciclohexilmetilamino)-etil]-8-azabiciclo [3.2.1]oct-3-il}fenol, preparada pelométodo das Preparações 1 e 3 (114 mg, 0,20 mmol) emdiclorometano (1 mL) à temperatura ambiente adicionou-seN,N-diisopropiletilamina (103 mg, 0,80 mmol), seguido poruma solução de cloreto de 3-carbometoxipropionila (0,20mmol) em diclorometano (0,3 mL) . A mistura resultante foiagitada à temperatura ambiente por cerca de 10 minutos,concentrada, dissolvida novamente em 50% de ácido acéticoem água (5 mL) , filtrada e purificada por HPLC preparativode fase reversa para fornecer o sal de TFA do compostotítulo como um sal branco (4 6,4 mg) . (m/z) : [M+H]+calculado para C2VH40N2O4, 457,31; encontrado 457,3.

Exemplo 29B: Síntese de éster metiIico de ácido Ν-ciclohexilmetil-N-{2-[3-endo-(3-hidroxifenil) -8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il]etil}succinêmico

A uma solução do sal de jbis-TFA de 3-endo-{8-[2-(ciclohexilmetilamino)etil]-8-azabiciclo [3.2.1]oct-3-il}fenol, preparada pelo método da Preparação 4 e de formaanáloga àquela da Preparação 11 (88 mg, 0,15 mmol) emdiclorometano (0,4 mL) à temperatura ambiente adicionou-seΝ,Ν-diisopropiletilamina (80 mg, 0,62 mmol), seguido poruma solução DCM (0,15 mL) de cloreto de 3-carbometoxipropionil (0,18 mmol). A mistura resultante foiagitada à temperatura ambiente por cerca de 10 horas. Aespectrometria de massa (pulverização de elétrons) mostrouque o material inicial ainda estava presente. Adicionou-secloreto de 3-carbometoxipropionil (0,05 mmol). Quando areação foi julgada completa por HPLC analítico, a misturade reação foi concentrada, dissolvida em 50% de ácidoacético em água (10 mL) , filtrada e purificada por HPLCpreparativo de fase reversa para fornecer o sal de TFA docomposto título como um sólido branco (44,7 mg). (m/z):[M+H]+ calculado para C27H40N2O4, 4 57,31; encontrado 457,5.1H NMR (CD3OD, 300 MHz) δ (ppm) : 7,10-7,15 (m, 1H) , 6,90(d, J=7,8Hz, 1H) , 6,85 (s, 1H) , 6,63 (d, J=7,8Hz, 1H) , 4,02(br s, 2H) , 3,70-3,71 (m, 2H) , 3,63 (s, 3H) , 3,26-3,28 (m,2H obscuro), 3,08-3,11 (m, 3H) , 2,67-2,71 (m, 4H) , 2,47-2,49 (m, 4H), 2,04-2,1 (m, 2H), 1,708-1,878 (m, 8H), 1,21-1,38 (m, 3H), 0,95-1,03 (m, 2H).

Exemplo 30: Síntese de N-ciclohexilmetil-N-{2-[3-endo-(3-hidroxi-fenil)-8-azabiciclo [3.2.1]oct-8-il] etil}-2-metanosulfonilacetamida

A uma solução de ácido metanosulfonil acético (0,10mmol) em dimetilformamida (0,2 mL) à temperatura ambienteadicionou-se 1,1'-carbonildiimidazol (21 mg, 0,13 mmol). Amistura de reação foi agitada por cerca de uma hora antesde uma mistura do sal de TFA de 3-endo- {8- [2-(ciclohexilmetilamino)-etil]-8-azabiciclo[3.2.1] oct-3-il-fenol (preparada pelo método das Preparações 1 e 3) (30 mg,0,053 mmol) e N,N- diisopropiletilamina (0,10 mmol) emdimetilformamida (0,3 mL) ser adicionada. A misturaresultante foi agitada à temperatura ambiente durante anoite, concentrada, diluída em 50% de ácido acético em água(8 mL), filtrada e purificada por HPLC preparativo de fasereversa para fornecer o sal de TFA do composto título (7,5mg). (m/z): [M+H]+ calculado para C25H38N2O4S, 463,27;encontrado 4 63,5.

Exemplo 31: Síntese W-ciclohexilmetil-Jí-{2-[3-endo-(3-hidroxi-fenil)-8-azabiciclo [3.2.1]oct-8-il]etil}succinamida

A uma solução de ácido W-ciclohexilmetil-W- {2-[3-endo-(3-hidroxi-fenil)-8-azabiciclo [3.2.1] oct-8-il]etil}succinâmico, o produto do Exemplo 18 (95 mg, 0,17 mmol) emdimetilacetamida (0,2 mL) à temperatura ambiente adicionou-se 1,1'-carbonildiimidazol (165 mg, 1,02 mmol). Uma horadepois, acetato de amônia (79 mg, 1,02 mmol) foiadicionado, seguido por NrN- diisopropiletilamina (132 mg,1,02 mmol). A mistura resultante foi agitada à temperaturaambiente durante a noite, dissolvida em 50% de ácidoacético em água (10 mL) , filtrada e purificada por HPLCpreparativo de fase reversa para fornecer o sal de TFA docomposto título (5,6 mg). (m/z): [M+H]+ calculado paraC2SH39N3O3, 442,31; encontrado 442,5.

Exemplo 32: Síntese de l-ciclohexilmetil-3-(3,4 -dimetoxifenil)-l-{2- [3-endo- (3-hidroxifenil)-8-azabiciclo [3.2.1]oct-8-il]etil}uréia

A uma solução do sal de TFA de 3-endo- {8-[2-(ciclohexiImetilamino)-etil]- 8-azabiciclo[3.2.1] oct-3-il}fenol, preparada pelo método das Preparações 1 e 3 (30 mg,0,05 mmol) em dimetilformamida (0,2 mL) à temperaturaambiente adicionou-se N,N-diisopropiletilamina (27 mg, 0,21mmol), seguido por isocianato de 3,4-dimetoxifenila (14 mg,0,078 mmol). A mistura resultante foi deixada repousar àtemperatura ambiente durante a noite, concentrada porevaporação rotativa, novamente dissolvida em 50% de ácidoacético em água (1,5 mL) , filtrada e purificada por HPLCpreparativo para fornecer o sal de TFA do composto título(13,5 mg), (m/z): [M+H]+ calculado para C3iH43N3O4, 522,34;encontrado 522,2.

Exemplos 33-38

Utilizando-se o método geral do Exemplo 7, exceto pelasubstituição do intermediário de ciclohexilamina com abenzilamina substituída apropriada preparada como naPreparação 3, utilizando o internediário de 3-endo-(8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il)-fenol preparado como naPreparação 1 e substituindo-se o cloreto de acetila com ocloreto de acila apropriado, os sais de TFA dos compostosdos Exemplos 33 a 38 foram preparados.

Exemplo 33: N-(3-fluorobenzil)-2-hidroxi-N-{2-[3-endo-(3-hidroxifenil)-8-azabiciclo [3.2.1] oct-8-il]-etil}

acetamida (9,6 mg) (m/z): [M+H]+ calculado para C24H29FN2O3,413,23; encontrado 413,2.

Exemplo 34: ácido N-(3-fluorobenzil)-2-hidroxi-N- {2-[3 -endo-(3-hidroxifenil)-8-azabiciclo[3.2.1] oct-8-il]-etil} succinâmico (12,0 mg) (m/z) : [M+H]+ calculado paraC26H31FN2O4, 455,24; encontrado 455,2.

Exemplo 35: N-(3-fluorobenzil)-N-{2-[3-endo-(3-hidroxifenil)- 8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il] -etil}-3-metilbutiramida (9,9 mg) (m/z): [M+H]+ calculado paraC27H35FN2O2, 43 9,28; encontrado 43 9,2.

Exemplo 36: N-(2,6-difluorobenzil)-2-hidroxi-N- {2-[3-endo-(3-hidroxifenil)- 8-azabiciclo[3.2.1] oct-8-il]-etil} acetamida (9,0 mg) (m/z)·. [M+H]+ calculado paraC24H28F2N2O3, 431,22; encontrado 431,2.

Exemplo 37: N-(2,6-difluorobenzil)-N-{2-[3-endo-(3-hidroxifenil)- 8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il] -etil}-3-metilbutiramida (13,1 mg) (m/z): [M+H]+ calculado paraC27H34F2N2O2, 457,27; encontrado 457,2.

Exemplo 38: N- (2,6-difluorobenzil)-N-{2-[3-endo-(3-hidroxifenil)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il] -etil}-3-

acetamida (11,7 mg) (m/z): [M+H]+ calculado paraC24H28F2N2O2, 415,22; encontrado 415,2.

Exemplos 39-42

Utilizando-se o método geral do Exemplo 21, excetopela substituição do intermediário de ciclohexilamina com abenzilamina substituída apropriada preparada como naPreparação 3, utilizando o internediário de 3-endo-(8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il)-fenol preparado como naPreparação 1 e substituindo-se o éster mono terc-butíIicode ácido malônico com o ácido metanosulfonil acético nosExemplos 40 e 42, os sais de TFA dos compostos dos Exemplos39 a 42 foram preparados.

Exemplo 39: ácido N-(3-fluorobenzil)-N- {2-[3-endo-(3-hidroxifenil)-8-azabiciclo [3.2.1]oct-8-il]-etil} malonâmico(11,4 mg) (m/z): [M+H]+ calculado para C25H29FN2O4, 441,22;encontrado 441,2.

Exemplo 40: N-(3-fluorobenzil)-N- {2-[3-endo-(3-hidroxifenil)-8-azabiciclo [3.2.1]oct-8-il] -etil}-2-metanosulfonil-acetamida (25,0 mg) (m/z): [M+H]+ calculadopara C25H3IFN2O4S, 4 7 5,21; encontrado 475,2.

Exemplo 41: ácido N- (2,6-difluorobenzil)-N- {2-[3-endo-(3-hidroxifenil)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il]-etil}malonâmico (11,1 mg) (m/z): [M+H]+ calculado paraC25H28F2N2O4, 45 9,21; encontrado 4 59,2.

Exemplo 42: N-(2,6-fluorobenzil)-N- {2-[3-endo-(3-hidroxifenil)-8-azabiciclo [3.2.1]oct-8-il]-etil}-2-metanosulfonil-acetamida (11,1 mg) (m/z): [M+H]+ calculadopara C25H30F2N2O4S, 4 93,20; encontrado 4 93,2.

Exemplo 43: Síntese de N-(4-difluorobenzil)-2-hidroxi-N-{2-[3-endo-(3-hidroxifenil)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il] -etil}acetamida

A uma solução do sal de jbis-TFA de 3 -endo- {8- [2- (4-fluorobenzilamino)-etil]-8-azabiciclo [3.2.1]oct-3-il}fenol,preparada pelos métodos das Preparações 4 e 3 (30 mg, 0,05mmol) em diclorometano (0,2 mL) à temperatura ambienteadicionou-se Ν,N-diisopropiletilamina (26 mg, 0,2 mmol),seguido por cloreto de acetoxiacetil (0,075 mmol). Após areação ter-se completado conforme indicado pela análise deespectrometria de massa, a mistura foi concentrada porevaporação rotativa e os resíduos foram dissolvidos em EtOH(0,2 mL) e hidrolizados com monohidrato de hidróxido delitio (17 mg) em água (0,2 mL) à temperatura ambiente por30 minutos. Os solventes foram removidos por evaporaçãorotativa e o resíduo resultante foi dissolvido em 50% deácido acético em água (1,5 mL) , filtrado e purificado porHPLC preparativo para fornecer o sal de TFA do compostotítulo (16,6 mg), (m/z) : [M+H]+ calculado para C24H29FN2O3,413,23; encontrado 413,2.

Exemplo 44: Síntese de N- (4-clorobenzil)-2-hidroxi-N-{2- [3-endo- (3-hidroxife-rail) -8-azabiciclo [3.2.1] oct-8-il] -etil}acetamida

Seguindo o procedimento do Exemplo 43, utilizando abenzilamina substituída apropriada da Preparação 3, o salde TFA do composto título (19,1 mg) foi obtido. (m/z):[M+H] + calculado para C24H29ClN2O3, 42 9,20; encontrado 4 2 9,2.

Exemplo 45: Síntese de 2-hidroxi-N-{2-[3-endo- (3-hidroxifenil)-8-azabiciclo [3.2.1]oct-8-il]-etil}-N-(4-trifluorometilbenzil)acetamida

Seguindo o procedimento do Exemplo 43, utilizando abenzilamina substituída preparada de acordo com aPreparação 11, o sal de TFA do composto título (19,5 mg)foi obtido, (m/z) : [M+H]+ calculado para C25H29F3N2O3,463,22; encontrado 4 63,2.

Exemplo 46A: Síntese de 3-endo-(8-{2-[benzil-(2-hidroxiacetil)-amino]-etil} -8- azabiciclo [3.2.1] oct-3-il)-benzamida

A uma solução do sal de jbis-TFA de 3-endo- {8-(2-benzilaminoetil)-8-azabiciclo [3.2.1]oct-3-il]benzamida,preparada pelo método das Preparações 5 e 6 (111 mg, 0,188mmol) em diclorometano (0,94 mL) a -20°C adicionou-se N,N-diisopropiletilamina (97 mg, 0,75 mmol), seguido porcloreto de acetoxiacetila (27 mg, 0,29 mmol) emdiclorometano (0,5 mL). A mistura de reação foi agitada a -20°C a -100°C por cerca de 30 minutos antes de ser temperadacom bicarbonato de sódio saturado e então extraída com DCM.A camada orgânica foi lavada com solução salina, seca sobresulfato de sódio, filtrada e concentrada para fornecer umóleo amarelado que foi dissolvido em EtOH (1,0 mL) etratado com monohidrato de hidróxido de lítio (24 mg, 0,56mmol) em água (0,5 mL) à temperatura ambiente por 3 0minutos. Os solventes foram removidos por evaporaçãorotativa e o resíduo resultante foi dissolvido em 50% deácido acético em água (10 mL) , filtrado e purificado porHPLC preparativo para fornecer o sal de TFA do compostotítulo (58,7 mg). (m/z): [M+H]+ calculado para C25H3IN3O3,422,25; encontrado 422,3.

Exemplo 46B: Síntese de 3-endo-(8-{2-[benzil-(2-hidroxiacetil)-amino]-etil} -8- azabiciclo [3.2.1] oct-3-il)-benzamida

A uma solução de 3 -endo-(8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il)benzamida, preparada pelo método da Preparação 13 (102mg, 0,44 mmol) em diclorometano (2 mL) à temperaturaambiente adicionou-se uma solução de éster [benzil-(2-oxo-etil)carbamoil] metílico de ácido acético (164 mg, 0,66mmol) em diclorometano (2 mL) seguido portriacetoxiborohidreto de sódio (131 mg). A mistura dereação foi agitada à temperatura ambiente por cerca detrinta minutos e determinada completa por análiseespectrométrica de massa. A reação foi então concentrada enovamente dissolvida em EtOH (6 mL) e tratada commonohidrato de hidróxido de litio (111 mg) em água (4 mL)por cerca de trinta minutos. Então, a mistura foiconcentrada, novamente dissolvida em 50% de ácido acéticoem água (10 mL), filtrada e purificada por HPLC preparativode fase reversa para fornecer o sal de TFA do compostotítulo (115,7 mg), (m/z): [M+H]+ calculado para C25H3IN3O3,422,25; encontrado 422,4; 1H NMR (CD3OD, 300 MHz) δ (ppm)8,0 (s, 1H) , 7,68-7,75 (m, 2H), 7,26-7,47 (m, 6H) , 4,57 (s,2H) , 437 (8, 2H), 4,08 (brs, 2H) , 3,72 (t, J=5,7Hz, 2H) ,3,05 (t, J=5, 4Hz, 2H) , 2,59-2,62 (m, 4H) , 1,99-2,03 (m,2H), 1,74-1,81 (m, 2H).

Exemplo 47: Síntese de ácido N-{2-[3-endo-(3-carbamoilfenil)-8-azabiciclo[3.2.1] oct-8-il]etil}-N-ciclohexilmetil-succinâmico

A uma solução do sal de jbis-TFA de 3 - endo- {8 - [2 -(ciclohexiImetilamino)etil]-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il}benzamida, preparada pelos métodos das Preparações 5 e 7(114 mg, 0,19 mmol) em diclorometano (0,95 mL) àtemperatura ambiente adicionou-se NfN-diisopropiletilamina(98 mg, 0,76 mmol). A mistura resultante foi entãoresfriada a -30°C antes da solução de cloreto de 3-carbometoxipropionila (30 mg, 0,20 mmol) em DCM (0,4 mL)ser adicionada. Após a reação ter-se completado, a misturafoi concentrada. 0 resíduo foi novamente dissolvido em EtOH(2 mL) e tratado com monohidrato de hidróxido de lítio (32mg) em água (1 mL) por cerca de 3 0 minutos. A mistura foiconcentrada, dissolvida em 50% de ácido acético em água (10mL) , filtrada e purificada por HPLC preparativo de fasereversa para fornecer o sal de TFA do composto título (63,2mg). {m/z): [M+H]+ calculado para C27H39N3O4, 470,30;encontrado 47 0,5.

Exemplo 48: Síntese de 3-endo-(8-{2-[ciclohexilmetil-(2-hidroxiacetil)-amino]-etil} -8- azabiciclo [3.2.1] oct-3-il)-benzamida

A uma solução do sal de jbis-TFA de 3-endo- {8-[2-(ciclohexilmetilamino)etil]- 8-azabiciclo[3.2.1] oct-3-

il}benzamida, preparada pelo método das Preparações 13 e 3(734 mg, 1,23 mmol) em diclorometano (5 mL) à temperaturaambiente adicionou-se N,N-diisopropiletilamina (635 mg, 4,9mmol) . A mistura resultante foi resfriada a -20°C antes dasolução de cloreto de acetoxiacetila (184 mg, 1,35 mmol) emDCM (2 mL) ser adicionada. Cinco minutos depois, a reaçãose completou conforme confirmado por análiseespectrométrica de massa. A mistura de reação foiconcentrada, dissolvida em EtOH (15 mL) e tratada commonohidrato de hidróxido de lítio (309 mg) em água (5 mL)por cerca de 30 minutos. A mistura de reação foi entãoconcentrada, dissolvida em 50% de ácido acético em água (15mL) , filtrada e purificada por HPLC preparativo de fasereversa para fornecer o sal de TFA do composto título(585,9 mg), [m/z) : [M+H]+ calculado para C25H37N3O3, 428,29;encontrado 428,2. 1H NMR (CD3OD, 300 MHz) δ (ppm) : 8,0 (s,1H), 7,68-7,74 (m, 2H), 7,42-7,47 (t, J=8,l Hz, 1H), 4,27(s, 2H) , 4,09 (brs, 2H) , 3,72 (t, J=5,7 Hz, 2H) , 3,2-3,35(m, IH obscuro), 3,09-3,14 (m, 4H) , 2,59-2,62 (m, 4H) ,2,07-2,12 (m, 2Η), 1,62-1,83 (m, 8Η) , 1,15-1,35 (m, 3Η) ,0,87-1,16 (m, 2Η).

Exemplo 49: Síntese de 3-endo-(8-[2-(ciclohexilmetil-fenilacetilamino)-etil} -8- azabiciclo [3.2.1] oct-3-il)-benzamida

A uma solução do sal de Jbis-TFA de 3 - endo- {8 - [2 -(ciclohexilmetilamino)etil]-8-azabiciclo[3.2.1] oct-3-il}benzamida, preparada pelos métodos das Preparações 5 e 7(112 mg, 0,19 mmol) em diclorometano (1 mL) à temperaturaambiente adicionou-se N,N-diisopropiletilamina (97 mg, 0,75mmol). A mistura resultante foi então resfriada a -40°Cantes da solução de cloreto de fenilacetila (32 mg, 0,21mmol) em DCM (0,1 mL) ser adicionada. A mistura resultantefoi agitada a uma temperatura entre -40°C e -20°C por cercade 30 minutos. A reação foi determinada completa de acordocom a análise espectrométrica de massa. Após aconcentração, o resíduo foi novamente dissolvido em 50% deácido acético em água (10 mL) , filtrado e purificado porHPLC preparativo de fase reversa para fornecer o sal de TFAdo composto título (27,5 mg), (m/z): [M+H]+ calculado paraC31H4iN3O2, 488,33; encontrado 4 88,8.

Exemplo 50: Síntese éster metílico de ácido N-{2-[3-endo-(3-carbamoilfenil)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il] etil}-tf-ciclohexilmetil-succinâmico

A uma solução do sal de jbis-TFA de 3 - endo- {8 - [2 -(ciclohexilmetilamino)etil]-8-azabiciclo[3.2.1] oct-3-il}benzamida, preparada pelos métodos das Preparações 5 e 7(97 mg, 0,16 mmol) em diclorometano (0,8 mL) à temperaturaambiente adicionou-se N,N-diisopropiletilamina (83 mg, 0,64mmol). A mistura resultante foi resfriada a -20°C antes deuma solução de cloreto de 3-carbometoxipropionila (29 mg,0,19 mmol) em DCM (0,1 mL) ser adicionada, seguida poroutra porção de cloreto de 3-carbometoxipropionila (0,20mmol) em DCM (0,3 mL) . Após 3 0 minutos, a análise de LC-MSde uma alíquota mostrou o peso molecular desejado. Amistura de reação foi então concentrada, novamentedissolvida em 50% de ácido acético em água (8 mL), filtradae purificada por HPLC preparativo de fase reversa parafornecer o sal de TFA do composto título (46,4 mg), (m/z) :[M+H] + calculado para C28H4iN3O4, 484,32; encontrado 484,5.

Exemplo 51: Síntese de 3-endo-(8-[2-(3-sec-butil-l-ciclohexilmetil-ureído)-etil] -8- azabiciclo [3.2.1] oct-3-il)-benzamida

Seguindo o método do Exemplo 32, o sal de jbis-TFA de3-endo-{8-[2-(ciclohexilmetilamino)etil] - 8-azabiciclo

[3.2.1]oct-3 -il}benzamida preparado pelo método dasPreparações 5 e 9 (30 mg, 0,05 mmol) foi reagido comisocianato de sec-butila (0,075 mmol). A purificaçãoproduziu o sal de TFA do composto título (24,2 mg), (m/z) :

[M+H]+ calculado para C28H44N4O2, 469,35; encontrado 4 69,4.

Exemplo 52: Síntese de 3-endo-{8-[2-(1-ciclohexilmetil-3-pentilureído) -etil]-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il}benzamida

A uma solução do sal de jbis-TFA de 3-endo- {8- [2-(ciclohexilmetilamino)etil]-8-azabiciclo[3.2.1] oct-3-il}benzamida, preparada pelos métodos das Preparações 5 e 9(30 mg, 0,05 mmol) em DMF (0,4 mL) à temperatura ambienteadicionou-se N,N- diisopropiletilamina (27 mg, 0,20 mmol),seguido por isocianato de pentila (0,075 mmol). A misturaresultante foi agitada à temperatura ambiente durante anoite, concentrada, dissolvida em 50% de ácido acético emágua (1,5 mL), filtrada e purificada por HPLC preparativopara fornecer o sal de TFA do composto título (23,3 mg).

{m/z): [M+H]+ calculado para C29H46N4O2, 483,37; encontrado483,4.

Exemplos 53-55

Utilizando-se o método geral do Exemplo 52,substituindo-se ρ isocianato de pentila com o isocianatoapropriado, os sais de TFA dos compostos dos Exemplos 53 a55 foram preparados.

Exemplo 53 3-endo- (8-{2-(l-ciclohexilmetil-3-(4-fluorobenzil)-ureído]etil}-8-azabiciclo[3.2.1] oct-3-il }benzamida (30,3 mg) {m/z)·. [M+H]+ calculado paraC3IH4iN4O2, 521,33; encontrado 521,2.

Exemplo 54 3-endo-{8 -[2-(3-benzo[1,3]dioxol-5-il-1-ciclohexilmetilureido)etil]-8-azabiciclo[3.2.1] oct-3-il}benzamida (24,5 mg) {m/z)·. [M+H]+ calculado paraC3IH40N4O4, 533,31; encontrado 533,2; 1H NMR (CD3OD, 300 MHz)δ (ppm) 7,97 (s, 1H) , 7.71 (d, J=7,8Hz, 1H) , 7,66 (d,J=8, IHz, 1H), 7,42 (dd, J=7,8Hz, 1H) , 3,90-3,99 (m, 3H),3,60 (t, J=4, 8Hz, 2H) , 3,25-3,29 (m, 1H, sobrepõem-se aosolvente), 3,02-3,09( m, 4H), 2,55-2,58 (m, 4H), 2,03-2,07(m, 2H) , 1,63-1,78 (m, 8H) , 1,07-1,25 (m, 9H), 0,92-1,01(m, 2H).

Exemplo 55: 3-endo-{8 -[2-(l-ciclohexilmetil-3-isopropilureido)etil]-8-aza-biciclo[3.2.1] oct-3-il}-benzamida (24,5 mg) {m/z) . [M+H]+ calculado para C27H42N4O2,455,33; encontrado 455,4; 1H NMR (CD3OD, 300 MHz) δ (ppm)7,97 (s, 1H) , 7.71 (d, J=7,8Hz, 1H) , 7,66 (d, J=8,lHz, 1H),7,42 (dd, J=7,8Hz, 1H), 3,90-3,99 (m, 3H), 3,60 (t,J=4,8Hz, 2H) , 3,25-3,29 (m, 1Η, sobrepõem-se ao solvente),3,02-3,09 (m, 4H) , 2,55-2,58 (m, 4H) , 2,03-2,07 (m, 2H) ,1,63-1,78 (m, 8H), 1,07-1,25 (m, 9H), 0,92-1,01 (m, 2H).

Exemplo 56: Síntese de 3-endo-(8-{2-[ciclohexilmetil-(2-metanosulfonil-acetil)aminoetil}-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-il)benzamida

A uma solução de ácido metanosulfonilacético (90 mg,0,65 mmol) em DMF (0,2 mL) adicionou-se 1,1'-carbonildiimidazol (105 mg, 0,65 mmol). Uma hora depois, 3-endo-{8-[2-(ciclohexilmetilamino)etil]- 8-azabiciclo[3.2.1]oct-3 -il}benzamide preparada pelo método daspreparações 12 e 9 (60 mg, 0,16 mmol) foi adicionada,seguida por N,N-diisopropiletilamina (84 mg, 0,65 mmol). Amistura resultante foi aquecida a 60 0C por duas horas eentão resfriado à temperatura ambiente por 60 h. Ela foientão concentrada, dissolvida em 50% de ácido acético emágua (3 mL) , filtrada e purificada por HPLC preparativopara fornecer o sal de TFA do composto título (35,1 mg).(m/z): [M+H]+ calculado para C26H39N3O4S, 490,27; encontrado490,2. 1H NMR (CD3OD, 300 MHz) δ (ppm): 7,98 (s, 1H), 7,66-7,74 (m, 2H) , 7,41-7,46 (m, 1H) , 4,77 (s, 2H) , 4,38 (brs,2H) , 3,78-3,82 (m, 2H) , 3,04-3,33 (m, 5H obscuro) , 3,21 (s,3H) , 2,57-2,61 (m, 4H) , 2,07-2,10 (m, 2H) , 1,66-1,79 (m,8H) , 1,22-1,29 (m, 3H) , 0,94-1,01 (m, 2H) .

Exemplo 57: Síntese de 3-endo-(8-{2-[(2-aminoacetil) -ciclohexilmetil-amino]etil}-8-azabiciclo [3.2.1] oct-3-il)-benzamida

A uma solução de n-terc-butoxicarbonilglicina (34 mg,0,20 mmol) em DMF (0,2 mL) à temperatura ambienteadicionou-se 1,1'-carbonildiimidazol (32 mg, 0,2 mmol).Após agitação à temperatura ambiente por 2 horas,adicionou-se a esta mistura o sal de jbis-TFA de 3-endo-{8-[2-(ciclohexilmetilamino)etil]- 8-azabiciclo[3.2.1] oct-3-il}benzamida preparado pelo método das Preparações 12 e 9(30 mg, 0,05 mmol) e NfN-diisopropiletilamina (26 mg, 0,2mmol) . A mistura de reação resultante foi agitada àtemperatura ambiente durante a noite. Após concentração, oresíduo foi tratado com 50% de TFA em DCM (1 mL) . A misturafoi concentrada e o resíduo foi dissolvido em 50% de ácidoacético em água (1,5 mL) , filtrado e purificado por HPLCpreparativo de fase reversa para fornecer o sal de TFA docomposto título (15,9 mg). (m/z): [M+H] + calculado paraC25H38N4O2, 427,31; encontrado 427,2.

Exemplo 58A: Síntese de 3-endo-(8-{2-[ciclohexilmetil-((S) -2, 3-dihidroxi-propionil)amino] etil}-8-azabiciclo

[3.2.1]oct-3-il)benzamida

A uma solução de ácido (S)-2,2-dimetil-[1,3]dioxolano-4 -carboxílico (98 mg, 0,67 mmol) em DMF (0,2 mL) àtemperatura ambiente adicionouse 1,1'-carbonildiimidazol(109 mg, 0,67 mmol). Após agitação à temperatura ambientepor uma hora, adicionou-se a esta mistura o sal de bis-TFAde 3-endo-{8-[2-(ciclohexilmetilamino)etil] - 8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il}benzamida preparado pelo métododas Preparações 12 e 9 (100 mg, 0,167 mmol) e NfN-diisopropiIetilamina (87 mg, 0,67 mmol). A mistura dereação foi aquecida a 60 0C por duas horas e então àtemperatura ambiente por 72 horas. A mistura foi diluídacom água e extraída com acetato de etila. A camada orgânicafoi seqüencialmente lavada com água (2x2 mL) , NaOH a IN(2 mL) , solução salina (2 mL) , seca sobre sulfato de sódio,filtrada e concentrada. O resíduo resultante foi entãodissolvido em ácido acético (1,5 mL) e água (0,5 mL) eaquecido a 650C durante a noite. A mistura foi concentradapor evaporação rotativa, dissolvida novamente em 50% deácido acético em água (3,0 mL) , filtrada e purificada porHPLC preparativo de fase reversa para fornecer o sal de TFAdo composto título (15,5 mg), (m/z): [M+H]+ calculado paraC26H39N3O2, 458,30; encontrado 4 58,2. 1H NMR (CD3OD, 300 MHz)δ (ppm) : 7,98 (s, 1H) , 7,67-7,73 (m, 2H) , 7,40-7,45 (m,1H) , 4,57 (t, J=5, 4Hz, 1H) , 3,94-4,12 (m, 3H) , 3,69-3,72(m, 2H) , 3,50-3,58 (m, 1H) , 3,35-3,43 (m, 1H) , 3,20-3,27(2H obscuro, sobrepõe-se parcialmente ao solvente), 3,12-3,15 (m, 2H), 2,52 (brs, 4H), 1,98-2,02 (m, 2H), 1,61-1,70(m, 8H), 1,09-1,22 (m, 3H), 0,88-0,95 (m, 2H).

0 sal de TFA do composto título (4,45 g, 7,78 mmol) ,preparado pelo método descrito acima utilizando comoreagentes 3-endo--{8- [2- (ciclohexilmetilamino)etil] -8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il}benzamida, preparado pelo métododas Preparações 13 e 9, e carboxilato de lítio (4S)-2,2-dimetil-1,3-dioxolano-4, ofi dissolvido em metanol (<10 mL)e diluído com DCM (400 mL) . A solução orgânica foi lavadacom NaOH a IN (50 0 mL) . A camada aquosa básica foi extraídacom DCM (2 χ 15 0 mL) . Camadas orgânicas combinadas foramlavadas com cloreto de sódio aquoso saturado (500 mL) . Acamada orgânica foi seca sobre carbonato de potássio. Asolução foi filtrada e o solvente foi removido em vácuopara fornecer o composto título (3,09 g, 87% de rendimento)como um sólido vítreo, {m/z): [M+H]+ calculado paraC26H39N3O2, 458,30; encontrado 458,5. 1H NMR (300 mHz, d6-DMSO): 7,81-7,83 (s, 1H), 7,61-7,65 (br s, 1H), 7,55-7,60(d, 1H) , 7,30-7,35 (d, IH)., 7,18-7,22 (m, 2H) , 4,80-4.082(d, 0,8 Η) , 4,62-4,65 (d, 0,64 Η) , 4,50-4,60 (m, 1,1 Η) ,4,22-4,38 (m, 0,83 Η), 4,10-4,20 (m, 0,65 Η), 3,00-3,50 (m,8H) , 2,70-2,99 (m, 2H) , 2,00-2,30 (m, 4H) , 1,60-1,80 (m,2H) , 1,43-1,60 (m, 4H) , 1,22-1,40 (m, 3H) , 0,93-1,19 (m,3H), 0,82-0,94 (m, 2H).

Exemplo 58B: Síntese de sulfato de 3-endo-(8-{2-[ciclohexilmetil-((S)-2,3-dihidroxi-propionil)amino]etil}-8-azabiciclo [3.2.1]oct-3-il)benzamida

a. Preparação de éster benzílico de ácido N-ciclohexilmetil-(2-oxoetil)-carbâmico

A um frasco de 100 mL adicionou-se aduto de bisulfetodo éster benzílico do ácido N-ciclohexilmetil-(2-oxoetil) -carbâmico (3,94 g, 1 mmol) e MeTHF (35 mL), seguido porágua (25 mL). A mistura semifluida resultante foi agitada àtemperatura ambiente por 5 minutos e adicionou-se NaOH a IN(8 mL). A mistura de reação foi agitada à temperaturaambiente por 4 5 minutos. As camadas foram separadas e ovolume da camada orgânica foi reduzido a aprox. 8 mL parafornecer o internediário do título bruto.

b. Preparação de éster benzílico de ácido 2-[3-endo-(3-carbamoi 1 feni 1) -8-azabiciclo [3.2.1]_oct-8-il]etil}ciclohexilmetil-carbâmico

AO produto da etapa anterior adicionou-se DMF (15 mL)seguido por hidrocloreto de 3-endo-(8-azabiciclo[3.2.1] oct-3-il)-benzamida (2,67 g, 1 mmol), preparado pelo processoda Preparação 25 e então DMF (10 mL). A mistura foi agitadaà temperatura ambiente por 30 minutos, resfriada a 10°C eentão adicionou-se triacetoxiborohidreto (4,25 g, 2 mmol).

A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente por90 minutos e então resfriada a 10°C. Acetato de isopropila(100 mL) foi adicionado, seguido por NaOH a IM (50 mL) . Amistura foi agitada por 15 minutos e as fases foramseparadas. A camada orgânica foi lavada com solução salinaem água (1:1, 2 χ 50 mL) e o volume da camada orgânica foireduzido a aproximadamente 10 mL para fornecer ointermediário título bruto.

c. Preparação de 3-endo-(8 -[2 -(ciclohexilmetilamino)etil] -8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-iljbenzamida

Ao produto da etapa anterior foi adicionado EtOH (30mL) e HCl concentrado (1,5 mL) . A solução foi purgada comnitrogênio, 10% de paládio em carbono (470 mg) foramadicionados e a mistura foi purgada com nitrogênio por 5minutos e então hidrogenada a 206,84 kPa durante a noite.

Após a purgação com nitrogênio por 2 minutos, a solução foifiltrada através de Celita e o solvente foiremovido atéaproximadamente 10 mL. Foram adicionados acetato deisopropila (40 mL) e NaOH a IM (20 mL) . As camadas foramseparadas e a camada orgânica foi lavada co msolução salina(20 mL) , as fases foram separadas e o solvente orgânicoremovido a 5 a 10 mL. Adicionou-se acetato de isopropila(20 mL) e o volume foi reduzido a aproximadamente 8 mL, aoqual o acetato de isopropila (20 mL) foi adicionado. Amistura semifluida fo iagitada à temperatura ambiente por 2 h. 0 produto foi isolado por filtração, o frasco de reaçãoe o bolo do filtro foram lavados com acetato de isopropila(10 mL) para produzir o intermediário título (2,4 g, 98%puro) como um sólido branco gelo.

d. Preparação de sulfato de 3-endo-(8-{2-[ciclohexilmetil-((S)-2,3-dihidroxi-propionil)amino] etil}-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il)benzamida (forma de hidrato)

A um frasco de 500 mL adicionou-se 3-endo-{8 -[2 -(ciclohexilmetilamino)etil]-8-azabiciclo[3.2.1] oct-3-il}benzamida (31 g, 83,9 mmol) e DMF (150 mL) . A misturafoi agitada por 10 minutos e então hexafluorofosfato debenzotriazol-l-iloxitris(pirrolidino)fosfônio (56,8 g, 109mmol) e (4S)-2,2-dimetil-l,3-dioxolano-4-carboxilato delítio (15,6 g, 92,3 mmol) foram adicionados e a mistura foiagitada à temperatura ambiente por 2 h. Adicionou-seacetato de etila (600 mL) e NaOH a 0,5 M (300 mL) e asfases foram separadas. A camada orgânica continha {2-[3-(3-carbamoil-fenil)-8-azabiciclo [3.2.1] oct-8-il]etil}ciclohexilmetilamida de ácido (S)-2,2-dimetil-[1,3] dioxolano-4-carboxilico bruto (aprox. 84 mmol) que nãofoi isolada.

A camada orgânica foi lavada com solução salina emágua (1:1, 2 χ 300 mL) e as fases foram separadas. À camadaorgânica fadicionou-se H2SO4 a 2 M (42 mL) e a mistura dereação foi agitada À temperatura ambiente durante a noite.Adicionou-se acetonitrila (300 mL) e a mistura semifluidaresultante foi agitada por 2 a 6 h. 0 produto foi isoladopor filtração, o bolo de filtro foi lavado com acetonitrila(200 mL) , seco ao ar por 2 h e então submetido a vácuo àtemperatura ambiente por 2 0 h para fornecer o compostotítulo (40 g, 97% puro por HPLC) como um pó branco.

e. Síntese de sulfato de 3-endo-(8-{2-[ciclohexilmetil-((S)-2,3-dihidroxi-propionil)amino] etil)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il)benzamida cristalino

A um frasco de 100 mL adicionou-se sulfato de 3-endo-(8 - {2-[ciclohexilmetil-((S)-2,3-dihidroxi-propionil) amino]etil}-8-azabiciclo [3.2.1]oct-3-il)benzamida em forma dehidrato (2 g) e MeOH (40 mL) . A mistura semifluidaresultante foi aquecida a 65°C sob nitrogênio por 20minutos resultando em dissolução completa. A solução foiresfriada à temperatura ambiente com agitação. Cerca de 20mL de solvente foram removidos sob pressão ligeiramentereduzida e a mistura semifluida resultante agitada àtemperatura ambiente durante a noite. 0 produto foi isoladopor filtração e o frasco e o bolo do filtro foram lavadoscom acetonitrila (2x5 mL) . 0 bolo do filtro foi seco aoar por 2 h e então submetido a vácuo à temperatura ambientedurante a noite para fornecer o composto titulo (1,71 g, >99% puro por HPLCf aprox. 85% de rendimento) como um póbranco.

Uma amostra preparada de acordo com o procedimentoacima foi caracterizada por 1H NMR (400 MHz, DMSO d6) : δ(ppm) 9,08 e 8,94 (dois conjuntos de brs, 1H) , 7,99-8,04(m, 2H) , 7,74-7,76 (m, 1H) , 7,68-7,70 (m, 1H) , 7,41-7,45(m, 2H) , 4,81, 5,00 e 5,30 (três conjuntos de brs, 2H) ,4,34 (m deformado, 1H) , 4,00 e 4,05 (m deformado, 2H) ,3,01-3,25 e 3,47-3,55 e 3,75-3,82 (três conjuntos de m,10H) , 2,50-2,55 (m, 2H) , 1,99 (m deformado, 2H) , 1,56-1,70(m, 8H), 1,15-1,19 (m, 3H), 0,89-0,99 (m, 2H).

Exemplo 58C: Síntese de glicolato de 3-endo-(8-{2-[ciclohexilmetil-( (S)-2,3-dihidroxi-propionil)amino] etil}-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il)benzamida cristalino3-endo-(8-{2-[ciclohexilmetil- ((S)-2,3-dihidroxi-propionil) amino]etil}- 8-aza-biciclo[3.2.1] oct-3-il)-benzamida (35 mg) foi dissolvido em acetona aquosa (2% deágua, 98% de acetona, 0,46 mL). A esta solução adicionou-seácido glicólico 0,78 M em acetonitrila (0,10 mL) . Umprecipitado formou-se rapidamente e ao longo de 2 hconverteu-se em um material bi-refringente. A solução mãefoi decantada e o sólido restante foi seco para fornecer ocomposto título. 0 padrão de difração de raio-X em pó(XRPD) do material cristalino é mostrado na Figura 1. Foramobservados picos de difração em 20 valores de 8,00±0,2,12,50+0,2, 16,19+0,2, 16,91±0,2, 18,41±0,2, 20,69±0,2,22,04+0,2, 23,03±0,2, 25,44±0,2, 25,85±0,2, e 28,76±0,2.

Todos os dados de XRPD apresentados aqui foram obtidoscom um difratômetro Rigaku utilizando radiação Cu-Ka (30,0kV, 15,0 mA) operando em modo de varredura contínua de 3opor minuto com um tamanho de passo de 0,03°.

Exemplo 58D: Síntese de oxalato de 3-endo-(8-{2-[ciclohexilmetil-((S)-2,3-dihidroxi-propionil)amino]etil}-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il)benzamida cristalino3-endo-(8-{2-[ciclohexilmetil- ( (S) -2,3-dihidroxi-propionil)amino]etil}-8-aza-biciclo[3.2.1] oct-3-il)-benzamida (25,4 mg) foi dissolvido em acetona (0,34 mL). Aesta solução adicionou-se ácido oxálico 0,4 M emacetonitrila (0,14 mL) seguido de água (0,24 mL). Adispersão resultante foi sonicada por 3 0 segundos e entãoágua (0,04 5 mL) e DCM (0,015 mL) foram adicionados. Após 4dias, o composto título foi recuperado por filtração avácuo como um sólido cristalino (19,8 mg) . A XRPD domaterial cristalino é mostrada na Figura 2. Foramobservados picos de difração em 20 valores de 5,84±0,2,13,80±0,2, 17,03±0,2, 23,00±0,2, e 28,85±0,2.

Exemplo 59: Síntese de 3-endo-(8-{2-[(2-hidroxiacetil)fenetilamino]-etil}-8-azabiciclo [3.2.1] oct-3-il)benzamidaO produto da preparação 17 (aprox. 0,26 mmol) foidissolvido em DCM (0,5 mL) e resfriado a 0°C. A mistura dereação foi tratada com N, I\7-diisopropiletilamina (100 mg,0,78 mmol) e então com cloreto de acetoxiacetila (39 mg,0,29 mmol). A mistura de reação foi diluída comdiclorometano e lavada com bicarbonato de sódio e soluçãosalina saturados. A camada orgânica foi seca com sulfato desódio, filtrada e concentrada. 0 óleo bruto foi dissolvidoem etanol (1 mL) e tratado com monohidrato de hidróxido delítio (66 mg, 1,2 mmol) em água (0,5 mL). Após uma hora, amistura de reação foi concentrada e o resíduo foidissolvido em 50% de ácido acético em água (1,2 mL),filtrada e purificada por HPLC preparativo para fornecer osal de TFA do composto título (38,7 mg) (m/z) : [M+H] +calculado para C26H33N3O3, 436,25; encontrado 436,4.

Exemplos 60-62

Seguindo o procedimento do Exemplo 59, substituindo oproduto das Preparações 18, 19 e 20, respectivamente peloproduto da Preparação 17, os sais dos compostos dosExemplos 60 a 62 foram preparados.

Exemplo 60: 3-endo-(8-{2-[(2-hidroxiacetil)-(3-fenilpropil)amino]etil}-8-azabiciclo[3.2.1] oct-3-il)benzamida (66,7 mg) (m/z): [M+H]+ calculado paraC27H35N3O3, 4 50,27; encontrado 450,4.

Exemplo 61: 3-endo-(8-{2-[(2-ciclohexiletil)-(2-hidroxiacetil)amino]etil}-8-azabiciclo[3.2.1] oct-3-il)benzamida (68,6 mg) (m/z) : [M+H]+ calculado paraC26H39N3O3, 44 2,30; encontrado 442,6.

Exemplo 62: 3-endo- (8-{2-[ (3-ciclohexilpropil) -(2-hidroxiacetil)amino]etil}-8-azabiciclo [3.2.1]oct-3-il)benzamida (37,1 mg) (m/z): [M+H]+ calculado paraC27H41N3O3, 456,31; encontrado 4 56,4.

Exemplo 63A: Síntese de 3-endo-(8-{2 -[(4,4 -difluorociclohexilmetil)-(2-hidroxiacetil)amino]etil} -8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il)benzamida

Seguindo o procedimeno do Exemplo 48, o produto daPreparação 21, 3-endo- (8-{2-[ (4,4-difluorociclohexilmetil)-amino]etil}8-azabiciclo [3.2.1]oct-3-il)benzamida (72,5 mg,1 eq) foi tratado com cloreto de acetoxiacetila (1,3 eq) ,hidrolizado e purificado por HPLC para fornecer o sal deTFA do composto título (14,4 mg), (m/z): [M+H]+ calculadopara C25H35F2N3O3, 464,27; encontrado 4 64,2.

Exemplo 63B: Síntese de 3-endo-(8-{2-[(4, 4-difluorociclohexilmetil)-(2-hidroxiacetil)amino] etil}-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il)benzamida

A uma solução de 3-endo- (8-azabiciclo[3.2.1] oct-3-il) -benzamida preparada pelo método da Preparação 13 (2,15 g,9,34 mmol) em DCM (45,0 mL) a O0C foi adicionado ácidoacético (0,56 g, 9,34 mmol) seguido por uma solução deéster [(4,4-difIuoro-ciclohexilmetil)-(2-oxo-etil) -carbamoil]metílico de ácido acético (2,59 g, 8,9 mmol) emDCM (10,0 mL) e triacetoxiborohidreto de sódio (2,26 g,10,7 mmol). A mistura resultante foi agitada a O0C por 30minutos e então diluída com DCM (40,0 mL) . A camadaorgânica foi lavada seqüencialmente com bicarbonato desódio saturado (20,0 mL) e solução salina (20,0 mL), secasobre sulfato de sódio, filtrada e concentrada parafornecer o éster [{2- [3-endo-(3-carbamoi-fenil)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8 -il]-etil} -(4,4-difluoro-ciclohexilmetil) carbamoil] metílico de ácido acético comouma espuma amarelada clara.

O produto da etapa anterior foi dissolvido em metanol(20,0 mL) à temperatura ambiente e tratado com monohidratode hidróxido de lítio (0,56 g, 13,4 mmol) em água (5,0 mL)por 3 0 minutos. A mistura de reação foi concentrada. Oresíduo foi dissolvido em 25 % de ácido acético em água(48,0 mL) , filtrado e purificado por HPLC preparativo defase reversa. As frações desejadas foram combinadas eliofilizadas para fornecerem o composto título como seu salde TFA (2,1 g) . 1H NMR (CD3OD, 300 MHz) δ (ppm) 8,07 (s,1H) , 7,75-7,81 (m, 2H) , 7,48- (dd, J=7,8Hz, 1H) , 4,35 (s,2H) , 4,17 (brs, 2H) , 3,81 (t, J=6,0Hz, 2H) , 3,35-3,38(obscuro, 1H, sobrepõe-se a solvente), 3,25 (d,J=6, 9Hz, 2H) , 3,20 (t, J=5,4Hz, 2H) , 2,66-2,72 (m, 4H) ,2,10-2,19 (m, 4H) , 1,77-1,90 (m, 7H) , 1,33-1,41 (m, 2H) .

Exemplo 63C: Síntese de fosfato de 3-endo-(8-{2-[(4,4-difluorociclohexilmetil)-(2-hidroxiacetil)amino] etil}-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il)benzamida

Em um frasco de vidro de 4 mL, à temperatura ambiente,3-endo-(8-(2-[(4,4-difluorociclohexilmetil) -(2-hidroxiacetil)amino]etil}-8-azabiciclo[3.2.1] oct-3-il)benzamida (20 mg) foi dissolvido em metanol (0,172 mL) . Aesta solução adicionou-se 1,0 M de ácido fosfórico emmetanol (0,043 mL) e acetona (0,228 mL) . A mistura foigentilmente agitada por 16 h à temperatura ambiente. 0composto título foi recuperado por filtração a vácuo comoum pó cristalino (13,4 mg). A XRPD do material cristalino émostrada na Figura 3. Foram observados picos de difração em20 valores de 5,51±0,20, 7,27±0,20, 17,30±0,20, 18,05±0,20,19,94+0,20, 20,39±0,20, 21,89±0,20, 24,62±0,20, 26,66±0,20,27,38±0, 20 , 28,52+0,20, 29,21±0,20, e 32,87±0,20.

Exemplos 64 a 74

Uma solução do produto da Preparação 22, 3-endo-[8-(2-benzilamino-propil)-8-azabiciclo [3.2.1]oct-3-il]-fenol (509mg, 1,4 5 mmol) e N,N- diisopropilletilamina (0,76 mL) emdiclorometano (12 mL) foi distribuída em 12 porções iguaisem frascos, cada um contendo um cloreto ácido apropriado(0,16 mmol). Os frascos foram agitados à temperaturaambiente por 4 5 minutos e então concentrados em vácuo. Cadaresíduo foi dissolvido em etanol (1 mL) e uma solução dehidróxido de lítio (6 eq.) em água (0,2 mL) foi adicionadae os frascos agitados a 40°C por 30 minutos. Os conteúdosdos frascos foram concentrados em vácuo, diluídos com ácidoacético : água 1:1 (1 mL), filtrados e purificados por HPLCpreparativo para fornecer os sais de TFA dos compostos dos

Exemplos 64 a 74.

Exemplo 64: (R)-benzil-{2-[3-endo-(3-hidroxifenil)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il]-l-metiletil}amida de ácidociclopropanocarboxíIico (7,9 mg) (m/z): [M+H]+ calculadopara C27H34N2O2, 419,26; encontrado 419,2.

Exemplo 65: N-benzil-3-ciclopentil-N- {(R)-2-[3-endo-(3-hidroxifenil)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il] -1-metiletil}propionamida (1,9 mg) (m/z) : [M+H]+ calculadopara C3iH42N2O2, 475,32; encontrado 475,2.

Exemplo 66: N-benzil-N-{(R)-2-[3-endo-(3-

hidroxifenil)- 8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il]-1-metil-etil}-2-fenilacetamida (3,9 mg) (m/z): [M+H]+ calculado paraC3iH36N2O3, 4 6 9,28; encontrado 469,2.

Exemplo 67: N-benzil-N- {(R)-2-[3-endo-(3-

hidroxifenil)-8-azabiciclo [3.2.1]oct-8-il]-1-metil-etil}-3-metilbutiramida (6,5 mg) (m/z): [M+H]+ calculado paraC28H38N2O2, 43 5,29; encontrado 4 35,2.

Exemplo 68: N-benzil-N-{(R)-2-[3-endo-(3-hidroxifenil)-8-azabiciclo [3.2.1]oct-8-il]-1-metil-etil}-3-metilbutiramida (3,5 mg) (m/z): [M+H]+ calculado paraC25H32N2O3, 4 09,24; encontrado 409,2.

Exemplo 69: N-benzil-2-ciclopentil-N-{(R)-2-[3-endo-(3-hidroxifenil)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il]-1-metil-etil } acetamida (2,6 mg) (m/z) : [M+H]+ calculado paraC30H40N2O2, 461,31; encontrado 4 61,2.

Exemplo 70: (R)-benzil-{2-[3-endo-(3-hidroxifenil)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il]-etil}-1-metil-etil}-amida deácido ciclohexanocarboxílico (3,8 mg) (m/z) : [M+H]+calculado para C30H40N2O2, 4 61,31; encontrado 4 61,2.

Exemplo 71: N-benzil-2-etil-N- {(R)-2-[3-endo-(3-hidroxifenil)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il]-1-metil-etil }butiramida (3,8 mg) (m/z) : [M+H]+ calculado paraC29H40N2O2, 449,31; encontrado 44 9,2.

Exemplo 72: ácido W-benzil-N-{(R)-2-[3-endo-(3-hidroxifenil)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il]-1-metiletilsuccinâmico (5,7 mg) (m/z): [M+H]+ calculado paraC27H34N2O4, 4 51,2; encontrado 419,2.

Exemplo 73: (R) -benzil-{2-[3-endo-(3-hidroxifenil)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il]-etil}-1-metiletil}amida de ácidociclopentanocarboxílico (5,2 mg) (m/z): [M+H]+ calculadopara C29H38N2O2, 447,29; encontrado 447,2.

Exemplo 74: N-benzil-N-{(R)-2-[3-endo-(3-hidroxifenil)-8-azabiciclo [3.2.1]oct-8-il]-1-metil-etil} acetamida (4,6 mg) (m/z): [M+H]+ calculado paraC25H32N2O2, 3 93,25; encontrado 3 93,2.Exemplo 75: Síntese W-ciclohexilmetil-2-hidroxi-W-{2-[3-endo-(3-metanosulfonilamino-fenil)-8-azabiciclo [3.2.1]oct-8-il]etil}acetamida

a. Preparação de éster terc-butíIico de ácidociclohexilmetil- {2- [3-ertdo- (3-metanosulfonilamino-fenil) -8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il]etil}carbâmico

A uma solução do sal de TFA de N- [3-endo- (8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il)-fenil]-metanosulfonamida, o

produto da Preparação 23 (140 mg, 0,35 mmol) em DCM (2 mL)ã temperatura ambiente adicionou-se uma solução de ésterterc-butílico de ácido ciclohexilmetil-(2-oxo-etil)carbâmico (116 mg, 0,455 mmol), seguido detriacetoxiborohidreto de sódio (96 mg, 0,455 mmol). Amistura resultante foi agitada à temperatura ambientedurante a noite e então diluída com DCM. A camada orgânicafoi lavada com bicarbonato de sódio e solução salinasaturados, seca sobre sulfato de sódio, filtrada econcentrada para fornecer o intermediário título como umresíduo oleoso, o qual foi utilizado diretamente na próximaetapa, {m/z): [M+H]+ calculado para C28H45N3O4S, 520,31;encontrado 52 0.4.

b. Preparação_de_N- (3-endo-{8- [2-(ciclohexilmetilamino)etil]-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il}-fenil)-metanosulfonamida

0 produto oleoso da etapa anterior foi tratado com DCM(1,5 mL) e TFA (1,5 mL) à temperatura ambiente por trintaminutos. Então, a mistura foi concentrada, novamentedissolvida em uma mistura de ácido acético em água a 1:1 (6mL), filtrada e purificada por HPLC preparativo de fasereversa para fornecer o intermediário título como seu salde Jbis-TFA (38,9 mg). (m/z): [M+H]+ calculado paraC23H37N3O2S, 4 20,26; encontrado 420.4

c . Síntese de Jf-ciclohexilmetil-2-hidroxi-N-{2 [3-endo-(3-metanosulfonilamino-fenil)- 8-azabiciclo[3.2.1]_oct-8-il]etiljacetamida

A uma solução do produto da etapa anterior (39 mg,0,06 mmol) em DCM (0,2 mL) à temperatura ambiente,adicionou-se N,N- diisopropilletilamina (31 mg, 0,24 mmol)seguido por cloreto de acetoxiacetila (12 mg, 0,09 mmol).Cinco minutos depois, a reação foi concentrada, novamentedissolvida em etanol (0,2 mL) e tratada com monihidrato dehidróxido de lítio (15 mg, 0,3 6 mmol) em água (0,2 mL) àtemperatura ambiente por trinta minutos. A mistura dereação foi então novamente concentrada e o resíduoresultante foi dissolvido em uma mistura de ácido acético eágua a 1:1 (1,5 mL) , filtrada e purificada por HPLCpreparativo de fase reversa para fornecer o composto títulocomo seu sal de TFA (16,9 mg), (m/z) : [M+H]+ calculado paraC25H39N3O4S, 478,27; encontrado 478.2.

Exemplos 76-204

Nos exemplos a seguir, os intermediários 8-azabiciclooctano fenol ou 8-azabiciclooctano benzamidaforam preparados de acordo com o processo da Preparação 13,com a seguintes exceções: Preparação 1: Exemplo 137;Preparação 12, etapas a a c: Exemplos 106 a 108 e 112;Preparação 12: Exemplos 91, 101, 109 a 111 e 131.

Exemplo 76: Síntese W-ciclohexilmetil-2-hidroxi-N-{2-[3-endo-(3-hidroxifenil)- 8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il]etil}-2-(S)-fenilacetamida

A uma solução de 3-endo-{8-[2-(ciclohexilmetilamino)etil]- 8-azabiciclo[3.2.1] oct-3-

il}fenol (30 mg, 0,087 mmol) em DMF (0,4 mL) adicionou-seHATU (39,6 mg, 0,10 mmol) e ácido (S)-hidroxifenil acético(15,2 mg, 0,1 mmol). A mistura de reação foi concentradapor evaporação rotativa, e o resíduo dissolvido em 50 % deácido acético em água (1,2 mL) , filtrado e purificado porHPLC preparativo para fornecer o composto título como umsal de TFA (8,6 mg), {m/z): [M+H]+ calculado para C30H40N2O3,477,30; encontrado 477,4.

Exemplos 77-84

Utilizando processos similares ao do Exemplo 76,exceto pela substituição do ácido (S)-hidroxifenil acéticocom o ácido carboxílico apropriado, os sais de TFA doscompostos dos Exemplos 77 a 84 foram preparados.

Exemplo 77: (5)-itf-ciclohexilmetil-2-hidroxi-N -{2-[3-endo-(3 -hidroxi feni1)- 8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il]-etil}-3-fenilpropionamida (15,9 mg) (m/z): [M+H]+ calculado paraC3iH42N2O3, 4 91,68; encontrado 491,4.

Exemplo 78: (R)-W-ciclohexilmetil-2-hidroxi-N- {2-[3-endo-(3-hidroxifenil)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il] etil}-4-fenilbutiramida (17,8 mg) (m/z): [M+H]+ calculado paraC32H44N2O3, 505,34; encontrado 505,4.

Exemplo 79: ciclohexilmetil-{2-[3-endo-(3-

hidroxifenil)-8-azabiciclo [3.2.1]oct-8-il]etil}amida do

ácido 1-hidroxi-ciclopropanocarboxílico (5,7 mg) (m/z):[M+H]+ calculado para C26H38N2O3, 427,29; encontrado 4 27,4.

Exemplo 80: ciclohexilmetil-{2 -[3-endo-(3 -

hidroxifenil)-8-azabiciclo [3.2.1]oct-8-il]etil}amida do

ácido (S)-2-hidroxi-4-metilpentanóico (12,7 mg) (m/z) :[M+H]+ calculado para C28H44N2O3, 457,34; encontrado 457,4.Exemplo 81: (S)-N-ciclohexilmetil-2-dimetilamino-N-{2-[3-endo-(3-hidroxifenil)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il] etil}-3-fenilpropionamida (9,4 mg) (m/z): [M+H]+ calculado paraC33H47N3O2, 518,37; encontrado 518,6.

Exemplo 82: ciclohexilmetil-{2-[3-endo-(3-hidroxifenil)-8-azabiciclo [3.2.1]oct-8-il]etil}amida doácido 2-hidroxi-hexanóico (10,6 mg) (m/z): [M+H]+ calculadopara C28H44N2O3, 4 57,34; encontrado 4 57,5.

Exemplo 83: (R)-2-ciclohexil-W-iclohexilmetil-2-hidroxi-N-{2-[3-endo-(3-hidroxifenil)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il]etil}acetamida (9,8 mg) (m/z):[M+H]+ calculado para C30H46N2O3, 483,35; encontrado 483,2.

Exemplo 84: (S)-2-ciclohexil-W-ciclohexilmetil-2-hidroxi-W-{2-[3-endo-(3-hidroxifenil)-8-azabiciclo [3.2.1]oct-8-il] etil} acetamida (14,5 mg) (m/z)·.[M+H]+ calculado para C30H46N2O3, 483,35; encontrado 483,4.

Exemplos 85-89

Utilizando processos similares àqueles do Exemplo 76,substituindo o azabiciclooctanofenol com 3-endo-{8-[2-(ciclohexiImetilamino)etil]-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-i1}benzamida e utilizando o ácido carboxílico apropriado,os sais de TFA dos compostos dos Exemplos 85 a 89 forampreparados.

Exemplo 85: 3-endo-(8-{2-[ciclohexilmetil-((S)-2-hidroxi-3-fenilpropionil)-amino]-etil}-8-azabiciclo[3.2.l]oct-3-il)benzamida (15,2 mg). (m/z):[M+H]+ calculado para C32H43N3O3, 518,33; encontrado 518,4.

Exemplo 86: 3-endo-(8-{2-[ciclohexilmetil-((S)-2-hidroxi-4-metilpentanoil)amino]etil}-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il)-benzamida (19 mg) (m/z): [M+H]+calculado para C2SH45N3O3, 4 84,35; encontrado 484,4.

Exemplo 87: 3-endo-(8-{2-[ciclohexilmetil-(1-hidroxi-ciclopropanocarbonil)-amino]etil}-8-azabiciclo[3.2.1] oct-3-il)-benzamida (15,5 mg) (m/z): [M+H]+ calculado paraC27H39N3O3, 4 54,30; encontrado 4 54,4.

Exemplo 88: 3-endo-(8-{2-[ciclohexilmetil-((S)-2-dimetilamino-3-fenilpropionil)amino]etil}-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il)benzamida (17,4 mg). (m/z):[M+H] + calculado para C34H48N4O2, 545,38; encontrado 54 5,4.

Exemplo 89: 3-endo-(8-{2-[ciclohexilmetil-(3-hidroxi-2, 2-dimetil-propionil)-amino]-etil}-8-azabiciclo[3.2.1] oct-3-il)benzamida (5,3 mg). (m/z): [M+H] + calculado paraC28H43N3O3, 4 7 0,33; encontrado 470,4.

Exemplo 90: Síntese de 3-endo-(8-{2-[ciclohexilmetil-(4-dimetilamino-butiril)amino]etil}-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il)benzamida

A um frasco carregado com ácido 4-dimetilaminobutírico, sal de HCl (19,7 mg, 0,15 mmol) adicionou-se DMF(0,3 mL) seguido de HATU (57,0 mg, 0,15 mmol). Apósagitação por 1 hora, a mistura de reação foi tratada comDIPEA (25,8 mg, 0,2 mmol) e sal de jbis-TFA de 3-endo-{8-[2-(ciclohexilmetilamino)etil]-8-azabiciclo[3.2.1] oct-3-il}benzamida (30,0 mg, 0,05 mmol). A mistura resultante foiagitada à temperatura ambiente por 4 h e então aquecida a65 0C durante a noite. Após concentração, o resíduoresultante foi dissolvido em 50% de ácido acético em água(1,5 mL) e purificado por HPLC preparativo de fase reversapara fornecer o composto título como um sal de jbis-TFA (4,9mg) (m/z): [M+H]+ calculado para C29H46N4O2, 483,36;encontrado 483,4.Exemplos 91-92

Utilizando-se processos similares àqueles do Exemplo90, exceto pela substituição do ácido 4-dimetilamino-butírico pelo ácido carboxílico apropriado, os compostosdos Exemplos 91 a 92 foram preparados.

Exemplo 91: sal de TFA de 3-endo- (8- {2-[ciclohexilmetil-(1-hidroxiciclopropanocarbonil) -amino]etil}-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-il)-benzamida (18,8 mg)(m/z): [M+H]+ calculado para C27H39N3O3, 454,30; encontrado454,2.

Exemplo 92: sal de bis-TFA de 3-endo-(8-{2-[ciclohexilmetil-((S)-3-hidroxi-2-metilamino- propionil)amino]etil}-8-azabiciclo [3.2.1]oct-3-il)-benzamida (24 mg)(m/z): [M+H]+ calculado para C27H42N4O3, 471,33; encontrado471,4.

Exemplo 93: Síntese de 3-endo-(8-{2-[ciclohexilmetil-(3-hidroxi-2-hidroximetil-2-metilpropionil)amino]etil}-8-azabiciclo [3.2.1]oct-3-il)benzamida

a. Preparação de ácido 5-metil-2-fenil-l,3-dioxinano-5-carboxílico

Em um frasco de fundo redondo adicionou-seseqüencialmente ácido 3-hidroxi-2-hidroximetil-2-metil-propiônico (10,0 g, 74,5 mmol), acetona (75,0 mL) ,dimetilacetal benzaldeído (17,02 g, 111,0 mmol) emonihodrato de ácido para-toluenosulfônico (0,71 g, 3,7mmol) . A mistura resultante foi agitada à temperaturaambiente por 4 h e então filtrada. O bolo do filtro foirinsado com acetona fria e seco sob vácuo para fornecer ocomposto títul como um sólido branco. 1H NMR (CDCl3, 300MHz) δ (ppm) : 7,46-7,48 (m, 2H) , 7,34-7,36 (m, 3H) , 5,49(S, 1Η) , 4,65 (d, J=IO,8Hz, 2Η) , 3,70 (d, J=ll,4Hz, 2Η) ,1,11 (s, 3Η).

b. Síntese de 3-endo-(8-{2-[ciclohexilmetil-(3-

hidroxi-2-hidroximetil-2-metilpropionil)aminoletil}_-8-

azabiciclo[3.2.1]oct-3-il)-benzamida

A uma solução do produto da etapa anterior (55,7 mg,0,25 mmol) em DMF (0,5 mL) à temperatura ambienteadicionou-se HATU (95,0 mg, 0,25 mmol). Após agitação por 2h, a reação foi tratada com sal de bis-TFA de 3-endo-{8-[2-(ciclohexilmetilamino)etil]- 8-azabiciclo[3.2.1] oct-3-il}benzamida (75,0 mg, 0,13 mmol) seguido por DIPEA (64,9 mg,0,50 mmol). A reação foi aquecida a 40°C durante a noite.Após a concentração, o resíduo foi tratado com uma misturade ácido acético (2,1 mL) e água (0,7 mL) a 70°C por 2 h eentão reconcentrada. O resíduo resultante foi dissolvido em50 % de ácido acético em água (1,5 mL) e purificado porHPLC preparativo de fase reversa para fornecer o sal de TFAdo composto título (24,6 mg), (m/z): [M+H]+ calculado paraC28H43N3O4, 4 8 6,33; encontrado 486,4.

Exemplo 94: Síntese de 3-endo-(8-{2-[ciclohexilmetil-((s)-4-dimetilamino-2-hidroxi-butiril)-amino] -etil}-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il)-benzamida

a. Preparação de (S)-4-terc-butoxicarbonilamino-2-hidroxibutirato de lítio

Uma solução de éster metílico de ácido (S)-4-terc-butoxicarbonilamino-2-hidroxibutírico (1,52 g, 6,52 mmol)em metanol (20,0 mL) foi tratado com monohidrato dehidróxido de lítio (273,8 mg, 6,52 mmol) e água (2,0 mL)por 3 0 minutos, concentrada e seca sob ν[acuo para fornecerum sólido branco (1,26 g).b. Preparação de 3-endo-(8-{2-[((S)-4-amino-2-

hidroxibutiril) ciclohexilmetil-amino] etil}_-8-azabiciclo

[3.2.1]oct-3-il)benzamida

O produto da etapa anterior (150,0 mg, 0,67 mmol) foidissolvido em DMF (1,5 mL) à temperatura ambiente. A estasolução adicionou-se, seqüencialmente, sal de jbis-TFA de 3-endo-{8 -[2-(ciclohexilmetilamino)etil] -8-azabiciclo

[3.2.1]oct-3 -il}benzamida (200,0 mg, 0,335 mmol), HATU(253,3 mg, 0,67 mmol) e DIPEA (173,2 mg, 1,34 mmol). Apósagitação por 2 h, a mistura de reação foi diluída com EtOAc(100,0 mL), lavada seqüencialmente com bicarbonato de sódiomeio saturado (20,0 mL) , bicarbonato de sódio saturado(15,0 mL) e solução salina (15,0 mL), seca sobre sulfato desódio, filtrada e concentrada para fornecer o éster terc-butílico de ácido [(S)-3-(2-[3-(3-endo-carbamoilfenil)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il]etil}-ciclohexilmetil-carbamoil) -3-hidroxipropil]-carbâmico intermediário como um óleoamarelado. {m/z) : [M+H]+ calculado para C32HsoN4O5, 571,4;encontrado 571,6.

0 intermediário foi tratado com DCM (1,5 mL) e TFA(2,5 mL) à temperatura ambiente por trinta minutos. Após aconcentração, o resíduo foi dissolvido em 25 % de ácidoacético em água (8,0 mL) , filtrado e purificado por HPLCpreparativo de fase reversa para fornecer o sal de bis-TFAdo composto título (194,4mg). {m/z): [M+H]+ calculado paraC27H42N4O3, 4 71,3; encontrado 471,6.

c . Síntese de 3-endo-(8-{2-[((S)-4-dimetilamino-2-

hidroxibutiril) ciclohexilmetilamino] etil}_-8-azabiciclo

[3.2.1]oct-3-il)benzamida

À solução do produto da etapa anterior (65,3 mg, 0,09mmol) em metanol (0,3 mL) adicionou-se solução deformaldeído aquosa a 37% (0,02 mL, 0,27 mmol) seguido porcianoborohidreto de sódio (14,0 mg, 0,27 mmol). A misturaresultante foi agitada à temperatura ambiente por vinteminutos antes de ser concentrada. O resíduo foi novamentedissolvido em 25 % de ácido acético em água (6,0 mL) ,filtrado e purificado por HPLC preparativo de fase reversapara fornecer o sal de jbis-TFA do composto título (33,0mg). 1H NMR (CD3OD, 400 MHz) δ (ppm) : 8,06(s, 1H) , 7,74-7,81(m, 2H) , 7,49-7,51(m, 1H) , 4,66-4,69(m, 1H),4,14-4, 18(m, 2H) , 3,84-3,89(m, 1H) , 3,73-3,78 (m, 1H) , 3,37-3,44(obscuro, 3H, sobreposição parcial ao solvente), 3,28-3,30(2H obscuro, sobreposição parcial ao solvente), 3,20-3, 22 (m, 2H) , 2,96(s, 6H) , 2,61-2,70(m, 4H) , 2,09-2,18(m,4H) , 1, 74- 1,88 (m, 8H) , 1, 25-1, 36 (m, 3H) , 1, 0.4-1, 12 (m, 2H) .(m/z): [M+H]+ calculado para C29H46N4O3, 499,36; encontrado

499,6.

Exemplo 95: Síntese de 3-endo-(8-{2-[((S)-4-terc-bu t i1 amino-2 -hidroxi-but i ri1)-ciclohexilmetilamino]-etil}-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il)-benzamida

A uma solução de sal de jbis-TFA de 3-endo- (8-{-2-[( (S) -4-amino-2-hidroxibutiril)ciclohexilmetil-amino] etil}-8-azabiciclo[3.2.l]oct-3-il)benzamida (29,0 mg, 0,04 mmol) emDMF (0,5 mL) adicionou-se DIPEA (20,7 mg, 0,16 mmol) eiodeto de terc-butila (14,7 mg, 0,08 mmol). A misturaresultante foi aquecida a 75°C por 2 h. Após aconcentração, o resíduo foi dissolvido em 25 % de ácidoacético em água e purificado por HPLC preparativo de fasereversa para fornecer o sal de jbis-TFA do composto título(4,5 mg). (m/z): [M+H]+ calculado para C3iH50N4O3, 526,38;encontrado 526,6.

Exemplo 96: Síntese de 3-endo-(8-{2-[ciclohexilmetil-((S)-4-dietilamino-2-hidroxibutiril)amino] etil}-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il)benzamida

Usando-se um processo similar ao do Exemplo 95,substituindo-se iodeto de terc-butil pelo iodeto de etila(3,0 eq.), o sal de jbis-TFA do composto título foipreparado. {m/z): [M+H]+ calculado para C3IH50N4O3, 527,39;encontrado 527,2.

Exemplo 97: Síntese de 3-endo-(8-{2-[ciclohexilmetil-(3-dometilamino-2-hidroxipropionil)amino] etil}-8-azabiciclo [3.2.1]oct-3-il)benzamida

a. Preparação de éster de 9fí-fluoren-9-ilmetila deácido_[2- ({2- [3-endo- (3-carbamoilfenil) -8-azabiciclo[3.2.1] oct -8- il] -etil}_-ciclohexilmetil-carbamoil) -2-hidroxi-ethyl]-carbâmico

Utilizando-se um processo similar ao do Exemplo 94 (b)substituindo-se o (S)-4-terc-butoxicarbonilamino-2-hidroxi-butirato de lítio com ácido 3-(9H-fluoren-9-ilmetoxicarbonilamino)-2-hidroxi-propiônico (163,7 mg, 0,5mmol, 2,0 eq) , o composto título foi obtido como um óleoamarelado. (m/z): [M+H]+ calculado para C4IH50N4O5, 679,4;encontrado 67 9,6.

b. Preparação_de_3-endo- (8 - {2 - [ (3-amino-2- hidroxipropionil)-ciclohexilmetil-amino] etil)-8-azabicyclo [3.2.1]oct-3-il)-benzamida

O produto da etapa anterior foi tratado com DMF (2,0mL) e piperidina (0,4 mL) à temperatura ambiente por 5minutos e então concentrado. 0 resíduo foi purificado porHPLC preparativo de fase reversa para fornecer o sal dejbis-TFA do composto título (93,7 mg). (m/z): [M+H]+calculado para C2SH40N4O3, 4 57,3; encontrado 457,4.

c . Síntese de 3-endo-(8-{2-[ciclohexilmetil-(3-dimetilamino-2-hidroxipropionil)amino]etil} - 8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il)benzamida

Seguindo o processo do Exemplo 94 c, o sal de jbis-TFAdo composto título foi preparado (m/z): [M+H]+ calculadopara C2SH44N4O3, 4 85,34; encontrado 485,4.

Exemplo 98: Síntese de 3-endo-(8-{2-[ciclohexilmetil-(4-hidroxi-butiril)amino]etil}- 8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il)benzamida

A uma solução de y-butirolactona (170,0 mg, 1,98 mmol)em metanol (0,5 mL) adicionou-se água (0,2 mL) emonohidrato de hidróxido de lítio (83 mg, 2,0 mmol). Amistura resultante foi agitada à temperatura ambientedurante a noite. Após a concentração, o resíduo foi secosobre a linha de vácuo para fornecer o 4-hidroxibutirato delítio intermediário como um sólido branco. 0 intermediário(18,3 mg, 0,17 mmol) foi adicionado a uma mistura de sal dejbis-TFA de 3-endo- {8-[2-(ciclohexilmetilamino) etil]-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il}benzamida (50 mg, 0,083 mmol) eDIPEA (58,3 μΐ^ 0,33 mmol) em DMF (0,4 mL). Entãoadicionou-se HATU (63,1 mg, 0,17 mmol) e a mistura dereação resultante foi agitada à temperatura ambientedurante a noite. Após concentração, o resíduo foi novamentedissolvido em 5 0 % de ácido acético em água (6 mL) ,filtrado e purificado por HPLC preparativo. As fraçõesdesejadas foram combinadas e liofilizadas para fornecer umsólido branco. 1H NMR (CD3ODi 400 MHz) δ (ppm) : 8,05 (s,1H), 7,79 (d, J=8, OHz, 1H), 7,74 (d, J=7,6Hz, 1H),7 , 51(dd, J=7,6, 8,0Hz, 1Η) , 4,13 (brs, 2Η), 3,78 (t,J=5,6Ηζ, 2Η), 3,69 (t, J=6,0Hz, 2Η), 3,31-3,35 (3Η obscuro,sobrepõe-se ao solvente), 3,17 (t, J=5,6Hz, 2H), 2,43-2,53(m, 6H) , 2,01-2,05 (m, 2H) , 1,61-1,84 (m, 10H) , 1,12-1,26(m, 3H) , 0,89-0,98 (m, 2H) . (m/z): [M+H]+ calculado paraC27H4iN3O3, 456,31; encontrado 456,4.

Exemplos 99-100

Utilizando-se processos similares àqueles do Exemplo98, substituindo-se a γ-butirolactona com a lactonaapropriada, os compostos dos Exemplos 99-100 forampreparados.

Exemplo 99: sal de TFA de 3-enao-(8-2-[ciclohexilmetil-((S)-2,4-dihidroxibutiril)amino] etil-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il)-benzamida, (m/z): [M+H]+calculado para C27H4IN3O4, 4 72,31; encontrado 472,4.

Exemplo 100: sal de TFA de 3-endo-(8-2-[c iclohexiImet i1-((S)-3,4-dihidroxibutirilamino] etil-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il)-benzamida, (m/z): [M+H]+calculado para C27H4iN3O4, 472,31; encontrado 472,4.

Exemplo 101: Síntese de 3-endo-(8-{2-[ciclohexilmetil-(2-dimetilamino-acetil)-amino]-etil}-8-azabiciclo [3.2.1]oct-3-il)-benzamida

a . Preparação de 3-endo-{(8 -[2 -(ciclohexilmetil-amino)etil]- 8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il}benzamida

Seguindo-se o procedimento das Preparações 9 e 12, 3-endo-(8-azabicyclo[3.2.1]oct-3-il)benzamida (1,18 g) foireagido com éster terc-butílico do ácido ciclohexilmetil-(2-oxo-etil)-carbâmico (1,57 g) para fornecer éster terc-butílico do ácido {2-[3-endo-(3-carbamoilfenil)-8-azabiciclo [3.2.1]oct-8-il]-etil}ciclohexilmetil-carbâmico,que foi adicionalmente tratado com DCM e TFA. 0 produtobruto resultante foi dissolvido em 50 % de ácido acético emágua (15,0 mL) e purificado por HPLC preparativo de fasereversa. As frações desejadas foram combinadas eliofilizadas para fornecerem o sal de Jbis-TFA do compostotítulo (1,65 g) . 1H NMR (CD3ODi 300 MHz) δ (ppm) : 8,03 (s,1H), 7,71-7,77 (m, 2H), 7,44-7,50 (m, 1H), 4,11 (brs, 2H),3,52 (t, J=6,OHz, 2H) , 3,33-3,40 (obscuro, 3H, sobrepõe-seao solvente), 2,96 (d, J=6,6Hz, 2H) , 2,67-2,67 (m, 4H) ,2,05-2,12 (m, 2H) , 1,70-1,84 (m, 8H) , 1,20-1,39 (m, 3H) ,1,03-1,10 (m, 2H) . {m/z) : [M+H]+ calculado para C23H35N3O,3 70,28; encontrado 3 7 0,2.

b. Síntese de 3-endo-(8-{2-[ciclohexilmetil-(2-dimetilamino-acetil)amino]etil)-8-azabiciclo[3.2.1] oct-3-il)-benzamida

A uma solução do produto da etapa anterior (33,0 mg,0,055 mmol) em DCM (0,3 mL) à temperatura ambiente,adicionou-se DIPEA (28,4 mg, 0,22 mmol) seguido por cloretode dimetilamino-acetila, sal de HCl (12,6 mg, 0,08 mmol). Amistura de reação foi agitada por 10 minutos e entãoconcentrada. O resíduo resultante foi dissolvido em 50 % deácido acético em água (1,5 mL) , filtrado e purificado porHPLC preparativo de fase reversa para fornecer o sal dejbis-TFA do composto título (16,1 mg). (m/z) : [M+H]+calculado para C27H42N4O2, 4 55,33; encontrado 4 55,2.

Exemplos 102-103

Utilizando-se processos similares àqueles do Exemplo101, substituindo-se o cloreto de dimetilamino-acetila como cloreto apropriado, os compostos dos Exemplos 102-103foram preparados.Exemplo 102: sal de TFA de 3-endo-(8-(2-((ciclohexilmetil) (N,N-dimetilsulfamoil)amino)etil) -8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il)-benzamida (21,2 mg) (m/z):[M+H]+ calculado para C25H40N4O3S7 477,28; encontrado 477,2.

Exemplo 103: sal de TFA de 3-endo-(8-{2-[ciclohexilmetil-(2-metoxiacetil)amino] etil}-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il)-benzamida (m/z): [M+H]+calculado para C26H39N3O3, 442,30; encontrado 44 2,4.

Exemplo 104: Síntese de 3-endo-(8-{2-[((S)-2,3-10 dihidroxipropionil)-(3-hidroxiadamantan-l-ilmetil) amino]etil}-8-azabiciclo [3.2.1]oct-3-il)-benzamida

a. Preparação de 3-aminometil-adamantan-l-ol

A uma mistura vigorosamente agitada de ácido sulfúricoconcentrado (22,7 mL) e 65% de ácido nítrico (2,3 mL) a 0°Cadicionou-se C-acamantan-l-il-metilamina (2,0 g, 12,12mmol) gota a gota. A mistura de reação foi agitada por 2 ha 0°C, aquecida à temperatura ambiente e agitada àtemperatura ambiente por 24 h, resfriada a 0°C e lentamentetemperada com gelo (10,8 g) . A mistura foi então deixadapara aquecer ao ambiente à medida que o gelo derretedurante a noite, resfriada a 0°C novamente e tratada comhidróxido de sódio (50 g) em porções pequenas. A pastaamarronzada resultante foi filtrada e o bolo de filtro foirinsado com DCM (2 00 mL) . Após a separação, a camadaorgânica foi lavada com solução salina (2 χ 20 mL) , secasobre sulfato de sódio, filtrada e concentrada parafornecer um sólido branco (1,09 g). (m/z): [M+H]+ calculadopara CnHi9N, 182,2; encontrado 182,2.

b. Preparação de 3-endo-(8-{2 -[3-hidroxi-adamantan-1-ilmetil)amino]etil}-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il)benzamidaA uma solução de 3-endo-[8-(2-oxoetil)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il)-benzamida, sal de HCl (108,6 mg,0,60 mmol) em DCM (5,0 mL) adicionou-setriacetoxiborohidreto de sódio (137,8 mg, 0,65 mmol)seguido pelo produto da etapa anterior (190,0 mg, 0,50mmol). A mistura resultante foi agitada à temperaturaambiente por 2 h antes de ser concentrada. 0 resíduo foidissolvido em 25 % de ácido acético em água (6,0 mL) ,filtrado e purificado por HPLC preparativo de fase reversapara fornecer o sal de Jbis-TFA do composto título (91,0mg). (m/z): [M+H]+ calculado para C27H39N3O2, 438, 3 ;encontrado 4 3 8,4.

c . Síntese_de_3-endo- (8-{2-[((S)-2,3-dihidroxipropionil)-(3-hidroxiadamantan-l-ilmetil) amino]etil)-8-azabiciclo [3.2.1]oct-3-il)benzamida

A uma suspensão de (4S)-2,2-dimetil-l,3-dioxolano-4-carboxilato de lítio (28,0 mg, 0,17 mmol) em DMF (0,5 mL)adicionouse HATU (62,5 mg, 0,164 mmol) à temperaturaambiente. A mistura foi sonicada para auxiliar nadissolução. Após 1 h, adicionou-se DIPEA (87,9 mg, 0,68mmol), seguido pelo produto da etapa anterior (60,0 mg,0,085 mmol) . A mistura resultante foi agitada por 2 h eentão concentrada. 0 resíduo foi tratado com uma mistura deácido acético (2,1 mL) e água (0,7 mL) a 70°C por 1 h. Apósa concentração, o resíduo oleoso foi dissolvido em 50% deácido acético em água (3,0 mL) e purificado por HPLCpreparativo de fase reversa para fornecer o sal de TFA docomposto título (6,2 mg). (m/z): [M+H]+ calculado paraC30H43N3O5, 526,32; encontrado 526,4.

Exemplo 105: Síntese de sal de 3-endo-(8-{2-[(2-hidroxiacetil)-(3-hidroxiadamantan-l-ilmetil)amino]etil}-8-azabiciclo [3.2.1]oct-3-il)-benzamida

A uma solução de sal de Jbis-TFA de 3-endo- (8- {2- [ (3-hidroxiadamantan-l-ilmetil)amino]etil}-8-azabiciclo [3.2.1]oct-3-il) benzamida (132,2 mg, 0,20 mmol) em DCM (1,0 mL)adicionou-se DIPEA (0,14 mL, 0,79 mmol) seguido de cloretode acetoxiacetal (54,6 mg, 0,4 0 mmol) à temperaturaabiente. A mistura de reação foi agitada por 5 minutos eentão concentrada. O resíduo resultante foi novamentedissolvido em metanol (2,0 mL) e tratado com monohidrato dehidróxido de lítio (50,0 mg, 1,2 mmol) por 30 minutos enovamente concentrado. O resíduo foi dissolvido em 50 % deácido acético em água (1,5 mL) , filtrado e purificado porHPLC preparativo de fase reversa para fornecer o sal de TFAdo composto título (23,4 mg). 1H NMR (CD3OD7 400 MHz) <5(ppm): 8,16 (s, 1H), 7,88 (d, J=7,6Hz, 1H), 7,85 (d, J=8,0Hz, 1H) , 7,60 (dd, J- 7, 6, 8, OHz, 1H) , 4,46 & 4,44 (doisconjuntos de s, 2H total), 4,25 e 4,20 (dois conjuntos debrs, 2H total), 3,92 (t, J=5,6Hz, 2H) , 3,44-3,46 (m, 1H) ,3,310, J=5,6Hz, 2H) , 3,25 (s, 2H) , 2,75-2,82 (m, 4H) , 2,36(brs, 2H) , 2,24-2,30 (m, 2H) , 1,92-1,98 (m, 2H) , 1,62-1,85(m, 12H) . (m/z): [M+H]+ calculado para C29H4IN3O4, 496,31;encontrado 4 96,4.

Exemplos 106-112

Utilizando-se processos similares àqueles dos Exemplos104 b e 105, utilizando o ocoetil-8-azabiciclooctanoapropriado e cloreto apropriado, os compostos dos Exemplos106 a 112 foram preparados.

Exemplo 106: sal de TFA de W-adamantan-l-ilmetil-2-hidroxi-W-{2-[3-endo-(3-hidroxifenil)-8-azabiciclo [3.2.1]oct-8-il]-etil}acetamida (m/z): [M+H]+ calculado paraC26H40N2O3, 4 53,31; encontrado 453,2.

Exemplo 107: sal de TFA de N-adamantan-l-ilmetil-N- {2-[3-endo-(3-hidroxifenil)-8-azabiciclo[3.2.1] oct-8-il] -etil}acetamida (m/z): [M+H]+ calculado para C28H40N2O2,437,31; encontrado 4 37,2.

Exemplo 108: sal de TFA de ácido N-adamantan-1-ilmetil-.N- {2- [3-endo-3-hidroxifenil) -8- azabiciclo [3.2.1]oct-8-il]-etil}succinâmico (m/z): [M+H]+ calculado paraC30H42N2O4, 495,31; encontrado 4 95,2.

Exemplo 109: sal de TFA de 3-endo-(8-{2-[adamantan-1-ilmetil-(2-hidroxiacetil)amino]etil}-8- azabiciclo[3.2.1]oct-3-il) -benzamida (m/z) : [M+H]+ calculado para C29H4iN3O3,480,31; encontrado 4 8 0,2.

Exemplo 110: sal de TFA de ácido N- adamantan-1-ilmetil-N- {2-[3-endo-(3-carbamoil-fenil) -8-azabiciclo [3.2.1]oct-8-il]-etil}succinâmico (m/z): [M+H] +calculado para C3iH43N3O4, 522,33; encontrado 522,2.

Exemplo 111: sal de TFA de 3-endo- (8-[2-(acetil-adamantan-l-ilmetil-amino)etil]-8-azabiciclo[3.2.1] oct-3-il) benzamida, (m/z) : [M+H]+ calculado para C29H4iN3O2,4 64,32; encontrado 4 64,2.

Exemplo 112: sal de TFA de ácido N- (2,6-difluorobenzil)-N-{2-[3-endo-(3-hidroxifenil) -8-azabiciclo [3.2.1]oct-8-il]-etil}succinâmico (m/z) : [M+H] +calculado para C26H30F2N2O4, 4 73,22; encontrado 4 73,2.

Exemplo 113: Síntese de 3-endo-(8-{2-[ (2,6-difluorobenzil)-(2-hidroxi-acetil)amino]etil}-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il)benzamida do ácido N-(2,6-difluoro-benzil) -N-{2-[3-(3-hidroxi-fenil)-8-azabicyclo[3.2.1]oct-8-il]-etil}-succinâmico

a. Preparação de 2-(2,6-difluorobenzilamino)etanol

Uma mistura de brometo de 2,6-difluorobenzil (3,7 g,17,8 mmol) e etanolamina (6,46 mL, 107 mmol) em etanol (18mL) foi aquecida a 750C por 16 h. A mistura de reação foiconcentrada e o resíduo resultante foi diluído comdiclorometano (50 mL) . A camada orgânica foi particionadacom água (75 mL) e a camada aquosa extraída comdiclorometano (50 mL) . Camadas orgânicas combinadas foramsecas sobre sulfato de magnésio, filtradas e concentradaspara fornecer o composto título como um sólido amarelo(3,25 g) . {m/z): [M+H] + calculado para C9HnF2NO, 188,08;encontrado 188,1. 1H NMR (d5-DMS0, 300 MHz) δ (ppm): 7,37-7,34 (m, 1H) , 7,10-7,05 (m, 2H) , 4,47 (t, J=5,4 Hz, 1H) ,3,75 (s, 2H) , 3,42 (q, J=5,5 Hz, 2H) , 2,25 (t, J=5,7 Hzi2H), 1,82 (br s, 1H).

b. Preparação de éster de terc-butila de ácido (2,6-difluorobenzil)-(2-hidroxietil)-carbâmico

À solução do produto da etapa anterior (3,25 g, 17,4mmol) em diclorometano (20 mL) a O0C adicionou-se umasolução de dicarbonato de di-terc-butila (3,40 g, 15,6mmol) através de uma seringa, gota a gota, ao longo de 5minutos. A mistura resultante foi lentamente aquecida àtemperatura ambiente e agitada durante a noite em umaatmosfera de nitrogênio. A mistura de reação bruta foidiluída com DCM (50 mL) e lavada sucessivamente com soluçãoaquosa de HCl a 1 N (2 χ 50 mL) , NaHCO3 saturado (3 χ 50mL) e solução salina (50 mL) . A camada orgânica foi secacom sulfato de magnésio, filtrada e concentrada paraproduzir o composto título (4,46 g) {m/z}: [M+H]+ calculadopara Ci4Hi9F2NO3, 288,13; encontrado 288,2.

c. Preparação de éster terc-butíIico de ácido (2,6-difluoro-benzil)-(2-oxoetil)-carbâmico

À solução do produto da etapa anterior (4,46 g, 15,5mmol) em DCM (50 mL) a 0°C, adicionou-se seqüencialmentesulfóxido de dimetila (1,79 g, 23 mmol), DIPEA (5,01 g,3 8,9 mmol) e complexo de pirídio trióxido de enxofre (6,20g, 3 8,9 mmol). Após 3 0 minutos, a reação foi lavadasucessivamente com solução aquosa de HCl a 1 N (3 χ 100mL) , NaHCO3 saturado (100 mL) e solução salina (100 mL) ,filtrada e eluída com DCM. Após a concentração, o compostotitulo fo iobtido como um óleo amarelo (2,31 g) . 1H NMR(dg-DMSO, 300 MHz) δ (ppm) : 9,42 (s, 1H) , 7,40 (m, 1H) ,7,09 (m, 2H) , 4,49 (s, 2H) , 4,00 (d, J=24,6, 2H) , 1,31 (s,9H) .

d. Preparação de éster terc-butíIico de ácido {2-[3-endo-(3-carbamoilfenil)-8-azabiciclo [3.2.1]oct-3-il]-etil}-(2,6 -di fluorobenz i1)-carbâmico

A uma solução de 3-endo-(8-azabiciclo[3.2.1] oct-3-il) -benzamida (120 mg, 0,56 mmol) em DCM (2 mL) a O0Cadicionou-se uma solução do produto da etapa anterior (193mg, 0,68 mmol) em DCM (1 mL) , seguido detriacetoxiborohidreto de sódio (144 mg, 0,68 mmol). Amistura resultante foi aquecida à temperatura ambiente edeixada reagir por 1 h. A mistura de reação foi diluída comDCM, lavada com bicarbonato de sódio saturado e soluçãosalina, seca sobre sulfato de sódio, filtrada e concentradapara fornecer um óleo amarelado e utilizada na próximaetapa sem purificação adicional. (m/z): [M+H]+ calculadopara C28H35F2N3O3, 500,26; encontrado 500,1.e . Preparação de 3 - endo- (8-{2 - [(2,6-difluorobenzilamino)ethvl]- 8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il}-benzamida

O resíduo oleoso da etapa anterior foi dissolvido emDCM (2 mL) e tratado com TFA (2 ML) à temperatura ambientepor 2 h. A mistura foi concentrada e co-evaporada comacetato de etila três vezes, diluída com DCM e basifiçadaaté pH = 8,0 com bicarbonato de sódio saturado. As camadasforam separadas e a camada aquosa foi extraída com DCM. Acamada orgânica combinada foi lavada com solução salina,seca sobre sulfato de sódio, filtrada e concentrada paraproduzir um óleo escuro (200 mg), (m/z) : [M+H]+ calculadopara C23H27F2N3O, 4 00,21; encontrado 400,4.

f. Síntese de 3-endo-(8-{2-[(2,6-difluorobenzil)-(2 -hidroxiacetil)amino]etil)-8-azabiciclo[3.2.1] oct-3-il)benzamida

A uma solução do sal de mono-TFA de 3-endo-{8-[2-(2 , 6-difluorobenzilamino)-etil]-8-azabiciclo[3.2.1] oct-3-il}benzamida (132 mg, 0,26 mmol) em DCM (1 mL) a 0 °C,adicionou-se DIPEA (132 mg, 1,0 mmol). A mistura de reaçãofoi então tratada com cloreto de acetoxi acetila (46 mg,0,34 mmol) por 3 0 minutos. A mistura de reação foiconcentrada e o óleo bruto foi dissolvido em etanol (0,5mL) e tratado com monohidrato de hidróxido de lítio (66 mg,1,65 mmol) em água (0,2 mL). 0 solvente foi concentrado e oresíduo foi dissolvido em 50 % de ácido acético em água (5mL) , filtrado e purificado por HPLC preparativo parafornecer o sal de TFA do composto título (30,8 mg) . (m/z) ·.[M+H] + calculado para C25H29F2N3O3, 458,22; encontrado 458,2.1H NMR (CD3OD7 400 MHz) δ (ppm) : 8,025 (s, 1H) , 7,75 (d,J=I, 6 Hzl 1Η) , 7,72 (d, J=8,4 Hz7 1Η) , 7,49-7,45 (m, 2Η) ,7,103 (t, J=8,8 Hz, 2H), 4,67 (s, 2Η), 4,52 (s, 2Η), 4,10(br s, 2H) , 3,71 (t, J=6,0Hz, 2H) , 3,4-3,3 (obscuro, 1H,sobrepõe-se ao solvente), 3,08 (t, J=5,6, 2H) , 2,63-2,61(m, 4H), 2,06-2,03 (m, 2H), 1,83-1,79 (m, 2H).

Exemplos 114-118

Utilizando-se processos similares àqueles do Exemplo113 (f) , utilizando-se o cloreto apropriado, os compostosdos Exemplos 114 a 118 foram preparados.

Exemplo 114: sal de TFA de 3 - endo- (8 - (2 - ( (2,6-difluorobenzil) (N,N-dimetilsulfamoil)amino) etil)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il)-benzamida {m/z) : [M+H] +calculado para C2SH32F2N4O3S, 507,22; encontrado 507,4.

Exemplo 115: sal de TFA de 3 -endo- (8 - {2- [ (2 , 6 -difluorobenzil)-(2-hidroxi-2-metilpropionil)-amino]etil}-8 -azabiciclo[3.2.1]oct-3-il)-benzamida (m/z): [M+H]+calculado para C27H33F2N3O3, 486,25; encontrado 4 86,4.

Exemplo 116: sal de TFA de 3 - endo- (8 - {2 - [ (2 , 6 -difluorobenzil)-(2-metoxiacetil)amino]etil} -8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il)-benzamida (m/z): [M+H]+ calculado paraC26H3iF2N3O3, 472,23; encontrado 472,4. 1H NMR (CD3OD, 400MHz) δ (ppm) : 8,023 (s, 1H) , 7,75 (d, J=8,0 Hz, 1H) , 7,72(d, J=8, 8 Hzi 1H) 7,49-7,45 (m, 2H) , 7,103 (t, J=8,4 Hz,2H) , 4,72 (s, 2H) , 4,45 (s, 2H) , 4,08 (br s, 2H) , 3,71 (t,J=6, 0 Hz, 2H) , 3,48 (s, 3H) , 3,4-3,3 (obscuro, 1H,sobrepõe-se ao solvente), 3,05 (t, J=5,6, 2H) , 2,62-2,59(m, 4H), 2,05-2,02 (m, 2H), 1,81-1,79 (m,2H).

Exemplo 117: sal de TFA de 3 -endo- (8- {2- [ (2 , 6-difluorobenzil)-(2,2-dimetilpropionil)amino] etil}-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il)benzamida {m/z): [M+H]+ calculado'para C28H35F2N3O2, 4 84,27; encontrado 4 84,4.

Exemplo 118: sal de TFA de 3-endo- (8- {2- [ (2,6-difluorobenzil)-metanosulfonilamino]etil} -8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il)-benzamida (m/z): [M+H]+ calculado paraC24H29F2N3O2S, 4 78,19; encontrado 478,2.; 1H NMR (CD3OD, 400MHz) C (ppm) : 8,00 (s, 1H) , 7,76 (d, J=7,6 Hz, 1H) , 7,70(d, J=8, 4 Hz, 1H) 7,49-7,45 (m, 2H) , 7,10 (t, J=8,4 Hz,2H) , 4,67 (s, 2H) , 4,10 (br s, 2H) , 3,65 (t, J=6,0Hz, 2H) ,3,4-3,3 (obscuro, 1H, sobrepõe-se ao solvente), 3,10 (t,J=5, 6 Hz, 2H) , 2,99 (s, 3H) , 2,62-2,59 (m, 4H) , 2,04-2,02(m, 2H), 1,83-1,81 (m, 2H).

Exemplo 119: Síntese de 3-endo-(8-{2-[(2,6-difluorobenzil)-(2-metanosulfonilacetil) amino]etil}-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il)-benzamida

A uma solução de ácido metanosulfonilacético (80,8 mg,0,58 mmol) em DMF (1,0 mL) adicionou-se HATU (220 mg, 0,58mmol) . Após agitação por 1 h à temperatura ambiente, amistura de reação foi tratada com o sal de mono-TFA de 3-endo- { 8-[2-(2,6-difluorobenzilamino) etil]-8-azabiciclo[3.2.1] oct-3-il}benzamida (150 mg, 0,29 mmol) e DIPEA (74,8mg, 0,58 mmol) a 45°C por 16 h. 0 solvente foi concentradoe o resíduo dissolvido em 50% de ácido acético em água (5mL) , filtrado e purificado por HPLC preparativo parafornecer o sal de TFA do composto título (52,4 mg), (m/z):[M+H]+ calculado para C26H3IF2N3O4S, 520,20; encontrado520,4.; 1H NMR (CD3OD, 400 MHz) δ (ppm): 8,01 (s, 1H), 7,76(d, J=7, 6 Hz, 1H) , 7,70 (d, J=8,0 Hz, 1H) 7,51-7,45 (m,2H) , 7,11 (t, J=8,4 Hz, 2H) , 4,89 (s, 2H) , 4,68 (s, 2H) ,4,10 (br s, 2H), 3,78 (t, J=6,0 Hz, 2H), 3,4-3,3 (obscuro,1H, sobrepõe-se ao solvente), 3,26 (s, 3H) , 3,15 (t, J=5,6Hz, 2Η) , 2,63-2,60 (m, 4Η) , 2,09-2,06 (m, 2Η) , 1,83-1,80(m, 2Η) .

Exemplos 12 0-129

Utilizando-se processos similares àqueles do Exemplo119, utilizando-se o ácido carboxílico ou carboxilatoapropriados, os compostos dos Exemplos 120 a 12 9 forampreparados.

Exemplo 12 0: sal de TFA de 3-endo-(8-{2-[ (2,6-difluorobenzil)-((S)-2-hidroxi-3-fenilpropionil)amino]etil}-8-azabiciclo [3.2.1]oct-3-il)-benzamida (m/z) : [M+H] +calculado para C32H35FaN3O3, 548,26; encontrado 54 8,4.

Exemplo 121: sal de TFA de 3-endo- (8- {2- [ (2 , 6-difluorobenzil)-((S)-2-hidroxi-2-metilpentanoil)-amino]etil}-8-azabiciclo [3.2.l]oct-3-il)benzamida (m/z) :[M+H]+ calculado para C29H37F2N3O3, 514,28; encontrado 514,4.

Exemplo 122: sal de TFA de 3-endo- (8- {2- [ (2,6-difluorobenzil)-((R)-2,3-dihidroxipropionil)-amino]etil}-8-azabiciclo [3. 2. l]oct-3-il) benzamida (m/z)·. [M+H] + calculadopara C26H3iF2N3O4, 488,23; encontrado 488,4.

Exemplo 123: sal de TFA de 3-endo- (8- {2- [ (2,6-difluorobenzil)-((S)-2,3-dihidroxipropionil)amino]etil}-8-azabiciclo [3 . 2 .1] oct-3-il) benzamida (m/z)·. [M+H] + calculadopara C26H3xF2N3O4, 488,23; encontrado 488,2.

Exemplo 124: sal de TFA de 3 - endo- (8 - {2 - [ (2 , 6 -difluorobenzil)-((S)-2-hidroxipropionil)amino] etil}-8-azabiciclo [3.2.1]oct-3-il)benzamida (m/z) : [M+H]+ calculadopara C26H3iF2N3O3, 472,23; encontrado 472,4.; 1H NMR (CD3OD,400 MHz) δ (ppm) : 8,02 (s, 1H) , 7,77-7,70 (m, 2H) , 7,50-7,45 (m, 2H) , 7,10 (t, J=8,0 Hz, 2H) , 4,91 (s, 2H) , 4,08-4,00 (m, 2H) , 3,87-3,83 (m, 1H) , 3,61-3,60 (m, 1H) , 3,01(t, J= 6, 0 Hzi 2Η) , 2,63-2,61 (m, 4Η) , 2,04-1,99 (m, 2Η) ,1,81-1,79 (m, 2Η), 1,40 (d, J=6,4 Hz, 3Η).

Exemplo 125: sal de TFA de 3 - endo- (8 - {2 - [ (2 , 6-difluorobenzil)-(3-hidroxi-2,2-dimetilpropionil) amino]etil} -8-azabiciclo [3.2.1] oct-3-il) benzamida (η?/ζ): [M+H] +calculado para C28H35F2N3O3, 500,26; encontrado 500,4.; 1HNMR (CD3OD, 400 MHz) δ (ppm) : 8,01 (s, 1H) , 7,76 (d, J=7,6Hz, 1H) , 7,70 (d, J-Ί, 6 Hz, 1H) , 7,49 (m, 2H) , 7,09 (t,J=8, 4 Hz, 2H) , 5,02 (s, 2H) , 4,04 (br s, 2H) , 3,78 (s, 2H) ,3,66 (t, J=6,4 Hz7 2H) , 3,4-3,3 (obscuro, 1H, sobrepõe-seao solvente), 2,98 (t, J=6,0 Hz, 2H) , 2,66-2,54 (m, 4H) ,2,02-1,99 (m, 2H) , 1,80-1,76 (m, 2H) , 1,41 (s, 6H) . Oreagente carboxilato lítio-3-hidroxi-2,2-dimetil-propiônicopreparado tratando-se o éster metiIico do ácido 3-hidroxi-2,2-dimetil-propiônico (5,0 g, 3 7,7 mmol) em metanol (45mL) com monohidrato de hidróxido de litio (1,6 g, 37,8mmol).

Exemplo 126: sal de TFA de 3-endo-(8-{2-[ (2-cianoacetil)-(2,6-difluorobenzil)amino]etil} -8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il)-benzamida {m/z) : [M+H]+ calculado paraC26H28F2N4O2, 467,22; encontrado 467,2. 1H NMR (CD3OD, 400MHz) δ (ppm): 8,02 (s, 1H) , 7,76 (d, J=8,0 Hz, 1H) , 7,72(d, J=I, 6 Hz, 1H) , 7,50-7,48 (m, 2H) , 7,12 (t, J=8,4 Hz,2H) ,4,72 (s, 2H) , 4,11 (br s, 2H) , 3,70 (t, J=6,4Hz, 2H) ,3,4-3,3 (obscuro, IH, sobrepõe-se ao solvente), 3,09 (t,J=6Hz, 2H), 2,65-2,59 (m, 4H), 2,06-2,05 (m, 2H), 1,82-1,79(m, 2H).

Exemplo 127: sal de TFA de 3 - endo- (8 - {2 - [ (2 , 6-difluorobenzil)-(1- hidroxiciclopropanocarbonil)amino] etil}-8-azabiciclo [3.2.1]oct-3-il)benzamida (m/z) :[M+H]+ calculado para C27H3IF2N3O3, 4 84,23; encontrado 484,4.

Exemplo 128: sal de TFA de 3-endo-(8 -{2 -[(2-terc-butoxiacetil)-(2,6-difluorobenzil)amino]-etil}-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il)-benzamida (m/z): [M+H]+ calculado paraC29H37F2N3O3, 514,28; encontrado 514,4.

Exemplo 12 9: sal de TFA de 3-endo- (8- {2- [ (2,6-difluorobenzil)-(trans-4-hidroxi-ciclohexanocarboni1)amino]etil}-8-azabiciclo[3.2.1] oct-3-il)benzamida (m/z) : [M+H]+ calculado para C30H37F2N3O3,526,28; encontrado 526,4.

Exemplo 130: Síntese de 3-endo-(8-{3-[ciclohexilmetil-(2-hidroxiacetil)amino]propil}- 8-azabiciclo [3.2.1]oct-3-il)benzamida

a. Preparação de 3-endo-[8-(3-hidroxipropil)-8-azabiciclo [3.2.1]oct-3-il]benzamida

Uma mistura de 3-(8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il)benzamida (326,7 mg, 1,42 mmol) e 3-bromo-l-propanol(217,1 mg, 1,56 mmol) em EtOH (1,0 mL) foi aquecida a 70 0Cpor uma hora. Após a concentração, o resíduo foi co-evaporado com DCM três vezes e seco sob vácuo paar fornecero composto título como uma espuma amarelo clara, (m/z):[M+H] + calculado para Ci7H24N2O2, 289,2; encontrado 289,0.

b. Preparação de éster 3-endo- [3-(3-carbamoilfenil)-8-azabiciclo [3.2.1] oct-8-il] propílico_de_ácidometanosulfônico

O produto da etapa anterior foi dissolvido em DCM (7,0mL) . À solução resultante adicionou-se DIPEA (367,1 mg,2m84 mmol) seguido por cloreto de metanosulfonila (275,2mg, 2,41 mmol) e DMAP (24,2 mg, 0,20 mmol) . A reação foiagitada à temperatura ambiente por 3 h e então armazenada a40C durante a noite. A mistura de reação foi concentrada eo resíduo oleoso foi seco sob linha de vácuo para fornecerum óleo de cor laranja que foi utilizado diretamente napróxima etapa.

c . 3-endo-{8- [3- (ciclohexilmetilamino) propil]_-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il)benzamida

Metade do produto bruto da etapa anterior foidissolvido em DMF (0,8 mL) e tratado com DIPEA (183,2 mg,1,42 mmol) e ciclohexilmetilamina (200,6 mg, 1,77 mmol) a750C por 1 h. Após a concentração, o resíduo foi dissolvidoem 50% de ácido acético em água (8,0 mL) , filtrado epurificado por HPLC preparartivo de fase reversa parafornecer o composto título como seu sal de jbis-TFA (103,9mg). {m/z) : [M+H]+ calculado para C24H37N3O, 384,3;encontrado 3 84,4.

d. Síntese de 3-endo-(8-{3-[ciclohexilmetil-(2-hidroxiacetil)amino]propil)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il)-benzamida

A uma solução do produto da etapa anterior (100,0 mg,0,164 mmol) em DCM (0,6 mL) , adicionou-se DIPEA (84,4 mg,0,65 mmol) seguido por cloreto de acetoxiacetila (24,5 mg,0,18 mmol). Cinco minutos depois, a reação foi concentrada.0 resíduo foi novamente dissolvido em metanol (0,6 mL) etratado com monohidrato de hidróxido de lítio (41,32 mg,0,984 mmol) em água (0,6 mL) por trinta minutos. A misturade reação foi concentrada e o resíduo resultante foidissolvido em uma mistura de 50 % de ácido acético em água(6,0 mL) e água (2,0 mL) , filtrada e purificada por HPLCpreparativo de fase reversa para fornecer o composto títulocomo seu sal de TFA (22,1 mg) . {m/z) : [M+H]+ calculado paraC26H39N3O3, 442,30; encontrado 442,6.; 1H NMR (CD3ODi 400MHz) δ (ppm) : 8,08 (s, 1H) , 7,76-7,80 (m, 2H) , 7,48-7,55(m, 6H), 4,28 (s, 2H), 4,08 (brs, 2H), 3,36-3,38 (1Hobscuro, sobrepõe-se parcialmente ao solvente), 3,20 (t,J=7, 2Hz, 2H) , 3,12 (t, J=8,4Hz, 2H) , 2,62-2,78 (m, 4H) ,2,21-2,29 (m, 2H), 2,09-2,12 (m, 2H), 1,78-1,84 (m, 2H).

Exemplo 131: Síntese de 3-endo-{8-[3 -(acetilciclohexilmetilamino)-propil}-8-azabiciclo [3.2.1]oct-3-il)benzamida

A uma solução sal de bis-TFA de 3-endo-{8 -[3 -(ciclohexilmetilamino)-propil]-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il}benzamida (30,0 mg, 0,05 mmol) em DCM (0,2 mL)adicionou-se DIPEA (25,8 mg, 0,20 mmol) seguido poranicrido acético (7,65 mg, 0,075 mmol). Trinta minutosdepois, a reação foi concentrada. O resíduo foi dissolvidoem etanol (0,4 mL) e tratado com monohidrato de hidróxidode litio (12,6 mg, 0,3 0 mmol) em água (0,4 mL) por cerca de30 minutos. A mistura de reação foi concentrada e o resíduoresultante foi dissolvido em uma mistura de 50% de ácidoacético em água (1,5 mL) , filtrada e purificada por HPLCpreparativo de fase reversa para fornecer o composto títulocomo seu sal de TFA (26,7 mg), (m/z): [M+H]+ calculado paraC26H39N3O2, 4 26,30; encontrado 426,2.

Exemplo 132: Síntese de 3-endo-(8-{3-[ciclohexilmetil-(2-metanosulfonil-acetil)amino]propil}-8-azabiciclo [3.2.1]oct-3-il)benzamida

A uma solução de ácido metanosulfonil acético (20,7mg, 0,15 mmol) em DMF (0,2 mL) adicionou-se N,N-carbonildiimidazol (24,3mg, 0,15 mmol) à temperatura ambiente.Trinta minutos depois, adicionou-se à mistura agitadaDIPEA (25,8 mg, 0,20 mmol) e sal de bis-TFA de 3-endo- {8-[3-(ciclohexilmetilamino)propil]-8-azabiciclo[3.2.1] oct-3-il}benzamida (30,0 mg, 0,05 mmol). A mistura de reaçãoresultante foi então aquecida a 65°C por 3 h, concentrada,dissolvida em 50% de acaca em água (1,5 mL) , filtrada epurificada por HPLC preparativo de fase reversa parafornecer o composto título como seu sal de TFA (16,0 mg) .(m/z): [M+H]+ calculado para C27H4IN3O4S, 504,28; encontrado504,2 .

Exemplo 133: Síntese de 3-endo-(8-{3-[benzil-(2-hidroxiacetil)amino]propil}-8-azabiciclo[3.2.1] oct-3-il)-benzamida

Utilizando-se o processo do Exemplo 130, sal de bis-TFA de 3-endo-[8-(3-benzilaminopropi1)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il]benzamida (100 mg, 0,165 mmol) foi reagido comcloreto de acetoxiacetila (24,5 mg, 0,18 mmol) parafornecer o sal de TFA do composto título (22,6 mg). 1H NMR(CD3OD, 400 MHz) δ (ppm) : 8,08(s, 1H) , 7, 77-7, 81 (m, 2H) ,7,51 (t, J-7,6, 8,OHz , 1H) , 7,31-7,46(m, 5H) , (m/z): [M+H] +calculado para C26H33N3O3, 436,25; encontrado 436,4.

Exemplo 134: Síntese de 3-endo-(8-{3-[benzil-((S)-2-hidroxipropionil)-amino]propil}-8-azabiciclo[3.2.1] oct-3-il)benzamida

a. Preparação de éster terc-butílico de ácido benzil-(3-hidroxipropil)-carbâmico

A uma mistura de 3-benzilamino-l-propanol, sal de HCl(2,0 g, 9,9 mmol) em DCM (49,0 mL) a 0°C adicionou-se DIPEA(1,72 mL, 9,9 mmol), seguido por uma solução de dicarbonatode di-terc-butila (1,94 g, 8,91 mmol) em DCM (20,0 mL) .Após ser agitada por 3 h a O0Cf a mistura de reação foilavada seqüencialmente com HCl a IN (2 χ 10,0 mL) ,bicarbonato de sódio saturado (10,0 mL) e solução salina(10,0 mL) , seca sobre sulfato de sódio, filtrada econcentrada para fornecer um óleo amarelado (2,22 g) . 1HNMR (CDCl3, 300 MHz) δ (ppm) : 7,20-7,39 (m, 5H) , 4,40 (s,2H) , 3,55 (brs, 2H) , 3,38 (brs, 2H) , 1,61 (brs, 2H) , 1,44(s, 9H) .

b. Preparação de éster terc-butíIico de ácido benzil-(3-oxo-propil)-carbâmico

À solução do produto da etapa anterior (2,22 g, 7,38mmol) em DCM (37,0 mL) a 0°C, adicionou-se DIPEA (2,38 g,18,45 mmol), seguido por DMSO (0,86 g, 11,07 mmol) ecomplexo de trióxido de enxofre-piridina (2,93 g, 18,45mmol). Após ser agitada por 3 0 minutos a 0°C, a mistura dereação foi diluída com DCM (20,0 mL) e lavadaseqüencialmente com HCl a IN (10,0 mL) , bicarbonato desódio saturado (10,0 mL) e solução salina (10,0 mL) , secasobre sulfato de sódio, filtrada e concentrada parafornecer um óleo amarelado que foi adicionalmentepurificado por cromatografia de fase normal para fornecer ocomposto título como um óleo incolor (1,54 g) . 1H NMR(CD3OD, 300 MHz) δ (ppm): 9,73 (s, 1H) , 7,24-7,36 (m, 5H) ,4,45 (s, 2H), 3,51 (brs, 2H), 2,65 (brs, 2H), 1,46 (s, 9H).

c. Preparação de 3-endo-[8-(3-benzilamino-propil)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il]benzamida

A uma solução do produto da etapa anterior (972,6 mg,3,25 mmol) em DCM (16,0 mL) à temperatura ambiente,adicionou-se 3- (8-azabiciclo [3.2.1]oct-3-il)benzamida(747,5 mg, 3,25 mmol) seguido por triacetoxiborohidreto desódio (826,6 mg, 3,9 mmol) . A mistura resultante foiagitada à temperatura ambiente por 3 0 minutos antes de serdiluída com DCM (40,0 mL). A camada orgânica foi lavada combicarbonato de sódio saturado (20,0 mL) seguida por soluçãosalina (20,0 mL) , seca sobre sulfato de sódio, filtrada econcentrada para fornecer um óleo amarelado. 0 redísuooleoso foi tratado com uma mistura de TFA (5,0 mL) e DCM(5,0 mL) à temperatura ambiente por 30 minutos. Ele foientão concentrado e o resíduo resultante foi dissolvido em uma mistura de água (4,0 mL) e acetonitrila (3,0 mL) ,filtrada e purificada por HPLC preparativo de fase reversapara fornecer o composto título como seu sal de jbis-TFA. 1HNMR (CD3OD, 400 MHz) δ (ppm) : 8,06 (s, 1H) , 7,74-7,78 (m,2H) , 7,46-7,53 (m, 6H) , 4,27 (6, 2H) , 4,08 (br s, 2H) ,3,35-3,38 (1H obscuro, sobrepõe-se parcialmente aosolvente), 3,20 (t, J=8,0 Hz, 2H) , 3,12 (t, J=8,4Hz, 2H) ,2,62-2,78 (m, 4H) , 2,21-2,29 (m, 2H) , 2,09-2,12 (m, 2H) ,1,79-1,84 (m, 2H) . (m/z): [M+H]+ calculado para C24H3iN3O,378,25; encontrado 378,4.

d. Síntese de 3-endo-(8-{3-[benzil-((S))-2-hidroxi-propionil)amino]propvl}-8- [3.2.1]oct-3-il)-benzamida

A uma solução do produto da etapa anterior (30,0 mg,0,06 mmol) em DCM (0,5 mL) , adicionou-se DIPEA (32,4 mg,0,24 mmol) seguido por cloreto de acetoxiacetila (9,8 mg,0,072 mmol) ã temperatura ambiente. A reação completou-seimediatamente. Após a concentração, o resíduo resultantefoi novamente dissolvido em metanol (0,5 mL) e tratado commonohidrato de hidróxido de lítio (15,1 mg, 0,36 mmol)durante a noite. A mistura de reação foi concentrada e oresíduo foi dissolvido em 50% de ácido acético em água (1,5mL) , filtrada e purificada por HPLC preparativo de fasereversa para fornecer o composto título como seu sal de TFA(23,4 mg), {m/z) : [M+H] + calculado para C27H35N3O3, 450,27;encontrado 4 50,4.

Exemplos 135-199

Utilizando processos descritos nos exemplos acima, oscompostos adicionais que seguem foram preparados pelareação do intermediário correspondente da fórmula (II) comum cloreto de ácido adequado, ácido carboxílico ou reagentecarboxilado conforme descrito no Esquema A (i), seguido, emexemplos específicos, por uma etapa de W-alquilação. Osintermediários da fórmula (II) foram preparados pela reaçãode um aldeído da fórmula (IV) com umaazabiciclooctilbenzamida de acordo com o processo doExemplo 134 (c), conforme descrito no Esquema B. Osaldeídos da fórmula (IV) foram separados utilizando-se oprocesso geral descrito no Esquema F, conforme descrito,por exemplo, no Exemplo 134 (a) e (b).

Exemplo 135: sal de TFA de 3-endo-(8 -{2 -[((S)-2 , 3 -dihidroxipropionil)fenetilamino]etil}- 8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il)-benzamida (m/z): [M+H] + calculado para C27H35N3O4,4 66,27; encontrado 466,4.

Exemplo 136: sal de TFA de 3-endo- (8- {2- [ (2-metanosulfonilacetil)fenetilamino]etil}-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il)-benzamida (m/z) : [M+H] + calculado para C27H35N3O4S,498,23; encontrado 498,4.

Exemplo 137: sal de TFA de éster (benzil-{2-[3-endo-(3-hidroxifenil)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il]etil}carbamoil)metiIico de ácido acétido [M+H]+ calculado para C26H32N2O4, 4 37,24; encontrado 437,4.Exemplo 138: sal de TFA de 3-endo-(8-{2-[benzil-((S) -2 , 3-dihidroxipropionil)amino]etil}-8-azabiciclo[3.2.1] oct-3-il)-benzamida; 1H NMR (CD3ODf 400 MHz) δ (ppm) : 8,05 (s,1H) , 7,79 (d, J=I, 6Hz, 1H) , 7,74 (d, J=8,0Hz, 1H) , 7,37-7,52 (m, 6H) , 4,90-4,95 (m, 1H) , 4,77-4,83 (m, 1H) , 4,72(t, J=5,2Hz, 1H), 4,10 (brs, 2H), 3,85-3,91 (m, 3H), 3,63-3,69 (m, 1H) , 3,31-3,34(1H obscuro, sobrepõe-separcialmente ao solvente), 3,09-3,12 (m, 2H) , 2,64 (brs,4H) , 2,04-2,07 (m, 2H) , 1,80-1,83 (m, 2H) ; (m/z) : [M+H] +calculado para C2SH33N3O4, 452,25; encontrado 4 52,2.

Exemplo 139: sal de TFA de 3-endo-(8-{3-[benzil-((S) -2, 3-dihidroxipropionil)amino]propil} -8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il) benzamida (m/z)·. [M+H]+ calculado para C27H35N3O4,4 66,26; encontrado 466,4.

Exemplo 140: sal de TFA de 3-endo-(8-{3-[benzil-((R) -2 , 3-dihidroxipropionil)amino]propil} -8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il) benzamida (m/z) : [M+H]+ calculado para C27H35N3O4,4 66,26; encontrado 4 66,4.

Exemplo 141: sal de TFA de 3-endo-(8-{3-[benzil-(2,3-dihidroxibutiril)amino]propil}-8-azabiciclo [3.2.1]oct-3-il) benzamida (m/z) : [M+H]+ calculado para C28H37N3O4, 480,28;encontrado 4 80,4.

Exemplo 142: sal de TFA de 3-endo-(8-{3-[benzil-(2-metanosulfonilacetil) amino] propil} -8-azabiciclo [3.2.1] oct-3-il) benzamida; 1H NMR (CD3OD, 400 MHz) δ (ppm): 8,04 (s,1H) , 7,72-7,77 (m, 2H) , 7,48 (t, J=7,6Hz3 1H) , 7,31-7,37(m, 5H) , 4,79 (s, 2H) , 4,49 (s, 2H) , 3,99&3,92 (doisconjuntos de brs, 2H), 3,61 (t, J=6,4Hz, 2H) , 3,34-3,38 (m,1H) , 3,22 (s, 3H) , 2,98 (t, J=8,0Hz, 2H) , 2,53-2,72 (m,4H) , 1,96-2,1 1 (m, 4H) , 1,74-1,80 (m, 2H) . (m/z): [M+H] +calculado para C27H35N3O4S, 4 98,23; encontrado 4 98,2.

Exemplo 143: sal de TFA de 3-endo-(8-{3-[benzil-(2-hidroxi-2-metilpropionil)amino]propil}-8-

azabiciclo[3.2.1]oct-3-il)benzamida (m/z): [M+H]+ calculadopara C28H37N3O3, 4 64,28; encontrado 4 64,4.

Exemplo 144: sal de TFA de 3-endo-(8-{3-[benzil-(2,2-dimetilpropionil)amino]propil}-8-azabiciclo[3.2.1] oct-3-il) benzamida (m/z) : [M+H]+ calculado para C29H39N3O2, 462,30;encontrado 4 62,4.

Exemplo 145: sal de TFA de 3-endo- (8-{2-[ (4,4-difluoro-ciclohexilmetil)-(3-hidroxi-2-hidroximetil-2-metilpropionil)-amino]etil}-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il) -benzamida (m/z): [M+H]+ calculado para C28H4IF2N3O4, 522,31;encontrado 522,2.

Exemplo 146: sal de TFA de 3 - endo- (8-{2-[(4,4-difluorociclohexilmetil)-(2,3-

dihidroxipropionil)amino]etil}- 8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il) benzamida (m/z) : [M+H]+ calculado para C26H37F2N3O4,4 94,28; encontrado 4 94,4.

Exemplo 147: sal de TFA de 3 - endo- (8- {2 - [ (4 , 4 -difluorociclohexilmetil)-((R)-2,3-

dihidroxipropionil)amino]etil}-8-azabiciclo[3.2.1] oct-3-il) benzamida (m/z): [M+H]+ calculado para C26H37F2N3O4,4 94,28; encontrado 4 94,4.

Exemplo 14 8: sal de TFA de 3-endo- (8- {2- [ (4,4-difluorociclohexilmetil)-(2-

metanosulfonilacetil)amino]etil}-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il)-benzamida; 1H NMR (CD3OD, 400 MHz) δ (ppm) : 8,06(s,1H) , 7,79(d, J=7,6Hz, 1H) , 7,75(d, J=8,8Hz, 1H) , 7,51(dd,J=I,6, 8,OHz, 1H) , 4,51(s, 2H) , 4,18(m deformado, 2H) ,3 , 8 9 (t, J=6 , OHz , 2Η) , 3,48(d, J=7,2Hz, 2Η) , 3,28(s, 3Η) ,3 , 24 (t, J=6,OHz, 2Η) , 2,65-2,68(m, 4Η) , 2,10-2,19(m, 4Η) ,1,75-1, 90 (m, 7Η) , 1,36-1, 45 (m, 2Η) . (πι/ζ) : [Μ+Η] + calculadopara C26H37F2N3O4S, 526,25; encontrado 526,4.

Exemplo 149: sal de jbis-TFA de 3-endo-(8- {2- [ (4 , 4 -difluorociclohexilmetil)-((S)-4-dimetilamino-2-hidroxibutiril)amino]etil}- 8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il) benzamida (m/z) : [M+H]+ calculado para C29H44F2N4O3,53 5,34; encontrado 53 5,4.

Exemplo 150: sal de TFA de 3-endo- (8 - {-2 - [ (4 , 4 -difluorociclohexilmetil)-((S) -2-

hidroxipropionil)amino]etil}-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il) -benzamida; 1H NMR (CD3OD, 400 MHz) δ (ppm) : 8,05 (s, 1H) ,7,78 (d, J=7,6Hz, 1H) , 7,74 (d, J=7,6Hz, 1H) , 7,49 (dd,J=7, 6Hz, 1H) , 4,64 (q, J=6,0Hz5 1H) , 4,10-4,14 (m, 2H) ,3,72-3,86 (m, 1H) , 3,32-3,46 (m obscuro, 3H, sobrepõe-separcialmente ao solvente), 3,18 (t, J=5,6Hz, 2H), 2,64-2,67(m, 4H) , 2,11-2,16 (m, 4H) , 1,78-1,88 (m, 7H) , 1,37-1,43(m, 5H) ; (m/z): [M+H]+ calculado para C26H37F2N3O3, 478, 28;encontrado 4 78,4.

Exemplo 151: sal de TFA de 3-endo-(8-{2-[ (4-fluorociclohexilmetil)-((S)-2,3-

dihidroxipropionil)amino]etil}-8-azabiciclo[3.2.1] oct-3-il) benzamida (m/z) : [M+H]+ calculado para C26H38FN3O4,476,28; encontrado 476,4.

Exemplo 152: sal de TFA de 3 - endo- (8 - {2 - [ (4 -fluorociclohexilmetil)-(2-hidroxiacetil)amino]etil} -8-

azabiciclo [3.2.1] oct-3-il)-benzamida (m/z): [M+H]+calculado para C25H36FN3O3, 446,27; encontrado 446,4.

Exemplo 153: sal de TFA de 3-endo-(8-{2-[ciclopentilmetil-(3-hidroxi-2-hidroximetil-2-metilpropionil)amino]etil}-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il) -benzamida {m/z) : [M+H]+ calculado para C27H41N3O4, 472,31;encontrado 472,4.

Exemplo 154: sal de TFA de 3-endo- (8- {2-[ciclopentilmetil-((S)-2,3-dihidroxipropionil)amino] etil}-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il)benzamida (m/z): [M+H]+calculado para C2SH37N3O4, 444,28; encontrado 444,4.

Exemplo 155: sal de TFA de 3-endo-(8-{2-

10 [ciclopentilmetil-((R)-2,3-dihidroxipropionil)amino] etil}-8-azabiciclo [3.2.1]oct-3-il)benzamida (m/z) : [M+H] +calculado para C25H37N3O4, 444,28; encontrado 444,4.

Exemplo 156: sal de TFA de 3 - endo- (8 - {2 -[ciclopentilmetil-(2-metanosulfonilacetil)amino]etil}-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il)-benzamida (m/z): [M+H]+calculado para C25H37N3O4S, 4 7 6,25; encontrado 476,2.

Exemplo 157: 3-endo-(8-{2-[ciclopentilmetil-(2-hidroxiacetil)amino]etil} -8- azabiciclo [3.2.1] oct-3-il) benzamida; [M+H]+ calculado para C24H35N3O3, 414,27;encontrado 414,4.

Exemplo 158: sal de TFA de 3 - endo-(8 - {2 -[ciclobutilmetil-(3-hidroximetil-2-metilpropionil)amino]etil}-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il) -benzamida (m/z): [M+H]+ calculado para C26H39N3O4, 458,29;encontrado 4 58,4.

Exemplo 159: sal de TFA de 3-endo-(8-{2-[ciclobutilmetil-((R)-2,3-dihidroxipropionil)amino] etil} - 8-azabiciclo [3.2.1]oct-3-il)benzamida (m/z) : [M+H]+ calculadopara C24H35N3O4, 43 0,26; encontrado 4 3 0,4.

Exemplo 160: sal de TFA de 3-endo-(8-{2-[ciclobutilmetil-((R)-2 ,3-dihidroxipropionil)amino]etil}-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il)benzamida (m/z): [M+H] + calculadopara C24H35N3O4, 430,26; encontrado 430,4.

Exemplo 161: sal de TFA de 3-endo- (8- {2-[ciclopentilmetil-(2-metanosulfonilacetl]amino] etil}-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il)-benzamida (m/z) : [M+H] +calculado para C24H35N3O4S, 462,23; encontrado 462,2.

Exemplo 162: sal de TFA de 3-endo-(8-{2-[ciclobutilmetil-(2-metanosulfonil-2-metilpropionil)amino]etil} -8- azabiciclo [3.2.1] oct-3-il) benzamida; [M+H]+ calculado para C26H39N3O4S, 490,27;encontrado 4 90,2.

Exemplo 163: sal de TFA de 3-endo-(8-{2-[ciclobutilmetil-(2-hidroxiacetil]amino] etil}-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il)-benzamida (m/z): [M+H] +

calculado para C23H33N3O3, 4 00,25; encontrado 400,4.

Exemplo 164: sal de TFA de 3-endo-(8-{2-[ciclobutilmetil-((S) -2-hidroxipropionil)amino] etil}-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il)benzamida (m/z): [M+H]+ calculado para C24H35N3O3, 414,27; encontrado 414,4.

Exemplo 165: sal de TFA de 3-endo-(8-{2-[benzil-(2-metanosulfonilacetil)amino]etil}-8-azabiciclo[3.2.1] oct-3-il)-benzamida (m/z) : [M+H] + calculado para C26H33N3O4S,484,22; encontrado 484,2.; 1H NMR (CD3OD, 400 MHz) δ (ppm):25 8,01 (s, 1H) , 7,76 (d, J=7,6 Hz, 1H) , 7,70 (d, J=8,0 Hz,1H) , 7,49-7,35 (m, 6H) , 4,80 (s, 2H) , 4,57 (s, 2H) 4,07(brs, 2H) , 3,80 (t, J=6, 0 Hz, 2H) , 3,4-3,3 (obscuro, 1H,sobrepõe-se ao solvente), 3,25 (s, 3H) , 3,08 (t, J=6 Hz,2H) , 2,61-2,60 (m, 4H) , 2,03-2,00 (m, 2H) , 1,82-1,79 (m,2H).Exemplo 166: sal de TFA de 3-endo-(8-{2-[benzil-(2-hidroxi-2-metilpropionil)amino]etil}-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il)-benzamida {m/z) : [M+H] +calculado para C27H35N3O3, 450,27; encontrado 450,2.

Exemplo 167: sal de TFA de 3-endo-(8-{2-[benzil-((S) -

2-hidroxi-l-oxopropil)amino]etil}-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il)-benzamida {m/z) : [M+H]+ calculado para C2SH3SN3O3,436,25; encontrado 436,5; 1H NMR (CD3OD, 400 MHz) δ (ppm) :8,02 (s, 1H) , 7,77-7,70 (m, 2H) , 7,50-7,32 (m, 6H) , 4,83-4,71 (m, 2H) , 4,07-4,01 (m, 2H) , 3,81 (m, 1H) , 3,64 (m,1H) , 3,03 (t, J=6,0 Hz, 2H) , 2,63-2,60 (m, 4H) , 2,03-1,94(m, 2H), 1,80-1,77 (m, 2H), 1,40 (d, J=6,4 Hz, 3H).

Exemplo 168: sal de TFA de 3-endo-{8-{2-[benzil-(2,2-dimetilpropionil)amino]etil}-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il) -benzamida {m/z): [M+H]+ calculado para C28H37N3O2, 448,29;encontrado 448.

Exemplo 169: sal de TFA de 3-endo- (8-{2-[benzil-metanosulfonilamino]etil}-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il) -benzamida {m/z): [M+H]+ calculado para C24H3iN3O3S, 442,21;encontrado 442,2.

Exemplo 170: sal de TFA de 3-endo-(8-{2-[benzil-(2-metoxiacetil)amino] etil}-8-azabiciclo[3.2.1] oct-3-il) -

benzamida {m/z) : [M + H+] calculado para C26H33N3O3, 436,25;encontrado 4 3 6,5.

Exemplo 171: sal de TFA de 3-endo-(8-{2-[benzil-(3-hidroxi-2,2-dimetilpropionil)amino]etil}-8-azabiciclo [3 . 2 .1] oct-3-il) -benzamida {m/z): [M + H+]calculado para C28H37N3O3, 464,28; encontrado 4 64,2.

Exemplo 172: sal de TFA de 3-endo-(8-{2-[benzil-(1-hidroxiciclopropanocarbonil)amino]etil}-8-azabiciclo [3.2.1]oct-3-il)benzamida {m/z): [M+H]+ calculadopara C27H33N3O3, 448,25; encontrado 448,3.

Exemplo 173: sal de TFA de 3-endo-(8-{2-[benzil-(2-cianoacetil)amino]etil}-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il)-benzamida (m/z): [M+H]+ calculado para C26H30N4O2, 431,24;encontrado 431,5.

Exemplo 174: sal de TFA de 3-endo- (8-{2-[benzil-( (J?) -3-hidroxi-(S)-hidroxibutiril)amino] etil}-8-

azabiciclo [3.2.1]oct-3-il)benzamida (m/z): [M+H]+ calculadopara C27H35N3O4, 466,26; encontrado 4 66,4.

Exemplo 175: sal de TFA de 3-endo-(8-{2-[benzil-((R) -2 , 3-dihidroxipropionil)amino]etil}-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il) benzamida (m/z) : [M+H]+ calculado para C26H33N3O4,452,25; encontrado 452,2.

Exemplo 17 6 : sal de TFA de 3-endo-(8-{2-[ciclopentilmetil-(3-hidroxipropionil]amino]etil}-8-azabiciclo [3 . 2 .1] oct-3-il)-benzamida (m/z) : [M + H+]calculado para C25H37N3O3, 428,28; encontrado 4 28,4.

Exemplo 177: sal de TFA de 3-endo-(8-{2-[ciclopentilmetil-(3-hidroxi-2,2-

dimetilpropionil)amino]etil}-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il) benzamida (m/z): [M+H]+ calculado para C27H4iN3O3, 456,31;encontrado 456,5.

Exemplo 17 8: sal de TFA de 3-endo-(8-{2-[ciclopentilmetil-(trans-é-

hidroxiciclohexanocarbonil)amino]etil}-8-

azabiciclo[3.2.1]oct-3-il)benzamida (m/z): [M+H]+ calculadopara C29H43N3O3, 482,33; encontrado 482,5.

Exemplo 17 9: sal de TFA de 3 - endo- (8 - {2 -[ciclopentilmetil-(2,2-dimetilpropionil)amino]etil}-8-azabiciclo [3.2.1]oct-3-il)-benzamida (m/z) : [M+H] +calculado para C27H4IN3O, 440,32; encontrado 440,4.

Exemplo 180: sal de TFA de 3-endo-{8 - [2-(coclopentilmetil-metanosulfonilamino)etil] -8-azabiciclo [3.2.1]oct-3-il)-benzamida (m/z) : [M+H] +calculado para C23H35N3O3S, 4 34,24; encontrado 4 34,2.

Exemplo 181: sal de TFA de 3-endo- (8-{2-[ (2-hidroxiacetil)-(4-trifluorometilbenzil)amino] etil}-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il)-benzamida (m/z) : [M+H] +calculado para C26H30F3N3O3, 4 90,22; encontrado 490,4.

Exemplo 182: sal de TFA de 3-endo- (8-{2-( (4-trifluorometilbenzil) (N, N-dimetilsulfamoil)amino]etil}-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il)benzamida (m/z): [M+H]+ calculadopara C26H33F3N4O3S, 53 9,22; encontrado 53 9,5.

Exemplo 183: sal de TFA de 3-endo-(8- {2- [ (2-metanosulfonilacetil)-(4-trifluorometilbenzil)amino]etil}-8- azabiciclo [3.2.1]oct-3-il)-benzamida (m/z) : [M+H] +

calculado para C27H32F3N3O4S, 552,21; encontrado 552,4.; 1HNMR (CD3OD, 400MHz) δ (ppm) : 8,02 (s, 1H) , 7,77-7,70 (m,4H) , 7,56-7,54 (m, 3H) ) 4,94 (s, 2H) , 4,56 (s, 2H) , 4,12(br s, 2H) , 3,80 (t, J=5,6 Hz, 2H) , 3,4-3,3 (obscuro, 1H,sobrepõe-se ao solvente), 3,26 (s, 3H), 3,17 (t, J=5,6 Hz,2H) , 2,63-2,61 (m, 4H) , 2,10-2,06 (m, 2H) , 1,84-1,81 (m,2H) .

Exemplo 184: sal de TFA de 3 - endo- (8 - {2 - [4 -fluorobenzil)-(2-metanosulfonilacetil]amino] etil}-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il)benzamida (m/z): [M+H]+ calculadopara C26H32FN3O4S, 502,21; encontrado 502,4.; 1H NMR (CD3OD,400 MHz) δ (ppm): 8,01 (s, 1H), 7,77-7,68 (m, 2H), 7,46 (t,J= 8,0 Hzi 1H), 7,40-7,36 (m, 2H), 7,15 (t, J=8,8 Hzi 2H),4,79 (s, 2Η) 4,10 (br s, 2H) , 3,78 (t, J=6,0 Hzi 2H) , 3,4-3,3 (obscuro, 1H, sobrepõe-se ao solvente), 3,25 (s, 3H) ,3,11 (t, J=5, 6 Hz, 2H) , 2,61-2,60 (m, 4H) , 2,06-2,03 (m,2H), 1,80-1,78 (m, 2H).

Exemplo 185: sal de TFA de 3 - endo- (8 - {2 - [4 -fluorobenzil)-(2-hidroxiacetil]amino]etil}-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il)benzamida (m/z): [M+H]+ calculadopara C25H30FN3O3, 44 0,23; encontrado 44 0,4.

Exemplo 186: sal de TFA de 3-endo- (8-(2-( (4-f luorometilbenzil) (Ν,,Ν-dimetilsulfamoil) amino) etil) -8-azabiciclo [3.2.1]oct-3-il)-benzamida (m/z): [M+H] +calculado para C25H33FN4O3S, 489,23; encontrado 489,5.

Exemplo 187: sal de TFA de 3-endo-(8-{2-[[2-(3-fluorofenil)etil-(2-hidroxiacetil]amino] etil}-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il)-benzamida (m/z): [M+H]+calculado para C26H32FN3O3, 4 54,24; encontrado 4 54,2.

Exemplo 188: sal de TFA de 3-endo-(8-{2-[[2-(4-fluorofenil)etil]-(2-hidroxiacetil)amino] -etil}-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il)-benzamida (m/z) : [M+H] +calculado para C26H32FN3O3, 4 54,24; encontrado 4 54,4; 1H NMR(CD3OD, 400 MHz) δ (ppm) : 8,03 (s, 1H) , 7,77-7,71 (m, 2H) ,7,47 (t, J= 8,0 Hz7 1H), 7,30-7,26 (m, 2H), 7,08-7,04 (m,2H) , 4,13 (br s, 2H) 4,08 (s, 2H) , 3,78 (t, J=5,2 Hz, 2H) ,3,52 (t, J=7,2 Hz, 2H) , 3,4-3,3 (obscuro, 1H, sobrepõe-seao solvente), 3,17 (t, J=5,6 Hz, 2H) , 2,91 (t, J=7,6 Hz,2H) , 2,65-2,61 (m, 4H) , 2,14-2,11 (m, 2H) , 1,85-1,82 (m,2H) .

Exemplo 189: sal de TFA de 3-endo- (8- {2- [ [2- (4-fluorofenil)etil]-(2-metanosulfonilacetil)amino] etil}-8-azabiciclo [3.2.1]oct-3-il)-benzamida (m/z) : [M+H] +calculado para C27H34F2N3O4S, 516,23; encontrado 516,4.; 1HNMR (CD3OD, 400 MHz) δ (ppm) : 8,01 (s, 1H) , 7,76 (d, J=7,6Hz, 1H), 7,70 (d, J=8,0 Hz, 1H) 7,49-7,45 (m, 1H), 7,32 (m,2H), 7,08 (m, 2H), 4,21 (s, 2H), 4,11 (br s, 2H), 3,79-3,73 (m, 2H) , 3,4-3,3 (obscuro, 1H, sobrepõe-se ao solvente),3,19 (s, 3H) , 3,16 (t, J=5,6 Hz, 2H) > 2,97 (t, J=7,2 Hz,2H) , 2,63-2,60 (m, 4H) , 2,12-2,09 (m, 2H) , 1,83-1,80 (m,2H) .

Exemplo 190: sal de TFA de 3-endo- [8-(2-{ (2-hidroxiacetil)-[2-(4-hidroxifenil)etil]amino)etil)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il)-benzamida (m/z) : [M+H] +calculado para C26H33N3O4, 452,25; encontrado 452,2.

Exemplo 191: sal de TFA de 3-endo- (8-{2-[ [2-(4-hidroxifenil)etil]-(2-metanosulfonilacetil)amino] etil}-8-azabiciclo [3.2.l] oct-3-il)-benzamida (m/z) : [M+H] +calculado para C27H35N3O5S, 514,23; encontrado 514,3.

Exemplo 192: sal de TFA de 3-endo- (8- {2- [ (3-fluorobenzil)-(2-hidroxiacetil)amino] etil}-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il)-benzamida (m/z) : [M+H]+

20 calculado para C25H30FN3O3, 440,23; encontrado 440,4.; 1H NMR(CD3OD, 400 MHz) δ (ppm): 8,03 (s, 1H) , 7,77-7,71 (m, 2H) ,7,49-7,43 (m, 2H) , 7,13-7,06 (m, 3H) , 4,62 (s, 2H) , 4,37(s, 2H) 4,12 (br s, 2H) , 3,75 (t, J=5,6 Hz, 2H) , 3,4-3,3(obscuro, 1H, sobrepõe-se ao solvente), 3,12 (t, J=5,6 Hz,25 2H) , 2,64-2,62 (m, 4H) , 2,09-2,06 (m, 2H) , 1,84-1,81 (m,2H) .

Exemplo 193: sal de TFA de 3-endo- (8-{2-[ (3-fluorobenzil)-(2-metanosulfonilacetil]amino ]etil}- 8 -azabiciclo[3.2.1]oct-3-il)benzamida (m/z) : [M+H]+ calculado30 para C26H32FN3O4S, 502,21; encontrado 502,4.; 1H NMR (CD3OD,400 MHz) δ (ppm) : 8,02 (s, 1Η) , 7,77-7,70 (m, 2Η) , 7,49-7,45 (m, 2Η) , 7,19-7,11 (m, 3Η) , 4,8-4,9 (obscuro, 2Η,sobrepõe-se ao solvente), 4,56 (s, 2H) 4,10 (br s, 2H) ,3,80 (t, J=5,6Hz, 2H), 3-4-3,3 (obscuro, 1H, sobrepõe-se aosolvente), 3,25 (s, 3H), 3,13 (t, J=6,0 Hz, 2H), 2,63-2,60(m, 4H), 2,08-2,05 (m, 2H), 1,83-1,80 (m,2H).

Exemplo 194: sal de TFA de 3 - endo- (8 - {2 - [ (2 , 2-difluoro-2-feniletil)-((S)-2,3-

dihidroxipropionil)amino]etil}-8-azabiciclo[3.2.1] oct-3-il)benzamida (m/z): [Μ + Η]+ calculado para C2TH33F2N3O4,502,24; encontrado 502,4.

Exemplo 195: sal de TFA de 3-endo- (8- {2- [ (2-metanosulfonilacetil)-(4-metil-ciclohexilmetil)amino] etil} -8- azabiciclo[3.2.1]oct-3-il)-benzamida {m/z): [M+H]+calculado para C27H41N3O4S, 504,28; encontrado 504,4.

Exemplo 196: sal de TFA de 3 -endo-(8 -{2 -[((S)-2,3 -dihidroxipropionil)-(4-metil-ciclohexilmetil)amino]etil}-8-azabiciclo [3.2.1]oct-3-il)-benzamida (m/z): [M+H] +calculado para C27H4iN3O4, 472,31; encontrado 472,4.

Exemplo 197: sal de TFA de 3-endo- (8- {2- [ (2-hidroxiacetil)(4-trifluorometil-ciclohexylmetil)amino]etil}-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il)-benzamida (m/z): [M+H]+ calculado para C26H36F3N3O3, 496,27;encontrado 4 96,4.

Exemplo 198: sal de TFA de 3-endo- (8- {2- [ (2-metanosulfonilacetil)-(4-trifluorometil-ciclohexilmetil)amino]etil}-8- azabiciclo[3.2.1]oct-3-il) -benzamida (m/z): [M+H]+ calculado para C27H38N3O4S, 558,25;encontrado 558,4.

Exemplo 199: sal de TFA de 3-endo-(8-{2- [ ( (S)-2,3-dihidroxipropionil)-(4-trifluorometil-ciclohexilmetil)amino]etil}-8- azabiciclo[3.2.1] oct-3-il) -benzamida (m/z) : [M+H]+ calculado para C27H38F3N3O4, 526,28;encontrado 526,4.

Exemplo 200: Síntese de 3-endo-(8-{2-[ciclohexilmetil-((S)-2,3-dihidroxi-propionil)amino]etil}-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il)benzamida

a. Preparação de (R)-2,2-dimetil-l,3-dioxolano-4-carboxilato de lítio

A uma solução de éster metílico de ácido (R)-2,2-dimetil-1,3-dioxolano-4-carboxilico (5,0 g, 31,25 mmol) emMeOHF (32,0 mL) à temperatura ambiente adicionou-se umasolução de monohidrato de hidróxido de lítio (1,31 g, 31,25mmol) em água (10,0 mL) . A mistura resultante foi agitadapor 3 0 minutos antes de ser concentrada. 0 sólido brancoresultante foi adicionalmente seco sob vácuo para fornecero composto título (4,59 g).

b. Preparação de {2-[3-endo-(3-carbamoilfenil)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il]etil)ciclohexilmetil-amida_deácido (R)-2,2-dimetil-[1,3]dioxolano-4-carboxilico3-endo-{8-[2-(ciclohexilmetilamino)-etil]-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il}-benzamida (600 mg, 1,6 mmol) foidissolvida em DMF (5 mL) e (R)-2,2-dimetil-[1,3]dioxolano-4-carboxilato de lítio (270 mg, 1,78 mmol) foi adicionadocomo um sólido. A solução foi agitada à temperaturaambiente até o sólido dissolver, então HATU (687 mg, 1,78mmol) foi adicionado como um sólido. A solução amarelo-clara foi agitada à temperatura ambiente durante a noite. Areação foi diluída com acetato de etila (100 mL). A soluçãoorgânica foi lavada com bicarbonato de sódio aquososaturado e cloreto de sódio aquoso saturado. A soluçãoorgânica foi seca sobre sulfato de sódio anidro e osolvente foi removido em vácuo para produzir o compostotítulo (781 mg) como um óleo amarelo bruto.

c. Síntese de 3-endo-(8-{2-[ciclohexilmetil-((R)-2,3-dihidroxi-propionil)amino]etil}-8-azabiciclo[3.2.1] oct-3-il)benzamida

O produto bruto da etapa anterior foi dissolvido emacetonitrila (10 mL) e HCl a 1 N (aquoso) (10 mL) foiadicionado. A solução amarela foi agitada à temperaturaambiente por 2 h, então a reação foi concentrada sob vácuo.

O material bruto foi dissolvido em acetonitrila/água/TFA epurificado por HPLC preparativo para fornecer o sal de TFAdo composto título como um pó branco (386 mg, 99,4% puro),(m/z) : [M+H]+ calculado para C26H39N3O4, 458,30; encontrado458,4.

Exemplo 201: Síntese de 3-endo-(8-{2-[(2-hidroxiacetil)-(2,2,3,3-tetrametil-ciclopropilmetil)amino]etil}-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il)benzamida

a._Preparação_de_(2 , 2 , 3 , 3-tetrametil-

ciclopropil)metanol

A uma solução agitada de ácido 2,2,3,3-tetrametilciclopentanocarboxílico (500 mg, 3,5 mmol) em THF(25 mL) adicionou-se complexo de dimetilsulfeto borano 2,0M em THF (1,8 mL, 3,5 mmol) a 0°C. A mistura de reação foiaquecida e agitada a 50°C por 3 h. A solução foi resfriadaà temperatura ambiente e metanol (10 mL) foi cuidadosamenteadicionado. A mistura de reação foi concentrada e filtrada.

O filtrado foi concentrado para fornecer o intermediáriotítulo como um óleo (250 mg, 56%) . 1H NMR (CDCl3, 300 MHz)δ (ppm) : 4,16 (t, J=4, 8 Hz, 1H) , 3,39 (dd, J=4,5, 7,5 Hz,2H) , 1,03 (s, 6H) , 0,93 (s, 6H) , 0,38 (t, J=7,5 Hz, 1H) .

bu_Preparação_de_2,2,3,3, -tetrametil-ciclopropanocarbaldeído

A uma solução agitada do produto da etapa anterior eDIPEA (680 μΐ;, 4,0 mmol) em DCM (5 mL) adicionou-se umasolução de complexo de trióxido de enxofre-piridina (620mg, 3,9 mmol) em DMSO (5 mL) a -20°C. Após 2 h, a reaçãofoi aquecida à temperatura ambiente, diluída com DCM (20mL) e lavada com HCl a 1,0 N (25 mL) e água (25 mL) . Osorgânicos foram separados, secos com sulfato de sódioanidro, filtrados e concentrados. 0 material bruto foipurificado por cromatografia de sílica gel para fornecer ointermediário título (45 mg, 18%).

c. Preparação de éster benzílido de ácido (2-hidroxietil)carbâmico

A uma solução agitada de etanolamina (4,0 g, 66 mmol)em DCM (4 mL) adicionou-se cloroformato de benzila (4,6 mL,33 mmol) a 0°C. Após 1 h, a mistura de reação foi aquecida

à temperatura ambiente é lavada com HCl a 1,0 N (40 mL) eágua (40 mL) . Os orgânicos foram separados, secos comsulfato de sódio anidro, filtrados e concentrados. A umasolução do produto bruto em acetato de etila (30 mL) adicionou-se hexanos (30 mL). Os cristais resultantes foramfiltrados e secos para fornecer o intermediário título comoum sólido granco(4,5 g, 70%). 1H NMR (CDCl3, 300MHz) δ(ppm): 7,4-7,29 (m, 5H) , 5,00 (s, 2H) , 4,64 (t, J=5,5 Hz,1H) , 3,38 (q, J=6,0 Hz, 2H) , 3,07 (t, J=6,0 Hzi 2H) .

d. Preparação de éster benzílido de ácido (2-oxo-etil)carbâmico

A uma solução agitada éster benzílico de ácido (2-hidroxietil)carbâmico (1,0 g, 5,1 mmol) e DIPEA (1,78 mL,10,2 mmol) em DCM (15 mL) adicionou-se uma solução de complexo de trióxido de enxofre-piridina (1,63 g, 10,2mmol) em DMSO (15 mL) a -20°C. Após 1 h, a reação foiaquecida à temperatura ambiente, diluída com diclorometano(50 mL) e lavada com HCl a 1,0 N (50 mL) e salmoura. Osorgânicos forma separados, secos com sulfato de sódioanidro, filtrados, concentrados e purificados porcromatografia de sílica gel para fornecer o intermediáriotitulo (810 mg, 82%). 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ (ppm) : 9,5(s, 1H) 7,4-7,2 (m, 5H) , 5,1 (s, 2H) , 3,9 (d, J=5,8 Hz,2H), 2,9-3,3 (br, 1H).

e. Preparação de éster benzílico de ácido {2 - [3-endo-(3-carbamoilfenil) -8-azabiciclo [3.2.1] oct-8-il]_etil}carbâmico

Uma suspensão de 3-endo-(8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il)-benzamida e éster benzílico de ácido (2-oxo-etil)carbâmico(0,99 g, 6,2 mmol) em DCM (20 mL) foi sonicada por 5minutos. À suspensão agitada adicionou-setriacetoxiborohidreto de sódio (1,3 g, 6,1 mmol) . Apósagitação por 3 0 minutos, a mistura de reação foiconcentrada. A mistura de reação bruta foi diluída comacetato de etila (50 mL) e lavada com NaOH a 1,0 N (50 mL)e água (50 mL) . Os orgânicos forma separados, secos comsulfato de sódio anidro, filtrados, concentrados epurificados por cromatografia de sílica gel para fornecer ointermediário título (1,4 g, 57%). (m/z): [M+H]+ calculado para C24H2SN3O3, 4 08,22; encontrado 4 08,5.f.Preparação de 3-endo- [8- (2-aminoetil) - 8-azabiciclo [3.2.1]oct-3-il]benzamida

Uma solução do produto da etapa anterior (1,4 g, 3,4mmol) em metanol (20 mL) foi adicionada ao hidróxido depaládio em carbono (50% de água, 20% Pd em base seca, 14 0mg) . A mistura de reação foi agitada sob uma atmosfera dehidrogênio durante a noite. A solução foi filtrada atravésde celite e concentrada para fornecer um óleo (1,0 g) , oquál foi utilizado doretamente na próxima etapa, {m/z) :[M+H]+ calculado para Ci6H23N3O, 274,19; encontrado 274,5.

g. Preparação de 3-endo-(8-{2-[(2,2,3,3-tetrametil-ciclopropilmetil)amino]etil)- 8-azabiciclo [3.2.1] oct-3-il)benzamida

A uma solução do produto da etapa anterior (100 mg,0,37 mmol) e o produto da etapa (b) (45 mg, 0,37 mmol) emdiclorometano (2 mL) e metanol (0,2 mL) adicionou-setriacetoxiborohidreto de sódio (93 mg, 0,44 mmol) . Apósagitação por 1 h, a mistura de reação foi concentrada. Amistura de reação bruta foi diluída com acetato de etila(20 mL) e lavada com NaOH a 1,0 N (20 mL) . Os orgânicosforam separados, secos com sulfato de sódio anidro,filtrados e concentrados. 0 produto bruto foi utilizadodiretamente na próxima etapa, {m/z): [M+H]+ calculado paraC24H37N3O, 3 84,30; encontrado 384,3.

h. Síntese de 3-endo-(8-{2-[(2-hidroxiacetil)-(2,2,3, 3-tetrametil-ciclopropilmetil)amino] etil)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il)benzamida

A uma solução do produto da etapa anterior (0,366mmol) em DCM (2 mL) , adicionou-se cloreto de acetoxiacetila(50 μL, 0,44 mmol). Após 1 h, a mistura de reação foiconcentrada e o óleo bruto resultante foi agitado emmetanol (2,0 mL) e NaOH a 6,0 N (35 μΐ;) durante a noite. Amistura de reação foi concentrada e purificada por HPLCpreparativo para fornecer o sal de TFA do composto título(30,9 mg), (m/z): [M+H]+ calculado para C26H39N3O3, 442,30;encontrado 442,4.

Exemplos 2 02 a 2 03

Intermediários para os Exemplos 202 e 203 forampreparados como segue: A uma solução de éster etílico deácido 4-hidroxiciclohexanocarboxílico como uma mistura deisômeros eis e trans (8,7 g, 50,51 mmol) em THF (300 mL) a0°C adicionou-se imidazol (4,8 g, 70,72 mmol), DMAP (20% emmol, 1,23 g, 10,10 mmol,) e dimetilclorosilano de terc-butila (9,1 g, 60,61 mmol). A mistura de reação foiaquecida à temperatura ambiente, agitada durante a noite ediluída com acetato de etila e cloreto de amônia aquososaturado. A camada aquosa foi extraída com acetato de etilae as camadas orgânicas combinadas foram lavadas comsalmoura e secas sobre sulfato de sódio. 0 solvente foiremovido e o óleo bruto foi filtrado através de sílica gele o solvente removido para fornecer éster etílico de ácido4-(terc-butildimetilsilaniloxi)ciclohexanocarboxíIico (11,1g, 77%) como uma mistura de diastereômeros.

A uma solução do produto da etapa anterior (11,1 g,38,7 mmol) em MTBE (150 mL) e metanol (2,35 mL, 58,11 mmol)adicionou-se borohidreto de lítio (1,27 g, 58,11 mmol). Amistura de reação foi aquecida a 50°C por 2 h, resfriada àtemperatura ambiente e temperada com metanol. A solução foidiluída com acetato de etila, lavada com bicarbonato desódio aquoso saturado e salmoura, e seca sobre sulfato demagnésio. O solvente foi removido em vácuo para fornecer o[4 -(terc-butildimetilsilaniloxi)ciclohexil]metanol brutocomo uma mistura de diastereômeros. O material bruto foipurificado através de cromatografia de silica gel (10% a40% acetato de etila/hexanos) para separar osdiastereômeros eis e trans. Ponto superior (isômero eis)dados 1H NMR (300 mHz, CD3OD): 3,91-3,95 (m, 1H), 3,31-3,32(d, 2H) , 1,61-1,63 (m, 2H) , 1,36-1,46 (m, 7H) , 0,85-0,86(s, 9H) , 0,00 (s, 6H) . Ponto inferior (isômero trans) dados1H NMR (300 mHz, CD3OD): 3,49-3,53 (m, 1H) , 3,27-3,28 (d,2H) , 1,81-1,84 (m, 2H) , 1,71-1,74 (m, 2H) , 1,28-1,36 (m,1H) , 1,18-1,26 (m, 2H) , 0,93-0,97 (m, 2H) , 0,82-0,84 (s,9H), 0,00 (s, 6H).

Exemplo 202: Síntese de 3-endo-(8-{2-[(trans-4-hidroxiciclohexilmetil)-((S)-2,3-

dihidroxipropionil)amino]etil}-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il)benzamida

a.Preparação de éster trans-4- (terc-butildimetilsilaniloxi) -ciclohexilmetíIico_de_ácidotolueno-4-sulfônico

A uma solução de trans-[4 -(terc-butildimetilsilaniloxi)ciclohexil]metanol (555 mg, 2,24mmol) em DCM (20 mL) a 0°C adicionou-se DIPEA (0,59 mL,3,37 mmol), DMAP (20% em mol, 54 mg) e cloreto de p-tolueno-sulfonila (570 mg, 2,68 mmol). A mistura reacionalfoi agitada à temperatura ambiente por 2 h, adicionou-seDABCO (250 mg) . A mistura de reação foi agitada durante anoite. A solução foi diluída com DCM, lavada combicarbonato de sódio aquoso saturado e salmoura, e secasobre sulfato de sódio. O solvente foi removido em vácuopara fornecer o intermediário título. 1H NMR (300 mHz,CD3OD): 7,75-7,77 (d, 2H), 7,40-7,42 (d, 2H), 3,80-3,81 (d,1H) , 3,45-3,51 (m, 1H) , 2,40 (s, 3H) 1,78-1,82 (m, 2H) ,1,62-1,71 (m, 2H) , 1,48-1,58 (m, 1H) , 1,30-1,33 (m, 1H) ,1,15-1,21 (m, 2H) , 0,85-1,00 (m, 2H) , 0,85-0,90 (s, 9H) ,0,00 (s, 6H).

b. Preparação de 2-{[trans-4-(terc-butildimetilsilaniloxi)ciclohexilmetil]amino}-etanol

A uma solução de éster trans-4-(terc-butildimetilsilaniloxi)ciclohexilmetíIico de ácido tolueno-4 - sulf ônico (600 mg, 1,50 mmol) em acetonitrila (15 mL)adicionou-se etanolamina (2,0 mL, 25 eq.). A solução foiaquecida a 500C durante a noite. A reação foi diluída comDCM (2 00 mL), lavada com bicarbonato de sódio aquososaturado e salmoura, e seca sobre carbonato de potássio. 0solvente foi removido para fornecer o intermediário títulobruto (0,44 g) como um óleo amarelo. {m/z) : [M+H]+calculado para C15H33NSiO2, 288,3; encontrado 288,2.

c. Preparação de éster terc-butílico do ácido [trans-4- (terc-butildimetilsilaniloxi)ciclohexilmetil]-(2-hidroxi-etil)carbâmico

A uma solução do produto da etapa anterior (0,44 g,1,50 mmol) em DCM (30 mL) , adicionou-se dicarbonato de di-terc-butila (324 mg, 1,48 mmol). A mistura de reação foiagitada à temperatura ambiente por 2 h, diluída com DCM(100 mL), lavada com bicarbonato de sódio aquoso saturado esalmoura, e seca sobre carbonato de potássio. 0 solventefoi removido para fornecer o intermediário título (0,4 96 g)como um óleo amarelo.

d. Preparação de éster terc-butílico do ácido [trans-4-(terc-butildimetilsilaniloxi)ciclohexilmetil] -(2-oxo-etil)carbâmico

A uma solução do produto da etapa anterior (4 96 mg,1,27 mmol) em DCM (20 mL) a -15°C, adicionou-se DMSO (12,7mmol, 0,905 mL) e DIPEA (1,103 mL, 6,35 mmol). Esta misturafoi agitada por 10 minutos e o complexo de piridina-trióxido de enxofre (1,01 g, 6,35 mmol) foi adicionado. Amistura de reação foi agitada por 1 h, aquecida àtemperatura ambiente, diluída com DCM (50 mL) , lavada combicarbonato de sódio aquoso saturado e salmoura, e secasobre carbonato de potássio. 0 solvente foi removido emvácuo para fornecer o intermediário título (480 mg) como umóleo amarelo.

e. Preparação de éster fcerc-butíIico do ácido [trans-4-(terc-butildimetilsilaniloxi)ciclohexilmetil] -{2-[3-endo-(3- carbamoilfenil) -8-azabiciclo [3.2.1] oct-8-il]_-etil)carbâmico

A uma solução do produto da etapa anterior (4 80 mg,1,24 mmol) em DCM (20 mL) , adicionou-se 3-endo- (8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il)benzamida (343 mg, 1,48 mL). Amistura de reação foi agitada por 3 0 minutos, entãotriacetoxiborohidreto de sódio (525 mg, 2,48 mmol) foiadicionado. A mistura de reação foi agitada por 2 h àtemperatura ambiente, diluída com DCM (100 mL) , lavada combicarbonato de sódio aquoso saturado e salmoura, e secasobre sulfato de sódio. 0 solvente foi removido em vácuopara fornecer o intermediário título bruto (700 mg, 94%)como um sólido amarelo moído. (m/z): [M+H]+ calculado paraC34H58N3SiO4, 600,4; encontrado 600,6.

f. Preparação de 3-endo-(8-_{2- [ (trans-4-hidroxiciclohexilmetil)amino]-etil} -8- azabiciclo [3.2.1]oct-3-il)-benzamida

O produto da etapa anterior (700 mg, 1,16 mmol) foidissolvido em DCM (15 mL) e adicionou-se ácidotrifluoroacético (7 mL) . A mistura de reação foi agitadapor 2 h à temperatura ambiente e então diluída com DCM (100mL) e NaOH a 1 N (100 mL) . A camada aquosa foi extraída comdiclorometano (2 χ 25 mL) e as camadas orgânicas combinadasforam lavadas com salmoura e secas sobre sulfato de sódio.

O solvente foi removido em vácuo para fornecer ointermediário título bruto (425 mg, 94% de rendimento) ,(m/z) : [M+H]+ calculado para C23H36N3O2, 386, 3 ; encontrado386,5.

g. Preparação de {2-[3-endo-(3-carbamoilfenil)-8- azabiciclo_[3.2.1] oct-8-il] etil} - (trans-4-hidroxi-ciclohexilmetil) amida_de_ácido_(S) -2, 2-dimetil-[1,3]dioxolano-4-carboxílico

A uma solução do produto da etapa anterior (425 mg,1,10 mmol) em DMF (15 mL) adicionou-se (S)-2,2-dimetil- [1,3]dioxolano-4-carboxilato de lítio (0,19 g. , 1,21 mmol)e HATU (0,46 g, 1,21 mmol). A mistura de reação foi agitadaà temperatura ambiente durante a noite, diluída com DCM(100 mL), lavada com água, 1:1 de águarbicarbonato de sódioaquoso saturado e salmoura, então seca sobre carbonato depotássio. 0 solvente foi removido em vácuo para fornecer ointermediário título bruto como um óleo amarelo. (m/z):[M+H]+ calculado para C29H43N3O5, 514,3; encontrado 514,5.

h. Síntese_de_3-endo- (8 - { - 2- [ (trans-4-hidroxiciclohexilmetil)- ( (S)-2,3-dihidroxipropionil) amino] -etil)-8- azabiciclo[3.2.1]oct-3-il)-benzamidaO produto da etapa anterior foi dissolvido emacetonitrila (15 mL) e HCl a 1 N (15 mL) e a solução foiagitada à temperatura ambiente por 2 h. A mistura de reaçãofoi diluída com DCM (200 mL) e NaOH a 1 N (150 mL) . Acamada aquosa foi extraída com diclorometano (2 χ 50 mL) eas camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmourae secas sobre sulfato de sódio. 0 solvente foi removido emvácuo e o material bruto foi purificado por HPLCpreparativo para fornecer o sal de TFA do composto título(45 mg) como um pó branco, (m/z) : [M+H]+ calculado paraC26H39N2O5, 474,29; encontrado 474,4. 1H-NMR (300 mHz,CD3OD): 8,00-8,02 (s, 1H) , 7,65-7,80 (m, 2H) , 7,40- 7,45(t, 1H), 4,59-4,62 (m, 1H), 3,95-4,20 (m, 3H) 3,65-3,79 (m,2H) , 3,40-3,60 (m, 2H) , 3,10-3,20 (m, 2H) , 2,05-2,19 (m,2H) , 1,95-2,00 (m, 2H) , 1,40-1,85 (m, 4H) , 1,20-1,35 (m,2H), 1,01-1,20 (m, 2H).

Exemplo 203: Síntese de 3-endo- (8-{2-[ (cis-4-hidroxiciclohexilmetil) - ( (S) -2,3-dihidroxipropionil)amino]etil}-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il)benzamida

Seguindo o procedimento do Exemplo 2 02, utilizando oisômero eis correspondente, eis-[4 -(terc-

butildimetilsilaniloxi)ciclohexil]metanol na etapa a, ocomposto título foi preparado, (m/z): [M+H]+ calculado paraC26H39N2O5, 4 74,29; encontrado 4 74,4. 1H-NMR (3 00 mHz,CD3OD): 8,00-8,02 (s, 1H), 7,65-7,80 (m, 2H), 7,40-7,50 (t,1H) , 4,60-4,62 (m, 1H) , 3,95-4,20 (m, 3H) 3,65-3,79 (m,2H) , 3,40-3,60 (m, 2H) , 3,10-3,20 (m, 2H) , 2,05-2,19 (m,2H), 1,40-1,85 (m, 6H), 1,20-1,30 (m, 4H).

Exemplo 2 04: Síntese de ácido 3-endo-(8-{2-[ciclohexilmetil-((S)-2,3-dihidroxipropionil)amino]etil}8- azabiciclo [3.2.1] oct-3-il)benzóico

a. Preparação de éster metiIico de ácido 3-endo-(8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il)benzóico

3-endo-(8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il)benzamida (2,5 g,9,36 mraol) foi pesada em um frasco de 200 mL e purgada comnitrogênio. Adicionou-se metanol (100 mL) ,seguido porácido hidroclorídrico em dioxano ( 7ml de solução a 4,0 N,28 mmol). A solução foi aquecida até refluxo e agitadadurante a noite. 0 metanol foi removido através deevaporação e a mistura de reação foi diluída com DCM (200mL) e NaOH 1 N (150 mL) . A camada aquosa foi extraída comDCM (2 χ 5 0 mL) e as camadas orgânicas combinadas foramlavadas com salmoura e secas sobre sulfato de sódio. 0solvente foi removido e o resíduo bruto foi purificado porHPLC preparativo. Frações puras foram combinadas parafornecerem o intermediário título (1,66 g) como um póbranco, (m/z): [M+H]+ calculado para Ci5H20NO2, 246;encontrado 24 6,3.

b. Preparação de éster metílico do ácido 3-endo-{8-[2-

(benziloxicarboni 1 -ciclohexiImetilamino)_etil] -8-

azabiciclo[3.2.1]oct-3-il}benzóico

A uma solução do produto da etapa anterior (1,66 g,4,61 mmol) em DCM (20 mL) e metanol (20 mL) adicionou-seéster benzílico de ácido ciclohexilmetil-(2-oxoetil)-carbâmico (1,27 g, 4,61 mmol). A mistura de reação foiagitada por 20 minutos, então triacetoxiborohidreto desódio (1,95 g, 9,22 mmol) foi adicionado. A mistura dereação foi agitada por 2 h, então diluída com DCM (100 mL) ,lavada com bicarbonato de sódio aquoso saturado e salmoura,e seca sobre sulfato de sódio. 0 solvente foi removido emvácuo para fornecer o intermediário titulo (2,65 g,rendimento >100%) como um sólido amarelo moído que foiutilizado diretamente na próxima etapa.

c. Preparação de éster metílico do ácido 3-endo-{8-[2-(ciclohexilmetilamino)etil]-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il]benzóico

A uma solução do produto da etapa anterior (2,65 g) emetanol (20 mL) e HCl aquoso a 1 N (10 mL) adicionou-sepaládio ou carbono (10% em peso, 270 mg) . A reação foipurgada com gás hidrogênio e agitada sob hidrogênio durantea noite. 0 catalisador foi removido através de filtração ea reação foi diluída com DCM (200 mL) e NaOH 1 N (150 mL) .

A camada aquosa foi extraída com DCM (2 χ 50 mL) e ascamadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura esecas sobre sulfato de sódio. 0 solvente foi removido parafornecer o intermediário título (2,0 g) como um óleoamarelo ceroso. (m/z) : [M+H]+ calculado para C24H36N2O2,3 85,3; encontrado 3 85,5.

d. Preparação de éster metílico do ácido 3-endo-(8-{2-[ciclohexilmetil-((S)-2,2-dimetil-[lm3]dioxolano-4-carbonil)amino]etil}-8-azabiciclo [3.2.1]oct-3-il]benzóico

A uma solução do produto da etapa anterior (2,Og, 5,2mmol) em DMF (35 mL) adicionou-se (S)-2,2-dimetil-[1,3]dioxolano-4-carboxilato de lítio (0,72 g., 5,7 mmol) eHATU (2,18 g, 5,7 mmol). A mistura de reação foi agitada àtemperatura ambiente durante a noite, e então diluída comDCM (100 mL), lavada com água, 1:1 de água:bicarbonato desódio aquoso saturado e salmoura, então seca sobrecarbonato de potássio. 0 solvente foi removido em vácuopara fornecer o intermediário título bruto como um óleomarrom foi utilizado diretamente na próxima etapa.

e. Preparação de éster metílico do ácido 3-endo-(8-{2-[ciclohexilmetil-((S)-2,3-dihidroxipropionil)amino] etil)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il]benzóico

O produto da etapa anterior foi dissolvido emacetonitrila (15 mL) e HCl a 1 N (15 mL) e a solução foiagitada à temperatura ambiente por 2 h. A mistura de reaçãofoi diluída com DCM (200 mL) e NaOH a 1 N (15 0 mL) . Acamada aquosa foi extraída com DCM (2 χ 50 mL) e as camadasorgânicas combinadas foram lavadas com salmoura e secassobre sulfato de sódio. 0 solvente foi removido em vácuopara fornecer o intermediário título (2,2 g) como um óleoamarelo. (m/z) : [M+H]+ calculado para C27H40N2O5, 4 73,3;encontrado 473,3.

f. Síntese de ácido 3-endo-(8-(2-[ciclohexilmetil-((S)-2,3-dihidroxipropionil)amino]etil}- 8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il)benzóico

À solução do produto da etapa anterior (2,2 g, 5,2mmol) em THF (5 mL) adicionou-se solução de hidróxido delítio (1,31 g, 31,2 mmol) em água (5 mL) . A solução foiagitada vigorosamente à temperatura ambiente. Quando ahidrólise do éster foi completada, o THF foi removido emvácuo e o resíduo foi purificado por HPLC preparativo.Frações puras foram combinadas para fornecerem ointermediário título (0,32 g) como um pó branco, (m/z) :[M+H]+ calculado para C26H38N2O5, 459,28; encontrado 459,5.

Ensaio 1 Ensaio de Ligação de Radiligante emReceptores Opióides Mu Humano, Delta Humano e Kappa dePorquinos da índia

a. Preparação da MembranaCélulas de CHO-Kl (Ovário de Hamster Chinês)transfectadas de forma estável com opióide mu humano ou comc DNA do receptor kappa do porquinho da índia foramdesenvolvidas em meio consistindo de meio Ham's-F12suplementado com FBS 10%, 100 unidades/mL de penicilina -100 μ9/π\1. de estreptomicina e 800 μ9/πνΙ1ι de Geneticina emuma incubadora umidifiçada com CO2 a 5% a 37°C. Os níveisde expressão do Receptor (Bmax aprox. 2,0 e aprox. 0,414pmol/mg de proteína, respectivamente) foram determinadosutilizando-se [3H]-Diprenorfina (Atividade específicaaprox. 50 a 55 Ci/mmol) em um ensaio de ligaçãoradioligante de membrana.

As células foram desenvolvidas até 80-95% deconfluência (< 25 passagens de subcultura). Para a passagemde linha celular, a monocamada celular foi incubada por 5minutos à temperatura ambiente e colhida por agitaçãomecânica em 10 mL de PBS suplementado com EDTA a 5 mM. Apósa ressuspensão, as células foram transferidas até um meiode crescimento fresco de 4 0 mL para centrifugação por 5minutos a 1.000 RPM e novamente suspensas em meio decrescimento fresco na razão de separação apropriada.

Para a preparação da membrana, as células foramcolhidas por agitação mecânica leve, com EDTA a 5 mM em PBSseguida por centrifugação (2.500 g por 5 minutos). Aspelotas foram novamente suspensas em Tampão de Ensaio(ácido 4-(2-hidroxietil)piperazina-1-etanosulfônico, N-(2-hidroxietil)piperazina-N'-(2-ácido etanosulfônico) a 50 mM(HEPES)), pH 7,4 e homogeneizado com um desruptor Polytronem gelo. Os homogenatos resultantes foram centrifugados(1.200 g por 5 minutos), as pelotas foram descartadas e osobrenadante foi centrifugado (40.000 g or 20 minutos). Aspelotas foram lavadas uma vez por ressuspensão em Tampão deEnsaio, seguido por uma centrifugação adicional (40.000 gpor 2 0 minutos). As pelotas finais foram ressuspensas emTampão de Ensaio (equivalente a 1 frasco T-225/1 mL detampão de ensaio). A concentração de proteína foideterminada utilizando-se um Kit de Ensaio de Proteína Bio-(R) Bradford e as membranas foram armazenadas em alíquotascongeladas a -80°C, até solicitadas.

Membranas de receptor opióide delta humano (hDOP)foram adquiridas de Perkin Elmer. 0 Kd e Bmax relatados paraestas membranas, determinados pelas análises de saturaçãoem ensaios de ligação de radioligante [3H]-Natrindol, foramde 0,14 nM (pKd - 9,85) e 2,2 pmol/mg de proteína,respectivamente. A concentração de proteína foi determinadautilizando-se um kit de Ensaio de Proteína "Bio-RadBradford". As membranas foram armazenadas congeladas emalíquotas a -80°C.

b. Ensaios de Ligação de Radioligante

Ensaios de ligação de radioligante foram executados emuma placa de ensaio de polipropileno de 96 cavidadesprofundas de 1,1 mL Axygen em um volume de ensaio total de200 μL contendo a quantidade apropriada de proteína (aprox.3, aprox. 2 e aprox. 20 μg para mu, delta e kappa,respectivamente) em Tampão de Ensaio, suplementado com0,025% de albumina de soro bovino (BSA) . Os estudos deligação de saturação para determinação de valores de Kd doradioligante foram executados usando-se [3H]-Diprenorfina a8 a 12 concentrações diferebtes variando de 0,001 nM a 5nM. Os ensaios de deslocamento para determinação dosvalores de pKi dos compostos foram executados com [3H] -Diprenorfina a 0,5, 1,2 e 0,7 nM para mu, delta e kappa,respectivamente, e onze concentrações de composto variandode 10 pM a 100 μΜ.

Os dados de ligação foram analisados por análise deregressão não linear com o pacote de software GraphPadPrism Software (GraphPad Software, Inc., San Diego, CA)usando-se o modelo de 3 parâmetros para competição de sítioúnico. 0 mínimo da curva foi fixado ao valor para ligaçãonão específica, conforme determinado na presença denaloxona 10 μΜ. Os valores de Ki para os compostos de testeforam calculados, em Prism, a partir de valores de IC50 demelhor ajuste, e o valor de Kd do radioligante, usando-se aequação de Cheng-Prusoff (Ki=IC50/(1+( [L]/Kd) ) onde [L] = aconcentração de [3H]-Diprenorfina. Os resultados sãoexpressos como o logarítmico decádico negativo dos valoresde Ki, pKi.

Os compostos de teste que possuem um valor de PKimaior nestes ensaios, possuem uma maior afinidade deligação para o receptor opióide mu, delta ou kappa. Oscompostos dos Exemplos 1 a 2 04 foram testados nestesensaios. Com exceção do composto do Exemplo 204, quedemonstrou ligação no receptor mu no nível micromolar,todos os compostos possuíam um valor de pKj. entre cerca de8,0 a cerca de 10,5 no receptor opióide mu humano. Porexemplo, os compostos dos Exemplos 1, 46B, 58, 59 e 136,possuíam valores de PKi de 10,1, 10,0, 9,9, 9,2 e 9,8,respectivamente. Os compostos dos Exemplos 1 a 203 tambémpossuíam valores de pKi. entre cerca de 7,0 e cerca de 10,5nos receptores opióides delta humano e kappa de porquinhoda índia.

Ensaio 2 Ativação mediada por agonista do receptoropiõide μ em membranas preparadas a partir de células CHO-Kl expressando o receptor opiõide mu humano

Neste ensaio, os valores de potência e de atividadeintrínseca de compostos de teste foram determinadosmedindo-se a quantidade GTP-Eu ligado presente após aativação do receptor em membranas preparadas a partir decélulas CHO-Kl expressando o receptor opióide mu humano.

a. Preparação de Membrana de Receptor Opióide Mu

As membranas do receptor opióide mu humano (hMOP)foram preparadas conforme descrito acima ou foram compradasde Perkin Elmer. 0 PKd e Bmax relatados para as membranascompradas determinados pelas análises de saturação em umensaio de ligação de radioligante [3H]-Diprenorfina eram de10,06 e 2,4 pmol/mg de proteína, respectivamente. Aconcentração de proteína foi determinada usando-se um kitBio-Rad Bradford Protein Assay. As membranas foramarmazenadas em alíquotas congeladas -80°C até seremsolicitadas. GTP-Eu e GDP liofilizadas foram dedas a 10 μΜe 2 mM, respectivamente, em H20 destilada, então misturadase permitidas a assentar à temperatura ambiente por 3 0minutos antes da transferência a amostras de alíquotasindividuais para armazenagem a -20°C.

b. Ensaio de troca de nucleotídeo GTP-Eu de mu humano

Os ensaios de troca de nucleotídeo GTP-Eu foram

executados usando-se o kit de ligação DELPHIA GTP(Perkin/Elmer) em placas de filtro de 96 cavidades Aero deacordo com as especificações do fabricante. As membranasforam preparadas conforme descrito acima e antes do iníciodo ensaio, alíquotas foram diluídas a uma concentração de200 μπ^/πιΐι em Tampão de Ensaio (50mM HEPES, pH 7,4 a 25°C) ,foram então homogeneizadas por 10 segundos usando-se ohomogeneizador Polytron. Os compostos de teste foramrecebido como soluções estoque de 10 mM em DMS0, diluídas a400 μΜ em um Tampão de Ensaio contendo 0,1% BSA, ediluições em série (1:5) foram então feitas para gerar dezconcentrações do composto variando de 4 0 pM a 80 μπιΜ - GDPe GTP-Eu foram diluídos a 4 μΜ e4 0 nM, respectivamente, noTampão do Ensaio. 0 ensaio foi executado em um volume totalde 100 μϋ. contendo 5 μg da proteína da membrana, oscompostos de teste variando de 10 pM - 2 0uM) , 1 pM GDP, e nM GTP-Eu diluído em MgCl2 10 mM, NaCl 50 mM e 0.0125%BSA (concentrações de ensaio finais). Uma curva de respostade concentração DAMGO (Tyr-D-Ala-Gly-(metil)Phe-Gly-ol)(variando de 12,8 pM - 1 μΜ) foi incluída em cada placa.

As placas de ensaio foram preparadas imediatamenteantes do ensaio seguir a adição de 25 μΐϋ do Tampão deEnsaior, 2 5 μΐ; do composto de testes e μΐϋ de GDP e GTP-Eu.

O ensaio foi iniciado pela adição de 25 μΐ; da proteína damembrana e deixou-se em incubação por 3 0 minutos. As placasde ensaio foram então filtradas com tubulações a vácuoWaters conectadas à fonte de vácuo regulada para 33,86-4 0,64 kPa e lavadas com Solução GTP Wash à temperaturaambiente (2 χ 3 00 mL) . Os fundos das placas foram raspadospara remover o excesso de líquido. As placas foram entãoimediatamente lidas para determinação se quantidade de GTP-Eu ligado medindo-se Time Resolved Fluorescence (TRF) em umPackard Fusion Plate ReaderVehicle: DMSO não excede 1% deconcentração final do ensaio.A quantidade de GTP-Eu ligado é proporcional ao graude ativação dos receptores opióide mu pelos compostos deteste. A atividade intrínseca (IA), expressa como umpercentual, foi determinada como a relação da quantidade deGTP-Eu ligado observado para ativação pelo composto deteste e a quantidade observada para a ativação por DAMGOque se presume ser um agonista completo (IA=IOO) . Oscompostos dos Exemplos 1 a 204 demonstraram atividadesintrínsecas neste ensaio de menos de cerca de 40,tipicamente menor que cerca de 25. Por exemplo, oscompostos dos Exemplos 1, 46B, 58, 59, e 136, possuíamvalores de 6, -3, -3, -2 e 14, respectivamente. Assim, oscompostos da presente invenção mostraram atuar comoantagonistas no receptor opióide mu humano.

Ensaio 3: Modelo de Camundongo de Eficácia In Vivo

Nestes ensaios a eficácia dos compostos de teste foiavaliada em um modelo de trânsito gastrointestinal, o queavalia atividade periférica, assim como um modelo dedetecção de analgesia utilizando uma chapa quente deroedor, que avalia atividade do sistema nervoso central. Aobtenção de resultados destes dois modelos possibilita ocálculo de seletividades periféricas relativas de compostosde teste. Estes estudos foram aprovados pelo "InstitutionalAnimal Care and Use Committee", em Theravance, Inc. eestava de acordo com o Guia para o Cuidado e Uso de Animaisde Laboratório, publicado pela "National Academy ofSciences" (®1996).

a. Ensaio de Trânsito Intestinal de Camundongo

Compostos de teste foram avaliados no ensaio detrânsito intestinal de camundongo para determinar suacapacidade de reverter o trânsito gastrointestinalretardado induzido pela mofina. Camundongos ficaram emjejum por até 24 horas antes da administração dos compostosde teste ou veículo por vias intravenosa, subcutânea,intramuscular ou oral de administração a doses variando de0,001 a cerca de 10 miligramas/kilograma (mg/kg). Aadministração do composto de teste foi seguida pelaadministração subcutânea de morfina a uma dose de 3 mg/kgou veículo. Cinco minutos após a administração da morfinaou veículo, uma farinha de carvão não nutritiva, nãopassível de absorção foi administrada à força via oral e oanimais tiveram livre acesso a água por sessenta minutosdurante o experimento. Os animais foram então eutanizadosatravés de asfixia por dióxido de carbono seguida portoractomia e o estômago até o ceco foi cuidadosamenteexcisado. 0 estômago estava ligado ao esfíncter esofagealinferior e ao esfíncter pilórico para impedir esvaziamentoadicionado no intestino delgado durante o período em que asmedições eram feitas. 0 trânsito intestinal era definidocomo a distância percorrida pela primeira parte da farinhaem relação ao comprimento total do intestino (na junçãoileocecal).

b. Ensaio de Chapa Quente de Camundongo

As atividades dos compostos foram investigadas nomodelo de chapa quente de camundongo (Letica ScientificInstruments Model # 7406; Panlab, S.L., Barcelona, Spain)para determinação de sua capacidade de reverter a açãomediada centralmente da morfina. Os compostos foramavaliados quanto a sua capacidade de reverter a analgesiainduzida pela morfina conforme evidenciado pelosdecréscimos na latência de lambida de pata em relação aoscontroles de morfina. Os compostos de teste foramadministrados de forma intravenosa, subcutânea,intramuscular ou oral em doses variando de 0,1 a 30 mg/kgseguidas por administração subcutânea de morfina a uma dosede 10 mg/kg ou do veículo. Os animais foram entãoretornados as suas gaiolas pelos trinta minutos restantesdo experimento. Os animais foram subseqüentemente colocadosno aparelho de chapa quente (53 °C) e o tempo para que ocamundongo lambesse sua pata foi registrado por umobservador que não sabia qual era o grupo de tratamento.Aos animais que falharam ao apresentar comportamento delambida de pata antes de uma interrupção de 3 5 segundosatribuiu-se automaticamente um tempo de latência de 35segundos.

c. Análise de dados e resultados

Os dados foram analisados usando-se o pacote GraphPadPrism Software (GraphPad Software, Inc., San Diego, CA). Ascurvas de reversão percentual foram construída por análisede regressão não linear usando-se o modelo de resposta dedose sigmoidal (inclinação variável) e valores de ID50 maisbem ajustados foram calculados. A curva mínima e máximaforam fixadas aos valores de controle de morfina (indicando0% de reversão) e controle de veículo (indicando 100% dereversão), respectivamente. Os resultados são expressadoscomo ID50, a dose exigida para reversão de 50% dos efeitosde morfina, em miligramas por quilograma. Os compostosselecionados da invenção foram testados neste modelo. Oscompostos da invenção administrados subcutaneamente ouoralmente exibiram valores de ED50 no modelo de trânsitointestinal entre cerca de 0,1 e cerca de 3 mg/kg.

A seletividade periférica foi calculada para cadacomposto com base no valor de ID50 de chapa quente (medidacentral) dividido pelo valor de ID50 do trânsito intestinal(medida periférica). Os compostos da invenção, que sãotestados nestes ensaios, exibiram seletividades periféricasvariando de cerca de 2 vezes a cerca de 500 vezes.Particularmente, os compostos dos Exemplos 46B, 48B, 58, 59e 63 exibiram seletividades periféricas de 15, 30, 300, 43e 22, respectivamente, seguindo a administração subcutâneae 19, 42, 35, 6 e 22, respectivamente, seguindo aadministração oral.

Embora a presente invenção tenha sido descrita comreferência às modalidades específicas desta, deve sercompreendido por aqueles habilitados na técnica que váriasmudanças podem ser feitas e equivalentes podem sersubstituídos sem se afastar do verdadeiro espírito e escopoda invenção. Além disso, muitas modificações podem serfeitas para adaptar uma situação particular, material,composição de matéria, processo, etapa ou etapas deprocesso, ao objetivo, espírito e escopo da presenteinvenção. Todas estas tais modificações são objetivadaspara estarem inseridas no escopo das reivindicações emanexo. Adicionalmente, todas as publicações, patentes, edocumentos de patente supracitados são incorporados parareferência aqui integralmente, ainda que individualmenteincorporado para referência.

Claims (26)

1. Composto caracterizado pelo fato de ter a fórmula (I): <formula>formula see original document page 205</formula> Em que R1 é selecionado entre -ORa, -C(O)NRaRb;NHS(O)2R0, -NRaRb, -C(O)ORa e -CH2OH;A é um Alquenil Ci-4 ;R2 é um cicloalquil C3-I2 ou aril C5-I0, onde ocicloalquil C3.12 e o aril C6-I0 são, cada um, opcionalmentesubstituídos com um -ORa, com um ou dois halogênios, com umou dois alquil substituídos Ci-3 com dois ou trêshalogênios; ou com um, dois, três ou quatro alquil C1--J,-G é um Alquenil C1-4;R3 é selecionado entre hidrogênio, -C(O)R4, -C(O)NHR5,-S(O)2Rc, e -S(O)2NRaRb;R4 é um cicloalquil C3-6 ou alquil Ci_6,ondecilcoalquil C3_6 é opcionalmente substituído com um - ORa, ealquil C1-6 é opcionalmente substituído com um ou doissubstituintes selecionados entre -ORa, -C(O)ORa, -S(O)2R6, -C(O)NRaRb, - NRaRb, -NHC(O)NRaRb, -CN, cicloalquil C3-6, efenil; ou com um -D-(CH2)j-R7,onde D é xV j é I1 2, ou 3, η é 1 ou 2, epélou2,R6 é um alquil C1O, opcionalmente substituído com R7R7 é -C(O)ORa, -C(O)NRaRb, - NRaRb, ou -NHC(O)NRaRbR5 é um alquil C1-6/ benzo [1. 3] dioxol, ou - (CH2) q-fenil,onde o fenil é opcionalmente substituído com um oudois substituintes selecionado a partir de halogênio, -ORa,alquil Ci-3 e alcóxi C1^, onde o alquil C^3 e o alcóxi Ci-3são opcionalmente substituídos com 2 ou 3 halogênios, eq é 0, 1 ou 2;Ra e Rb são, cada um, independentemente, hidrogênio oualquil C1-4, e;Rc é alquil C1-3;sendo que quando R2 for fenil substituído na posição-4, R3 não será -C(O)R4, onde R4 é alquil Cx.4 substituído com-C (O) 0Ra;ou um sal ou solvato deste farmaceuticamenteaceitáveis.

2. Composto, de acordo com a reivindicação 1,caracterizado pelo fato de que:R2 é cicloalquil C3-I2 ou aril C6-I0, onde o cicloalquilC3-I2 e o aril C6-io sejam, cada um, opcionalmente,substituídos com um -ORa, com um ou dois halogênios, ou comum ou dois alquil Ci-3 opcionalmente substituídos com 2 ou 3halogênios;R3 é selecionado a partir de hidrogênio, -C(O)R4, e -C(O)NHR5; eR4 é cicloalquil C3.6 ou alquil C1-6,onde o alquil C1-6 é opcionalmente substituído com umou dois -ORa, ou com um substituinte entre -C(O)ORa,S(O)2R6, -C(O)NRaRb, - NRaRb, -NHC(O)NRaRb, cicloalquil C3-6,-D-(CH2)j-R7 e fenil, eRa e Rb são, cada um, independentemente, hidrogênio oualquil C1-3.

3. Composto, de acordo com a reivindicação 1,caracterizado pelo fato de R1 ser -ORa oi -C(O)NRaRb.

4. Composto, de acordo com a reivindicação 1,caracterizado pelo fato de R2 ser selecionado a partir deciclobutil, ciclopentil, ciclohexil, adamantil e fenil,onde o ciclohexil e fenil são, cada um, opcionalmentesubstituídos com um ou dois halogênios ou com alquil Ci-3substituído com dois ou três halogênios.

5. Composto, de acordo com a reivindicação 1,caracterizado pelo fato de A ser -(CH2) 2-, ou -CH2- e G ser- (CH2) 2- ou -CH2- .

6. Composto, de acordo com a reivindicação 1,caracterizado pelo fato de que:R3 é selecionado entre -C(O)R4l-S(O)2Rc, e -S(O)2NRaRb;R4 é um cicloalquil C3-6 ou alquil C1-6,ondeo cicloalquil C3-6 é opcionalmente substituído com um -ORa, eo alquil Ci-6 é opcionalmente substituído com um oudois substituintes selecionado a partir de -0Ra, -C(O)ORa,-S(O)2R6, -C(O)NRaRb, - NRaRb, -CN, cicloalquil C3_6 e fenil,onde R6 é alquil Ci.3 opcionalmente substituído com R7, ondeR7 é -C(O)ORa.

7. Composto, de acordo com a reivindicação 1,caracterizado pelo fato de que:R3 é -C(O)NHRs, eR5 é alquil Cl-4, benzo [1. 3] dioxol ou - (CH2) q-fenil,onde q é 0 ou Ieo fenil é opcionalmente substituído comum ou dois substituintes selecionados a partir de cloro,fluoro, -OH e -OCF2.

8. Composto, de acordo com a reivindicação 1,caracterizado pelo fato de ser um composto de fórmula (I'):<formula>formula see original document page 208</formula>onde:R2 é um ciclohexil ou fenil, onde o ciclohexil e ofenil são, cada um, opcionalmente substituídos com um oudois halogênios; eR4 é um cicloalquil C3-6 ou alquil C1-4ondeo cicloalquil C3-6 é opcionalmente substituído com um -ORa, eo alquil C1-4 é opcionalmente substituído com um oudois substituintes selecionados a partir de -ORa, -S(O)2R6,- NRaRb, -CN, e cicloalquil C3-6, onde Ra e Rb são, cada um,independentemente hidrogênio ou alquil C1-3 e R6 é um alquil<formula>formula see original document page 208</formula>ou um sal ou solvato deste farmaceuticamenteaceitáveis.

9. Composto, de acordo com a reivindicação 8,caracterizado pelo fato de R4 ser um alquil Ci_4opcionalmente substituído com um ou dois substituintesselecionados a partir de -0H, -OCH3, -S(O)2CH3, -NH2,NHCH3, e -NH(CH3)2.

10. Composto, de acordo com a reivindicação 8,caracterizado pelo fato de R2 ser um ciclohexil ou 4,4-dif luorociclohexil, e R4 ser um alquil Cx-2 substituído comum ou dois -OH.

11. Composto, de acordo com a reivindicação 1,caracterizado pelo fato de que o composto é selecionado apartir de:-3-endo-(8- {2-[ciclohexilmetil-(2-hidroxiacetil) -amino]-etil} -8- azabiciclo [3.2.1] oct-3-il)-benzamida;-3-endo-{8- {2-[benzil-(2-hidroxiacetil)-amino]-etil} --8- azabiciclo[3.2.1]oct-3-il)-benzamida;-3-endo-(8-{2-[ciclohexilmetil-((S)-2,3-dihidroxi-propionil)-amino]-etil}-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-il) -benzamida;-3 -endo-(8 -{2 -[ciclohexilmetil-(2-metanosulfonil--acet il) amino]-etil}-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-il)-benzamida;-3 -endo-(8{2 - [ (2-hidroxiacetil)fenetilamino]-etil}-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il)-benzamida;-3-endo-(8-{2-[4,4-difluorociclohexilmetil-(2--hidroxiacètil)amino]etil}-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il) -benzamida;-3-endo-{8-[2-(3-bénzo[1,3]dioxol-5-il-l-ciclohexilmetilureído,) etil] -8-azabiciclo [3.2.1] oct-3-il) --benzamida;-3-endo-{8-[2-(l-ciclohexilmetil-3-isopropilureido)etil]-8-azabiciclo[3.2.1] oct-3-il}-benzamida;-3 -endo-(8 -{3 -[ciclohexilmetil-(2-hidroxiacetil)-amino]propil}-8-azabiciclo [3.2.1]oct-3-il)-benzamida;-3 -endo-(8 -{2 -[ciclohexilmetil-(4 -dimetilamino-butiril)amino]etil}-8-azabiciclo [3.2.1]oct-3-il)-benzamida;-3-endo-(8-{2-[benzil-(2-metanosulfonilacetil)amino]etil}- 8-azabiciclo [3.2.1]oct-3-il)-benzamida;-3-endo-(8 -{2 - [(2,6-difluorobenzil)-(2-hidroxiacetil)amino]-etil}-8-azabiciclo [3.2.1]oct-3-il)-benzamida;- 3-endo-(8-{2-[(2-metanosulfonilacetil)- (4-trifluorometil-benzil)amino]-etil}-8- azabiciclo[3.2.1] oct-- 3-il)-benzamida;- 3-endo-(8-{2-[(2,6-difluorobenzil)-(2-metanosulfonilacetil)amino]etil}- 8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il)-benzamida;- 3 -endò-(8 -{3 -[benzil-(2-hidroxiacetil)amino]propil}- 8 -azabiciclo[3.2.1]oct-3-il)-benzamida;- 3-endo-(8-{2-[(4,4-difluorociclohexilmetil-(2-metanosulfonilacetil)amino]etil}-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il)-benzamida;- 3-endo-(8-{2- [[2-(4 -fluorofenil)etil] -(2-hidroxiacetil)amino]-etil}- 8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-il)-benzamida;- 3-endo-(8-{2-[(3-fluorobenzil) -(2-metanosulfonilacetil)amino]etil}- 8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il)-benzamida;- 3-endo-(8-{2-[[2-(4 -fluorofenil)etil]-(2-metanosulfonil-acetil)amino]-etil}-8-azabiciclo[3.2.1]oct-- 3-il)-benzamida;- 3-endo-(8-{2- [(4-fluorociclohexilmetil)-(2-hidroxiacetil)-amino]-ètil} -8- azabiciclo [3.2.1] oct-3-il)-benzamida;- 3-endo-(8{2-[(2-hidroxiacetil)-(5-hidroxi-triciclo[3.3.1.1(3,7)]decan-2-ilmetil)amino]-etil}-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il)-benzamida;- 3 -endo-(8-{2-[ciclohexilmetil-((S)-3-hidroxi-2-metilamino-propionil)amino]etil}-8-aza-biciclo[3.2.1] oct-3-il)-benzamida;-3 -endo-(8-{2- [(2,6-difluorobenzil)-(2-hidroxi-2-metilpropionil)-amino]etil}-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il) -benzamida;-3-endo-(8-{2-[(2,6-difluorobenzil)-(2-metoxiacetil) -amino]etil}-8-aza-biciclo [3.2.1]oct-3-il)-benzamida;-3 -endo-(8 -{2 - [(2,6-difluorobenzil)-((S)-2-hidroxipropionil)amino]etil}-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-il) -benzamida;-3-endo-(8-{2-[(2-cianoacetil)-(2,6-difluorobenzil)amino]etil}-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il) -benzamida;-3-endo-(8-{2-[(2,6-difluorobenzil)-(trans-4-hidroxi-ciclohexanocarbonil)amino]-etil}- 8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il)-benzamida;-3-endo-(8-{2-[ciclopentilmetil-(2-metanosulfonilacetil)-amino] -etil}-8-azabiciclo[3.2.1] oct-3-il)-benzamida;-3-endo-(8-{2-[ciclopentilmetil-(2-hidroxiacetil) -amino]-etil} -8- azabiciclo [3.2.1] oct-3-il)-benzamida;-3-endo-(8-{2-[benzil-((R)-3-hidroxi-2-(S) -hidroxibutiril)amino]-etil}-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il) -benzamida;-3-endo-(8-{2-[benzil(2,2-dimetilpropionil)amino] etil} --8-azabiciclo [3.2.1]oct-3-il)-benzamida;-3-endo-(8-{2-[benzil-(2-hidroxi-2-metilpropionil)amino]etil}-8-azabiciclo [3.2.1]oct-3-il)-benzamida;-3 -endo-(8-{2-[benzil-((S)-2-hidroxi-l-oxopropil)amino]etil}-8-azabiciclo [3.2.1]oct-3-il)-benzamida;-3-endo-(8-{3-[benzil((S)-2-hidroxipropionil)-amino]propil}-8-azabiciclo [3.2.1] oct-3-il)-benzamida;-3-endo-(8-{2-[ciclohexilmetil-((5)-4-dimetilamino-2-hidroxi-butiril)-araino]-etil}-8-azabiciclo[3.2.1] oct-3-il) -benzamida;-3-endo-(8-{2-[ciclohexilmetil-(3-dimetilamino-2 -hidroxipropionil)araino]etil}-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il)-benzamida;-3-endo-(8-{-2-[(4,4-difluorociclohexilmetil)-((S)-2-hidroxipropionil)-amino]etil}-8-azabiciclo[3.2.1] oct-3-il) -benzamida;-3 -endo-(8-2-[ciclohexilmetil-((S) -2, 4-dihidroxibutiril)amino]etil}- 8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il)-benzamida;-3 -endo-(8 -{2 - [ciclohexilmetil-(4-hidroxi-butiril)amino]etil}-8-azabiciclo [3.2.1]oct-3-il)-benzamida;ou um sal ou solvato deste farmaceuticamenteaceitáveis.

12. Composto, de acordo com a reivindicação 11,caracterizado pelo fato de que o composto é selecionado apartir de:-3-endo-(8-{2-[ciclohexilmetil-((S)-2,3-dihidroxi-propionil)amino]etil}-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il) -benzamida;-3-endo-(8-{2 - [ (4,4-difluorociclohexilmetil)-(2-hidroxiacetil)amino]etil}- 8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il)-benzamida;-3 -endo-(8-2-[(4,4-difluorociclohexilmetil)-((S)-2-hidroxipropionil)-amino]etil}-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il) -benzamida;ou um sal ou solvato deste farmaceuticamenteaceitáveis.

13. Composto, de acordo com a reivindicação 12,caracterizado pelo fato de ser glicolato de 3-endo-(8 - {2 -[ciclohexiImetil-((S)-2,3-dihidroxi-propionil)amino]etil}--8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il)-benzamida;

14. Composto, de acordo com a reivindicação 12,caracterizado pelo fato de ser oxalato de 3 -endo-(8 -{2 -[ciclohexilmetil-((S)-2,3-dihidroxi-propionil)amino] etil}8-azabiciclo [3.2.1]oct-3-il)-benzamida;

15. Composição farmacêutica caracterizada pelo fato decompreender o composto de acordo com qualquer uma dasreivindicações 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13 ou-14 e um veículo farmaceuticamente aceitável.

16. Processo para preparar um composto da fórmula (I) <formula>formula see original document page 213</formula> onde R1, R2, R3, A e G são definidos como nareivindicação 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável ousolvato ou derivado protegido destes caracterizado porcompreender:reagir um composto de Fórmula (II): <formula>formula see original document page 213</formula> com um composto da fórmula R4aC(O)-L, ou um compostoda fórmula R5-N=N=O, onde R4a é R4 ou uma forma protegida deR4 e L é um grupo de saída ou R4aC(O)-L é um ácidocarboxílico ou um sal carboxilado; ou(b) reagir um composto da Fórmula (III):<formula>formula see original document page 214</formula>com um composto de Fórmula (XVII):<formula>formula see original document page 214</formula>R4a; e(c) opcionalmente remover o grupo ou grupos deproteção de R4a para fornecer um composto da fórmula (I),ou um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato ouderivado protegido deste.

17. Composto caracterizado pelo fato de ter a fórmula(II) :<formula>formula see original document page 214</formula>Em que R1, R2, A e G serem definidos como nareivindicação 1; ou um sal destes.

18. Composto, de acordo com a reivindicação 17,caracterizado pelo fato de que:R1 é -C(O)NH2;R2 é um ciclohexil ou fenil, onde o ciclohexil e ofenil são, cada um, opcionalmente substituídos com um oudois halogênios;G é -CH2-; eA é -CH2- .

19. Composto caracterizado pelo fato de ter a fórmula(III) :<formula>formula see original document page 214</formula>Em que R1 ser -ORa ou -C(O)NRaRb.

20. Composto, de acordo com a reivindicação 19,caracterizado pelo fato de R1 ser -OH ou -C(O)NH2.

21. Composto, de acordo com qualquer uma dasreivindicações 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13 ou-14, caracterizado pelo fato de ser para uso em terapia.

22. Uso de um composto de qualquer uma dasreivindicações 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13 ou-14 caracterizado pelo fato de ser para a produção de ummedicamento para o tratamento de uma doença ou condiçãomédica em um mamífero associada à atividade de receptor deopióide mu.

23. Uso, de acordo com a reivindicação 22,caracterizado pelo fato da doença ou condição ser disfunçãointestinal ou obstrução total do intestino pós-operatóriainduzida por opióide.

24. Método de estudo de um sistema biológico ouamostra compreendendo um receptor mu-opióide caracterizadopelo fato de compreender:(a) colocar em contato o sistema biológico ou amostracom um composto de qualquer uma das reivindicações de 1, 2,3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13 ou 14; e(b) determinar o efeito causado pelo composto nosistema biológico ou amostra.

25. Método de tratamento de um mamífero possuindo umacondição médica associada com a atividade do receptor mu-opióide caracterizado pelo fato de administrar ao mamíferouma quantidade terapeuticamente efetiva de uma composiçãofarmacêutica compreendendo um veículo farmaceuticamenteaceitável e um composto de qualquer uma das reivindicaçõesde 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13 ou 14.

26. Método, de acordo com a reivindicação 25,caracterizado pelo fato da condição médica ser selecionadaentre disfunção intestinal ou obstrução total do intestinopós-operatória induzida por opióide.