BRPI0709204A2 - compostos enamino(tio)carbonila bicìclicos - Google Patents

compostos enamino(tio)carbonila bicìclicos Download PDF

Info

Publication number
BRPI0709204A2
BRPI0709204A2 BRPI0709204-0A BRPI0709204A BRPI0709204A2 BR PI0709204 A2 BRPI0709204 A2 BR PI0709204A2 BR PI0709204 A BRPI0709204 A BR PI0709204A BR PI0709204 A2 BRPI0709204 A2 BR PI0709204A2
Authority
BR
Brazil
Prior art keywords
formula
spp
compounds
methyl
chloro
Prior art date
Application number
BRPI0709204-0A
Other languages
English (en)
Inventor
Peter Jeschke
Robert Velten
Thomas Schenke
Michael Edmund Beck
Olga Malsam
Udo Reckmann
Ralf Nauen
Ulrich Goergens
Leonardo Pitta
Christian Arnold
Erich Sanwald
Original Assignee
Bayer Cropscience Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bayer Cropscience Ag filed Critical Bayer Cropscience Ag
Publication of BRPI0709204A2 publication Critical patent/BRPI0709204A2/pt
Publication of BRPI0709204B1 publication Critical patent/BRPI0709204B1/pt

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N43/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds
    • A01N43/90—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having two or more relevant hetero rings, condensed among themselves or with a common carbocyclic ring system

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Wood Science & Technology (AREA)
  • Environmental Sciences (AREA)
  • Plant Pathology (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Dentistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Agronomy & Crop Science (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Pest Control & Pesticides (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)

Abstract

COMPOSTOS ENAMINO(TIO)CARBONILA BICìCLICOS. O presente pedido refere-se a novos compostos de enamino(tio) carbonila bicíclicos, processos para a sua produção e seu uso para combater parasitas animais, principalmente artrópodes, especialmente insetos.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "COMPOSTOSENAMINO(TIO)CARBONILA BICÍCLICOS".
A presente invenção refere-se a novos compostos de enamino(tio)carbonila bicíclicos, processos para a sua produção e seu uso para comba-ter parasitas animais, principalmente artrópodes, especialmente insetos.
A síntese de sistemas de enaminocarbonila bicíclicos especiaisé conhecida (compare, por exemplo, 5,6-dihidro-4H-furo[3,2-b]piridin-2-ona:Good, R. H. e outros, J. Chem. Soc., Perkin Transactions 1: Organic and Bio-Organic Chemistry (1972-1999) (1972), (19), 2441 -2445; Jones, G., Phipps.J. R. J. Chem. Soc., Perkin Transactions 1: Organic and Bio-Organic Chemistry(1972-1999) (1975), (20), 458-461; 5,6,7,7a-tetrahidro-4H-furo[3,2-b]piridin-2-ona: Good, R. H. e outros Tetrahedron Lett. (1972), 7, 609-612; 3-acetil-5,6,7,7a-tetrahidro-6,6-dimetil-furo[3,2-b]piridin-2-ona: Brown, R. F. C. e outrosAustralian J. Chem. (1967), 20, 2485-97; 6,6a-dihidro-4-[2-(fenil ou hetaril)etil]-2H-furo[3,2-b]pirrol-2,5(4H)-diona: Lee, Y. S. e outros, Synth. Commun.(1997), 27, 2799-2812).
Até agora, não são conhecidos compostos enamino(tio)carbonilabicíclicos e seu uso como agentes para combater parasitas animais, princi-palmente de artrópodes, especialmente insetos.
Desenvolveram-se compostos da fórmula (I)
<formula>formula see original document page 2</formula>
na qual
A representa um radical arila ou radical heterociclila eventual-mente substituído ou um radical hetarila da série piridila, pirimidinila, pirida-zinila, pirazinila, triazinila, pirazolila, tiofenila, oxazolila, isoxazolila, oxadiazo-lila, tiadiazolila, isotiazolila, imidazolila, pirrolila, furanila, tiazolila, triazolila, asquais são eventualmente substituídas por flúor, cloro, bromo, iodo, ciano,nitro, C1-C4-alquila (a qual é eventualmente substituída por flúor e/ou cloro),C1-C3-alquiltio (o qual é eventualmente substituído por flúor e/ou cloro) ouC1-C3-alquilsulfonila (a qual é eventualmente substituída por flúor e/ou cloro),B representa em cada caso oxigênio, enxofre, enxofre eventual-mente substituído ou metileno,
E representa CH1 C-alquila ou nitrogênio,
D1-Z-D2 como grupo junto com os átomos que os liga, forma umanel com cinco, seis ou sete membros, contendo eventualmente um ou maisheteroátomos e eventualmente substituído,
R1 representa hidrogênio ou alquila,
R2 representa em cada caso hidrogênio, alquila, cicloalquila, ha-logenoalquila, nitro, ciano, formila, carboxila, alcoxicarbonila, alquilcarbonila,halogenoalquilcarbonila, halogênio,
Q representa oxigênio ou enxofre.
Além disso, foi verificado, que os novos compostos enamino-(tio)carbonila bicíclicos substituídos da fórmula (I) são obtidos, quando
a) de acordo com o método de preparação 1
Compostos da fórmula geral (II)
<formula>formula see original document page 3</formula>
na qual
Z representa preferivelmente metileno eventualmente substituído,R3 representa preferivelmente hidrogênio ou halogênio produzi-do in situ, por exemplo, bromo,
R4 representa preferivelmente um grupo de partida adequado,por exemplo, halogênio ou representa hidrogênio e
A, Β, E, R1, R2, D1, D2, Q têm o significado mencionado maisacima, são intramolecularmente ciclizados na presença de um agente auxili-ar de reação básico adequado e eventualmente na presença de um diluenteadequado ou em que
b) de acordo com o método de preparação 2Compostos da fórmula geral (III)
<formula>formula see original document page 4</formula>
na qual
Z representa preferivelmente metileno eventualmente substituído,LG representa um grupo de partida adequado, tal como um radi-cal amino secundário, hidróxi, alcóxi ou alquiltio,
Β, E, R2, D1, D2, Q têm o significado mencionado mais acima,R4 representa um grupo de partida adequado, por exemplo, ha-logênio, são reagidos, em um primeiro estágio de reação, com compostos da
fórmula geral (IV)
<formula>formula see original document page 4</formula>
na qual
A e R1 têm o significado mencionado mais acima, na presençade um agente auxiliar de reação básico adequado e eventualmente na pre-sença de um diluente adequado para compostos da fórmula geral (V)
<formula>formula see original document page 4</formula>
na qual
Z representa preferivelmente metileno eventualmente substituído,LG representa um grupo de partida adequado, tal como um radi-cal amino secundário, hidróxi, alcóxi ou alquiltio,
A, Β, E, R1, R2, D1, D2, Q têm o significado mencionado maisacima e em seguida, esses são intramolecularmente ciclizados em um se-gundo estágio de reação, na presença de um agente auxiliar de reação áci-do adequado e eventualmente na presença de um diluente adequado ou emque
c) de acordo com o método de preparação 3Compostos da fórmula geral (VI)
<formula>formula see original document page 5</formula>
na qual
saturada,
Z' representa preferivelmente uma ligação carbono-carbono in-
A, Β, E, R11 R21 D11 D21 Q têm o significado mencionado maisacima, são reagidos na presença de um catalisador adequado e eventual-mente na presença de um diluente adequado ou em que
d) de acordo com o método de preparação 4
Compostos da fórmula geral (VII)
<formula>formula see original document page 5</formula>
na qual
Z representa preferivelmente um átomo de halogênio da sérieoxigênio, enxofre, nitrogênio,
A, B, R1, R21 D1, D2, Q têm o significado mencionado mais aci-ma, são reagidos com compostos da fórmula geral (VIII) ou (IX)
<formula>formula see original document page 5</formula>
na qual
R' representa hidrogênio ou C1-C4-alquila,
η representa < 3, eventualmente na presença de um agente au-xiliar de reação ácido e eventualmente na presença de um diluente.Finalmente, foi verificado, que os novos compostos da fórmula(I) possuem propriedades biológicas fortemente pronunciadas e são princi-palmente adequados para o combate de parasitas animais, especialmenteinsetos, aracnídeos e nematódios, que são encontrados na agricultura, nasflorestas, na proteção de alimentos armazenados e de material, bem comono setor higiênico.
Dependendo da natureza dos substituintes, os compostos dafórmula (I) podem estar eventualmente presentes como isômeros geométri-cos e/ou como isômeros opticamente ativos ou misturas de isômeros corres-pondentes em diferente composição. A invenção refere-se tanto aos isôme-ros puros, quanto também às misturas de isômeros.
Os compostos de acordo com a invenção, são definidos de mo-do geral pela fórmula (I).
Substituintes ou âmbitos preferidos dos radicais citados nas fór-mulas mencionadas acima e abaixo são esclarecidos a seguir.
A representa preferivelmente tetrahidrofurila ou pirid-3-ila, que éeventualmente substituída na posição 6 por halogênio, C1-C4-alquila ou C1-C4-halogenoalquila, pirimidin-5-ila, que é eventualmente substituída na posi-ção 2 por halogênio ou C1-C4-alquila, 1 H-pirazol-4-ila, eventualmente substi-tuída na posição 1 por C1-C4-alquila e na posição 3 por halogênio, 1H-pirazol-5-ila, eventualmente substituída na posição 3 por halogênio ou C1-C4-alquila, isoxazol-5-ila, eventualmente substituída na posição 3 por halogênioou C1-C4-alquila, 1,2,4-oxadiazol-5-ila, eventualmente substituída na posição3 por halogênio ou C1-C4-alquila, 1-metil-1,2,4-triazol-3-ila, 1,2,5-tiadiazol-3-ila, 1,3-tiazolil-5-ila, eventualmente substituída na posição 2 por halogênio ouC1-C4-alquila.
Além disso,
A representa preferivelmente um radical
<formula>formula see original document page 6</formula>
no qualX representa halogênio, C1-C4-alquila, C1-C4-halogenoalquila,
Y representa halogênio, C1-C4-alquila, C1-C4-halogenoalquila,C1-C4-halogenoalcóxi, azido e ciano, de modo especial,
A representa um radical da série 5,6-diflúor-pirid-3-ila, 5-cloro-6-flúor-pirid-3-ila, 5-bromo-6-flúor-pirid-3-ila, 5-iodo-6-flúor-pirid-3-iia, 5-flúor-6-cloro-pirid-3-ila, 5,6-dicloro-pirid-3-ila, 5-bromo-6-cloro-pirid-3-ila, 5-iodo-6-cloro-pirid-3-ila, 5-flúor-6-bromo-pirid-3-ila, 5-cloro-6-bromo-pirid-3-ila, 5,6-dibro-mo-pirid-3-ila, 5-flúor-6-iodo-pirid-3-ila, 5-cloro-6-iodo-pirid-3-ila, 5-bromo-6-iodo-pirid-3-ila, 5-metil-6-flúor-pirid-3-ila, 5-metil-6-cloro-pirid-3-ila, 5-metil-6-bromo-pirid-3-ila, 5-metil-6-iodo-pirid-3-ila, 5-difluormetil-6-flúor-pirid-3-ila,5-difluormetil-6-cloro-pirid-3-ila, 5-difluormetil-6-bromo-pirid-3-ila, 5-difluorme-til-6-iodo-pirid-3-ila.
B representa preferivelmente oxigênio ou metileno.
D1-Z-D2 como grupo, representa preferivelmente um grupo C2-C4-saturado ou insaturado eventualmente substituído por halogênio, oxo, hi-dróxi, C1-C4-alquila ou C1-C4-alquileno, no qual eventualmente um átomo decarbono pode ser substituído por um heteroátomo da série oxigênio, enxofreou nitrogênio.
R1 representa preferivelmente hidrogênio.
R2 representa preferivelmente hidrogênio, alquila ou halogênio(em que halogênio representa especialmente flúor ou cloro).
Q representa preferivelmente oxigênio,
A representa de modo particularmente preferido, um radical dasérie 6-cloro-pirid-3-ila, 6-bromo-pirid-3-ila, 6-metil-pirid-3-ila, 6-trifluormetil-pirid-3-ila, 2-metil-pirimidin-5-ila, 2-cloro-pirimid-5-ila, 1 H-pirazol-4-ila, que éeventualmente substituído na posição 1 por metila, etila e na posição 3 porcloro, 1 H-pirazol-5-ila, 3-metil-1-pirazol-5-ila, 2-bromo-1,3-tiazol-5-ila, 2-cloro-1,3-tiazol-5-ila, isoxazol-5-ila, que é eventualmente substituído na posição 3por metila, etila, cloro ou bromo, 3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-ila, 1 -metil-1,2,4-triazol-3-ila, 1,2,5-tiadiazol-3-ila.
A representa, além disso, de modo particularmente preferido, umradical da série 5-flúor-6-cloro-pirid-3-ila, 5,6-dicloro-pirid-3-ila, 5-bromo-6-cloro-pirid-3-ila, 5-flúor-6-bromo-pirid-3-ila, 5-cloro-6-bromo-pirid-3-ila, 5,6-dibro-mo-pirid-3-ila, 5-metil-6-cloro-pirid-3-ila, 5-metil-6-iodo-pirid-3-ila ou 5-difluor-metil-6-cloro-pirid-3-ila.
B representa de modo particularmente preferido um grupo C2-C3-saturado ou insaturado eventualmente substituído por CrC2-alquila ou C1-C2-alquileno, no qual um átomo de carbono pode ser substituído por um hete-roátomo da série oxigênio, enxofre ou nitrogênio, representa especialmente-CH2-CH2-, -HC=CH-, -CH2-CH2-CH2-, -CH2-C(=CH2)-CH2-, -CH2-CO-CH2-,-CH2-CH(OH)-CH2-, -CH2-CF2-CH2-, -CH2-CHF-CH2-, -CH2-CHCI-CH2-, -CH=CH-CH2-, -CCH2-H=, -H2-CH2-CH(OH)-, -CH2-CH(CH3)-CH2-, -CH2-CH2-CH2-CH2-, -H2-H=CH-CH2-, -H2-O-CH2-, -CH2-CH2-O-, -CH2-N(CH3)-CH2-, -CH2-CH2-N(CH3)- ou CH2-S-CH2-
R1 representa de modo particularmente preferido hidrogênio.
R2 representa de modo particularmente preferido em cada casohidrogênio, flúor ou cloro.
Q representa de modo particularmente preferido oxigênio.
A representa de modo muito particularmente preferido um radicalda série 6-cloro-pirid-3-ila, 6-bromo-pirid-3-ila, 2-cloro-pirimid-5-ila, 5-flúor-6-cloro-pirid-3-ila, 5,6-dicloro-pirid-3-ila, 5-flúor-6-bromo-pirid-3-ila, 2-cloro-1,3-tiazol-5-ila.
B representa de modo muito particularmente preferido oxigênio.
D1-Z-D2 como grupo, representa de modo muito particularmentepreferido -CH2-CH2-CH2-, -CH2-C(=CH2)-CH2-, -CH2-C(CH3)-CH2-, -CH2-CH2-CH2-CH2-, -CH2-CH=CH-CH2-, -CH2-O-CH2-, -CH2-CH2-O-, -CH2-CHF-CH2-,-CH2-CHCI-CH2-, -CH=CH-CH2-, -CH2-CH2-CH= ou -CH2-CH2-CH(OH)-.
R1 representa de modo muito particularmente preferido hidrogênio.
R2 representa de modo muito particularmente preferido hidrogênio.Q representa de modo muito particularmente preferido hidrogênio.
Em um grupo destacado de compostos da fórmula (I),D1-Z-D2 representa -CH2-CH2-.
Em um outro grupo destacado de compostos da fórmula (I),D1-Z-D2 representa -HC=CH-.Em um outro grupo destacado de compostos da fórmula (I),D1-Z-D2 representa -CH2-CH2-CH2-.
Em um outro grupo destacado de compostos da fórmula (I),D1-Z-D2 representa -CH2-C(=CH2)-CH2-,
Em um outro grupo destacado de compostos da fórmula (I),D1-Z-D2 representa -CH2-O-CH2-.
Em um outro grupo destacado de compostos da fórmula (I),D1-Z-D2 representa -CH2-CH2-O-.
Em um outro grupo destacado de compostos da fórmula (I),D1-Z-D2 representa -CH2-N(CH3)-CH2-.
Em um outro grupo destacado de compostos da fórmula (I),D1-Z-D2 representa -CH2-CH2-CH=.
Em um outro grupo destacado de compostos da fórmula (I),D1-Z-D2 representa -CH2-CH2-CH(OH)-.
Em um outro grupo destacado de compostos da fórmula (I),D1-Z-D2 representa -CH2-CHF-CH2-.
Em um outro grupo destacado de compostos da fórmula (I),D1-Z-D2 representa -CH2-CHCI-CH2-.
Em um outro grupo destacado de compostos da fórmula (I), A
Em um outro grupo destacado de compostos da fórmula (I), Arepresenta 6-bromo-piridin-3-ila,
Em um outro grupo destacado de compostos da fórmula (I), Arepresenta 2-cloro-pirimidin-5-ila,
Em um outro grupo destacado de compostos da fórmula (I), Arepresenta 6-cloro-piridin-3-ila,representa 5-flúor-6-cloro-pirid-3-ila,
<formula>formula see original document page 10</formula>
Em um outro grupo destacado de compostos da fórmula (I), Arepresenta 2-cloro-1,3-tiazol-5-ila,
<formula>formula see original document page 10</formula>
Em um outro grupo destacado de compostos da fórmula (I), Arepresenta 5-metil-6-cloro-pirid-3-ila
<formula>formula see original document page 10</formula>
Em um outro grupo destacado de compostos da fórmula (I), Arepresenta 5-flúor-6-bromo-pirid-3-ila
<formula>formula see original document page 10</formula>
Em um outro grupo destacado de compostos da fórmula (I), Arepresenta 5-cloro-6-bromo-pirid-3-ila
<formula>formula see original document page 10</formula>
Em um outro grupo destacado derepresenta 5,6-dicloro-pirid-3-ila
<formula>formula see original document page 10</formula>
Em um outro grupo destacado derepresenta 5-bromo-6-cloro-pirid-3-ila<formula>formula see original document page 11</formula>
Em um outro grupo destacado de compostos da fórmula (I), Arepresenta 5-cloro-6-iodo-pirid-3-ila
<formula>formula see original document page 11</formula>
Em um outro grupo destacado de compostos da fórmula (I), R1 eR2 representam hidrogênio, E representa carbono, BeQ representam oxi-gênio, A representa 6-cloro-pirid-3-ila,
<formula>formula see original document page 11</formula>
Em um outro grupo destacado de compostos da formula (I), R1 eR2 representam hidrogênio, E representa carbono, BeQ representam oxi-gênio, A representa 6-bromo-pirid-3-ila,
<formula>formula see original document page 11</formula>
Em um outro grupo destacado de compostos da fórmula (I), R1 eR2 representam hidrogênio, E representa carbono, BeQ representam oxi-gênio, A representa 2-cloro-pirimidin-5-ila,
<formula>formula see original document page 11</formula>
Em um outro grupo destacado de compostos da fórmula (I), R1 eR2 representam hidrogênio, E representa carbono, BeQ representam oxi-gênio, A representa 5-flúor-6-cloro-pirid-3-ila,
<formula>formula see original document page 11</formula>
Em um outro grupo destacado de compostos da fórmula (I), R1 eR2 representam hidrogênio, E representa carbono, BeQ representam oxi-gênio, A representa 2-cloro-1,3-tiazol-5-ila
<formula>formula see original document page 12</formula>Em um outro grupo destacado de compostos da fórmula (I), R1 eR2 representam hidrogênio, E representa carbono, BeQ representam oxi-gênio, A representa 5,6-dicloro-pirid-3-ila
<formula>formula see original document page 12</formula>
R2 representam hidrogênio, E representa carbono, BeQ representam oxi-gênio, A representa 5-bromo-6-cloro-pirid-3-ila
Em um outro grupo destacado de compostos da fórmula (I), R1 eR2 representam hidrogênio, E representa carbono, BeQ representam oxi-gênio, A representa 5-metil-6-cloro-pirid-3-ila
<formula>formula see original document page 12</formula>
Em um outro grupo destacado de compostos da fórmula (I), R1 eR2 representam hidrogênio, E representa carbono, BeQ representam oxi-gênio, A representa 5-flúor-6-bromo-pirid-3-ila
<formula>formula see original document page 12</formula>
Em um outro grupo destacado de compostos da fórmula (I), R1 e
<formula>formula see original document page 12</formula>
Em um outro grupo destacado de compostos da fórmula (I), R1 eR2 representam hidrogênio, E representa carbono, BeQ representam oxi-gênio, A representa 5-cloro-6-bromo-pirid-3-ila<formula>formula see original document page 13</formula>
Em um outro grupo destacado de compostos da fórmula (I), R1 eR2 representam hidrogênio, E representa carbono, BeQ representam oxi-gênio, A representa 5-cloro-6-iodo-pirid-3-ila
<formula>formula see original document page 13</formula>
Em um outro grupo destacado de compostos da fórmula (I), R1 eR2 representam hidrogênio, D1-Z-D2 representa -(CH2)3-, E representa car-bono, BeQ representam oxigênio, A representa 6-cloro-pirid-3-ila,
<formula>formula see original document page 13</formula>
Em um outro grupo destacado de compostos da fórmula (I), R1 eR2 representam hidrogênio, D1-Z-D2 representa -(CH2)3-, E representa car-bono, BeQ representam oxigênio, A representa 6-bromo-pirid-3-ila,
<formula>formula see original document page 13</formula>
Em um outro grupo destacado de compostos da fórmula (I), R1 eR2 representam hidrogênio, D1-Z-D2 representa -(CH2)3-, E representa car-bono, BeQ representam oxigênio, A representa 2-cloro-pirimidin-5-ila,
<formula>formula see original document page 13</formula>
Em um outro grupo destacado de compostos da fórmula (I), R1 eR2 representam hidrogênio, D1-Z-D2 representa -(CH2)3-, E representa car-bono, BeQ representam oxigênio, A representa 5-flúor-6-cloro-pirid-3-ila,
<formula>formula see original document page 13</formula>
Em um outro grupo destacado de compostos da fórmula (I), R1 eR2 representam hidrogênio, D1-Z-D2 representa -(CH2)3-, E representa car-bono, BeQ representam oxigênio, A representa 2-cloro-1,3-tiazol-5-ila,
<formula>formula see original document page 14</formula>
Em um outro grupo destacado de compostos da fórmula (I), R1 eR2 representam hidrogênio, D1-Z-D2 representa -(CH2)3-, E representa car-bono, BeQ representam oxigênio, A representa 5,6-dicloro-pirid-3-ila
<formula>formula see original document page 14</formula>
Em um outro grupo destacado de compostos da fórmula (I), R1 eR2 representam hidrogênio, D1-Z-D2 representa -(CH2)3-, E representa car-bono, BeQ representam oxigênio, A representa 5-bromo-6-cloro-pirid-3-ila
<formula>formula see original document page 14</formula>
Em um outro grupo destacado de compostos da fórmula (I), R1 eR2 representam hidrogênio, D1-Z-D2 representa -(CH2)3-, E representa car-bono, BeQ representam oxigênio, A representa 5-metil-6-cloro-pirid-3-ila
<formula>formula see original document page 14</formula>
Em um outro grupo destacado de compostos da fórmula (I), R1 eR2 representam hidrogênio, D1-Z-D2 representa -(CH2)3-, E representa car-bono, BeQ representam oxigênio, A representa 5-flúor-6-bromo-pirid-3-ila
<formula>formula see original document page 14</formula>
Em um outro grupo destacado de compostos da fórmula (I), R1 eR2 representam hidrogênio, D1-Z-D2 representa -(CH2)3-, E representa car-bono, BeQ representam oxigênio, A representa 5-cloro-6-bromo-pirid-3-ila<formula>formula see original document page 15</formula>
Em um outro grupo destacado de compostos da fórmula (I), R1 eR2 representam hidrogênio, D1-Z-D2 representa -(CH2)3-, E representa car-bono, BeQ representam oxigênio, A representa 5-cloro-6-iodo-pirid-3-ila
<formula>formula see original document page 15</formula>
As definições ou esclarecimentos de radicais citados acima demodo geral ou citados em âmbitos preferenciais valem para os produtos fi-nais e correspondentemente, para os produtos de partida e produtos inter-mediários. Essas definições de radicais podem ser combinadas entre si, talcomo desejado, isto é, também entre os respectivos âmbitos preferenciais.
De acordo com a invenção, é dada preferência aos compostosda fórmula (I), nos quais há uma combinação dos significados mencionadosacima como sendo preferidos.
De acordo com a invenção, é dada preferência particular aoscompostos da fórmula (I), nos quais há uma combinação dos significadosmencionados acima como sendo particularmente preferidos.
De acordo com a invenção, é dada preferência muito particularaos compostos da fórmula (I), nos quais há uma combinação dos significa-dos mencionados acima como sendo muito particularmente preferidos.
Se no processo 1 de acordo com a invenção, para a preparaçãodos novos compostos da fórmula geral (I) são usados como compostos dafórmula (II), por exemplo, 2-{[6-cloropiridin-3-il]metii]amino}etanol (rota A) oua 4-[[(6-cloropiridin-3-il)metil[(3-iodopropil)amino]-furan-2(5H)-ona (rota B),então o processo de preparação 1 pode ser representado pelo seguinte es-quema de reação:Esquema I
<formula>formula see original document page 16</formula>
A: n-BuLi, /i-hexano/tetrahidrofurano, -78°C, bromo; LDA, tetrahi-drofurano, -78°C.
Os compostos necessários como materiais de partida para apreparação do processo 1 de acordo com a invenção, são definidos de modogeral pela fórmula (II).
Nessa fórmula (II), A, Β, E, Z1 R11 R21 R3, R41 D1, D2, Q represen-tam preferivelmente aqueles radicais, que já foram mencionados no contextocom a descrição das substâncias da fórmula geral (I) de acordo com a in-venção, como sendo substituintes preferidos.
Os compostos da fórmula geral (II) podem ser obtidos por méto-dos conhecidos da literatura (por exemplo, EP 0539588 A1) de acordo com oesquema de reação II.
Esquema II
<formula>formula see original document page 16</formula>
compostos da fórmula geral (II) são ácidos tetrônicos (B, Q = oxigênio, E-R3Compostos de partida (A-1) adequados para a preparação dos= CH-R3 (Said, Α. Speciality Chemicals Magazine (1984), 4(4), 7-8; Rao1 Υ.S. Chem. Rev. (1976), 76, 625-694; Tejedor, D.; Garcia-Tellado, F. Org. Pre-parations and Procedures International (2004), 36, 35-59; Reviews); B repre-senta enxofre e Q representa oxigênio: ácidos tiotetrônicos (Thomas, E. J.Special Publieation - Royal Soeiety of Chemistry (1988), 65 (Top. Med.Chem.), 284-307, Review), B representa metileno e Q representa oxigênio:ciclopentan-1,3-diona (Schick, Hans; Eichhorn, lnge. Synthesis (1989), (7),477-492, Review).
Outros compostos de partida (A-2) adequados para a prepara-ção dos compostos da fórmula geral (II) são aminas secundárias (D1 repre-senta carbono eventualmente substituído), hidroxilaminas N,0-dissubsti-tuídas (D1 representa oxigênio) ou hidrazinas Ν,Ν'-dissubstituídas (D1 repre-senta nitrogênio eventualmente substituído). Esses compostos de partidapodem ser obtidos por métodos conhecidos da literatura (compare, por e-xemplo, S. Patai "The Chemistry of Amino Group", Interscience Publishers1Nova York, 1968).
Compostos aminóxi, que atuam como componentes de partidapara os compostos (A-2; D1 = oxigênio), estão, em parte, disponíveis comer-cialmente e podem ser obtidos por métodos conhecidos. Uma rota geral paraa preparação de compostos aminóxi consiste, por exemplo, em que um deri-vado de hidroxilamina, que apresenta um grupo protetor (SG) no nitrogênio(por exemplo, R" e R'" juntos: ftaloila, isopropilideno, grupo a-hidróxi-benzilideno), é reagido com um composto Riv-LG (O-alquilação; Riv repre-senta alquila eventualmente substituída) em um diluente e em seguida, éefetuada uma dissociação do grupo protetor correspondente. No compostoRiv-LG, Riv tem o mesmo significado tal como acima e LG representa umgrupo de partida nucleófugo, por exemplo, sulfonilóxi alifatica ou aromatica-mente substituído, por exemplo, metanossulfonilóxi (MesO=mesilóxi), saisdo ácido sulfônico, para-toluenossulfonilóxi (TosO=tosilóxi), mas além disso,também, por exemplo, halogênio, especialmente bromo, cloro ou iodo (com-pare O-alquilação). No seguinte esquema de reação III, é mostrada a prepa-ração de compostos aminóxi:Esquema
<formula>formula see original document page 18</formula>
Alternativamente, ao utilizar compostos hidróxi (Riv-OH), por e-xemplo, é possível efetuar uma reação de desidratação intermolecular. Paraisso, toma-se em consideração especialmente uma variante da reação deMitsunobu (O. Mitsunobu e outros, Synthesis 1981, 1-28), na qual o compos-to hidróxi é reagido com derivados de hidroxilamina /V-protegidos, tais como,por exemplo, A/-hidroxiftalimida, imida de ácido A/-hidróxi-5-norbornen-2,3-dicarboxílico ou éster de ácido acetidroxâmico e por exemplo, trifenilfosfina eéster dietílico de ácido N,N'-azodicarboxílico.
A liberação dos compostos aminóxi pode ser efetuada com con-dições conhecidas da literatura, convenientemente da seguinte maneira: ahidrazinólise pode ser preferivelmente efetuada em um diluente, por exem-plo, álcool, a temperatura de ebulição. A hidrólise pode ser preferivelmenteefetuada em uma solução aquosa, aquosa-alcoólica ou alcoólica através deaquecimento por várias horas. No caso, de R" e R'" juntos representaremum grupo isopropilideno, é possível fazer uso da hidrólise ácida e, no casode R" e R'" juntos representarem um grupo α-hidróxi-benzilideno ou R'" re-presentar um grupo carbetóxi, é possível fazer uso tanto da hidrólise alcali-na, quanto também da ácida.
Para preparar os compostos de partida (A-2), é vantajoso que,por exemplo, compostos da fórmula geral (A-3), na qual A tem o significadomencionado mais acima e LG representa um grupo de partida adequado(por exemplo, cloro, bromo, iodo, O-tosila, O-mesila), sejam reagidos comcompostos da fórmula geral (A-4), na qual R' representa o radical (D1)-Z-(D2)-R4, na qual D1, D2 e R4 têm os significados mencionados mais acima, even-tualmente na presença de diluentes e eventualmente na presença de agen-tes auxiliares de reação básicos mencionados no processo de preparação 2(compare o esquema III).Esquema Ill
<formula>formula see original document page 19</formula>
LG = Hal, por exemplo, cloro, bromo iodo; O-tosila, O-mesila
A = arila, hetarila, por exemplo,
<formula>formula see original document page 19</formula>
Alternativamente e em certos casos, contudo, também é possí-vel uma preparação de compostos de partida (A-2), na qual R1 representahidrogênio, a partir dos aldeídos correspondentes (A-CHO) e dos compostos(A-4) por meio de aminação redutora (compare Houben-Weyl, Methoden derOrganischen Chemie, vol. XI/1, Georg Thieme Verlag Stuttgart, página 602).
Rotas geais para a preparação dos compostos de partida (A-3)são mostradas no esquema de reação IV.
Esquema IV
<formula>formula see original document page 19</formula>
LG = Hal, por exemplo, cloro, bromo iodo; O-tosila, O-mesila
A = arila, hetarila, por exemplo,
<formula>formula see original document page 19</formula>
Os compostos (A-3, R1 representa hidrogênio) estão, em parte,disponíveis comercialmente, parcialmente conhecidos ou podem ser obtidospor métodos conhecidos (por exemplo, 2-cloro-5-clorometil-1,3-tiazol: DE3.631.538 (1988), EP 446.913 (1991), EP 780.384 (1997), EP 775.700(1997), EP 794.180 (1997), WO 9.710.226 (1997); 6-cloro-3-clorometil-piridina: DE 3.630.046 A1 (1988), EP 373.464 A2 (1990), EP 373.464 A2(1990), EP 393.453 A2 (1990), EP 569.947 A1 (1993); 6-cloro-3-bromometil-piridina: I. Cabanal-Duvillard e outros, Heterocycl. Commun. 5, 257-262(1999); 6-bromo-3-clorometil-piridina, 6-bromo-3-hidroximetil-piridina: patentenorte americana 5.420.270 A (1995); 6-flúor-3-clorometil-piridina: J. A. Pestie outros, J. Org. Chem. 65, 7718-7722 (2000); 2-metil-3-clorometil-piridina:EP 302.389 A2 (1989); 2-trifluormetil-3-clorometil-piridina: WO 2004082616A2 (2004); 3-cloro-6-clorometil-piridazina: EP 284.174 A1 (1988); cloreto de2-cloro-5-pirazinilmetila: J. Heterocycl. Chem. 23, 149-151 (1986) brometode 2-cloro-5-pirazinilmetila: JP 05 239.034 A2 (1993).
Compostos aromáticos ou heterocíclicos substituídos por metila(A-CH3) podem ser convertidos, por exemplo, através de oxidação para osácidos carboxílicos aromáticos ou heterocíclicos correspondentes (A-COOH,por exemplo, ácido 5-flúor-6-bromo-nicotínico: F. L. Setliff, G. O. Rankin, J.Chem. Eng. Data (1972), 17, 515-516; ácido 5-cloro-6-bromo-nicotínico eácido 5,6-dibromo-nicotínico: F. L. Setliff e outros, J. Chem. Eng. Data (1981),26, 332-333; ácido 5-iodo-6-bromo-nicotínico: F. L. Setliff e outros, J. Chem.Eng. Data (1978), 23, 96-97, ácido 5-flúor-6-iodo-nicotínico e ácido 5-bromo-6-iodo-nicotínico: F. L. Setliff e outros, J. Chem. Eng. Data (1973), 18, 449-450,ácido 5-cloro-6-iodo-nicotínico: F. L. Setliff, J. E. Lane J. Chem. Eng. Data(1976), 21, 246-247) ou éster de ácido carboxílico (por exemplo, éster metíli-co de ácido 5-metil-6-flúor-nicotínico: WO 9833772 A1, 1998; éster metílicode ácido 5-metil-6-bromo-nicotínico: WO 9730032 A1, 1997). Além disso, édescrita a síntese de compostos aromáticos ou heterocíclicos contendo gru-po formila (A-CHO, por exemplo, 6-cloro-3-formil-5-metil-piridina: DE4429465 A1, 1996), a partir de componentes de partida não-cíclicos; estapode ser efetuada, por exemplo, por meio de cicloadição 1,3-dipolar (porexemplo: 5-clorometil-3-bromo-isoxazol: P. Pevarello, M. Varasi Synth.Commun. (1992), 22, 1939-1948).
Os ácidos carboxílicos aromáticos ou heterocíclicos (A-COOH)ou compostos alquilcarbonila (A-CO-R1; R1 representa alquila) podem serconvertidos por métodos conhecidos da literatura para os compostos hidro-xialquila aromáticos ou heterocíclicos correspondentes (A-CH(R1)-OH; R1representa H, alquila), que em seguida, são reagidos para compostos hidro-ximetila aromáticos ou heterocíclicos ativados (A-CH(R1)-LG, LG representaO-tosila, O-mesila) ou compostos halogenometila aromáticos ou heterocícli-cos (A-CH(R1)-LG, LG representa halogênio). Os últimos podem ser obtidostambém a partir de compostos aromáticos ou heterocíclicos contendo grupometila correspondentes (A-CH3) com o uso de agentes de halogenação ade-quados conhecidos da literatura. Como exemplos desse procedimento sejammencionadas as sínteses dos heterociclos substituídos por halogenometila:
5-clorometil-2-metil-pirimidina (U. Eiermann e outros, Chem. Ber. (1990),123, 1885-9); 3-clorometil-5-bromo-6-cloro-piridina, 3-bromo-5-iodo-6-cloro-piridina (S. Kagabu e outros, J. Pestic. Sei. (2005), 30, 409-413).
Do mesmo modo, os compostos de partida (A-10), nos quais Arepresenta um radical pirid-3-ila 5,6-dissubstituído podem ser obtidos pormétodos conhecidos da literatura. Por exemplo, compostos de partida ade-quados e conhecidos da literatura são as 5-nitro-p-picolinas substituídas por6-halogênio (A-5), que podem ser modificadas de maneira correspondente àinstrução da literatura conhecida, tal como mostrado no esquema de reação V.
Esquema V
<formula>formula see original document page 21</formula>
X, Y = halogênio, por exemplo, flúor, cloro, bromo, iodoLG = halogênio, O-mesila, O-tosila
A redução do grupo nitro em 5-nitro-p-picolinas substituídas por6-halogênio (A-5), por exemplo, leva a 5-amino-p-picolinas substituídas por6-halogênio (A-6, por exemplo, 5-amino-6-cloro-p-picolina e 5-amino-6-bromo-p-picolina: Setliffj F. L. Org. Preparations and Preparations Int. (1971), 3,217-222; Kagabu, S. e outros J. Pestic. Sei. (2005), 30, 409-413). Através desubseqüente diazotação bem como reação de Sandmeyer (C. F. H. Allen, J.R. Thirtle, Org. Synth., Coll. Vol. III, 1955, página 136) é possível a intro-dução de substituintes halogênio na posição 5 (A-7, por exemplo, 5-flúor-6-cloro-p-picolina e 5-flúor-6-bromo-p-picolina: Setliff1 F. L. Org. Preparationsand Preparations Int. (1971), 3, 217-222; 5-iodo-6-cloro-3-picolina: Kagabu,S. e outros, J. Pestic. Sei. (2005), 30, 409-413; 5,6-dicloro-picolina: Setliff, F.L.; Lane, J. E. J. Chem. Engineering Data (1976), 21, 246-247). A oxidaçãodo grupo metila nas β-picolinas 5,6-dissubstituídas (A-7) leva, depois, aosácidos nicotínicos 5,6-dissubstituídos correspondentes (A-8, por exemplo,ácido 5-flúor-6-cloro-nicotínico e ácido 5-flúor-6-bromo-nicotínico: Setliff F. L.Rankin G. O. J. Chem. Engineering Data (1972), 17, 515-516; ácido 5-bromo-6-flúor-nicotínico, ácido 5-bromo-6-cloro-nicotínico e ácido 5-bromo-6-bromo-nicotínico: F. L. Setliff J. Chem. Engineering Data (1970), 15, 590-591; ácido5-cloro-6-bromo-nicotínico e ácido 5-iodo-6-bromo-nicotínico: Setliff, F. L.,Greene, J. S. J. Chem. Engineering Data (1978), 23, 96-97; o ácido 5-cloro-6-trifluormetil-nicotínico também é conhecido: F. Cottel e outros, Synthesis(2004), 10, 1619-1624), que na presença de agentes de redução, podem sertransformados para as piridinas hidroximetiladas (A-9) correspondentes (porexemplo, 5-bromo-6-cloro-3-hidroximetil-piridina: Kagabu, S. e outros, J.Pestic. Sei. (2005), 30, 409-413).
Através do uso de ácido 6-cloro-5-nitro-nicotínico (A-8, X=CI,Y=NO2; Boyer, J. H.; Schoen, W., J. Am. Chem. Soe. (1956), 78, 423-425)por meio de redução, é possível formar a 6-cloro-3-hidroximetil-5-nitro-piridina (A-9, X=CI, Y=NO2; Kagabu, S. e outros, J. Med. Chem. (2000), 43,5003-5009), que a seguir, é reduzida para a 6-cloro-3-hidroximetil-5-amino-piridina (A-9, X=CI, Y=NH2; Kagabu, S. e outros, J. Med. Chem. (2000), 43,5003-5009) e através de diazotação e reação com hidroxilamina, é convertidana 6-cloro-3-hidroximetil-5-azido-piridina (A-9, X=CI, Y=N3; Kagabu, S. e outros,J. Med. Chem. (2000), 43, 5003-5009). Subseqüente halogenação com clo-reto de tionila fornece a 6-cloro-3-clorometil-5-azido-piridina (VII, X=CI, Y=N3,LG=CI; Kagabu, S. e outros, J. Med. Chem. (2000), 43, 5003-5009),
Alternativamente, a halogenação do grupo metila na posição 3de (A-7) leva aos compostos (A-10), na qual LG representa halogênio (porexemplo: 3-bromometil-6-cloro-5-flúor-piridina, 3-bromometil-6-cloro-5-iodo-piridina: Kagabu, S. e outros, J. Pestic. Sei. (2005), 30, 409-413). Nesse ca-so, ao utilizar 5-nitro-p-picolinas substituídas por 6 halogênio (A-7; Y=NO2),efetua-se inicialmente a halogenação do grupo metila na posição 3 (por e-xemplo, 3-bromometil-6-cloro-5-nitro-piridina; Kagabu, S. e outros, J. Pestic.Sei. (2005), 30, 409-413). Eventualmente também, o grupo nitro pode serinicialmente reduzido em um momento posterior da seqüência de reação.
Do mesmo modo, a introdução de substituintes na posição 5 (porexemplo, Y=N3) em compostos (A-10), na qual LG representa /V-morfolino, éconhecida da literatura. Em seguida, este radical pode ser substituído demaneira muito simples por halogênio (LG=HaI) (compare S. Kagabu e ou-tros, J. Med. Chem. 2000, 43, 5003-5009; condições de reação: éster etílicode ácido clorofórmico, tetrahidrofurano, 60°C).
Em geral, consegue-se substituir átomos de halogênio na proxi-midade do nitrogênio de piridina por outros átomos de halogênio ou gruposhalogenados, tal como, por exemplo, trifluormetila (transalogenação, por e-xemplo: cloro por bromo ou iodo; bromo por iodo ou flúor; iodo por flúor outrifluormetila). Por isso, um outro processo de síntese alternativo consiste emsubstituir o átomo de halogênio (por exemplo, X=CI) na posição 6 do radicalpirid-5-ila (por exemplo, em A-8 com X, Y=CI; ácido 5,6-dicloro-nicotínico:Setliff5 F. L.; Lane, J. E. J. Chem. Engineering Data (1976), 21, 246-247) porum outro átomo de halogênio, por exemplo, iodo ou flúor (por exemplo: A-8com X=I; ácido 5-bromo-6-iodo-nicotínico e A-8 com X=F; ácido 5-bromo-6-flúor-nicotínico: Setliff, F. L.; Price, D. W. J. Chem. Engineering Data (1973),18, 449-450). Eventualmente, contudo, essa trans-halogenação também po-de ser efetuada inicialmente em compostos adequados da fórmula (I).
Em geral, é conveniente efetuar o processo de preparação 1 deacordo com a invenção, eventualmente na presença de diluentes e eventu-almente na presença de agentes auxiliares de reação básicos.
De maneira vantajosa, os diluentes são usados em uma quanti-dade tal, que a mistura de reação continua bem agitável durante todo o pro-cesso. Como diluentes para efetuar o processo 1 de acordo com a invenção,tomam-se em consideração todos os solventes orgânicos inertes nas condi-ções da reação.
Como exemplos são mencionados: hidrocarbonetos halogena-dos, especialmente hidrocarbonetos clorados, tais como tetracloroetileno,tetracloroetano, dicloropropano, cloreto de metileno, diclorobutano, clorofór-mio, tetracloreto de carbono, tricloroetano, tricloroetileno, pentacloroetano,difluorbenzeno, 1,2-dicloroetano, clorobenzeno, bromobenzeno, dicloroben-zeno, clorotolueno, triclorobenzeno; álcoois, tais como metanol, etanol, iso-propanol, butanol; éteres, tais como éter etilpropílico, éter metil-terc-butílico,éter n-butílico, anisol, fenetol, éter clorohexilmetílico, éter dimetílico, éter die-tílico, éter dipropílico, éter diisopropílico, éter di-n-butílico, éter diisobutílico,éter diisoamílico, éter etilenoglicoldimetílico, tetrahidrofurano, dioxano, éterdiclorodietílico e poliéter do oxido de etileno e/ou oxido de propileno; aminas,tais como trimetil-, trietil-, tripropil-, tributilamina, N-metilmorfolina, piridina etetrametilenodiamina; hidrocarbonetos nitrogenados, tais como nitrometano,nitroetano, nitropropano, nitrobenzeno, cloronitrobenzeno, o-nitrotolueno;nitrilas, tais como acetonitrila, propionitrila, butironitrila, isobutironitrila, ben-zonitrila, m-clorobenzonitrila, bem como compostos, tais como dióxido detetrahidrotiofeno e dimetilsulfóxido, tetrametilenossulfóxido, dipropilsulfóxido,benzilmetilsulfóxido, diisobutilsulfóxido, dibutilsulfóxido, diisoamilsulfóxido;sulfonas, tais como dimetil-, dietil-, dipropil-, dibutil-, difenil-, dihexil-, metiletil-etilpropil-, etilisobutil- e pentametilenossulfona; hidrocarbonetos alifáticos,cicloalifáticos ou aromáticos, tais como pentano, hexano, heptano, octano,nonano e hidrocarbonetos técnicos; por exemplo, os chamados "white spi-rits" com componentes com pontos de ebulição na faixa de, por exemplo,40°C até 250°C, cimol, frações de benzina dentro de um intervalo de ebuli-ção de 70°C até 190°C, ciclohexano, metilciclohexano, éter de petróleo, Ii-groína, octano, benzeno, tolueno, clorobenzeno, bromobenzeno, nitrobenze-no, xileno; ésteres, tais como acetato de metila, etila, butila, isobutila, bemcomo dimetil-, dibutil-, etilenocarbonato; amidas, tais como triamina de ácidohexametilenofosfórico, formamida, N-metil-formamida, N,N-dimetil-formamida,Ν,Ν-dipropil-formamida, Ν,Ν-dibutil-formamida, N-metil-pirrolidina, N-metil-caprolactama, 1,3-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-2(1H)-pirimidina, octilpirrolidona,octilcaprolactama, 1,3-dimetil-2-imidazolinodiona, N-formil-piperidina, N1N'-1,4-diformil-piperazina; cetonas, tais como acetona, acetofenona, metiletilce-tona, metilbutilcetona.
Naturalmente, no processo de acordo com a invenção, tambémpodem ser usadas misturas dos solventes e diluentes mencionados.
Diluentes preferidos para efetuar o processo de preparação deacordo com a invenção, contudo, são éteres, tais como éter etilpropílico, étermetil-íerc-butílico, éter n-butílico, anisol, fenetol, éter ciclohexilmetílico, éterdimetílico, éter dietílico, éter dipropílico, éter diisopropílico, éter di-n-butílico,éter diisobutílico, éter diisoamílico, éter etilenoglicoldimetílico, tetrahidrofura-no, dioxano, éter diclorodietílico e poliéter do oxido de etileno e/ou oxido depropileno, são preferidos o tetrahidrofurano e dioxano, bem como hidrocar-bonetos cicloalifáticos ou aromáticos, tais como pentano, hexano, heptano,octano, nonano e hidrocarbonetos técnicos; por exemplo, os "white spirits"com componentes com pontos de ebulição na faixa, por exemplo, de 40°C a250°C, são preferidos o pentano e hexano.
Como agentes auxiliares de reação básicos para efetuar o pro-cesso de preparação de acordo com a invenção 1, podem ser usados todosos agentes Iigadores de ácidos adequados, tais como aminas, especialmen-te aminas terciárias, bem como compostos de metal alcalino e alcalino-terroso.
Para isso, mencionam-se, por exemplo, os hidróxidos, hidretos,óxidos e carbonatos do lítio, sódio, potássio, magnésio, cálcio e bário, alémdisso, outros compostos básicos, tais como bases de amida ou bases deguanidina, tais como 7-metil-1,5,7-triaza-biciclo(4,4,0)dec-5-eno (MTBD); diaza-biciclo(4,3,0)noneno (DBN), diazabiciclo(2,2,2)octano (DABCO), 1,8-diazabi-ciclo(5,4,0)undeceno (DBU), ciclohexiltetrabutil-guanidina (CyTBG), ciclohe-xiltetrametilguanidina (CyTMG), N,N,N,N-tetrametil-1,8-naftalenodiamina,pentametilpiperidina, aminas terciárias, tais como trietilamina, trimetilamina,tribenzilamina, triisopropilamina, tributilamina, triciclohexilamina, triamila-mina, trihexilamina, N,N-dimetilanilina, N,N-dimetil-toluidina, N,N-dimetil-p-aminopiridina, N-metil-pirrolidina, N-metil-piperidina, N-metil-imidazol, N-metil-pirazol, /V-metil-morfolina, /V-metil-hexametilenodiamina, piridina, 4-pirroli-dinopiridina, 4-dimetil-amino-piridina, quinolina, a-picolina, β-picolina, isoqui-nolina, pirimidina, acridina, Λ/,Λ/,Λ/',Λ/'-tetrametilenodiamina, Ν,Ν,Ν',Ν'-tetrae-tilenodiamina, quinoxalina, /V-propil-diisopropilamina, /V-etil-diisopropilamina,A/,A/-dimetil-ciclohexilamina, 2,6-lutidina, 2,4-lutidina ou trietildiamina.
Preferivelmente, utiliza-se diisopropilamida de lítio (LDA).
A reação de compostos da fórmula geral (II) de acordo com oprocesso de preparação 1 é efetuada, em que os compostos da fórmula geral (II):
rota A: são reagidos na presença de um agente auxiliar de rea-ção básico, por exemplo, n-butillítio em um dos diluentes mencionados ehalogenados a -78°C, preferivelmente com bromo.
rota B: são reagidos na presença de um agente auxiliar de rea-ção básico, por exemplo, diisopropilamida de lítio (LDA) em um dos diluentesmencionados.
O tempo de reação importa em 5 minutos a 48 horas. A reação éefetuada a temperaturas entre -IOO0C e +200°C, preferivelmente entre -90°Ce 150°C, de modo particularmente preferido, entre -80°C e 100°C.
Fundamentalmente, é possível trabalhar a pressão normal. Pre-ferivelmente, trabalha-se a pressão normal ou a pressões de até 1,5 MPa(15 bar) e eventualmente sob atmosfera de gás protetor (nitrogênio, hélio ouargônio).
Para efetuar o processo de preparação 1 de acordo com a in-venção, utiliza-se por mol de composto da fórmula (II), em geral, 0,5 a 4,0mol, preferivelmente 0,7 a 3,0 mol, de modo particularmente preferido, 1,0 a2,0 mol de agente auxiliar de reação básico (rotas A e B) e halogênio, espe-cialmente bromo (rota B).
Após a conclusão da reação, concentra-se toda a preparação dereação. Os produtos obtidos após o processamento podem ser purificadosde maneira convencional através de recristalização, destilação a vácuo oucromatografia de coluna (compare também os exemplos de preparação).
Racematos ou misturas de diastereômeros podem ser separa-dos por meio de cromatografia de coluna, eventualmente em uma fase quiraladequada, nos enantiômeros correspondentes ou diastereômeros individu-ais. A determinação da configuração absoluta após a cristalização da subs-tância é possível com auxílio da análise estrutural de raios X (compare tam-bém os exemplos de preparação).
Se no processo de preparação 2 de acordo com a invenção, pa-ra a preparação dos novos compostos da fórmula (I), são utilizados comocomposto da fórmula (III), por exemplo, 5-[2-(clorometil)prop-2-en-1-il]-4-pirrolidin-1-ilfuran-2(5H)-ona e como composto da fórmula geral (IV) 3-aminometil-6-cloro-piridina, então em um primeiro estágio de reação essespodem reagir para 5-[2-({[6-cloropiridin-3-il]metil]amino}metil)prop-2-en-1-il]-4-pirrolidin-1-il-furan-2(5H)-ona como composto da fórmula geral (V), quedepois, no segundo estágio de reação, são intramolecularmente ciclizados(esquema de reação VI):
Esquema Vl
<formula>formula see original document page 27</formula>
Os compostos necessários como materiais de partida para apreparação do processo de preparação 2 de acordo com a invenção, sãodefinidos de modo geral pela fórmula (III) e (IV).
Nessas fórmulas (III) e (IV), A, Β, Ε, Z, LG, R1, R2, R4, D1, D2, n,m, Q representam preferivelmente aqueles radicais, que já foram menciona-dos no contexto com a descrição das substâncias da fórmula geral (I) de a-cordo com a invenção, como sendo substituintes preferidos.
Os compostos a serem usados como materiais de partida espe-cialmente para efetuar o segundo estágio de reação do processo de prepa-ração 2, são definidos de modo geral pela fórmula (V).
Os compostos da fórmula geral (V) podem ser obtidos por méto-dos conhecidos dá literatura, por exemplo, de acordo com o processo depreparação mostrado no esquema de reação VII.
Esquema Vll
<formula>formula see original document page 28</formula>
Compostos de partida (A-11) adequados para a preparação doscompostos da fórmula geral (III) são, por exemplo, 4-amino-furan-2(5H)-onas(B, Q = oxigênio, E-R3 = CH2, LG = N-pirrolidinila, metóxi; compare Shanda-la, Μ. Y. e outros J. Heterocycl. Chem. (1984), 21, 1753-1754; Momose T. eoutros Heterocycles (1988), 27, 1907-1923).
Em geral, é vantajoso efetuar a reação dos compostos (A-11) e(A-12) para compostos da fórmula geral (III) eventualmente na presença dediluentes e eventualmente na presença de agentes auxiliares de reação bá-sicos.
De maneira vantajosa, os diluentes são usados em uma quanti-dade tal, que a mistura de reação continua bem agitável durante todo o pro-cesso. Como diluentes para efetuar o processo 2 de acordo com a invenção,tomam-se em consideração todos os solventes orgânicos inertes nas condi-ções de reação.
Diluentes preferidos para efetuar o primeiro estágio de reação doprocesso de preparação de acordo com a invenção, são éteres, tais comoéter etilpropílico, éter metil-terc-butílico, éter n-butílico, éter dipropílico, éterdiisopropílico, éter di-n-butílico, éter diisobutílico, éter diisoamílico, éter etile-noglicoldimetílico, tetrahidrofurano, dioxano, preferivelmente tetrahidrofuranoe dioxano, bem como hidrocarbonetos alifáticos, tais como pentano, hexanoou heptano.
Como agentes auxiliares de reação básicos preferidos para apreparação dos compostos da fórmula geral (III), utiliza-se terc-butillítio.
O tempo de reação importa em 10 minutos a 48 horas. A reaçãoé efetuada a temperaturas entre -IOO0C e +140°C, preferivelmente entre -90°C e 120°C, de modo particularmente preferido entre -80°C e 100°C. Fun-damentalmente, é possível trabalhar a pressão normal. Preferivelmente, tra-balha-se a pressão normal ou a pressões de até 1,5 MPa (15 bar) e eventu-almente sob atmosfera de gás protetor (nitrogênio, hélio ou argônio).
Em geral, é vantajoso, efetuar o primeiro estágio de reação doprocesso de preparação 2 de acordo com a invenção, eventualmente napresença de diluentes e eventualmente na presença de agentes auxiliaresde reação básicos.
Diluentes preferidos para efetuar o primeiro estágio de reação doprocesso de preparação de acordo com a invenção, são nitrilas, tais comoacetonitrila, propionitrila, butironitrila, isobutironitrila, benzonitrila, m-cloroben-zonitrila, de modo particularmente preferido, acetonitrila.
Naturalmente, misturas dos solventes e diluentes mencionadastambém podem ser usadas para o primeiro estágio de reação do processode preparação 2 de acordo com a invenção.
Como agente auxiliar de reação básico preferido para efetuar oprimeiro estágio de reação do processo de preparação 2 de acordo com ainvenção, são usadas aminas terciárias, tais como trietilamina, trimetilamina,tribenzilamina, triisopropilamina, tributilamina, triciclohexilamina, triamilamina,trihexilamina, N-metil-pirrolidona ou N-etil-N-isopropilpropan-2-amina, espe-cialmente N-etil-N-isopropilpropan-2-amina.
O tempo de reação importa em 10 minutos a 48 horas. A reaçãoé efetuada a temperaturas entre -IOO0C e +140°C, preferivelmente entre -90°C e 120°C, de modo particularmente preferido, entre -80°C e 100°C.Fundamentalmente, é possível trabalhar a pressão normal. Preferivelmente,trabalha-se a pressão normal ou a pressões de até 1,5 MPa (15 bar) e even-tualmente sob atmosfera de gás protetor (nitrogênio, hélio ou argônio).
Para efetuar o segundo estágio de reação do processo de pre-paração 2 de acordo com a invenção, o composto é intramolecularmenteciclizado na presença de um agente auxiliar de reação ácido, eventualmentena presença de um diluente.
Como agentes auxiliares de reação ácidos tomam-se em consi-deração, nesse caso, praticamente todos os ácidos minerais, ácidos orgâni-cos ou ácidos de Lewis. Nos ácidos minerais incluem-se, preferivelmente,ácidos halogenídricos, tais como ácido fluorídrico, ácido clorídrico, ácidobromídrico ou ácido iodídrico, bem como ácido sulfúrico, ácido fosfórico, áci-do fosforoso, ácido nítrico e nos ácidos de Lewis incluem-se, preferivelmen-te, cloreto de alumínio(lll), trifluoreto de boro ou seu eterato, cloreto de titâ-nio(V), cloreto de estanho(V). Nos ácidos orgânicos incluem-se ácido fórmi-co, ácido acético, ácido propiônico, ácido malônico, ácido lático, ácido oxáli-co, ácido fumárico, ácido adípico, ácido esteárico, ácido tartárico, ácido olei-co, ácido metanossulfônico, ácido benzóico, ácido benzenossulfônico ou á-cido para-toluenossulfônico.
Preferivelmente, a ciclização intramolecular é efetuada na pre-sença de um ácido carboxílico orgânico, por exemplo, ácido acético.
Após a conclusão da reação, toda a preparação de reação éconcentrada. Os produtos obtidos após o processamento podem ser purifi-cados de maneira usual através de recristalização, destilação a vácuo oucromatografia de coluna (compare também os exemplos de preparação).
Os compostos da fórmula geral (Ia), na qual D1-Z-D2 como gru-po, representa -CH2-C(=CH2)-CH2- (compare, por exemplo, o processo depreparação 2, esquema VI), podem ser convertidos, por exemplo, por méto-dos conhecidos da literatura (compare os estágios de reação [A]-[F]) paracompostos das fórmulas gerais (Ib) a (Ig), nas quais D1-Z-D2 como grupo,representam -CH2-CH(CH3)-CH2- (Ib)1 -CH2-COH(CH2-OH)-CH2- (Ic), -CH2-CO-CH2- (Id)l -CH2-CH(OH)-CH2- (Ie)1 -CH2-C(HaI)2-CH2- (If) e -CH2-(HaI)-CH2- (Ig) (esquema de reação IX).
Esquema IX
<formula>formula see original document page 31</formula>
No estágio de reação [A], os compostos insaturados da fórmulageral (Ia), na qual D1-Z-D2 como grupo, representa -CH2-C(=CH2)-CH2-, po-dem ser convertidos nos compostos saturados da fórmula (Ib) (D1-Z-D2 =-CH2-CH(CH3)-CH2-) na presença de catalisadores de hidrogenação ade-quados.
Como catalisadores adequados para efetuar a hidrogenação ca-talítica, tomam-se em consideração todos os catalisadores de hidrogenaçãousuais, tais como, por exemplo, catalisadores de platina (placa de platina,esponja de platina, preto de platina, platina coloidal, óxido de platina, aramede platina e outros), catalisadores de paládio (por exemplo, esponja de palá-dio, preto de paládio, óxido de paládio, carvão de paládio, paládio coloidal,sulfato de paládio-bário, carbonato de paládio-bário, hidróxido de paládio eoutros), catalisadores de níquel, por exemplo, níquel reduzido, óxido de ní-quel, níquel de Raney e outros), catalisadores de rutênio, catalisadores decobalto (por exemplo, cobalto reduzido, cobalto de Raney e outros), catali-sadores de cobre (por exemplo, cobre reduzido, cobre de Raney, cobre deUllmann e outros). Preferivelmente, contudo, são usados catalisadores demetais nobres, tais como, por exemplo, catalisadores de platina e paládio ourutênio, eventualmente em um carreador adequado, tal como, por exemplo,sobre carbono ou silício, catalisadores de ródio, tal como, por exemplo, clo-reto de tris(trifenilfosfin)ródio(l) na presença de trifenilfosfina.
Naturalmente, através do uso de um "catalisador de hidrogena-ção quiral", por exemplo, com Iigantes de difosfina quirais, por exemplo,(2S,3S)-(-)-2,3-bis(difenilfosfino)-butano [(S,S)-quiralfos] (Ν. K. Roberts em"Catalytic Aspects of Metal Phosphine Complexes", ACS Washington, página337 (1982)) ou (R)-(+)-2,2'- ou (S)-(-)-2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftaleno[R(+)-BINAP ou S(-)-BINAP] (compare A. Miyashita e outros Tetrahedron 40,1245 (1984)), a fração de um isômero na mistura de isômeros também podeser nitidamente elevada ou a formação de um outro isômero pode ser mes-mo inteiramente suprimida.
Para o estágio de reação [A] utilizam-se como catalisadores dehidrogenação preferivelmente catalisadores de ródio, especialmente umamistura de cloreto de tris(trifenilfosfin)ródio(l) e trifenilfosfina.
Como diluentes orgânicos inertes podem ser usados benzeno outolueno.
Com auxílio dos estágios de reação [B] e [C], os compostos dafórmula geral (Ia), na qual D1-Z-D2 como grupo, representa -CH2-C(=CH2)-CH2-, são convertidos na presença de agentes de oxidação adequados paraos compostos da fórmula (Id) (D1-Z-D2 = -CH2-CO-CH2-). Neste caso, oscompostos da fórmula (Ic) (D1-Z-D2 = -CH2-COH(CH2-OH)-CH2- podem serisolados como produtos intermediários.
Para a oxidação/dissociação de um grupamento metileno (com-pare dissociação de (i) com formação de (iii) e (iv), de acordo com os está-gios de reação [B] e [C] no esquema de reação X, são conhecidos um sem-número de diferentes agentes de oxidação (compare, por exemplo, reagen-tes de oxidação em: Comprehensive Organic Transformations; R. C. Larock,Wiley-VCH, 1999; a literatura citada nas páginas 1213-1215; Methods for theOxidation of Organic Compounds; A. H. Haines, Academic Press 1985; capí-tulo 3.4, página 117; Houben-Weyl Methoden der Organischen Chemie, VolVll/2b Ketone Teil II, Georg Thieme Verlag Stuttgart, 1976, página 1287).Esquema X
<formula>formula see original document page 33</formula>
Em seguida, é possível efetuar uma dissociação oxidativa (istoé, dissociação de (i) com formação de (iii) e (iv), por exemplo, na presençade ozônio (compare March's Advanced Organic Chemistry, Reactions1 Me-chanism, and Structure, (Eds. Μ. B. Smith, J. March), 5th Edition1 Wiley-Interscience Publication, John Wiley & Sons, Inc. 2001, página 1522 e pági-na 1525) e com misturas de reação nas quais é usado ozônio, tais como, porexemplo, em ozônio/hidrogênio com carvão de paládio, ozônio/zinco ou ozô-nio/iodeto e ácido acético, ozônio/dimetilsulfeto, ozônio/tiouréia, ozônio/tri(n-butil)fosfina [n-Bu3P], ozônio/trifenilfosfina, ozônio/trimetilfosfita [(MeO)3P],ozônio/piridina, na presença de permanganatos, tais como permanganato depotássio, permanganato de potássio e sílica-gel, uma mistura de permanga-nato de potássio/alumínio/água, na presença de periodatos, tais como perio-dato de sódio e uma quantidade cataiítica de permanganato de potássio,periodato de sódio e uma quantidade catalítica de hidrato de cloreto de rutê-nio(lll), periodato de sódio e uma quantidade catalítica de dióxido de rutênio,periodato de sódio e uma quantidade catalítica de óxido de ósmio(VIII) ouperiodato de sódio e uma quantidade catalítica de óxido de ósmio(VIII)/N-metilmorfolina.
A oxidação/dissociação de um grupamento metileno tambémpode decorrer através de uma estrutura 1,2-diol (Ic; compare ii) (comparedissociação de (ii) com formação de (iii) e (iv) no esquema de reação X). Pa-ra isso, são conhecidos inúmeros agentes de oxidação diferentes (compare,por exemplo, March's Advanced Organic Chemistry, Reactions, Mecha-nisms, and Structure1 (Eds. Μ. Β. Smith, J. March), 5th Edition, Wiley-Interscience Publication, John Wiley & Sons, Inc. 2001, página 1519; Hou-ben-Weyl Methoden der Organisehen Chemie, volume VI/1 a Alkohole Teil I,Georg Thieme Verlag Stuttgart, 4a edição, 1979, página 592; Methods fortheOxidation of Organie Compounds; A. H. Haines, Aeademie Press 1985; capí-tulo 3.2, página 73). Uma dissociação da estrutura 1,2-diol já pode ser efetu-ada, por exemplo, com condições de reação moderadas na presença de a -cetatos de metais, tal como, por exemplo, tetraacetato de chumbo o ácidoperiódico. Além disso, são conhecidos dicromatos ácidos (compare Chromi-um Oxidations in Organic Chemistry; Cainelli, Cardillo, Springer Verlag: NovaYork, 1984; Reagents for Organic Synthesis; Fieser, Vol. 1, Wiley: NovaYork, 1967, página 142-147, 1059-1064 e outros volumes dessa série) oupermanganatos, tal como permanganato de potássio ou periodatos, tal co-mo, por exemplo, periodato de sódio. Mas os reagentes de oxidação tam-bém pode estar presentes ligados ao polímero (compare Review: McKiIIop,Young Synthesis 401-422 (1979)). Tanto os ácidos crômicos, como tambémos permanganatos foram usados dessa maneira como agentes de oxidação.Do mesmo modo, são conhecidas inúmeras reações de transferência de fa-se com permanganatos, ácidos crômicos (Tetrahedron Lett. 4167 (1977),Landini e outros 134 (1979)) e tetróxido de rutênio (Morris, Kiely J. Org.Chem. 52, 1149 (1987)). Mesmo reações de oxidação induzidas por ultra-som são concebíveis - dessa maneira, é citado o uso de permanganato depotássio (Yamawaki e outros 379 (1983)).
Com agente de oxidação para o estágio de reação [B] utiliza-sepreferivelmente uma mistura de óxido de ósmio (VIII) em ferc-butanol e N-óxido de A/-metilmorfolina.
Como diluente orgânico inerte são usados éteres, tais como, porexemplo, éter metil-terc-butílico, éter diisopropílico, tetrahidrofurano ou dio-xano, de modo especial, é usado tetrahidrofurano.
Como agente de oxidação para o estágio de reação [C] utiliza-sepreferivelmente periodato de sódio.
Como diluente orgânico inerte é usada uma mistura de hidrocar-bonetos halogenados, especialmente hidrocarbonetos clorados, tal comocloreto de metileno e água na proporção de (2:1).
No estágio de reação [D], os compostos da fórmula geral (Id)1 naqual D1-Z-D2 como grupo, representa -CH2-CO-CH2-, são convertidos napresença de agentes de redução adequados para compostos carbonila paraos compostos da fórmula (Ie) (D1-Z-D2 = -CH2-CH(OH)-CH2-).
Como agentes de redução adequados para a redução de umgrupo carbonila, tomam-se em consideração os mais diferentes reagentesde hidrogenação, tais como, por exemplo, hidretos de metais alcalinos, es-pecialmente borohidreto de sódio (NaBH4), hidreto de lítioalumínio (LiAIH4),borohidreto de lítio-trietila (LifEt3BH]), tri-sec-borohidreto de lítio (Li[sec-Bu3BH], hidreto de sódio-bis(2-metoxietoxi)alumínio, hidretos de alquilalumí-nio, especialmente hidreto de diisobutilalumínio (DIBAL-H) ou triacetoxiboro-hidreto de tetrametilamônio e outros (compare H. de Koning, W.N. Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, volume E 21, Georg Thieme Ver-Iag Stuttgart, página 1953, bem como literatura ali citada). Naturalmente,também pode ser usada uma "resina de hidreto de boro", por exemplo, "Bo-rohydride on Amberlite® IRA-406", para a hidrogenação (compare A. R. San-de e outros Tetrahedron Lett. 25, 3501 (1984)).
Para o estágio de reação [D] utilizam-se como agentes de redu-ção, preferivelmente, hidretos de metais alcalinos, de modo especial, utiliza-se borohidreto de sódio.
Como diluentes orgânicos inertes utilizam-se preferivelmenteálcoois, tal como metanol ou etanol.
Com auxílio dos estágios de reação [E] e [F], os compostos dafórmula geral (Id) e (le), nas quais D1-Z-D2 como grupo, representa -CH2-CO-CH2- e -CH2-CH(OH)-CH2-, são convertidos na presença de agentes dehalogenação adequados para os compostos da fórmula (If) (D1-Z-D2 = -CH2-C(HaI)2-CH2-) e para os compostos da fórmula (Ig) (D1-Z-D2 = -CH2-CH(HaI)-CH2-).
Como agentes de halogenação adequados para a transformação(desoxigenação) de um grupo carbonila ou seu 1,3-benzodioxol (é formadoatravés da reação do composto carbonila com 1,2-dihidróxi-benzeno) paraum grupo metileno grem-halogenado, tomam-se em consideração inúmerosreagentes de halogenação, por exemplo, tetrafluoreto de enxofre (SF4) / 20 %de HF (compare D. G. Martin, F. Kagan J. Org. Chem. 27, 3164 (1962)), fluore-to de carbonila (COF2) (F. S. Fawcett e outros, J. Am. Chem. Soe. 84, 4275(1962)), hexafluoreto de molibdênio (MoF6) (F. Mathey, J. Bensoam Tetra-hedron 27, 3965 (1971)) ou trifluoreto de Λ/,A/-dietilaminoenxofre (Et2NSF3,DAST) (K. A. Jolliffe Aust. J. Chem. 54, 75 (2001)) [para gem-difluormetileno];hexacloreto de wolfrâmio (WCI6) (M. F. Jung, J. I. Wasserman TetrahedronLett. 44, 7273 (2003)) [para gem-diclorometileno]; 1,2-dihidroxibenzeno / tri-brometo de boro (através de dissociação do 1,3-benzodioxol) E. Napolitanoe outros Synthesis 2, 122 (1986) [para gem-dibromometileno]; 1,2-dihidro-xibenzeno / iodeto de sódio-cloreto de acetila (através de dissociação do 1,3-benzodioxol) L. Corda e outros J. Het. Chem. 25, 311 (1988) [para gem-diiodometileno].
Como agentes de halogenação adequados para a transformaçãode um grupo hidróxi para um grupo halogênio, tomam-se em consideraçãotodos os agentes de halogenação adequados para este fim, por exemplo,ácido fluorídrico (HF), tetrafluoreto de enxofre / ácido fluorídrico (HF) (J. Kol-Ionitsch e outros, J. Org. Chem. 44, 771 (1979)), A/-(2-cloro-1,1,2-trifluoretil)dietilamina (compare o WO 2006103985 A1) trifluoreto de A/,A/-dietilamino-enxofre (Et2NSF3, DAST) (K. A. Jolliffe Aust. J. Chem. 54, 75 (2001)), po-li(hidrogenofluoreto) de piridínio (30 % de piridina-70 % de HF) (G. A. Olah eoutros J. Org. Chem. 44, 3872 (1979)) [para monofluormetileno]; fosgênio(COCI2), cloreto de tionila, cloreto de fosforóxi, cloreto de fósforo(lll), cloretode fósforo(V), uma mistura de tetraclorometano (CCI4) (compare, por exem-plo, Y. Berger e outros, J. Med. Chem. 48, 483 (2005)) e trifenilfosfina [paramono-clorometileno]; brometo de tionila, brometo de fósforo(lll), brometo defósforo(lll) ligado ao polímero (PBr3 em Amberlite IRA 93) (G. Cainelli e ou-tros Synthesis 4, 306 (1983)), uma mistura de N-bromossuccinimida e trife-nilfosfina (A. K. Bose, B. Lal Tetrahedron 40, 3937 (1973)), uma mistura detetrabromometano (CBr4) e trifenilfosfina (compare, por exemplo, S. Hanes-sian e outros Can. J. Chem. 65, 1859 (1987)) [para mo/iobromometileno];tetraiodeto de difósforo (P2U) (M. Lauwers e outros Tetrahedron Lett. 20, 1801(1979)), uma mistura de clorotrimetilsilano e iodeto de sódio (T. Morita e outrosSynthesis 5, 379 (1979)), uma mistura de hexadimetilsilano e iodo (G. A. O-Lah e outros Angew. Chem. 91, 648 (1979)) [para monoiodometileno].
Como agente de halogenação para o estágio de reação [E] utili-za-se especialmente, trifluoreto de N,N-dietilaminoenxofre (DAST) (halogê-nio:flúor).
Como diluentes orgânicos inertes utilizam-se hidrocarbonetoshalogenados, especialmente hidrocarbonetos clorados, tal como cloreto demetileno.
Como agentes de halogenação para o estágio de reação [F] uti-lizam-se preferivelmente misturas de tetrahalogenometano (halogênio: bro-mo, cloro) e trifenilfosfina ou DAST (halogênio: flúor).
Como diluente orgânico inerte utilizam-se nitrilas, tais como, porexemplo, acetonitrila ou hidrocarbonetos halogenados, especialmente hidro-carbonetos clorados, tal como cloreto de metileno (reação com DAST).
Os compostos das fórmulas gerais (lb), (lc), (Ie) e (Ig) estão pre-sentes como misturas de diastereômeros, a partir das quais os diastereôme-ros podem ser obtidos por meio de cromatografia de coluna (compare tam-bém os exemplos de preparação).
Os compostos da fórmula geral (Ih) e (li), nas quais D1-Z-D2 co-mo grupo, representa -CH2-CH2-CH= ou -CH=CH-CH2-, podem ser forma-dos, por exemplo, de maneira simples a partir de compostos das fórmulasgerais (Ij; na qual E = CH) ou (Ie) vs. (Ig), nas quais D1-Z-D2 como grupo,representa -CH2-CH2-CH(OH)- (Ij), -CH2-C(OH)-CH2- (Ie) ou -CH2-CH(HaI)-CH2- (Ig; Hal, por exemplo, cloro) e conseqüentemente, ocorrem tambémcomo produtos secundários (compare o esquema de reação Xl e exemplosde preparação).Esquema Xl
<formula>formula see original document page 38</formula>
[G]: Desidratação
[H]: Desidrohalogenação
A formação dos compostos da fórmula geral (Ih) e (li) a partir decompostos da fórmula geral (lj) e (Ie) é possível, por exemplo, por meio dedesidratação [esquema de reação G: agente auxiliar de reação ácido (porexemplo, ácido trifluoracético)] ou a partir de compostos da fórmula geral (Ig)por meio de desidrohalogenação [esquema de reação H: trifenilfosfina, mastambém na presença de agentes auxiliares de reação básicos].
Os compostos da fórmula geral (Ik, na qual, por exemplo, R2 =Η, B, Q = O, E = CH), na qual D1-Z-D2 como grupo, representa -CO-CH2-,são acessíveis, por exemplo, a partir de compostos das fórmulas gerais (XIa)e (XI) (compare o esquema de reação Xll e exemplos de preparação).
Esquema Xll
<formula>formula see original document page 38</formula>
[i]: O-acilação
[j]: ciclização intramolecular(reação de Wittig)
A preparação dos compostos da fórmula geral (XIa) pode serefetuada, por exemplo, a partir de compostos da fórmula geral (IV) e ácidoD,L-málico. A O-acilação [estágio de reação I: agente auxiliar de reação bá-sico (por exemplo, piridina), brometo de bromoacetila, diluente (por exemplo,diclorometano); compare Lee Y. S. e outros Tetrahedron (1999), 55, 4631-4636] com formação de compostos da fórmula geral (XI), bem como sua ci-clização intramolecular para sistemas 6,6a-dihidro-2H-furo[3,2-b]pirrol-2,5(4H)-diona 4-substituídos da fórmula geral (Ik), é possível com base em mé-todos conhecidos da literatura [reação de Wittig intramolecular, estágio J:agente auxiliar de reação básico (por exemplo, trietilamina), trifenilfosfina.diluente (por exemplo, acetonitrila); R11 R2 = Η, B, Q = O; E = CH e A = CO-OEt: compare Niwa H e outros J. Org. Chem. (1987) 52, 2941-2943; de ma-neira análoga para A = -CH2CH2-CH=CH2; compare Lee Y. S. e outros Te-trahedron (1999), 55, 4631-4636; para A = 6-cloro-pirid-3-ila: compare tam-bém os exemplos de preparação].
Se no processo de preparação 3 de acordo com a invenção, pa-ra a preparação dos novos compostos da fórmula geral (I), em um primeiroestágio, utilizam-se como compostos da fórmula (VI), por exemplo, 4-{alil[6-cloropiridin-3-il]metil]amino}furan-2(5H)-ona, então o processo de prepara-ção 3 pode ser representado pelo seguinte esquema de reação XIII:
Esquema Xlll
<formula>formula see original document page 39</formula>
Os compostos a serem especialmente usados como materiaisde partida para efetuar o processo de preparação 3 de acordo com a inven-ção, são definidos de modo geral pela fórmula (VI).
Na fórmula (VI), A, Β, E, Z', R1, R2, D1, D2, n, m, Q têm o signifi-cado mencionado mais acima para a fórmula (I).
Os compostos da fórmula geral (VI) podem ser obtidos por mé-todos conhecidos da literatura, por exemplo, de acordo com o processo depreparação mostrado no esquema de reação XIV.Esquema XlV
<formula>formula see original document page 40</formula>
Compostos de partida adequados para a preparação dos com-postos (A-13) são os compostos (A-1) mencionados mais acima no esquemaII. Outros compostos de partida adequados para a preparação dos compostos(A-13) são aminas secundárias (R1-CH(A)-NH-(D1)-Z'; D1 = carbono eventu-almente substituído), nas quais Z' representa uma ligação dupla C=C ouuma ligação tripla C=C.
A reação dos compostos (A-13) com compostos insaturados (A-14)é efetuada de acordo com o processo de preparação mencionado mais aci-ma no esquema de reação Vll com formação dos pré-estágios (VI) adequa-dos para a próxima reação de metatese.
A reação de metatese é conhecida da literatura e pode ser efe-tuada com o uso de catalisadores conhecidos de maneira correspondente àscondições de reação conhecidas para esse fim (compare, por exemplo: Vande Weghe P. e outros, Current Topics Med. Chem. (2005), 5, 1461-72. Dei-ters, A. e outros, Chem. Rev. (Washington, DC1 Estados Unidos da América)(2004), 104, 2199-2238. Nakamura, I.; Yamaloto, Y. Chem. Rev. (Washing-ton, DC, Estados Unidos da América) (2004), 104, 2127-2198).
Para isso, utilizam-se, por exemplo e preferivelmente, catalisa-dores de rutênio, que também são obtidos como catalisadores de Grubbs daprimeira e segunda geração (por exemplo, Schmidt, B. Angew. Chem, Intern.Edition (2003), 42, 4996-4999).
Geralmente é vantajoso, efetuar o processo de preparação 3 deacordo com a invenção, na presença de diluentes. De maneira vantajosa, osdiluentes são usados em uma quantidade tal, que a mistura de reação conti-nua bem agitável durante todo o processo. Como diluentes para efetuar oprocesso 3 de acordo com a invenção, tomam-se em consideração todos ossolventes orgânicos inertes com as condições de reação.
Diluentes preferidos para efetuar o processo 3 de acordo com ainvenção, correspondentemente ao processo 1 mencionado mais acima, sãohidrocarbonetos halogenados, especialmente hidrocarbonetos clorados, taiscomo tetraetileno, tetracloroetano, dicloropropano, cloreto de metileno, diclo-robutano, clorofórmio, tetracloreto de carbono, tricloroetano, tricloroetileno oupentacloroetano, preferivelmente é usado o cloreto de metileno.
A reação de compostos da fórmula geral (IV) de acordo com oprocesso de preparação 3 é efetuada, em que os compostos da fórmula ge-ral (IV) são reagidos na presença de catalisadores adequados, por exemplo,catalisadores de Grubbs da segunda geração.
O tempo de reação importa em 10 minutos a 48 horas. A reaçãoé efetuada a temperaturas entre -10°C e +200°C, preferivelmente entre+10°C e 180°C, de modo particularmente preferido entre 20°C e 140°C. Demodo muito particularmente preferido, trabalha-se à temperatura ambiente.
Após a conclusão da reação, toda a preparação de reação éconcentrada. Os produtos obtidos após o processamento podem ser purifi-cados de maneira usual através de recristalização, destilação a vácuo oucromatografia de coluna (compare também os exemplos de preparação).
Em um estágio de reação subseqüente, os compostos insatura-dos da fórmula geral (I) (D1-Z-D2 = H9C-HC=CH-CHp) podem ser transfor-mados na presença de catalisadores de hidrogenação para compostos satu-rados da fórmula (I) (Z = H2C-CH2CH2-CH2) (compare o esquema XII).
Para a hidrogenação de compostos da fórmula geral (I) utilizam-se como catalisadores de hidrogenação, preferivelmente catalisadores deródio, especialmente uma mistura de cloreto de tris(trifenilfosfin)ródio(l) etrifenilfosfina.
Como diluentes orgânicos inertes utilizam-se os diluentes men-cionados no processo 1, tal como, por exemplo, benzeno ou tolueno.Utilizando-se no processo 4 de acordo com a invenção, para apreparação dos novos compostos da fórmula geral (I), em um primeiro está-gio de reação, como compostos da fórmula (VII), por exemplo, a 3-cloro-5-hidroximetil-4-{[(6-cloropiridin-3-il)metil]amino}furan-2(5H)-ona e como com-postos da fórmula (VIII) ou (IX), formaldeído ou paraformaldeído, então oprocesso de preparação 4 pode ser representado pelo seguinte esquema dereação XV:
Esquema XV
<formula>formula see original document page 42</formula>
Os compostos a serem usados como materiais de partida espe-cialmente para efetuar o processo de preparação 4 de acordo com a inven-ção, são definidos de modo geral pela fórmula (VII).
Na fórmula (VII), A, Β, Ε, Z, R1, R2, D2, Q têm o significado men-cionado mais acima para a fórmula (I).
Os compostos da fórmula geral (VII) podem ser obtidos por mé-todos conhecidos da literatura (por exemplo, EP 0539588 A1) ou de acordocom o processo 1 mencionado mais acima. O composto de partida 4-hidróxi-furan-2(5H)-ona usado no processo 4 pode ser obtido, por exemplo, a partirda 5-benziloximetil-4-hidróxi-furan-2(5H)-ona conhecida da literatura (Ara-gon, D. T. e outros, J. Org. Chem. 68, 3363-3365, 2003) por meio de deben-zilação. Reação subseqüente com 3-aminometil-6-cloro-piridina e halogena-ção por um dos métodos mencionados abaixo, por exemplo, com N-cloro-succinimida, leva, depois, à 3-cloro-5-hidroximetil-4-{[(6-cloropiridin-3-il)metil]amino}furan-2(5H)-ona (compare também os exemplos de preparação).
Na fórmula (VIII) ou (IX), R'A tem o significado mencionado maisacima para a fórmula (I).
Os compostos da fórmula (VIII) ou (IX) são conhecidos de modogeral e podem ser obtidos comercialmente.Em geral, é vantajoso efetuar o processo de preparação 4 deacordo com a invenção, na presença de diluentes e na presença de um a-gente auxiliar de reação ácido.
Como diluentes para efetuar o processo de preparação 4 de a-cordo com a invenção, tomam-se em consideração todos os solventes orgâ-nicos inertes com as condições de reação, que são mencionados mais aci-ma sob o processo 1.
Diluentes preferidos para efetuar o processo de preparação 4 deacordo com a invenção são, correspondentemente ao processo de prepara-ção 1 mencionados mais acima, hidrocarbonetos aromáticos, tais como ben-zeno, tolueno, clorobenzeno, bromobenzeno, nitrobenzeno ou xileno, masespecialmente benzeno e tolueno. Para melhorar a solubilidade, é possívelacrescentar eventualmente, também, quantidades insignificantes de amidas,tais como Ν,Ν-dimetil-formamida, Ν,Ν-dipropil-formamida, N,N-dibutil-forma-mida ou N-metil-pirrolidina, especialmente N,N-dimetilformamida.
Agentes auxiliares de reação ácidos preferidos são ácidos orgâ-nicos, tais como ácido acético, ácido benzenossulfônico o ácido para-toluenossulfônico, especialmente ácido para-toluenossulfônico.
A reação de compostos da fórmula geral (VII) de acordo com oprocesso de preparação 4 é efetuada, em que os compostos da fórmula ge-ral (VII) são reagidos com compostos da fórmula geral (VIII) ou (IX) na pre-sença de um agente auxiliar de reação ácido em um dos diluentes indicados.
O tempo de reação importa em 10 minutos a 48 horas. A reaçãoé efetuada a temperaturas entre -10°C e +200°C, preferivelmente entre+10°C e 180°C, de modo particularmente preferido, entre 60°C e 140°C. Pre-ferivelmente, trabalha-se com as condições de reação, que possibilitam aseparação ou remoção de água, por exemplo, com auxílio de um separadorde água.
Após a conclusão da reação, toda a preparação de reação éconcentrada. Os produtos obtidos após o processamento podem ser purifi-cados de maneira usual através de recristalização, destilação a vácuo oucromatografia de coluna (compare também os exemplos de preparação).Para a preparação dos compostos da fórmula geral (I), na qualR2 representa halogênio, alternativamente e de acordo com a invenção,também é possível reagir compostos da fórmula geral (I), na qual R2 repre-senta halogênio, com agentes de halogenação na presença de agentes auxi-liares de reação básicos, de acordo com o estágio de reação [K] no esque-ma de reação (XVI).
Esquema XVI:
<formula>formula see original document page 44</formula>
[K]: halogenação[L]: formilação
Nos compostos da fórmula (I) necessários como materiais departida para uma halogenação, A, Β, Ε, Z, Q, D1, D2, R1 e R2 têm o significa-do mencionado mais acima, o substituinte R2 tem o significado de hidrogê-nio.
Os compostos da fórmula geral (I) podem ser obtidos de acordocom os processos de preparação 1 a 4 mencionados acima.
Em geral, é vantajoso efetuar a halogenação na presença dediluentes. De maneira vantajosa, os diluentes são aplicados em uma quanti-dade tal, que a mistura de reação continua bem agitável durante todo o pro-cesso. Como diluentes para efetuar a halogenação tomam-se em considera-ção todos os solventes orgânicos inertes com as condições da reação.
Como agentes de halogenação para efetuar o processo de acor-do com a invenção, podem ser aplicados todos os agentes de halogenaçãoadequados, tais como compostos N,-halogênio.
Para esse fim, mencionam-se, por exemplo, as N,-halogeno-aminas,tais como 1-clorometil-4-fluordiazoniabiciclo-[2,2,2]octan-bis-(tetrafluorborato)(Selectfluor®), N,N-dihalogeno-aminas, amidas de ácido N,-halogeno-carbo-xílico, éster de ácido N,-halogeno-carbâmico, N,-halogeno-uréia, N,-halogeno-sulfonilamidas, N,-halogeno-dissulfonilamidas, N,-halogeno-sulfonilimidas, comoN,-fluorbis[(trifluormetil)sulfonil]imida e diamidas de ácido N,-halogeno-carbo-xílico, como /V-cloro-ftalimida, /V-bromo-ftalimida, /V-iodo-ftalimida, /V-cloro-succinimida (NCS), /V-bromo-succinimida (NBS)1 /V-bromo-sacarina ou A/-iodo-succinimida.
Agentes de halogenação preferidos para efetuar a halogenaçãosão as diamidas de ácido /V-halogeno-carboxílico (Hal = bromo, cloro ou iodoou 1 -clorometil-4-fluordiazoniabiciclo[2,2,2]octan-bis-(tetrafluorborato) (Select-fluor®; compare também Ρ. T. Nyffeler e outros Angew. Chem. (2004), 116,2-23) (Hal = flúor).
Diluentes preferidos para efetuar a halogenação são, correspon-dentemente ao processo 2 mencionado mais acima, nitrilas, tais como ace-tonitrila, propionitrila, butironitrila, isobutironitrila, benzonitrila, m-clorobenzo-nitrila.
Naturalmente, também é possível usar misturas dos solventes ediluôntes mencionados no processo de acordo com a invenção.
Contudo, diluentes preferidos para efetuar o processo de prepa-ração de acordo com a invenção, são nitrilas, tais como acetonitrila, propioni-trila ou butironitrila.
A halogenação de compostos da fórmula geral (I) é efetuada, emque esses são reagidos com agentes de halogenação adequados na pre-sença de agentes auxiliares de reação básicos.
O tempo de reação importa em 10 minutos a 48 horas. A reaçãoé efetuada a temperaturas entre -IO0C e +100°C, preferivelmente entre O0Ce 60°C, de modo particularmente preferido, entre IO0C e a temperatura am-biente.
Após a conclusão da reação, toda a preparação de reação éconcentrada. Os produtos obtidos após o processamento podem ser purifi-cados de maneira usual através de recristalização, destilação a vácuo oucromatografia de coluna (compare também os exemplos de preparação).
Para a preparação dos compostos da fórmula geral (I), na qualR2 representa formila, alternativamente e de acordo com a invenção, tam-bém compostos da fórmula geral (I), na qual R2 representa hidrogênio, po-dem ser reagidos com métodos adequados, que de acordo com o estágio dereação [L], permitem a introdução do grupo formila (compare o esquema dereação XVI e exemplos de preparação).
Um método adequado para a introdução do grupo formila é, porexemplo, a reação de Vilsmeier (compare Houben-Weyl, Methoden der Or-ganischen Chemie1 volume VII/1, Georg Thieme Verlag Stuttgart1 página 30;L. N. Ferguson Chem. Rev. (1946), 38, 230). Nesse caso, é possível usar N-metil-formanilida, /V-metil- ou /V,/V-dimetil-formamida e cloreto de fosforila oualternativamente A/,/V-dimetiltioformamida e anidrido de ácido itálico.
Para o estágio de reação [L], para introduzir o grupo formila naausência de um diluente orgânico inerte, utiliza-se preferivelmente uma mis-tura de /V,/V-dimetil-formamida e cloreto de fosforila (compare também osexemplos de preparação).
Para a preparação dos compostos da fórmula geral (I), na qual Erepresenta CH-alquila, alternativamente e de acordo com a invenção, oscompostos da fórmula geral (I), na qual E representa CH, podem ser reagi-dos com agentes de alquilação adequados na presença de agentes auxilia-res básicos de acordo com o esquema de reação (XVII).
Esquema XVII:
<formula>formula see original document page 46</formula>
Nos compostos da fórmula (I) necessários como materiais departida para a preparação da C-alquilação, A, Β, Ε, Z, Q, D11 D2, R1 e R2 têmo significado mencionado mais acima, o substituinte R2 tem o significado dehidrogênio.
Os compostos da fórmula geral (I) podem ser obtidos pelos pro-cessos de preparação 1 a 4 mencionados acima.
Em geral, é vantajoso efetuar a C-alquilação na presença de di-luentes. De maneira vantajosa, os diluentes são usados em uma quantidadetal, que a mistura de reação continua bem agitável durante todo o processo.Como diluentes para efetuar a C-alquilação tomam-se em consideração to-dos os solventes orgânicos inertes com as condições da reação.
Diluentes preferidos para efetuar a C-alquilação são éteres, taiscomo éter metil-terc-butílico, éter n-butílico, anisol, fenetol, éter ciclohexilme-tílico, éter diisopropílico, éter diisobutílico, éter diisoamílico, éter etilenoglicoldi-metílico, tetrahidrofurano, dioxano, éter diclorodietílico e poliéteres do oxidode etileno e/ou óxido de propileno.
Naturalmente, misturas dos solventes e diluentes mencionadostambém podem ser usados no processo de acordo com a invenção.
Contudo, diluentes preferidos para efetuar o processo de acordocom a invenção, são éteres, tais como éter metil-ferc-butílico ou éteres cícli-cos, tais como tetrahidrofurano e dioxano.
A C-alquilação de compostos da fórmula (I) é efetuada atravésda reação com agentes de alquilação adequados na presença de agentesauxiliares de reação básicos.
O tempo de reação importa em 10 minutos a 48 horas. A reaçãoé efetuada a temperaturas entre -IOO0C e +20°C, preferivelmente entre-90°C e 10°C, de modo particularmente preferido entre -80°C e O0C.
Após a conclusão da reação toda a preparação da reação éconcentrada. Os produtos obtidos após o processamento podem ser purifi-cados de maneira usual através de recristalização, destilação a vácuo oucromatografia de coluna (compare também os exemplos de preparação).
Os compostos da fórmula (I) podem estar eventualmente pre-sentes em diversas formas polimorfas ou como mistura de diversas formaspolimorfas. Tanto os polimorfos puros, quanto também as misturas de poli-morfos são objeto da invenção e podem ser usados de acordo com a invenção.
As substâncias ativas de acordo com a invenção, com boa tole-rância pelas plantas, toxicidade favorável para animais de sangue quente eboa tolerância pelo meio ambiente, são adequadas para proteger plantas eórgãos de plantas, para aumentar o rendimento da colheita, melhorar a qua-lidade do material colhido e para combater parasitas animais, especialmenteinsetos, aracnídeos, helmintos, nematódios e moluscos, que ocorrem na a-gricultura, na horticultura, na pecuária, em florestas, em jardins e instalaçõesde lazer, na proteção de alimentos armazenados e material, bem como nosetor higiênico. Preferivelmente, elas podem ser usadas como preparadospara proteger plantas. Elas são eficazes contra espécies normalmente sen-síveis e resistentes, bem como contra todos ou alguns estágios de desen-volvimento. Nos parasitas mencionados acima incluem-se:
Da ordem dos Anoplura (Phthiraptera), por exemplo, Damaliniaspp., Haematopinus spp., Linognathus spp., Pediculus spp., Trichodectes spp.
Da classe dos Arachnida, por exemplo, Acarus siro, Aceria shel-doni, Aculops spp., Aculus spp., Amblyomma spp., Argas spp., Boophilusspp., Brevipalpus spp., Bryobia praetiosa, Chorioptes spp., Dermanyssusgallinae, Eotetranychus spp., Epitrimerus pyri, Eutetranychus spp., Eriophyesspp., Hemitarsonemus spp., Hyalomma spp., Ixodes spp., Latrodectus mac-tans, Metatetranychus spp., Oligonychus spp., Ornithodoros spp., Panony-chus spp., Phyllocoptruta oleivora, Polyphagotarsonemus latus, Psoroptesspp., Rhipicephalus spp., Rhizoglyphus spp., Sarcoptes spp., Scorpio mau-rus, Stenotarsonemus spp., Tarsonemus spp., Tetranychus spp., Vasateslycopersici.
Da classe dos Bivalva, por exemplo, Dreissena spp.
Da ordem dos Chilopoda, por exemplo, Geophilus spp., Scutigera spp.
Da ordem dos Coleoptera, por exemplo, Acanthoscelides obtec-tus, Adoretus spp., Agelastica alni, Agriotes spp., Amphimallon solstitialis,Anobium punctatum, Anoplophora spp., Anthonomus spp., Anthrenus spp.,Apogonia spp., Atomaria spp., Attagenus spp., Bruchidius obtectus, Bruchusspp., Ceuthorhynchus spp., Cleonus mendicus, Conoderus spp., Cosmopoli-tes spp., Costelytra zealandica, Curculio spp., Cryptorhynchus lapathi, Der-mestes spp., Diabrotica spp., Epilachna spp., Faustinus cubae, Gibbium ps-ylloides, Heteronychus arator, Hylamorpha elegans, Hylotrupes bajulus, Hy-pera postiça, Hypothenemus spp., Lachnosterna consanguinea, Leptinotarsadecemlineata, Lissorhoptrus oryzophilus, Lixus spp., Lyctus spp., Meligethesaeneus, Melolontha melolontha, Migdolus spp., Monochamus spp., Naupactusxanthographus, Niptus hololeucus, Oryctes rhinoceros, Oryzaephilus surina-mensis, Otiorrhynehus sulcatus, Oxyeetonia jucunda, Phaedon cochleariae,Phyllophaga spp., Popillia japonica, Premnotrypes spp., Psylliodes chryso-cephala, Ptinus spp., Rhizobius ventralis, Rhizopertha dominica, Sitophilusspp., Sphenophorus spp., Sterneehus spp., Symphyletes spp., Tenebrio mo-litor, Tribolium spp., Trogogoderma spp., Tyehius spp., Xylotreehus spp., Za-brus spp.
Da ordem dos Collembola, por exemplo, Onyuehiurus armatus.
Da ordem dos Dermaptera, por exemplo, Forfieula auricularia.
Da ordem dos Diplopoda, por exemplo, Blaniulus guttulatus.
Da ordem dos Diptera, por exemplo, Aedes spp., Anophelesspp., Bibio hortulanus, Calliphora erythrocephala, Ceratitis capitata, Chry-somyia spp., Coehliomyia spp., Cordylobia anthropophaga, Culex spp., Cute-rebra spp., Daeus oleae, Dermatobia hominis, Drosophila spp., Fannia spp.,Gastrophilus spp., Hylemyia spp., Hyppobosca spp., Hypoderma spp., Liri-omyza spp., Lueilia spp., Musea spp., Nezara spp., Oestrus spp., Oseinellafrit, Pegomyia hyoscyami, Phorbia spp., Stomoxys spp., Tabanus spp., Tan-nia spp., Tipula paludosa, Wohlfahrtia spp.
Da classe dos Gastropoda, por exemplo, Arion spp., Biomphala-ria spp., Bulinus spp., Deroeeras spp., Galba spp., Lymnaea spp., Oncome-Iania spp., Sueeinea spp.
Da classe dos helmintos, por exemplo, Aneylostoma duodenale,Ancylostoma ceylanicum, Ancylostoma braziliensis, Ancylostoma spp., Asca-ris lubricoides, Ascaris spp., Brugia malayi, Brugia timori, Bunostomum spp.,Chabertia spp., Clonorehis spp., Cooperia spp., Dicrocoelium spp, Dictyocau-Ius filaria, Diphyllobothrium latum, Dracunculus medinensis, Echinococcusgranulosus, Echinococcus multilocularis, Enterobius vermicularis, Faeiolaspp., Haemonehus spp., Heterakis spp., Hymenolepis nana, Hyostrongulusspp., Loa Loa, Nematodirus spp., Oesophagostomum spp., Opisthorehisspp., Onehoeerea volvulus, Ostertagia spp., Paragonimus spp., Schistoso-men spp., Strongyloides fuelleborni, Strongyloides stercoralis, Stronyloidesspp., Taenia saginata, Taenia solium, Trichinella spiralis, Trichinella nativa,Triehinella britovi, Trichinella nelsoni, Triehinella pseudopsiralis, Trichostron-gulus spp., Triehuris trichuria, Wuehereria bancrofti.
Além disso, é possível combater protozoários, tal como Eimeria.
Da ordem dos Heteroptera, por exemplo, Anasa tristis, Antesti-opsis spp., Blissus spp., Calocoris spp., Campylomma livida, Caveleriusspp., Cimex spp., Creontiades dilutus, Dasynus piperis, Dichelops furcatus,Diconocoris hewetti, Dysdercus spp., Euschistus spp., Eurygaster spp., Heli-opeltis spp., Horcias nobilellus, Leptocorisa spp., Leptoglossus phyllopus,Lygus spp., Macropes excavatus, Miridae, Nezara spp., Oebalus spp., Pen-tomidae, Piesma quadrata, Piezodorus spp., Psallus seriatus, Pseudacystapersea, Rhodnius spp., Sahlbergella singularis, Scotinophora spp., Stephani-tis nashi, Tibraca spp., Triatoma spp.
Da ordem dos Homoptera, por exemplo, Aeyrthosipon spp., Ae-neolamia spp., Agonoseena spp., Aleurodes spp., Aleurolobus barodensis,Aleurothrixus spp., Amrasea spp., Anuraphis cardui, Aonidiella spp., Apha-nostigma piri, Aphis spp., Arboridia apicalis, Aspidiella spp., Aspidiotus spp.,Atanus spp., Aulaeorthum solani, Bemisia spp., Brachyeaudus helichrysii,Brachycolus spp., Brevieoryne brassicae, Calligypona marginata, Carneoce-phala fulgida, Ceratovaeuna lanigera, Cercopidae, Ceroplastes spp., Chae-tosiphon fragaefolii, Chionaspis tegalensis, Chlorita onukii, Chromaphis ju-glandicola, Chrysomphalus ficus, Cieadulina mbila, Coccomytilus halli, Coc-eus spp., Cryptomyzus ribis, Dalbulus spp., Dialeurodes spp., Diaphorinaspp., Diaspis spp., Doralis spp., Drosicha spp., Dysaphis spp., Dysmicoccusspp., Empoasca spp., Eriosoma spp., Erythroneura spp., Euscelis bilobatus,Geococcus coffeae, Homalodisca coagulata, Hyalopterus arundinis, Ieeryaspp., Idioeerus spp., Idioscopus spp., Laodelphax striatellus, Leeanium spp.,Lepidosaphes spp., Lipaphis erysimi, Maerosiphum spp., Mahanarva fimbrio-lata, Melanaphis sacchari, MeteaIfieIIa spp., Metopolophium dirhodum, Mo-nellia costalis, Monelliopsis pecanis, Myzus spp., Nasonovia ribisnigri, Ne-photettix spp., Nilaparvata lugens, Oneometopia spp., Orthezia praelonga,Parabemisia myricae, Paratrioza spp., Parlatoria spp., Pemphigus spp., Pe-regrinus maidis, Phenacoccus spp., Phloeomyzus passerinii, Phorodon hu-muli, Phylloxera spp., Pinnaspis aspidistrae, Planococcus spp., Protopulvina-ria pyriformis, Pseudaulacaspis pentagona, Pseudococcus spp., Psylla spp.,Pteromalus spp., Pyrilla spp., Quadraspidiotus spp., Quesada gigas, Rastro-coccus spp., Rhopalosiphum spp., Saissetia spp., Seaphoides titanus, Schi-zaphis graminum, Selenaspidus articulatus, Sogata spp., Sogatella furcifera,Sogatodes spp., Stictoeephala festina, Tenalaphara malayensis, Tinoealliscaryaefoliae, Tomaspis spp., Toxoptera spp., Trialeurodes vaporariorum, Triozaspp., Typhloeyba spp., Unaspis spp., Viteus vitifolii.
Da ordem dos Hymenoptera, por exemplo, Diprion spp., Hoplo-campa spp., Lasius spp., Monomorium pharaonis, Vespa spp.
Da ordem dos Isopoda, por exemplo, Armadillidium vulgare, Onis-eus asellus, Poreellio scaber.
Da ordem dos Isoptera, por exemplo, Retieulitermes spp., Odon-totermes spp.
Da ordem dos Lepidoptera, por exemplo, Aeronieta major, Aedialeucomelas, Agrotis spp., Alabama argillacea, Antiearsia spp., Barathra bras-sicae, Bucculatrix thurberiella, Bupalus piniarius, Caeoeeia podana, Capuareticulana, Carpoeapsa pomonella, Cheimatobia brumata, Chilo spp., Choris-toneura fumiferana, Clysia ambiguella, Cnaphalocerus spp., Earias insulana,Ephestia kuehniella, Euproetis chrysorrhoea, Euxoa spp., Feltia spp., Galleriamellonella, Helieoverpa spp., Heliothis spp., Hofmannophila pseudospretella,Homona magnanima, Hyponomeuta padella, Laphygma spp., Lithocolletisblancardella, Lithophane antennata, Loxagrotis albicosta, Lymantria spp.,Malaeosoma neustria, Mamestra brassicae, Moeis repanda, Mythimna sepa-rata, Oria spp., Oulema oryzae, Panolis flammea, Peetinophora gossypiella,Phyllocnistis citrella, Pieris spp., Plutella xylostella, Prodenia spp., Pseudale-tia spp., Pseudoplusia includens, Pyrausta nubilalis, Spodoptera spp., Ther-mesia gemmatalis, Tinea pellionella, Tineola bisselliella, Tortrix viridana, Tri-choplusia spp.
Da ordem dos Orthoptera, por exemplo, Aeheta domesticus,Blatta orientalis, Blattella germanica, Gryllotalpa spp., Leucophaea maderae,Locusta spp., Melanoplus spp., Periplaneta americana, Schistocerea grega-ria.
Da ordem dos Siphonaptera, por exemplo, Ceratophyllus spp.,Xenopsylla cheopis.
Da ordem dos Symphyla, por exemplo, Seutigerella immaculata.
Da ordem dos Thysanoptera, por exemplo, Baliothrips biformis,Enneothrips flavens, Frankliniella spp., Heliothrips spp., Hereinothrips femo-ralis, Kakothrips spp., Rhipiphorothrips cruentatus, Seirtothrips spp., Taeniot-hrips cardamoni, Thrips spp.
Da ordem dos Thysanura, por exemplo, Lepisma saccharina.
Os nematódios fitoparasitários incluem, por exemplo, Anguinaspp., Aphelenchoides spp., Belonoaimus spp., Bursaphelenchus spp., Dit-ylenchus dipsaci, Globodera spp., Heliocotylenchus spp., Heterodera spp.,Longidorus spp., Meloidogyne spp., Pratylenehus spp., Radopholus similis,Rotylenehus spp., Trichodorus spp., Tylenchorhynchus spp., Tylenchulusspp., Tylenchulus semipenetrans, Xiphinema spp.
Os compostos de acordo com a invenção, podem ser usados,eventualmente em certas concentrações ou quantidades de aplicação, tam-bém como herbicidas, protetores, reguladores do crescimento ou agentespara melhorar as propriedades próprias das plantas ou como microbicidas,por exemplo, como fungicidas, antimicóticos, bactericidas, viricidas (inclusiveagentes contra viróides) ou como agentes contra MLO ("mycoplasma-like-organism") e RLO ("Rickettsia-like-organism"). Eventualmente, eles podemser aplicados, também, como produtos intermediários ou pré-produtos para asíntese de outras substâncias ativas.
As substâncias ativas podem ser convertidas para as formula-ções usuais, tais como soluções, emulsões, pós de pulverização, suspen-sões à base de água e óleo, pós, pós de espalhamento, pastas, pós solú-veis, granulados solúveis, granulados de espalhamento, concentrados desuspensão-emulsão, substâncias naturais impregnadas de substância ativa,substâncias sintéticas impregnadas de substância ativa, adubos, bem comoencapsulamentos finíssimos em substâncias polímeras.
Essas formulações são preparadas de maneira conhecida, porexemplo, misturando as substâncias ativas com diluentes, isto é, solventeslíquidos e/ou veículos sólidos, eventualmente com o uso de agentes tensoa-tivos, isto é, emulsificantes e/ou agentes de dispersão e/ou agentes produto-res de espuma. A preparação das formulações é efetuada ou em instalaçõesadequadas ou também antes ou durante a aplicação.
Como coadjuvantes podem ser usadas aquelas substâncias, quesão adequadas, para conferir propriedades particulares à própria combina-ção e/ou às preparações derivadas da mesmas (por exemplo, caldos de pul-verização, desinfecção de semente), tais como determinadas propriedadestécnicas e/ou também propriedades biológicas particulares. Como coadju-vantes típicos tomam-se em consideração: diluentes, solventes e veículos.
Como diluentes prestam-se, por exemplo, água, líquidos quími-cos orgânicos polares e apolares, por exemplo, das classes dos hidrocarbo-netos aromáticos e não aromáticos (tais como parafinas, alquilbenzenos,alquilnaftalenos, clorobenzenos), dos álcoois e polióis (que também podemser eventualmente substituídos, eterificados e/ou esterifiçados), das cetonas(tais como acetona, ciclohexanona), ésteres (também lipídios e óleos) e (po-li-)éteres, das aminas simples e substituídas, amidas, Iactamas (tais como N-alquilpirrolidonas) e lactonas, das sulfonas e sulfóxidos (tal como dimetilsul-fóxido).
No caso de usar água como diluente, por exemplo, solventesorgânicos também podem ser usados como solventes auxiliares. Como sol-ventes líquidos tomam-se essencialmente em consideração: compostos a-romáticos, tais como xileno, tolueno ou alquilnaftalenos, compostos aromáti-cos clorados e hidrocarbonetos alifáticos clorados, tais como clorobenzenos,cloroetilenos ou cloreto de metileno, hidrocarbonetos alifáticos, tais comociclohexano ou parafinas, por exemplo, frações de petróleo, óleos minerais evegetais, álcoois, tais como butanol ou glicol, bem como seus éteres e éste-res, cetonas, tais como acetona, metiletilcetona, metilisobutilcetona ou ciclo-hexanona, solventes fortemente polares, tal como dimetilsulfóxido, bem co-mo água.
Como veículos sólidos tomam-se em consideração:por exemplo, sais de amônio e pós de pedras naturais, tais como caulim,aluminas, talco, giz, quartzo, atapulgita, montmorilonita ou terra de infusóriose pós de pedras sintéticas, tais como ácido silícico altamente disperso, óxidode alumínio e silicatos, como veículos sólidos para granulados tomam-se emconsideração: por exemplo, pós de pedras naturais quebradas e fraciona-das, tais como calcita, mármore, pedra-pomes, sepiolita, dolomita, bem co-mo granulados sintéticos de farinhas inorgânicas e orgânicas, bem comogranulados de material orgânico, tal como papel, serragem, cascas de coco,espigas de milho e caules de tabaco; como emulsificantes e/ou agentes pro-dutores de espuma, tomam-se em consideração: por exemplo, emulsifican-tes não ionogêneos e aniônicos, tais como éster de ácido polioxietileno-graxo, éter de álcool polioxietileno-graxo, por exemplo, éter alquilaril-poliglicólico, sulfonatos de alquila, sulfatos de alquila, sulfonatos de arila,bem como hidrolisados de albumina; como agentes de dispersão tomam-seem consideração substâncias não-iônicas e/ou tônicas, por exemplo, dasclasses dos éteres de álcool-POE e/ou POP, ésteres de ácido e/ou ésteresde POP-POE, éteres alquil-arílicos e/ou POP-POE, produtos de adição delipídios e/ou POP-POE, derivados POE- e/ou POP-poliol, produtos de adiçãode POE- e/ou POP-sorbitano ou açúcar, sulfatos de alquila ou arila, sulfona-tos e fosfatos ou os produtos de adição de PO-éteres correspondentes. Oli-gopolimeros ou polímeros adequados são, além disso, por exemplo, partindode monômeros vinílicos, de ácido acrílico, de EO e/ou PO individuais ou emcombinação com, por exemplo, (poli-) álcoois ou (poli-)aminas. Além disso,podem se usados a Iignina e seus derivados de ácido sulfônico, celulosessimples e modificadas, ácidos sulfônicos aromáticos e/ou alifáticos, bem co-mo seus produtos de adição com formaldeído.
Nas formulações podem ser usados adesivos, tais como carbo-ximetilcelulose, polímeros naturais e sintéticos, pulverizados, granulados ouem forma de látex, tais como goma arábica, álcool polivinílico, acetato depolivinila, bem como fosfolipídios naturais, tais como cefalinas e Iecitinas e54fosfolipídios sintéticos.
É possível usar corantes, tais como pigmentos inorgânicos, porexemplo, oxido de ferro, oxido de titânio, azul de ferrociano e corantes orgâ-nicos, tais como corantes de alizarina, azocorantes e corantes de ftalociani-na de metal e traços de substâncias nutritivas, tais como sais de ferro, man-ganês, boro, cobre, cobalto, molibdênio e zinco.
Outros aditivos podem ser perfumes, óleos minerais ou vegetaiseventualmente modificados, ceras e nutrientes (também oligonutrientes), taiscomo sais de ferro, manganês, boro, cobre, cobalto, molibdênio e zinco.
Além disso, podem estar contidos estabilizadores, tais como es-tabilizadores de baixa temperatura, conservantes, agentes de proteção con-tra oxidação, agentes de proteção solar ou outros agentes químicos e/oufísicos aperfeiçoadores de estabilidade.
Em geral, as formulações contêm entre 0,01 e 98 % em peso, desubstância ativa, preferivelmente entre 0,5 e 90 %.
A substância ativa de acordo com a invenção, pode estar pre-sente em suas formulações disponíveis comercialmente bem como nas for-mas de aplicação preparadas a partir dessas formulações em mistura comoutras substâncias ativas, tais como inseticidas, engodos, esterilizantes,bactericidas, acaricidas, nematicidas, fungicidas, substâncias reguladoras docrescimento, herbicidas, protetores, adubos ou semioquímicos.
Participantes de mistura particularmente favoráveis são, por e-xemplo, os seguintes:Fungicidas:
inibidores da síntese do ácido nucléicobenalaxila, benalaxil-M, bupirimat, quiralaxila, clozilacon, dimetirimol, etiri-mol, furalaxila, himexazol, metalaxila, metalaxil-M, ofurace, oxadixil, ácidooxolínico,
Inibidores da mitose e divisão celularbenomila, carbendazim, dietofencarb, fuberidazol, pencicluron, tiabendazol,tiofanato-metila, zoxamidaInibidores do complexo da cadeia respiratória Idiflumetorim
Inibidores do complexo da cadeia respiratória Il
boscalid, carboxin, fenfuram, flutolanil, furametpir, mepronil, oxicarboxin,pentiopirad, tifluzamid
Inibidores do complexo da cadeia respiratória Ill
azoxistrobin, ciazofamid, dimoxistrobin, enestrobin, famoxadon, fenamidon,fluoxastrobin, kresoxim-metila, metominostrobin, orisastrobin, piraclostrobin,picoxistrobin, trifloxistrobin
Desacopladoresdinocap, fluazinam
Inibidores da produção de ATP
acetato de fentina, cloreto de fentina, hidróxido de fentina, siltiofamInibidores da biossíntese de aminoácidos e proteínaandoprim, blasticidin-S, ciprodinil, kasugamicina, hidrato de cloridrato de ka-sugamicina, mepanipirim, pirimetanilInibidores da transdução de sinaisfenpiclonil, fludioxonil, quinoxifenInibidores da síntese lipídica e membranaclozolinato, iprodiona, procimidona, vinclozolin
ampropilfos, potássio-ampropilfos, edifenfos, iprobenfos (IBP), isoprotiolan,pirazofos
tolclofos-metila, bifenila
iodocarb, propamocarb, cloridrato de propamocarbInibidores da biossíntese do erqosterolfenexamida,
azaconazol, bitertanol, bromuconazol, ciproconazol, diclobutrazol, difenoco-nazol, diniconazol, diniconazol-M, epoxiconazol, etaconazol, fenbuconazol,fluquinconazol, flusilazol, flutriafol, furconazol, furconazol-cis, hexaconazol,imibenconazol, ipconazol, metconazol, miclobutanil, paclobutrazol, pencona-zol, propiconazol, protioconazol, simeconazol, tebuconazol, tetraconazol,triadimefon, triadimenol, triticonazol, uniconazol, voriconazol, imazalil, sulfatode imazalila, oxpoconazol, fenarimol, flurprimidol, nuarimol, pirifenox, triforin,pefurazoato, procloraz, triflumizol, viniconazol,
aldimorf, dodemorf, acetato de dodemorf, fenpropimorf, tridemorf, fenpropi-din, spiroxamina,naftifin, piributicarb, terbinafin.
Inibidores da síntese da parede celular
bentiavalicarb, bialafos, dimetomorf, flumorf, iprovalicarb, polioxins, polioxo-rim, validamicina A
Inibidores da biossíntese de melaninacapropamida, diclocimet, fenoxanil, ftalid, piroquilon, triciclazolIndução de resistênciaacibenzolar-S-metila, probenazol, tiadinilMultisite
captafol, captan, clorotalonil, sais de cobre, tais como: hidróxido de cobre,naftenato de cobre, oxicloreto de cobre, sulfato de cobre, oxido de cobre,oxin-cobre e mistura de Bordeaux, diclofluanid, ditianon, dodin, base livre dedodin, ferbam, folpet, fluorofolpet, guazatina, acetato de guazatina, iminocta-din, iminoctadinalbesilato, triacetato de iminoctadin, mancobre, mancozeb,maneb, metiram, metiram zinco, propineb, enxofre e preparações de enxofrecontendo polissulfeto de cálcio, tiram, tolilfluanid, zineb, ziram.
Mecanismo desconhecido
amibromdol, bentiazol, betoxazin, capsimicina, carvon, quinometionato, clo-ropicrin, cufraneb, ciflufenamid, cimoxanil, dazomet, debacarb, diclomezina,diclorofeno, dicloran, difenzoquat, metilsulfato de difenzoquat, difenilamina,etaboxam, ferimzona, flumetover, flussulfamida, fluopicolida, fluoroimida,hexaclorobenzeno, sulfato de 8-hidroxiquinolina, irumamicina, metassulfo-carb, metrafenona, isotiocianato de metila, mildiomicina, natamicina, dimetil-ditiocarbamato de níquel, nitrotal-isopropila, octilinon, oxamocarb, oxifentiina,pentaclorofenol e sais, 2-fenilfenol e sais, piperalina, propanosin-sódio, pro-quinazida, pirrolnitrina, quintozeno, tecloftalam, tecnazen, triazóxido, tricla-mida, zarilamida e 2,3,5,6-tetracloro-4-(metilsulfonil)-piridina, N-(4-cloro-2-nitrofenil)-N-etil-4-metil-benzenossulfonamida, 2-amino-4-metil-N-fenil-5-tia-zolcarboxamida, 2-cloro-N-(2,3-dihidro-1,1,3-trimetil-1 H-inden-4-il)-3-piridino-carboxamida, 3-[5-(4-clorofenil)-2,3-dimetilisoxazolidin-3-il]piridina, cis-1 -(4-clorofenil)-2-(1 H-1,2,4-triazol-1 -il)-cicloheptanol, 2,4-dihidro-5-metóxi-2-metil-4-[[[[1 -[3-(trifluormetil)-fenil]-etiliden]-amino]-óxi]-metil]-fenil]-3H-1,2,3-triazol-3-ona (185336-79-2), 1-(2,3-dihidro-2,2-dimetil-1H-inden-1-il)-1H-imidazol-5-carboxilato de metila, 3,4,5-tricloro-2,6-piridinodicarbonitrila, 2-[[[ciclopropil[(4-metoxifenil)-imino]metil]tio]metil]-alfa-(metoximetilen)-benzacetato de me-tila, 4-cloro-alfa-propinilóxi-N-[2-[3-metóxi-4-(2-propinilóxi)fenil]etil]-benzace-tamida, (2S)-N-[2-[4-[[3-(4-clorofenil)-2-propinil]óxi]-3-metoxifenil]etil]-3-metil-2-[(metilsulfonil)amino]-butanamida, 5-cloro-7-(4-metilpiperidin-1 -il)-6-(2,4,6-trifluorfenil)[1,2,4]triazolo[1 ,õ-alpirimidimina, 5-cloro-6-(2,4,6-trifluorfenil)-N-[(1 R)-1,2,2-trimetilpropil][1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-7-amina, 5-cloro-/\/-[(1 R)-1,2-dimetilpropil]-6-(2,4,6-trifluorfenil) [1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-7-amina,N-[1-(5-bromo-3-cloropiridin-2-il)etil]-2,4-dicloronicotinamida, A/-(5-bromo-3-cloropiridin-2-il)metil-2,4-dicloronicotinamida, 2-butoxi-6-iodo-3-propil-benzo-piranon-4-ona, /V-{(Z)-[(ciclopropilmetóxi)-imino][6-(difluormetóxi)-2,3-difluor-fenil]metil}-2-benzacetamida, /V-(3-etil-3,5,5-trimetil-ciclohexil)-3-formilamino-2-hidróxi-benzamida, 2-[[[[1-[3(1-flúor-2-feniletil)óxi] fenil] etiliden]amino]óxi]metil]-alfa-(metoximino)-N-metil-alfaE-benzacetamida, A/-{2-[3-cloro-5-(triflu-ormetil)piridin-2-il]etil}-2-(trifluormetil)benzamida, A/-(3',4'-dicloro-5-fluorbife-nil-2-il)-3-(difluormetil)-1 -metil-1 H-pirazol-4-carboxamida, A/-(6-metóxi-3-piri-dinil)-ciclopropan carboxamida, ácido 1-[(4-metoxifenóxi)metil]-2,2-dimetilpro-pil-1 H-imidazol-1 -carboxílico, ácido 0-[1 -[(4-metoxifenóxi)metil]-2,2-dimetil-propil]-1 H-imidazol-1 -carbotióico, 2-(2-{[6-(3-cloro-2-metilfenoxi)-5-fluorpiri-midin-4-il]óxi}fenil)-2-(metoximino)-N-metilacetamida.Bacte ricidas:
bronopol, diclorofeno, nitrapirina, dimetilditiocarbamato de níquel, kasugami-cina, octilinon, ácido furanocarboxílico, oxitetraciclina, probenazol, estrepto-micina, tecloftalam, sulfato de cobre e outras preparações de cobre.
Inseticidas / acaricidas / nematicidas:
Inibidores de acetilcolinesterase (AChE)
carbamatos,por exemplo, alanicarb, aldicarb, aldoxicarb, alixicarb, aminocarb, bendio-carb, benfuracarb, bufencarb, butacarb, butocarboxim, butoxicarboxim, car-barila, carbofuran, carbosulfan, cloetocarb, dimetilan, etiofencarb, fenobu-carb, fenotiocarb, formetanato, furatiocarb, isoprocarb, metam-sódio, metio-carb, metomila, metolcarb, oxamila, pirimicarb, promecarb, propoxur, tiodi-carb, tiofanox, trimetacarb, XMC1 xililcarb, triazamateOrganofosfatos,
por exemplo, acetato, azametifos, azinfos (-metila, -etila), bromofos-etila,bromofenvinfos (-metila), butatiofos, cadusafos, carbofenotion, cloretoxifos,clorfenvinfos, clormefos, clorpirifos (-metila/-etila), coumafos, cianofenfos,cianofos, clorfenvinfos, demeton-S-metila, demeton-S-metilsulfona, dialifos,diazinon, diclofention, diclorvos/DDVP, dicrotofos, dimetoato, dimetilvinfos,dioxabenzofos, dissulfoton, EPN, etion, etoprofos, etrimfos, famfur, fenami-fos, fenitrotion, fensulfotion, fention, flupirazofos, fonofos, formotion, fosmeti-lan, fostiazato, heptenofos, iodofenfos, iprobenfos, isazofos, isofenfos, O-salicilato de isopropila, isoxation, malation, mecarbam, metacrifos, metami-dofos, metidation, mevinfos, monocrotofos, naled, ometoato, oxidemeton-metila, paration (-metila/-etila), fentoato, forato, fosalon, fosmet, fosfamidon,fosfocarb, foxim, pirimifos (-metila/-etila), profenofos, propafos, propetamfos,protiofos, protoato, piraclofos, piridafention, piridation, quinalfos, sebufos,sulfotep, sulprofos, tebupirimfos, temefos, terbufos, tetraclorvinfos, tiometon,triazofos, triclorfon, vamidotion.
Moduladores do canal de sódio / bloaueadores do canal de sódio dependen-tes de tensão
Piretróides,
por exemplo, acrinatrin, aletrin (d-cis-trans, d-trans), beta-ciflutrin, bifentrin,bioaletrin, isômero de bioaletrin-S-ciclopentila, bioetanometrin, biopermetrin,bioresmetrin, clovaportrin, cis-cipermetrin, cis-resmetrin, cis-permetrin, cloci-trin, cicloprotrin, ciflutrin, cihalotrin, cipermetrin (alfa, beta, teta, zeta), cifeno-trin, deltametrin, empentrin (isômero 1R), esfenvalerato, etofenprox, fenflu-trin, fenpropatrin, fenpiritrin, fenvalerato, flubrocitrinato, flucitrinato, flufen-prox, flumetrin, fluvalinato, fubfenprox, gama-cihalotrin, imiprotrin, kadetrin,lambda-cihalotrin, metoflutrin, permetrin (eis-, trans-), fenotrin (isômero 1R-trans), praletrin, proflutrin, protrifenbuto, piresmetrin, resmetrin, RU 15525,silafluofen, tau-fluvalinato, teflutrin, teraletrin, tetrametrin (isômero 1R), tra-lometrin, transflutrin, ZXI 8901, piretrins (piretrum)
DDT
Oxadiazinas,
por exemplo, indoxacarb,
Semicarbazona,
por exemplo, metaflumizona (BAS 3201)
Agonistas/antagonistas do receptor acetilcolinacloronicotinilas,
por exemplo, acetamiprid, clotianidin, dinotefuran, imidacloprid, nitenpiram,nitiazina, tiacloprid, imidaclotiz, AKD-1022, tiametoxam.Nicotina, bensultap, cartap
Moduladores do receptor acetilcolinaspinosina,
por exemplo, spinosad, spinetoram (XDE-175)Antagonistas do canal de cloreto regulado por GABAorganoclorinas,
por exemplo, camfeclor, clordano, endossulfan, gama-HCH, HCH, heptaclo-ro, lindano, metoxiclor
Fipróis
por exemplo, acetoprol, etiprol, fipronil, pirafluprol, piriprol, vaniliprolAtivadores do canal de cloretomectinas,
por exemplo, abamectina, emamectina, benzoatos de emamectina, ivermec-tina, lepimectina, milbemicina.Miméticos do hormônio juvenil,
por exemplo, diofenolan, epofenonano, fenoxicarb, hidropreno, kinopreno,metopreno, piriproxifen, tripreno.Agonistas/disruptores de eedisondiacil-hidrazinas,por exemplo, cromafenozida, halofenozida, metoxifenozida, tebufenozidaInibidores da biossíntese de chitinabenzoiluréias,
por exemplo, bistrifluron, clofluazuron, diflubenzuron, fluazuron, flucicloxuron,flufenoxuron, hexaflumuron, lufenuron, novaluron, noviflumuron, penfluron,teflubenzuron, triflumuronbuprofezinaciromazina
Inibidores da fosforilação oxidativa. disruptores de ATPdiafentiuron
Compostos organoestanho,
por exemplo, azociclotina, cihexatina, oxido de fenbutatinaDesacopladores da fosforilação oxidativa mediante interrupção do gradientedo próton Hpirróis,
por exemplo, clorfenapirDinitrofenóis,
por exemplo, binapacril, dinobuton, dinocap, DNOCInibidores do transporte de elétrons do lado IMETI'S,
por exemplo, fenazaquin, fenpiroximato, pirimidifen, piridaben, tebufenpirad,tolfenpirad
Hidrametilnon
Dicofol
Inibidores do transporte de elétrons do lado Ilrotenona
Inibidores do transporte de elétrons do lado Illacequinocil, fluacripirim
Disruptores microbianos da membrana intestinal de insetoscepas de Bacillus thuringiensisInibidores da síntese de lipídiosácidos tetrônicos,por exemplo, spirodiclofen, spiromesifenÁcidos tetrâmicos,por exemplo, spirotetramatoCarboxamidas,por exemplo, flonicamidAgonistas octopaminérgicos,por exemplo, amitraz
Inibidores da ATPase estimulada pelo magnésio,propargite
Análogos de nereistoxina
por exemplo, hidrogeno oxalato de tiociclam, tiossultap-sódioAgonistas do receptor rianodina,dicarboxamidas de ácido benzóico,por exemplo, flubendiamidaantranilamidas,
por exemplo, rinaxapir (3-bromo-/V-{4-cloro-2-metil-6-[(metilamino) carbonil]fenil}-1 -(3-cloropiridin-2-il)-1 H-pirazol-5-carboxamida)Biológicos, hormônios ou feromônios
azadiractin, Bacillus spec., Beauveria spec., Codlemone, Metarrhizium spec.,Paecilomyces spec., Thuringiensin, Verticillium spec.
Substâncias ativas com mecanismos de ação desconhecidos ou não especí-ficos
Agentes de gaseificação,
por exemplo, fosfetos de alumínio, brometos de metila, fluoretos de sulfurilaInibidores de devoração,
por exemplo, criolita, flonicamid, pimetrozina
Inibidores do crescimento de ácaros,por exemplo, clofentezina, etoxazol, hexitiazoxamidoflumet, benclotiaz, benzoximato, bifenazato, bromopropilato, buprofe-zin, quinometionato, clordimeform, clorobenzilato, cloropicrin, clotiazoben,ciclopreno, cifluometofen, diciclanil, fenoxacrim, fentrifanil, flubenzimina, flu-fenerim, flutenzin, Gossylplure, hidrametilnona, japonilure, metoxadiazinona,petróleo, butóxido de piperonila, oleato de potássio, piridalil, sulfluramida,tetradifon, tetrasul, triaratene, verbutin.
Também é possível uma mistura com outras substâncias ativasconhecidas, tais como herbicidas, adubos, reguladores do crescimento, pro-tetores, produtos semi-químicos ou também com agentes para melhorar ascaracterísticas próprias das plantas.
Quando usadas como inseticidas, as substâncias ativas de a-cordo com a invenção, podem estar presentes, além disso, em suas formu-lações disponíveis no comércio, bem como nas formas de aplicação prepa-radas a partir dessas formulações em mistura com sinergistas. Sinergistassão compostos, através dos quais o efeito das substâncias ativas aumenta,sem que o próprio sinergista acrescentado precise ser ativamente eficaz.
Quando usadas como inseticidas, as substâncias ativas de a-cordo com a invenção, podem estar presentes, além disso, em suas formu-lações disponíveis no comércio, bem como nas formas de aplicação prepa-radas a partir dessas formulações em mistura com substâncias inibidoras,que reduzem uma degradação da substância ativa após a aplicação nos ar-redores da planta, na superfície de partes da planta ou em tecidos vegetais.
O teor da substância ativa das formas de aplicação preparadas apartir das formulações disponíveis no comércio pode variar em amplos limi-tes. A concentração da substância ativa das formas de aplicação pode en-contrar-se de 0,00000001 até 95 % em peso, de substância ativa, preferi-velmente entre 0,00001 e 1 % em peso.
A aplicação ocorre de maneira usual adaptada a uma das for-mas de aplicação.
De acordo com a invenção, todas as plantas e partes das plan-tas podem ser tratadas. Neste caso, entendem-se por plantas, todas as plan-tas e populações de plantas, como plantas selvagens ou plantas cultivadasdesejáveis e indesejáveis (inclusive plantas cultivadas de origem natural).
Plantas cultivadas podem ser plantas, obtidas por métodos de cultivo e oti-mização convencionais ou por métodos biotecnológicos e genéticos ou com-binações destes métodos, inclusive das plantas transgênicas e inclusive dasespécies de plantas protegíveis ou não-protegíveis por leis de proteção deespécie. Por partes de plantas devem ser entendidas todas as partes aérease subterrâneas e órgãos das plantas, tais como broto, folha, flor e raiz, sen-do enumerados por exemplo, folhas, espinhos, caules, troncos, flores, corpodo fruto, frutos e sementes, bem como raízes, tubérculos e rizomas. Naspartes das plantas incluem-se também material de colheita bem como mate-rial de crescimento vegetativo e generativo, por exemplo, estacas, tubércu-los, rizomas, tanchões e sementes.
O tratamento das plantas e partes das plantas com as substân-cias ativas de acordo com a invenção, é efetuado diretamente ou pela açãosobre seu meio, espaço vital ou depósito conforme os métodos de tratamen-to usuais, por exemplo, por imersão, pulverização, evaporação, nebulização,espalhamento, revestimento, injeção e no caso do material de crescimento,especialmente no caso da semente, além disso, através do revestimento deuma ou mais camadas.
O tratamento das plantas e partes das plantas com as combina-ções de substâncias ativas de acordo com a invenção, é efetuado direta-mente ou pela ação sobre seu meio, espaço vital ou depósito conforme osmétodos de tratamento usuais, por exemplo, por imersão, pulverização, eva-poração, nebulização, espalhamento, revestimento e no caso do material decrescimento, especialmente no caso da semente, além disso, através dorevestimento de uma ou mais camadas.
As misturas de acordo com a invenção, são especialmente ade-quadas para o tratamento de semente. Nesse caso, mencionam-se preferi-velmente as combinações de acordo com a invenção, mencionadas acimacomo preferidas ou particularmente preferidas. Dessa maneira, uma grandeparte do dano causado pelos parasitas nas plantas cultivadas já se formaatravés da infestação da semente durante o armazenamento e após a intro-dução da semente no solo, bem como durante e imediatamente após a ger-minação das plantas. Essa fase é particularmente crítica, pois as raízes erebentos da planta em crescimento são particularmente sensíveis e já umpequeno dano pode levar à morte de toda a planta. Por isso, há um interes-se especialmente grande em proteger a semente e a planta em germinaçãoatravés do uso de composições adequadas.
O combate de parasitas através do tratamento da semente deplantas é conhecido há muito tempo e é objeto de constantes aperfeiçoa-mentos. Contudo, no tratamento da semente há uma série de problemas,que nem sempre podem ser satisfatoriamente resolvidos. Dessa maneira, édesejável desenvolver processos para proteger a semente e a planta emgerminação, que tornem a aplicação adicional de preparados para protegerplantas supérflua após a semeação ou após a emergência das plantas. Alémdisso, é desejável otimizar a quantidade da substância ativa usada de ma-neira tal, que a semente e planta em germinação seja protegida o melhorpossível contra a infestação por parasitas, sem, contudo, danificar a própriaplanta através da substância ativa usada. Especialmente os processos parao tratamento da semente deveriam incluir também as propriedades insetici-das intrínsecas de plantas transgênicas, para obter uma ótima proteção dasemente e também da planta em germinação com um consumo mínimo depreparados para proteger plantas.
Por conseguinte, a presente invenção refere-se especialmentetambém a um processo para proteger semente e plantas em germinaçãocontra a infestação de parasitas, em que a semente é tratada com umacomposição de acordo com a invenção. Do mesmo modo, a invenção refere-se ao uso das composições de acordo com a invenção, para o tratamento desemente para proteger a semente e as plantas originadas das mesmas con-tra parasitas. Além disso, a invenção refere-se à semente, a qual foi tratadacom uma composição de acordo com a invenção, para a proteção contraparasitas.
Uma das vantagens da presente invenção, é que com base naspropriedades sistêmicas particulares das composições de acordo com a in-venção, o tratamento da semente com essas composições não protege so-mente a própria semente contra parasitas, mas sim, também as plantas ori-ginadas das mesmas após a emergência. Dessa maneira, o tratamento dire-to da cultura pode ser desnecessário no momento da semeação ou poucodepois.
Uma outra vantagem consiste no aumento sinergístico da eficá-cia inseticida das composições de acordo com a invenção, em relação àsubstância ativa inseticida individual, que excede a eficácia a ser esperadadas substâncias ativas aplicadas individualmente. É vantajoso, também, oaumento sinergístico da eficácia fungicida das composições de acordo coma invenção, em relação à substância ativa fungicida individual, que excede aeficácia a ser esperada da substância ativa aplicada individualmente. Comisso, possibilita-se uma otimização da quantidade de substâncias ativas apli-cadas.
Do mesmo modo, considera-se como vantajoso, que as misturasde acordo com a invenção, podem ser usadas especialmente também nasemente transgênica, sendo que as plantas originadas dessa semente sãocapazes para a expressão de uma proteína voltada contra os parasitas. Α-través do tratamento dessa semente com as composições de acordo com ainvenção, certos parasitas já podem ser controlados através da expressão,por exemplo, da proteína inseticida e adicionalmente ser protegidas contradanos pelas composições de acordo com a invenção.
As composições de acordo com a invenção, são adequadas pa-ra proteger semente de qualquer espécie de planta, tal como já foi mencio-nado acima, que é usada na agricultura, na estufa, em florestas ou na horti-cultura. Nesse caso, trata-se especialmente de semente de milho, amendo-im, canola, colza, papoula, soja, algodão, nabo (por exemplo, beterraba sa-carina e beterraba), arroz, painço, trigo, cevada, aveia, centeio, girassol, ta-baco, batatas ou hortaliças (por exemplo, tomates, plantas de couve). Domesmo modo, as composições de acordo com a invenção, são adequadaspara o tratamento da semente de plantas frutíferas e hortaliças, tal como jácitado acima. O tratamento da semente de milho, soja, algodão, trigo e cano-la ou colza assume um significado particular.
Tal como já citado acima, o tratamento de semente transgênicacom uma composição de acordo com a invenção, também assume um signi-ficado particular. Nesse caso, trata-se da semente de plantas, que geralmen-te contêm pelo menos um gene heterólogo, que regula a expressão de umpolipeptídeo com propriedades especialmente inseticidas. Os genes heteró-Iogos na semente transgênica podem ser provenientes, nesse caso, de mi-croorganismos, tais como Bacillus, Rhizobium, Pseudomonas, Serratia, Tri-choderma, Clavibacter, Glomus ou Gliocladium. A presente invenção é parti-cularmente adequada para o tratamento de semente transgênica, que con-tém pelo menos um gene heterólogo, que se origina de Bacillus sp. e cujoproduto genético mostra eficácia contra Ostrinia nubilalis e/ou broca de raí-zes de milho. Nesse caso, trata-se de modo particularmente preferido, de umgene heterólogo, que se origina de Bacillus thuringiensis.
No âmbito da presente invenção, a composição de acordo com ainvenção, é aplicada na semente sozinha ou em uma formulação adequada.Preferivelmente, a semente é tratada em um estado, no qual é tão estável,que não ocorrem danos no tratamento. Em geral, o tratamento da sementepode ser efetuado em qualquer momento entre a colheita e a semeação.Normalmente, utiliza-se semente, que foi separada da planta e libertada detubérculos, cascas, caules, invólucros, lã ou polpa de frutos.
Em geral, deve-se observar no tratamento da semente, para quea quantidade da composição de acordo com a invenção e/ou outras subs-tâncias aditivas aplicada na semente seja selecionada de maneira tal, que agerminação da semente não seja prejudicada ou a planta nascida da mesmanão seja danificada. Isso deve ser observado principalmente em substânciasativas, que podem mostrar efeitos fitotóxicos em determinadas quantidadesde aplicação.
Tal como já foi citado acima, de acordo com a invenção, é pos-sível tratar todas as plantas e suas partes. Em uma forma de concretizaçãopreferida, tipos de plantas e espécies de plantas selvagens ou aquelas obti-das por métodos de cultivo biológicos convencionais, tais como cruzamentoou fusão de protoplastos, bem como suas partes, são tratados. Em uma ou-tra forma de concretização preferida, plantas transgênicas e espécies deplantas, que foram obtidas por métodos de engenharia genética, eventual-mente em combinação com métodos convencionais (Genetically ModifiedOrganisms) e suas partes, são tratadas. Os termos "partes" ou "partes deplantas" ou "partes das plantas" foram explicados acima.
De modo particularmente preferido, plantas das espécies deplantas em cada caso disponíveis no comércio ou que estão em uso sãotratadas de acordo com a invenção. Por espécies de plantas entendem-seplantas com novas propriedades ("traits"), que foram cultivadas tanto atravésde cultivo convencional, através de metagênese ou por técnicas de DNA re-combinantes. Essas podem ser espécies, biótipos e genótipos.
Dependendo dos tipos de plantas ou das espécies de plantas,seu local e condições de crescimento (solos, clima, período de vegetação,nutrição) podem ocorrer também efeitos superaditivos ("sinergísticos") atra-vés do tratamento de acordo com a invenção. Dessa maneira, por exemplo,são possíveis quantidades de aplicação reduzidas e/ou aumentos do espec-tro de ação e/ou um reforço do efeito das substâncias e composições aplicá-veis de acordo com a invenção, melhor crescimento das plantas, alta tole-rância contra altas ou baixas temperaturas, alta tolerância contra seca oucontra teor de sal na água ou no solo, alto poder de florescência, colheitafacilitada, aceleração do amadurecimento, maior rendimento da colheita, maiorqualidade e/ou maior valor nutritivo dos produtos colhidos, maior capacidadede armazenagem e/ou capacidade de beneficiamento dos produtos colhidos,que excedem os efeitos a serem propriamente esperados.
As plantas ou espécies de plantas transgênicas (obtidas atravésde engenharia genética) que devem ser preferivelmente tratadas de acordocom a invenção, incluem todas as plantas, que em virtude da modificaçãogenética, receberam material genético, que confere propriedades ("traits")valiosas particularmente vantajosas a essas plantas. Exemplos de tais pro-priedades são melhor crescimento da planta, alta tolerância contra altas oubaixas temperaturas, alta tolerância contra seca ou contra teor de sal na á-gua ou solo, alto poder de florescência, colheita facilitada, aceleração doamadurecimento, maior rendimentos da colheita, maior qualidade e/ou maiorvalor nutritivo dos produtos colhidos, maior capacidade de armazenageme/ou capacidade de beneficiamento dos produtos colhidos. Outros exemplose particularmente destacados de tais propriedades são uma alta defesa dasplantas contra parasitas animais e microbianos, tais como contra insetos,ácaros, fungos fitopatogênicos, bactérias e/ou vírus, bem como uma alta to-lerância das plantas contra determinadas substâncias ativas herbicidas. Co-mo exemplos de plantas transgênicas mencionam-se as plantas cultivadasimportantes, tais como cereais (trigo, arroz), milho, soja, batata, beterrabassacarinas, tomates, ervilhas e outras espécies de hortaliças, algodão, taba-co, colza, bem como plantas frutíferas (com os frutos maçã, pêra, frutos cítri-cos e uvas), destacando-se particularmente o milho, soja, batata, algodão,tabaco e colza. Como propriedades ("traits") destacam-se particularmente aalta defesa das plantas contra insetos, aracnídeos, nematódios e caracóisdevido as toxinas formadas nas plantas, especialmente aquelas, que sãoproduzidas nas plantas pelo material genético de Bacillus Thuringiensis (porexemplo, pelos genes CrylA(a), CrylA(b), CrylA(c), CrylIA, CrylllA, CrylllB2,Cry9c, Cry2Ab, Cry3Bb and CrylF, bem como suas combinações) (a seguir,"plantas BT"). Como propriedades ("traits") destacam-se também particular-mente a alta defesa das plantas contra fungos, bactérias e virus através daresistência sistêmica adquirida (SAR), sistemina, fitoalexina, elicitores, bemcom genes de resistência e proteínas e toxinas exprimidas de maneira cor-respondente. Como propriedades ("traits") destacam-se, além disso, particu-larmente a alta tolerância das plantas contra determinadas substâncias ati-vas herbicidas, por exemplo, imidazolinonas, sulfoniluréias, glifosato ou fos-finotricina (por exemplo, gene "PAT"). Os genes que conferem as proprieda-des desejadas em questão, também podem ocorrer em combinações unscom os outros nas plantas transgênicas. Como exemplos de "plantas Bt",sejam mencionadas espécies de milho, espécies de algodão, espécies desoja e espécies de batata, que são vendidas sob os nomes comerciais Yl-ELD GARD® (por exemplo, milho, algodão, soja), KnockOut® (por exemplo,milho), StarLink® (por exemplo, milho), Bollgard® (algodão), Nucoton® (al-godão) e NewLeaf® (batata). Como exemplos de plantas tolerantes aos her-bicidas mencionam-se espécies de milho, espécies de algodão e espéciesde soja, que são vendidas sob os nomes comerciais Roundup Ready® (tole-rância contra glifosato, por exemplo, milho, algodão, soja), Liberty Link® (to-lerância contra fosfinotricina, por exemplo, colza), IMI® (tolerância contraimidazolinonas) e STS® (tolerância contra sulfoniluréias, por exemplo, mi-lho). Como plantas resistentes aos herbicidas (cultivadas convencionalmentepara tolerância aos herbicidas) sejam mencionadas também as espéciesvendidas sob o nome Clearfield® (por exemplo, milho). Naturalmente, estasinformações valem também para as espécies de plantas a serem desenvol-vidas no futuro ou que chegarão futuramente no mercado com estas propri-edades genéticas ou a serem futuramente desenvolvidas ("traits").
As plantas listadas podem ser tratadas de maneira particular-mente vantajosa de acordo com a invenção, com os compostos da fórmulageral I ou com as misturas de substâncias ativas de acordo com a invenção.
As escalas preferidas indicadas acima para as substâncias ativas ou mistu-ras, valem também para o tratamento dessas plantas. Destaque particular édado ao tratamento de plantas com os compostos ou misturas especialmen-te listados no presente texto.
As substâncias ativas de acordo com a invenção, não agem so-mente contra parasitas de plantas, higiene e alimentos armazenados, massim, também no setor de medicina veterinária contra parasitas animais (ecto-e endoparasitas), tais como carrapatos de couraça, carrapatos do couro,sarnas, ácaros corredores, moscas (picadoras e lambedoras), larvas demoscas parasitárias, piolhos, lêndeas, lêndeas de penas e pulgas. Nessesparasitas incluem-se:
Da ordem dos Anoplurida, por exemplo, Haematopinus spp., Li-nognathus spp., Pediculus spp., Phtirus spp., Solenopotes spp..
Da ordem dos Mallophagida e das subordens Amblycerina bemcomo Ischnocerina, por exemplo, Trimenopon spp., Menopon spp., Trinotonspp., Bovicola spp., Werneckiella spp., Lepikentron spp., Damalina spp., Tri-chodectes spp., Felicola spp..
Da ordem dos Diptera e das subordens Nematoeerina bem comoBrachycerina, por exemplo, Aedes spp., Anopheles spp., Culex spp., Simuli-um spp., Eusimulium spp., Phlebotomus spp., Lutzomyia spp., Culieoidesspp., Chrysops spp., Hybomitra spp., Atylotus spp., Tabanus spp., Haemato-pota spp., Philipomyia spp., Braula spp., Musca spp., Hydrotaea spp., Sto-moxys spp., Haematobia spp., Morellia spp., Fannia spp., Glossina spp., Cal-liphora spp., Lucilia spp., Chrysomyia spp., Wohlfahrtia spp., Sarcophagaspp., Oestrus spp., Hypoderma spp., Gasterophilus spp., Hippobosca spp.,Lipoptena spp., Melophagus spp..
Da ordem dos Siphonapterida, por exemplo, Pulex spp., Cteno-cephalides spp., Xenopsylla spp., Ceratophyllus spp..
Da ordem dos Heteropterida, por exemplo, Cimex spp., Triatomaspp., Rhodnius spp., Panstrongylus spp..
Da ordem dos Blattarida, por exemplo, Blatta orientalis, Peripla-neta americana, Blattela germanica, Supella spp..
Da subclasse dos Acari (Aearina) e das ordens dos Meta- bemcomo Mesostigmata, por exemplo, Argas spp., Ornithodorus spp., Otobiusspp., Ixodes spp., Amblyomma spp., Boophilus spp., Dermaeentor spp., Ha-emophysalis spp., Hyalomma spp., Rhipicephalus spp., Dermanyssus spp.,Raillietia spp., Pneumonyssus spp., Sternostoma spp., Varroa spp..
Da ordem dos Actinedida (Prostigmata) e Acaridida (Astigmata)por exemplo, Aearapis spp., Cheyletiella spp., Ornithoeheyletia spp., Myobiaspp., Psorergates spp., Demodex spp., Trombieula spp., Listrophorus spp.,Aearus spp., Tyrophagus spp., Caloglyphus spp., Hypodeetes spp., Pteroli-ehus spp., Psoroptes spp., Chorioptes spp., Otodectes spp., Sarcoptes spp.,Notoedres spp., Knemidocoptes spp., Cytodites spp., Laminosioptes spp..
As substâncias ativas da fórmula (I) de acordo com a invenção,também são adequadas para o combate de artrópodes, que atacam animaisdomésticos agrícolas, tais como, por exemplo, bovinos, carneiros, cabras,cavalos, porcos, burros, camelos, búfalos, coelhos, galinhas, perus, patos,gansos, abelhas, outros animais domésticos, tais como, por exemplo, cães,gatos, pássaros de gaiolas, peixes de aquários, bem como as chamadascobaias, tais como, por exemplo, hamster, porquinhos-da-índia, ratos e ca-mundongos. Através do combate destes artrópodes devem ser diminuídosóbitos e reduções de rendimento (no caso da carne, leite, lã, peles, ovos,mel e outros), de maneira que através do emprego das substâncias ativas deacordo com a invenção, seja possível uma pecuária mais econômica e maissimples.
A aplicação das substâncias ativas de acordo com a invenção,no setor veterinário e na pecuária é efetuada de maneira conhecida atravésde administração entérica na forma, por exemplo, de comprimidos, cápsulas,bebidas, drenos, granulados, pastas, bolos, do processo "feed-through", desupositórios, através de administração parenteral, tal como, por exemplo, porinjeções (intramuscular, subcutânea, intravenosa, intraperitonial e outros),implantes, através da aplicação nasal, através da aplicação dérmica na for-ma, por exemplo, da imersão ou banho (mergulho), pulverização (spray),infusão ("pour-on e spot-on"), da lavagem, do polvilhamento bem como comauxílio de artigos moldados contendo substância ativa, tais como coleira,marcas nas orelhas, marcas nas caudas, faixas articulares, cabrestos, dis-positivos de marcação e outros.
Para a aplicação no gado, aves, animais domésticos e outros, assubstâncias ativas da fórmula (I) podem ser empregadas como formulações(por exemplo, pós, emulsões, agentes escoáveis), que contêm as substân-cias ativas em uma quantidade de 1 até 80 %, em peso, diretamente ou a-pós diluição de 100 até 10.000 vezes ou elas podem ser aplicadas comobanho químico.
Além disso, foi verificado que os compostos de acordo com ainvenção, mostram um alto efeito contra insetos, que destroem materiaistécnicos.
Por exemplo e preferivelmente - sem contudo, limitar - sejammencionados os insetos abaixo:
besouros tais como
Hylotrupes bajulus, Chlorophorus pilosis, Anobium punctatum, Xestobiumrufovillosum, Ptilinus pecticornis, Dendrobium pertinex, Ernobius mollis, Prio-bium carpini, Lyctus brunneus, Lyctus africanus, Lyctus planicollis, Lyctuslinearis, Lyctus pubescens, Trogoxylon aequale, Minthes rugicollis, Xylebo-rus spec., Tryptodendron spec., Apate monachus, Bostrychus capucins, He-terobostrychus brunneus, Sinoxylon spec., Dinoderus minutus.Himenópteros, tais como
Sirex juvencus, Urocerus gigas, Urocerus gigas taignus, Urocerus augur.
Térmites tais como
Kalotermes flavicollis, Cryptotermes brevis, Heterotermes indicola, Retieuli-termes flavipes, Retieulitermes santonensis, Retieulitermes lueifugus, Masto-termes darwiniensis, Zootermopsis nevadensis, Coptotermes formosanus.
Traças tal como Lepisma saccharina.
Por materiais técnicos no presente contexto, entendem-se osmateriais não-viventes, tais como preferivelmente, materiais plásticos, adesi-vos, colas, papéis e papelões, couro, madeira, produtos de beneficiamentoda madeira e produtos para pintura.
Os agentes prontos para o uso podem conter eventualmenteainda outros inseticidas e eventualmente ainda um ou mais fungicidas.
Com respeito aos possíveis participantes de mistura adicionais,seja feita referência aos inseticidas e fungicidas mencionados acima.
Ao mesmo tempo, os compostos de acordo com a invenção, po-dem ser usados para a proteção contra incrustações de objetos, especial-mente de corpos de navios, peneiras, redes, edifícios, ancoradouros e sina-leiras, os quais entram em contato com água do mar ou água salobre.
Além disso, os compostos de acordo com a invenção, podem serusados sozinhos ou em combinações com outras substâncias ativas comoagentes "antifouling".
As substâncias ativas também são adequadas para combaterparasitas animais na proteção doméstica, higiênica e de alimentos armaze-nados, especialmente de insetos, aracnídeos e ácaros, que ocorrem em am-bientes fechados, tais como, por exemplo, residências, pátios de fábricas,escritórios, cabinas de automóveis e outros. Elas podem ser usadas indivi-dualmente ou em combinação com outras substâncias ativas e coadjuvantesem produtos inseticidas domésticos para combater esses parasitas. Elas sãoeficazes contra espécies sensíveis e resistentes, bem como contra todos osestágios de desenvolvimento. Nesses parasitas incluem-se:Da ordem dos Seorpionidea, por exemplo, Buthus occitans.
Da ordem dos Acarina, por exemplo, Argas persieus, Argas, re-flexus, Bryobia spp., Dermanyssus gallinae, Glyciphagus domesticus, Orni-thodorus moubat, Rhipicephalus sanguineus, Trombicula alfreddugesi, Neu-trombicula autumnalis, Dermatophagoides pteronissimus, Dermatophagoidesforinae.
Da ordem dos Araneae, por exemplo, Aviculariidae, Araneidae.
Da ordem dos Opiliones, por exemplo, Pseudoscorpiones cheli-fer, Pseudoscorpiones eheiridium, Opiliones phalangium.
Da ordem dos Isopoda, por exemplo, Oniseus asellus, Porcellioseaber.
Da ordem dos Diplopoda, por exemplo, Blaniulus guttulatus,Polydesmus spp..
Da ordem dos Chilopoda, por exemplo, Geophilus spp..
Da ordem dos Zygentoma, por exemplo, Ctenolepisma spp., Le-pisma saeeharina, Lepismodes inquilinus.
Da ordem dos Blattaria, por exemplo, Blatta orientalis, Blattellagermaniea, Blattella asahinai, Leueophaea maderae, Panehlora spp., Pareo-blatta spp., Periplaneta australasiae, Periplaneta americana, Periplanetabrunnea, Periplaneta fuliginosa, Supella longipalpa.
Da ordem dos Saltatoria, por exemplo, Aeheta domesticus.
Da ordem dos Dermaptera, por exemplo, Forficula aurieularia.
Da ordem dos Isoptera, por exemplo, Kalotermes spp., Retieuli-termes spp.
Da ordem dos Psocoptera, por exemplo, Lepinatus spp., Lipos-eelis spp.
Da ordem dos Coleoptera, por exemplo, Anthrenus spp., Attage-nus spp., Dermestes spp., Lathetieus oryzae, Neerobia spp., Ptinus spp.,Rhizopertha dominiea, Sitophilus granarius, Sitophilus oryzae, Sitophilus ze-amais, Stegobium panieeum.
Da ordem dos Diptera, por exemplo, Aedes aegypti, Aedes albo-pietus, Aedes taeniorhynehus, Anopheles spp., Calliphora erythroeephala,Chrysozona pluvialis, Culex quinquefasciatus, Culex pipiens, Culex tarsalis,Drosophila spp., Fannia canicularis, Musca domestica, Phlebotomus spp.,Sarcophaga carnaria, Simulium spp., Stomoxys calcitrans, Tipula paludosa.
Da ordem dos Lepidoptera, por exemplo, Achroia grisella, Galle-ria mellonella, Plodia interpunctella, Tinea cloacella, Tinea pellionella, Tineo-Ia bisselliella.
Da ordem dos Siphonaptera, por exemplo, Ctenocephalides ca-nis, Ctenocephalides felis, Pulex irritans, Tunga penetrans, Xenopsylla cheopis.
Da ordem dos Hymenoptera1 por exemplo, Camponotus hercu-leanus, Lasius fuliginosus, Lasius niger, Lasius umbratus, Monomorium pha-raonis, Paravespula spp., Tetramorium caespitum.
Da ordem dos Anoplura, por exemplo, Pediculus humanus capi-tis, Pedieulus humanus eorporis, Phthirus púbis.
Da ordem dos Heteroptera1 por exemplo, Cimex hemipterus, Ci-mex leetularius, Rhodnius prolixus, Triatoma infestans.
A aplicação no âmbito dos inseticidas domésticos é efetuadaisoladamente ou em combinação com outras substâncias ativas adequadas,tais como ésteres de ácido fosfórico, carbamatos, piretróides, neonicotinói-des, reguladores do crescimento ou substâncias ativas de outras classes deinseticidas conhecidos.
A aplicação é efetuada em aerossóis, agentes de atomizaçãosem pressão, por exemplo, sprays bombeadores e pulverizadores, nebuliza-dores automáticos, nebulizadores, espumas, géis, produtos evaporadorescom plaquetas evaporadoras de celulose ou material plástico, evaporadoreslíquidos, evaporadores de géis e de membranas, evaporadores acionadoscom hélices, sistemas de evaporação sem energia ou passivos, papéis paratraças, saquinhos para traças e géis para traças, como granulados ou pós,em engodos de espalhar ou estações de engodo.Exemplos de preparação:
Método 1
Exemplo 1-1 1 -[(6-cloropiridin-3-il)metil]-2,3-dihidro-1 H-furo[2,3-b][1,4] oxa-zin-6(4aH)-ona
<formula>formula see original document page 76</formula>
Uma mistura de 0,6 ml (1,50 mmol) de uma solução de />butillítio2,5 M em hexano e 3 ml de tetrahidrofurano é adicionada a -IQ0C a uma so-lução também resfriada a -78°C de 202 mg (0,75 mmol) de 4-[[(6-cloropiridin-3-il)metil[(2-hidroxietil)amino]furan-2(5H)-ona (11-1) em 7 ml de tetrahidrofu-rano. Após agitar por 20 minutos a -78°C, acrescentam-se 30 μΙ (0,75 mmol)de bromo em porções e agita-se por mais 30 minutos a -78°C. Após adicio-nar solução de cloreto de amônio aquosa saturada, aquece-se à temperaturaambiente e extrai-se com éster etílico de ácido acético. A fase orgânicacombinada é secada sobre sulfato de magnésio e concentrada no vácuo.Após a purificação do resíduo por cromatografia de coluna sobre sílica-gel(sílica-gel 60, Merck, tamanho do grão: 0,04 a 0,063 mm) com a mistura dafase móvel diclorometano : metanol (95:5), obtêm-se 67 mg (32 % da teoria) de1 -[(6-cloropiridin-3-il)metil]-2,3-dihidro-1 H-furo[2,3-b][1,4]oxazin-6(4aH)-ona.RMN-1H (CDCI3): δ [ppm] = 3,16 (m, 1 H), 3,26 (m, 1 H), 4,10 (m, 2 H), 4,19(d, 1 H), 4,40 (d, 1 H), 4,88 (s, 1 H), 5,72 (s, 1 H), 7,38 (d, 1 H), 7,61 (dd, 1H), 8,35 (d, 1 H).
Exemplo I-2 4-[(6-cloropiridin-3-il)metil]-5)6,7,7a-tetrahidrofuro[3,2-b]piridin-2(4H)-ona31,55 g (80,36 mmols) de 4-[[(6-cloropiridin-3-il)metil[(3-iodopro-pil)amino]furan-2(5H)-ona (II-3) são dissolvidos em 900 ml de tetrahidrofura-no, resfriados a -78°C e adicionados a 42,19 ml (84,38 mmols) de uma solu-ção de diisopropilamida de lítio 2,0 M em tetrahidrofurano. Após agitar por 10minutos a -78°C, aquece-se à temperatura ambiente e agita-se por mais 30minutos à temperatura ambiente. Após adicionar 20 ml de metanol, concen-tra-se no vácuo. Purificação do resíduo por cromatografia de coluna sobresílica-gel (sílica-gel 60 - Merck, tamanho do grão: 0,04 a 0,63 mm) com amistura da fase móvel éster etílico de ácido acético, fornecem 18,05 g (85 %da teoria) de 4-[(6-cloropiridin-3-il)metil]-5,6,7(7a-tetrahidrofuro[3,2-b]piridin-2(4H)-ona.
RMN-1H (CD3CN): δ [ppm] = 1,48 (m, 1 H), 1,85-2,00 (m, 2 H), 2,32 (m, 1 H),3,08 (m, 1 H), 3,27 (m, 1 H), 4,25 (d, 1 H), 4,40 (d, 1 H), 4,64 (s, 1 H), 4,76(dd, 1 H), 7,37 (d, 1 H), 7,67 (dd, 1 H), 8,31 (d, 1 H).
Separação enantiomérica de 4-[(6-cloropiridin-3-il)metil]-5,6,7,7a-tetrahidrofuro[3,2-b]piridin-2(4H)-ona (exemplo I-2) por HPLC preparatóriaem uma fase quiral.
Exemplo I-3 Determinação da estrutura de raios X
<formula>formula see original document page 77</formula>
Cristais adequados para a determinação da estrutura de raios Xforam obtidos através de cristalização da acetona. A determinação das cons-tantes de grade e a compreensão das intensidades de reflexo foram efetua-das com um difractômetro Siemens P4. A solução estrutural foi efetuadacom auxílio de métodos diretos (sistema de programa SHELXTL versão5.10). O refino da estrutura foi efetuado com o programa SHELXTL versão6.10 contra F2.
Dados do cristal e refino da estrutura:
fórmula empírica C13H13CIN2O2massa molartemperaturacomprimento de ondasistema do cristalgrupo espacialdimensões celulares
volume celularunidades de fórmula por célula Zdensidade (calculada)coeficiente de absorçãoF(OOO)
medidas do cristalescala teta para coleção de dadosescala de índicereflexos medidosreflexos independentestotalidade para teta = 31,49°correção de absorçãométodo de refino
dados / limitações / parâmetrosgoodness-of-fit de F2índices R definitivos [l>2sigma(l)]valores R (todos os dados)maior máximo e mínimo
264,70153 K0,71073 ÁmonoclínicoFZ,
a = 5,4002(2) Á a=90°b = 8,9237(3) Á β=96,8250(10)°C = 13,0576(5) Á Y=90°.624,78(4) Á32
1,407 Mg/m30,301 mm"1276
0,04 χ 0,20 χ 0,25 mm31,57 a 31,49°
-7<=h<=7, -13<=k<=13, -19<=l<=199509
3964 [R(int) = 0,0363]96,6 %
SADABS (Bruker-AXS)
matriz plena dos menores quadrados
de F2
3964/1/1731,003
R1 =0,0443, wR2 = 0.1084R1 =0,0478, wR2 = 0,11060,256 e -0,387 e.Á"3Exemplo 1-4
<formula>formula see original document page 79</formula>
RMN-1H (CDCI3): δ [ppm] = 1,59 (m, 1 Η), 1,85-2,05 (m, 2 Η), 2,44 (m, 1 Η),3,02 (m, 1 Η), 3,23 (m, 1 Η), 4,16 (d, 1 Η), 4,36 (d, 1 Η), 4,74 (dd, 1 Η), 4,79(s, 1 Η), 7,36 (d, 1 Η), 7,58 (dd, 1 Η), 8,31 (d, 1 Η).
Método 2
Exemplo I-5 4-[(6-cloropiridin-3-il)metil]-6-metilen-5,6,7,7a-tetrahidrofuro[3,2-b]piridin-2(4H)-ona
<formula>formula see original document page 79</formula>
540 mg (1,55 mmol) de 5-[2-({[(6-cloropiridin-3-il)metil]amino}metil)prop-2-en-1-il]-4-pirrolidin-1-ilfuran-2(5H)-ona (111-1) em 20 ml de ácido acéti-co são agitados por 2 horas a 100°C. Após concentrar a mistura de reaçãono vácuo, retoma-se com diclorometano e lava-se com água. A fase aquosaé extraída duas vezes com diclorometano. A fase orgânica combinada é la-vada com solução de hidróxido de sódio aquosa 1 N e a fase aquosa (solu-ção de hidróxido de sódio) é novamente extraída duas vezes com diclorome-tano. A fase orgânica combinada é secada sobre sulfato de sódio e concen-trada no vácuo. Após a purificação do resíduo por recristalização de ésteretílico de ácido acético, obtêm-se 407 mg (94 % da teoria) de 4-[(6-cloropi-ridin-3-il)metil]-6-metilen-5,6,7,7a-tetrahidrofuro[3,2-b]piridin-2(4H)-ona.
RMN-1H (CD3CN): δ [ppm] = 2,26 (td, 1 H), 3,08 (dd, 1 H), 3,77 (d, 1 H), 3,99(d, 1 H), 4,35 (d, 1 H), 4,45 (d, 1 H), 4,65 (s, 1 H), 4,81 (dd, 1 H), 5,03 (m, 2H), 7,37 (d, 1 H), 7,65 (dd, 1 H), 8,30 (d, 1 H).Método 3
Exemplo 1-6 4-[(6-cloropiridin-3-il)metil]-4,5,8,8a-tetrahidro-2H-furo[3,2-b]azepin-2-ona
<formula>formula see original document page 80</formula>
40 mg (0,13 mmol) de 5-alil-4-{alil[(6-cloropiridin-3-il)metil]amino}furan-2(5H)-ona (VI-1) são dissolvidos em 4 ml de diclorometano, adiciona-dos a 11 mg (0,013 mmol) de catalisador de Grubbs de segunda geração eagitados por 2 horas à temperatura ambiente. Concentração no vácuo e puri-ficação do resíduo por cromatografia de coluna sobre sílica-gel (sílica-gel 60,Merck, tamanho do grão: 0,04 a 0,063 mm) com a fase móvel éster etílico deácido acético, fornecem 29 mg (80 % da teoria) de 4-[(6-cloropiridin-3-il)metil]-4,5,8,8a-tetrahidro-2H-furo[3,2-b]azepin-2-ona.
RMN-1H (CDCI3): δ [ppm] = 2,38 (m, 1 H), 2,97 (m, 1 H), 3,38 (dd, 1 H), 4,31(m, 1 H), 4,39 (d, 1 H), 4,49 (d, 1 H), 4,69 (s, 1 H), 5,31 (dd, 1 H), 5,67 (m, 1H), 5,80 (m, 1 H), 7,33 (d, 1 H), 7,53 (dd, 1 H), 8,30 (d, 1 H).
Exemplo I-7 4-[(6-cloropiridin-3-il)metil]-4,5,6,7,8,8a-hexahidro-2H-furo[3,2-b]azepin-2-ona
<formula>formula see original document page 80</formula>
10 mg (0,036 mmol) de 4-[(6-cloropiridin-3-il)metil]-4,5,8,8a-tetrahidro-2H-furo[3,2-b]azepin-2-ona são dissolvidos em 10 ml de tolueno,adicionados a 5 mg (0,005 mmol) de cloreto de tris(trifenilfosfin)-ródio(l) e 4mg (0,015 mmol) de trifenilfosfina e hidrogenados sob 3 bar de hidrogênio a110-120°C por 24 horas. A mistura é filtrada e o filtrado é concentrado novácuo. Purificação do resíduo por cromatografia de coluna através de sílica-gel (sílica-gel 60, Merck, tamanho do grão: 0,04 a 0,063 mm) com a misturada fase móvel éster etílico de ácido acético : ciclohexano (2:1 a 4:1), forne-cem 8 mg (79 % da teoria) de 4-[(6-cloropiridin-3-il)metil]-4,5,6,7,8,8a-hexahidro-2H-furo[3,2-b]azepin-2-ona.
RMN-1H (CDCI3): δ [ppm] = 1,40 (m, 1 H), 1,51-1,70 (m, 2 H), 1,88 (m, 1 H),2,05 (m, 1 H), 2,40 (m, 1 H), 3,24 (dd, 1 H), 3,40 (dd, 1 H), 4,40 (m, 2 H),4,67 (s, 1 H), 4,95 (dd, 1 H), 7,35 (d, 1 H), 7,57 (dd, 1 H), 8,30 (d, 1 H).
Método 4
Exemplo I-8 1 -[(6-cloropiridin-3-il)metil]-2,3-dihidro-1 H-furo[4,5-d][1,3]oxazin-(3aH)-ona
<formula>formula see original document page 81</formula>
139,0 mg (0,48 mmol) de 2-cloro-5-hidroximetil-4-{[(6-cloropiri-din-3-il)metil]amino}furan-2(5H)-ona (VII-1) são previamente introduzidos emuma mistura de 34,75 ml de tolueno e 5 ml de Ν,Ν-dimetilformamida (DMF) eadicionados a 173,2 mg (5,76 mmols) de paraformaldeído e 20,8 mg (0,11mmol) de monohidrato de ácido para-toluenossulfônico. Em seguida, a mis-tura de reação é aquecida por cerca de 18 horas sob agitação à temperaturade refluxo no separador de água. Após concentrar a fase orgânica no vácuo,o resíduo remanescente é purificado por meio de HPLC preparatória (neu-tra). São obtidos 54 mg (33 % da teoria) de 1-[(6-cloropiridin-3-il)metil]-2,3-dihidro-1 H-furo[4,5-d][1,3]oxazin-5(3aH)-ona.LC-MS (m/z): 301 (M+) Ci2HioCI2N2O3 (301.1)
RMN-13C com desacoplamento de RMN-1H (DMF-d7> 400 MHz): δ [ppm] =48,2 (CH2-N); 66,3 (CH2-O); 70,8 (O-ÇH), 78,9 (N-CH2-O-); 85,0 (=C-CI);133,6 (C-Py); 125,1, 139,3, 149,6 (CH-Py); 150,7 (C-CI-Py); 158,9 (=C-);169,5 (CO-O).
Haloaenacão (R2 = haloqênio)
Exemplo I-9 3-cloro-4-[(6-cloropiridin-3-il)metil]-5,6,7,7a-tetrahidrofuro[3,2-b]piridin-2(4H)-ona524 mg (1,98 mmol) de 4-[(6-cloropiridin-3-il)metil]-5,6,7,7a-tetra-hidrofuro[3,2-b]piridin-2(4H)-ona (I-2) são dissolvidos em 20 ml de acetonitrila eadicionados a 414 μΙ (2,97 mmols) de trietilamina e 317 mg (2,37 mmols) deN-clorossuccinimida à temperatura ambiente. Depois de agitar por uma hora,são acrescentados mais 159 mg (1,19 mmol) de /V-clorossuccinimida. De-pois de agitar por mais uma hora, toda a preparação de reação é concentra-da no vácuo. O resíduo é retomado com diclorometano, lavado sucessiva-mente duas vezes com ácido clorídrico aquoso 1 N, duas vezes com soluçãode hidróxido de sódio aquosa 1 N e com solução de cloreto de sódio satura-da e secado sobre sulfato de sódio. Após a concentração da fase orgânicano vácuo e purificação do resíduo por cromatografia de coluna sobre sílica-gel (sílica-gel 60, Merck, tamanho do grão: 0,04 a 0,063 mm) com a misturada fase móvel éster etílico de ácido acético : ciclohexano (2:1),obtêm-se 430mg (72 % da teoria) de 3-cloro-4-[(6-cloropiridin-3-il)metil]-5,6,7,7a-tetrahi-drofuro[3,2-b]piridin-2(4H)-ona.
RMN-1H (CD3CN): δ [ppm] = 1,53 (m, 1 H), 1,83 (m, 2 H), 2,37 (m, 1 H), 3,13(m, 1 H), 3,25 (m, 1 H), 4,79 (d, 1 H), 4,83 (dd, 1 H), 4,96 (d, 1 H), 7,43 (d, 1H), 7,71 (dd, 1 H), 8,35 (d, 1 H).C-alquilacão (R3 = alquila)
Exemplo 1-10 4-[(6-cloropiridin-3-il)metil]-7a-metil-5,6,7,7a-tetrahidrofuro[3,2-b]piridin-2(4H)-ona
<formula>formula see original document page 82</formula>
43 mg (0,16 mmol) de 4-[(6-cloropiridin-3-il)metil]-5,6,7,7a-tetra-hidrofuro[3,2-b]piridin-2(4H)-ona (I-2) são dissolvidos em 2,5 ml de tetrahi-drofurano, resfriados a -78°C e adicionados a 96 μΙ (0,16 mmol) de uma so-lução de terc-butillítio 1,7 M em pentano. Após agitar por 30 minutos a -78°C,acrescentam-se 15 μΙ (0,24 mmol) de iodeto de metila, agita-se por mais 30minutos a -78°C, aquece-se à temperatura ambiente e agita-se por mais 3horas à temperatura ambiente. Concentração no vácuo e purificação do re-síduo por cromatografia de coluna através de sílica-gel (sílica-gel 60, Merck,tamanho do grão: 0,04 a 0,63 mm) com a fase móvel éster etílico de ácidoacético, fornecem 16 mg (35 % da teoria) de 4-[(6-cloropiridin-3-il)metil]-7a-metil-5,6,7,7a-tetrahidrofuro[3,2-b]piridin-2(4H)-ona.
RMN-1H (CDCI3): δ [ppm] = 1,57 (s, 3 H), 1,81 (m, 1 H), 1,95 (m, 2 H), 2,18(m, 1 H), 2,92 (m, 1 H), 3,28 (m, 1 H), 4,05 (d, 1 H), 4,32 (d, 1 H), 4,76 (s, 1H), 7,36 (d, 1 H), 7,57 (dd, 1 H), 8,30 (d, 1 H).
Formilacão (R2 = CHO)
Exemplo 1-11 3-formil-4-[(6-cloropiridin-3-il)metil]-5,6,7,7a-tetrahidrofuro[3,2-b]piridin-2(4H)-ona
<formula>formula see original document page 83</formula>
1,89 ml (24,56 mmols) de Λ/,/V-dimetilformamida e 0,28 ml (3,02mmols) de cloreto de fosforila são previamente introduzidos e após uma ho-ra, adicionados a 500 mg (1,89 mmol) de 4-[(6-cloropiridin-3-il)metil]-5,6,7,7a-tetrahidrofuro[3,2-b]piridin-2(4H)-ona (I-2). Depois, agita-se por duas horasà temperatura ambiente. Em seguida, alcaliniza-se a mistura de reação comcarbonato de sódio, filtra-se o sólido precipitado e lava-se este com água.
Obtém-se 0,33 g (56 % da teoria) de 3-formil-4-[(6-cloropiridin-3-il)metil]-5,6,7,7a-tetrahidrofuro[3,2-b]piridin-2(4H)-ona.
RMN-1H (CD3CN): δ [ppm] = 1,45 (m, 1 H), 1,71 (m, 1 H), 1,82 (m, 1 H), 2,42(m, 1 H), 3,32 (m, 2 H), 4,78 (dd, 1 H), 5,45 (m, 2 H), 7,38 (d, 1 H), 7,65 (dd,1 H), 8,30 (d, 1 H), 9,51 (s, 1 H).
Exemplo 1-12 4-[(6-cloropiridin-3-il)metil]-6-metil-5,6,7,7a-tetrahidrofuro[3,2-b]piridin-2(4H)-ona<formula>formula see original document page 84</formula>
150,0 mg (0,54 mmol) de 4-[(6-cloropiridin-3-il)metil]-5,6,7,7a-tetrahidrofuro[3,2-b]piridin-2(4H)-ona (I-5) são dissolvidos em 75 ml de tolue-no, adicionados a 40 mg (0,043 mmol) de cloreto de tris(trifenilfosfin)ródio(l)e 15 mg (0,057 mmol) de trifenilfosfina e hidrogenados sob 3 bar de hidrogê-nio a 110-120°C por 10 horas. Filtra-se e concentra-se o filtrado no vácuo.
Purificação do resíduo por cromatografia de coluna através de sílica-gel (síli-ca-gel 60, Merck, tamanho do grão: 0,04 a 0,063 mm) com a fase móvel és-ter etílico de ácido acético : ciclohexano (2:1 a 4:1) fornece os dois possíveisdiastereômeros de 4-[(6-cloropiridin-3-il)metil]-6-metil-5,6,7,7a-tetrahidro-furo[3,2-b]piridin-2(4H)-ona: (a) 85 mg (56 % da teoria) de diastereômero A e(b) após HPLC preparatória, 18 mg (12 % da teoria) de diastereômero B.
Exemplo 1-12a (diastereômero A)
RMN-1H (CD3CN): δ [ppm] = 0,96 (d, 3 H), 2,13 (m), 2,31 (m, 1 H), 2,68 (dd,1 H), 3,28 (dd, 1 H), 4,19 (d, 1 H), 4,39 (d, 1 H), 4,70 (s, 1 H), 4,77 (dd, 1 H),7,39 (d, 1 H), 7,70 (dd, 1 H), 8,32 (d, 1 H).
Exemplo 1-12b (diastereômero B)
RMN-1H (CD3CN): δ [ppm] = 0,97 (d, 3 H), 1,85-2,20 (m), 2,31 (m, 1 H), 2,99(dd, 1 H), 3,17 (dd, 1 H), 4,39 (d, 1 H), 4,46 (d, 1 H), 4,62 (s, 1 H), 4,88 (dd, 1H), 7,39 (d, 1 H), 7,68 (dd, 1 H), 8,31 (d, 1 H).
Exemplo 1-13 4-[(6-cloropiridin-3-il)metil]-6-hidróxi-6-hidroximetil-5,6,7,7a-tetrahidrofuro[3,2-b]piridin-2(4H)-ona
<formula>formula see original document page 84</formula>
1,86 g (6,72 mmols) de 4-[(6-cloropiridin-3-il)metil]-6-metilen-5,6,7,7a-tetrahidrofuro[3,2-b]piridin-2(4H)-ona (compare I-5) são dissolvidosem 20 ml de tetrahidrofurano e a O0C1 adicionados sucessivamente a 5,06 ml(0,40 mmol) de uma solução a 2,5 % de tetróxido de ósmio em terc-butanol e1,28 g (10,08 mmols) de N-óxido de N-metilmorfolina. Após agitar por 3 ho-ras à temperatura ambiente, concentra-se amplamente no vácuo, retoma-seo resíduo em água e extrai-se várias vezes com éster etílico de ácido acéti-co. Concentração da fase orgânica no vácuo fornece 1,8 g de produto bruto(mistura de diastereômero). 200 mg do produto bruto (foi considerado nadeterminação do rendimento) são purificados por cromatografia de colunaatravés de sílica-gel (sílica-gel 60, Merck, tamanho do grão: 0,04 a 0,063mm) com a fase móvel diclorometano : metanol (95:5 a 90:10). Obtém-se osdois possíveis diastereômeros de 4-[(6-cloropiridin-3-il)metil]-6-hidróxi-6-hidroximetil-5,6,7,7a-tetrahidrofuro[3,2-b]piridin-2(4H)-ona: (a) 41 mg (18 %% da teoria) de diastereômero A e (b) (47 % da teoria) de diastereômero B.
Exemplo 1-13a (diastereômero A)
RMN-1H (CD3CN): δ [ppm] = 1,45 (t, 1 H), 2,27 (dd, 1 H), 3,09-3,29 (m), 4,30(d, 1 H), 4,44 (d, 1 H), 4,69 (s, 1 H), 5,06 (dd, 1 H), 7,40 (d, 1 H), 7,70 (dd, 1H), 8,32 (d, 1 H).Exemplo 1-13b (diastereômero B)
RMN-1H (CD3CN): δ [ppm] = 1,37 (dd, 1 H), 2,53 (dd, 1 H), 3,09-3,38 (m),4,42 (d, 1 H), 4,55 (d, 1 H), 4,61 (s, 1 H), 4,77 (dd, 1 H), 7,39 (d, 1 H), 7,75(dd, 1 H), 8,35 (d, 1 H).
Exemplo 1-14 4-[(6-cloropiridin-3-il)metil]-6-oxo-6-hidroximetil-5,6,7,7a-tetrahidrofuro[3,2-b]piridin-2(4H)-ona
<formula>formula see original document page 85</formula>
80 mg (0,26 mmol) de 4-[(6-cloropiridin-3-il)metil]-6-hidróxi-6-hidro-ximetil-5,6,7,7a-tetrahidrofuro[3,2-b]piridin-2(4H)-ona (compare 1-13) são dis-solvidos em 2 ml de uma mistura de diclorometano : água (2:1) e adiciona-dos a 275 mg de periodato de sódio a O0C. Agita-se por 2 horas a O0C, dilui-se com água e extrai-se quatro vezes com diclorometano. As fases orgâni-cas combinadas são secadas sobre sulfato de sódio e concentradas no vá-cuo. A purificação do resíduo por meio de cromatografia de coluna atravésde sílica-gel (sílica-gel 60, Merck, tamanho do grão: 0,04 a 0,063 mm) com afase móvel éster etílico de ácido acético, fornecem 65 mg (72 % da teoria) de4-[(6-cloropiridin-3-il)metil]-6-oxo-6-hidroximetil-5,6,7,7a-tetrahidrofuro[3,2-b]piridin-2(4H)-ona.
RMN-1H (CD3CN): δ [ppm] = 2,50 (dd, 1 H), 3,07 (dd, 1 H), 3,67 (d, 1 H),3,98 (d, 1 H), 4,42 (d, 1 H), 4,54 (d, 1 H), 4,79 (s, 1 H), 5,21 (dd, 1 H), 7,38(d, 1 H), 7,68 (dd, 1 H), 8,32 (d, 1 H).
Exemplo 1-15 4-[(6-cloropiridin-3-il)metil]-6,6-diflúor-5,6,7,7a-tetrahidrofuro[3,2-b]piridin-2(4H)-ona
<formula>formula see original document page 86</formula>
13 mg (0,047 mmol) de 4-[(6-cloropiridin-3-il)metil]-6-oxo-5,6,7,7a-tetrahidrofuro[3,2-b]piridin-2(4H)-ona (compare 1-14) são dissolvidos em 1ml de diclorometano e adicionados em duas porções, dentro de 30 minutos,a 31 μΙ (0,23 mmol) de trifluoreto de dietilaminoenxofre. Agita-se por umahora à temperatura ambiente, adiciona-se solução de bicarbonato de sódioaquosa saturada e extrai-se a fase aquosa com diclorometano. As fases or-gânicas combinadas são secadas sobre sulfato de sódio e concentradas novácuo. A purificação do resíduo por meio de cromatografia de coluna atravésde sílica-gel (sílica-gel 60, Merck, tamanho do grão: 0,04 a 0,063 mm) com afase móvel éster etílico de ácido acético, fornece 8 mg (55 % da teoria) de 4-[(6-cloropiridin-3-il)metil]-6,6-diflúor-5,6,7,7a-tetrafuro[3,2-b]piridin-2(4H)-ona.RMN-1H (CDCI3): δ [ppm] = 2,13 (dd, 1 H), 3,03 (m, 1 H), 3,38 (m, 1 H), 3,53(m, 1 H), 4,36 (d, 1 H), 4,47 (d, 1 H), 4,89 (s, 1 H), 4,98 (dd, 1 H), 7,39 (d, 1H), 7,57 (dd, 1 H), 8,32 (d, 1 H).
Exemplo 1-16 4-[(6-cloropiridin-3-il)metil]-6-hidróxi-5,6,7,7a-tetrahidrofuro[3,2-b]piridin-2(4H)-ona<formula>formula see original document page 87</formula>
560 mg (1,61 mmol) de 4-[(6-cloropiridin-3-il)metil]-6-oxo-5,6,7,7a-tetrafuro[3,2-b]piridin-2(4H)-ona (exemplo 1-14) são dissolvidos em 14 mlde metanol e adicionados a 45 mg (1,20 mmol) de borohidreto de sódio a0°C. A mistura de reação é agitada por uma hora a 0°C. Após adicionar 7,2ml de ácido clorídrico a 5 % é extraído com éster etílico de ácido acético. Afase orgânica é secada sobre sulfato de sódio e concentrada no vácuo. Apurificação do resíduo por meio de cromatografia de coluna através de sílica-gel (sílica-gel 60, Merck, tamanho do grão: 0,04 a 0,063 mm) com a misturada fase móvel diclorometano : metanol (95:5), fornece os dois possíveis di-astereômeros de 4-[(6-cloropiridin-3-il)metil]-6-hidróxi-5,6,7,7a-tetrafuro[3,2-b]piridin-2(4H)-ona: (a) 152 mg (34 % da teoria) de diastereômero A e (b) 63mg (11 % da teoria) de diastereômero B.
Exemplo 1-16a (diastereômero A)
RMN-1H (CD3CN): δ [ppm] = 1,73 (m, 1 H), 2,32 (m, 1 H), 3,18 (dd, 1 H),3,30 (m, 2 H), 4,18 (m, 1 H), 4,29 (d, 1 H), 4,42 (d, 1 H), 4,68 (s, 1 H), 5,06(dd, 1 H), 7,40 (d, 1 H), 7,69 (dd, 1 H), 8,31 (d, 1 H).
Exemplo 1-16b (diastereômero B)
RMN-1H (CD3CN): δ [ppm] = 1,33 (m, 1 H), 2,75 (m, 1 H), 3,08 (dd, 1 H),3,18 (d, 1 H), 3,38 (dd, 1 H), 4,10 (m, 1 H), 4,37 (d, 1 H), 4,50 (d, 1 H), 4,62(s, 1 H), 4,74 (dd, 1 H), 7,39 (d, 1 H), 7,74 (dd, 1 H), 8,34 (d, 1 H).
Exemplo 1-17 4-[(6-cloropiridin-3-il)metil]-6-cloro-5,6,7,7a-tetrahidrofuro[3,2-b]piridin-2(4H)-ona e
Exemplo 1-18 4-[(6-cloropiridin-3-il)metil]-7,7a-dihidrofuro[3,2-b]piridin-2(4H)-ona<formula>formula see original document page 88</formula>
146,0 mg (0,52 mmol) de 4-[(6-cloropiridin-3-il)metil]-6-hidróxi-5,6,7,7a-tetrahidrofuro[3,2-b]piridin-2(4H)-ona (compare 1-16) e 274,2 mg(1,05 mmol) de trifenilfosfina são agitados em uma mistura de 2,5 ml de ace-tonitrila e 2,5 ml de tetraclorometano a 70°C por 30 minutos. Após resfriar àtemperatura ambiente, dilui-se com diclorometano e lava-se sucessivamentecom solução de hidróxido de amônio aquosa diluída e solução saturada decloreto de sódio. A fase orgânica é secada sobre sulfato de sódio e concen-trada no vácuo. A purificação do resíduo por meio de cromatografia de colu-na através de sílica-gel (sílica-gel 60, Merck, tamanho do grão: 0,04 a 0,063mm) com a fase móvel éster etílico de ácido acético e HPLC preparatóriaseguinte, fornece os dois possíveis diastereômeros de 4-[(6-cloropiridin-3-il)metil]-6-cloro-5,6,7,7a-tetrahidrofuro[3,2-b]piridin-2(4H)-ona: (a) 4 mg dediastereômero A (3 % da teoria) e (b) 15 mg de diastereômero B (9 % dateoria). Além disso, obtêm-se (c) 10 mg (7 % da teoria) de 4-[(6-cloropiridin-3-il)metil]-7,7a-dihidrofuro[3,2-b]piridin-2(4H)-ona.
Exemplo 1-17a (diastereômero A)
RMN-1H (CD3CN): δ [ppm] = 2,10 (m, 1 H), 2,62 (m, 1 H), 3,45 (dd, 1 H),3,57 (dd, 1 H), 4,30 (d, 1H), 4,45 (d, 1H), 4,54 (m, 1 H), 4,78 (s, 1 H), 5,17(dd, 1 H), 7,40 (d, 1 H), 7,70 (dd, 1H), 8,33 (d, 1H).
Exemplo 1-17b (diastereômero B)
RMN-1H (CD3CN): δ [ppm] = 1,78 (m, 1 H), 3,03 (m, 1 H), 3,32 (dd, 1 H),3,69 (dd, 1 H), 4,40 (d, 1H), 4,47 (m, 1H), 4,54 (d, 1 H), 4,76 (s, 1 H), 4,82(dd, 1 H), 7,40 (d, 1 H), 7,73 (dd, 1H), 8,35 (d, 1H).
Exemplo 1-18
RMN-1H (CD3CN): δ [ppm] = 2,21 (m, 1 H), 2,61 (m, 1 H), 4,55 (d, 1 H), 4,63(d, 1 H), 4,85 (s, 1 H), 4,97 (dd, 1 H), 5,10 (m, 1 H), 6,16 (dd, 1 H), 7,39 (d, 1H), 7,67 (dd, 1 H), 8,30 (d, 1 H).Exemplo 1-19 4-[(6-cloropiridin-3-il)metil]-7-hidróxi-5,6,7,7a-tetrahidrofuro[3,2-b]piridin-2(4H)-ona e
Exemplo I-20 4-[(6-cloropiridin-3-il)metil]-5,6-dihidrofuro[3,2-b]piridin-2(4H)-ona
0H ExemplOM9 ° ° Exemplowo
176 mg (0,35 mmol) de íerc-butil-[(6-cloropiridin-3-il)metil][3-hidróxi-3-(5-oxo-3-pirrolidin-1 -il-2,5-dihidrofuran-2-il)propil]carbamato (compare V-2)são agitados por uma hora em uma mistura de 7 ml de diclorometano e 3,5ml de ácido trifluoracético à temperatura ambiente. Após a concentração novácuo, acrescentam-se 10,5 ml de ácido acético ao resíduo e agita-se a100°C por 2 horas. Após a concentração no vácuo, o resíduo é purificadopor cromatografia de coluna através de sílica-gel (sílica-gel 60, Merck, tama-nho do grão: 0,04 a 0,063 mm) com a mistura de fase móvel diclorometano :metanol (99:1 a 80:20). Obtêm-se (a) 6 mg (6 % da teoria) de 4-[(6-cloro-piridin-3-il)metil]-7-hidróxi-5,6,7,7a-tetrahidrofuro[3,2-b]piridin-2(4H)-ona co-mo mistura de diastereômeros e (b) 30 mg (32 % da teoria) de 4-[(6-cloro-piridin-3-il)metil]-5,6-dihidrofuro[3,2-b]piridin-2(4H)-ona.Exemplo 1-19 (mistura de diastereômeros)LC-MS: m/z= 281,0 =M+H]+ (100 %).
Exemplo I-20
RMN-1H (CD3CN): δ [ppm] = 2,48 (m, 2 H), 3,27 (t, 2 H), 4,41 (s, 2 H), 4,81(s, 1 H), 5,63 (m, 1 H), 7,40 (d, 1 H), 7,72 (dd, 1 H), 8,35 (d, 1 H).Exemplo 1-21 4-[(6-cloropiridin-3-il)metil]-6,6a-dihidro-2H-furo[3,2-b]pirrol-2,5(4H)-diona<formula>formula see original document page 90</formula>
712 mg (1,97 mmol) de 1-[(6-cloropiridin-3-il)metil]-2,5-dioxopir-rolidin-3-il-bromoacetato (XI-1) em 40 ml de acetonitrila são adicionados a569 mg (2,17 mmols) de trifenilfosfina e agitados por 3 horas a 50°C. Sãoacrescentados 0,29 ml (2,08 mmols) de trietilamina e agitados por cerca de16 horas a 50°C. Após a concentração de toda a preparação de reação novácuo, o resíduo remanescente é retomado em pouco éster etílico de ácidoacético, o sólido insolúvel é filtrado e o filtrado é purificado por meio de cro-matografia de coluna através de sílica-gel (sílica-gel 60, Merck, tamanho dogrão: 0,04 a 0,063 mm) com a fase móvel éster etílico de ácido acético. Ob-têm-se 305 mg (59 % da teoria) de 4-[(6-cloropiridin-3-il)metil]-6,6a-dihidro-2H-furo[3,2-b]pirrol-2,5(4H)-diona.
RMN-1H (CDCI3): δ [ppm] = 2,74 (dd, 1 H), 3,16 (dd, 1 H), 4,62 (d, 1 H), 4,90(d, 1 H), 5,18 (m, 1 H), 5,20 (s, 1 H), 7,37 (d, 1 H), 7,60 (dd, 1 H), 8,37 (d, 1 H).
Os compostos (I-22) a (l-27b) listados na tabela 1 abaixo tam-bém foram preparados de maneira análoga a este processo.
Tabela 1
<formula>formula see original document page 90</formula>
<table>table see original document page 90</column></row><table><table>table see original document page 91</column></row><table>exemplo B
<formula>formula see original document page 92</formula>
R2 (D2)-Z-(D1) A
<formula>formula see original document page 92</formula>
Preparação dos compostos de partidaCompostos da fórmula geral (II)
<formula>formula see original document page 92</formula>
dados físicos: RMN-1H, δ[ppm]
(S, 1H), 7,42 (d, 1H), 7,68(dd, 1H), 8,36 (d, 1H).CD3CN, δ = 1,60 (dm,1H), 2,95 (m, 1H), 3,46(m, 2H), 4,44 (d, 1H),4,53 (d, 1H), 4,69 (s, 1H),4,78 (dd, 1H), 5,04 (dm,1H), 7,39 (d, 1H), 7,71(dd, 1H), 8,33 (d, 1H)CD3CN, δ = 1,82 (ddd,1H), 2,66 (m, 1H), 3,45(m, 2H), 4,28 (d, 1H),4,43 (d, 1H), 4,76 (s, 1H),5,02 (dd, 1H), 5,14 (dm,1H), 7,41 (d, 1H), 7,69(dd, 1H), 8,32 (d, 1H)
Exemplo 11-1 4-[[(6-cloropiridin-3-il)metil](2-hidroxietil)amino]furan-2(5H)-ona(R1 = H, -(D1)-Z' = CH2CH2-OH; R2 = H; E-R3 = CH2, A = 6-cloro-pirid-3-ila)
3,00 g (16,07 mmols) de 2-{[(6-cloropiridin-3-il)metil]amino}etanol(compare a WO 2005055715 A2) em 150 ml de tolueno são adicionados a2,41 g (24,11 mmols) de ácido tetrônico e 28 mg (0,16 mmol) de ácido 4-toluenossulfônico e aquecidos ao refluxo no separador de água por 3 horas.Após resfriar a mistura de reação, a fase líquida é decantada e o resíduosólido é purificado por meio de cromatografia de coluna através de sílica-gel(sílica-gel 60, Merck, tamanho do grão: 0,04 a 0,063 mm) com a mistura defase móvel diclorometano : metanol (95:5). Obtêm-se 722 mg (16 % da teo-ria) de 4-[[(6-cloropiridin-3-il)metil](2-hidroxietil)amino]furan-2(5H)-ona.RMN-1H (CD3CN): δ [ppm] = 2,88 (t, 1 H), 3,28 (t, 2 H), 3,66 (q, 2 H), 4,50 (s,2 H), 4,58 (s, 1 H), 4,82 (s, 2 H), 7,37 (d, 1 H), 7,65 (dd, 1 H), 8,28 (d, 1 H).
Exemplo II-2 4-[(3-cloropropil)[(6-cloropiridin-3-il)metil]amino]furan-2(5H)-ona (R1 = H, -(D1)-Z' = CH2CH2CH2-CI; R2 = H; E-R3 = CH2, A = 6-cloropirid-3-ila)
16,30 g (74,4 mmols) de 3-cloro-A/-[(6-cloropiridin-3-il)metil] pro-pan-1-amina (IVa-1, compare também B. Latli e outros J. Med. Chem. 1999,42, 2227-2234) em 300 ml de benzeno são adicionados a 4,26 ml (74,4mmols) de ácido acético e agitados à temperatura ambiente por 30 minutos.
Em seguida, acrescentam-se 9,68 g (96,7 mmols) de ácido tetrônico e 128mg de ácido 4-toluenossulfônico e aquece-se ao refluxo no separador deágua por 2 horas. Após a concentração da mistura de reação no vácuo, re-toma-se com a mistura de solventes diclorometano : metanol (95:5), lava-sesucessivamente com ácido clorídrico aquoso 1 N, solução de hidróxido desódio aquosa 1 N e solução de cloreto de sódio saturada e seca-se sobresulfato de sódio. Após a concentração da fase orgânica no vácuo e purifica-ção do resíduo por meio de cromatografia de coluna através de sílica-gel(sílica-gel 60, Merck, tamanho do grão: 0,04 a 0,063 mm) com a mistura defase móvel éster etílico de ácido acético, obtêm-se 9,15 g (33 % da teoria)de 4-[(3-cloropropil)[(6-cloropiridin-3-il)metil]amino]furan-2(5H)-ona.RMN-1H (CDCI3): δ [ppm] = 2,07 (m, 2 H), 3,38 (t, 3 H), 3,58 (t, 2 H), 4,40 (s,2 H), 4,81 (s, 1 H), 4,82 (s, 2 H), 7,38 (d, 1 H), 7,52 (dd, 1 H), 8,28 (d, 1 H).
Exemplo II-3 4-[[(6-cloropiridin-3-il)metil](3-iodopropil)amino]furan-2(5H)-ona(R1 = H, -(D1)-Z' = CH2CH2CH2-I; R2 = H; E-R3 = CH2, A = 6-cloro-pirid-3-ila)
27,50 g (91,3 mmols) de 4-[(3-cloropropil)[(6-cloropiridin-3-il) me-til]amino]furan-2(5H)-ona (I-2) e 51,60 g (344,2 mmols) de iodeto de sódiosão aquecidos em 1,2 litros de acetonitrila à temperatura de refluxo por 4horas. Após a concentração da fase orgânica no vácuo e purificação do re-síduo por meio de cromatografia de coluna através de sílica-gel (sílica-gel60, Merck, tamanho do grão: 0,04 a 0,063 mm) com a fase móvel éster etíli-co de ácido acético, obtêm-se 31,5 g de 4-[[(6-cloropiridin-3-il)metil](3-iodopropil)amino]furan-2(5H)-ona.
RMN-1H (CDCI3): δ [ppm] = 2,10 (m, 2 H), 3,18 (t, 3 H), 3,31 (t, 2 H), 4,41 (s,2 H), 4,81 (s, 1 H), 4,83 (s, 2 H), 7,38 (d, 1 H), 7,53 (dd, 1 H), 8,28 (d, 1 H).
Compostos da fórmula geral HN(Rr)-CHp-A (IV-a)
Exemplo IVa-1 3-cloro-N-[(6-cloropiridin-3-il)metil]propan-1 -amina(R' = CH2CH2CH2-CI, A = 6-cloro-pirid-3-ila)
(compare B. Latli e outros J. Med. Chem. 1999, 42, 2227-2234)16,20 g (100 mmols) de 2-cloro-5-(clorometil)piridina, 16,90 g(130 mmols) de cloridrato de 3-cloropropan-1-amina e 36,24 ml (260 mmols)de trietilamina são agitados em 200 ml de acetonitrila a 60°C por 20 horas.Após adicionar 30,67 g (230 mmols) de solução de hidróxido de sódio aquosa a30 %, a mistura de reação é concentrada no vácuo e o resíduo é extraído comclorofórmio. A concentração do extrato no vácuo fornece 19,03 g (87 % da teo-ria) de 3-cloro-N-[(6-cloropiridin-3-il)metil]propan-1-amina, que sem outrapurificação pode ser utilizado na reação seguinte (compare o exemplo II-2).RMN-1H (CD3CN): δ [ppm] = 1,85-2,05 (m, 2 H), 2,69 (t, 2 H), 3,65 (t, 2 H),3,75 (s, 2 H), 7,32 (d, 1 H), 7,71 (dd, 1 H), 8,30 (d, 1 H).
Exemplo IVa-2 3-{[(6-cloropiridin-3-il)metil]amino}propan-1-ol(R' = CH2CH2CH2-OH, A = 6-cloro-pirid-3-ila)
(compare a EP 192060 A1)
14,16 g (100 mmols) de 6-cloronicotinaldeído e 8,41 ml (110mmols) de 3-aminopropanol são agitados em 100 ml de etanol à temperaturaambiente por 30 minutos. Adicionam-se 3,78 g (100 mmols) de borohidretode sódio aos poucos e agita-se à temperatura ambiente por cerca de 16 ho-ras. Após concentrar no vácuo, acrescenta-se água e carbonato de potássioe extrai-se com metil éter -terc-butílico. A fase orgânica combinada é secadasobre sulfato de sódio e concentrada no vácuo. Cromatografia de coluna doresíduo através de sílica-gel (sílica-gel 60, Merck, tamanho do grão: 0,04 a0,063 mm) com a mistura da fase móvel diclorometano : metanol (95:5) for-nece 3,86 g (19 % da teoria) de 3-{[(6-cloropiridin-3-il)metil]amino}propan-1-ol.
RMN-1H (CD3CN): δ [ppm] = 1,65 (m, 2 Η), 2,68 (t, 2 Η), 3,59 (t, 2 Η), 3,74(s, 2 Η), 7,32 (d, 1 Η), 7,70 (dd, 1 Η), 8,30 (d, 1 Η).
Compostos da fórmula geral (V)
<formula>formula see original document page 95</formula>
Exemplo V-1 5-[2-({[(6-cloropiridin-3-il)metil]amino}metil)prop-2-en-1-il]-4-pirrolidin-1 -ilfuran-2(5H)-ona (R1, R2 = Η; B, Q = O; E-(D2)-Z-(D1) = CHCH2C(=CH2)CH2-; LG = /V-pirrolidino; A = 6-cloro-pirid-3-ila).
600 mg (2,48 mmols) de 5-[2-(clorometil)prop-2-en-1-il]-4-pirroli-din-1 -ilfuran-2(5H)-ona (V-1 a), 354 mg (2,48 mmols) de 1-(6-cloropiridin-3-il)metanamina e 0,43 ml (2,48 mmols) de N-etil-N-isopropilpropan-2-aminasão agitados em 10 ml de acetonitrila a 60°C por 21 horas. Concentração novácuo e purificação do resíduo por cromatografia de coluna através de sílica-gel (sílica-gel 60, Merck, tamanho do grão: 0,04 a 0,063 mm) com a misturade fase móvel diclorometano : metanol (98:2 a 90:10), fornecem 650 mg (73% da teoria) de 5-[2-({[(6-cloropiridin-3-il)metil]amino}metil)prop-2-en-1-il]-4-pirrolidin-1 -ilfuran-2(5H)-ona.
RMN-1H (CD3CN): δ [ppm] = 1,85 (m, 2 H), 1,96 (m, 2 H), 2,26 (dd, 1 H),2,80 (dd, 1 H), 3,15 (m, 2 H), 3,18 (d, 1 H), 3,24 (d, 1 H), 3,39 (m, 2 H), 3,70(s, 2 H), 4,37 (s, 1 H), 4,97 (s, 1 H), 5,05 (dd, 1 H), 5,09 (s, 1 H), 7,34 (d, 1H), 7,72 (dd, 1 H), 8,30 (d, 1 H).
V-1 a 5-[2-(clorometil)prop-2-en-1 -il]-4-pirrolidin-1 -ilfuran-2(5H)-ona
800 mg (5,22 mmols) de 4-pirrolidin-1-ilfuran-2(5H)-ona (Shan-dala, Μ. Y. e outros J. Heterocycl. Chem. 1984, 21, 1753-1754) são dissolvi-dos em 80 ml de tetrahidrofurano, resfriados a -78°C e adicionados a 3,07 ml(5,22 mmols) de uma solução 1,7 M de terc.-butillítio em pentano. Após agi-tar por 30 minutos a -78°C, acrescentam-se 1,21 ml (10,45 mmols) de 3-cloro-2-(clorometil)prop-1-eno, agita-se por mais 30 minutos a -78°C, dentrode aproximadamente 16 horas aquece-se à temperatura ambiente e agita-sepor mais 3 horas à temperatura ambiente. Após adicionar metanol e concen-trar no vácuo, o resíduo é purificado por cromatografia de coluna através desílica-gel (sílica-gel 60, Merck, tamanho do grão: 0,04 a 0,063 mm) com afase móvel éster etílico de ácido acético. Obtêm-se 735 mg (57 % da teoria)de 5-[2-(clorometil)prop-2-en-1 -il]-4-pirrolidin-1 -ilfuran-2(5H)-ona.RMN-1H (CD3CN): δ [ppm] = 1,85-2,05 (m, 4 H), 2,42 (dd, 1 H), 2,91 (dd, 1H), 3,32 (m, 4 H), 4,15 (d, 1 H), 4,20 (d, 1 H), 4,40 (s, 1 H), 5,05 (dd, 1 H),5,14 (s, 1 H), 5,31 (s, 1 H).
<formula>formula see original document page 96</formula>
Exemplo V-2 Terc-butil-[(6-cloropiridin-3-il)metil][3-hidróxi-3-(5-oxo-3-pirroli-din-1-il-2,5-dihidrofuran-2-il)propil]carbamato (R1, R2 = Η; B, Q = O; E-(D2)-Z-(D1)-NR = CHCH(OH)CH2CH2-N-(terc-butoxicarbonil)-(BOC); LG = N-pirro-lidino; A = 6-cloro-pirid-3-ila)
1,23 g (0,86 mmol) de 4-pirrolidin-1-ilfuran-2(5H)-ona (Shandala,Μ. Y. e outros, J. Heterocycl. Chem. (1984), 21, 1753-1754) são dissolvidosem 30 ml de tetrahidrofurano, resfriados a -78°C e adicionados a 6,17 ml(10,48 mmols) de uma solução 1,7 M de terc.-butillítio em pentano. Apósagitar por 30 minutos a -78°C, acrescenta-se uma solução de 2,65 g (8,87mmols) de terc-butil-[(6-cloropiridin-3-il)metil](3-oxopropil)carbamato em 10ml de tetrahidrofurano e agita-se por 1 hora a -78°C. Após adicionar metanole concentrar no vácuo, o resíduo é purificado por cromatografia de colunaatravés de sílica-gel (sílica-gel 60, Merck, tamanho do grão: 0,04 a 0,063mm) com a mistura de fase móvel diclorometano : metanol (95:5). Obtêm-se2,67 g (57 % da teoria) de terc-butil-[(6-cloropiridin-3-il)metil][3-hidróxi-3-(5-oxo-3-pirrolidin-1-il-2,5-dihidrofuran-2-il)propil]carbamato como mistura dediastereômeros, que pode ser usada sem outra purificação na reação se-guinte (compare o exemplo 1-19 e I-20).LC-MS: m/z = 451,9 [M+H]+ (100 %).
V-2a Terc-butil-r(6-cloropiridin-3-il)metil1(3-hidroxipropil)carbamato2,00 g (9,97 mmols) de 3-{[(6-cloropiridin-3-il)metil]amino} pro-pan-1-ol (compare EP 192060 A1 e exemplo IVa-2) são dissolvidos em 24 mlde tetrahidrofurano e sucessivamente adicionados a 10,72 ml (10,72 mmols)de solução de hidróxido de sódio aquosa 1 N e 2,18 g (9,97 mmols) de di-terc-butildicarbonato. Agita-se por uma hora à temperatura ambiente e re-move-se o tetrahidrofurano amplamente no vácuo. A fase aquosa remanes-cente é acidificada com hidrogenossulfato de sódio (> pH 2) e extraída coméster etílico de ácido acético. A fase orgânica combinada é secada sobresulfato de sódio e concentrada no vácuo. Obtêm-se 3,00 g de terc-butil-[(6-cloropiridin-3-il)metil](3-hidroxipropil)carbamato (100 % da teoria), que podeser usado sem outra purificação na reação seguinte.
V-2b Terc-butil-r(6-cloropiridin-3-il)metill(3-oxopropil)carbamato.
3,00 g (9,97 mmols) de terc-butil-[(6-cloropiridin-3-il)metil](3-hidro-xipropil)carbamato são dissolvidos em 50 ml de diclorometano e adicionadosa 56,38 g (19,94 mmols) de uma solução a 15 % de Dess-Martin-periodinanoem diclorometano e agitados à temperatura ambiente por uma hora. A mistu-ra de reação é lavada com solução de hidróxido de sódio aquosa 1 N e afase aquosa é extraída com diclorometano. As fases orgânicas combinadassão secadas sobre sulfato de sódio e concentradas no vácuo. Após a purifi-cação do resíduo por cromatografia de coluna através de sílica-gel (sílica-gel60, Merck, tamanho do grão: 0,04 a 0,063 mm) com a mistura de fase móveléster etílico de ácido acético : ciclohexano (1:1), obtêm-se 2,75 g (92 % dateoria) de terc-butil-[(6-cloropiridin-3-il)metil](3-oxopropil)carbamato.RMN-1H (CD3CN): δ [ppm] = 1,41 (s, 9 H), 2,62 (t, 2 H), 3,50 (t, 2 H), 4,40 (s,2 H), 7,34 (d, 1 H), 7,63 (dd, 1 H), 8,26 (d, 1 H), 9,67 (s, 1 H).
Compostos da fórmula geral (VI)
<formula>formula see original document page 97</formula>
Exemplo VI-1 5-alil-4-(alil[(6-cloropiridin-3-il)metil]amino}furan-2(5H)-ona(R1 = H1 -(D1)-Z' = CH2CH=CH2; R2 = Η; E-(D2)-Z' = CH-CH2CH=CH2, A = 6-cloro-pirid-3-ila)
500 mg (1,89 mmol) de 4-{alil[(6-cloropiridin-3-il)metil]amino} fu-ran-2(5H)-ona (compare a WO 9200964 A1) são dissolvidos em 30 ml detetrahidrofurano, resfriados a -78°C e adicionados a 1,11 ml (1,89 mmol) deuma solução 1,7 M de terc.-butillítio em pentano. Após agitar por 30 minutosa -78°C, acrescentam-se 163 μΙ (1,89 mmol) de brometo de alila, agita-sepor mais 30 minutos a -78°C, aquece-se à temperatura ambiente e agita-sepor mais 2 horas à temperatura ambiente. Após adicionar metanol, concen-tra-se no vácuo. O resíduo é purificado por meio de cromatografia de colunaatravés de sílica-gel (sílica-gel 60, Merck, tamanho do grão: 0,04 a 0,063mm) com a mistura de fase móvel éster etílico de ácido acético : ciclohexano(5:1). Obtêm-se 336 mg (64 % da teoria) de 5-alil-4-{alil[(6-cloropiridin-3-il)metil]amino}furan-2(5H)-ona.
RMN-1H (CDCI3): δ [ppm] = 2.42 (m, 1 H), 2.78 (m, 1 H), 3.80 (m, 2 H), 4.37(d, 1 H); 4.43 (d, 1 H), 4.77 (s, 1 H), 5.05 (dd, 1 H), 5.17-5.28 (m, 3 H), 5.34(d, 1 H), 5.78 (m, 2 H), 7.35 (d, 1 H), 7.54 (dd, 1 H), 8.28 (d, 1 H).Compostos da fórmula geral (VII)
Exemplo VII-1 3-cloro-5-hidroximetil-4-{[(6-cloropiridin-3-il)metil]amino}furan-2(5H)-ona (R1 = H, R2 = Cl; B, Q = O; E-(D2)-Z-H = CHCH2OH, A = 6-cloro-pirid-3-ila)
metil]amino}furan-2(5H)-ona (VII-Ib) são misturados a 7,5 ml de acetonitrilae adicionados sucessivamente a 0,10 ml de trietilamina e 118,9 ml (0,89mmol) de N-cloro-succinimida à temperatura ambiente. Em seguida, a mistu-ra de reação é agitada à temperatura ambiente por 1 hora. Depois toda apreparação de reação é concentrada no vácuo para um volume de aproxi-madamente 2 ml e purificada por meio de HPLC preparatória (neutra). Ob-
126,0 mg (0,49 mmol) de 5-hidroximetil-4-{[(6-cloropiridin-3-il)têm-se 76,4 mg (38,4 % da teoria) de 3-cloro-5-hidroximetil-4-{[(6-cloro-piridin-3-il)metil]amino}furan-2(5H)-ona.
LC-MS (m/z): 289 (M+) Ci1H10CI2N2O3 (289,1)
Vll-Ia 4-hidróxi-5-hidroximetil-furan-2(5H)-ona:
386,0 mg (1,75 mmol) de 5-benziloximetil-4-hidróxi-furan-2(5H)-ona (Aragon, D. T. e outros, J. Org. Chem. 68, 3363-3365, 2003) são previ-amente introduzidos em 19,3 ml de etanol e adicionados na presença de38,6 mg (0,27 mmol) de Pd(OH)2/C (20 %) e hidrogenados à temperaturaambiente até o término da absorção de hidrogênio. Após filtrar o catalisadore concentrar o solvente, obtêm-se 216 mg (94,7 % da teoria) de 4-hidróxi-5-hidroximetil-furan-2(5H)-ona, que pode ser usada sem outra purificação paraa reação seguinte.
LC-MS (m/z): 131 (M++H) CH6O4 (130.1)
VIMb 5-hidroximetil-4-{[(6-cloropiridin-3-il)metil]amino}furan-2(5H)-ona:
905,0 mg (6,95 mmols) de 4-hidróxi-5-hidroximetil-furan-2(5H)-ona (VII-Ia) e 991,8 mg (6,95 mmols) dé 3-aminometil-6-cloro-piridina sãomisturados e uma mistura de 100,5 ml de tolueno e 10 ml de N,N-dimetil-formamida (DMF) e adicionados a 10 mg de ácido para-toluenossulfônico,bem como 0,5 ml de ácido acético. Em seguida, toda a preparação de rea-ção é aquecida sob agitação no separador de água à temperatura de refluxo.Após concentrar no vácuo e purificar o resíduo por cromatografia de colunaatravés de sílica-gel (sílica-gel 60, Merck, tamanho do grão: 0,04 a 0,063mm; eluente: ciclohexano/acetona = 1:1), obtêm-se 394,2 mg (22,2 % dateoria) de 5-hidroximetil-4-{[(6-cloropiridin-3-il)metil]amino}furan-2(5H)-ona.LC-MS (m/z): 255 (M+) C11H11CIN2O3 (254.6)
Compostos da fórmula geral G-CH9-A (X)
X-1 (5,6-dicloropiridin-3-il)metanol (G = OH, A = 5,6-dicloro-pirid-3-ila)(R. Graf e outros J. Prakt. Chem. 1932, 134, 177-87)
A 110 g (573 mmols) de ácido 5,6-dicloro-nicotínico em 250 mlde tetrahidrofurano, acrescentam-se por gotejamento, a 0°C, 859 ml (859mmols) de uma solução 1 M de complexo de borano-tetrahidrofurano emtetrahidrofurano. Aquece-se à temperatura ambiente e agita-se nesta tempe-ratura por 3 horas. Após resfriar a 0°C1,alcaliniza-se a mistura de reaçãocom solução de carbonato de potássio aquosa saturada, centrifuga-se am-plamente o tetrahidrofurano e extrai-se o resíduo várias vezes com éster etí-lico de ácido acético. As fases orgânicas combinadas são lavadas com águae solução de cloreto de sódio aquosa saturada e secadas sobre sulfato desódio. Após concentrar a fase orgânica no vácuo e purificar o resíduo pormeio de cromatografia de coluna através de sílica-gel (sílica-gel 60, Merck,tamanho do grão: 0,04 a 0,063 mm) com a mistura de fase móvel éster etíli-co de ácido acético : ciclohexano (1:2), obtêm-se 62 mg (61 % da teoria) de(5,6-dicloropiridin-3-il)metanol.
RMN-1H (CD3CN): δ [ppm] = 3,31 (t, 1 H), 4,60 (d, 2 H), 7,85 (s, 1 H), 8,26 (s,1 H).
O composto (X-5) da tabela 3 também foi preparado de maneiraanáloga ao procedimento para o composto (X-1).X-2 3-bromometil-5,6-dicloropiridina (G = Br, A = 5,6-dicloro-pirid-3-ila)(compare a WO 2000046196 A1)
Uma solução de 10,60 g (59,55 mmols) de (5,6-dicloropiridin-3-il)metanol (X-1) em 100 ml de diclorometano é adicionada a 16,40 g (62,52mmols) de trifenilfosfina e 11,66 g (65,50 mmols) de N-bromossuccinimida a0°C. Depois de 2 horas, a mistura de reação é amplamente concentrada e oresíduo é purificado por meio de cromatografia de coluna através de sílica-gel (sílica-gel 60, Merck, tamanho do grão: 0,04 a 0,063 mm) com a misturade fase móvel éster etílico de ácido acético : ciclohexano (1:5). Obtêm-se12,4 g (86 % da teoria) de 3-bromometil-5,6-dicloropiridina.RMN-1H (CD3CN): δ [ppm] = 4,53 (s, 2 H), 7,97 (s, 1 H), 8,35 (s, 1 H).
Os compostos (X-6) a (X-8) da (tabela 3) também foram prepa-rados de maneira análoga ao procedimento para o composto (X-2).X-3 3-bromometil-6-cloro-5-iodo-piridina (G = Br, A = 6-cloro-5-iodo-pirid-3-ila)4,60 g (18,15 mmols) de 6-cloro-5-iodo-3-metilpiridina (Setliff eoutros, J. Chem. Engineering Data (1976), 21(2), 246-7), 3,39 g (19,06 mmols)de N-bromossuccinimida e 0,30 g (1,82 mmol) de 2,2'-azobis(2-metilpro-panonitrila) em 500 ml de clorobenzeno são fervidos ao refluxo por aproxi-madamente 16 horas. Depois de lavar a mistura de reação com solução desulfito de sódio aquosa saturada e solução de bicarbonato de sódio, seca-sesobre sulfato de sódio e concentra-se no vácuo. Cromatografia de coluna doresíduo através de sílica-gel (sílica-gel 60, Merck, tamanho do grão: 0,04 a0,063 mm) com a mistura de fase móvel éster etílico de ácido acético : ciclo-hexano (1:10), fornecem 3,86 g (38 % da teoria) de 3-bromometil-6-cloro-5-iodopiridina.
RMN-1H (CD3CN): δ [ppm] = 4,48 (s, 2 H), 8,30 (s, 1 H), 8,40 (s, 1 H).
O composto (X-9) da (tabela 3) também foi preparado de manei-ra análoga ao procedimento para o composto (X-3).
X-4 6-cloro-3-clorometil-5-fluorpiridina (G = Cl, A = 6-cloro-5-flúor-pirid-3-ila)
1,00 g (6,87 mmols) de 6-cloro-5-flúor-3-metilpiridina (F. L. Setliff,Organic Preparations and Procedures International 1871, 3, 217-222), 1,01 g(7,56 mmols) de N-clorossuccinimida e 0,11 g (0,69 mmol) de 2,2'-azobis(2-metilpropanonitrila) em 100 ml de clorobenzeno são fervidos ao refluxopor 2 dias. Com isso, após aproximadamente 16 e 32 horas, são acrescen-tados, em cada caso, mais 1,01 g (7,56 mmols) de N-clorossuccinimida e0,11 g (0,69 mmol) de 2,2'-azobis(2-metilpropanonitrila). Depois de lavar amistura de reação com solução de sulfito de sódio aquosa saturada e solu-ção de bicarbonato de sódio, seca-se sobre sulfato de sódio e concentra-seno vácuo. A cromatografia de coluna do resíduo através de sílica-gel (sílica-gel 60, Merck, tamanho do grão: 0,04 a 0,063 mm) com a mistura de fasemóvel éster etílico de ácido acético : ciclohexano (1:20), fornece 0,65 g (53% da teoria) de 6-cloro-3-clorometil-5-fluorpiridina.
RMN-1H (CD3CN): δ [ppm] = 4,68 (s, 2 H), 7,69 (d, 1 H), 8,27 (s, 1 H).
Outros compostos (X-5) a (X-10) da fórmula (X) são listados natabela 3 abaixo.Tabela 3
<table>table see original document page 102</column></row><table>
Exemplo XI-1 1-[(6-cloropiridin-3-il)metil]-2,5-dioxopirrolidin-3-il-bromoacetato(A = 6-cloro-pirid-3-ila)
1,34 g (5,56 mmols) de 1-[(6-cloropiridin-3-il)metil]-3-hidroxipirro-lidin-2,5-diona (XI-Ia) e 674 μΙ (8,34 mmols) de piridina são dissolvidos em15 ml de diclorometano e adicionados a 1,12 g (5,56 mmols) de brometo debromoacetila. Agita-se por 30 minutos à temperatura ambiente e em segui-da, acrescenta-se água gelada. A fase orgânica é sucessivamente lavadacom solução de bicarbonato de sódio saturada e solução de cloreto de sódiosaturada, secada sobre sulfato de magnésio e concentrada no vácuo. Apósa purificação do resíduo por meio de cromatografia de coluna através de síli-ca-gel (sílica-gel 60, Merck, tamanho do grão: 0,04 a 0,063 mm) com a mis-tura de fase móvel diclorometano : metanol (97:3), obtêm-se 1,44 g (55 % dateoria) de 1 -[(6-cloropiridin-3-il)metil]-2,5-dioxopirrolidin-3-il-bromoacetato.RMN-1H (CDCI3): δ [ppm] = 2,75 (dd, 1 H), 3,22 (dd, 1 H), 3,90 (s, 2 H), 4,69(s, 2 H), 5,50 (dd, 1 H), 7,31 (d, 1 H), 7,71 (dd, 1 H), 8,44 (d, 1 H).Xl-Ia 1-[(6-cloropiridin-3-il)metil]-3-hidroxipirrolidin-2,5-diona:
4,53 g (33,79 mmols) de ácido D,L-málico e 5,30 g (37,17 mmols)de 1-(6-cloropiridin-3-il)metanamina em 40 ml de xileno são aquecidos aorefluxo por 2 horas. Depois de resfriar à temperatura ambiente, decanta-se econcentra-se o resíduo no vácuo. 8,30 g (100 % da teoria) de 1-[(6-cloropi-ridin-3-il)metil]-3-hidroxipirrolidin-2,5-diona, que pode ser usada sem outrapurificação na reação seguinte, são obtidos como produto bruto.
RMN-1H (CDCI3): δ [ppm] = 2,71 (dd, 1 H), 2,92 (br, s„ 1 H), 3,10 (dd, 1 H),4,65 (m, 1 H), 4,66 (s, 2 H), 7,30 (d, 1 H), 7,71 (dd, 1 H), 8,44 (d, 1 H).
Exemplos biológicos
Exemplo n° 1
Teste com Mvzus (MYZUPE tratamento por borrifacão)Solvente: 78 partes em peso, de acetona
1,5 partes em peso, de dimetilformamidaEmulsificante: 0,5 parte em peso, de éter alquilarilpoliglicólico
Para produzir uma preparação conveniente de substância ativa,mistura-se 1 parte em peso, de substância ativa com as quantidades de sol-vente e emulsificante indicadas e dilui-se o concentrado com água contendoemulsificante para a concentração desejada.
Discos de couve da China (Brassica pekinensis), que estão in-festados por todos os estágios do pulgão verde do pessegueiro (Myzus per-sicae), são borrifados com uma preparação de substância ativa da concen-tração desejada.
Após o tempo desejado, determina-se o efeito em %. Neste ca-so, 100 % significam que todos os pulgões foram mortos; 0 % significa, queos pulgões não foram mortos.
Neste teste, por exemplo, os seguintes compostos dos exemplosde preparação mostram boa eficácia: vide tabela.
<table>table see original document page 104</column></row><table>Exemplo n° 2
Teste com Mvzus: oral (MYZUPE O)Solvente: 80 partes em peso, de acetona
Para produzir uma preparação conveniente de substância ativa,mistura-se 1 parte em peso, de substância ativa com as quantidades de sol-vente indicadas e dilui-se o concentrado com água para a concentração de-sejada.
Vasos são infestados são colonizados com todos os estágios dopulgão verde do pêssego (Myzus persicae), o tratamento é por sucção napreparação de substância ativa da concentração desejada.
Após o tempo desejado, o efeito é determinado em %. Nestecaso, 100 % significam, que todos os pulgões foram mortos; 0 % significa,que nenhum pulgão foi morto.
Nesse teste, por exemplo, os seguintes compostos dos exem-pios de preparação mostram boa eficácia: vide tabela.
Exemplo concentração da substância grau de mortalidade emativa em ppm % após 5 dias
exemplo 1-1 100 100
exemplo 1-12a 100 100
exemplo 1-12b 100 100
exemplo 1-14 100 100Exemplo n° 3
Teste com Spodoptera fruqiperda (SPODFR tratamento por borrifacão)Solvente: 78 partes em peso, de acetona
1,5 partes em peso, de dimetilformamida
Emulsificante: 0,5 parte em peso, de éter alquilarilpoliglicólico
Para produzir uma preparação conveniente de substância ativa,mistura-se 1 parte em peso, de substância ativa com as quantidades de sol-vente e emulsificante indicadas e dilui-se o concentrado com água contendoemulsificante para a concentração desejada.
Discos de folha de milho (Zes mays) são borrifados com umapreparação de substância ativa da concentração desejada e após a seca-gem, infestados com lagartas do verme do trigo (Spodoptera frugiperda).
Após o tempo desejado, o efeito é determinado em %. Nestecaso, 100 % significam que todas as lagartas foram mortas; 0 % significa,que nenhuma lagarta foi morta.
Neste teste, por exemplo, os seguintes compostos dos exemplosde preparação mostram boa eficácia: vide tabela.
Exemplo concentração da substância grau de mortalidade emativa em g/ha % após 7 dias
exemplo I-2 500 100
exemplo I-3 500 100
Exemplo n° 4
Teste com Phaedon cochleariae (PHAECO tratamento por borrifacão)
Solvente: 78 partes em peso, de acetona
1,5 partes em peso, de dimetilformamida
Emulsificante: 0,5 parte em peso, de éter alquilarilpoliglicólico
Para produzir uma preparação conveniente de substância ativa,mistura-se 1 parte em peso, de substância ativa com as quantidades de sol-vente e emulsificante indicadas e dilui-se o concentrado com água contendoemulsificante para a concentração desejada.
Discos de folha de couve da China (Brassica pektinensis) sãoborrifados com uma preparação de substância ativa da concentração dese-jada e após a secagem, infestados com larvas do besouro da folha do rába-no (Phaedon cochleariae).
Após o tempo desejado, o efeito é determinado em %. Nestecaso, 100 % significam que todas as larvas de besouro foram mortas; 0 %significa, que nenhuma larva de besouro foi morta.
Neste teste, por exemplo, os seguintes compostos dos exemplosde preparação mostram boa eficácia: vide tabela.
Exemplo n° 5
Teste com Tetranychus, OP-resistente (TETRUR tratamento por borrifação)<table>table see original document page 107</column></row><table>
Para produzir uma preparação conveniente de substância ativa,mistura-se 1 parte em peso, de substância ativa com as quantidades de sol-vente e emulsificante indicadas e dilui-se o concentrado com água contendoemulsificante para a concentração desejada.
Discos de folhas de feijão (Phaseolus vulgaris), que estão infes-tados por todos os estágios do tetrânico (Tetranychus urticae), são borrifa-dos com uma preparação de substância ativa da concentração desejada.
Após o tempo desejado, o efeito é determinado em %. Nestecaso, 100 % significam que todos os tetrânicos foram mortos; 0 % significa,que os tetrânicos não foram mortos.
Neste teste, por exemplo, os seguintes compostos dos exemplosde preparação mostram boa eficácia: vide tabela.
<table>table see original document page 107</column></row><table>
Exemplo n° 6
Teste com Mvzus persicae. tratamento hidropônico (MYZUPE. sis.)
<formula>formula see original document page 107</formula>
Para produzir uma preparação conveniente de substância ativa,mistura-se 1 parte em peso, de substância ativa com as quantidades de sol-vente e emulsificante e dilui-se o concentrado com água para a concentra-ção desejada.
A preparação de substância ativa é misturada com água. A con-centração indicada refere-se à quantidade de substância ativa por unidadede volume de água (mg/l = ppm). A água tratada é envasada em vasos comuma planta de ervilha (Pisum sativum), em seguida, infesta-se com o pulgãoverde do pêssego (Myzus persicae).Após o tempo desejado, a mortalidade é determinada em %.Neste caso, 100 % significam que todos os pulgões foram mortos; 0 % signi-fica, que os pulgões não foram mortos.
Neste teste, por exemplo, os seguintes compostos dos exemplosde preparação mostram boa eficácia: vide tabela.
<table>table see original document page 108</column></row><table>
Teste com Aphis gossypiUAPHIGO)Solvente: 7 partes em peso, de dimetilformamida
Emulsificante: 2 partes em peso, de éter alquilarilpoliglicólico
Para produzir uma preparação conveniente de substância ativa,mistura-se 1 parte em peso, de substância ativa com as quantidades de sol-vente e emulsificante indicadas e dilui-se o concentrado com água contendoemulsificante para a concentração desejada.
Folhas de algodão (Gossypium hirsutum), que estão fortementeinfestadas pelo pulgão do algodão (Aphis gossypii), são tratadas por imersãona preparação da substância ativa da concentração desejada.
Após o tempo desejado, a mortalidade é determinada em %.Neste caso, 100 % significam que todos os pulgões foram mortos; 0 % signi-fica, que os pulgões não foram mortos.
Neste teste, por exemplo, os seguintes compostos dos exemplosde preparação mostram boa eficácia: vide tabela.
<table>table see original document page 108</column></row><table>Exemplo n° 8
Teste com Lucilia cuprina (LUCICU)Solvente: dimetilsulfóxido
Para produzir uma preparação conveniente de substância ativa, mistura-se 1 parte em peso, da substância ativa com a quantidade de águaindicada e dilui-se o concentrado com água para a concentração desejada.
Vasos, que contêm carne de cavalo, que foi tratada com a pre-paração da substância ativa da concentração desejada, são infestados comlarvas de Lucilia cuprina.
Após o tempo desejado, a mortalidade é determinada em %.Neste caso, 100 % significam, que todas as larvas foram mortas; 0 % signifi-ca, que as larvas não foram mortas.
Nesse teste, por exemplo, os seguintes compostos dos exem-plos de preparação mostram uma eficácia superior em relação ao estado datécnica: vide tabela.
Exemplo concentração da substância grau de mortalidade em
ativa em ppm % após 2 dias
exemplo I-2 100 100
exemplo I-6 100 100
exemplo I-9 100 80
Exemplo n° 9
Teste com Aphis gossypiiiAPHIGO)Solvente: 7 partes em peso, de dimetilformamida
Emulsificante: 1 parte em peso, de éter alquilarilpoliglicólico
Para produzir uma preparação conveniente de substância ativa,mistura-se 1 parte em peso, de substância ativa com as quantidades de sol-vente e emulsificante indicadas e dilui-se o concentrado com água contendoemulsificante para a concentração desejada.
Folhas de algodão (Gossypium hirsutum), que estão fortementeinfestadas pelo pulgão do algodão (Aphis gossypii), são tratadas por imersãona preparação da substância ativa da concentração desejada.
Após o tempo desejado, a mortalidade é determinada em %.Neste caso, 100 % significam que todos os animais foram mortos; 0 % signi-fica, que os animais não foram mortos.
Neste teste, por exemplo, os seguintes compostos dos exemplosde preparação mostram boa eficácia: vide tabela.exemplo concentração da substância grau de mortalidade em %
ativa em ppm após 6 dias
exemplo I-2 12 85

Claims (4)

1. Compostos da fórmula (I)<formula>formula see original document page 111</formula>na qualA representa um radical arila, heteroarila eventualmente substitu-ido ou um radical hetarila da série piridila, pirimidinila, piridazinila, pirazinila, tria-zinila, pirazolila, tiofenila, oxazolila, isoxazolila, oxadiazolila, tiadiazolila, isotia-zolila, imidazolila, pirrolila, furanila, tiazolila, triazolila, as quais são eventu-almente substituídas por flúor, cloro, bromo, iodo, ciano, nitro, CrC4-alquila(a qual é eventualmente substituída por flúor e/ou cloro), Ci-C3-alquiltio (oqual é eventualmente substituído por flúor e/ou cloro) ou CrC3-alquilsulfonila(a qual é eventualmente substituída por flúor e/ou cloro),B representa em cada caso oxigênio, enxofre, nitrogênio eventu-almente substituído ou metileno,E representa CH, C-alquila ou nitrogênio,D1-Z-D2 como grupo, forma junto com os átomos que os liga, umanel com cinco, seis ou sete membros, eventualmente interrompido por umou mais heteroátomos e eventualmente substituído,R1 representa hidrogênio ou alquila,R2 representa em cada caso hidrogênio, alquila, cicloalquila, ha-logenoalquila, nitro, ciano, formila, carboxila, alcoxicarbonila, alquilcarbonila,halogenoalquilcarbonila, halogênio,Q representa oxigênio ou enxofre.
2. Agente, caracterizada por um teor de pelo menos um compos-to da fórmula (I) como definido na reivindicação 1 e diluentes e/ou substân-cias tensoativas usuais.
3. Processo para combater parasitas, caracterizado pelo fato dese deixar agir um composto da fórmula (I) como definido na reivindicação 1ou uma composição como definido na reivindicação 2 sobre os parasitase/ou seu habitat.
4. Uso de compostos da fórmula (I) como definidos na reivindi-cação 1 ou de composições como definidos na reivindicação 1 para comba-ter parasitas.
BRPI0709204A 2006-03-31 2007-03-19 compostos enamino(tio)carbonila bicíclicos, seu uso em plantas, agente, e processo para combater parasitas em plantas BRPI0709204B1 (pt)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE102006015456.8 2006-03-31
DE102006015456A DE102006015456A1 (de) 2006-03-31 2006-03-31 Bicyclische Enamino(thio)carbonylverbindungen
PCT/EP2007/002393 WO2007115647A1 (de) 2006-03-31 2007-03-19 Bicyclische enamino(thio)carbonylverbindungen

Publications (2)

Publication Number Publication Date
BRPI0709204A2 true BRPI0709204A2 (pt) 2011-06-28
BRPI0709204B1 BRPI0709204B1 (pt) 2016-03-15

Family

ID=38266636

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
BRPI0709204A BRPI0709204B1 (pt) 2006-03-31 2007-03-19 compostos enamino(tio)carbonila bicíclicos, seu uso em plantas, agente, e processo para combater parasitas em plantas

Country Status (14)

Country Link
US (1) US7951951B2 (pt)
EP (1) EP2021344B1 (pt)
JP (1) JP5271893B2 (pt)
KR (1) KR20080106983A (pt)
CN (1) CN101460502B (pt)
AR (1) AR060157A1 (pt)
AU (1) AU2007236298B2 (pt)
BR (1) BRPI0709204B1 (pt)
DE (1) DE102006015456A1 (pt)
ES (1) ES2420833T3 (pt)
MX (1) MX2008012364A (pt)
TW (1) TWI388562B (pt)
WO (1) WO2007115647A1 (pt)
ZA (1) ZA200808375B (pt)

Families Citing this family (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AR085872A1 (es) 2011-04-08 2013-10-30 Basf Se Derivados heterobiciclicos n-sustituidos utiles para combatir parasitos en plantas y/o animales, composiciones que los contienen y metodos para combatir dichas plagas
WO2012152741A1 (de) 2011-05-10 2012-11-15 Bayer Intellectual Property Gmbh Bicyclische (thio)carbonylamidine
JP2015512905A (ja) 2012-03-29 2015-04-30 ビーエーエスエフ ソシエタス・ヨーロピアＢａｓｆ Ｓｅ 有害動物を駆除するためのｎ−置換複素二環式化合物および誘導体ｉｉ
CN104202981B (zh) 2012-03-30 2018-01-30 巴斯夫欧洲公司 防治动物害虫的n‑取代的吡啶亚基化合物和衍生物
WO2013149903A1 (en) 2012-04-03 2013-10-10 Basf Se N- substituted hetero - bicyclic furanone derivatives for combating animal
WO2013150115A1 (en) 2012-04-05 2013-10-10 Basf Se N- substituted hetero - bicyclic compounds and derivatives for combating animal pests
WO2014076272A1 (en) * 2012-11-16 2014-05-22 Syngenta Participations Ag Pesticidal compounds
WO2015040116A1 (en) 2013-09-19 2015-03-26 Basf Se N-acylimino heterocyclic compounds
PY1953918A (es) 2018-07-13 2020-10-30 Syngenta Crop Protection Ag Compuestos heteroatomáticos bicíclicos activos como plaguicidas
WO2020025658A1 (en) 2018-08-03 2020-02-06 Syngenta Crop Protection Ag Pesticidally-active bicyclic heteroaromatic compounds
PY1960131A (es) 2018-08-07 2020-11-20 Syngenta Crop Protection Ag Compuestos heteroatomáticos bicíclicos activos como pesticidas
WO2020030754A1 (en) 2018-08-10 2020-02-13 Syngenta Crop Protection Ag Pesticidally-active mesoionic bicyclic heteroaromatic compounds
WO2020035565A1 (en) 2018-08-17 2020-02-20 Syngenta Crop Protection Ag Pesticidally-active mesoionic bicyclic heteroaromatic compounds
WO2020120694A1 (en) 2018-12-14 2020-06-18 Syngenta Participations Ag Pesticidally-active bicyclic heteroaromatic compounds
WO2021144354A1 (en) 2020-01-15 2021-07-22 Syngenta Crop Protection Ag Pesticidally-active bicyclic heteroaromatic compounds
AU2022388884A1 (en) 2021-11-15 2024-05-30 Pi Industries Ltd. Bicyclic heteroaromatic compounds and their use as pest control agents

Family Cites Families (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IL84944A (en) 1987-01-19 1992-02-16 Ici Plc Pharmaceutical compositions containing 1,2-dihydro-3h-indazolone derivatives,some new such compounds and their preparation
JPH0710865B2 (ja) * 1987-06-26 1995-02-08 日本バイエルアグロケム株式会社 ニトロ置換ヘテロ環式化合物及び殺虫剤
DE58908969D1 (de) 1988-12-16 1995-03-16 Bayer Ag Verfahren zur Herstellung von 2-Chlor-5-chlormethylpyridin.
JPH02200700A (ja) 1989-01-30 1990-08-08 Shionogi & Co Ltd 新規ｒｅｇ蛋白質
US5180833A (en) 1990-03-16 1993-01-19 Takeda Chemical Industries, Ltd. Process for the preparation of chlorothiazole derivatives
JPH054966A (ja) * 1990-07-05 1993-01-14 Nippon Soda Co Ltd アミン誘導体、その製法及び殺虫剤
WO1992000964A1 (fr) 1990-07-05 1992-01-23 Nippon Soda Co., Ltd. Derive d'amine
JPH0713063B2 (ja) 1992-04-30 1995-02-15 日本バイエルアグロケム株式会社 新規ジアミン類
KR930023342A (ko) 1992-05-12 1993-12-18 비트 라우버, 토마스 케플러 2-클로로-5-클로로메틸- 피리딘의 제조방법
US6187927B1 (en) 1995-09-11 2001-02-13 Novartis Crop Protection, Inc. Process for preparing a 2-chloro-5-chloromethyl-thiazole compound
EP0775700B1 (en) 1995-11-22 2000-03-22 Kureha Chemical Industry Co., Ltd. Process for the replacement of a primary amino group by a chlorine atom and utilization of this process for the preparation of 2-chloro-5-chloromethyl-thiazol
DE19548417A1 (de) 1995-12-22 1997-06-26 Bayer Ag Verfahren zur Herstellung von 2-Chlor-5-chlormethylthiazol
IN182219B (pt) 1996-02-21 1999-02-06 Kuraray Co
WO1998033772A1 (en) 1997-02-03 1998-08-06 Dow Agrosciences Llc 2-methoxyimino-2-(pyridinyloxymethyl)phenyl acetamides with carboxylic acid derivatives on the pyridine ring as fungicides
DE19958164A1 (de) * 1999-12-02 2001-06-07 Bayer Ag Aryl-substituierte heterozyklische Enaminone
DE10119423A1 (de) 2001-04-20 2002-10-24 Bayer Ag Neue insektizid wirkende Azole
NZ528961A (en) * 2001-04-20 2005-04-29 Bayer Cropscience Ag Novel insecticidal azoles
CN1826334A (zh) 2003-03-18 2006-08-30 麦克公司 趋化因子受体活性的四氢吡喃基环戊基杂环酰胺调节剂
JP3929927B2 (ja) * 2003-04-14 2007-06-13 本田技研工業株式会社 液体封入マウント装置
US6814669B1 (en) * 2003-04-16 2004-11-09 Renata Marcinkowska Dual surface for sport event or game

Also Published As

Publication number Publication date
KR20080106983A (ko) 2008-12-09
ES2420833T3 (es) 2013-08-27
JP2009531351A (ja) 2009-09-03
EP2021344A1 (de) 2009-02-11
JP5271893B2 (ja) 2013-08-21
AU2007236298B2 (en) 2013-05-23
WO2007115647A1 (de) 2007-10-18
EP2021344B1 (de) 2013-05-08
MX2008012364A (es) 2008-10-09
DE102006015456A1 (de) 2007-10-04
TWI388562B (zh) 2013-03-11
BRPI0709204B1 (pt) 2016-03-15
CN101460502A (zh) 2009-06-17
ZA200808375B (en) 2009-12-30
CN101460502B (zh) 2013-07-17
AR060157A1 (es) 2008-05-28
TW200808806A (en) 2008-02-16
AU2007236298A1 (en) 2007-10-18
US7951951B2 (en) 2011-05-31
US20090181947A1 (en) 2009-07-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2420833T3 (es) Compuestos de enamino(tio)carbonilo bicíclicos
ES2515221T3 (es) Uso de compuestos de enaminocarbonilo sustituidos para combatir plagas animales
ES2414131T3 (es) Compuestos de enaminocarbonilo sustituidos
ES2542341T3 (es) Compuestos de enaminocarbonilo sustituidos como insecticidas
BRPI0715419B1 (pt) N&#39;-cyano-n-halogenoalquil-imidamide derivatives, its use, composition, as a process for combating pests
AU2005306072B2 (en) N-heterocyclyl phthalic acid diamides as insecticides
AU2013224672B2 (en) Substituted enaminocarbonyl compounds
BRPI1014080B1 (pt) Compostos substituídos de enaminocarbonila, seu processo para preparação, composição e método para controle de pragas de plantas
BRPI0709915B1 (pt) Substituted aminocarbonyls, their use, composition, and process for combating pest

Legal Events

Date Code Title Description
B06A Patent application procedure suspended [chapter 6.1 patent gazette]
B06A Patent application procedure suspended [chapter 6.1 patent gazette]
B25A Requested transfer of rights approved

Owner name: BAYER INTELLECTUAL PROPERTY GMBH (DE)

B09A Decision: intention to grant [chapter 9.1 patent gazette]
B16A Patent or certificate of addition of invention granted [chapter 16.1 patent gazette]

Free format text: PRAZO DE VALIDADE: 20 (VINTE) ANOS CONTADOS A PARTIR DE 19/03/2007, OBSERVADAS AS CONDICOES LEGAIS.

B21F Lapse acc. art. 78, item iv - on non-payment of the annual fees in time

Free format text: REFERENTE A 12A ANUIDADE.

B21H Decision of lapse of a patent or of a certificate of addition of invention cancelled [chapter 21.8 patent gazette]

Free format text: ANULADA A PUBLICACAO CODIGO 21.6 NA RPI NO 2506 DE 15/01/2019 POR TER SIDO INDEVIDA.

B25G Requested change of headquarter approved
B25A Requested transfer of rights approved