BRPI0709781A2 - formas polimorfas de (2s)-(4e)-n-metil-5-[3-(5-isopropoxipiridin)il]-4-penten-2- amina para tratamento de distérbios do sistema nervoso central - Google Patents

formas polimorfas de (2s)-(4e)-n-metil-5-[3-(5-isopropoxipiridin)il]-4-penten-2- amina para tratamento de distérbios do sistema nervoso central Download PDF

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Abstract

<B>FORMAS POLIMORFAS DE (25)-(4E)-N-METIL-5- [3-(5-ISOPROPOXIPI RI DIN)I L]-4-PENTEN-2-AMINA PARA TRATAM ENTO DE DISTéRBIOS DO SISTEMA NERVOSO CENTRAL<D>A presente invenção refere-se a formas polimorfas de p-hidro- xibenzoato de (2S)-(4E)-N-metil-5-[3-(5-isopropoxipiridin)iI]-4-penten-2-am 1- na, e a métodos para sua preparação, à composição farmacêutica contendo o(s) referido(s) polimorfo(s) e ao uso. Os polimorfos podem ser administra- dos em pacientes suscetíveis a ou sofrendo de condições e distúrbios, tal como distúrbio do sistema nervoso central, para tratar e/ou prevenir tal distúrbio.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "FORMASPOLIMORFAS DE (2S)-(4E)-N-METIL-5-[3-(5-ISOPROPOXIPIRIDIN)IL]-4-PENTEN-2-AMINA PARA TRATAMENTO DE DISTÚRBIOS DO SISTEMANERVOSO CENTRAL".
Este pedido reivindica benefício de Pedido de Patente Provisório
U.S. N0. 60/746.821, depositado em 9 maio de 2006.
Campo da Invenção
A presente invenção refere-se a novas formas polimorfas de p-hidroxibenzoato de (2S)-(4E)-N-metil-5-{3-(5-isopropoxipiridin)il]-4-penten-2-amina, bem como composições farmacêuticas incluindo as formas polimor-fas. A presente invenção da mesma forma refere-se a métodos para trataruma ampla variedade de condições e distúrbios, e particularmente condi-ções e distúrbios associados com disfunção do sistemas nervoso central eautônomo, utilizando as novas formas polimorfas.
Antecedente da Invenção
Na formulação de composições de fármaco, é importante para asubstância de fármaco estar em uma forma em que pode ser conveniente-mente manuseada e processada. Isto é de importância, não apenas do pon-to de vista de obter um processo de fabricação comercialmente viável, po-rém da mesma forma do ponto de vista de fabricação subseqüente de com-posições farmacêuticas compreendendo o composto ativo.
Além disso, na fabricação de composições de fármaco, é impor-tante que um perfil de concentração de plasma seguro, reproduzível e cons-tante de fármaco seja fornecido seguindo administração a um paciente.
Estabilidade química, estabilidade de estado sólido, e "vida útil"dos ingredientes ativos são da mesma forma fatores muito importantes. Asubstância de fármaco, e composições contendo-a, deveriam preferivelmen-te ser capaz de ser eficazmente armazenadas durante períodos apreciáveisde tempo, sem exibir uma mudança significante nas características físico-químicas do componente ativo (por exemplo sua composição química, den-sidade, higroscopicidade e solubilidade).
Além disso, é da mesma forma importante ser capaz de fornecerfármacos em uma forma, que é tão quimicamente pura quanto possível.
A pessoa versada apreciará que, tipicamente, se um fármacopode ser facilmente obtido em uma forma estável, tal como uma forma cris-talina estável, vantagens podem ser fornecidas, em termos de facilidade demanuseio, facilidade de preparação de composições farmacêuticas adequa-das, e um perfil de solubilidade mais seguro.
O composto (2S)-(4E)-N-metil-5-[3-(5-isopropoxipiridin)il]-4-pen-ten-2-amina é conhecido para fornecer benefícios na área do tratamentoe/ou prevenção de distúrbio do sistema nervoso central. O composto, suasíntese, e seu uso em métodos de tratamento médico, são descritos, porexemplo, em PCT WO 99/65876 para Galdwell e outros e em Pedido US11/270.018, os conteúdos dos quais estão por este meio incorporado porreferência em sua totalidade.
Sumário da Invenção
A presente invenção refere-se a duas formas polimórficas de p-hidroxibenzoato de (2S)-(4E)-N-metil-5-[3-(5-isopropoxipiridin)il]-4-penten-2-amina (em seguida referidas como Polimorfos A e B), métodos de prepararas formas polimórficas, e composições farmacêuticas incluindo as formaspolimorfas. Polimorfos A e B do sal de p-hidroxibenzoato de (2S)-(4E)-N-metil-5-[3-(5-isopropoxipiridin)il)]-4-penten-2-amina são especificamente des-critos.
A presente invenção da mesma forma refere-se a métodos paratratar e/ou prevenir uma ampla variedade de condições ou distúrbios, e par-ticularmente aqueles distúrbios caracterizados por disfunção de neurotrans-missão colinérgica nicotínica incluindo distúrbios envolvendo neuromodula-ção de liberação de neurotransmissor, tal como liberação de dopamina. Apresente invenção da mesma forma refere-se a métodos para tratar e/ouprevenir distúrbios, tais como distúrbios do sistema nervoso central (SNC),que são caracterizados por uma alteração em liberação de neurotransmissornormal e da mesma forma para tratar certas condições (por exemplo, aliviardor). Os métodos envolvem administrar a um indivíduo uma quantidade efi-caz das novas formas polimorfas, ou composições farmacêuticas incluindotais formas polimorfas.
As formas polimorfas podem ser fornecidas na forma de umacomposição farmacêutica que inclui uma quantidade eficaz do uma das for-mas polimorfas ou misturas destas, como descrito aqui. As composiçõesfarmacêuticas incorporando a(s) forma(s) polimorfa(s) de p-hidroxibenzoatode (2S)-(4E)-N-metil-5-[3-(5-isopropoxipiridin)il]-4-penten-2-amina que, quan-do empregadas em quantidades eficazes, interagem com sítios de receptornicotínicos relevantes de um indivíduo, e conseqüentemente age como umagente terapêutico para tratar e prevenir uma ampla variedade de condiçõese distúrbios, particularmente aqueles distúrbios caracterizados por uma alte-ração em liberação de neurotransmissor normal.
Acredita-se que as composições farmacêuticas são seguras eeficazes com respeito à prevenção e tratamento de uma ampla variedade decondições e distúrbios como descrito abaixo.
O antecedente e outros aspectos da presente invenção são ex-plicados em detalhes na descrição detalhada e exemplos mencionados a-baixo.
Descrição Detalhada
Duas formas polimorfas de p-hidroxibenzoato de (2S)-(4E)-N-metil-5-[3-(5-isopropoxipiridin)il]-4-penten-2-amina, composições farmacêuti-cas, métodos de preparar estas formas, e métodos de tratamento e/ou pre-venção utilizando estas formas, são descritas em detalhes abaixo.
De acordo com um outro aspecto da invenção é fornecido umsal da invenção na forma substancialmente cristalina. Embora seja consta-tado que é possível produzir formas de sal da invenção em formas que sãomaiores do que 80% cristalina, por "substancialmente cristalina" incluímosmais do que 20%, preferivelmente mais do que 30%, e mais preferivelmentemais do que 40% (por exemplo, mais do que quaisquer dentre 50, 60, 70, 80ou 90%) cristalina.
De acordo com um outro aspecto da invenção é da mesma for-ma fornecido formas de sal da invenção na forma parcialmente cristalina.Por "parcialmente cristalino" são incluídos 5% ou entre 5% e 20% de crista-lino. O grau (%) de cristalinidade pode ser determinado pela pessoa versadautilizando difração de pó de Raios X (XRPD). Outras técnicas, tais como es-tado sólido RMN1 FT-IR, espectroscopia de Raman, calorimetria de varredu-ra diferencial (DSC) e microcalorimetria, podem ser da mesma forma utiliza-das.
O termo "estabilidade" como definido aqui inclui estabilidadequímica e estabilidade em estado sólido. Por "estabilidade química", inclui-se que pode ser possível armazenar formas de sal da invenção em umaforma isolada, ou na forma de uma composição em que esta é fornecida emmistura com veículos farmaceuticamente aceitáveis, diluentes ou adjuvantes(por exemplo, em uma forma de dosagem, tal como um comprimido, cápsulaetc.), sob condições de armazenamento normais, com um grau insignificantede decomposição ou degradação química. Por "estabilidade em estado sóli-do", inclui-se que pode ser possível armazenar formas de sal da invençãoem uma forma sólida isolada, ou na forma de uma composição sólida emque é fornecida em mistura com veículos farmaceuticamente aceitáveis, di-luentes ou adjuvantes (por exemplo em uma forma de dosagem, tal comoum comprimido, cápsula etc.), sob condições de armazenamento normais,com um grau insignificante de transformação em estado sólido (por exem-pio, cristalização, recristalização, transição da fase de estado sólido, hidra-tação, desidratação, solvatização ou dessolvatização). Exemplos de "condi-ções de armazenamento normais" incluem temperaturas dentre menos 80 emais 50°C (preferivelmente entre 0 e 40°C e mais preferivelmente tempera-tura ambiente, tal como 15 a 30°C), pressões dentre 10 e 20 kPa (0,1 e 2bars) (preferivelmente em pressão atmosférica), um idades relativas dentre 5e 95% (preferivelmente 10 a 60%), e/ou exposição a 460 Iux de luz UV/visí-vel, durante períodos prolongados (isto é maior do que ou igual a seis me-ses). Sob tais condições, formas de sal da invenção podem ser constatadasser menores do que 15%, mais preferivelmente menor do que 10%, e espe-cialmente menor do que 5%, quimicamente degradada/decomposta, ou es-tado sólido transformado, quando apropriado. A pessoa versada apreciaráque os limites superiores e inferiores mencionados acima para temperatura,pressão e umidade relativa representam extremos de condições de armaze-namento normais, e que certas combinações destes extremos não serãoexperimentadas durante armazenamento normal (por exemplo em tempera-tura de 50°C e uma pressão de 10 kPa (0,1 bar)).
I. (2S)-(4E)-N-metil-5-[3-(5-isopropoxipiridin)il]-4-penten-2-amina
Os compostos descritos aqui são polimorfos de p-hidroxiben-zoato de (2S)-(4E)-N-metil-5-[3-(5-isopropoxipiridin)il]-4-penten-2-amina ten-do a fórmula:
<formula>formula see original document page 6</formula>
A maneira em que o p-hidroxibenzoato de (2S)-(4E)-N-metil-5-[3-(5-isopropoxipiridin)il]-4-penten-2-amina, em suas formas polimórficas,pode ser preparado, pode variar. Métodos para preparar (2S)-(4E)-N-metil-5-[3-(5-isopropoxipiridin)il]-4-penten-2-amina são descritos, por exemplo, emPCT WO 99/65876 para Caldwell e outros e em Pedido US 11/270.018, por-ções pertinentes das quais são resumidas abaixo.
Um método sintético envolve uma síntese convergente, em quea cadeia lateral, (2S)-N-metil-N-(terc-butoxicarbonil)-4-penten-2-amina é a-coplada com a piridina 5-halo-substituída 3-substituída, 5-bromo-3-isopro-poxipiridina, sob condições de reação de Heck, seguido por remoção dogrupo protetor terc-butoxicarbonila. Tipicamente, os tipos de procedimentosmencionado em W. C. Frank e outros, J. Org. Chem. 43: 2947 (1978) e N. J.Malek e outros, J. Org. Chem. 47: 5395 (1982) envolvendo um acoplamentocatalisado por paládio de um olefina e um haleto aromático são utilizados. A(2S)-N-metil-N-(terc-butoxicarbonil)-4-penten-2-amina requerida pode sersintetizada como segue: (i) (2R)-4-Penten-2-ol pode ser preparado a partirde oxido de (R)-(+)-propileno, de acordo com os procedimentos menciona-dos em A. Kalivretenos, J. K. Stille, e L. S. Hegedus, J. Org. Chem. 56: 2883(1991), e em seguida tratado com cloreto de p-toluenossulfonila em piridinapara produzir p-toluenossulfonato (2R)-4-penten-2-ol. (ii) O tosilato resultan-te pode ser em seguida aquecida com equivalentes de 20 molares de meti-Iamina (como uma solução aquosa a 40%) em dimetilformamida para pro-duzir (2S)-N-metil-4-penten-2-amina. (iii) A amina resultante pode ser permi-tida reagir com dicarbonato de di-terc-butila em éter para produzir a cadeialateral, (2S)-N-metil-N-(terc-butoxicarbonil)-4-penten-2-amina.
A piridina halo-substituída, (por exemplo, 5-bromo-3-isopro-poxipiridina) pode ser sintetizada por duas rotinas diferentes. Em uma pre-paração, 3,5-dibromopiridina é aquecido a 140°C durante 14 horas com 2equivalentes molares de isopropóxido de potássio em isopropanol seco napresença de pó de cobre (5%, p/p do 3,5-dibromopiridina) em um tubo devidro selado para produzir 5-bromo-3-isopropoxipiridina. Uma segunda pre-paração de 5-bromo-3-isopropoxipiridina a partir de ácido 5-bromonicotínicopode ser realizada como segue: (i) ácido 5-bromonicotínico é convertido a 5-bromonicotinamida por tratamento com cloreto de tionila, seguido por reaçãodo cloreto de ácido intermediário com amônia aquosa. (ii) O 5-bromonico-tinamida resultante, previamente descrito por C. V. Greco e outros, J. Hete-ociclic Chem. 7(4): 761 (1970), é submetido a degradação de Hofmann portratamento com hidróxido de sódio e uma solução a 70% de hipoclorito decálcio, (iii) A 3-amino-5-bromopiridina resultante, previamente descrita por C.V. Greco e outros, J. Heteociclic Chem. 7(4): 761 (1970), pode ser converti-da a 5-bromo-3-isopropoxipiridina por diazotação com nitrito de isoamila sobcondições ácidas, seguido por tratamento do sal de diazônio intermediáriocom isopropanol para produzir 5-bromo-3-isopropoxipiridina. O acoplamentocatalisado por paládio de 5-bromo-3-isopropoxipiridina e (2S)-N-metil-N-(terc-butoxicarbonil)-4-penten-2-amina é realizado em acetonitrila-trietilamina(2:1, v,v) utilizando um catalisador consistindo em 1% em mol de acetato depaládio(ll) e 4% em mol de tri-o-tolilfosfina. A reação pode ser realizada a-quecendo-se os componentes a 80°C durante 20 horas para produzir (2S)-(4E)-N-metil-N-(terc-butoxicarbonil)-5-[3-(5-isopropoxipiridin)il]-4-penten-2-amina. A remoção do grupo protetor terc-butoxicarbonila pode ser realizadapor tratamento com equivalentes de 30 molar de ácido de trifluoroacético emanisol a 0°C para proporcionar (2S)-(4E)-N-metil-5-[3-(5-isopropoxipiridin)il]-4-penten-2-amina.
II. Sal de p-hidroxibenzoato de (2S)-(4E)-N-metil-5-[3-(5-isopropoxipi-ridin)il]-4-penten-2-amina
Tipicamente o sal de p-hidroxibenzoato de (2S)-(4E)-N-metil-5-[3-(5-isopropoxipiridin)il]-4-penten-2-amina é preparado reagindo-se cercade um equivalente de ácido de p-hidroxibenzóico com (2S)-(4E)-N-metil-5-[3-(5-isopropoxipiridin)il]-4-penten-2-amina em algum solvente adequado, talcomo metanol, etanol, álcool isopropílico, acetona, acetato de etila, ou ace-tonitrila. Às vezes água está presente na mistura de reação. Estes procedi-mentos são descritos em detalhes no pedido US 11/270.018.
III. Polimorfos de sal de hidroxibenzoato de (2S)-(4E)-N-metil-5-[3-(5-isopropoxipiridin)il]-4-penten-2-amina
Polimorfos A e B do sal de p-hidroxibenzoato de (2S)-(4E)-N-metil-5-[3-(5-isopropoxipiridin)il)]-4-penten-2-amina são descritos.
As formas polimorfas de p-hidroxibenzoato de (2S)-(4E)-N-metil-5-[3-(5-isopropoxipiridin)il)]-4-penten-2-amina são preparadas por recristali-zação do sal em vários solventes. Procedimentos representativos são dadosnos Exemplos. Uma variedade de solventes pode ser utilizada na formaçãode polimorfos AeB. Escolha apropriada de solvente(s) para recristalizaçãofornece polimorfo A ou B na forma relativamente pura (isto é, maior do que95% de polimorfo A ou maior do que 95% de polimorfo Β). A invenção, des-se modo, fornece igualmente o polimorfo A e polimorfo B na forma relativa- mente pura (maior do que 95% de pureza polimórfica).
Dependendo da maneira pela qual os polimorfos descritos aquisão formados, o polimorfo pode ter estruturas cristalinas que obstruem sol-ventes que estão presentes durante formação de polimorfo. Desse modo, opolimorfo pode ocorrer como hidratos e outros solvatos de estequiometria variada de solvente relativo ao p-hidroxibenzoato de (2S)-(4E)-N-metil-5-[3-(5-isopropoxipiridin)il]-4-penten-2-amina. Solventes representativos que po-dem ser utilizados para preparar e/ou recristalizar os polimorfos incluem,sem limitação, etanol, metanol, álcool isopropílico, acetona, acetato de etilae/ou acetonitrila.
Uma série de técnicas de estado sólido pode ser utilizada paraavaliar duas formas polimórficas a partir do sal de p-hidroxibenzoato de(2S)-(4E)-N-metil-5-[3-(5-isopropoxipiridin)il)]-4-penten-2-amina. Difração depó de raios X (XRPD) foi utilizada para avaliar a única fase cristalina e carac-terísticas estruturais dos polimorfos e misturas. Calorimetria de VarreduraDiferencial (DSC) pode da mesma forma ser realizada.
Um aspecto da invenção refere-se a uma mistura do polimorfo Ae polimorfo B. Em uma modalidade a relação do polimorfo A para B é 40 a60. Em outra modalidade, a relação é 30 a 70. Em uma outra modalidade, arelação é 20 a 80. Em ainda outra modalidade a relação é 10 a 90. Em ain-da outra modalidade a relação é 5 a 95. Igualmente, em uma modalidade, arelação do polimorfo B para A é 40 a 60. Em outra modalidade, a relação é30 a 70. Em uma outra modalidade, a relação é 20 a 80. Em ainda outramodalidade a relação é 10 a 90. Em ainda outra modalidade, a relação é 5 a95. Desse modo, a invenção da mesma forma fornece misturas de polimor-fos A e B em relações variando de 5:95 a 95:5.
IV. Métodos de Tratamento
As formas de sal descritas aqui podem ser utilizadas em méto-dos para prevenir e/ou tratar uma condição ou distúrbio em um indivíduosuscetível a uma tal condição ou distúrbio. Por exemplo, uma quantidadeeficaz de um composto eficaz para fornecer algum grau de prevenção daprogressão de um distúrbio do SNC (isto é, fornecer efeitos protetores), me-Ihora dos sintomas de um distúrbio do SNC, e melhora da reocorrência deum distúrbio do SNC, pode ser administrada a um paciente em necessidadedestas.
Os compostos podem ser utilizados para tratar e/ou preveniresses tipos de condições e distúrbios para os quais outros tipos de compos-tos nicotínicos foram propostos como terapêuticos. Veja, por exemplo, Willi-ams e outros DN&P 7(4):205-227 (1994), Arneric e outros, SNC Drug Rev.1(1 ):1-26 (1995), Arneric e outros, Exp. Opin. Invest. Drugs 5(1):79-100(1996), Bencherif e outros, JPET 279:1413 (1996), Lippiello e outros, JPET279:1422 (1996), Damaj e outros, Neuroscience (1997), Holladay e outros,J. Med. Chem 40(28): 4169-4194 (1997), Bannon e outros, Science 279: 77-80 (1998), PCT WO 94/08992, PCT WO 96/31475, e Patente U.S. Ne.5.583.140 para Bencherif e outros, 5.597.919 Entorpecer e outros, e5.604.231 para Smith e outros as descrições das quais estão incorporadasaqui por referência em sua totalidade.
Os compostos modulam receptores nicotínicos no cérebro dopaciente. Como tal, tais compostos têm a capacidade para expressar farma-cologia nicotínica, e em particular, agir como agonistas parciais nicotínicos.
Constantes de ligação de receptor fornecem uma medida dacapacidade do composto ligar-se à metade dos sítios de receptor relevantede certas células cerebrais do paciente. Veja, Cheng, e outros, Biochem.Pharmacol. 22:3099 (1973). O composto de (2S)-(4E)-N-metil-5-[3-(5-isopro-poxipiridin)il]-4-penten-2-amina utilizado para preparar as formas de sal temafinidade extremamente alta pelos receptores relevantes, com uma afinida-de de ligação na baixa faixa de nM.
Os compostos têm a capacidade de demonstrar uma funçãonicotínica eficazmente modulando-se secreção de neurotransmissor de neu-rônios. Como tal, tais compostos têm a capacidade para afetar relevante aliberação de acetilcolina, dopamina, e outros neurotransmissores por neurônios.
Os compostos, quando empregados em quantidades eficazesde acordo com os métodos descritos aqui, são seletivos a certos receptoresnicotínicos relevantes, porém não causa ativação significante de receptoresassociados com efeitos colaterais indesejáveis em concentrações pelo me-nos maiores do que aquelas requeridas para modulação da atividade neuro-nal do SNC. A seletividade dos compostos contra aqueles receptores tipogânglio responsável para efeitos colaterais cardiovasculares é demonstradopor uma falta da capacidade daqueles compostos para ativar função nicotí-nica de tecido de cromafina supra-renal em concentrações maiores do queàquelas requeridas para modulação da atividade neuronal do SNC.Desse modo, administração dos compostos fornece uma janelaterapêutica em que tratamento de certos distúrbios do SNC é fornecido, ecertos efeitos colaterais são evitados. Isto é, uma dose eficaz do composto ésuficiente para fornecer os efeitos desejados no SNC, porém é insuficiente(isto é, não é em um nível bastante alto) para fornecer efeitos colaterais in-desejáveis. As composições farmacêuticas são úteis no tratamento de umavariedade de distúrbios do SNC, incluindo distúrbios neurodegenerativos,distúrbio neuropsiquiátrico, distúrbio neurológico, e vícios. As composiçõesfarmacêuticas podem ser utilizadas para tratar déficits cognitivos (relaciona-dos à idade e de outra maneira), transtorno de atenção e demências (inclu-indo aquelas devido a agentes infecciosos ou perturbações metabólicas);para fornecer neuroproteção; para tratar convulsões e infartos cerebrais múl-tiplos; para tratar transtornos do humor, compulsões e comportamentos dovício; para fornecer analgesia; e controlar inflamação (tal como mediada porcitocinas e fator nuclear kappa B) e tratar distúrbios inflamatórios. Entre osdistúrbios, doenças e condições que composições farmacêuticas da presen-te invenção podem ser utilizadas para tratar, são: falha de memória associ-ada à idade, comprometimento cognitivo brando, demência pré-senil (doen-ça de Alzheimer de início precoce), demência senil (demência do tipo deAlzheimer), demência corporal de Lewy, demência vascular, doença de Al-zheimer, acidente vascular cerebral, complexo de demência por AIDS, trans-torno de déficit de atenção, transtorno de déficit de atenção/hiperatividade,dislexia, esquizofrenia, transtorno esquizofreniforme, transtorno esquizoafe-tivo, Parkinsonismo incluindo doença de Parkinson, a doença de Pick, coréiade Huntington, discinesia tardia, hipercinesia, paralisia supranuclear pro-gressiva, doença de Creutzfeld-Jakob, esclerose múltipla, esclerose lateralamiotrófica, epilepsia, depressão, transtorno de pânico, transtornos bipola-res, transtorno de ansiedade generalizado, transtorno obsessivo-compulsivo,acessos de raiva, síndrome de Tourette, autismo, vício de fármaco e álcool,vício de tabaco, obesidade, dor aguda, dor neuropática, dor inflamatória,colite ulcerativa, síndrome do intestino irritável, caquexia, osteoartrite, psorí-ase, artrite reumatóide, endotoxemia, sépsis, asma, aterosclerose e fibrosepulmonar idiopática.
Desse modo, a presente invenção refere-se às formas de salmencionadas acima para uso em terapia. A presente invenção também refe-re-se ao uso das referidas formas de sal, na fabricação de um medicamentopara tratamento de um distúrbio do sistema nervoso central. Da mesma for-ma fornecido é um método para tratamento de um distúrbio do sistema ner-voso central, compreendendo administrar a um mamífero em necessidadede tal tratamento, uma quantidade terapeuticamente eficaz das formas desal da presente invenção. Além disso, é fornecido um método para trata-mento de distúrbios selecionados a partir do grupo consistindo em falha dememória associada à idade, comprometimento cognitivo brando, demênciapré-senil (doença de Alzheimer de início precoce), demência senil (demên-cia do tipo de Alzheimer), demência corporal de Lewy, demência vascular,doença de Alzheimer, acidente vascular cerebral, complexo de demênciapor AIDS, transtorno de déficit de atenção, transtorno de déficit de atenção /hiperatividade, dislexia, esquizofrenia, transtorno esquizofreniforme, trans-torno esquizoafetivo. Ainda além disso, é fornecido um método para trata-mento de distúrbios selecionados a partir do grupo consistindo no tratamen-to de demência branda à moderada do tipo Alzheimer, transtorno de déficitde atenção, comprometimento cognitivo brando e falha de memória associ-ada à idade.
V. COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS
De acordo com uma modalidade da presente invenção é forne-cido uma composição farmacêutica compreendendo como ingrediente ativouma quantidade terapeuticamente eficaz de formas de sal de (2S)-(4E)-N-metil-5-[3-(5-isopropoxipiridin)il]-4-penten-2-amina, em associação a um oumais diluentes farmaceuticamente aceitáveis, excipientes e/ou veículos inertes.
A maneira em que as composições são administradas pode va-riar. Os compostos podem ser administrados por inalação (por exemplo, naforma de um aerossol nasalmente ou utilizando artigos de liberação do tipomencionado na Patente U.S. No. 4.922.901 para Brooks e outros, a descri-ção da qual está incorporada aqui em sua totalidade); topicamente (por e-xemplo, na forma de loção); oralmente (por exemplo, na forma líquida dentrode um solvente tal como um líquido aquoso ou não aquoso; intravenosa-mente (por exemplo, com uma dextrose ou solução salina); como uma infu-são ou injeção (por exemplo, como uma suspensão ou como uma emulsãoem um líquido farmaceuticamente aceitável ou mistura de líquidos); intrate-calmente; intracerebroventricularmente; ou transdermicamente (por exem-plo, utilizando um emplastro transdérmico o por injeção em pó). Embora sejapossível administrar as composições na forma de uma química ativa em vo-lume, é preferido apresentar cada composto na forma de uma composiçãofarmacêutica para administração eficiente e eficaz. Métodos exemplares pa-ra administrar tais compostos ficarão evidentes para o técnico versado. Porexemplo, as composições podem ser administradas na forma de um com-primido, uma cápsula de gelatina dura ou como uma cápsula de liberaçãode tempo. A administração das composições farmacêuticas descritas aquipode ser intermitente, ou em uma taxa gradual, contínua, constante ou con-trolada a um animal de sangue quente, (por exemplo, um mamífero tal comoum camundongo, rato, gato, coelho, cachorro, porco, vaca, ou macaco); po-rém vantajosamente é preferivelmente administrado a um ser humano. Alémdisso, o tempo de dia e o número de tempos por dia que a composição far-macêutica é administrada podem variar. Administração preferivelmente é talque os ingredientes ativos da composição farmacêutica interagem com sítiosreceptores dentro do corpo do indivíduo que afeta o funcionando do SNC.Mais especificamente, no tratamento de um distúrbio do SNC, a administra-ção preferivelmente é desse modo tal como para otimizar o efeito nessessubtipos de receptor relevante, que têm um efeito sob o funcionamento doSNC, enquanto minimizando os efeitos em subtipos de receptor tipo muscular.
A dose apropriada do composto é aquela quantidade eficaz paraprevenir a ocorrência dos sintomas do distúrbio ou tratar alguns sintomas dodistúrbio do qual o paciente sofre. Por "quantidade eficaz", "quantidade tera-pêutica" ou "dose eficaz" é pretendido que quantidade suficiente para obteros efeitos farmacológicos ou terapêuticos desejados, desse modo resultan-do em prevenção eficaz ou tratamento do distúrbio. Desse modo, ao tratarum distúrbio do SNC, uma quantidade eficaz de composto é uma quantida-de suficiente para através da barreira hematoencefálica do indivíduo, paraligar-se a sítios de receptor relevante no cérebro do indivíduo, e para modu-lar a atividade de subtipos de receptor nicotínico relevante (por exemplo,modular secreção de neurotransmissor, desse modo, resultando na preven-ção eficaz ou tratamento do distúrbio). Prevenção do distúrbio é manifestadaatrasando-se o início dos sintomas do distúrbio. Tratamento do distúrbio émanifestado por uma diminuição nos sintomas associados ao distúrbio ouuma melhora da reocorrência dos sintomas do distúrbio.
A dose eficaz pode variar, dependendo de fatores tal como acondição do paciente, da severidade dos sintomas do distúrbio, e da manei-ra em que a composição farmacêutica é administrada. Para pacientes hu-manos, a dose eficaz de compostos típicos geralmente requer administrar ocomposto em uma quantidade suficiente para modular receptores relevantespara realizar liberação de neurotransmissor (por exemplo, dopamina) poréma quantidade deve ser insuficiente para induzir efeitos sobre músculos es-queléticos e gânglios em qualquer grau significante. A dose eficaz de com-postos, claro, diferirá de paciente para paciente, porém, em geral incluiquantidades começando onde os efeitos do SNC ou outros efeitos terapêuti-cos desejados ocorrem, porém, abaixo da quantidade onde os efeitos mus-culares e gangliônicos são observados.
Tipicamente, a dose eficaz de compostos pode requerer admi-nistrar o composto em uma quantidade menor do que 5 mg/kg do peso pa-ciente. Freqüentemente, os compostos podem ser administrados em umaquantidade de menos do que cerca de 1 mg/kg de peso do paciente paramenos do que cerca de 100 μg/kg de peso do paciente, e ocasionalmentedentre 10 μg/kg a menos do que 100 μg/kg de peso do paciente. As doseseficazes anteriores tipicamente representam que quantidade administradacomo uma única dose, ou como uma ou mais doses administradas duranteum período de 24 horas.Para pacientes humanos, a dose eficaz dos compostos poderequerer administrar o composto em uma quantidade de pelo menos cercade 1, porém não mais do que cerca de 1000, freqüentemente não mais doque cerca de 500 mg / 24 h/paciente.
Os compostos da mesma forma podem ser administrados emcomposições de composição que incorporam outros ingredientes, tal comoaqueles tipos de ingredientes que são úteis formulando-se uma composiçãodiagnostica. Composições úteis como diagnósticos podem ser empregadascomo mencionado em Patente U.S. NQs. 5.853.696 para Elmalch e outros e5.969.144 para London e outros, os teores dos quais estão incorporadosaqui por referência.
Os compostos podem da mesma forma ser formulados e/ouadministrados em combinação com outros compostos terapêuticos, tais co-mo aqueles utilizados no tratamento e/ou prevenção de distúrbios do SNC.
Pedido Provisório US Nes de Seriais. 60/746.808 e 60/746.821estão incorporados aqui por referência em sua totalidade.
VI: EXPERIMENTAIS
Exemplo 1: Análise das Duas Formas Polimórficas
Os Polimorfos AeB foram gerados como descrito no Exemplo 4.
A. Métodos
Análises de difração de pó de raios X foram realizados utilizan-do-se um difractômetro PANaIiticaI X1Pert Pro MPD durante 96 minutos de 1a 60° 2Θ com e sem referência padrão interna. Os ângulos 2Θ foram corrigi-dos com referência aos valores de cálculo padrões, depois disso, em valoresde d (valores de distância). Os valores de d podem variar na faixa ±2 no úl-timo determinado lugar decimal. A preparação de amostra foi realizada deacordo com métodos-padrão, por exemplo, àqueles descritos em Giacovaz-zo, C e outros (1995), Fundamentais of Crystallography, Oxford UniversityPress; Jenkins, R. e Snyder, R. L. (1996), Introduction to X-Ray Powder Dif-fractometry, John Wiley & Sons, New York; Bunn, C. W. (1948), ChemicalCrystallography, Clarendon Press, London or Klug, Η. P. & Alexander, L. E.(1974), X-ray Diffraction Procedures, John Wiley and Sons, New York.
O termo "estabilidade" quando definido aqui inclui estabilidadequímica e estabilidade em estado sólido.
Por "estabilidade química", inclui-se que pode ser possível ar-mazenar formas de sal da invenção em uma forma isolada, ou na forma deuma formulação em que é fornecido em mistura com veículos farmaceuti-camente aceitáveis, diluentes ou adjuvantes (por exemplo em uma forma dedosagem oral, tal como um comprimido, cápsula etc.), sob condições de ar-mazenamento normais, com um grau insignificante de degradação químicaou decomposição.
Por "estabilidade em estado sólido", inclui-se que pode ser pos-sível armazenar formas de sal da invenção em uma forma sólida isolada, ouna forma de uma formulação sólida em que é fornecida em mistura com veí-culos farmaceuticamente aceitáveis, diluentes ou adjuvantes (por exemploem uma forma de dosagem oral, tal como um comprimido, cápsula etc.), sobcondições de armazenamento normais, com um grau insignificante de trans-formação de estado sólido (por exemplo cristalização, recristalização, transi-ção de fase de estado sólido, hidratação, desidratação, solvatização ou des-solvatização).
Exemplos de "condições de armazenamento normais" incluemtemperaturas dentre menos 80 e mais 50°C (preferivelmente entre 0 e 40°Ce mais preferivelmente temperatura ambiente, tal como 15 a 30°C), pres-sões dentre 10 e 200 kPa (0,1 e 2 bars) (preferivelmente em pressão atmos-férica), umidades relativas dentre 5 e 95% (preferivelmente 10 a 60%), e/ouexposição a 460 Iux de luz UV/visível, durante períodos prolongados (isto é,maior do que ou igual a seis meses). Sob tais condições, formas de sal dainvenção podem ser constatadas ser menores do que 15%, mais preferivel-mente menores do que 10%, e especialmente menores do que 5%, quimi-camente degradadas/decompostas, ou estado sólido transformado, quandoapropriado. A pessoa versada apreciará que os limites superiores e inferio-res mencionados acima para temperatura, pressão e umidade relativa re-presentam extremos de condições de armazenamento normais, e que certascombinações destes extremos não serão experimentadas durante o arma-zenamento normal (por exemplo, em temperatura de 50°C e uma pressãode IOkPa (0,1 bar)).
B. Resultados
Caracterização do Polimorfo A
Uma amostra de Polimorfo A puro foi fornecida e testada "Co-mo-é" por XRPD e mostrada na tabela 1.
Caracterização do Polimorfo B
Uma amostra do Polimorfo B puro foi fornecida e testada "Co-mo-é" por XRPD e mostrado na tabela 2.
O capacidade de difração e orientação preferida das duas for-mas polimórficas foram estudadas para determinar se um método poderiaser desenvolvido para minimizar a orientação preferida sem aumentar o teoramorfo ou alterar a forma polimórfica. Este estudo envolvido tenta aleatori-zar a apresentação de amostra tal que durante a coleta de dados as intensi-dades-padrão em pó permanecem um pouco constantes. Os cristais devemser reduzidos para imitar o tamanho das outras amostras.
Tabela 1. Picos de Pó de raios X únicos Selecionados para Polimorfos A.
<table>table see original document page 17</column></row><table>Continuação
Corrigido 2Θ distância (Á) Intensidade Relativa
<table>table see original document page 18</column></row><table>
Definições utilizadas:
<table>table see original document page 18</column></row><table>
Uma modalidade da invenção é p-hidroxibenzoato de (2S)-(4E)-N-metil-5-[3-(5-isopropoxipiridin)il]-4-penten-2-amina que exibe pelo menosas seguintes características de picos de difração de pós de raios X (expres-sadas em graus 2Θ):
(1) 7,6, 15,2 e 19,7, ou
(2) 6,4, 7,6, 15,2 e 19,7, ou
(3) 6,4, 7,6, 15,2, 19,7 e 30,6, ou
(4) 6,4, 7,6, 8,2, 10,2, 15,2, 19,7 e 30,6.
As intensidades relativas são derivadas a partir de difractogra-mas medidos com cortes variáveis.
Tabela 2. Picos de Pó de Raios X Únicos Selecionados para Polimorfos B.
<table>table see original document page 18</column></row><table>Definições utilizadas:
<table>table see original document page 19</column></row><table>
*As intensidades relativas são derivadas a partir de difractogramas medidoscom cortes variáveis.
Uma modalidade da invenção é p-hidroxibenzoato de (2S)-(4E)-N-metil-5-[3-(5-isopropoxipiridin)il]-4-penten-2-amina que exibe pelo menosas seguintes características de picos de difração de pós de raios X (expres-sadas em graus 2Θ):
(1) 8,0, 9,6 e 16,1, ou
(2) 8,0, 9,6, 16,1 e 16,9, ou
(3) 8,0, 9,6, 16,1, 16,9 e 18,4, ou
(4) 8,0, 9,6, 10,5, 16,1, 16,9 e 18,4.
Exemplo 2: Determinação de Ligação a Sítios de Receptor Relevante
Ligação dos compostos a sítios de Receptor Relevante foi de-terminada de acordo com as técnicas descritas em Patente U.S. No.6.953.855 para Mazurov e outros. Constantes de inibição (valores de Ki),relatadas em nM, foram calculadas a partir dos valores de IC50 utilizando-seo método de Cheng e outros, Biochem, Pharmacol. 22:3099 (1973). Cons-tantes de ligação baixos indicam que os compostos da presente invençãoexibem boa ligação de alta afinidade em certos receptores nicotínicos doSNC.
Exemplo 3: Síntese de p-hidroxibenzoato de (2S)-(4E)-N-metil-5-[3-(5-isopropoxipiridin)il]-4-penten-2-amina
p-Hidroxibenzoato de (2S)-(4E)-N-metil-5-[3-(5-isopropoxipiridin)il]-4-penten-2-amina foi preparado de acordo com os procedimentos descri-tos no pedido US 11/270.018.
Exemplo 4: Preparação dos Polimorfos Ae B
Polimorfo A:
Uma amostra de 10 g de p-hidroxibenzoato de (2S)-(4E)-N-metil-5-[3-(5-isopropoxipiridin)il]-4-penten-2-amina foi dissolvida refluxando-se a-cetona (81 ml) e 0,94 ml de água. A solução foi resfriada a 48°C e semeadacom 100 mg do referido composto. A pasta fluida resultante foi permitidacristalizar durante 50 minutos a 48°C. Isto foi em seguida resfriado até 0°Cdurante 3 horas e deixada durante a noite a 0°C. O material recristalizado foicoletado por filtração a vácuo, lavado com 40 ml de acetona e secado emum forno a vácuo a 60°C, durante 24 horas para produzir polimorfo A.
Polimorfo B:
Uma amostra de 10 g de p-hidroxibenzoato de (2S)-(4E)-N-metil-5-[3-(5-isopropoxipiridin)il]-4-penten-2-amina foi dissolvida refluxando-se a-cetona (81 ml) e 0,94 ml de água. A solução foi resfriada a 48°C e semeadacom 100 mg do referido composto, suspensa em 1 ml de acetona, e adicio-nalmente lavada com 1 ml de acetona. A pasta fluida resultante foi permitidacristalizar durante 50 minutos a 48°C. Isto foi em seguida resfriado até 0°Cdurante 3 horas e deixada durante a noite a 0°C. O material recristalizado foicoletado por filtração a vácuo, lavado com 40 ml de acetona e secado emum forno a vácuo a 60°C, durante 72 horas para produzir polimorfo B. Estaforma de sal foi da mesma forma secada até 1 semana nesta última etapa.
O antecedente é ilustrativo da presente invenção e não será in-terpretado como Iimitante deste. A invenção é definida pelas seguintes rei-vindicações, com equivalentes das reivindicações a estar incluído na presen-te invenção.

Claims (14)

1. Polimorfo cristalino A de p-hidroxibenzoato de (2S)-(4E)-N-metil-5-[3-(5-isopropoxipiridin)il]-4-penten-2-amina, exibindo um padrão dedifração de pó de raios X tendo picos característicos expressos em graus (2-θ°) ao redor de 7,6 e 15,2 e 19,7.
2. Polimorfo cristalino B de p-hidroxibenzoato de (2S)-(4E)-N-metil-5-[3-(5-isopropoxipiridin)il]-4-penten-2-amina, exibindo um padrão dedifração de pó de raios X tendo picos característicos expressos em graus (2-θ°) ao redor de 8,0, 9,6 e 16,1.
3. Mistura de polimorfos compreendendo o polimorfo A comodefinidos na reivindicação 1, e polimorfo B como definido na reivindicação 2,em relações de 5:95 a 95:5.
4. Polimorfo de p-hidroxibenzoato de (2S)-(4E)-N-metil-5-[3-(5-isopropoxipiridin)il]-4-penten-2-amina, em que o polimorfo é isolado por re-cristalização de etanol, metanol, álcool isopropílico, acetona, acetato de etilae/ou acetonitrila.
5. Polimorfo cristalino A tendo um padrão de difração de pó deraios X substancialmente igual àquele mostrado na tabela 1.
6. Polimorfo cristalino B tendo um padrão de difração de pó deraios X substancialmente igual àquele mostrado na tabela 2.
7. Polimorfo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1a 6, para uso em terapia.
8. Uso do polimorfo como definido em qualquer uma dentre asreivindicações 1 a 6, na fabricação de um medicamento para tratamento dedistúrbio do sistema nervoso central.
9. Método para tratamento de distúrbios do sistema nervosocentral, compreendendo administrar a um mamífero, em necessidade de taltratamento, uma quantidade terapeuticamente eficaz do polimorfo como de-finido em qualquer uma das reivindicações 1 a 6.
10. Método, de acordo com a reivindicação 9, em que o distúrbioé selecionado a partir do grupo consistindo em falha de memória associadaà idade, comprometimento cognitivo brando, demência pré-senil (doençade Alzheimer de início precoce), demência senil (demência do tipo de Al-zheimer), demência corporal de Lewy, demência vascular, doença de Al-zheimer, acidente vascular cerebral, complexo de demência por AIDS, trans-torno de déficit de atenção, transtorno de déficit de atenção/hiperatividade,dislexia, esquizofrenia, transtorno esquizofreniforme e transtorno esquizoa-fetivo.
11. Método, de acordo com a Reivindicação 9, em que os dis-túrbios selecionados a partir do grupo consistindo no tratamento de demên-cia branda ou moderada do tipo Alzheimer, transtorno de déficit de atenção,comprometimento cognitivo brando e falha de memória associada à idade.
12. Composição farmacêutica compreendendo como ingredienteativo uma quantidade terapeuticamente eficaz do polimorfo como definidoem qualquer uma das reivindicações 1 a 6, em associação a um ou maisdiluentes farmaceuticamente aceitáveis, excipientes e/ou veículos inertes.
13. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação-12, para tratamento de distúrbio do sistema nervoso central.
14. Agente para tratamento de distúrbio do sistema nervoso cen-tral, que compreende como ingrediente ativo um polimorfo como definido emqualquer uma das reivindicações 1 a 6.
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