BRPI0711625A2 - derivados de arilaminopiridina substituìda por heteroarila como inibidores de mek - Google Patents

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Xiaoling Chen
Srinivasa Karra
Henry Yuen Sen Chung
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Abstract

DERIVADOS DE ARILAMINOPIRIDINA SUBSTITUìDA POR HETEROARILA COMO INIBIDORES DE MEK. A presente invenção refere-se a novos inibidores de MEK derivados de arilaminopiridina substituida por heteroarila da Fórmula (Ia) Tais compostos são inibidores de MEK que são úteis no tratamento de doenças hiperproliferativas, tais como câncer e inflamação. Da mesma forma descrito, é o tratamento de uma doença hiperproliferativa em mamíferos, e composições farmacêuticas que contêm tais compostos.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "DERIVADOS DE ARILAMINOPIRIDINA SUBSTITUÍDA POR HETEROARILA COMO INIBIDORES DE MEK".
PEDIDOS RELACIONADOS
Este pedido reivindica o benefício do Pedido Provisório U.S. No. 60/793.073, depositado no dia 19 de abrila de 2006. Os ensinamentos com- pletos do pedido anterior estão aqui incorporados por referência.
CAMPO DA INVENÇÃO
A invenção refere-se a novos inibidores de MEK derivados de arilaminopiridina substituída por heteroarila que são úteis no tratamento de doenças hiperproliferativas tais como câncer e inflamação, em mamíferos. A invenção da mesma forma refere-se a um método de tratar um mamífero que sofre de ou é suscetível a uma doença hiperproliferativa, tais como cân- cer e inflamação, compreendendo administrar uma quantidade terapeutica- mente eficaz de um derivado de arilaminopiridina substituído por heteroarila de acordo com a invenção. Além disso, a invenção refere-se à composições farmacêuticas que contêm tais inibidores de MEK.
ANTECEDENTE DA INVENÇÃO
A cascata de Ras/Raf/MEK/MAPK é um dos sinais transmisso- res de séries de reações principais da superfície celular ao núcleo. A família Ras de proteínas G reposiciona sinais dos receptores de fator de crescimen- to ativados para as cinases da família Raf intracelular a jusante, que, por sua vez, disparam a ativação de séries de reação de cinase (ERK1/ERK2) regu- ladas por sinal extracelular de MEK1 e MEK2. A família MEK de genes con- siste em cinco genes: MEK1, MEK2, MEK3, MEK4 e MEK5. A estrutura de MEK consiste em um domínio regulador negativo de terminal amino e um domínio de ligação de MAP cinase de terminal carbóxi, que é necessário para ligação e ativação de ERKs. MEK1 é uma proteína de 393 aminoácidos com um peso molecular de 44 kDa (Crews e outro, Science 1992, 258, 478- 80).
Sinalização a jusante e a montante da cascata de Ras/Raf/ MEK/MAPK envolve múltiplas séries de reações, entretanto MEK aparece especificamente fosforilar MAPK. O papel de MAPK no câncer (Reddy e ou- tro, Câncer Metastasis Rev. 2004, 22, 395-403), e a ativação disfuncional de componentes sinalizadores na série de reação de MAPK em uma proporção alta de tipos de tumor, levou a um interesse estendido em MEK como um alvo de câncer e o desenvolvimento de inibidores de MEK (Chang e outro, Leukemia 2003, 17,1263-93; Lee e outro, Exp. Mol. Med. 2006, 38, 27-35).
Entre os inibidores de MEK avançados mais afastados está o PD-0325901 de Pfizer, um inibidor de MEK derivado de diarilamina, que en- trou nas tentativas clínicas de fase Il para o tratamento oral potencial de câncer.
ARRY142886 de Array Biopharma, um inibidor de MEK derivado de fenilamino-2-piridona, está atualmente nas tentativas clínicas de Fase I.
WO 00/42029 (Warner-Lambert Company) também relata a res- peito de diarilaminas (A) que exibem atividade inibidora de MEK e são po- tencialmente úteis para o tratamento de câncer e outras doenças proliferati- vas.
<formula>formula see original document page 3</formula>
WO 04/056789 (Warner-Lambert Company) relata a respeito de derivados de oxadiazol e tiadiazol fenilamina (B) como inibidores de MEK para o tratamento potencial de inflamação e doenças proliferativas.
<formula>formula see original document page 3</formula>
WO 05/051301 (Array Biopharma Inc.) refere-se a compostos heterocíclicos que são inibidores de MEK e úteis para o tratamento potencial de doenças hiperproliferativas. <formula>formula see original document page 4</formula>
WO 05/000818 (Warner-Lambert Company) refere-se a deriva- dos de fenilamino-2-piridona como inibidores de MEK que poderiam ser úteis para o tratamento de doenças proliferativas.
<formula>formula see original document page 4</formula>
SUMÁRIO DA INVENÇÃO
A invenção fornece em um aspecto inibidores de MEK de acordo com Fórmula (Ia). Estes compostos são adequados para o tratamento de doenças hiperproliferativas tais como câncer e inflamação.
É outro aspecto da presente invenção fornecer inibidores de MEK de acordo com Fórmula (Ia)1 que podem infra-regular, especialmente inibir a atividade ou função de MEK, especialmente em mamíferos.
É outro aspecto da presente invenção fornecer um método para tratar um mamífero que sofre ou é suscetível a uma doença hiperproliferati- va, compreendendo administrar ao mamífero um quantidade terapeutica- mente eficaz de um inibidor de MEK de acordo com Fórmula (Ia). As referi- das doenças incluem câncer e inflamação.
É outro aspecto da presente invenção fornecer um inibidor de MEK de acordo com Fórmula (Ia) para uso como um medicamento.
É outro aspecto da presente invenção fornecer um inibidor de MEK de acordo com Fórmula (Ia) para a preparação de um medicamento para o tratamento de uma doença hiperproliferativas.
É, além disso, um aspecto da presente invenção fornecer uma formulação farmacêutica que compreende um inibidor de MEK de acordo com Fórmula (Ia) e um veículo farmaceuticamente aceitável. É finalmente outro aspecto da presente invenção fornecer um processo para preparar compostos de acordo com Fórmula (Ia).
Inibidores de MEK da invenção têm a seguinte fórmula geral:
<formula>formula see original document page 5</formula>
em que anéis A e Β, X, I e R1 são como definidos na descrição detalhada.
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO
Devido ao antecedente, é um aspecto da presente invenção for- necer novos compostos de acordo com a Fórmula (Ia) que são úteis no tra- tamento de doenças hiperproliferativas. Especificamente, doenças hiperproli- ferativas referem-se à hiperatividade de MEK bem como doenças associa- das a MEK, tais como câncer e inflamação, em mamíferos.
Como um resultado, esta invenção fornece em um primeiro as- pecto novos compostos bem como sais farmaceuticamente aceitáveis e de- rivados farmaceuticamente ativos destes, que são úteis para o tratamento de doenças hiperproliferativas, tais como câncer e inflamação.
Os compostos são definidos pela Fórmula (Ia):
<formula>formula see original document page 5</formula>
bem como tautômeros, sais farmaceuticamente aceitáveis e de- rivados farmaceuticamente ativos destes, em que:
anéis A e B são opcionalmente e independentemente substituí- dos em qualquer um ou mais átomos de carbono de anel substituível com halogênio, trimetilsilila, ciano, C1-C6 alquila, C1-C6 haloalquila, C2-C6 alqueni- la, C2-C6 alquinila, C1-C6 alcóxi, C1-C6 haloalcóxi, ou fenila em que a fenila é opcionalmente substituída em qualquer um ou mais átomo de carbono de anel substituível com halogênio, trimetilsilila, ciano, C1-C6 alquila, C1-C6 ha- loalquila, C2-C6 alquenila, C2-C6 alquinila, ou C1-C6 alcóxi, CrC6 haloalcóxi; X é N ou N->0;
Y é selecionado independentemente de NR', CR', S ou O, pelo qual pelo menos um Y é NR';
R1 é selecionado de hidrogênio, trimetilsilila, Ci-C6-alquila, OR6, C(O)OR6, NR7R8, SR6 NR7S(O)(O)R, NR7C(O)R6, NR7C(O)NR7R6, NR7C(O)OR6, NR7C(O)C(O)OR6, C1-C4alquil-NR1Ru, CrC4-alquil-heterocicloalquila ou C1- C4 alquil-(OR')n;
R6, R7 e R8 são independentemente selecionados de hidrogênio, C1-C1O alquila, Ce-C1O cicloalquila, arila, heteroarila, heterocicloalquila, C1-C4 alquil-C(O)OR', C1-C4 alquil-OR1, C1-C4aIquiI-NR1R", C1-C4-alquil-heteroci- cloalquila, C1-C4 alquil-(OR')n ou C1-C4 alquil-C(0)NR'R", em que a referida alquila, cicloalquila, arila, heteroaril heterocicloalquila, e alquil-heterociclo- alquila são substituídas ou não-substituídas; ou
R7 e R8 podem ser empregados juntos com o átomo ao qual eles são ligados para formar um anel heterocíclico ou de heteroarila de 4 a 10 membros, cada dos quais é substituído ou não-substituído;
R' e R" são independentemente selecionados de hidrogênio, C1- C6-alquila ou arila, em que a referida alquila ou arila é substituída ou não- substituída; ou
R' e R" podem ser empregados juntos com o átomo ao qual eles são ligados para formar um anel heterocíclico ou de heteroarila de 4 a 10 membros, cada dos quais é substituído ou não-substituído; e
n é 0 a 2.
Em modalidades preferidas, as variantes têm os seguintes signi- ficados:
R1 é selecionado de OR6, NR7R8, NR7C(O)R6 ou SR6; anéis AeB são opcionalmente e independentemente substituí- dos em qualquer um ou mais átomos de carbono de anel substituível com F, Cl, I, Br ou fenila; preferivelmente F ou I; R61 R7 e R8 são independentemente selecionados de hidrogênio, C1-C10 alquila, C1-C4 alquil-C(0)0R', C1-C4 alquil-OR', C1-C4 alquil-(OR')n, C1-C4-BlquiI-NR1R", C1-C4 alquil-C(0)NR'R" ou C1-C4 alquil-C(0)NR'R", em que a referida alquila é substituída ou não-substituída; ou
R7 e R8 podem ser empregados juntos com o átomo ao qual eles são ligados para formar um anel heterocíclico de 6 membros com 1 ou 2 á- tomos de N e opcionalmente um átomo de O que é substituído ou não- substituído; preferivelmente o referido anel cíclico é morfolinila, piperidinila ou piperazinila;
R' e R" são independentemente hidrogênio ou C1-C6-alquila; ou
R' e R" podem ser empregados juntos com o átomo ao qual eles são ligados para formar um anel heterocíclico de 6 membros com 1 ou 2 á- tomos de N e opcionalmente um átomo de O, que é substituído ou não- substituído.
Como mencionado acima, as variantes de cada dentre R1, R6, R7, R8, R' e R" são opcionalmente substituídas. Neste caso eles são substi- tuídos independentemente com 1 a 5, preferivelmente 1 a 3, mais preferi- velmente 1 ou 2 grupos, selecionados independentemente de halogênio, ciano, nitro, CF3, CHF2, CH2F, OCF3, OCHF2, OCH2F, SCF3, SCHF2, SCH2F, azida, amino, aminossulfonila, sulfonilamina, sulfanila, sulfoníla, sulfinila, sul- fonilóxi, acila, acilóxi, carbóxi, alcóxi ou hidroxila, preferivelmente halogênio, ciano, nitro, alquóxi, hidroxila, CF3, CHF2, CH2F, OCF3, OCHF2, OCH2F, SCF3, SCHF2, SCH2F, azida, mais preferivelmente halogênio, ciano, nitro, CF3, CHF2, CH2F, OCF3, OCHF2, OCH2F, SCF3, SCHF2, SCH2F, OH, metó- xi, NH2 ou N(metila)2.
Em uma modalidade, a invenção fornece compostos de Fórmula (I)
<formula>formula see original document page 7</formula>
Fórmula (I) bem como tautômeros, sais farmaceuticamente aceitáveis e derivados far- maceuticamente ativos destes,
em que:
cada Y é independentemente selecionado de NR', CR" ou O, pelo qual pelo menos um Y é NR';
R1 é selecionado de hidrogênio, Ci-C6-alquila, OR6, NR7R8, SR6 ou NR7S(O)(O)R, NR7C(O)R6; NR7C(O)NR7R6; NR7C(O)OR6;
R2 é halogênio;
R3 é selecionado de Cl, F ou I;
R4 e R5 são independentemente selecionados de hidrogênio, halogênio, C1-C6 alquila ou C1-C6 alcóxi, em que a referida alquila ou alcóxi é substituído ou não-substituído;
R6, R7 e R8 são independentemente selecionados de hidrogênio, C1-C10 alquila, C3-C10 cicloalquila, arila, heteroarila, heterocicloalquila, C1-C4 alquil-C(0)0R', C1-C4 alquil-OR" ou C1-C4 alquil-C(0)NR'R", em que a referi- da alquila, cicloalquila, arila, heteroarila e heterociclila é substituída ou não- substituída; ou
R7 e R8 podem ser empregados juntos com o átomo ao qual eles são ligados para formar um anel heterocíclico ou de heteroarila de 4 a 10 membros, cada dos quais é substituído ou não-substituído; e
R' e R" são independentemente selecionados de hidrogênio, C1- Ce alquila ou arila, em que a referida alquila ou arila é substituída ou não- substituída.
Em modalidades preferidas, as variantes têm os seguintes signi- ficados:
R1 é selecionado de OR6, NR7R8 ou SR6;
R2 é selecionado de F, Cl, I ou Br; preferivelmente R2 é F;
R3 é selecionado de F, Cl, I ou C1-C6 alquila, preferivelmente R3
él;
R4 e R5 são hidrogênio ou C1-C6 alquila, preferivelmente R4 e R5 são hidrogênio;
R6, R7 e R8 são independentemente selecionados de hidrogênio, C1-C10 alquila, C1-C4 alquil-C(0)0R\ C1-C4 alquil-OR' ou C1-C4 alquil- C(0)NR'R", em que a referida alquila é substituída ou não-substituída; ou
R7 e R8 podem ser empregados juntos com o átomo ao qual eles são ligados para formar um anel heterocíclico de 6 membros com 1 ou 2 á- tomos de N e opcionalmente um átomo de O que é substituído ou não- substituído; preferivelmente, o referido anel cíclico é morfolinila, piperidinila ou piperazinila;
R' e R" são independentemente hidrogênio ou C1-C6-alquila. Como mencionado acima, as variantes de cada dentre R4, R5, R6, R7, R8, R' e R" são opcionalmente substituídas. Neste caso elas são substituídas independentemente com 1 a 5, preferivelmente 1 a 3, mais pre- ferivelmente 1 ou 2 grupos, selecionados independentemente de halogênio, ciano, nitro, CF3, CHF2, CH2F, OCF3, OCHF2, OCH2F, SCF3, SCHF2l SCH2F, azida, amino, aminossulfonila, sulfonilamina, sulfanila, sulfonila, sulfinila, sul- fonilóxi, acila, acilóxi, carbóxi, alcóxi ou hidroxila, preferivelmente halogênio, ciano, nitro, alquóxi, hidroxila, CF3, CHF2, CH2F, OCF3, OCHF2l OCH2F1 SCF3, SCHF2, SCH2F, azida, mais preferivelmente halogênio, ciano, nitro, CF3l CHF2, CH2F, OCF3, OCHF2, OCH2F, SCF3, SCHF2, SCH2F1 OH1 metó- xi, NH2 ou N(ITietiI)2.
Em uma modalidade, a invenção fornece compostos de Fórmula
(II):
<formula>formula see original document page 9</formula>
ou alternativamente compostos de Fórmula (IIa) ou Fórmula (IIb) <formula>formula see original document page 10</formula>
Fórmula (IIa)
<formula>formula see original document page 10</formula>
Fórmula (IIb)
bem como tautômeros, sais farmaceuticamente aceitáveis e derivados far- maceuticamente ativos destes,
as variáveis na Fórmula (II), Fórmula (IIa) e Fórmula (IIb) são definidos como segue:
Y na Fórmula (II) ou é NR ou O;
R1 é selecionado de hidrogênio, trimetilsilila, C1-C6-alquila, OR6, C(O)OR6, NR7R8, SR6, NR7S(O)(O)R, NR7C(O)R6, NR7C(O)NR7R6, NR7C(O)OR6, NR7C(O)C(O)OR6, C1-C^aIquiI-NR1R", C1-C4-alquil-hetero- cicloalquila ou C1-C4 alquil-(OR')n;
R2 é selecionado de halogênio, C1-C6-alquila ou OR6;
R3 é selecionado de halogênio, trimetilsilila, C1-C6-alquila ou
OR6;
R4 e R5 são independentemente selecionados de hidrogênio, halogênio, C1-C6 alquila ou C1-C6 alcóxi, em que a referida alquila ou alcóxi é substituído ou não-substituído;
R6, R7 e R8 são independentemente selecionados de hidrogênio, C1-C10 alquila, C3-C10 cicloalquila, arila, heteroarila, heterocicloalquila, C1-C4 alquil-C(0)0R', C1-C4 alquil-OR', C1-C4-alquil-NR'R", C1-C4-alquil-heteroci- cloalquila, C1-C4 alquil-(OR')n ou C1-C4 alquil-C(O)NR'R", em que as refe- ridas alquila, cicloalquila, arila, heteroarila, heterocicloalquila, e alquil- heterocicloalquila são substituídas ou não-substituídas; ou
R7 e R8 podem ser empregados juntos com o átomo ao qual eles são ligados para formar um anel heterocíclico ou de heteroarila de 4 a 10 membros, cada dos quais é substituído ou não-substituído;
R' e R" são independentemente selecionados de hidrogênio, C1- C6-alquila ou arila, em que a referida alquila ou arila é substituída ou não- substituída; ou
R' e R" podem ser empregados juntos com o átomo ao qual eles são ligados para formar um anel heterocíclico ou de heteroarila de 4 a 10 membros, cada dos quais é substituído ou não-substituído; e ? é 0 a 2.
Em modalidades preferidas, as variantes na Fórmula (IIa) e Fórmula (IIb) têm os seguintes significados:
R1 é selecionado de OR6, NR7R8 ou SR6; R2 é selecionado de F, Cl, I ou Br; preferivelmente R2 é F; R3 é selecionado de F, Cl ou I, preferivelmente R3 é I; R4 e R5 são independentemente hidrogênio ou C1-C6 alquila, preferivelmente R4 e R5 são hidrogênio;
R6, R7 e R8 são independentemente selecionados de hidrogênio, C1-C10 alquila, C1-C4 alquil-C(O)OR', C1-C4 alquil-OR' ou C1-C4 alquil- C(O)NR'R", em que a referida alquila é substituída ou não-substituída; ou
R7 e R8 podem ser empregados juntos com o átomo ao qual eles são ligados para formar um anel heterocíclico de 6 membros com 1 ou 2 á- tomos de N e opcionalmente um átomo de O que é substituído ou não- substituído; preferivelmente o referido anel cíclico é morfolinila, piperidinila ou piperazinila;
R' e R" são hidrogênio ou C1-C6-alquila; ou
R' e R" podem ser empregados juntos com o átomo ao qual eles são ligados para formar um anel heterocíclico de 6 membros com 1 ou 2 á- tomos de N e opcionalmente um átomo de O que é substituído ou não- substituído.
Como mencionado acima, as variantes de cada dentre R4, R5, R6, R7, R8, R' e R" são opcionalmente substituídas. Neste caso eles são substituídos independentemente com 1 a 5, preferivelmente 1 a 3, mais pre- ferivelmente 1 ou 2 grupos, selecionados independentemente de halogênio, ciano, nitro, CF3, CHF2, CH2F, OCF3, OCHF2, OCH2F, SCF3, SCHF2, SCH2F, azida, amino, aminossulfonila, sulfonilamina, sulfanila, sulfonila, sulfinila, sul- fonilóxi, acila, acilóxi, carbóxi, alcóxi ou hidroxila, preferivelmente halogênio, ciano, nitro, alquóxi, hidroxila, CF3, CHF2, CH2F, OCF3, OCHF2, OCH2F, SCF3, SCHF2, SCH2F, azida, mais preferivelmente halogênio, ciano, nitro, CF3, CHF2, CH2F, OCF3, OCHF2, OCH2F, SCF3, SCHF2, SCH2F1 OH, metó- xi, NH2 ou N(metil)2.
Em outra modalidade, a invenção fornece compostos de Fórmu- la (III):
<formula>formula see original document page 12</formula>
ou alternativamente compostos de Fórmula (IIIa) ou Fórmula (IIIb)
<formula>formula see original document page 12</formula>
<formula>formula see original document page 12</formula>
Fórmula (IIIb) bem como tautômeros, sais farmaceuticamente aceitáveis e derivados far- maceuticamente ativos destes,
as variáveis na Fórmula (III), Fórmula (IIIa) e Fórmula (IIIb) são definidas como segue:
Y na Fórmula (III) é O ou NR;
R1 é selecionado de hidrogênio, trimetilsilila, C1-C6-alquila, OR6, C(O)OR6, NR7R8, SR6, NR7S(O)(O)R, NR7C(O)R6, NR7C(O)NR7R6, NR7C(O)OR6, NR7C(O)C(O)OR6, C1-C4-alquil-NR'R", C1-C4-alquil-heteroci- cloalquila ou C1-C4 alquil-(OR')n;
R4 e R5 são independentemente selecionados de hidrogênio, halogênio, C1-C6 alquila ou C1-C6 alcóxi, em que a referida alquila ou alcóxi é substituído ou não-substituído;
R6, R7 e R8 são independentemente selecionados de hidrogênio, C1-C10 alquila, C3-C10 cicloalquila, arila, heteroarila, heterocicloalquila, C1-C4 alquil-C(O)OR', C1-C4 alquil-OR', C1-C4alquil-NR'R", C1-C4-alquil-heteroci- cloalquila, C1-C4 alquil-(OR')n ou C1-C4 alquil-C(O)NR'R", em que as referi- das alquila, cicloalquila, arila, heteroarila, heterocicloalquila, e alquil-hetero- cicloalquila são substituídas ou não-substituídas; ou
R7 e R8 podem ser empregados juntos com o átomo ao qual eles são ligados para formar um anel heterocíclico ou de heteroarila de 4 a 10 membros, cada dos quais é substituído ou não-substituído; e
R' e R" são independentemente selecionados de hidrogênio, C1- C6-alquila ou arila, em que a referida alquila ou arila é substituída ou não- substituída; ou
R' e R" podem ser empregados juntos com o átomo ao qual eles são ligados para formar um anel heterocíclico ou de heteroarila de 4 a 10 membros, cada dos quais é substituído ou não-substituído; e n é O a 2.
Em modalidades preferidas, as variantes em Fórmula (IIIa) e Fórmula (IIIb) têm os seguintes significados:
R1 é selecionado de OR6, NR7R8 ou SR6;
R6, R7 e R8 são independentemente selecionados de hidrogênio, C1-C10 alquita, C1-C4 alquil-C(O)OR', C1-C4 alquil-OR' ou C1-C4 alquil- C(O)NR'R", em que a referida alquila é substituída ou não-substituída; ou
R7 e R8 podem ser empregados juntos com o átomo ao qual eles são ligados para formar um anel heterocíclico de 6 membros com 1 ou 2 á- tomos de N e opcionalmente um átomo de O que é substituído ou não- substituído; preferivelmente o referido anel cíclico é morfolinila, piperidinila ou piperazinila;
R' e R" são independentemente hidrogênio ou C1-C6-alquila. Como dito acima, R61 R7, R8, R' e R" são opcionalmente substitu- idos. Neste caso eles são substituídos independentemente como descrito acima.
Em uma modalidade preferida, a invenção fornece compostos das Fórmulas (IVa) ou (IVb):
<formula>formula see original document page 14</formula>
Fórmula (IVa) Fórmula (IVb)
bem como tautômeros, sais farmaceuticamente aceitáveis e derivados far- maceuticamente ativos destes,
em que
R1 é selecionado de hidrogênio, trimetilsilila, C1-C6-alquila, OR6, C(O)OR6, NR7R8, SR6, NR7S(O)(O)R, NR7C(O)R61 NR7C(O)NR7R6, NR7C(O)OR6, NR7C(O)C(O)OR61 C1-C4-alquil-NR'R", C1-C4alquil-heteroci- cloalquila ou C1-C4 alquil-(OR')n;
R61 R7 e R8 são independentemente selecionados de hidrogênio, C1-C10 alquila, C3-C10 cicloalquila, arila, heteroarila, heterocicloalquila, C1-C4 alquil-C(O)OR', C1-C4 alquil-OR', C1-C4-alquil-NR'R", C1-C4ralquil-heteroci- cloalquila, C1-C4 alquil-(OR')n ou CrC4 alquil-C(O)NR'R", em que as referi- das alquila, cicloalquila, arila, heteroarila, heterocicloalquila, e alquil-hete- rocicloalquila são substituídas ou não-substituídas; ou
R7 e R8 podem ser empregados juntos com o átomo ao qual eles são ligados para formar um anel heterocíclico ou de heteroarila de 4 a 10 membros, cada dos quais é substituído ou não-substituído; e
R' e R" são independentemente selecionados de hidrogênio, C1- C6-alquila ou arila, em que a referida alquila ou arila é substituída ou não- substituída; ou
R' e R" podem ser empregados juntos com o átomo ao qual eles são ligados para formar um anel heterocíclico ou de heteroarila de 4 a 10 membros, cada dos quais é substituído ou não-substituído; e η é 0 a 2.
Em modalidades preferidas, as variantes nas Fórmula (IVa) e Fórmula (IVb) têm os seguintes significados:
R1 é selecionado de OR61 NR7R8 ou SR6;
R6, R7 e R8 são independentemente selecionados de hidrogênio,
C1-C10 alquila, C1-C4 alquil-C(0)0R', C1-C4 alquil-OR', C1-C4 alquil-C(O)NR'R", em que a referida alquila é substituída ou não-substituída; ou
R7 e R8 podem ser empregados juntos com o átomo ao qual eles são ligados para formar um anel heterocíclico de 6 membros com 1 ou 2 á- tomos de N e opcionalmente um átomo de O que é substituído ou não- substituído; preferivelmente o referido anel cíclico é morfolinila, piperidinila ou piperazinila;
R' e R" são hidrogênio ou C1-C6-alquila; ou
R' e R" podem ser empregados juntos com o átomo ao qual eles são ligados para formar um anel heterocíclico de 6 membros com 1 ou 2 á- tomos de N e opcionalmente um átomo de O que é substituído ou não- substituído.
Como dito acima, R6, R7, R8, R' e R" são opcionalmente substitu- ídos. Neste caso eles são substituídos independentemente como descrito acima.
Compostos de acordo com Fórmula (I) incluem, em particular, àqueles selecionados a partir do grupo que consiste em particular: 5-[3-(2-flúor-4-iodo-fenilamino)-piridin-4-il]-3H-[1,3,4]oxadiazol-2-ona, [4-(5-amino-[1,3,4]oxadiazol-2-il)^iridin-3-il]-(2-flúor-4-iodo-fenil)-amina, 5-[3-(2-flúor-4-iodo-fenilamino)-piridin-4-il]-3H-[1)3,4]oxadiazol-2-tiona, 5-[3-(2-flúor-4-iodo-fenilamino)-piridin-4-il]-2)4-dihidro-[1,2,4]triazol-3-ona) (2-flúor-4-iodo-fenil)-[4-(5-metilsulfanil-[1,3,4]oxadiazol-2-il)-piridin-3-il]-ami- na, e
(2-flúor-4-iodo-fenil)-[4-(5-morfolin-4-il-[1,3,4]oxadiazol-2-il)-piridin-3-il]-aml- na.
Os termos empregados têm independentemente o significado como descrito abaixo:
Um "átomo de carbono de anel substituível" em um grupo aro- mático é um carbono de anel ligado a um átomo de hidrogênio. O hidrogênio pode ser opcionalmente substituído com um grupo substituinte adequado. Desse modo, o termo "átomo de carbono de anel substituível" não inclui á- tomos de carbono de anel que são compartilhados quando dois anéis aro- máticos são fundidos. Além disso, o "átomo de anel substituível" não inclui átomos de carbono de anel quando a estrutura descreve que eles já são li- gados a uma porção diferente de hidrogênio. Desse modo, o átomo de car- bono ligado a R2 na Fórmula Estrutural (II) não é um "átomo de anel de substituível" dentro do significado do termo, como é aqui utilizado.
"C1-C10 -alquila" refere-se a grupos alquila monovalentes tendo 1 a 10 átomos de carbono. Este termo é exemplificado por grupos tais como metila, etila, n-propila, isopropila, n-butila, isobutila, terc-butila, n-hexila e similares. Por analogia, "C1-C12 - alquila" refere-se a grupos alquila monova- lentes tendo 1 a 12 átomos de carbono, incluindo grupos "C1-C6 -alquila" e grupos heptila, octila, nonila, decanoíla, undecanoíla e dodecanoíla e "C1-C10 -alquila" refere-se a grupos alquila monovalentes tendo 1 a 10 átomos de carbono, "C1-C8-alquila" refere-se a grupos alquila monovalentes tendo 1 a 8 átomos de carbono e "C1-C5-alquila" refere-se a grupos alquila monovalentes tendo 1 a 5 átomos de carbono.
"Heteroalquila" refere-se a C1-C12-alquila, preferivelmente C1-C6- alquila, em que pelo menos um carbono foi substituído por um heteroátomo selecionado de O, N ou S, incluindo 2-metóxi etila.
"Arila" refere-se a um grupo carbocíclico aromático insaturado de 6 a 14 átomos de carbono tendo um único anel (por exemplo, fenila) ou múl- tiplos anéis condensados (por exemplo, naftila). Arila inclui fenila, naftila, fe- nantrenila e similares.
"Aril C1-C6-alquila" refere-se a grupos arila que têm um substitu- inte de CrC6-alquila, incluindo fenila de metila, fenila de etila e similares.
"Aril C1-C6-alquila" refere-se a grupos C1-C6-alquila que têm um substituinte de arila, incluindo benzila e similares.
"Heteroarila" refere-se a um grupo heteroaromático de anel fun- dido monocíclico heteroaromático, ou um bicíclico ou um tricíclico. Exemplos particulares de grupos heteroaromáticos incluem piridila, pirrolila, pirimidinila, furila, tienila, imidazolila, oxazolila, isoxazolila, tiazolila, isotiazolila, pirazolila, 1,2,3-triazolila, 1,2,4-triazolila, 1,2,3-oxadiazolila, 1,2,4-oxadiazolila, 1,2,5- oxadiazolila, 1,3,4-oxadiazolila,1,3,4-triazinila, 1,2,3-triazinila, benzofurila, [2,3-dihidro]benzofurila, isobenzofurila, benzotienila, benzotriazolila, isoben- zotienila, indolila, isoindolila, 3H-indolila, benzimidazolila, imidazo[1,2- a]piridila, benzotiazolila, benzoxa-zolila, quinolizinila, quinazolinila, ptalazini- la, quinoxalinila, cinnolinila, naptiridinila, pirido[3,4-b]piridila, pirido[3,2- b]piridila, pirido[4,3-b]piridila, quinolila, isoquinolila, tetrazolila, 1,2,3,4- tetraidroquinolila, 1,2,3,4-tetraidroisoquinolila, purinila, pteridinila, carbazolila, xantenila ou benzoquinolila opcionalmente substituída.
"C2-C6-alquenila" refere-se a grupos alquenila tendo preferivel- mente de 2 a 6 átomos de carbono e tendo pelo menos 1 ou 2 sítios de insa- turação de alquenila. Grupos alquenila preferíveis incluem etenila (-CH=CH2), n-2-propenila (alila, -CH2CH=CH2) e similares.
"C2-C6-alquinila" refere-se a grupos alquinila tendo preferivel- mente de 2 a 6 átomos de carbono e tendo pelo menos 1 -2 sítios de insatu- ração de alquinila, grupos alquinila preferidos incluem etinila (-C=CH), pro- pargila (-CH2C=CH), e similares.
"C3-C8-Cicloalquila" refere-se a um grupo carbocíclico saturado de 3 a 8 átomos de carbono que têm um único anel (por exemplo, cicloexila) ou múltiplos anéis condensados (por exemplo, norbornila). C3-C8-cicloalquila inclui ciclopentila, cicloexila, norbornila e similares.
"Heterocicloalquila" refere-se a um grupo C3-C8-cicloalquila de acordo com a definição acima em que até 3 átomos de carbono são substitu- idos por heteroátomos escolhido do grupo que consiste em O, S, NR, R sendo definido como hidrogênio ou metila. Heterocicloalquila inclui pirrolidi- na, piperidina, piperazina, morfolina, tetraidrofurano e similares.
"Acila" refere-se ao grupo -C(O)R onde R inclui "C1-C12-alquila", preferivelmente "C1-C6-alquila", "arila", "heteroarila", "C3-C8-Cicloalquila", "he- terocicloalquila", "aril C1-C6-alquila", "heteroaril CrCe-alquila", "C3-C8-ciclo- alquil C1-C6-alquila" ou "heterocicloalquil C1-C6-alquila."
"Acilóxi" refere-se ao grupo -OC(O)R onde R inclui H, "C1-C6- alquila", "C2-C6-alquenila", "C2-C6-alquinila", "C3-C8-cicloalquila", "heteroci- cloalquila", "arila", "heteroarila", "aril C1-C6-alquila" ou "heteroaril C1-C6- 15 alquila", "aril C2-C6-alquenila", "heteroaril C2-C6-alquenila", "aril C2-C6- alquinila", "heteroaril C2-C6-alquinila", "cicloalquil C1-C6-alquila", "heterociclo- alquil C1-C6-alquila."
"Alcóxi" refere-se ao grupo -O-R onde R inclui "C1-C6-alquila" ou "arila" ou "heteroarila" ou "aril C1-C6-alquila" ou "heteroaril C1-C6-alquila. Grupos alcóxi preferidos incluem, por exemplo, metóxi, etóxi, fenóxi e simila- res.
"Aminocarbonila" refere-se ao grupo -C(O)NRR' onde cada R, R' inclui independentemente hidrogênio ou C1-C6-alquila ou arila ou heteroarila ou "aril C1-C6-alquila" ou "heteroaril C1-C6-alquila", incluindo N-fenil formamida.
"Acilamino" refere-se ao grupo -NRC(O)R' onde cada R1 R' é independentemente hidrogênio, "C1-C6-alquila", "C2-C6-alquenila", "C2-C6- alquinila", "C3-C8-cicloalquila", "heterocicloalquila", "arila", "heteroarila", "aril C1-C6-alquila" ou "heteroaril C1-C6-alquila", "aril C2-C6-alquenila", "heteroaril C2-C6-alquenila", "aril C2-C6-alquinila", "heteroaril C2-C6-alquinila", "cicloalquil C1-C6-alquila", "heterocicloalquil C1-C6-alquila."
"Amino" refere-se ao grupo -NRR' onde cada R e R' é indepen- dentemente hidrogênio ou "C1-C6-alquila" ou "arila" ou "heteroarila" ou "C1 C6-alquil arila" ou "C1-C6-alquil heteroarila", ou "cicloalquila", ou "heterociclo- alquila", onde R e R', junto com o átomo de nitrogênio ao qual eles são liga- dos, podem cicloalquila formar um anel de heterocicloalquila de 3 - 8 membros.
"Sulfonilamino" refere-se a um grupo -NRSO2-R' onde cada R, R' inclui independentemente hidrogênio, "C1-C6-alquíla", "C2-C6-alquenila", "C2- C6-alquinila", "C3-C8-cicloalquila", "heterocicloalquila", "arila", "heteroarila", "aril C1-C6-alquila" ou "heteroaril C1-C6-alquila", "aril C2-C6-alquenila", "hete- roaril C2-C6-alquenila", "aril C2-C6-alquinila", "heteroaril C2-C6-alquinila", "C1- cloalquil C1C6-alquila", "heteroC1cloalquil C1-C6-alquila."
"Aminossulfonila" refere-se a um grupo -SO2-NRR' onde cada R1 R' inclui independentemente hidrogênio, "C1C6-alquila", "C2-C6-alquenila", "C2-C6-alquinila", "C3-Ce-cicloalquila", "heterocicloalquila", "arila", "heteroari- Ia", "aril C1-C6-alquila" ou "heteroaril C1C6-alquila"( "aril C2-C6-alquenila", "heteroaril C2-C6-alquenila", "aril C2-C6-alquinila", "heteroaril C2-C6-alquinila", "C1cloalquil C1-C6-alquila", "heteroC1cloalquil C1C6-alquila."
"Sulfonilóxi" refere-se a um grupo -OSO2-R em que R é seleC1o- nado de H, "C1-C6-alquila", "C1-C6-alquila" substituída com halogênios, por exemplo, um grupo -OSO2-CF3, "C2-C6-alquenila", "C2-C6-alquinila", "C3-C8- cicloalquila", "heterocicloalquila", "arila", "heteroarila", "C1C6-alquil arila" ou "C1-C6-alquil heteroarila", "C2-C6-alquenil arila", "C2-C6-alquenil heteroarila", "C2-C6-alquinil arila", "C2-C6-alquinileteroarila", "C1C6-alquil cicloalquila", "C1 C6-alquil heterocicloalquila".
"Sulfonila" refere-se ao grupo "-SO2-R" em que R é selecionado de H, "arila", "heteroarila", "C1Ce-alquila", "C1Ce-alquila" substituída com halogênio, por exemplo, um grupo -SO2-CF3, "C2-C6-alquenila", "C2-C6- alquinila", "C3-C8-cicloalquila", "heterocicloalquila", "arila", "heteroarila", "C1 C6-alquil arila" ou "C1-C6-alquil heteroarila", "C2-C6-alquenil arila", "C2-C6- alquenil heteroarila", "C2-C6-alquinil arila", "C2-C6-alquinileteroarila", "C1-C6- alquil cicloalquila", "C1C6-alquil heterocicloalquila".
"Sulfinila" refere-se a um grupo "-S(O)-R" em que R é seleC1ona- do de Η, "C1-C6-alquila", "C1-C6-alquila" substituída com halogênios, por e- xemplo, um grupo -SO-CF3, "C2-C6-alquenila", "C2-C6-alquinila", "C3-C8- cicloalquila", "heterocicloalquila", "arila", "heteroarila", "C1-C6-alquil arila" ou "C1-C6-alquil heteroarila", "C2-C6-alquenil arila", "C2-C6-alquenil heteroarila", "C2-C6-alquinil arila", "C2-C6-alquinileteroarila", "C1-C6-alquil cicloalquila", "C1- C6-alquil heterocicloalquila".
Sulfanila" refere-se a grupos -S-R onde R inclui H, "C1-C6- alquila", "C1-C6-alquila" opcionalmente substituída com halogênios, por e- xemplo, um grupo -S-CF3, "C2-C6-alquenila", "C2-C6-alquinila", "C3-C8- cicloalquila", "heterocicloalquila", "arila", "heteroarila", "C1-C6-alquil arila" ou "C1-C6-alquil heteroarila", "C2-C6-alquenil arila", "C2-C6-alquenil heteroarila", "C2-C6-alquinil arila", "C2-C6-alquinileteroarila", "C1-C6-alquil cicloalquila", "C1- C6-alquil heterocicloalquila". Grupos sulfanila preferidos incluem metilsulfani- la, etilsulfanila, e similares.
"Halogênio" refere-se a flúor, cloro, bromo e iodo.
"Ciano" refere-se a C=N.
Onde tautomerismo, como por exemplo tautomerismo de ceto- enol, de compostos da presente invenção ou seus pró-fármacos pode ocor- rer, as formas individuais, como por exemplo a forma ceto e enol, são reivin- dicadas separadamente e junto como misturas em qualquer relação. O mesmo aplica-se para estereoisômeros, como por exemplo enantiômeros, isômeros cis/trans, adaptadores e similares. Tautômeros incluem, porém, não são limitados às seguintes estruturas: <formula>formula see original document page 21</formula> <formula>formula see original document page 22</formula>
Metabólitos de compostos da presente invenção estão da mes- ma forma dentro do escopo da presente invenção.
Em uma modalidade o inibidor de MEK1 em particular quaisquer dos inibidores de MEK citados inibem a atividade de MEK1 a uma concen- tração menor do que 100 μΜ. Em outra modalidade o inibidor de MEK inibe a atividade de MEK1 em uma concentração menor do que 10 μΜ. Em outra modalidade o inibidor de MEK inibe a atividade de MEK1 em uma concen- tração menor do que 1 μΜ. Em outra modalidade o inibidor de MEK inibe a atividade de MEK1 em uma concentração menor do que 0,1 μΜ.
A invenção refere-se em um segundo aspecto a um método de tratar um mamífero sofrendo de ou suscetível a uma doença hiperproliferati- va compreendendo administrar ao mamífero uma quantidade terapeutica- mente eficaz de um composto da Fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável ou um derivado farmaceuticamente ativo deste.
Uma doença hiperproliferativa pode ser uma doença canceríge- na incluindo, porém, não limitando o tipos de câncer tais como câncer cere- bral, pulmonar, de célula escamosa, bexiga, gástrico, pancreático, mama, cabeça, pescoço, renal, rim, ovariano, de próstata, colorretal, esofágico, tes- ticular, ginecológico ou da tireóide, ou uma doença hiperproliferativa não cancerígena tal como hiperplasia benigna da pele (por exemplo, pisoríase), reestenose, ou próstata (por exemplo, hipertrofia prostática benigna (BPH)).
Em uma modalidade, a doença hiperproliferativa esta relaciona- da à hiperatividade de MEK bem como doenças associadas a MEK em ma- míferos, ou doenças mediadas por proliferação celular aberrante, tal como câncer ou inflamação.
Uma doença relacionada à "hiperatividade de MEK" refere-se a uma doença, que pode ser tratada utilizando-se qualquer composto de acor- do com a Fórmula (I) e que abrange todas as doenças em que a supra- regulação e/ou atividade de MEK necessita(m) ser diminuída(s) independen- te da causa de tal doença.
"Sais farmaceuticamente aceitáveis ou complexos" referem-se a sais ou complexos dos compostos especificados abaixo da Fórmula (I). E- xemplos de tais sais incluem, porém não são restringidos a, sais de adição de base formados por reação de compostos da Fórmula (I) com bases orgâ- nicas ou inorgânicas tal como hidróxido, carbonato ou bicarbonato de um cátion de metal tais como aqueles selecionados no grupo consistindo em metais de álcali (sódio, potássio ou lítio), metais alcalinos-terrosos (por e- xemplo, cálcio ou magnésio), ou com uma alquil amina primária, secundária ou terciária. Sais de amina derivados de metilamina, dimetilamina, trimetila- mina, etilamina, dietilamina, trietilamina, morfolina, N-Me-D-glicamina, N1N'- bis(fenilmetil)-1,2-etanodiamina, trometamina, etanolamina, dietanolamina, etilenodiamina, N-metilmorfolina, procaína, piperidina, piperazina e similares são considerados estar dentro do escopo da presente invenção. Da mesma forma compreendidos são sais, que são formados com ácidos inorgânicos (por exemplo, ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfó- rico, ácido nítrico, e similares), bem como sais formados com ácidos orgâni- cos tais como ácido acético, ácido oxálico, ácido tartárico, ácido succínico, ácido málico, ácido fumárico, ácido maléico, ácido ascórbico, ácido benzói- co, ácido tânico, ácido palmóico, ácido algínico, ácido poliglutâmico, ácido naftaleno sulfônico, ácido metano sulfônico, ácido naftaleno dissulfônico, e ácido poligalacturônico, bem como sais formados com aminoácidos básicos tal como Lisina ou Arginina.
Um "derivado farmaceuticamente ativo" refere-se a qualquer composto que na administração ao recipiente, é capaz de fornecer direta- mente ou indiretamente, a atividade descrita aqui. O termo "indiretamente" da mesma forma abrange pró-fármacos que podem ser convertidos à forma ativa do fármaco por meio de enzimas endógenas ou metabolismo. O referi- do pró-fármaco é compreendido do composto de fármaco ativo propriamente dito e um grupo de mascaramento químico. Por exemplo, um grupo de mas- caramento químico para derivados de álcool pode ser selecionado a partir de éster de ácido carboxílico (por exemplo, acetato, éster de lisina) ou ésteres de ácido fosfórico (por exemplo, monoéster de ácido fosfórico).
Em uma modalidade preferida, a invenção refere-se ao método de tratar um mamífero sofrendo de ou suscetível a uma doença hiperprolife- rativa compreendendo administrar ao mamífero uma quantidade terapeuti- camente eficaz de um composto da Fórmulas (II), (IIIa) ou (IIIb) ou um sal farmaceuticamente aceitável ou um derivado farmaceuticamente ativo deste. Em uma modalidade, a referida doença hiperproliferativa é câncer.
A invenção da mesma forma refere-se ao tratamento de uma doença hiperproliferativa em um mamífero que compreende administrar ao referido mamífero uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da Fórmula (I), em combinação com agente antitumor selecionado a partir do grupo que consiste em inibidores mitóticos, agentes de alquilação, antimeta- bólitos, antibióticos intercaladores, inibidores de fator de crescimento, inibi- dores do ciclo celular, inibidores de enzima, inibidores de topoisomerase, modificadores de resposta biológica, antihormônios, inibidores de angiogê- nese, e antiandrogênios. É bem conhecido na técnica, que agente antitumor pode ser selecionado a partir de combinação. Em uma modalidade preferida, um composto das Fórmulas (II), (III), (IVa) ou (IVb) é administrado em com- binação com um agente antitumor como descrito acima.
A invenção refere-se em um terceiro aspecto ao uso de um inibi- dor de MEK de acordo com a Fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente acei- tável ou um derivado farmaceuticamente ativo deste como um medicamento. Em uma modalidade preferida, a invenção refere-se ao uso de um composto de acordo com as Fórmulas (II), (III), (IVa) ou (IVb) ou um sal farmaceuticamente aceitável ou um derivado farmaceuticamente ativo deste como um medicamento. Em uma modalidade a invenção refere-se ao uso de um composto selecionado a partir do grupo de
5-[3-(2-flúor-4-iodo-fenilamino)-piridin-4-il]-3H-[1,3,4]oxadiazol-2-ona, [4-(5-amino-[1,3,4]oxadiazol-2-il)-piridin-3-il]-(2-flúor-4-iodo-fenil)-amina, 5-[3-(2-flúor-4-iodo-fenilamino)-piridin-4-il]-3H-[1,3,4]oxadiazol-2-tiona, 5-[3-(2-flúor-4-iodo-fenilamino)-piridin-4-il]-2,4-diidro-[1,2,4]triazol-3-ona, (2-flúor-4-iodo-fenil)-[4-(5-metilsulfanil-[1,3,4]oxadiazol-2-il)-piridin-3-il]-ami- na, e
(2-flúor-4-iodo-fenil)-[4-(5-morfolin-4-il-[1,3,4]oxadiazol-2-il)-piridin-3-il]-amina como um medicamento.
A invenção refere-se a todos os compostos descritos nos exem- pios.
A invenção refere-se em um quarto aspecto ao uso de um inibi- dor de MEK de acordo com a Fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente acei- tável ou um derivado farmaceuticamente ativo deste para a preparação de um medicamento para o tratamento de uma doença hiperproliferativa. Em uma modalidade, o referido uso refere-se à preparação de um medicamento para o tratamento de câncer.
Em uma modalidade preferida, a invenção refere-se ao uso de um composto de acordo com as Fórmulas (II), (III), (IVa) ou (IVb) ou um sal farmaceuticamente aceitável ou um derivado farmaceuticamente ativo deste para a preparação de um medicamento para o tratamento de uma doença hiperproliferativa. Em uma modalidade, o referido uso refere-se à preparação de um medicamento para o tratamento de câncer.
A invenção refere-se em um quinto aspecto ao uso de um inibi- dor de MEK de acordo com a Fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente acei- tável ou um derivado farmaceuticamente ativo deste para o tratamento de uma doença hiperproliferativa. Em uma modalidade, o referido uso refere-se ao tratamento de câncer. Em uma modalidade preferida, a invenção refere-se ao uso de um composto de acordo com as Fórmulas (II), (III), (IVa) ou (IVb) ou um sal farmaceuticamente aceitável ou um derivado farmaceuticamente ativo deste para o tratamento de uma doença hiperproliferativa. Em uma modalidade, o referido uso refere-se à preparação de um medicamento para o tratamento de câncer.
Além disso, a invenção fornece em um sexto aspecto, composi- ções farmacêuticas compreendendo um composto da Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável ou um derivado farmaceuticamente ativo deste, como ingrediente ativo juntamente com um veículo farmaceuticamente acei- tável.
Em uma modalidade preferida a invenção refere-se a uma com- posição farmacêutica que compreende um composto das Fórmulas (II), (III), (IVa) ou (IVb), ou um sal farmaceuticamente aceitável ou um derivado far- maceuticamente ativo deste, como ingrediente ativo juntamente com um veí- culo farmaceuticamente aceitável.
"Composição farmacêutica" significa um ou mais ingredientes ativos, e um ou mais ingredientes inertes que compõem o veículo, bem co- mo qualquer produto que resulta, diretamente ou indiretamente, da combina- ção, complexação ou agregação de qualquer dois ou mais dos ingredientes, ou da dissociação de um ou mais dos ingredientes, ou de outros tipos de reações ou interações de um ou mais dos ingredientes. Desta maneira, as composições farmacêuticas da presente invenção abrangem qualquer com- posição preparada por administração de um composto da presente invenção e um veículo farmaceuticamente aceitável.
Uma composição farmacêutica da presente invenção pode adi- cionalmente compreender um ou mais outros compostos como ingredientes ativos como um ou mais compostos adicionais da presente invenção, ou um composto de pró-fármaco ou outros inibidores de MÈK.
As composições incluem composições adequadas para adminis- tração oral, retal, tópica, parenteral (incluindo subcutânea, intramuscular, e intravenosa), ocular (oftálmica), pulmonar (inalação nasal ou bucal), ou na- sal, embora a rotina mais adequada em qualquer determinado caso depen- derá da natureza e gravidade das condições a ser tratadas e da natureza do ingrediente ativo. Eles podem ser convenientemente apresentados na forma de dosagem unitária e preparados por quaisquer dos métodos bem conheci- dos na técnica de farmácia.
Em uso prático, o composto da Fórmula (I) pode ser combinado como o ingrediente ativo em mistura com um veículo farmacêutico de acordo com técnicas de composição farmacêuticas convencionais. O veículo pode assumir uma ampla variedade de formas dependendo da forma de prepara- ção desejada para administração, por exemplo, oral ou parenteral (incluindo intravenosa). Preparando as composições para forma de dosagem oral, quaisquer dos meios farmacêuticas habituais podem ser empregados, tais como, por exemplo, água, glicóis, óleos, álcoois, agentes flavorizantes, con- servantes, agentes colorantes e similares no caso de preparações líquidas orais, tal como, por exemplo, suspensões, elixires e soluções; ou veículos tais como amidos, açúcares, celulose microcristalina, diluentes, agentes de granulação, lubrificantes, aglutinantes, agentes desintegrantes e similares no caso de preparações sólidas orais tais como, por exemplo, pós, cápsulas duras e macias e comprimidos, com as preparações orais sólidas sendo pre- feridas durante as preparações líquidas.
Por causa de sua facilidade de administração, comprimidos e cápsulas representam a unidade de dosagem oral mais vantajosa caso em que os veículos farmacêuticos sólidos são obviamente empregados. Se de- sejado, comprimidos podem ser revestidos por técnicas aquosas ou não a- quosas padrões. Tais composições e preparações devem conter pelo menos 0,1 por cento de composto ativo. A porcentagem de composto ativo (um composto das Fórmulas (I), (II), (III), (IVa) ou (IVb) nestas composições po- de, claro, ser variada e pode convenientemente estar entre cerca de 2 por cento a cerca de 60 por cento do peso da unidade. A quantidade de compos- to ativo em tais composições terapeuticamente úteis é tal que uma dosagem eficaz será obtida. Os compostos ativos podem da mesma forma ser admi- nistrados intranasalmente como, por exemplo, gotas líquidas ou spray. Os comprimidos, pílulas, cápsulas, e similares podem da mesma forma conter um aglutinante tal como goma tragacanto, acácia, amido de milho ou gelatina; excipientes tais como fosfato de dicálcio; um agente desin- tegrante tal como amido de milho, amido de batata, ácido algínico; um lubri- ficante tal como estearato de magnésio; e um agente adoçante tal como sa- carose, lactose ou sacarina. Quando uma forma unitária de dosagem for uma cápsula, pode conter, além de materiais do tipo acima, um veículo líqui- do tal como um óleo gorduroso.
Vários outros materiais podem estar presentes como revesti- mentos ou para modificar a forma física da unidade de dosagem. Por exem- plo, comprimidos podem ser revestidos com goma-laca, açúcar ou ambos. Um xarope ou elixir podem conter, além do ingrediente ativo, sacarose como agente adoçante, metila e propilparabenos como conservantes, uma tintura e um flavorizante tal como sabor de cereja ou laranja.
Compostos de acordo com as Fórmulas (I), (II), (III), (IVa) ou (IVb) podem da mesma forma ser administrados parenteralmente. Soluções ou suspensões destes compostos ativos podem ser preparadas em água adequadamente misturadas com um tensoativo tal como hidróxi-propil- celulose. Dispersões podem da mesma forma ser preparadas em glicerol, polietileno glicóis líquidos e misturas destes em óleos. Sob condições ordiná- rias de armazenamento e uso, estas preparações contêm um conservante para prevenir o crescimento de microorganismos.
As formas farmacêuticas adequadas para uso injetável incluem soluções aquosas estéreis ou dispersões e pós estéreis para a preparação extemporânea de soluções injetáveis estéreis ou dispersões. Em todos os casos, a forma deve ser estéril e deve ser fluida à extensão que fácil serin- gabilidade existe. Deve ser estável sob as condições de fabricação e arma- zenamento e deve ser preservada contra a ação contaminante de microor- ganismos tais como bactérias e fungos. O veículo pode ser um solvente ou meio de dispersão contendo, por exemplo, água, etanol, poliol (por exemplo, glicerol, propileno glicol e polietileno glicol líquido), misturas adequadas des- tes, e óleos vegetais. Qualquer rotina adequada de administração pode ser emprega- da para fornecer um mamífero, especialmente um ser humano, com uma dose eficaz de um composto da presente invenção. Por exemplo, oral, retal, tópica, parenteral, ocular, pulmonar, nasal, e similares podem ser emprega- das. Formas de dosagem incluem comprimidos, pastilhas, dispersões, sus- pensões, soluções, cápsulas, cremes, ungüentos, aerossóis, e similares. Preferivelmente, compostos da presente invenção são administrados oral- mente.
A dosagem eficaz de ingrediente ativo empregada pode variar, dependendo do composto particular empregado, do modo de administração, condição a ser tratada e da gravidade da condição a ser tratada. Tal dosa- gem pode ser verificada facilmente por uma pessoa versada na técnica.
Ao tratar câncer ou outra doença hiperproliferativa a qual com- postos das Fórmulas (I), (II), (III), (IVa) ou (IVb) são indicados, resultados geralmente satisfatórios são obtidos quando os compostos da presente in- venção são administrados em uma dosagem diária dentre cerca de 0,1 mili- grama a cerca de 100 miligramas por quilograma de peso corporal animal, preferivelmente produzido como uma única dose diária ou em doses dividi- das duas a seis vezes por dia, ou em forma de liberação prolongada. Para a maioria dos mamíferos grandes, a dosagem diária total é de cerca de 1,0 miligrama a cerca de 1000 miligramas, preferivelmente de cerca de 1 mili- grama a cerca de 50 miligramas. No caso de um humano adulto de 70 kg, a dose diária total será geralmente de cerca de 7 miligramas a cerca de 350 miligramas. Este regime de dosagem pode ser ajustado para fornecer a res- posta terapêutica ideal.
Além disso, a invenção fornece em um sétimo aspecto um mé- todo de preparar um composto da Fórmula (I).
Em uma modalidade preferida, a invenção refere-se a um méto- do de preparar compostos da Fórmulas (II), (III), (IVa) ou (IVb).
Os compostos de acordo com a Fórmula (I) podem ser prepara- dos de acordo com os procedimentos dos seguintes Esquemas e Exemplos, utilizando materiais apropriados e são também exemplificados pelos seguin- tes exemplos específicos. Além disso, utilizando-se os procedimentos descri- tos aqui, juntamente com experiências ordinárias na técnica, compostos adi- cionais da presente invenção reivindicados aqui podem ser facilmente prepa- rados. Os compostos ilustrados nos exemplos não devem, entretanto, ser interpretados como formando o único gênero que é considerado como a in- venção. Os exemplos também ilustram detalhes para a preparação dos compostos de acordo com a Fórmula (I). Aqueles versados na técnica facil- mente entenderão que variações conhecidas das condições e processos dos seguintes procedimentos preparativos podem ser utilizados para preparar estes compostos. Os presentes compostos são geralmente isolados na for- ma de seus sais farmaceuticamente aceitáveis, tais como aqueles descritos acima. As bases livres de amina correspondendo aos sais isolados podem ser geradas por neutralização com uma base adequada, tal como hidroge- nocarbonato de sódio aquoso, carbonato de sódio, hidróxido de sódio e hi- dróxido de potássio, e extração da base livre de amina liberada em um sol- vente orgânico, seguido por evaporação. A base livre de amina, isolada des- ta maneira, pode ser também convertida em outro sal farmaceuticamente aceitável por dissolução em um solvente orgânico, seguido por adição do ácido apropriado e evaporação subseqüente, precipitação ou cristalização.
Ilustrações da preparação de compostos de acordo com a Fór- mula (Ia) são mostradas nos seguintes esquemas. A menos que de outra maneira indicado nos esquemas, as variáveis têm o mesmo significado co- mo descrito acima. <formula>formula see original document page 31</formula>
O Esquema 1 ilustra a síntese de um grupo de compostos de exem- plo na presente invenção. Na primeira etapa, anilinas (2) são reagidas com ácidos 3-fluoro isonicotínicos (1) em solventes inertes, preferivelmente THF, por adição de uma base, preferivelmente porém não limitadas a LiHMDS. Na etapa 2, os ácidos 3-anilino isonicotínicos (3) são transformados em ésteres simples tal como metil éster (4) empregando-se agentes de acoplamento tal como PyBOP; CDI etc. e álcoois simples, por exemplo, metanol. Os ésteres resultantes são facilmente convertidos em hidrazidas (5) aquecendo-se com as hidrazinas correspondentes em solventes alcoólicos. Estas hidrazidas, como ilustrado no Esquema 1, servem como intermediários chaves para a formação de uma grande variedade de anéis heterocíclicos. Por exemplo, tratamento com 1,1-di-1H-imidazol-1-il-metilenoamina proporciona [1,3,4]oxadiazol-2-aminas tal como composto 6 no Esquema 1. Estes com- postos podem ser recombinados aquecendo-se em soluções alcoólicas de KOH em 5-alcóxi-[1,2,4]triazóis (7) que podem ser sucessivamente hidroli- zados com ácido para triazolonas correspondentes (8). Hidrazidas (5) podem da mesma forma reagir com acetatos 3-cloro-2-oxo-propiônicos e, em segui- da, podem ser ciclizadas em derivados de [1,3,4]oxadiazol-2-carboxilato (9), que sucessivamente podem ser descarboxilados em oxadiazóis não- substituídos (10) com tratamento com hidróxido de lítio e sódio ou outros reagentes similares. Acoplamento / ciclização de 5 com ésteres de ácido 2- amino-tioacetimídico proporciona [1,2,4]triazóis-3-aminas (11). Condensa- ções de 5 com ácidos na presença de trifenilfosfina/tricloroacetonitrila pro- porciona 2-alquil-[1,3,4]oxadiazóis (12). Condensação de 5 com carbonildii- midazol resulta em [1,3,4]oxadiazol-2-onas (13). O último pode ser anel a- berto com aminas em análogos tal como 14, que sucessivamente pode ser ciclizado em [1,3,4]oxadiazóis-2-aminas (15) N-substituído. Reação de 5 com isotiocianatos proporciona análogos tal como 16 que podem ser cicliza- dos em [1,3,4]tiazodiazóis-3-aminas substituídas (17), ou [1,3,4]oxadiazóis- 2-aminas (18), ou [1,2,4]triazóis-3-tionas (19). Condensação de 5 com dis- sulfeto de carbono sob condições básicas proporcionou [1,3,4]oxadiazol-2- tionas (20), que podem ser S-alquiladas em compostos 21, que sucessiva- mente podem reagir com vários nucleófilos para proporcionar análogos de [1,3,4]oxadiazol 2-substituídos, tal como 22. <formula>formula see original document page 33</formula>
Esquema 2
O Esquema 2 ilustra a síntese geral de exemplos com vários siste- mas heterocíclicos que originam-se de ácidos intermediários 3 em vez de hidrizidas 5. Ácidos 3 podem ser acoplados com hidroxilamino-imino- acetatos e eventualmente ciclizados em ésteres de ácido 1,2,4-oxadiazol-3- carboxílico (23) que sucessivamente pode ser reduzido aos derivados de hidroxilmetila correspondentes (24). Finalmente, intermediário 3, similarmen- te às reações que formaram 23, e 24 pode reagir com hidrazina-imino- acetatos para formar ésteres de ácido 1,2,4-triazol-3-carboxílicos (25) e os álcoois correspondentes (26) depois da redução de boroidreto. <formula>formula see original document page 34</formula>
Esquema 3
O Esquema 3 ilustra a síntese de exemplos com substituições na posição 5 do núcleo de piridina, e particularmente em substituições de fenila. 3-Bromo-5-flúor-piridina 27 é primeiro 4-litiado e, em seguida, tratado com CO2 para formar o ácido isonicotínico 28, que é sucessivamente acoplado com várias anilinas para proporcionar sistemas de biarila tal como 29. A fun- cionalidade ácida é primeiro protegida como ésteres simples 30 e, em segui- da, reagida sob Suzuki ou outras condições de acoplamento catalizadas por paládio para proporcionar uma variedade de análogos 5-substituídos, inclu- indo as descritas com estrutura 31. Halogenação, tal como iodinação com NIS sob condições ácidas, dá origem a compostos sob estrutura 32, que são desprotegidos aos ácidos livres 33. Estes ácidos são ativados com reagen- tes de acoplamento típicos, tais como CDI ou outros, para reagir com hidra- zinas ou aminas para produzir hidrazidas 34 ou amidas 36 respectivamente. Os anteriores são sucessivamente ciclizados em sistemas similares aos des- critos no Esquema 1, incluindo aminoxadiazóis tais como estrutura 35. Ami- das 36 podem tipicamente ser primeiro desidratadas às nitrilas correspon- dentes 37, que são intermediários úteis na construção de vários compostos heterocíclicos. O exemplo mostrado no Esquema 3 é a conversão de nitrila 37 em triazóis 38 e 39 por reação com diazometano.
<formula>formula see original document page 35</formula>
Esquema 4
O Esquema 4 ilustra a síntese geral de exemplos adicionais com vários tipos de substituents de W. De acordo com este esquema, várias 4- iodo-anilinas 43 são convertidas aos derivados de 4-trimetilsilila correspon- dentes 44, que sucessivamente são acoplados sob condições catalisadas por paládio com vários 4-cloro-piridinas para formar (4-cloro-piridin-3-il-fenil)- aminas chave 45. Estes intermediários são funcionalizados utilizando-se uma variedade de Suzuki ou outras reações de acoplamento catalisadas por paládio para introduzir uma grande variedade de grupos W na posição de 4- piridila 46. Estes compostos são tipicamente convertidos aos seus análogos halogenados 47 (por exemplo, iodo ou outro) por deslocamento do grupo de trimetilsilila. Alternativamente, o grupo 4-colopiridila de 45 pode ser converti- do a um grupo 4-cianopiridila aquecendo-se em tubo selado na presença de Pd(PPh3))4 e Zn(CN)2. Este intermediário de ciano 48 permite o acesso de vários compostos com certos sistemas de anel heterocíclico na posição de 4-piridila, tais como tertazóis 50, triazóis 51, 52, e outros.
Anilinas adequadas, piridinas, e outros derivados, reagentes, e materiais de partida estão comercialmente disponíveis a partir de Alpha Ae- sar, Ward Hill1 MA1 USA; Sigma-Aldrich Milwakee, Wl, USA; ou a partir de Acros Organics, Morris Plains, NJ, USA; ou podem rotineiramente ser prepa- radas por procedimentos descritos em "March1S Advanced Organic Chemis- try": Reactions, Mechanisms, e Structure", 5ã Edição; John Wiley & Sons.
A menos que de outra maneira notado, todas as reações não aquosas foram realizadas sob uma atmosfera de argônio ou nitrogênio com solventes secos comerciais. Compostos foram tipicamente purificados utili- zando cromatografia de coluna instantânea utilizando sílica gel Merck 60 (230-400 malhas). Em certos casos, HPLC preparativa de fase reversa foi utilizada para purificação. Os espectros de 1H-RMN foram registrados em um Joel ECP-400 (400 MHz para 1H-RMN) utilizando tipicamente d6- dimetilsulfóxido ou d4-metanol como solvente; trocas químicas são relatadas em ppm relativo a tetrametilsilano.
LC/MS analítico foi realizada utilizando os seguintes dois méto- dos:
Método A: uma coluna Discovery® C18, 5 μηπ, 3 χ 30 mm foi utili- zada em uma taxa de fluxo de 400 pL/min, alça de amostragem 5 pL, fase móvel: (A) água com 0,1% de ácido fórmico, fase móvel, (B) metanol com 0,1% de ácido fórmico; tempos de retenção são determinados em minutos. Detalhes do método: (I) ciclos em uma Bomba Quaternária G1311A (AgiIent) com detector de disposição de diodo de UV/Vis G1315B (AgiIent) e detector de Finnigan LCQ Duo MS em ESI + modo com detecção de UV em 254 e 280 nm com um gradiente de 15-95% (B) em um gradiente linear de 3,2 mi- nutos, (II) sustentar durante 1,4 minuto a 95% (B) (III) diminuir de 95-15% (B) em um gradiente linear de 0,1 minuto (IV) sustentar durante 2,3 minutos a 15% (Β).
Método Β: uma coluna Waters Symmetry© C18, 3,5 pm, 4,6 χ 75 mm em uma taxa de fluxo de 1 mL / min, alça de amostragem 10 μΙ_, fase móvel (A) é água com 0,05% de TFA, fase móvel (B) é ACN com 0,05% de TFA; tempos de retenção são determinados em minutos. Detalhes dos mé- todos: (I) ciclos em uma Bomba Binária G1312A (AgiIent) com detector de disposição de diodo de UWVis G1315B (AgiIent) e detector de Applied Bi- osystems API3000 MS em ESI + modo com detecção de UV em 254 e 280 nm com um gradiente de 20-85% (B) em um gradiente linear de 10 minutos (II) sustentar durante 1 minuto a 85% (B) (III) diminuir de 20-85% (B) em um gradiente linear de 0,2 min (IV) sustentar durante 3,8 min a 20% (B).
Abreviações Designação
CDI N,N-Carbonildiimidazol
DCM Diclorometano
DIPEA N-Etildiisopropilamina
DMF N,N-Dimetilformamida
DMSO Dimetilsulfóxido
EDC Cloridrato de 1-(3-Dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida
HPLC Cromatografia líquida de alta pressão
LC/MS Cromatografia líquida/Espectrometria de Massa
LiHMDS. Hexametildisilazida de Lítio
MCPBA Ácido 3-Cloroperoxibenzóico
NT Não Testado
RMN Ressonância Magnética Nuclear
PiBOP Hexafluorofosfato de Benzotriazol-1 -il-óxi-trispirrolidinofosfônio
RT Temperatura ambiente
TEA Trietilamina
Terc Butila terciária
TFA Ácido Trifluoroacético
THF Tetraidrofurano
TLC Cromatografia de Camada fina LITERATURA:
Crews e outros, Science 1992, 258, 478-80,
Reddy e outros, Câncer Metastasis Rev. 2003, 22, 395-403,
Chang e outros, Leukemia 2003, 17, 1263-93,
Lee e outros, Exp. Mol. Med. 2006, 38, 27-35,
WO 00/42029,
WO 04/056789
WO 05/051301
WO 05/000818
EXEMPLOS
Os exemplos apresentados abaixo são pretendidos ilustrar modali- dades particulares da invenção, e não são pretendidos limitar o escopo do relatório descritivo ou das reivindicações de qualquer maneira. A numeração de exemplo e intermediário utilizada nesta seção é independente da nume- ração utilizada nos Esquemas 1-4.
Intermediário 1: Ácido3-(2-flúor-4-iodo-fenilamino)-isonicotínico
<formula>formula see original document page 38</formula>
Uma mistura de 4-iodo-2-fluoroanilina (20,0 g, 84,38 mmols) em tetraidrofurano anidroso (80 mL) foi resfriada a -65°C sob uma atmosfera inerte, antes da adição lenta de bis(trimetilsilil)amida de lítio a 1,0 M (255 mL, 255 mmols) em uma taxa que manteve a temperatura interna abaixo de -55°C. Depois da adição final, a suspensão espessa foi agitada durante 30 minutos e, em seguida, tratada com ácido 3-flúor-isonicotínico (8,0 g, 56,69 mmols). A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 4 dias e, em seguida, vertida em 2,0 N de hidróxido de sódio aquoso (1000 mL) e acetato de etila (250 mL). As camadas foram separadas e os orgânicos foram nova- mente extraídos com hidróxido de sódio aquoso (2 χ 1000 mL). O pH das frações aquosas combinadas foi ajustado em 2 com ácido clorídrico concen- trado, que realizou a precipitação de um sólido. O material foi filtrado, lavado com água (300 mL) e seco sob alto vácuo a 40°C durante 18 horas para proporcionar 3 (19,05 g, 53,19 mmols, 94%) como um sólido amarelo. MS [359 (M+1)]. 1H RMN (400 MHz, DMSO-D6): 7,3565 (t, J = 8,8 Hz, 1H), 7,5509 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,7521 (m, 2H), 8,1175 (d, J = 4,7 Hz, 1H), 8,4472 (s, 1H), 9,2184 (s, 1H).
Intermediário 2: metil éster de ácido 3-(2-flúor-4-iodo-fenilamino)- isonicotínico
<formula>formula see original document page 39</formula>
Uma suspensão de ácido 3-(2-flúor-4-iodo-fenilamino)-isonico- tínico (12,0 g, 33,51 mmols) e CDI (7,0 g, 43,17 mmols) em dimetil sulfóxido anidroso (120 mL) foi agitada em temperatura ambiente durante 16 horas, antes da adição de metanol (15,0 g, 468,15 mmols). A solução amarelo- escura foi agitada em temperatura ambiente durante 2 horas e, em seguida, lentamente vertida em água (900 mL). O precipitado resultante foi filtrado e a massa foi lavada com água (2 x 300 mL) e seca sob alto vácuo a 40 °C du- rante 16 horas para produzir 2 (12,11 g, 32,54 mmols, 97%) como um sólido colorido salmão. 1H-RMN: δ 3,88 (s, 3H); 7,30 (dd, 1H); 7,54 (ddd, 1H); 7,70 (d, 1H); 7,74 (dd, 1H); 8,13 (d, 1H); 8,41 (d, 1H); 8,88 (brs, 1H).
Intermediário 3: Hidrazida de ácido 3-(2-flúor-4-iodo-fenilamino)- isonicotínico
<formula>formula see original document page 39</formula>
Uma suspensão de metil éster de ácido 3-(2-flúor-4-iodo-feni- lamino)-isonicotínico (11,50 g, 30,90 mmols) em isopropanol (200 mL) foi tratada com hidrato de hidrazina (6 mL) e a mistura foi aquecida em refluxo suave durante 17 horas. O precipitado resultante foi filtrado, lavado com iso- propanol (50 mL) e seco sob alto vácuo durante 14 horas para produzir 3 (9,46 g, 25,42 mmols, 82%) como um sólido amarelo cristalino. 1H-RMN: δ 4,65 (br s, 2H); 7,28 (dd, 1H); 7,49 (m, 2H); 7,68 (dd, 1H); 8,14 (d, 1H); 8,52 (s, 1H); 9,34 (br s, 1H); 10,22 (br s, 1H).
Exemplo 1: 5-[3-(2-flúor-4-iodo-fenilamino)-piridin-4-il]-3H-[1,3,4]oxadia- zol-2-ona
<formula>formula see original document page 40</formula>
Em uma solução de hidrazida de ácido 3-(2-flúor-4-iodo- fenilamino)-isonicotínico (152 mg, 0,41 mmol) em THF (6 mL) que continha TEA (60 μΙ, 0,43 mmol) foi adicionado Di-imidazol-1-il-metanona (95 mg, 0,57 mmol) a 0°C. A mistura de reação foi aquecida em TA e agitada durante 5 horas, TEA adicional (40 μΙ) e CDI (50 mg) foram adicionados, e a mistura de reação foi agitada durante a noite em TR. O precipitado foi filtrado, o sóli- do lavado com MeOH. Rendimento: sólido amarelo 123 mg. LC-MS (Método A) [5,50 minutos; 399(M+1)].
Exemplo 2: [4-(5-amino-[1,3,4]oxadiazol-2-il)-piridin-3-il]-(2-flúor-4-iodo- fenil)-amina
<formula>formula see original document page 40</formula>
Em uma solução de hidrazida de ácido 3-(2-flúor-4-iodo- fenilamino)-isonicotínico (1 g, 2,68 mmols) em DMSO (6mL) foi adicionado 1,1-di-1H-imidazol-1-il-metilenoamina (864 mg, 5,36 mmols). A mistura de reação foi agitada em TA durante 18 horas. Temperar a reação adicionando- se água (60 mL). Um sólido precipitou-se. O sólido foi filtrado, lavado com água e metanol frio. Rendimento: sólido branco 1,0 g. LC-MS (Método A) [4,66 minutos; 398(M+1)]. Síntese de 1.1-di-1H-imidazol-1-il-metilenoamina
Em uma solução de 1H-imidazol (3,52 g, 51,6 mmols), em DCM (250 mL), brometo ciânico foi adicionado (1,82 g, 17,2 mmols). A mistura de reação foi agitada a 40°C durante 30 minutos. Parte do solvente foi evapo- rada, deixando em torno de 30 mL, em seguida resfriada a 0°C durante 1 hora resultando em um precipitado branco que foi filtrado para proporcionar o produto esperado 3,3 g.
Exemplo 3: 5-r3-(2-flúor-4-iodo-fenilamino)-piridin-4-in-3H-ri ,3,41oxadia- zol-2-tiona
<formula>formula see original document page 41</formula>
Em uma solução de hidrazida de ácido 3-(2-flúor-4-iodo- fenilamino)-isonicotínico (744 mg, 2,0 mmols) em metanol (15 mL) foi adicio- nado ditiometano (0,22 mL, 4,66 mmols), seguido por hidróxido de potássio (2,51 mL, 2,13 mmols). A mistura de reação foi agitada a 60°C durante 7 horas. O solvente foi evaporado e o resíduo foi dissolvido em acetato de etila (50 mL), lavado com Salmoura (15mLX3), seco em MgS04 anidroso, filtrado, removido o solvente. Resíduo foi submetido à coluna de sílica gel (EtO- Ac:Hexano=1:1) produto coletado 210 mg. LC-MS (Método A) [5,71 minutos; 415(M+1)].
Exemplo 4: 5-r3-(2-flúor-4-iodo-fenilamino)-piridin-4-in-2,4-diidro-ri ,2.41 triazol-3-ona
<formula>formula see original document page 41</formula>
[4-(5-Etóxi-4H-[1,2,4]triazol-3-il)-piridin-3-il]-(2-flúor-4-iodo-fenil)- amina (80 mg) foi adicionado HCI concentrado (4 mL). A mistura de reação foi agitada a 90°C durante 4 horas, resfriada e filtrada, o sólido foi lavado com água e metanol. Rendimento: sólido branco 30 mg. LC-MS (Método A) [5,23 minutos 398(M+1)].
Exemplo 5: (2-flúor-4-iodo-fenil)-[4-(5-metilsulfanil-[1,3,4]oxadiazol-2-in- piridin-3-in-amina <formula>formula see original document page 42</formula>
A mistura de reação de 5-[3-(2-flúor-4-iodo-fenilamino)-piridin-4- il]-3H-[1,3,4]oxadiazol-2-tiona (600 mg, 1,45 mmol), Iodometano (216 mg, 1,52 mmol) e 1 eq. de NaOH (1,45 mL) em etanol (10 mL) foi agitada duran- te a noite. O solvente foi removido, acetato de etila (50 mL) foi adicionado ao resíduo, que foi lavado com Salmoura (20 mL χ 3). MgSCU anidroso seco foi adicionado, filtrado, e a solução evaporada. Resíduo foi submetido à coluna de sílica gel (EtOAc: Hexano=I :1), Rendimento: 245 mg. LC-MS (Método A) [5,72 minutos; 426(M+1)].
Exemplo 6: (2-flúor-4-iodo-fenilH4-(5-morfolin-4-il-ri ,3,41oxadiazol-2-in- piridin-3-ill-amina
<formula>formula see original document page 42</formula>
Em uma solução de (2-flúor-4-iodo-fenil)-[4-(5-metilsulfanil- [1,3,4]oxadiazol-2-il)-piridin-3-il]-amina (100 mg, 0,23 mmol) em dioxano (5 mL) foi adicionado morflina (101 mg, 1,17 mmol). A mistura de reação foi agitada a 120°C durante 8 horas. O solvente foi evaporado, resíduo foi puri- ficado com placa preparativa (CH2CI2:MeOH = 20:1 5% de TEA), produto coletado 24 mg. LC-MS (Método A) [5,20 minutos; 468(M+1)].
Exemplo 7: (2-flúor-4-iodo-fenilH4-(5-metilamino-ri ,3,41tiadiazol-2-il)-pi- ridin-3-in-amina
<formula>formula see original document page 42</formula> Em uma solução de N-metilamida de ácido N'-[3-(2-flúor-4-iodo- fenilamino)-piridina-4-carbonil]hidrazinacarbotióico (150 mg, 0,34 mmol) em DMA (2 mL) adicionou-se PS-Trifenil-fosfano (353 mg, 1,35 mmol), Tricloro- acetonitrila (97 mg, 0,67 mmol), e DIEPA (0,17mL, 1,01 mmol). A mistura de reação foi agitada a 100°C durante 4 horas, e, em seguida, filtrada, e os vo- láteis evaporados. O produto bruto foi purificado por HPLC preparativa para proporcionar 8 mg do produto desejado. LC/MS (Método A) [5,03 minutos; 428(M+1)].
Exemplo 8: 5-[3-(2-flúor-4-iodo-fenilamino)-piridin-4-i1]-4-metil-2,4-di- idro-[1,2,4]triazol-3-tiona
<formula>formula see original document page 43</formula>
N-metilamida de ácido N'-[3-(2-flúor-4-iodo-fenilamino)-piridina-4- carbonil]hidrazinacarbotióico (100 mg, 0,22 mmol) foi adicionado a 1N de solução de NaOH aquosa (1 mL) e refluxado durante 1 hora. O pH foi ajus- tado em 7 com HCI a 1N. Na neutralização, um sólido branco precipitou-se. O produto desejado (40 mg) foi isolado da mistura por filtração LC/MS (Mé- todo A) [5,69 minutos; 428(M+1)].
Exemplo 9: 5-[3-(2-flúor-4-iodo-fenilamino)-piridin-4-il]-4-(2-morfolin-4-il- etil)-[1,2,4]triazolidina-3-tiona
<formula>formula see original document page 43</formula>
N-(2-Morfolin-4-il-etil)-tiouréia-Hidrazida de ácido 3-(2-flúor-4- iodo-fenilamino)-isonicotínico (100 mg, 0,22 mmol) foi adicionado a 1N de solução de NaOH aquosa (1 mL), e refluxado durante 1 hora. O pH foi ajus- tado em 7 com HCI a 1N. Na neutralização, um sólido branco precipitou-se. O produto desejado (45 mg) foi isolado da mistura por filtração. LC/MS (Mé- todo A) [5,13 minutos; 527(M+1)].
Exemplo 10: (4-(5-[(2,2-Dimetil-[1,3]dioxolan-4-ilmetil)-amino]-[1,3,4]oxa- diazol-2-il)-piridin-3-il)-(2-flúor-4-iodo-fenil)-amina
<formula>formula see original document page 44</formula>
Em uma solução de hidrazida de N-(2,2-dimetil-[1,3] dioxolan-4- il)-formamida de ácido 3-(2-flúor-4-iodo-fenilamino)-isonicotínico (189 mg, 0,36 mmol) em DMA (2 mL) adicionou-se PS-trifenil-fosfano (375 mg, 1,43 mmol) Tricloro-acetonitrila (104 mg, 0,72 mmol) e DIEPA (0,19 mL, 1,43 mmol). A mistura de reação foi agitada a 100°C durante 4 horas. Depois da filtração, a solução foi diretamente submetida à HPLC preparativa para puri- ficação para proporcionar o produto (130 mg). LC/MS (Método A) [5,25 minu- tos; 512(M+1)].
Exemplo 11: 3-{5-[3-(2-flúor-4-iodo-fenilamino)-piridin-4-il]-[1,3,4]oxadia- zol-2-ilamino)-propano-1, 2-diol
<formula>formula see original document page 44</formula>
(4-{5-[(2,2-Dimetil-[1,3]dioxolan-4-ilmetil)-amino]-[1,3,4] oxadia- zol-2-il}-piridin-3-il)-(2-flúor-4-iodo-fenil)-amina (100 mg, 0,2 mmol) foi dissol- vido em diclorometano (5 mL) e TFA (3 mL) foi adicionado. A mistura de rea- ção foi agitada em TA durante 4 horas. O solvente foi evaporado, e o resíduo foi dissolvido em acetato de Etila, e lavado com NaOH aquoso a 1N. Depois da evaporação de solvente, um resíduo foi coletado e dissolvido em metanol. O produto cristalizou a solução metanólica e filtrou (63 mg). LC/MS (Método A) [6,61 minutos; 472(M+1)].
Exemplo 12: f2-flúor-4-iodo-fenil[4-[5-(2-morfolin-4-il-etilamino)-n ,3,41 tiadiazol-2-il1-piridin-3-il)-amina
<formula>formula see original document page 45</formula>
Em uma solução de N'-(2-Morfolin-4-il-etil)-tioureiaidrazida de ácido 3-(2-flúor-4-iodo-fenilamino)-isonicotínico (200 mg, 0,34 mmol) em DMA (2 ml_), PS-Trifenil-fosfano (385 mmols, 1,47 mmol) Tricloro-acetonitrila (106 mg, 0,73 mmol) DIEPA (0,19 mL, 0,76 mmol) foram adicionados. A mis- tura de reação foi agitada a 100°C durante 4 horas e, em seguida, filtrada, e o solvente foi removido. O produto bruto foi purificado por HPLC preparativa para proporcionar 51 mg de produto puro. LC/MS (Método A) [6,06 minutos; 527(M+1)].
Exemplo 13: (2-flúor-4-iodo-fenilH4-(5-metil-[1,3,4] oxadiazol-2-il)-piri- din-3-il]-amina
<formula>formula see original document page 45</formula>
Uma mistura de ácido 3-(2-flúor-4-iodo-fenilamino)-isonicotínico (200 mg, 0,54 mmol), ácido acético (32 mg, 0,54 mmol), PS-Trifenil-fosfina (845 mg, 3,22 mmols), tricloro-acetonitrila (155 mg, 1,07 mmol) e DIEPA (0,23 mL, 1,34 mmol) em acetonitrila foi agitada em um tubo selado a 100°C durante 6 horas. A mistura foi, em seguida, filtrada, e o filtrado foi diretamen- te submetido à HPLC preparativa para proporcionar 55 mg do produto dese- jado. LC/MS (Método A) [6,63 minutos; 397(M+1)].
Exemplo 14: [4-(5-amino-[1,3,4]oxadiazol-2-il)-piridin-3-il]-(2,4-dibromo- fenil)-amina
<formula>formula see original document page 46</formula>
Em uma solução de hidrazida de ácido 3-(2,4-Dibromo-fenila- mino)-isonicotínico (200 mg, 0,52 mmol) em DMSO (2mL) C-(Di-imidazol-1- il)-metilenoamina (167 mg, 1,04 mmol) foi adicionado. A mistura de reação foi agitada durante a noite em TA sob Argônio, em seguida vertida em água. Um sólido precipitou-se, que foi filtrado e lavado com metanol para propor- cionar o produto desejado (100mg). LC/MS (Método A) [5,23 minutos;' 412(M+1)].
Exemplo 15: Etil éster de ácido N-{5-[3-(2-flúor-4-iodo-fenilamino)- piridin-4-il]-[1,3,4]oxadiazol-2-il)-oxalâmico
<formula>formula see original document page 46</formula>
Em uma solução de [4-(5-amino-[1,3,4]oxadiazol-2-il)-piridin-3-il]- (2-flúor-4-iodo-fenil)-amina (470 mg, 1,18 mmol, 1,00 eq.) em DCM (50 mL) Etil-diisopropil-amina (0,72 mL; 4,14 mmols; 3,5 eq.), foi adicionada e, em seguida, acetato de etil cloro (oxo) (0,2 mL; 1,78 mmol, 1,50 eq.) foi adicio- nado gota a gota a 0°C, sob Argônio. A mistura de reação foi permitida a- quecer até temperatura ambiente enquanto agitando durante a noite. A mis- tura foi, em seguida, diluída com DMC (50 mL), e lavada primeiro com 5% de NaHCO3 aquoso, e, em seguida, com salmoura. A camada orgânica foi seca em MgSO4 anidroso, filtrada, e o solvente foi evaporado para proporcionar um resíduo que foi submetido à cromatografia de coluna em sílica gel utili- zando DCM:MeOH 50:1 como eluente, para proporcionar 220 mg do produto desejado. LC/MS (Método A) [5,41 minutos; 498(M+1)].
Exemplo 16: (2-flúor-4-iodo-fenil)-[4-(5-metilamino-[1,3,41oxadiazol-2-il)- piridín-3-ill-amina
<formula>formula see original document page 47</formula>
Em uma solução de Ν'-acetil-hidrazida de ácido 3-(2-flúor-4-iodo- fenilamino)-isonicotínico (400 mg; 0,93 mmol; 1 eq.) em DMA (5 mL), PS- Trifenil-fosfina (1,22 g; 4,66 mmols; 5 eq.), Tricloro-acetonitrila (269 mg; 1,86 mmol; 2 eq.) e DIEPA (0,49 mL; 2,8 mmols; 3 eq.) foram adicionados. A mis- tura de reação foi agitada a 100°C durante 4 horas. A mistura foi filtrada e a solução foi submetida à HPLC preparativa para proporcionar o produto (98 mg). LC/MS (Método A) [5,03 minutos; 412(M+1)]
Exemplo 17: Etil éster de ácido (3-{5-[3-(2-flúor-4-iodo-fenilamino)- piridin-4-in-ri,3,41oxadiazol-2-il)-ureído)-acético.
<formula>formula see original document page 47</formula>
Uma suspensão de [4-(5-amino-[1,3,4]oxadiazol-2-il)-piridin-3-il]- (2-flúor-4-iodo-fenil)-amina (0,200 g, 0,504 mmol) em THF seco (3 mL) foi tratada com isocianatoacetato de etila (0,077 g, 0,596 mmol). A mistura de reação foi agitada durante a noite em TR. Mais isocianatoacetato (0,083 g, 0,643 mmol) foi adicionado, e a mistura foi agitada durante mais 72 horas. O material foi diluído com dietil éter (2 mL), filtrado e seco sob alto vácuo du- rante 2 horas para proporcionar um produto sólido amarelo (0,144 g, 0,274 mmol, 54%). LC/MS (Método A) [5,53 minutos; 527(M+1)].
Exemplo 18: (2-flúor-4-iodo-fenil)-{4-[5-(2-piperidin-1-il-etilamino)-[1,3,4] oxadiazol-2-il1-piridin-3-il)-amina
<formula>formula see original document page 48</formula>
Em uma solução de hidrazida de ácido 3-(2-flúor-4-iodo- fenilamino)-isonicotínico (300 mg; 0,81 mmol; 1 eq.) em DCM (5 mL), 1-(2- lsotiocianato-etil)-piperidina (192 mg; 1,13 mmol; 1,4 eq.) foi adicionado. A mistura de reação foi refluxada durante 4 horas sob argônio. Um sólido ama- relo foi precipitado e filtrado para proporcionar um intermediário que foi sus- penso em etanol (5 mL). Iodometano (148 mg; 1,05 mmol; 1,3 eq.) foi adi- cionado à mistura de reação e agitado durante a noite em TR, em seguida aquecido a 80°C e agitado durante mais 2 horas. A mistura foi filtrada para produzir um produto sólido amarelo 40 mg. LC/MS (Método A) [3,89 minutos; 509(M+1)]
Exemplo 19: (2-flúor-4-iodo-fenil)-(4-[5-(3-morfolin-4-il-propilamino)- [1,3,4] oxadlazol-2-il]-piridin-3-il}-amina
<formula>formula see original document page 48</formula>
Em uma solução de hidrazida de ácido 3-(2-flúor-4-iodo- fenilamino)-isonicotínico (500 mg; 1,34 mmol; 1 eq.) em DCM (5 mL) 4-(3- lsotiocianato-propil)-morfolina (300 mg; 1,61 mmol; 1,2 eq.) foi adicionado. A mistura de reação foi refluxada durante 4 horas sob argônio. Um sólido ama· relo precipitou-se, que foi filtrado para proporcionar um intermediário que foi suspenso em etanol (5 mL). Iodometano (190 mg; 1,34 mmol; 1,0 eq.) foi em seguida adicionado e a mistura de reação foi agitada durante a noite em TR. Foi, em seguida, aquecido a 80°C e agitado durante mais 2 horas. Filtração proporcionou o produto sólido amarelo (128 mg). LC/MS (Método A) [3,73 minutos; 525(M+1)].
Exemplo 20: (2-flúor-4-iodo-fenil)-f4-r5-(2-morfolin-4-il-etilaminoH1.3.41 oxadiazol-2-il1-piridin-3-il)-amina
<formula>formula see original document page 49</formula>
Em uma solução de hidrazida de ácido 3-(2-flúor-4-iodo-feni- lamino)-isonicotínico (500 mg; 1,34 mmol; 1 eq.) em DCM (5 mL) 4-(3-lsotio- cianato-etil)-morfolina (255 mg; 1,61 mmol; 1,2 eq.) foi adicionado. A mistura de reação foi refluxada durante 4 horas sob argônio. Um sólido amarelo pre- cipitou-se, que foi filtrado para proporcionar um intermediário que foi sus- penso em etanol (5 mL). Iodometano (190 mg; 1,34 mmol; 1,0 eq.) foi em seguida adicionado e a mistura de reação foi agitada durante a noite em TR. Foi em seguida aquecido a 80°C e agitado durante mais 2 horas. Filtração proporcionou o produto sólido amarelo 153 mg. LC/MS (Método A) [0,41 mi- nuto; 511(M+1)].
Exemplo 21: N-{5-[3-(2-flúor-4-iodo-fenílamino)-pirídin-4-il]-[1,3,4]oxa- diazol-2-il}-acetamida
<formula>formula see original document page 49</formula>
Em uma solução de hidrazida de ácido 3-(2-flúor-4-iodo-fenila- mino)-isonicotínico (250 mg; 0,67 mmol; 1 eq.) em DCM (5 mL), isotiocianato de acetila (80 mg; 0,8 mmol; 1,2 eq.) foi adicionado. A mistura de reação foi refluxada durante 4 horas sob argônio. Um sólido amarelo precipitou-se, que foi filtrado para proporcionar um intermediário que foi suspenso em etanol (5 mL). lodometano (95 mg; 0,67 mmol; 1,0 eq.) foi, em seguida, adicionado e a mistura de reação foi agitada durante a noite em TR. Foi, em seguida, aque- cido a 80°C e agitado durante mais 2 horas. Filtração proporcionou o produto sólido amarelo 89 mg. LC/MS (Método A) [5,30 minutos; 440(M+1)].
Exemplo 22: N-(5-[3-(2-flúor-4-iodo-fenilamino)-piridin-4-il]-[1,3,4]oxa- diazol-2-il)-N',N'-dimetil-etano-1,2-diamina
<formula>formula see original document page 50</formula>
N-(3-dimetilamino-propionil)-hidrazida de ácido 3-(2-flúor-4-iodo- fenilamino)-isonicotínico (130 mg, 0,27 mmol) foi dissolvido em DMA (2 mL), e, em seguida, PS-Trifenil-fosfano (420 mg, 1,6 mmol, 6 eq.), Tricloro- acetonitrila (77 mg, 0,53 mmol, 2 eq.) e DIEPA (0,19 mL, 1,07 mmol, 4 eq.) foram adicionados. A mistura de reação foi agitada durante a noite a 100°C, e, em seguida, filtrada. O filtrado foi diretamente submetido à HPLC prepara- tiva para proporcionar 32 mg do produto desejado. LC/MS (Método A) [3,63 minutos; 467(M+1)].
Exemplo 23: (2-flúor-4-iodo-fenil)4-[5-(2-pirrolidin-1-il-etilamino)-[1,3,4] oxadiazol-2-il]-piridin-3-il)-amina
<formula>formula see original document page 50</formula>
N-(3-pirrolidin-1-il-propionil)-hidrazida de ácido 3-(2-flúor-4-iodo- fenilamino)-isonicotínico (138 mg, 0,27 mmol) foi dissolvido em DMA (2 mL), e, em seguida, PS-Trifenil-fosfano (424 mg, 1,62 mmol, 6 eq.) Tricloro-aceto- nitrila (78 mg, 0,54 mmol, 2 eq.) e DIEPA (0,19 mL, 1,08 mmol, 4 eq.) foram adicionados. A mistura de reação foi agitada durante a noite a 100°C, e, em seguida, filtrada. O filtrado foi diretamente submetido à HPLC preparativa para proporcionar 26 mg do produto desejado. LC/MS (Método A) [4,20 mi- nutos; 495(M+1)].
Exemplo 24: [4-(5-amino-[1,3,4]oxadiazol-2-il)-piridin-3-il]-(2-cloro-4-iodo- feni)-amina <formula>formula see original document page 51</formula>
Em uma solução de hidrazida de ácido 3-(2-Cloro-4-iodo- fenilamino)-isonicotínico (150 mg, 0,39 mmol, 1 eq.), em DMSO (2 mL) C- (Di-imidazol-l-il)-metilenoamina (124 mg, 0,77 mmol, 2 eq.) foi adicionado. A mistura de reação foi agitada durante a noite em TA sob argônio e, em se- guida, vertida em água. O produto foi isolado por filtração (135 mg). LC/MS (Método A) [5,22 minutos; 414(M+1)]
Exemplo 25: [4-(5-amino-[1,3,4]oxadiazol-2-il)-piridin-3-il]-(2-flúor-4-me- tóxi-fenil)-amina
<formula>formula see original document page 51</formula>
Em uma solução de hidrazida de ácido 3-(2-flúor-4-metóxi- fenilamino)-isonicotínico (150 mg, 0,54 mmol, 1 eq.) em DMSO (2 mL) C-(Di- imidazol-1-il)-metilenoamina (175 mg, 1,09 mmol, 2 eq.) foi adicionado. A mistura de reação foi agitada durante a noite em TA sob argônio e, em se- guida, vertida em água. O produto foi isolado por filtração (89 mg). LC/MS (Método A) [0,52 minuto; 302(M+1)].
Exemplo 26: Etil éster de ácido {5-[3-(2-flúor-4-iodo-fenilamino)-piridin- 4-il]-[1,3,4]oxadiazol-2-il)-carbámico <formula>formula see original document page 52</formula>
Em uma solução de hidrazida de ácido 3-(2-flúor-4-iodo- fenilamino)-isonicotínico (500 mg; 1,34 mmol; 1 eq.) em DCM (5 mL), isotio- cianatoetiléster (2,0 g; 5,37 mmol; 1,1 eq.) foi adicionado. A mistura de rea- ção foi refluxada durante 4 horas sob argônio. Um sólido amarelo precipitou- se, o qualfoi filtrado e suspenso em etanol (20 mL). Iodometano (0,35 mL; 5,64 mmols; 1,05 eq.) foi adicionado e a mistura de reação foi primeiro agi- tada durante a noite em TR, e, em seguida, aquecida a 80°C enquanto agi- tando durante 2 horas. O produto foi filtrado fora da mistura (1,1 g). LC/MS (Método A) [5,33 minutos; 470(M+1)].
Exemplo 27: [4-(5-amino-[1,3,4]oxadiazol-2-il)-1 -óxi-piridin-3-il]-(2-fluor- 4-iodo-fenil)-amina
<formula>formula see original document page 52</formula>
Em uma solução de hidrazida de ácido 3-(2-flúor-4-iodo-fenila- mino)-1-óxi-isonicotínico (150 mg, 0,39 mmol, 1 eq.) em DMSO (2 mL) C-(Di- imidazol-1-il)-metilenoamina (124 mg, 0,78 mmol, 2 eq.) foi adicionado. A mistura de reação foi agitada durante a noite em TA sob argônio e, em se- guida, vertida em água. O produto foi isolado por filtração (80 mg). LC/MS (Método A) [4,68 minutos; 414(M+1)].
Exemplo 28: [4-(5-amino-[1,3,4]oxadiazol-2-il)-6-etinil-piridin-3-in-(2- flúor-4-iodo-fenil)-amina <formula>formula see original document page 53</formula>
Em uma solução de hidrazida de ácido 2-Etinil-5-(2-flúor-4-iodo-
fenilamino)-isonicotínico (124 mg, 0,31 mmol, 1 eq.) em DMSO (2 ml_) C-(Di- imidazol-1-il)-metilenoamina (101 mg, 0,63 mmol, 2 eq.) foi adicionado. A mistura de reação foi agitada durante a noite em TA sob argônio e, em se- guida, vertida em água. O sólido formado foi isolado por filtração e lavado com metanol para proporcionar o produto (30 mg). LC/MS (Método A) [5,15 minutos; 422(M+1)].
Exemplo 29: r4-(5-amino-ri ,3,41oxadiazol-2-il)-piridin-3-ill-(4-iodo-2-me- til-fenil)-amina
<formula>formula see original document page 53</formula>
Em uma solução de hidrazida de ácido 3-(4-lodo-2-metil- fenilamino)-isonicotínico (200 mg, 0,54 mmol, 1 eq.) em DMSO (2 mL) C-(Di- imidazol-1-il)-metilenoamina (175 mg, 1,09 mmol, 2 eq.) foi adicionado. A mistura de reação foi agitada durante a noite em TA sob argônio e, em se- guida, vertida em água. O sólido formado foi isolado por filtração e lavado com metanol para proporcionar o produto 1(45 mg). LC/MS (Método A) [4,90 minutos; 394(M+1)]
Exemplo 30: [4-(5-Εtoxi-4Η-[1,2,4]triazol-3-il)-piridin-3-il]-(2-flúor-4-iodo- fenil)-amina
<formula>formula see original document page 53</formula> Em uma solução de [4-(5-amino-[1,3,4]oxadiazol-2-il)-piridin-3-il]- (2-flúor-4-iodo-fenil)-amina (150 mg, 0,38 mmol) em etanol (10 mL) KOH 9212 mg, 3,78 mmols) foi adicionado. A mistura de reação foi refluxada du- rante 3 horas. Em seguida, ácido acético adicionado foi adicionado para tra- zer o pH para 5. Os voláteis foram extraídos e o resíduo foi dissolvido em EtOAc, e lavado com 5% de Na2CO3, e salmoura, e, em seguida, seco em MgSO4 anidroso. Depois da filtração e remoção do solvente, o produto bruto restante foi submetido à cromatografia de coluna em síiica gel (eluente: He- xano EtOAc=I :1) para proporcionar o produto desejado (45 mg). [5,08 minu- tos; 394(M+1)].
Exemplo 31: Etil éster de ácido 5-[3-(2-flúor-4-iodo-fenilamino)-piridin-4- il]-4H-[1,2,4]triazol-3-carboxílico
<formula>formula see original document page 54</formula>
Etil éster de ácido amino-{[3-(2-flúor-4-iodo-fenilamino)-piridina- 4-carbonil]-hidrazono}-acético (1,6 g, 3,4 mmo) em piridina (10 mL) foi agita- do a 140°C durante 3 horas. Resfriou-se, verteu-se em água com EtOAc, Combinou-se a camada orgânica, e lavou-se com Salmoura, secou-se em MgSO4, filtrou-se, removeu-se o solvente, adquiriu-se o produto bruto, que foi submetido á coluna de síiica gel (Hex: EtOAc=1:1). Produto final coletado 1,02g. [5,23 minutos, 454 (M+1)].
Exemplo 32: (5-[3-(2-flúor-4-iodo-fenilamino)-piridin-4-il]-4H-[1,2,4] tria- zol-3-il)-metanol
<formula>formula see original document page 54</formula> Em uma solução de etil éster de ácido 5-[3-(2-flúor-4-iodo- fenilamino)-piridin-4-il]-4H-[1,2,4] triazol-3-carboxóílico (150 mg, 0,33 mimol, 1 eq.) em THF (3 mL) LÍBH4 (10,8 mg, 0,5 mmol, 1,5 eq.) foi adicionado. A mistura de reação foi agitada durante a noite em TR. O solvente foi evapora- do e o resíduo foi dissolvido em EtOAc, lavado com salmoura, e seco em MgSO4. Depois da filtração e remoção do solvente, o produto bruto foi purifi- cado por HPLC preparativa, para proporcionar o produto desejado (41 mg). [5,57 minutos; 454 (M+1)].
Exemplo 33: [4-(5-amino-4H-[1,2,4]triazol-3-il)-piridin-3-il]-(4-iodo-2-me- til-fenil)-amina
<formula>formula see original document page 55</formula>
Uma mistura de reação de hidrazida de ácido 3-(4-lodo-2-metil- fenilaminoj-isonicotínico (120 mg, 0,33 mmol, 1 eq.) e iodreto de C-Metil- sulfanil-metanodiamina (104 mg, 0,47 mL, 1,45 eq.) em piridina (2 mL) em tubo selado foi aquecida a 140°C enquanto agitando durante 4 horas. De- pois de resfriar, foi vertida em água, extraída com EtOAc, e as frações orgâ- nicas combinadas, secas em MgSO4 anidroso. Depois da filtração e remo- ção de solvente, o produto bruto restante foi submetido à cromatografia de coluna em sílica gel (eluente: Hexano EtOAc=I :1) para proporcionar o pro- duto desejado (35 mg). [4,26 minutos; 393(M+1)].
Exemplo 34: [4-(5-amino-[1,3,4] oxadiazol-2-il)-piridin-3-il]-(4-bromo-2- flúor-fenil)-amina
<formula>formula see original document page 55</formula>
Em uma solução de hidrazida de ácido 3-(4-Bromo-2-flúor- fenilamino)-isonicotínico (200 mg, 0,62 mmol, 1 eq.) em DMSO (2 mL) C-(Di- imidazol-1-il)-metilenoamina (198 mg, 1,23 mmol, 2 eq.) foi adicionado. A mistura de reação foi agitada durante a noite em TA sob argônio. Foi em se- guida vertida em água e o sólido que precipitou foi filtrado e lavado com me- tanol para proporcionar o produto desejado (195 mg). LC/MS (Método A) [0,62 minuto; 351 (M+1)].
Exemplo 35: [4-(5-amino[1,3,4] oxadiazol-2-il)-piridin-3-il]-(4-bromo-2- cloro-fenil)-amina
<formula>formula see original document page 56</formula>
Em uma solução de hidrazida de ácido 3-(4-Bromo-2-cloro- fenilamino)-isonicotínico (200 mg, 0,59 mmol, 1 eq.) em DMSO (2 mL), C- (Di-imidazoM-il)-metilenoamina (188 mg, 1,17 mmol, 2 eq.) foi adicionado. A mistura de reação foi agitada durante a noite em TA sob argônio e, em se- guida, vertida em água. Um sólido precipitou-se, o qual foi filtrado e lavado com metanol para produzir o produto desejado (125 mg). LC/MS (Método A) [4,77 minutos; 367(M+1)].
Exemplo 36: Etil éster de ácido 5-[3-(2-flúor-4-iodo-fenilamino)-piridin-4- il]-[1,2,41oxadiazol-3-carboxílico
<formula>formula see original document page 56</formula>
Uma mistura de reação de ácido 3-(2-flúor-4-iodo-fenilamino)- isonicotínico (1000 mg, 2,79 mmols, 1,00 eq.), e Di-imidazol-1-il-metanona ((543 mg, 3,35 mmols, 1,20 eq.) em DMF foi agitada durante 4 horas em TA sob argônio. Em seguida, etil éster de ácido hidroxiamino-imino-acético (612 mg, 4,19 mmols, 1,5 eq.) foi adicionado e a mistura de reação foi agitada durante a noite, e, em seguida, diluída com água. Um precipitado amarelo foi formado, que foi filtrado para proporcionar o produto (785 mg). [5,46 minu- tos; 455 (M+1)].
Exemplo 37: (2-flüor-4-iodo-fenilH4-n.2.41 oxadjazol-S-il-pirídin-S-il)- amina
<formula>formula see original document page 57</formula>
Em uma solução de etil éster de ácido 5-[3-(2-flúor-4-iodo- fenilamino)-piridin-4-il]-[1,2,4]oxadiazol-3-carboxílico (1,8 g, 3,96 mmols) em THF-H20 (1:1)(20 mL) LiOH (0,19 g, 7,93 mmL) foi adicionado. A mistura de reação foi agitada durante 2 horas em TR. O pH foi ajustado em 5 com HCI 1N e a mistura foi diluída com água. Um precipitado sólido foi filtrado para produzir o produto (1,4g). LC/MS (Método A) [4,39 minutos; 383(M+1)].
Exemplo 38: {5-[3-(2-flúor-4-iodo-fenilamino)-piridin-4-ill-M ,2,41oxadia- zol-3-il)-metanol
<formula>formula see original document page 57</formula>
Em uma solução de etil éster de ácido 5-[3-(2-flúor-4-iodo- fenilamino)-piridin-4-il]-[1,2,4]oxadiazol-3-carboxílico (768 mg, 1,69 mmL, 1 eq.) em THF (6 mL), LiBH4 (55 mg, 2,54 mmols, 1,5 eq.) foi adicionado. A mistura de reação foi agitada durante a noite e o solvente foi evaporado. O resíduo foi dissolvido em EtOAc, lavado com salmoura, e seco com MgSO4 anidroso. Filtração e remoção do solvente proporcionaram o produto bruto que foi submetido à cromatografia de coluna em sílica gel (eluente: CH2CI2: MeOH 70:1) para dar origem ao produto puro (497 mg). [5,01 minutos; 413 (M+1)].
Exemplo 39: Etil éster de ácido 5-[3-(2-flúor-4-iodo-fenilamino)-piridin-4- ill-H,3,41oxadiazol-2-carboxílico Em uma solução de etil éster de ácido {N'-[3-(2-flúor-4-iodo- fenilamino)-piridina-4-carbonil]-hidrazino}-oxo-acético (1,27 g, 2,69 mmols, 1,0 eq.) em DCM (20 mL) contendo piridina (0,55 g, 6,99 mmols. 2,66 eq.), dicloreto de tionila (0,26 mL, 3,5 mmols; 1,30 eq.) foi adicionado a 0°C. A mistura de reação foi agitada a 0°C durante 2 horas. O solvente foi evapora- do, tolueno foi adicionado e a mistura de reação foi agitada a 110°C durante 6 horas. A remoção do solvente resultou em um resíduo que foi submetido à cromatografia de coluna em sílica gel (EtOAc: Hex=I :2) para proporcionar o produto desejado (0,50g). [5,32 min; 455 (M+1)].
Exemplo 40: (2-flúor-4-iodo-fenilH4-ri ,3,41oxadiazol-2-il-piridin-3-i0- amina
Em uma solução de etil éster de ácido 5-[3-(2-flúor-4-iodo- fenilamino)-piridin-4-il]-[1,3,4]oxadiazol-2-carboxílico (200 mg, 0,44 mmol) em THF-H20 (1:1 )(5 mL), LiOH (32 mg, 1,32 mmol) foi adicionado. A mistura de reação foi agitada durante 2 horas e, em seguida, o pH foi ajustado em 5 com HCI a 1N. Na diluição com água, um sólido precipitou-se. Filtração pro- porcionou o produto desejado (89 mg). LC/MS (Método A) [0,48 minutos; 383(M+1)].
Exemplo 41: [4-(5-amino-4H-[1,2,4] triazol-3-il)-piridin-3-in-(2-flúor-4- iodo-fenil)-amina <formula>formula see original document page 59</formula>
Uma mistura de reação de hidrazida de ácido 3-(2-flúor-4-iodo- fenilamino)-isonicotínico (100 mg, 0,27 mmol, 1 eq.) e iodreto de C-Metil- sulfanil-metanodiamina (86 mg, 0,39 mmol, 1,45 eq.) em piridina (2 mL) em um tubo selado foi aquecida a 140°C durante 4 horas. Depois de resfriar, a mistura foi vertida em água, extraída com EtOAc, e as frações orgânicas combinadas foram secas em MgSO4 anidroso. Depois da filtração e evapo- ração de solvente, o resíduo resultante foi submetido à cromatografia de co- luna em sílica gel (EtOAC:Hex=1:1) para produzir o produto desejado (46 mg). [4,99 minutos; 397(M+1)].
Exemplo 42: r4-(5-Pimetilamino-n .3,41oxadiazol-2-il)-piridin-3-il]-(2-flúor-4- iodo-feni)-amina
<formula>formula see original document page 59</formula>
Em uma solução de Ν'-formamida-hidrazida de ácido 3-(2-flúor- 4-iodo-fenilamino)-isonicotínico (100 mg, 0,23 mmol, 1 eq.) em acetonitrila, PS-Trifenil-fosfano (236 mg, 0,9 mmol, 4 eq.), Tricloro-acetonitrila (0,09 mL, 0,9 mmol, 4 eq.) e DIEPA (0,16 mL, 0,9 mL, 4 eq.) foram adicionados. A mis- tura de reação foi agitada a 100°C durante 4 horas. Depois da filtração, a solução resultante foi diretamente submetida à HPLC preparativa para pro- porcionar o produto desejado (45 mg). LC/MS (Método A) [4,70 min; 426(M+1)].
Exemplo 43: Metil éster de ácido {5-[3-(2-flúor-4-iodo-fenilamino)-pi- ridin-4-il]-[1,3,4]oxadiazol-2-ilamino}-acético <formula>formula see original document page 60</formula>
Em uma solução de hidrazida de ácido 3-(2-flúor-4-iodo- fenilamino)-isonicotínico (1,50 g, 4,03 mmols; 1 eq.) em DCM (20 mL), Isoti- ocianatoetiléster (0,58 g; 4,43 mmols; 1.1 eq.) foi adicionado. A mistura de reação foi refluxada durante 4 horas sob argônio. Um sólido amarelo precipi- tou-se e foi filtrado para proporcionar 2,05 g de um intermediário. 1,0 g (1,99 mmol. 1 eq.) deste intermediário foi suspenso em etanol (20 mL) e iodome- tano (0,13 mL; 2,09 mmols; 1,05 eq.) foi adicionado. A mistura de reação foi agitada durante a noite em TR, e filtrada, para isolar um sólido. 100 mg (0,19 mmol) desse sólido foram suspensos em etanol (3 mL) e aquecidos a 80°C durante 2 horas. Filtração resultou-se no produto desejado (20 mg).
LC/MS (Método A) [5,09 minutos; 470(M+1)].
Exemplo 44: 2-(5-r3-f2-flúor-4-iodo-fenilamino)-piridin-4-in-n .3,41oxadia- zol-2-ilamino)-etanol
<formula>formula see original document page 60</formula>
Em uma solução de metil éster de ácido {5-[3-(2-flúor-4-iodo- fenilamino)-piridin-4-il]-[1,3,4]oxadiazol-2-ilamino}-acético (400 mg, 0,85 mmol, 1 eq.) em THF (5 mL), LiBH4 (37 mg, 1,7 mmol, 2 eq.) foi adicionado. A mistura de reação foi agitada em TA durante 20 horas e, em seguida, tem- perada com metanol e, em seguida, adicionado água. O solvente foi parci- almente removido e EtOAc foi adicionado. Um precipitado sólido foi filtrado para produzir o produto desejado (190 mg). LC/MS (Método A) [4,48 minu- tos; 442(M+1)].
Exemplo 45: Ácido {5-[3-(2-ftúor-4-iodo-fenilamino)-piridin-4-il]-[1,3,4] oxadiazol-2-ilamino)-acético
<formula>formula see original document page 61</formula>
Em uma solução de metil éster de ácido {5-[3-(2-flúor-4-iodo- fenilamino)-piridin-4-il]-[1,3,4]oxadiazol-2-ilamino}-acético (262 mg, 0,56 mmol, 1 eq.) em THF-H20 (1:1) (2 mL) LiOH (27 mg, 1,12 mmol, 2 eq.) foi adicio- nado. A mistura de reação foi agitada em TA durante 2 horas. O solvente foi parcialmente removido e mais água foi adicionada. A mistura foi lavada com éter e o pH da camada aquosa foi ajustado em 3 com HCI a 1N. Um sólido precipitou-se e foi filtrado para proporcionar o produto desejado (190 mg). LC/MS (Método A) [4,83 minutos; 456(M+1)].
Exemplo 46: 2-{5-r3-(2-flúor-4-iodo-fenilamino)-piridin-4-ill-n ,3,41oxadia- zol-2-ilamino)-acetamida
Em uma solução de ácido {5-[3-(2-flúor-4-iodo-fenilamino)-piri- din-4-il]-[1,3,4]oxadiazol-2-ilamino}-acético (75 mg, 0,16 mmol, 1 eq.) em DMF, CDI (35 mg, 0,21 mmol, 1,3 eq.) foi adicionado. A mistura de reação foi agitada em TA sob argônio durante 3 horas e, em seguida, acetato de amônio (30 mg, 0,41 mmol, 2.5 eq.) foi adicionado. A mistura foi agitada du- rante mais 2 horas. A mistura resultante foi diretamente purificada por HPLC preparativa para proporcionar o produto desejado <35 mg). LC/MS (Método A) [4,57 minutos; 455(M+1)].
Exemplo 47: 2-{543-(2-flúor-4-iodo-fenilamino)-pirídin-4-ilW1 ,3.41oxadia- zol-2-Haminol-N, N-dimetil-acetamida
<formula>formula see original document page 62</formula>
Em uma solução de ácido {5-[3-(2-flúor-4-iodo-fenilamino)- piridin-4-il]-[1,3,4]oxadiazol-2-ilamino}-acético (75 mg, 0,16 mmol, 1 eq.) em DMF, CDI (35 mg, 0,21 mmol, 1,3 eq.) foi adicionado. A mistura de reação foi agitada em TA sob argônio durante 3 horas. Em seguida, diisopropanleti- lamina (352 mg, 0,41 mmol, 2,5 eq.), e cloridrato de dimetilamina (40 mg, 0,41 mmol, 2,5 eq.) foram adicionados e a mistura foi agitada durante mais 2 horas. Foi1 em seguida, diretamente purificados por HPLO preparativa de fase reversa para produzir o produto desejado (35 mg). LC/MS (Método A) [4,87 minutos; 483 (M+1)]. Exemplo 48: Γ4-(5-Α>ηίηο-Γ1.3.41oxadiazol-2-in-5-flúor-piridin-3-ilH2- flúor-4-iodo-fenil)-amina
<formula>formula see original document page 62</formula>
Em uma solução de hidrazida de ácido 3-flúor-5-(2-flúor-4-iodo- fenilamino)-isonicotínico (100 mg, 0,26 mmol, 1 eq.) em DMSO (2 mL), C- (Di-imidazol-l-il)-metilenoamina (123 mg, 0,77 mmol, 3 eq.) foi adicionado. A mistura de reação foi agitada durante a noite em TA sob argônio e, em se- guida, vertida em água. Um sólido precipitou-se, o qual foi filtrado e lavado com metanol para proporcionar o produto desejado (65 mg). LC/MS (Método A) [5,19 minutos; 416(M+1)].
Exemplo 49: (2-flúor-4-iodo-fenil)-(4-{5-[(tetraidro-furan-2-ilmetil)-ami- no]-[1,3,4]oxadiazol-2-il}-piridin-3-il)-amina
<formula>formula see original document page 63</formula>
Uma mistura de reação de N'-(Tetraidro-furan-2-ilmetil)-tiouréia- hidrazida de ácido 3-(2-flúor-4-iodo-fenilamino)-isonicotínico (200 mg, 0,39 mmol, 1 eq.), metiliodeto (0,03 mL, 0,5 mmol, 1,3 eq.) e DIEPA (0,2 mL, 0,58 mmol, 1,5 eq.) foram agitados durante a noite em TR. Foi, em seguida, a- quecida a 85°C durante 2 horas. Como o solvente foi parcialmente removido, um sólido precipitou-se. Foi filtrado para produzir o produto desejado (105 mg). LC/MS (Método A) [5,27 minutos; 482(M+1)].
Exemplo 50: (2-flúor-4-iodo-fenil)-(4-{5-[(tetraidro-furan-2-ilmetil)-ami- no]-[1,3,4]tiadiazol-2-il)-piridin-3-il)-amina
<formula>formula see original document page 63</formula>
Em uma solução de N'-(Tetraidro-furan-2-ilmetil)-tiouréia-hidra- zida de ácido 3-(2-flúor-4-iodo-fenilamino)-isonicotínico, (260 mg, 0,50 mmol) em DMA (2 mL), PS-Trifenil-fosfano (794 mg, 3,03 mmols), Tricloro- acetonitrila (146 mg, 1,01 mmol) e DIEPA (0,26 mL, 1,51 mmol) foram adi- cionados. A mistura de reação foi agitada a 80°C durante 4 horas e, em se- guida, filtrada, e o solvente foi removido. O resíduo foi lavado com metanol para proporcionar o produto (97 mg). LC/MS (Método A) [5,31 minutos; 498(M+1)].
Exemplo 51: 5-[3-(2-flúor-4-iodo-fenilamino)-piridin-4-ill-4-(tetraidro- furan-3-ilmetil)-2,4-diidro-H .2,41triazol-3-tiona
<formula>formula see original document page 64</formula>
N'-(Tetraidro-furan-2-ilmetil)-tiouréia-hidrazida de ácido 3-(2- flúor-4-iodo-fenilamino)-isonicotínico (100 mg, 0,19 mmol) foi tratado com NaOH a 1N (1 mL). A mistura de reação foi aquecida a 110°C em tubo sela- do durante 2 horas. A mistura foi, em seguida, neutralizada com HCI a 1N, filtrada, e o sólido resultante foi lavado com metanol para produzir o produto desejado (17 mg). LC/MS (Método A) [5,01 minutos; 498(M+1)].
Exemplo 52: Etil éster de ácido 2-{5-r3-(2-flúor-4-iodo-fenilamino)- piridin^-ill-n.S^loxadiazol^-ilaminol-propiônico
<formula>formula see original document page 64</formula>
Uma mistura de etil éster de ácido Ν'-tiocarbâmico de ácido 3-(2- flúor-4-iodo-fenilamino)-isonicotínico (600 mg, 1,13 mmol, 1 eq.), metiliodeto (0,09 mL, 1,47 mmol, 1,3 eq.), e DIEPA (0,3 mL, 1,69 mmol, 1.5 eq.) foi agi- tado durante a noite em TR. Em seguida, foi aquecida a 85°C durante 2 ho- ras. O solvente foi parcialmente removido resultando na precipitação de um sólido que foi filtrado para proporcionar o produto (75 mg). LC/MS (Método A) [5,22 minutos; 498(M+1)]. Exemplo 53: Ácido 2-{5-[3-(2-flúor-4-iodo-fenilamino)-piridin-4-il]-[1,3,4] oxadiazol-2-Hamino)-propiônico
<formula>formula see original document page 65</formula>
Uma mistura de etil éster de ácido 2-{5-[3-(2-flúor-4-iodo- fenilamino)-piridin-4-il]-[1,3,4]oxadiazol-2-ilamino}-propiônico (45 mg, 0,09 mmol, 1,0 eq.) e LiOH (5 mg, 0,18 mmol, 2 eq.) em THF-H20 (1:1) (0,5 mL) foi agitada em TA durante 2 horas. O pH foi ajustado em pH 5 com HCI a 1N e a mistura foi diluída com EtOAc, lavada com salmoura, e seca em MgSC>4 anidroso. Filtração e remoção de solvente resultou em um resíduo que foi lavado com éter para dar origem ao produto desejado (41 mg). LC/MS (Mé- todo A) [5,04 minutos; 470(M+1)].
Intermediário 4: 2-(3-(2-flúor-4-iodofenilamino)isonicotinoil) hidrazina- carbotioamida
<formula>formula see original document page 65</formula>
Em uma solução de ácido 3-[(2-flúor-4-iodofenil)amino] isonicotí- nico (360 mg; 1,01 mmol) foi adicionado 1,1'-carbonilbis(1H-imidazol) (196 mg; 1,21 mmol). A mistura foi agitada durante a noite. A solução colorida amarelo escura foi tratada com tiosemicarbazeto (110 mg; 1,21 mmol). A mistura de reação foi agitada durante a noite em temperatura ambiente. Á- gua (10 mL) foi adicionada, e extraída com acetato de etila. Concentrada e purificada em 'Instantânea master" para obter 2-{3-[(2-flúor-4- iodofenil)amino]isonicotinoil} hidrazina carbotioamida. (300 mg, 69%) MS m/z: 432 M+1
Exemplo 54: [4-(5-Amino-[1,3,4]tiadiazol-2il)piridin-3-il]2-flúor-4-iodo- fenil)-amlna
<formula>formula see original document page 66</formula>
Em uma solução de 2-{3-[(2-flúor-4-iodofenil)amino]isonicotinoil} hidrazina carbotioamida (220 mg; 0,51 mmol) em DMF (5,00 mL) foram adi- cionados trifeniifosfina ligada a resina (401 mg; 1,53 mmol), tetrabromome- tano tetrabrometo de carbono (508 mg; 1,53 mmol), e trietil amina (180 mg; 1,53 mmol). A mistura foi aquecida a 50°C durante 5 horas. Filtrada e purifi- cada em Sistema de HPLC Prep. Agilent para adquirir 10 mg de [4-(5-amino- [1,3,4]tiadiazol-2-il)-piridin-3-il]-(2-flúor-4-iodo-fenil)-amina. MS m/z: 414 M+1
Intermediário 5: 2-(3-(2-flúor-4-iodofenilamino)isonicotinoil)-N-metilidra- zinacarboxamida
<formula>formula see original document page 66</formula>
Em uma suspensão de 3-[(2-flúor-4-iodofenil)amino]isonico- tinoidrazida (200 mg; 0,54 mmol) em metanol (10 mL) foi adicionado (metili- mino)(oxo)metano (61 mg; 1,07 mmol) (Isocianato de metila). Depois de al- guns minutos, a mistura de reação tornou-se homogênea, e, em seguida, um sólido colorido amarelo, 2-{3-[(2-flúor-4-iodofenil)amino]isonicotinoil}-N-metili- drazinacarboxamida (50 mg) foi separado. O filtrado na concentração produ- ziu 158 mg que foi da mesma forma puro. (208 mg, 90%) MS m/z: 429 M+1
Exemplo 55: 5-r3-(2-flúor-4-iodo-fenilamino)-piridin-4-il]-4-metil-2,4-di- idro-[1,2,4]triazol-3-ona <formula>formula see original document page 67</formula>
Em uma suspensão de 2-{3-[(2-flúor-4-iodofenil)amino] isonicoti- noil}-N-metilidrazinacarboxamida (165 mg; 0,38 mmol) em água (3 mL) foi adicionado NaOH a 1N (3 mL). A mistura tornou-se homogênea. A mistura de reação foi aquecida a 120°C durante 3 dias. O progresso da reação foi monitorado por LCMS. Concentração do solvente e purificações repetidas produziram 10 mg de 5-[3-(2-flúor-4-iodo-fenilamino)-piridin-4-il]-4-metil-2,4- dihidro-[1,2,4]triazol-3-ona Massa: m/z de MS: 412 M+1 Exemplo 56: (2-flúor-4-iodo-fenilH4-ri ,2,41oxadiazol-3-il-piridin-3-il)- amina
<formula>formula see original document page 67</formula>
Em uma solução de 3-{3-[(2-flúor-4-iodofenil)amino]piridin-4-il}- 1,2,4-oxadiazol-5-carboxilato de etila (1,80 g; 3,96 mmols; 1,00 eq.) em THF- H20 (1:1) foi adicionado hidróxido de lítio (0,19 g; 7,93 mmols) agitado du- rante 2h em temperatura ambiente. Depois da preparação, 1,42 g de (2- flúor-4-iodo-fenil)-(4-[1,2,4] oxadiazol-3-il-piridin-3-il)-amina foi obtido em 92% de rendimento. M/z de MS: 383 M+1
Intermediário 6: Ácido 3-bromo-5-flúor-isonicotínico
<formula>formula see original document page 67</formula>
n-Butillítio (12,5 mL, 2,5 M em THF, 31,3 mmols) foi adicionado lentamente a uma solução de diisopropilamina (4,4 mL, 31,3 mmols) em THF (200 mL) a 0°C, agitado durante 15 minutos, e em seguida resfriado a -78°C. 3-Bromo-5-fluoro piridina (5,0 g, 28,4 mmols) foi adicionado como um sólido, e a solução resultante foi agitada durante 10 minutos a -78°C. Dióxido de carbônico gasoso foi borbulhado na solução por uma cânula durante 30 mi- nutos, e a solução resultante foi agitada durante 2 h aquecendo-se a partir de -78°C em temperatura ambiente. A solução de reação foi concentrada por evaporação rotativa, diluída com NaOH a 2M, e lavada com EtOAc. A solu- ção aquosa foi acidificada com HCl a 1 M, e extraída com EtOAc. Os extra- tos orgânicos foram lavados com salmoura, secos em MgS04, filtrados, e concentrados para proporcionar o produto desejado (4,75 g, 76%) como um sólido.
Intermediário 7: Ácido 3-bromo-5-(2-flúor-fenilamino)-isonicotínico
<formula>formula see original document page 68</formula>
Bis(trimetilsilil)amida de litio (54,6 mL, 1,0 M em THF, 54,6 mmol) foi adicionado a uma solução de 2-fluoro anilina (3,5 mL, 36,4 mmols) em THF (100 mL) a -78°C. A solução resultante foi durante 1 h a -78°C. Áci- do 3-bromo-5-flúor-isonicotínico (1) (4,0 g, 18,2 mmols) foi adicionado como um sólido, e a solução de reação foi agitada durante 48 h em temperatura ambiente. A solução de reação foi concentrada por evaporação rotativa, dilu- ída com NaHCOs saturado, e lavada com EtOAc. A solução aquosa foi acidi- ficada com HCl concentrado. Os precipitados resultantes foram filtrados, la- vados com H2O, e secos a vácuo para proporcionar o produto desejado (4,2 g, 74%) como um sólido amarelo.
Intermediário 8: Ácido 3-bromo-5-(2-flúor-fenilamino)-isonicotínico Metil éster de ácido 3-bromo-5-(2-flúor-fenilamino)-isonicotínico
<formula>formula see original document page 68</formula>
(Trimetilsilil)diazometano (8,1 mL, 2M em THF, 16,2 mmols) foi adicionado a uma solução de ácido 3-bromo-5-(2-flúor-fenilamino)-iso- nicotínico (4,2 g, 13,5 mmols) em THF / MeOH (72 mL, 9 /1, ν / v) e agitado durante 2 h em temperatura ambiente. A solução de reação foi extinguida com ácido acético, e em seguida concentrada. O produto bruto foi purificado por Biotage eluindo-se com um gradiente de O a 50% de EtOAc em hexanos para proporcionar o produto desejado (4,1 g, 94%) como um sólido amarelo. Intermediário 9: Metil éster de ácido 3-(2-cloro-fenil)-5-(2-flúor-feni- lamino)-isonicotínico
<formula>formula see original document page 69</formula>
Metil éster de ácido 3-bromo-5-(2-flúor-fenilamino)-isonicotínico (250 mg, 0,77 mmol), ácido 2-clorofenilborônico (0,18 g, 1,2 mmol), Pd(OAc)2 (10 mg, 0,025 mmol), S-Phos (20 mg, 0,05 mmol), e K2CO3 (0,32 g, 2,3 mmols) foram suspensos em dioxano / H2O (1,65 mL, 9 /1, ν / v) e agitado durante a noite a 100°Ç. A solução de reação foi diluída com EtOAc, e filtrada por uma coluna Extrelut. A coluna foi lavada com EtOAc, e o filtrado foi concentrado. O produto bruto foi purificado por Biotage eluindo-se com um gradiente de 0 a 50% de EtOAc em hexanos para proporcionar o produto desejado (220 mg, 80%) como um óleo amarelo. LC-MS (M+H = 357, obsd. = 357).
Intermediário 10: Metil éster de ácido 3-(2-cloro-fenil)-5-(2-flúor-4-iodo- fenilamino)-isonicotínico
<formula>formula see original document page 69</formula>
N-iodossucinimida (236 mg, 1,05 mmol) e monoidrato de ácido p-toluenossulfônico (400 mg, 2,1 mmols) foram adicionados a uma solução de Metil éster de ácido 3-(2-cloro-fenil)-5-(2-flúor-fenilamino)-isonicotínico (300 mg, 0,84 mmol), e agitados durante a noite a 60°C. A mistura de reação foi extinguida com Na2S2O3 (1 mL, 10% de solução aquosa), diluída com CH2CI2, e filtrada por uma coluna Extrelut. A coluna foi lavada com CH2CI2, e o filtrado foi concentrado. O produto bruto foi purificado por Biotage eluindo- se com um gradiente de O a 55% de EtOAc em hexanos para proporcionar o produto desejado (343 mg, 85%). LC-MS (M+H = 483, obsd. = 483).
Intermediário 11: Ácido 3-(2-cloro-fenil)-5-(2-flúor-4-iodo-fenilamino)- isonicotínico
<formula>formula see original document page 70</formula>
NaOH (3,6 mL, a solução de 2M em H2O, 7,2 mmols) foi adicio- nado a uma solução de metil éster de ácido 3-(2-cloro-fenil)-5-(2-flúor-4-iodo- fenilamino)-isonicotínico (343 mg, 0,71 mmol) em MeOH (3 mL) e agitado durante a noite a 60°C. O MeOH foi removido e a solução aquosa foi acidifi- cada com HCI concentrado. Os precipitados resultantes foram filtrados, la- vados com H2O, e secos a vácuo para proporcionar o produto desejado (253 mg, 76%). LC-MS (M+H = 469, obsd. = 469).
Intermediário 12: Hidrazida de ácido 3-(2-cloro-fenil)-5-(2-flúor-4-iodo- fenilamino)-isonicotínico
<formula>formula see original document page 70</formula>
1,1'-carbonildiimidazol (21 mg, 0,13 mmol) foi adicionado a uma solução de ácido 3-(2-cloro-fenil)-5-(2-flúor-4-iodo-fenilamino)-isonicotínico do anterior (40 mg, 0,09 mmol) em DMSO (1 mL), e agitado durante a noite a 60°C. Hidrato de hidrazina (13 mg, 0,27 mmol) foi adicionado, e a solução de reação foi agitada durante um adicional de 4 h a 60°C. A solução de rea- ção foi extinguida com H2O, diluída com EtOAc, e filtrada por uma coluna Extrelut. A coluna foi lavada com EtOAc1 e o filtrado foi concentrado. O pro- duto bruto foi purificado por Biotage eluindo-se com um gradiente de 0 a 70% de EtOAc em hexanos para proporcionar o produto desejado (17 mg, 41%). LC-MS (M+H = 483, obsd. = 438). Exemplo 57: [4-(5-Αmino-[1,3,4]oxadiazol-2-il)-5-(2-cloro-fenil)-piridin-3- il]-(2-fíúor-4-iodo-fenil)-amina
<formula>formula see original document page 71</formula>
Cianato de fenila (5 mg, 0,04 mmol) foi adicionado a uma solu- ção de hidrazida de ácido 3-(2-cloro-fenil)-5-(2-flúor-4-iodo-fenilamino)- isonicotínico (7) (17 mg, 0,04 mmol) em DMSO (1 mL), e agitado durante a noite em temperatura ambiente. A solução de reação foi extinguida com H2O. Os precipitados resultantes foram filtrados, lavados com H2O, e secos a vácuo para proporcionar o produto desejado (5 mg, 28%). LC-MS (M+H = 508, obsd. = 508). 1H RMN: δ 8,92 (s, 1H), 8,47 (d, 1H), 8,03 (d, 1H), 7,74 (dd, 1H), 7,55 (m, 2H), 7,43 (m, 3H), 7,24 (t, 1H), 7,11 (s, 2H).
Intermediário 13: Metil éster de ácido 3-(2-flúor-fenil)-5-(2-flúor- fenilamino)-isonicotínico
<formula>formula see original document page 71</formula>
Metil éster de ácido 3-bromo-5-(2-flúor-fenilamino)-isonicotínico (1,25 g, 3.84 mmol), ácido 2-fluorofenilborônico (0,81 g, 5,77 mmols), Pd(OAc)2 (30 mg, 0,12 mmol), S-Phos (90 mg, 0,24 mmol), e K2CO3 (1,6 g, 11,5 mmols) foram suspensos em dioxano / H2O (9 mL, 9 /1, v/v) e agita- dos durante a noite a 100°C. A solução de reação foi diluída com EtOAc, e filtrada por uma coluna Extrelut. A coluna foi lavada com EtOAc, e o filtrado foi concentrado. O produto bruto foi purificado por Biotage eluindo-se com um gradiente de 0 a 50% de EtOAc em hexanos para proporcionar o produto desejado (680 mg, 52%) como um sólido amarelo. LC-MS (M+H = 341, obsd. = 341).
Intermediário 14: Metil éster de ácido 3-(2-flúor-fenil)-5-(2-flúor-4-iodo- fenilamino)-isonicotínico
<formula>formula see original document page 72</formula>
N-iodosucinimida (400 mg, 1,76 mmol) e monoidrato de ácido p- toluenossulfônico (670 mg, 3,53 mmols) foram adicionados a uma solução de metil éster de ácido 3-(2-flúor-fenil)-5-(2-flúor-fenilamino)-isonicotínico (480 mg, 1,41 mmol), e agitados durante a noite a 60°C. A mistura de reação foi extinguida com Na2S2O3 (1 mL, 10% de solução aquosa), diluída com CH2Cl2, e filtrada por uma coluna Extrelut. A coluna foi lavada com CH2Cl2, e o filtrado foi concentrado. O produto bruto foi purificado por Biotage eluindo- se com um gradiente de 0 a 55% de EtOAc em hexanos para proporcionar o produto desejado (516 mg, 78%). LC-MS (M+H = 467, obsd. = 467).
Intermediário 15: Ácido 3-(2-flúor-fenil)-5-(2-flúor-4-iodo-fenilamino)- isonicotínico
<formula>formula see original document page 72</formula>
NaOH (3,2 mL, a solução de 2M em H2O, 6,4 mmols) foi adicio- nado a uma solução de metil éster de ácido 3-(2-flúor-fenil)-5-(2-flúor-4-iodo- fenilamino)-isonicotínico (300 mg, 0,64 mmol) em MeOH (3 mL) e agitado durante a noite a 60°C. O MeOH foi removido e a solução aquosa foi acidifi- cada com HCI concentrado. Os precipitados resultantes foram filtrados, la- vados com H2O, e secos a vácuo para proporcionar o produto desejado (215 mg, 74%). LC-MS (M+H = 453, obsd. = 453).
Intermediário 16: Hidrazida de ácido 3-(2-flúor-fenil)-5-(2-flúor-4-iodo- fenilamino)-isonicotínico <formula>formula see original document page 73</formula>
1,1 '-carbonildiimidazol (21 mg, 0,13 mmol) foi adicionado a uma solução de ácido 3-(2-flúor-fenil)-5-(2-flúor-4-iodo-fenilamino)-isonicotínico (40 mg, 0,09 mmol) em DMSO (1 mL), e agitado durante a noite a 60°C . Hidrato de hidrazina (13 mg, 0,27 mmol) foi adicionado, e a solução de rea- ção foi agitada durante um adicional de 4 h a 60°C. A solução de reação foi extinguida com H2O, diluída com EtOAc, e filtrada por uma coluna Extrelut. A coluna foi lavada com EtOAc, e o filtrado foi concentrado. O produto bruto foi purificado por Biotage eluindo-se com um gradiente de 0 a 70% de EtOAc em hexanos para proporcionar o produto desejado (22 mg, 53%). LC-MS (M+H = 467, obsd. = 467).
Exemplo 58: r4-(5-amino-H .3.41oxadiazol-2-i0-5-(2-flúor-feni0-piridin-3- il]2-flúor-4-iodo-fenil)-amina
<formula>formula see original document page 73</formula>
Cianato de fenila (6 mg, 0,05 mmol) foi adicionado a uma solu- ção de hidrazida de ácido 3-(2-flúor-fenil)-5-(2-flúor-4-iodo-fenilamino)- isonicotínico (22 mg, 0,05 mmol) em DMSO (1 mL), e agitado durante a noite em temperatura ambiente. A solução de reação foi extinguidai com H2O. Os precipitados resultantes foram filtrados, lavados com H2O, e secos a vácuo para proporcionar o produto desejado (15 mg, 65%). LC-MS (M+H = 492, obsd. = 492). 1H RMN: δ 8,78 (s, 1H), 8,43 (d, 1H), 8,11 (d, 1H), 7,73 (dd, 1H), 7,44 (m,3H), 7,30 (m,3H), 7,14 (s,2H).
Intermediário 17: 3-(2-flúor-4-iodo-fenilamino)-5-(2-flúor-fenil)-isonico- tinamida <formula>formula see original document page 74</formula>
1,1 '-carbonildiimidazol (70 mg, 0,43 mmol) foi adicionado a uma solução de ácido 3-(2-flúor-fenil)-5-(2-flúor-4-iodo-fenilamino)-isonicotínico (130 mg, 0,29 mmol) em DMSO (1 mL), e agitado durante a noite a 60°C. Acetato de amônio (89 mg, 1,15 mmol) foi adicionado, e a solução de reação foi agitada durante um adicional de 4 h a 60°C. A solução de reação foi ex- tinguida com H2O, diluída com EtOAc, e filtrada por uma coluna Extrelut. A coluna foi lavada com EtOAc1 e o filtrado foi concentrado. O produto bruto foi purificado por Biotage eluindo-se com um gradiente de 0 a 70% de EtOAc em hexanos para proporcionar o produto desejado (78 mg, 60%). LC-MS (M+H = 452, obsd. = 452).
Intemediário 18: 3-(2-flúor-4-iodo-fenilamino)-5-(2-flúor-fenil)-isonico- tinonitrila
<formula>formula see original document page 74</formula>
Piridina (28 μL, 0,35 mmol) e anidrido trifluoroacético (27 μL, 0,19 mmol) foram adicionados a uma solução de 3-(2-flúor-4-iodo- fenilamino)-5-(2-flúor-fenil)-isonicotinamida (78 mg, 0,17 mmol) em dioxano (2 mL) a O0C. A solução resultante foi agitada durante 3 h em temperatura ambiente. A reação foi extinguida com 2M de NaOH e agitada durante 10 minutos. A solução de reação foi diluída com EtOAc e NH4CI satd., e filtrada por uma coluna Extrelut. A coluna foi lavada com EtOAc, e o filtrado foi con- 20 centrado para fornecer um precipitado. O precipitado foi lavado com MeOH e seco a vácuo para proporcionar o produto desejado (60 mg, 80%). LC-MS (M+H = 434, obsd. = 434).
Exemplo 59: (2-fluor-4-iodo-fenil)-[5-(2-fluor-fenil)-4-(5-trimetilsilanil-1H- [1,2,3]triazol-4-il)-piridin-3-il]-amina n-Butillítio (28 μl, THF a2,5 Μ, 0,07 mmol) foi adicionado a uma solução de (trimetilsilil)diazometano (35 μL, THF a 2,0 M, 0,07 mmol) em THF (1 mL) a O°C, e agitado durante 20 minutos. 3-(2-flúor-4-iodo-feni- lamino)-5-(2-flúor-fenil)-isonicotinonitrila (20 mg, 0,05 mmol) foi adicionado, e a solução resultante foi agitada durante a noite em temperatura ambiente. A solução de reação foi diluída com EtOAc e NH4CI satd., e filtrada por uma coluna Extrelut. A coluna foi lavada com EtOAc, e o filtrado foi concentrado. O produto bruto foi purificado por Biotage eluindo-se com um gradiente de 0 a 75% de EtOAc em hexanos para proporcionar o produto desejado (10 mg, 40%). LC-MS (M+H = 548, obsd. = 548).
Exemplo 60: (2-flúor-4-iodo-fenilH5-(2-flúor-fenil)-4-(1 Η-Γ1,2,31triazol-4- iiy-piridin-3-in-amina
NaOH (50 μL, 2,0 M em H2O, 0,09 mmol) foi adicionado a uma solução de (2-flúor-4-iodo-fenil)-[5-(2-flúor-fenil)-4-(5-trimetilsilanil-1H-[1,2,3] triazol-4-il)-piridin-3-il]-amina (10 mg, 0,02 mmol) em MeOH (1 mL), e agita- do durante a noite a 50°C. A reação foi extinguida com NH4CI satd., diluído com EtOAc, e filtrada por uma coluna Extrelut. A coluna foi lavada com EtO- Ac, e o filtrado foi concentrado. O produto bruto foi purificado por Biotage eluindo-se com um gradiente de 0 a 75% de EtOAc em hexanos para pro- porcionar o produto desejado (6 mg, 69%) como um sólido amarelo. LC-MS (M+H = 476, obsd. = 476). 1H RMN: δ 8,51 (s, 1H), 8,19 (s, 1H), 7,62 (dd, 1H), 7,44 (m, 1H), 7,38 (m, 2H), 7,28 (m, 2H), 7,19 (t, 1H), 6,99 (s, 1H). Intermediário 19: 2-flúor-4-ftrimetilsilil)anilina <formula>formula see original document page 76</formula>
Em uma solução ativa de 2-flúor-4-iodoanilina (5 g, 21,1 mmols) em éter seco (20 mL) a -78 °C, Butil lítio (Hexano a 2,5 M, 25 mL) foi adicio- nado gota a gota sob nitrogênio. A mistura foi agitada a -78 0C durante uma hora. TMSCI líquido (13,8 mL, 105,5 mmol) e DMAP foram adicionados na 5 mistura. A reação foi permitida esquentar em temperatura ambarina durante h. A reação foi, em seguida, extinguida com adição lenta de EtaN (4 mL) e MeOH (8 mL). A mistura foi diluída com éter e lavada com água, salmoura e seca com NagSO4. O produto puro foi obtido por destilação a vácuo (1-2 mmHg) a 100°C (3,0 g, 78% rendimento). LC/MS [Método A: TR: 5,75 min; m/z: 184 (M+1)].
Intermediario 20: 4-Cloro-N-[2-fluor-4-(trimetilsilil)fenil]piridin-3-amina
<formula>formula see original document page 76</formula>
Em uma solução de 4-cloro-3-iodopiridina (1,37 g, 5,73 mmols) em tolueno seco 25 mL, foi adicionado consecutivamente Pd(OAc)2 (122,5 mg, 0,55 mmol), rac-BINAP (0,34 g, 0,55 mmol), Cs2CO3 (8,9 g, 27,3 mmol), e 2-flúor-4-(trimetilsilil)anilina (1 g, 5,45 mmols). A mistura foi desgaseificada com nitrogênio duas vezes. A mistura foi em seguida refluxada a 130°C sob nitrogênio durante 3 dias. A mistura foi filtrada e o filtrado foi diluído com E- tOAc, lavado com H2O, salmoura, seco em Na2SO4 anidroso. A fase orgâni- ca foi concentrada e o resíduo resultante foi purificado através de coluna instantânea com 20% de EtOAc-hexano (0,3% de Et3N em Hexano) para proporcionar o aduto desejado (1,14 g, 70,1%). LC/MS [Método A: TR: 6,14 min; m/z: 295 (M+1)].
Procedimento geral para Acoplamento de Suzuki:
(Ding, S.; Gray, N. S.; Wu, X.; Ding, Q.; Schultz, P. G. J. Am. Chem. Soe. 2002,124,1594-1596.) Intermediário 21: (2-flúor-4-trimetilsilanil-fenil)-r4-(2H-pirazol-3-il)-piri- din-3-iH-amina
<formula>formula see original document page 77</formula>
4-Cloro-N-[2-flúor-4-(trimetilsilil)fenil]piridin-3-amina (70 mg, 0,24 mmol), (0,95 g, 6,8 mmols), Tris(dibenzilidenoacetona)diPaládio(0) (21,7 mg, 0,02 mmol), cloreto de 1,3-dimesitil-1H-imidazol-3-io (16,2 mg, 0,05 mmol) e carbonato de césio (2,76 g, 8,5 mmols) foram dispensados em um tubo se- lado equipado com uma barra de agitação. O tubo selado foi desgaseificado por nitrogênio antes de adição de dioxano anidroso (14 mL). A mistura foi aquecida a 130 0C durante a noite. A mistura foi, em seguida, foi tratada pòr co-rotovap com sílica gel e aplicado à cromatografia em sílica gel. O produto desejado foi obtido em forma pura (63,2 mg, 63%). MS: m/z: 327 (M+1). Procedimento geral para iodação
Exemplo 61: (2-flúor-4-iodo-fenil)-[4-(2H-pirazol-3-il)-piridin-3-il]-amina
<formula>formula see original document page 77</formula>
Em uma solução de (2-flúor-4-trimetilsilanil-fenil)-[4-(2H-pirazol- 3-il)-piridin-3-il]-amina (45 mg, 0,14 mmol) em DCM (0,5 mL) foi adicionado ICI (0,21 mL a 2M, 0,41 mmol) gota a gota. A mistura foi agitada durante a noite em TR. A mistura foi, em seguida, diluída com DCM e lavada com Na2S2O3 (10%), água, salmoura e seca em Na2SO4. A fase orgânica foi con- centrada e o resíduo resultante foi aplicado em cromatografia em sílica-gel para proporcionar o produto em 39% de rendimento (52,4 mg). LC/MS [Mé- todo A: TR: 5.43 min; m/z: 381 (M+1)].
Intermediário 22: 3-{{2-flúor-4-(trimetilsilil)feni]amino}isonicotinonitrila <formula>formula see original document page 78</formula>
4-cloro-N-[2-flúor-4-(trimetilsilil)fenil]piridin-3-amina (122 mg, 0,41 mmol), Zn(CN)2 (49 mg, 0,41 mmol) e Pd(F3)4 (48 mg, 0,04 mmol) foi distribuído em um tubo selado equipado com uma barra de agitação. O tubo selado foi desgaseificado por vácuo e recarregado com nitrogênio três vezes antes da adição de DMF anidrosa (2 mL). A mistura foi aquecida a 130°C durante 12 h. (Alterman, M; Hailberg, A. J. Org. Chem. 2000, 65, 7984- 7989) A mistura foi diluída com EtOAc e lavada com água e seca em Na2S04 sólido. A fase orgânica foi concentrada. O resíduo resultante foi a- plicado em cromatografia em sílica gel para produzir o produto desejado em 97% de rendimento (118 mg). LC/MS [Método B: TR: 6.71 min; m/z: 286 (M+1)].
O composto de título foi preparado de 3-{[2-flúor-4-(trime- tilsilil)fenil]amino} isonicotinonitrila de acordo com o procedimento geral para iodação mencionada acima. LC/MS [Método A: TR: 5.00 min; m/z: 340 (M+1)].
Exemplo 62: N-(2-flúor-4-iodofenil)-4-(1 H-tetrazol-5-il)piridin-3-amina
<formula>formula see original document page 78</formula>
3-[(2-flúor-4-iodofenil)amino]isonicotinonitrila (100 mg, 0,29 mmol), cloreto de amônio (28 mg, 0,52 mmol), e azida de sódio (35 mg, 0,54 mmol) foram distribuídos em um tubo selado equipado com uma barra de agitação. O tubo selado foi desgaseificado por vácuo e recarregado com nitrogênio três vezes antes de adição de DMF anidrosa (3 mL). A mistura foi aquecida a 100°C durante três dias. A mistura foi diluída com NaHCO3 saturada e lavada com EtOAc. A fase aquosa foi acidificada com HCI concentrado em pH < 1, e lavada com EtOAc. A camada aquosa foi seca para produzir o produto desejado. LC/MS [Método B: TR: 6.008 min; m/z: 383 (M+1)].
Exemplo 63: N-(2-flúor-4-iodofenil)-4-[5-(trimetilsilil)-1 H-1,2,3-triazol-4- il]piridin-3-amina
<formula>formula see original document page 79</formula>
Em uma solução de TMSdiazometano (90 μL a 2 Μ, 0,18 mmol) em éter (2 mL) a 0°C, foi adicionado butil lítio (72 μL. a 2,5 M, 0,18 mmol) gota a gota. A mistura foi agitada durante 20 min a 0°C. 3-[(2-flúor-4-iodo- fenil)amino]isonicotinonitrila (50 mg, 0,15 mmol) foi adicionado em seguida na solução. A reação foi permitida esquentar em temperatura ambiente e proceder durante três dias. A mistura foi diluída com éter e lavada com solu- ção de cloreto de amônio saturada, água, e seca em NagSO4 sólido. A fase orgânica foi concentrada, e o resíduo resultante foi aplicado em cromatogra- fia em sílica gel para produzir o produto desejado em 40% de rendimento (27 mg). LC/MS [Método A: TR: 0,40 min; m/z: 454 (M+1)].
Exemplo 64: N-(2-flúor-4-iodofenil)-4-(1H-1,2.3-triazol-4-il)piridin-3-ami- na
<formula>formula see original document page 79</formula>
N-(2-flúor-4-iodofenil)-4-[5-(trimetilsilil)-1H-1,2,3-triazol-4-il]piri- din-3-amina (20 mg, 0,044 mmol) foi adicionado em uma solução de NaOH (3,5 mg, 0,088 mmol) em THF (0,5 mL) durante 5 dias. A mistura foi diluída com MeOH e neutralizada em pH 7 com resina ácida (Dowex). Depois da filtração, o filtrado foi concentrado para produzir o produto puro (11,5 mg, 69%). LC/MS [Método A: TR: 0,40 min; m/z: 381 (M+1)]. Intermediário 24: 4-Cloro-N-(2-flúor-4-iodofenil)piridin-3-amina
<formula>formula see original document page 80</formula>
O composto do título foi preparado a partir de 4-cloro-N-[2-flúor- 4-(trimetilsilil)fenil]piridin-3-amina de acordo com o procedimento geral para a iodação mencionada acima. LC/MS [Método B: TR: 6,28 min; m/z: 349 (M+1)].
Exemplo 65: (2-flúor-4-iodo-fenil)-[4-(1H-pirazol-4-il)-piridin-3-il]-amina
<formula>formula see original document page 80</formula>
O composto do título fenol foi preparado de 4-cloro-N-[2-flúor-4- (trimetilsilil)fenil]piridin-3-amina de acordo com o as condições de Acopla- mento de Suzuki mencionadas aqui. O composto trimetilsililado resultante foi, em seguida, submetido à condição de iodação (vide o procedimento ge- ral acima) para proporcionar o composto do título. LC/MS [Método A: TR: 4.48 min; m/z: 381 (M+1)].
Exemplo 66: 4-(3,5-Dimetil-isoxazol-4-il)-piridin-3-il]-(2-flúor-4-iodo-fe- nil)-amina
<formula>formula see original document page 80</formula>
O composto do título foi preparado de acordo com o mesmo pro- cedimento acima. LC/MS [Método A: TR: 0,51 min; m/z: 410 (M+1)].
Ensaios Funcionais
Ensaio 1: ensaio de enzima MEK-1 (LANÇA-HTRF)
A inibição da atividade de MEK1 cinase humana foi monitorada com um ensaio com base em fluorescência, homogêneo. O ensaio utiliza transferência de energia de ressonância de fluorescência resolvida com o tempo em sonda para fosforilação de ERK1 por MEK1. O procedimento de- talhado é descrito no seguinte:
MEK-1EE constitutivamente ativa (150 ng/cavidade) e ERK- 2K52A (110 ng/cavidade) foram incubadas em Optiplates de 384 cavidades, pretas (Perkin Elmer) durante 1,5 h em temperatura ambiente, na presença de concentrações crescentes de inibidores. O volume de reação total foi 50 ul. Os inibidores foram diluídos serialmente em tampão de cinase (9 uM ATP, de Tris-Hcl a 50 mM pH 8,0, de MgCI a 210 mM, de DTT a 1 mM e de NasVO4 a 100 uM), em uma concentração final de 1% de DMSO. No término da incubação, a reação de enzima foi extinguida adicionando-se 50 ul de tampão de ensaio que contém Tris-Hcl a 50 mM, EDTA a 50 mM, 0,1% de BSA e uma mistura de 1,25 ug/mL mAb antifosfotirosina rotulado por európio (Perkin Elmer) e 5 ug/mL de anticorpo antiGST rotulado por aloficocianina (CIS-US). As placas foram agitadas em um agitador de placa durante 30 mi- nutos e a fosforilação do substrato de ERK-2K52A foi medida por fluores- cência resolvida com o tempo homogênea (HTRF) em 340 nm de excitação e 665 nm (Európio) / 615 nm (APC) de filtros de emissão na leitora de placa de fluorescência VICTOR V. Fosforilação é expressa como uma relação de 665 nM de sinal χ 10.000 / 615 nM de sinal. Para avaliar o potencial inibidor dos compostos, valores de IC50 foram determinados. Resultados são mos- trados na tabela 1, coluna 2, onde "+++" indica valores de IC50 abaixo ou igual a 3μΜ, "++" indica valores de IC50 abaixo ou iguais a 25μΜ e acima de 3μΜ, e "+" indica valores de IC50 acima de 25μΜ.
Ensaio 2: Ensaios de proliferação de célula de tumor (ATP Lite)
Células C26 de cólon de murino (1500 células/cavidade), A375 de melanoma humano (2000 células/cavidade), ou MiaPaCa-2 pancreáticas humanas (2000 células /cavidade) foram semeadas em placas de 96 cavi- dades, brancas (Corning) em meios de crescimento (DMEM com 10% de soro bovino fetal, de glutamina a 2 mM para C26 e MiaPaCa-2, e RPMI com 10% de soro bovino fetal, de glutamina a 2 mM para A375) e cultivadas du- rante a noite a 37°C em um incubador de CO2 a 5%, umidificado. Os inibido- res foram serialmente diluídos em 100% de DMSO e subseqüentemente a- dicionados às células, em meios de crescimento, para alcançar uma concen- tração final de 0,25% de DMSO. As células foram incubadas durante 4 dias na presença dos compostos teste e a proliferação foi quantificada utilizando o kit de proliferação celular ATPIite (Packard). Os resultados do ensaio de proliferação celular são mostrados na tabela 1. colunas 3-5, onde "+++" indi- ca valores de IC50 abaixo ou iguais a 3 μΜ, "++" indica valores de IC50 abai- xo ou iguais a 25 μΜ e acima de 3 μΜ, e "+" indica valores de IC5o acima de 25 μΜ.
Tabela 1: Resultados de ensaio de enzima MEK e ensaios de proliferação de célula de tumor
<table>table see original document page 82</column></row><table> <table>table see original document page 83</column></row><table>
Avaliação de eficácia In vivo: Inibição de crescimento de tumor em es- tudos de Xenoenxerto A375
(Modelo de melanoma maligno)
Camundongos nus machos (nu/nu) (total de 100, 24-26 g de pe- so corporal) foram adquiridos a partir de Charles River Laboratories. Os ani- mais foram subcutaneamente injetados acima da pata dianteira direita com 5 χ 106 de células A375 em 100 ul de PBS. Tumores foram medidos com cali- bradores 4, 7, 11 e 14 dias depois que as células foram implantadas. O ta- manho do tumor (I) e largura (w) foram medidos e volume do tumor foi calcu- lado com a equação lW/2. No 169 dia depois que as células cancerígenas foram implantadas, os tumores alcançaram um volume médio de 93 mm3, tempo em que os animais foram classificados em 6 grupos de modo que ca- da grupo tenha o mesmo volume de tumor médio. O veículo utilizado para a dosagem do composto na suspensão foi 10% de Tween 80 em água.
Os tratamentos começaram na tarde do 16s dia depois das inje- ções de célula cancerígena, que foi designado como dia 0. Volume de tumor e peso corporal foram medidos para cada animal 3 vezes por semana até o dia 14. No dia 14, todos os animais foram eutanizados, os tumores removi- dos e pesados.
O composto do Exemplo 2 produziu a regressão de tumor em uma dose de 10 mg/kg e a inibição de crescimento de tumor significante em uma dose de 0,5 mg/kg.
Os ensinamentos completos de todas as referências citados aqui estão por este meio incorporados por referência.

Claims (29)

1. Composto de Fórmula (Ia), <formula>formula see original document page 85</formula> Fórmula (Ia) bem como tautômeros, sais farmaceuticamente aceitáveis e derivados far- maceuticamente ativos dos mesmos, em que: anéis AeB são opcionalmente e independentemente substituí- dos em qualquer um ou mais átomos de carbono de anel substituível com halogênio, trimetilsilila, ciano, C1-C6 alquila, C1-C6 haloalquila, C2-C6 alqueni- la, C2-C6 alquinila, C1-C6 alcóxi, C1-C6 haloalcóxi, ou fenila em que a fenila é opcionalmente substituída em qualquer um ou mais átomos de carbono de anel substituível com halogênio, trimetilsilila, ciano, C1-C6 alquila, C1-C6 ha- loalquila, C2-C6 alquenila, C2-C6 alquinila, ou C1-C6 alcóxi, C1-C6 haloalcóxi; X é N ou N—>0; Y é selecionado independentemente a partir de NR', CR', S ou O, pelo qual pelo menos um Y é NR'; R1 é selecionado a partir de hidrogênio, trimetilsilila, C1-C6-al- quila, OR6, C(O)OR6, NR7R8, SR6, NR7S(O)(O)R, NR7C(O)R6, NR7C(O)NR7R6, NR7C(O)OR6, NR7C(O)C(O)OR6, C1-C4-alquil-NR'R", C1-C4-alquil-heteroci- cloalquila ou C1-C4 alquil-(OR')n; R6, R7 e R8 são independentemente selecionados a partir de hi- drogênio, C1-C10 alquila, C3-C10 cicloalquila, arila, heteroarila, heterocicloal- quila, C1-C4 alquil-C(0)0R', C1-C4 alquil-OR', C1-C4-alquil-NR1R", C1-C4- alquil-heterocicloalquila, C1-C4 alquil-(OR')n ou C1-C4 alquil-C(O)NR'R", em que as referidas alquila, cicloalquila, arila, heteroarila, heterocicloalquila, e alquil-heterocicloalquila são substituídas ou não-substituídas; ou R7 e R8 podem ser empregados juntos com o átomo ao qual eles são ligados para formar um anel heterocíclico ou de heteroarila de 4 a 10 membros, cada um dos quais é substituído ou não-substituído; R' e R" são selecionados independentemente a partir de hidro- gênio, C1-C6-alquila ou arila, em que a referida alquila ou arila é substituída ou não-substituída; ou R' e R" podem ser empregados juntos com o átomo ao qual eles são ligados para formar um anel heterocíclico ou de heteroarila de 4 a 10 membros, cada dos quais é substituído ou não-substituído; e n é 0 a 2.
2. Composto, de acordo com a reivindicação 1, em que anéis A e B são opcionalmente e independentemente substituídos em qualquer um ou mais átomos de carbono de anel substituível com halogênio, C1-C6 alquila ou fenila em que a fenila é opcionalmente substituída em qualquer um ou mais átomos de carbono de anel substituível com halogênio; R1 é selecionado a partir de hidrogênio, trimetilsilila, OR6, NR7R8, NR7C(O)R6, NR7C(O)OR6, ou C1-C4 alquil-(OR')n; R61 R7 e R8 são independentemente selecionados a partir de hi- drogênio, C1-C10 alquila, C1-C4 alquil-C(O)OR', C1-C4 alquil-OR', C1-C4-Blquil- NR'R", C1-Ç4-alquil-heterocicloalquila, ou C1-C4" alquil-C(O)NR'R; ou R7 e R8 podem ser empregados juntos com o átomo ao qual eles são ligados para formar um anel heterocíclico de 6 membros com 1 ou 2 á- tomos de N e opcionalmente um átomo de O; e R' e R" são hidrogênio ou C1-C6-alquila; ou R' e R" podem ser empregados juntos com o átomo ao qual eles são ligados para formar um anel heterocíclico de 6 membros com 1 ou 2 á- tomos de N e opcionalmente um átomo de O.
3. Composto de Fórmula '(I), <formula>formula see original document page 86</formula> bem como tautômeros, sais farmaceuticamente aceitáveis e derivados far- maceuticamente ativos destes, em que: Y é independentemente selecionado a partir de NR', CR" ou O, pelo qual pelo menos um Y é NR'; R1 é selecionado a partir de hidrogênio, Ci-C6-alquila, OR6, NR7R8, SR6, NR7S(O)(O)R, NR7C(O)R6, NR7C(O)NR7R6, ou NR7C(O)OR6; R2 é halogênio; R3 é selecionado a partir de Cl, F ou I; R4 e R5 são independentemente selecionados a partir de hidro- gênio, halogênio, C1-C6 alquila ou C1-C6 alcóxi, em que a referida alquila ou alcóxi é substituída ou não-substituída; R6, R7 e R8 são independentemente selecionados a partir de hi- drogênio, C1-C10 alquila, C3-C10 cicloalquila, arila, heteroarila, heterocicloal- quila, C1-C4 alquil-C(0)0R', C1-C4 alquil-OR' ou C1-C4 alquil-C(0)NR'R", em que as referidas alquila, cicloalquila, arila, heteroarila e heterociclila são substituídas ou não-substituídas ou R7 e R8 podem ser empregados juntos com o átomo ao qual eles são ligados para formar um anel heterocíclico ou de heteroarila de 4 a 10 membros, cada um dos quais é substituído ou não-substituído; e R' e R" são selecionados independentemente a partir de hidro- gênio, C1-C6-alquila ou arila, em que a referida alquila ou arila é substituída ou não-substituída.
4. Composto, de acordo com a reivindicação 3, em que R1 é selecionado a partir de OR6, NR7R8 ou SR6; R2 é selecionado a partir de F, Cl, I ou Br; R3 é selecionado a partir de F, Cl ou I; R4 e R5 são hidrogênio ou C1-C6 alquila; R6, R7 e R8 são independentemente selecionados a partir de hi- drogênio, C1-C10 alquila, C1-C4 alquil-C(O)OR', C1-C4 alquil-OR' ou C1-C4 alquil-C(0)NR'R", em que a referida alquila é substituída ou não-substituída; ou R7 e R8 podem ser empregados juntos com o átomo ao qual eles são ligados para formar um anel heterocíclico de 6 membros com 1 ou 2 á- tomos de N e opcionalmente um átomo de O que é substituído ou não- substituído; e R' e R" são hidrogênio ou C1-C6-alquila.
5. Composto, de acordo com a reivindicação 4, em que R2 é F; R3 é I; R4 e R5 são hidrogênio; R6, R7 e R8 são independentemente selecionados a partir de hi- drogênio, C1-C10 alquila, C1-C4 alquil-C(0)0R', C1-C4 alquil-OR' ou Ci-C4 alquil-C(0)NR'R", em que a referida alquila é substituída ou não-substituída; ou R7 e R8 formam um anel heterocíclico de 6 membros com 1 ou 2 átomos de N e opcionalmente um átomo de O que é substituído ou não- substituído;
6. Composto de Fórmula (II), <formula>formula see original document page 88</formula> bem como tautômeros, sais farmaceuticamente aceitáveis e derivados far- maçeuticamente ativos destes, em que, Y ou é NR ou O; R1 é selecionado a partir de hidrogênio, C1-C6-alquila, OR6, NR7R8, SR6, NR7S(O)(O)R, NR7C(O)R6, NR7C(O)NR7R61 ou NR7C(O)OR6; R2 é halogênio; R3 é selecionado a partir de Cl, F ou I; R4 e R5 são independentemente selecionados a partir de hidro- gênio, halogênio, C1-C6 alquila ou C1-C6 alcóxi, em que a referida alquila ou alcóxi é substituída ou não-substituída; R6, R7 e R8 são independentemente selecionados a partir de hi- drogênio, C1-C10 alquila, C3-C10 cicloalquila, arila, heteroarila, heterocicloal- quila, C1-C4 alquil-C(O)OR', C1-C4 alquil-OR' ou CrC4 alquil-C(O)NR'R", em que as referidas alquila, cicloalquila, arila, heteroarila e heterociclila são substituídas ou não-substituídas ou R7 e R8 podem ser empregados juntos com o átomo ao qual eles são ligados para formar um anel heterocíclico ou de heteroarila de 4 a 10 membros, cada dos quais é substituído ou não-substituído; e R' e R" são selecionados independentemente a partir de hidro- gênio, Ci-C6-alquila ou arila, em que a referida alquila ou arila é substituída ou não-substituída.
7. Composto, de acordo com reivindicação 6, em que R1 é selecionado a partir de OR6, NR7R8 ou SR6; R2 é selecionado a partir de F, Cl, I ou Br; R3 é selecionado a partir de F, Cl ou I; R4 e R5 são hidrogênio ou C1-Ce alquila; R6, R7 e R8 são independentemente selecionados a partir de hi- drogênio, C1-C10 alquila, C1-C4 alquil-C(O)OR', C1-C4 alquil-OR' ou C1-C4 alquil-C(0)NR'R", em que a referida alquila é substituída ou não-substituída; ou R7 e R8 podem ser empregados juntos com o átomo ao qual eles são ligados para formar um anel heterocíclico de 6 membros com 1 ou 2 á- tomos de N e opcionalmente um átomo de O que é substituído ou não- substituído; e R' e R" são hidrogênio ou C1-C6-alquila.
8. Composto, de acordo com a reivindicação 7, em que R2 é F; R3 él; R4 e R5 são hidrogênio; R6, R7 e R8 são independentemente selecionados a partir de hi- drogênio, C1-C10 alquila, C1-C4 alquil-C(O)OR', C1-C4 alquil-OR' ou C1-C4 alquil-C(O)NR'R", em que a referida alquila é substituída ou não-substituída; ou R7 e R8 formam um anel heterocíclico de 6 membros com 1 ou 2 átomos de N e opcionalmente um átomo de O que é substituído ou não- substituído.
9. Composto de Fórmula (IIa) ou Fórmula (IIb), <formula>formula see original document page 90</formula> bem como tautômeros, sais farmaceuticamente aceitáveis e derivados far- maceuticamente ativos dos mesmos, em que R1 é selecionado a partir de hidrogênio, trimetilsilila, C1-C6- alquila, OR61 C(O)OR6, NR7R8, SR6, NR7S(O)(O)R, NR7C(O)R6, NR7C(O)NR7R6, NR7C(O)OR6, NR7C(O)C(O)OR6, CrC4-alquil-NR'R", CrC4-alquil-heteroci- cloalquila ou C1-C4 alquil-(OR')n; R2 é selecionado a partir de halogênio, CrC6-alquila ou OR6; R3 é halogênio, trimetilsilila, CrC6-alquila ou OR6; R4 e R5 são independentemente selecionados a partir de hidro- gênio, halogênio, C1-C6 alquila ou C1-C6 alcóxi, em que a referida alquila ou alcóxi é substituída ou não-substituída; R6, R7 e R8 são independentemente selecionados a partir de hi- drogênio, CrCio alquila, C3-Cio cicloalquila, arila, heteroarila, heterocicloal- quila, CrC4 alquil-C(0)0R', CrC4 alquil-OR', CrC4-alquil-NR'R", C1-C4- alquil-heterocicloalquila, CrC4 alquil-(OR')n ou C1-C4 alquil-C(0)NR'R", em que as referidas alquila, cicloalquila, arila, heteroarila, heterocicloalquila, e alquil-heterocicloalquila são substituídas ou não-substituídas; ou R7 e R8 podem ser empregados juntos com o átomo ao qual eles são ligados para formar um anel heterocíclico ou de heteroarila de 4 a 10 membros, cada dos quais é substituído ou não-substituído; R' e R" são selecionados independentemente a partir de hidro- gênio, C1-C6-alquila ou arila, em que a referida alquila ou arila é substituída ou não-substituída; ou R' e R" podem ser empregados juntos com o átomo ao qual eles são ligados para formar um anel heterocíclico ou de heteroarila de 4 a 10 membros, cada um dos quais é substituído ou não-substituído; e n é 0 a 2.
10. Composto, de acordo com a reivindicação 9, em que R1 é selecionado a partir de hidrogênio, trimetilsilila, OR6, NR7R8, NR7C(O)R6, NR7C(O)OR6, ou C1-C4 alquil-(OR')n; R2 é selecionado a partir de F ou Cl; R3 él; R4 e R5 são hidrogênio; R6, R7 è R são independentemente selecionados a partir de hi- drogênio, C1-C10 alquila, C1-C4 alquil-C(O)OR', C1-C4 alquil-OR', C1-C4-alquil- NR1R", C1-C4-alquil-heterocicloalquila, ou C1-C4 alquil-C(O)NR'R", em que as referidas alquila e alquil-heterocicloalquila são substituídas ou não-substi- tuídas; ou R7 e R8 podem ser empregados juntos com o átomo ao qual eles são ligados para formar um anel heterocíclico de 6 membros com 1 ou 2 á- tomos de N e opcionalmente um átomo de O que é substituído ou não- substituído; e R' e R" são hidrogênio ou C1-C6-alquila; ou R' e R" podem ser empregados juntos com o átomo ao qual eles são ligados para formar um anel heterocíclico de 6 membros com 1 ou 2 á- tomos de N e opcionalmente um átomo de O que é substituído ou não- substituído.
11. Composto de Fórmula <formula>formula see original document page 92</formula> bem como tautômeros, sais farmaceuticamente aceitáveis e derivados far- maceuticamente ativos dos mesmos, em que Y é O, ou NR; R1 é selecionado a partir de hidrogênio, C1-C6-alquila, OR6, NR7R8 ou SR6 ou NR7S(O)(O)R'; R6, R7 e R8 são independentemente selecionados a partir de hi- drogênio, C1-C10 alquila, C3-C10 cicloalquila, arila, heteroarila, ou heterociclo- alquila, C1-C4 alquil-C(0)0R\ CrC4 alquil-OR', C1-C4 alquil-C(0)NR'R", em que as referidas alquila, cicloalquila, arila, heteroarila e heterociclila são substituídas ou não-substituídas ou R7 e R8 podem ser empregados juntos com o átomo ao qual eles são ligados para formar um anel heterocíclico ou de heteroarila de 4 a 10 membros, cada dos quais é substituído ou não-substituído; e R' e R" são selecionados independentemente a partir de hidro- gênio, C-1-C6-alquila ou arila, em que a referida alquila ou arila é substituída ou não-substituída.
12. Composto, de acordo com a reivindicação 11, em que R1 é selecionado a partir de OR6, NR7R8 ou SR6; R6, R7 e R8 são independentemente selecionados a partir de hi- drogênio, C1-C10 alquila, C1-C4 alquil-C(0)0R', C1-C4 alquil-OR' ou C1-C4 alquil-C(O)NR'R", em que a referida alquila é substituída ou não-substituída; ou R7 e R8 podem ser empregados juntos com o átomo ao qual eles são ligados para formar um anel heterocíclico de 6 membros com 1 ou 2 á- tomos de N e opcionalmente um átomo de O que é substituído ou não- substituído; e R' e R" são independentemente hidrogênio ou C1-C6-alquila.
13. Composto de Fórmula (IIIa) ou Fórmula (IIIb) <formula>formula see original document page 93</formula> Fórmula (IIIa) <formula>formula see original document page 93</formula> Fórmula (IIIb) bem como tautômeros, sais farmaceuticamente aceitáveis e derivados far- maceuticamente ativos dos mesmos, em que R1 é selecionado a partir de hidrogênio, trimetilsilila, C1-C6- alquiia, OR6, C(O)OR6, NR7R8, SR6, NR7S(O)(O)R, NR7C(O)R6, NR7C(O)NR7R6, NR7C(O)OR6, NR7C(O)C(O)OR6, C1-C4-alquil-NR'R", C1-C4-alquil-hetero- cicloalquila ou C1-C4 alquil-(OR')n; R4 e R5 são independentemente selecionados a partir de hidro- gênio, halogênio, C1-C6 alquila ou C1-C6 alcóxi, em que a referida alquila ou alcóxi é substituída ou não-substituída; R6, R7 e R8 são independentemente selecionados a partir de hi- drogênio, C1-C10 alquila, C3-C10 cicloalquila, arila, heteroarila, heterocicloal- quila, C1-C4 alquil-C(0)0R', C1-C4 alquil-OR', C1-C4-alquil-NR1R", C1-C4- alquil-heterócicloalquila, C1-C4 alquil-(OR')n ou C1-C4 alquil-C(0)NR'R", em que as referidas alquila, cicloalquila, arila, heteroarila, heterocicloalquila, e alquil-heterocicloalquHa são substituídas ou não-substituídas; ou R7 e R8 podem ser empregados juntos com o átomo ao qual eles são ligados para formar um anel heterocíclico ou de heteroarila de 4 a 10 membros, cada dos quais é substituído ou não-substituído; R' e R" são selecionados independentemente a partir de hidro- gênio, CrC6-alquila ou arila, em que a referida alquila ou arila é substituída ou não-substituída; ou R' e R" podem ser empregados juntos com o átomo ao qual eles são ligados para formar um anel heterocíclico ou de heteroarila de 4 a 10 membros, cada dos quais é substituído ou não-substituído; e η é 0 a 2.
14. Composto, de acordo com a reivindicação 13, em que R1 é selecionado a partir de hidrogênio, trimetilsilila, OR6, NR7R8, NR7C(O)R61 NR7C(O)OR6, ou CrC4 alquil-(OR')n; R4 e R5 são hidrogênio; R6, R7 e R8 são independentemente selecionados a partir de hi- drogênio, C1-C10 alquila, C1-C4 alquil-C(0)0R', C1-C4 alquil-OR', CrC4-alquil- NR1R", C1-C4-alquil-heterocicloalquila, ou C1-C4 alquil-C(0)NR'R", em que as referidas alquila e alquil-heterocicloalquila são substituídas ou não- substituídas; ou R7 e R8 podem ser empregados juntos com o átomo ao qual eles são ligados para formar um anel heterocíclico de 6 membros com 1 ou 2 á- tomos de N e opcionalmente um átomo de O que é substituído ou não- substituído; e R' e R" são hidrogênio ou CrC6-alquila; ou R' e R" podem ser empregados juntos com o átomo ao qual eles são ligados para formar um anel heterocíclico de 6 membros com 1 ou 2 á- tomos de N e opcionalmente um átomo de O que é substituído ou não- substituído.
15. Composto, de acordo com a reivindicação 13, em que R1 é selecionado a partir de hidrogênio, C1-C6alquila, OR6, NR7R8 ou SR6 ou NR7S(O)(O)R'; R6, R7 e R8 são independentemente selecionados a partir de hi- drogênio, C1-C10 alquila, C3-C10 cicloalquila, arila, heteroarila, ou heterociclo- alquila, C1-C4 alquil-C(0)0R', C1-C4 alquil-OR', CrC4 alquil-C(0)NR'R", em que as referidas alquila, cicloalquila, arila, heteroarila e heterociclila são substituídas ou não-substituídas ou R7 e R8 podem ser empregados juntos com o átomo ao qual eles são ligados para formar um anel heterocíclico ou de heteroarila de 4 a 10 membros cada dos quais é substituído ou não-substituído; e R' e R" são selecionados independentemente a partir de hidro- gênio, C1-C6-alquila ou arila, em que a referida alquila ou arila é substituída ou não-substituída.
16. Composto, de acordo com a reivindicação 15, em que R1 é selecionado a partir de OR61 NR7R8 ou SR6; R6, R7 e R8 são independentemente selecionados a partir de hi- drogênio, C1-C10 alquila, C1-C4 alquil-C(0)0R', C1-C4 alquil-OR' ou C1-C4 alquil-C(0)NR'R", em que a referida alquila é substituída ou não-substituída; ou R7 e R8 podem ser empregados juntos com o átomo ao qual eles são ligados para formar um anel heterocíclico de 6 membros com 1 ou 2 á- tomos de N e opcionalmente um átomo de O que é substituído ou não- substituído; e R' e R" são independentemente hidrogênio ou CrCe-alquila.
17. Composto de Fórmulas (IVa) ou (IVb) <formula>formula see original document page 95</formula> Fórmula (IVa) Fórmula (IVb) bem como tautômeros, sais farmaceuticamente aceitáveis e derivados far- maceuticamente ativos destes, em que <formula>formula see original document page 95</formula> R1 é selecionado a partir de hidrogênio, CrC6-alquila, OR6, NR7R8 ou SR6 ou NR7S(O)(O)R'; R6, R7 e R8 são independentemente seleC1onados a partir de hi- drogênio, C1-C10 alquila, C3-C10 cicloalquila, arila, heteroarila, heteroC1cloal- quila, C1-C4 alquil-C(0)0R', C1-C4 alquil-OR' ou C1-C4 alquil-C(0)NR'R", em que as referidas alquila, C1cloalquila, arila, heteroarila e heteroC1clila são substituídas ou não-substituídas ou R7 e R8 podem ser empregados juntos com o átomo ao qual eles são ligados para formar um anel heterocíclico ou de heteroarila de 4 a 10 membros, cada dos quais é substituído ou não-substituído; e R' e R" são selecionados independentemente a partir de hidro- gênio, C1-C6-alquila ou arila, em que a referida alquila ou arila é substituída ou não-substituída.
18. Composto, de acordo com a reivindicação 17, em que R1 é seleC1onado a partir de OR6, NR7R8 ou SR6; R6, R7 e R8 são independentemente seleC1onados a partir de hi- drogênio, C1-C10 alquila, C1-C4 alquil-C(0)0R', C1-C4 alquil-OR' ou C1-C4 alquil-C(0)NR'R", em que a referida alquila é substituída ou não-substituída; ou R7 e R8 podem ser empregados juntos com o átomo ao qual eles são ligados para formar um anel heterocíclico de 6 membros com 1 ou 2 á- tomos de N e opcionalmente um átomo de O que é substituído ou não- substituído; e R'e R" são hidrogênio ou C1-C6-alquila.
19. Composto de Fórmulas (IVa) ou (IVb) <formula>formula see original document page 96</formula> bem como tautômeros, sais farmaceuticamente aceitáveis e derivados far- maceuticamente ativos destes, em que R1 é selecionado a partir de hidrogênio, trimetilsilila, C1-C6- alquila, OR6, C(O)OR6, NR7R8, SR6, NR7S(O)(O)R, NR7C(O)R6, NR7C(O)NR7R6, NR7C(O)OR6, NR7C(O)C(O)OR6, C1-C4-alquil-NR'R", C1-C4-alquil-heteroci- cloalquila ou C1-C4 alquil-(OR')n; R6, R7 e R8 são independentemente selecionados a partir de hi- drogênio, C1-C1O alquila, C3-C10 cicloalquila, arila, heteroarila, heterocicloal- quila, C1-C4 alquil-C(0)0R', C1-C4 alquil-OR', C1-C4-alquil-NR'R", C1-C4- alquil-heterocicloalquila, C1-C4 alquil-(OR')n ou C1-C4 alquil-C(0)NR'R", em que as referidas alquila, cicloalquila, arila, heteroarila, heterocicloalquila, e alquil-heterocicloalquila são substituídas ou não-substituídas; ou R7 e R8 podem ser empregados juntos com o átomo ao qual eles são ligados para formar um anel heterocíclico ou de heteroarila de 4 a 10 membros, cada dos quais é substituído ou não-substituído; R' e R" são selecionados independentemente a partir de hidro- gênio, C1-C6-alquila ou arila, em que a referida alquila ou arila é substituída ou não-substituída; ou R' e R" podem ser empregados juntos com o átomo ao qual eles são ligados para formar um anel heterocíclico ou de heteroarila de 4 a 10 membros, cada dos quais é substituído ou não-substituído; e η é O a 2.
20. Composto, de acordo com a reivindicação 19, em que R1 é selecionado a partir de hidrogênio, trimetilsilila, OR6, NR7R8, NR7C(O)R6, NR7C(O)OR6, ou C1-C4 alquil-(OR')n; R6, R7 e R8 são independentemente selecionados a partir de hi- drogênio, C1-C10 alquila, C1-C4 alquil-C(0)0R\ C1-C4 alquil-OR', C1-C4-alquil- NR'R", C1-C4-alquil-heterocicloalquila, ou C1-C4 alquil-C(0)NR'R", em que as referidas alquila e alquil-heterocicloalquila são substituídas ou não- substituídas; ou R7 e R8 podem ser empregados juntos com o átomo ao qual eles são ligados para formar um anel heterocíclico de 6 membros com 1 ou 2 á- tomos de N e opcionalmente um átomo de O que é substituído ou não- substituído; e R' e R" são hidrogênio ou C1-C6-alquila; ou R' e R" podem ser empregados juntos com o átomo ao qual eles são ligados para formar um anel heterocíclico de 6 membros com 1 ou 2 á- tomos de N e opcionalmente um átomo de O que é substituído ou não- substituído.
21. Composto, de acordo com a reivindicação 1, em que o com- posto é selecionado a partir do grupo que consiste em: -5-[3-(2-flúor-4-iodo-fenilamino)-piridin-4-il]-3H-[1,3,4]oxadiazol-2-ona, [4-(5-amino-[1,3,4]oxadiazol-2-il)-piridin-3-il]-(2-flúor-4-iodo-fenil)-amina, -5-[3-(2-flúor-4-iodo-fenilamino)-piridin-4-il]-3H-[1,3,4]oxadiazol-2-tiona, -5-[3-(2-flúor-4-iodo-fenilamino)-piridin-4-il]-2,4-dihidro-[1,2,4]triazol-3-ona, (2-flúor-4-iodo-fenil)-[4-(5-metilsulfanil-[1,3,4]oxadiazol-2-il)-piridin-3-il]- amina, e (2-flúor-4-iodo-fenil)-[4-(5-morfolin-4-il-[1,3,4]oxadiazol-2-il)-piridin-3-il]- amina.
22. Método para tratar um mamífero que sofre ou é.suscetível a uma doença hiperproliferativa compreendendo administrar ao referido mamí- fero uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto como definido na reivindicação 1.
23. Método, de acordo com a reivindicação 22, em que a referida doença hiperproliferativa é selecionada a partir de câncer ou inflamação.
24. Método, de acordo com a reivindicação 22 ou 23, em que a referida doença hiperproliferativa está relacionada à hiperatividade de MEK ou uma doença associada a MEK em mamíferos.
25. Composição farmacêutica que compreende um composto como definido na reivindicação 1 e um veículo farmaceuticamente aceitável.
26. Composto, como definido na reivindicação 1, para uso como um medicamento.
27. Uso do composto, como definido na reivindicação 1 para a preparação de um medicamento para o tratamento de uma doença hiperpro- liferativa.
28. Uso, de acordo com a reivindicação 27, em que a referida doença hiperproliferativa é câncer ou inflamação.
29. Uso, de acordo com a reivindicação 27, em que a referida doença hiperproliferativa está relacionada à hiperatividade de MEK bem co- mo uma doença associada a MEK em mamíferos.
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