ES2566772T3 - Inhibidores de la quinasa c-fms - Google Patents

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ES2566772T3 ES07760846.1T ES07760846T ES2566772T3 ES 2566772 T3 ES2566772 T3 ES 2566772T3 ES 07760846 T ES07760846 T ES 07760846T ES 2566772 T3 ES2566772 T3 ES 2566772T3
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Carl R. Illig
Shelley K. Ballentine
Jinsheng Chen
Renee Louise Desjarlais
Sanath K. Meegalla
Mark Wall
Kenneth Wilson
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Abstract

Los compuestos de la Fórmula I**Fórmula** o un solvato, hidrato, tautómero o sal farmacéuticamente aceptable, en el que:**Fórmula** W es en el que cada uno es independientemente H, F, Cl, Br, 1, OH, OCH3, OCH2CH3, SC(1-4)alquilo, SOC(1- 4)alquilo, SO2C(1-4)alquilo, -C(1-3)alquilo, -CO2R4, CONReRf, C>=CRg o CN; en el que Rd es H, o C(1-3)alquilo; Re es H, o -C(1-3alquilo; Rf es H, o -C(1-3)alquilo; y Rg es H, -CH2OH, o -CH2CH2OH; R2 es cicloalquilo, cicloalquenil espiro-sustituido, piperidinil, piperidinil espirosustituido, tiofenilo, dihidrosulfonopiranil, fenilo, fitranil, tetrahidropiridilo o dihidropiranilo, cualquiera de los cuales puede estar sustituido independientemente con uno o dos de cada uno de los siguientes: cloro, fluoro, hidroxi, C(1- 3)alquilo y C(1-4)alquilo; o en el que R2 es 4- (1' hidroxiet-2 'il) peperidinil; Z es H, F, o CH3; J es CH, o N; X es **Fórmula** R2 es H o -C(1-4)alquilo, en el que los dos R2 pueden tener o bien syn o anti estereoquímica; alternativamente los dos R2 en una relación syn se pueden considerar juntos para formar - (CR2)n-, en el que n es 2 o 3; R3 es H, C(1-4)alquilo, CH2CH2NH2, CH2CH2ORº, -COCH3, CONH2, o CO2Rº; R9 es H, C(1-4)alquilo, OR. -NA1A2, NA1SO2C(1-4)alquilo, NA1COC(1-4)alquilo, -NHCH2CH2OCH2CH3, - N(CH2CH2OH)2, -N(CH3)CH2CH2OCH3, -NHCH2CH2SO2CH3, -NHCH2CON(CH3)2, o R3 y R9 pueden considerarse en conjunto para formar oxo, -OCH2CH2O-, o -OCH2C(Rº)2CH2O-; R10 es H, -C(1-4)alquilo, -ORº, -CN, -NA1A2, -SO2CH3, -COORº, -CO2CH3, -CH2- NA1A2, -CONA1A2, CH2ORº, OC(1-4)alquiloORº, -NHCH2CH2CO2Rº, - NHCH2CH2ORº, -NRºCH2CH2NA1A2, -OC(1-4)alquiloNA1A2, -OCH2CO2Rº, -CH2CO2Rº, - CH3CH2SO2C(1-4)alquilo, -SO2CH2CH2NA1A2, -SOCH2CH2NA1A2, -SCH2CH2NA1A2, - NHSO2CH2CH2NA1A2, fenilo, imidazolil, tiazolilo, 4H-[1,2,4]oxadiazol-5-onilo, 4H-pirolo[2,3-b]pirazinil, piridinil, (1, 3,4] oxadiazolilo, 4H-(1,2,4]triazo1i1, tetrazolilo, pirazolilo, [1,3,5]triazinil, y [1,3,4] tiadiazolil; A1 es H, -C(1-4)alquilo, o CH2CH2ORº; A2 es H, -C(1-4)alquilo, CORº, CH2CON(CH3)2, -CH2CH2ORº, -CH2CH2SC(1-4)alquilo, -CH2CH2SOC(1- 4)alquilo, o -CH2CH2SO2C(1-4)alquilo; alternativamente, A1 y A2 pueden considerarse junto con su nitrógeno adjunto para formar un anillo de heterocíclico seleccionado de entre los siguientes:**Fórmula** en la que Ra es H o C(1-4)alquilo; Raa es H o -C(1-4)alquilo, y Rbb es H, -C(1-4)alquilo, CH2CH2OCH2CH2OCH3, -CH2CO2H, -C(O)C(1-4)alquilo o -CH2C(O)C(1-4)alquilo en el que el cicloalquilo es un anillo saturado o parcialmente no saturado, compuesto de entre 3 y 8 átomos de carbono; y en el que el cicloalquenil espirosustituido es un par de anillos de cicloalquilo que comparten un solo átomo de carbono y al menos uno de los anillos es parcialmente no saturado; y en el que el piperidinil espirosustituido es un piperidinil y un anillo de cicloalquilo que comparten un solo átomo de carbono

Description

INHIBIDORES DE LA QUINASA C-FMS Descripción
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN
La invención se refiere a nuevos compuestos que funcionan como inhibidores de quinasa tirosina de proteína. Más particularmente, la invención se refiere a nuevos compuestos que funcionan como inhibidores de la quinasa c-fms.
Las proteínas quinasas son enzimas que sirven como componentes claves de vías de transducción de señales, al catalizar la transferencia del fosfato terminal de adenosina 5'trifosfato (ATP) al grupo hidroxi de la tirosina, serina y treonina de proteínas. Como consecuencia, los inhibidores y sustratos de proteína de quinasa son herramientas valiosas para evaluar las consecuencias fisiológicas de la activación de la proteína quinasa. La sobreexpresión o expresión inapropiada de quinasas normales o mutantes de proteínas en los mamíferos ha sido demostrado que desempeña un papel importante en el desarrollo de muchas enfermedades, incluyendo el cáncer y el diabetes.
Las proteínas de quinasa pueden dividirse en dos clases: aquellos que preferentemente se fosforilan residuos de tirosina (quinasas de tirosina de proteína) y las que preferentemente fosforilan serina y / o treonina (quinasas de serina / treonina de proteína). Quinasas de tirosina de proteína realizan diversas funciones que van desde la estimulación del crecimiento y la diferenciación celular a la detención de la proliferación celular. Pueden ser clasificados como, o bien quinasas de tirosina de proteína receptor o quinasas de tirosina de proteínas intracelulares. Las quinasas de tirosina de proteínas receptoras, las cuales poseen un dominio de unión de ligando extracelular y un dominio catalítico intracelular con actividad de tirosina de quinasa intrínseca, se distribuyen entre 20 subfamilias.
Las quinasas de tirosina receptoras de la familia del factor de crecimiento epidérmico (quot;EGFquot;), que incluye receptores HER-I, HER-2 / neu y HER-3, contiene un dominio de unión extracelular, un dominio de transmembrana y un dominio catalítico citoplásmico intracelular. La vinculación de receptores lleva a la iniciación de múltiples procesos de fosforilación intracelular dependientes de la tirosina de quinasa, que finalmente resulta en la transcripción de oncogenes. Los cánceres de mama, colorrectal y de próstata se han vinculado a esta familia de receptores.
El receptor de insulina (quot;IRquot;) y receptor de factor de crecimiento similar a la insulina I ( quot;IGF-IRquot;) están relacionados estructural y funcionalmente pero ejercen efectos biológicos distintos. La sobreexpresión de 1GF-IR se ha asociado al cáncer de mama.
Receptores derivados de plaquetas de factor de crecimiento (quot;PDGFquot;) median respuestas celulares que incluyen la proliferación, la migración y la supervivencia e incluyen PDGFR, el receptor de factor de células madre (c-kit) y cfms. Estos receptores se han relacionado con enfermedades tales como aterosclerosis, fibrosis y vitreorretinopatía proliferativa.
Los receptores de factor de crecimiento de fibroblastos (quot;FGRquot;) consisten en cuatro receptores que son responsables de la producción de los vasos sanguíneos, para el desarrollo de la extremidad, y para el crecimiento y diferenciación de numerosos tipos de células.
El factor de crecimiento endotelial vascular (quot;VEGFquot;), un potente mitógeno endotelial de células, se produce en cantidades elevadas por muchos tumores, incluidos los carcinomas de ovario. Los receptores conocidos para VEGF se designan como VEGFR-I (Flt-1), VEGFR-2 (KDR), VEGFR-3 (Flt-4). Un grupo relacionado de receptores, quinasas tie-I y tie-2, han sido identificados en células vasculares del endotelio y hematopoyéticas. Receptores de VEGF han sido relacionados con la vasculogénesis y la angiogénesis.
Quinasas de tirosina de proteínas intracelulares también se conocen como quinasas de tirosina de proteínas no receptores. Más de 24 de tales quinasas se han identificado y se han clasificado en 11 subfamilias. Las quinasas de proteína de serina / treonina, como las quinasas de tirosina de proteínas celulares, son predominantemente intracelulares.
Diabetes, angiogénesis, psoriasis, restenosis, enfermedades oculares, esquizofrenia, la artritis reumatoide, la enfermedad cardiovascular y el cáncer son ejemplares de condiciones patógenas que se han relacionado con la actividad anormal de la proteína de tirosina de quinasa. Por lo tanto, existe una necesidad de inhibidores de la proteína de tirosina de quinasa de molécula pequeña selectivos y potentes. Nos de Patentes de EE.UU 6.383.790.; 6.346.625; 6.235.746; 6.100.254 y PCT Internacional App1ication, WO 2004/096795, WO 01/47897, WO 00/27820 y WO 02/068406 son indicativos de los recientes intentos de sintetizar dichos inhibidores.
SUMARIO DE LA INVENCIÓN
La invención se refiere a la necesidad actual de inhibidores de la cinasa de tirosina de proteína selectivo y potente, proporcionando potentes inhibidores de la quinasa c-fms. La invención está dirigida a los nuevos compuestos de la Fórmula 1:
o un solvato, hidrato, tautómero o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde:
25 Wes
en donde cada R4 es independientemente H, F, Cl, Br, I, OH, OCH3, OCH2CH3, SC(1-4)alquilo, SO2C(14)alquilo, SO2C(1-4)alquilo, -C(1-3)alquilo, CO2Rd, CONReRf, C=CRg, o CN;
30 en la que Rd es H, o -C(1-3) alquilo; Re es H, o -C(1-3) alquilo; Rf es H, o -C(1-3) alquilo; y Rg es H, -CH2OH, o -CH2CH2OH;
35 R2 es cicloalquilo, cicloalquini1 espiro-sustituido, piperidinil, piperidinil espiro-sustituido, tiofenilo, d1Hidrosulfonopiranil, fenilo, furanilo, tetrahidropiridilo o d1Hidropiranilo, cualquiera de los cuales puede estar sustituido independientemente con uno o dos de cada uno de los siguientes: cloro; fluoro, hidroxi, C(1-3) alquilo, y C(1-4) alquilo; o donde R2 es 4-(1 'hidroxiet -2'il y piperdinil
40 ZesH,F,oCH3;
J es CH, o N;
X es
O
Rz es H o -C(1-4)alquilo, en el que Rz puede tener tanto la syn como la anti estereoquímica; alternativamente tanto Rz en una relación syn se pueden considerarse juntos para formar -(CH2)n-, donde n es 2 o 3;
R3 es H, C (1-4) alquilo, CH2CH2NH2, CH2CH2ORa, -COCH3, CONH2, o CO2Ra;
R9 es H, C (1-4) alquilo, ORa, -NA1A2, NA1SO2C(1-4)alquilo, NA1COC(1-4)alquilo, NHCH2CH2OCH2CH, N(CH2CH2OH)2, -N(CH3)CH2CH2OCH3, -NHCH2CH2SO2CH3, -NHCH2CON(CH3)2, o R3 y R9 se pueden considerar juntos para formar oxo, -OCH2CH2O-, o OCH2C(Ra)2CH2O; R10 es H, -C(l-4)alquilo, -ORa, -CN, -NA1A2, -SO2CH3, COORa, -CO2CH3, -CH2NA1A2, -CONA1A2,
5 CH2ORa, OC(1-4)alquiloORa, NHCH2CH2CO2Ra, -NHCH2CH2ORa, NRaCH2CH2NA1A2, -OC(14)alquiloNA1A2, -OCH2CO2Ra, -CH2CO2Ra, -CH2CH2SO2C(l-4)alquilo, -SO2CH2CH2NA1A2, -SOCH2CH2NA1A2, -SCH2CH2NA1A2, -NHSO2CH2CH2NA1A2, fenilo, imidazolilo, tiazolilo, 4H-[1,2,4] oxadiazol-5-onilo, 4H-pirrolo [2,3-b] pirazinilo, priridinailo, [1,3,4] oxadiazolilo, 4H-[1,2,4]triazolil, tetrazolilo, pirazolilo, [1,3,5] triazinilo, y [1,3,4] tiadiazolilo;
10 A1 es H, -C (1-4) alquilo o CH2CH20Ra; A2 es H, -C (1-4) alquilo, CORa, CH2CON(CH3)2, -CH2CH2ORa, -CH2CH2SC(1-4)alquilo, -CH2CH2SOC(14)alquilo, o -CH2CH2SO2C(l-4)alquilo; Alternativamente, A1 y A2 pueden ser considerados juntos con su nitrógeno unido para formar un anillo heterocíclico seleccionado de los siguientes:
en el que Ra es H o C(1-4)alquilo;
30 Raa es H o C(1-4)alquilo); Rbb es H, -C(1-4)alquilo, -CH2CH2OCH2CH2OCH3, -CH2CO2H, C(O)C(1-4)alquilo, o -CH2C(O)C(14)alquilo.
En el que cicloalquilo es un anillo saturado o parcialmente no saturado, compuesto de 3 a 8 átomos de carbono; y
35 en la que cicloalquenilo espiro-sustituido es un par de anillos de cicloalquilo que comparten un solo átomo de carbono y al menos uno de los anillos está parcialmente insaturado; y en el que el piperidinilo espiro-sustituido es un piperidinilo y un anillo cicloalquilo que comparten un solo átomo de carbono
En este documento y en toda esta solicitud, siempre que sea una variable, por ejemplo R1, aparece más de una vez 40 en una realización de Fórmula I, cada sustitución definiéndose independientemente. En este documento y en toda esta solicitud, los términos quot;Mequot;, quot;Etquot;, quot;Prquot;, y quot;Buquot; se refieren a metilo, etilo, propilo y butilo, respectivamente.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN
45 La invención se refiere a nuevos compuestos de Fórmula I:
o un solvato, hidrato, tautómero o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde: W es
en donde cada R4 es independientemente H, F, Cl, Br, 1, OH, OCH3, OCH2CH3, SC(1-4)alquilo, SOC(1-4)alquilo, SO2C(1-4)alquilo, -C(l-3)alquilo, CO2Rd, CONReRf, C=CRg o CN; en el que Rd es H, o -C(1-3)alquilo; Re es H, o -C (1-3) alquilo; Rf es H, o -C (1-3) alquilo.); y Rg es H, -CH2OH, o -CH2CH2OH;
R2 es cicloalquilo (incluyendo ciclohexenilo y cicloheptenilo), espiro-sustituido cicloalquenilo (incluyendo espiro [2.5] oct-5-enilo, espiro [3.5] non-6-enilo, espiro [4.5} dec-7-enilo, y espiro [5.5 ] undec-2-enil) heterociclilo (incluyendo piperidinilo), piperidinilo espirosustituido (incluyendo 3-aza-espiro [5.5] undedanyl, y 8-aza-espiro [4.5] decanilo), tiofenilo, d1Hydrosulfonopyranyl, fenilo, furanilo, tetrahidropiridilo o d1Hidropiranilo, cualquiera de los cuales puede estar independientemente sustituido con uno o dos de cada uno de los siguientes: cloro, fluoro, hidroxi, cicloalquilos C (1-3) alquilo, y C (1-4) alquilo (dichos sustituidos incluyen ciclohexenilo 4,4-dimetilo, 4, 4-dietil ciclohexenilo, ciclohexenilo 4-metilo, ciclohexenilo 4-etil, ciclohexenilo 4-n-propilo, ciclohexenilo 4-iso-propilo, y 4-tcrt-butilo ciclohexenilo; dichas piperidinyls sustituidos incluyen 4-metil piperidinilo, 4-etil piperidinilo, 4-(1 'hidroxiet-2'il) piperidinilo, y 4,4 dimetil piperidinil);
Z es H, F, o CH3;
J esCH, o N;
X es
o
Rz es H o -C (l-4) alquilo, en el que ambos Rz puede tener estereoquímica syn como anti; alternativamente ambos Rz en una relación syn se pueden considerar juntos para formar -(CH2)n-, donde n es 2 o 3; R3 es H, C (1-4) alquilo, CH2CH2NH2, CH2CH2ORa, -COCH3, CONH2, o CO2Ra; R9 es H, C(1-4)alquilo, ORa, -NA1A2, NA1SO2C(1-4)alquilo, NA1COC(1-4)alquilo, -NHCH2CH2OCH2CH, -N (CH2CH2OH)2, -N (CH3) CH2CH2OCH3, -NHCH2CH2SO2CH3, -NHCH2CON (CH3) 2, o R3 y R9 pueden considerarse juntos para que formen un grupo oxo, -OCH2CH2O-o OCH2C (Ra) 2CH2O-; R10 es H, -C(1-4)alquilo, -ORa, -CN, -NA1A2, -SO2CH3, -COORa, -CO2CH3, -CH2NA1A2, -CONA1A2, -CH2OR, - OC (14 ) aquiloORa, -NHCH2CH2CO2Ra, - NHCHCH2ORa, NRaCH2CH2NA1A2, -OC(1-4)alquiloNAlA2, OCH2CO2Ra, -CH2CO2Ra, -CH2CH2SO2C (l-4) alquilo, -SO2CH2CH2NA1A2, -SOCH2CH2NA1A2, SCH2CH2NA1A2, -NHSO2CH2CH2NA1A2, fenilo, imidazolilo, tiazolilo, 4H-[1,2,4] oxadiazol-5-onilo, 4H-pirrolo [2,3-b] pirazinilo, priridinailo, [1,3,4] oxadiazolilo, 4H-[1,2,4] triazolilo, tetrazolilo, pirazolilo, [1,3,5]triazinilo, y [1, 3,4] tiadiazolilo;
A1 es H, -C (1-4) alquilo, o CH2CH2ORa; A2 es H, -C (1-4) alquilo, CORa, CH2CON(CH3)2, CH2CH2ORa (incluido -CH2CH2OCH3), CH2CH2SC (1-4) alquilo (incluido -CH2CH2SCH3), CH2CH2SOC (1-4) alquilo -(incluido -CH2CH2SOCH3), o -CH2CH2SO2C (1-4) alquilo (incluido -CH2CH2SO2CH3); Alternativamente, A1 y A2 pueden considerarse junto con su nitrógeno adjunto para formar un anillo heterocíclico seleccionado de los siguientes:
15 en el que Ra es H o C(1-4)alquilo; Raa es H o C (1-4) alquilo; Rbb es H, -C (1-4) alquilo, -CH2CH2OCH2CH2OCH3, -CH2CO2H, -C (O) C (1-4) alquilo, o -CH2C (O) C (1-4) alquilo.
20 En una realización preferida de la invención:
W es
45 R2es
Z es H; J es CH o N; X es
en el que R10 es H, -CO2H, -CN, -OH, -CH2NH2, -NA1A2, -OCH2CH2NA1A2, o -NRaCH2CH2NAlA2; A1 es H,o CH3; A2 es H, -CH2CH2OCH3, -COCH3; alternativamente, A1 y A2 pueden considerarse juntos con su nitrógeno unido para formar un anillo heterocíclico seleccionado de los siguientes:
30 Ra es H, o C(1-4)alquilo; Raa es H, o C(1-4)alquilo; Rbb es H, -C (1-4) alquilo, -CH2CO2H o -COCH3; Rz es H, -CH3, o puede considerarse junto como -CH2CH2-;
35 R3 es H, -COCH3, -CH3, -CO2CH3, -CONH2, o -CO2H; R9 es H, -OH -N(CH3)2, -N(CH2CH3)2, morfolina il, N-metil-piperazinil, N-etil-piperazinil, -NHCH2CH2OCH2CH3, -N(CH2CH2OH)2, N(CH3)CH2CH2OCH3, -NHCH2CH2SO2CH3, -NHCH2CON(CH3)2, o R9 pueden considerarse juntos con R3 para formar oxo, o -OCH2CH2O;
40 así como solvatos, hidratos, tautómeros y sales faraceúticamente aceptables de los mismos.
En otra realización de la invención:
45 Wes
R2 es
Z es H; 15 JesCH,oN; X es
en la que R10 es H, -CO2H, -CN, -OH, -CH2NH2, -NA1A2, -OCH2CH2NA1A2, o NWaCH2CH2NAlA2; A1 es H, o -CH3; A2 es H, -CH2CH2OCH3, -COCH3, o -CH3; alternativamente, A1 y A2 pueden considerarse juntos con su nitrógeno unido para formar un anillo heterocíclico
30 seleccionado de los siguientes:
45 50
Ra es H, o -C(1-4)alquilo; Raa es H, o -C(1-4)alquilo; Rbb es H, -C(1-4)alquilo, -CH2CO2H o -COCH3; Rz es H, -CH3, o se pueden considerar juntos como -CH2CH2-; R3 es H, -COCH3, -CH3, -CO2CH3, -CONH2, o -CO2H; R9 es H, -OH, -N(CH3)2, -N(CH2CH3)2, morfolina ilo, N-metil-piperazinilo, N-etilpiperazinilo, NHCH2CH2OCH2CH3, -N(CH2CH20H)2, -N(CH3)CH2CH2OCH3, -NHCH2CH2SO2CH3, -NHCH2CON(CH3)2, R9 puede considerarse juntos con R3 para formar un grupo oxo, o -OCH2CH2O-; -o
55
así como solvatos, hidratos, tautómeros y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
En otra realización de la invención:
60
W es
R2 es
Z es H; 40 J es CH, o N;
X es
A1 es H,o CH3; A2 es H, -CH2CH2OCH3, -COCH3, o -CH3; 55 alternativamente, A1 y A2 pueden considerarse juntos con su nitrógeno unido para formar un anillo heterocíclico seleccionado de los siguientes:
Rbb es H, -C(1-4)alquilo, -CH2CO2H o -COCH3;
5 Rz es H, -CH3, o se pueden considerar juntos como -CH2CH2-; R3 es H, -COCH3, -CH3, -CO2CH3, -CONH2, o -CO2H; R9 es H, -OH, -N(CH3)2, -N(CH2CH)2, morfolina ilo, N-metil-piperazinilo, N-etil-piperazinilo, -NHCH2CH2OCH2CH3, -N(CH2CH2OH)2, -N(CH3)CH2CH2OCH3, -NHCH2CH2SO2CH3, -NHCH2CON(CH3)2, o R9 pueden considerarse junto con R3 para formar oxo, o -OCH2CH2O-;
así como solvatos, hidratos, tautómeros y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. En otra realización de la invención:
W es 15
R2 es
Z es H; J es CH o N;
X es
45 En el que R10 es H, -CO2H, -CN, -OH, -CH2NH2, -NA1A2, -OCH2CH2NA1A2, o -NRaCH2CH2NA1A2l;
A1 es Ho CH3; A2 es H, -CH2CH2OCH3, -COCH3, o -CH3; alternativamente, A1 y A2 pueden considerarse juntos con su nitrógeno unido para formar un anillo heterocíclico seleccionado de los siguientes:
R es H, -C(1-4)alquilo, -CH2CO2H o -COCH3; Rz es H, -CH, o se pueden considerar juntos como -Cl-12CH2-; R3 es H, -COCH3, -CH3, -CO2CH3, -CONH2, o -CO2H; R9 es H, -OH, -N(CH3)2, -N(CH2CH3)2, morfolina ilo, N-metil-piperazinilo, N-etil-piperazinilo, - NHCH2CH2OCH2CH3, -N(CH2CH2OH)2, N(CH3)CH2CH2OCH3, -NHCH2CH2SO2CH3, -NHCH2CON(CH3)2, o R9 pueden considerarse juntos con R3 para formar oxo, o -OCH2CH2O-;
así como solvatos, hidratos, tautómeros y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. En otra realización de
la invención: W es
10 R2es
Z es H; J es CH, o N;
X es
en el que R10 es -CN, o -OH; 30 R3 es -COCH3, o -CO2H; así como solvatos, hidratos, tautómeros y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
Sin embargo, otra forma de realización es los compuestos de los Ejemplos 1 a 45, y solvatos, hidratos, tautómeros y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, y cualquier corñbination de los mismos. 35 Otra realización consiste en compuestos seleccionados del grupo que consiste de:
y solvatos, hidratos, tautómeros y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. Sin embargo, otra forma de realización es un compuesto seleccionado del grupo que consiste en:
y solvatos, hidratos, tautómeros y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
La invención también se refiere métodos de inhibir la actividad de la quinasa de tirosina de proteína en un mamífero mediante la administración de una cantidad terapéuticamente eficaz de al menos un compuesto de la Fórmula 1. Una quinasa de tirosina preferida es c-fms.
35 Se considera que la invención incluye las formas enantiomérica, diastereomérica y tautomérica de todos los compuestos de la Fórmula I, así como sus mezclas racémicas
1. Definiciones
El término quot;alquiloquot; se refiere a radicales de cadena tanto lineales como ramificados de hasta 12 átomos de carbono, preferiblemente hasta 6 átomos de carbono, a menos que se indique otra cosa, e incluye, pero no se limita a, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, pentilo, isopentilo, hexilo, isohexilo, heptilo, octilo, 2,2,4-trimetilpentilo, nonilo, decilo, undecilo y dodecilo.
45 El término quot;hidroxialquiloquot; se refiere a radicales de cadena tanto lineales como ramificados de hasta 6 átomos de carbono, en el que un átomo de hidrógeno ha sido sustituido con un grupo OH.
El término quot;hidroxialquilaminoquot; se refiere a un grupo hidroxialquilo en el que un átomo de hidrógeno de la cadena de carbono se ha sustituido con un grupo amino, en el que el nitrógeno es el punto de unión al resto de la molécula.
El término quot;cicloalquiloquot; se refiere a un anillo saturado o parcialmente insaturado compuesto de 3 a 8 átomos de carbono. Hasta cuatro sustituyentes de alquilo pueden estar opcionalmente presentes en el anillo. Los ejemplos incluyen ciclopropilo, 1,1-dimetilo, ciclobutilo, 1,2,3-trimetilciclopentil, ciclohexilo, ciclopentenilo, ciclohexenilo y 4,4
55 dimetil ciclohexenilo.
El término quot;aminoalquiloquot; se refiere a al menos un grupo amino primario o secundario unido a cualquier átomo de carbono a lo largo de una cadena de alquilo, en el que un grupo alquilo es el punto de unión al resto de la molécula.
El término quot;alquilaminoquot; se refiere a un grupo amino con un sustituyente alquilo, en el que el grupo amino es el punto de unión al resto de la molécula.
El término quot;dialquilaminoquot; se refiere a un grupo amino con dos sustituyentes de alquilo, donde el grupo amino es el punto de unión al resto de la molécula
65 El término quot;heteroaromáticoquot; o quot;heteroariloquot; se refiere a sistemas aromáticos de anillos de 5 a 7 miembros
monocíclicos o 8 a 10 miembros bicíclicos, cualquier anillo de los cuales puede consistir de uno a cuatro heteroátomos seleccionados de N, O o S donde pueden existir los átomos de nitrógeno y de azufre en cualquier estado de oxidación permitido. Los ejemplos incluyen bencimidazolilo, benzotiazolilo, benzotienilo, benzoxazolilo, furilo, imidazolilo, isotiazolilo, isoxazolilo, oxazolilo, pirazinilo, pirazolilo, piridilo, pirimidinilo, pirrolilo, quinolinilo, tiazolilo y tienilo.
El término quot;heteroátomoquot; se refiere a un átomo de nitrógeno, un átomo de oxígeno o un átomo de azufre en donde los átomos de nitrógeno y azufre pueden existir en cualquier estado de oxidación permitido.
El término quot;alcoxiquot; se refiere a radicales de cadena lineal o ramificada de hasta 12 átomos de carbono, a menos que se indique lo contrario, unidos a un átomo de oxígeno. Los ejemplos incluyen metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi y butoxi.
El término quot;ariloquot; se refiere a sistemas de anillos monocíclicos o sistemas de anillos aromáticos bicíclicos que contienen de 6 a 12 átomos de carbono en el anillo. Sustituyentes de alquilo pueden estar opcionalmente presentes en el anillo. Los ejemplos incluyen benceno, bifenilo y naftaleno.
El término quot;aralquiloquot; se refiere a un grupo de alquilo C1 que contiene un substituente de arilo. Los ejemplos incluyen bencilo, feniletilo o 2-naftilmetilo.
El término quot;sulfoniloquot; se refiere al grupo -S(O)2Ra, en donde Ra es hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, haloalquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo y heteroaralquilo. Un quot;agente de sulfonilaciónquot; añade el (O) 2R grupo -S a una molécula.
El término quot;cicloalquenilo espiro-sustituidoquot; se refiere a un par de anillos de cicloalquilo que compartir un solo átomo de carbono y en el que al menos uno de los anillos es parcialmente insaturado, por ejemplo:
El término quot;heterociclilo espiro-sustituidoquot; se refiere a un anillo heterociclilo y cicloalquilo que comparten un solo átomo de carbono, por ejemplo:
II. Usos Terapéuticos
Los compuestos de la Fórmula 1 representan nuevos inhibidores potentes de la quinasas de tirosina de proteína, tales como c-fms, y pueden ser útiles en la prevención y tratamiento de trastornos resultantes de las acciones de estas quinasas.
La invención también proporciona métodos de inhibición de una quinasa de tirosina de proteína, comprendiendo la puesta en contacto de quinasa de tirosina de proteína con una cantidad inhibidora eficaz de al menos uno de los compuestos de Fórmula 1. Una quinasa de tirosina preferida es c-fms. Los compuestos de la presente invención son también inhibidores de la actividad de quinasa de tirosina FLT3. En una realización de la inhibición de una quinasa de tirosina de proteína, al menos uno de los compuestos de Fórmula I se combina con un conocido inhibidor de la tirosina de quinasa.
En diversas realizaciones de la invención, las quinasas de tirosina de proteína inhibidas por los compuestos de Fórmula I se encuentran en las células, en un mamífero o in vitro. En el caso de los mamíferos, que incluyen seres humanos, una cantidad terapéuticamente eficaz de una forma farmacéuticamente aceptable de al menos uno de los compuestos de fórmula I se administra.
La invención proporciona además métodos de tratamiento del cáncer en mamíferos, incluyendo seres humanos, por la administración de una cantidad terapéuticamente eficaz de una composición farmacéuticamente aceptable de al menos un compuesto de Fórmula 1. Cánceres ejemplares incluyen, pero no se limitan a, leucemia mieloide aguda, leucemia linfocítica aguda, cáncer ovárico, cáncer de útero, cáncer de próstata, cáncer de pulmón, cáncer de mama, cáncer de colon, cáncer de estómago y la leucemia de células peludas. La invención también proporciona métodos para el tratamiento de ciertas lesiones precancerosas incluyendo mielofibrosis. En una realización de la invención, una cantidad eficaz de al menos un compuesto de fórmula I se administra en combinación con una cantidad eficaz de un agente quimioterapeútico.
La invención además proporciona métodos de tratamiento y de prevención de la metástasis que surge de cánceres
que incluyen, pero no se limitan a, cáncer de ovario, cáncer de útero, cáncer de próstata, cáncer de pulmón, cáncer de mama, cáncer de colon, cáncer de estómago, y leucemia de células peludas.
La invención además proporciona métodos para el tratamiento de osteoporosis, la enfermedad de Paget, y otras enfermedades en las que la resorción ósea medie morbilidad incluyendo la artritis reumatoide y otras formas de artritis inflamatoria, osteoartritis, fallo de la prótesis, sarcoma osteolítico, mieloma, y metástasis de tumores en el hueso como ocurre frecuentemente en cánceres, incluyendo, pero no limitado a, cancer de mama, cáncer de próstata, y el cáncer de colon.
La invención también proporciona métodos de tratamiento del dolor, en particular dolor esquelético causado por metástasis tumoral u osteoartritis, así como dolor visceral, inflamatorio y neurogénico.
La invención también proporciona métodos de tratamiento de enfermedades cardiovasculares, inflamatorias, y enfermedades autoinmunes en mamíferos, incluyendo seres humanos, mediante la administración de una cantidad terapéuticamente eficaz de una forma farmacéuticamente aceptable. Ejemplos de enfermedades con un componente inflamatorio incluyen glomerulonefritis, enfermedad inflamatoria del intestino, insuficiencia prótesis, sarcoidosis, enfermedad pulmonar obstructiva congestiva, la fibrosis pulmonar idiopática, asma, pancreatitis, infección por V1H, psoriasis, diabetes, angiogénesis relacionada con tumor, relacionada con la edad, degeneración macular, retinopatía diabética, reestenosis, esquizofrenia o la enfermedad de Alzheimer, demencia. Estos pueden ser tratados eficazmente con los compuestos de esta invención. Otras enfermedades que pueden tratarse eficazmente incluyen, pero no se limitan a aterosclerosis y hipertrofia cardiaca. Las enfermedades autoinmunes tales como lupus eritematoso sistémico, artritis reumatoide y otras formas de artritis inflamatoria, psoriasis, síndrome de Sjogren, esclerosis múltiple, o uveítis, también se pueden tratar con compuestos de esta invención.
El término quot;cantidad terapéuticamente eficazquot; como se usa aquí, significa la cantidad de compuesto activo o agente farmacéutico que provoca la respuesta biológica o medicinal en un sistema tisular, animal o humano que está siendo buscada por un investigador, veterinario, doctor en medicina u otro clínico, que incluye el alivio, la prevención, el tratamiento o el retraso de la aparición o progresión de los síntomas de la enfermedad o trastorno que está siendo tratado.
Cuando se emplean como inhibidores de la quinasa de tirosina de proteína, los compuestos de la invención se pueden administrar en una cantidad eficaz dentro del intervalo de dosificación de aproximadamente 0,5 mg a aproximadamente 10 g, preferiblemente entre aproximadamente 0,5 mg a aproximadamente 5 g, en dósis única o dividida diaria. La dosis administrada se verá afectada por factores tales como la ruta de administración, la salud, el peso y la edad del receptor, la frecuencia del tratamiento y la presencia de tratamientos simultáneos y no relacionadas.
También es evidente para un experto en la técnica que la dosis terapéuticamente eficaz para compuestos de la presente invención o una composición farmacéutica del mismo pueden variar de acuerdo con el efecto deseado. Por lo tanto, las dosificaciones óptimas a administrar pueden determinarse fácilmente por un experto en la técnica y variarán con el compuesto particular usado, el modo de administración, la fuerza de la preparación, y el avance de la condición de la enfermedad. Además, los factores asociados con el sujeto que esté siendo tratado, incluyendo la edad del sujeto, peso, dieta y tiempo de administración, dará como resultado la necesidad de ajustar la dosis a un nivel terapéutico apropiado. Las dosis anteriores son por lo tanto a modo de ejemplo del caso medio. Puede haber, por supuesto, casos individuales en los que mayores o menores intervalos de dosificación se requieran, y éstos están dentro del alcance de esta invención.
Los compuestos de Fórmula I pueden ser formulados en composiciones farmacéuticas que comprenden los portadores farmacéuticamente aceptables conocidos. Ejemplos de vehículos incluyen, pero no se limitan a, cualquiera de los disolventes adecuados, medios de dispersión, recubrimientos, antibacterianos y agentes antifúngicos y agentes isotónicos. Excipientes ejemplares que también pueden ser componentes de la formulación incluyen cargas, aglutinantes, agentes disgregantes y lubricantes.
Las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de fórmula I incluyen las sales no tóxicas convencionales o las sales de amonio cuaternario que se forman a partir de ácidos o bases inorgánicas u orgánicas. Ejemplos de tales sales de adición de ácido incluyen acetato, adipato, benzoato, bencenosulfonato, citrato, canforato, dodecilsulfato, clorhidrato, bromhidrato, lactato, maleato, metanosulfonato, nitrato, oxalato, pivalato, propionato, succinato, sulfato y tartrato. Las sales de bases incluyen sales de amonio, sales de metales alcalinos tales como sales de sodio y de potasio, sales de metales alcalinotérreos tales como sales de calcio y magnesio, sales con bases orgánicas tales como diciclohexilamino sales y sales con aminoácidos tales como arginina. También, los grupos básicos que contienen nitrógeno pueden ser cuaternizados con, por ejemplo, haluros de alquilo.
Las composiciones farmacéuticas de la invención se pueden administrar por cualquier medio para cumplir su finalidad prevista. Los ejemplos incluyen la administración por vía parenteral, subcutánea, intravenosa, intramuscular, intraperitoneal, transdérmica, bucal u ocular. Alternativa o simultáneamente, la administración puede
ser por la ruta oral. Las formulaciones adecuadas para administración parenteral incluyen soluciones acuosas de los compuestos activos en forma soluble en agua, por ejemplo, sales solubles en agua, soluciones ácidas, soluciones alcalinas, soluciones de dextrosa en agua, soluciones de carbohidratos isotónicos y complejos de inclusión de ciclodextrina.
La presente invención también abarca un método de hacer una composición farmacéutica que comprende la mezcla de un vehículo farmacéuticamente aceptable con cualquiera de los compuestos de la presente invención. Adicionalmente, la presente invención incluye composiciones farmacéuticas formuladas por la mezcla de un vehículo farmacéuticamente aceptable con cualquiera de los compuestos de la presente invención. Tal como se utiliza aquí, el término quot;composiciónquot; pretende abarcar un producto que comprende los ingredientes especificados en las cantidades especificadas, así como cualquier producto que resulte, directa o indirectamente, de combinaciones de los ingredientes especificados en las cantidades especificadas.
Polimorfos y solvatos
Además, los compuestos de la presente invención pueden tener una o más formas polimorfas cristalinas o amorfas y como tales se pretende que estén incluidos en el alcance de la invención. Además, los compuestos pueden formar solvatos, por ejemplo, con agua (es decir, hidratos) o disolventes orgánicos comunes. Tal como se utiliza aquí, el término quot;solvatoquot; significa una asociación física de los compuestos de la presente invención con una o más moléculas de disolvente. Esta asociación física implica grados variables de unión iónica y covalente, incluyendo enlace de hidrógeno. En ciertos casos el solvato será capaz de aislamiento, por ejemplo cuando una o más moléculas de disolvente se incorporan en la red cristalina del sólido cristalino. El término quot;solvatoquot; se pretende que abarque tanto la fase de solución como solvatos isolatables.
Métodos de preparación
Esquema I
El Esquema 1 ilustra la metodología general para la preparación de compuestos de Fórmula I en la que Rb es X (cuando X está disponible en material de partida o preparado como se muestra en los esquemas posteriores) o compuestos de fórmula 1-6 en donde Rh es un grupo saliente (preferiblemente bromo, cloro o flúor) que son intermedios útiles utilizados en esquemas posteriores. Para ilustrarla metodología de este esquema, los reactivos y las condiciones de los compuestos en los que J es CH. Los expertos en la técnica reconocerán que donde J es N, se pueden requerir modificaciones menores de las condiciones de reacción y los reactivos preferidos.
Las aminas de fórmula 1-1 pueden estar disponibles comercialmente o pueden ser obtenidos a partir de compuestos nitro de fórmula 1-0 por reducción usando metodología de síntesis estándar (ver Reductions in Organic Chemistry,
M. Hudlicky, Wiley, Nueva York, 1984). Las condiciones preferidas son hidrogenación catalítica usando un catalizador de paladio en un disolvente adecuado tal como metanol o etanol. En los casos en que Rh es un halógeno
y no está disponible como aminas de fórmula 1-1, la reducción de nitro puede realizarse usando hierro o zinc en un disolvente adecuado tal como ácido acético, o el uso de hierro y cloruro de amonio en etanol y agua.
Compuestos de Fórmula 1-2, en los que R2 es cicloalquilo pueden obtenerse por halogenación, preferentemente bromación, de compuestos de amino de Fórmula 1-1 seguido de reacciones de acoplamiento catalizadas por metales con ácidos borónicos o ésteres boronáticos (reacciones de Suzuki, donde R 2m es R2B (OH) 2 o un éster borónico, véase N. Miyaura y A. Suzuki, Chem. Rev., 95: 2457 (1995); A. Suzuki en Metal-Catalyzed Coupling Reactions, F. Deiderich, P. Stang, Eds., Wiley-VCH, Weinheim (1988)) o reactivos de estaño (reacciones de Stille, en la que R 2 M es R2Sn (alquilo), ver JK Stille, Angew Chein, Int Ed Engl. 25: 508-524 (1986)) en el compuesto halogenado intermedio. Cuando Rb es Br, un yodo puede ser introducido de manera que se reacciona preferentemente el bromo en las reacciones de acoplamiento catalizadas por metales (cuando J es CH, este compuesto está disponible comercialmente). Las condiciones preferidas para la bromación de 1-1 son Nbromosuccinimida (NBS) en un disolvente adecuado tal como N, N-dimetilformamida (DMF), diclorometano (DCM) o acetonitrilo. Acoplamientos de metal catalizada, preferiblemente reacciones de Suzuki, pueden realizarse de acuerdo con la metodología estándar, preferiblemente en presencia de un catalizador de paladio tal como tetrakis (trifenilfosfina) paladio (0) (Pd (PPh3) 4), una base acuosa tal como aq. Na2CO3, y un disolvente adecuado tal como tolueno, etanol, 1,4-dioxano, dimetoxietano (DME), o DMF.
Los compuestos de fórmula 1-2 en la que R2 es cicloalquilamino (por ejemplo, piperidino) pueden obtenerse por sustitución aromática nucleófila de grupos salientes L1 (preferiblemente fluoro o cloro) a partir de compuestos de fórmula 1-3 que son activados por el grupo nitro con cicloalquilaminas (R2H, por ejemplo, piperidina) en presencia de una base adecuada tal como K2CO3, NN-diisopropiletilamina (DIEA) o NEt3 para dar los compuestos 1-4, seguido de la reducción del grupo nitro como se describe anteriormente.
El grupo amino en los compuestos de fórmula 1-2 a continuación, se puede acoplar con un ácido heterocíclico P1-WCOOH (o una sal correspondiente del mismo P1-WCOOM2, donde M2 es Li, Na o K), donde P1 es un grupo protector opcional (por ejemplo, 2-(trimetilsilil) etoximetilo (SEM), tal como cuando W es imidazol, triazol, pirrol, o benzimidazol), o cuando P1 no está presente como cuando W es furano. (Para obtener una lista de grupos protectores para W, véase Theodora W. Greene y Peter G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons, Inc., NY (1991)). El acoplamiento puede llevarse a cabo de acuerdo con procedimientos estándares para la formación del enlace amida (para una revisión, véase: M. Bodansky y A. Bodansky, The Practice of Peptide Synthesis, Springer-Verlag, NY (1984)) o por reacción con cloruros de ácido P1-WCOCI o ésteres activados P1-WCO2Rq (donde Rq es un grupo saliente tal como pentafluorofenilo o N-succinimida) para formar compuestos de fórmula 1-5. Las condiciones de reacción preferidas para el acoplamiento con P1-WCOOH o P1-WCOOM2 son: cuando W es un furano (opcional grupo protector P1 no 5 está presente), cloruro de oxalilo en diclorometano (DCM) con DMF como catalizador para formar el cloruro de ácido WCOCI y luego el acoplamiento en presencia de una trialquilamina tal como N diisopropiletilamina (DIEA): cuando W es un pirrol (opcional grupo protector P1 no está presente), I -(3-dimetilaminopropil) -3-etilcarbodiimida (EDC1) y 1-hidroxibenzotriazol (HOBt); y cuando W es un imidazol, pirrol o bencimidazol (presente opcional P1) las condiciones preferidas son hexafluorofosfato de bromotripirolidinaofosfonio (PyBroP) y DIEA en un disolvente tal como DCM o DMF.
Cuando W en los compuestos de Fórmula 1 a 5 contienen un grupo protector opcional P1 como se mencionó anteriormente, puede ser retirado en este punto para dar compuestos de fórmula 1-6. Por ejemplo, cuando W es imidazol protegido en el nitrógeno con un grupo SEM, el grupo SEM puede ser retirado, ya sea con reactivos ácidos tales como ácido trifluoroacético (TFA) o fuentes de fluoruro tales como fluoruro de tetrabutilamonio (TBAF) (véase Greene y Wuts anteriores).
Por último, se entiende que en los compuestos de fórmula I (es decir, la Fórmula 1 a 6, donde Rb es X) se pueden derivatizar adicionalmente. Ejemplos de derivación adicional, incluyen, pero no están limitado a: cuando los compuestos de Fórmula 1 contienen un grupo ciano, este grupo puede ser hidrolizado en amidas o ácidos en condiciones ácidas o básicas; cuando los compuestos de Fórmula I contienen un éster, el éster puede ser hidrolizado al ácido, y el ácido se puede convertir en amidas mediante los métodos descritos anteriormente para la formación del enlace amida. Las amidas pueden convertirse en aminas mediante una reacción de Curtius o Schmidt (para revisión ver, Angew. Chemie Int. Ed., 44 (33), 5188-5240, (2005)) o aminas se pueden obtener por reducción de grupos de ciano (Síntesis, 12, 995-6, (1988) y C / iein. Pharin. Bull., 38 (8), 2097-101, (1990)). Los ácidos pueden reducirse a alcoholes, y alcoholes se puede oxidar a aldehídos y cetonas. Las condiciones preferidas para la reducción de un ácido carboxílico en presencia de un grupo ciano incluyen borohidruro de sodio y chioroformato de etilo en tetrahidrofurano (THF); y la oxidación de alcohol puede realizarse usando el reactivo de periodinano de Doss-Martin (Adv. Syn. Catalysis, 346, 111-124 (2004)). Aldehídos y cetonas pueden hacerse reaccionar con aminas primarias o secundarias en presencia de un agente reductor tal como triacetoxiborohidruro de sodio (ver I. Org. Chein., 61, 3.849-3.862, (1996)) para dar aminas por aminación reductora. Las olefinas pueden ser reducidos por hidrogenación catalítica. Cuando los compuestos de Fórmula I contienen un sulfuro, ya sea acíclico o cíclico, el sulfuro puede oxidarse adicionalmente a los sulfóxidos o sulfonas correspondientes. Sulfóxidos pueden obtenerse por oxidación usando un oxidante apropiado, tal como un equivalente de ácido meta-cloroperbenzoico (MCPBA) o por tratamiento con Na1O4 (véase, por ejemplo, J. Med Chem., 46:. 4676-86 (2003)) y sulfonas puede obtenerse el uso de dos equivalentes de MCPBA o por tratamiento con 4-metilmorfol Inc N-óxido y tetróxido de osmio catalítico
(véase, por ejemplo, la solitud PCT WO 01/47919). Asimismo, ambos sulfóxidos y sulfonas pueden prepararse mediante el uso de un equivalente y dos equivalentes de H202 respectivamente, en la presencia de isopropóxido de titanio (IV) (véase, por ejemplo, J. Chem. Soc., Perkin. Trans 2, 1039-1051 (2002)).
Esquema 2
El esquema 2 ilustra la metodología general para la preparación de compuestos de fórmula 1, donde X es
donde R3, R9, y Rz son H, C(1-4)alquilo o ORa; R10 es CO2Ra, CH2OH, C(O)NA1A2 y CH2 NA1A2.
Para la ilustración de la estrategia de síntesis en este esquema, los reactivos y las condiciones se definen por el sustrato donde Rz es H se utiliza en este esquema. Los expertos en la técnica reconocerán que la química es aplicable a todos los X y Rz mencionados con modificaciones poqueñas o menores a los reactivos y condiciones. Además, aunque los reactivos y condiciones están definidos para el sustrato en donde J es CH, como se ha
65 mencionado previamente en el Esquema 1, se entiende también que los métodos sintéticos similares pueden ser utilizados con menores modificaciones cuando J es N.
Cuando R2 en la Fórmula 1 es cicloalquilo (incluyendo cicloalquenilo), la secuencia comienza con el compuesto 2-2, que puede obtenerse mediante el tratamiento inicial del éster de 2-1 (R es C (1-4) alquilo) con una base adecuada tal como hexametildidililamida de litio (LHMDS) o preferiblemente diisopropilamida de litio (LDA), seguido de
5 sustitución de nucleófila aromática del grupo saliente Rb (preferiblemente fluoro o cloro) en el compuesto 4halonitrofenil 1-0 (tal como se preparó en el Esquema 1) con el anión intermedio resultante.
2-3 se puede obtener a partir de compuestos nitro 2-2 por reducción usando metodología de síntesis estándar (véase Reducciones en Química Orgánica, M. Hudlicky, Wiley, Nueva York, 1984). Las condiciones preferidas son
10 hidrogenación catalítica usando un catalizador de paladio en un disolvente adecuado tal como metanol o etanol.
El compuesto 2-4 puede obtenerse por orto-halogenación, preferentemente bromación, de compuesto amino 2-4 seguido de reacciones de acoplamiento catalizadas por metales con ácido borónico o éster boronato (reacciones de Suzuki, donde R2M es R2B (OH) 2 o un éster borónico ) o reactivo de estaño (reacciones de Stille, donde R2M es
15 R2Sn (alquilo) 3) en el compuesto halogenado intermedio como descrito en el Esquema I.
Cuando R2 en la Fórmula 1 es cicloalquilamino (por ejemplo, piperidino), un método alternativo para preparar el compuesto 2-4 comienza con el material de partida 1-4 como se describe en el Esquema 1 donde Rb es preferiblemente cloro o flúor. El compuesto 2-5 se puede obtener 1-4 y 2-1 por el mismo método que el descrito para
20 la conversión del compuesto 1-0 en el compuesto 2-2. El compuesto 2-4 a continuación, se puede obtener a partir del compuesto 2-5 por reducción del grupo nitro, utilizando la metodología sintética estándar que se describe en el Esquema 1 para la conversión del compuesto 1-0 en el compuesto 1-1.
Los compuestos de la Fórmula l donde R10 es un éster (Ra es C(1-4) alquilo) se puede obtener por acoplamiento 2
25 4 inicial con ácidos carboxílicos P1-WCOOH, seguido de eliminación del grupo protector opcional P1 de acuerdo con los procedimientos como se describe en el Esquema 1 para la conversión de 1-2 a 1-6.
Estos compuestos de Fórmula I en la que R10 es un éster (Ra es C (1-4)alquilo)) se puede hidrolizar mediante un reactivo hidróxido de metal apropiado, tal como hidróxido de sodio para dar compuestos de Fórmula I en la que R10
30 es un ácido (Ra es H).
Los compuestos de Fórmula 1 en la que R1 es una amida (R10 es C(O)NR5R6) se puede obtener a partir de los compuestos de fórmula 1 donde R10 es un ácido (Ra es H) por tratamiento inicial con un cloroformiato de alquilo, tal como cloroformato etilo, seguido por atrapamiento con un acilcarbonato intermedio activado con una amina primaria
35 o secundaria adecuada (HNA1A2). Del mismo modo, los compuestos de Fórmula I en la que R10 es un grupo hidroximetilo pueden ser obtenidos por reacción del mismo acilcarbonato intermedio activado con un adecuado reactivo reductor tal como NaBH4 (véase, por ejemplo, Tetrahedron, 62 (4), 647-651, (2006)).
Los compuestos de Fórmula I en la que R10 es un hidroximetilo (R10 es CH2OH) pueden ser convertidos
40 adicionalmente en la aldehído 2-6 mediante reacciones de oxidación, tal como una oxidación de Swern (J. Am. Chem. Soc. 102, 1390 (1980)) o preferiblemente una oxidación de periodinana de Dess-Martin (véase, por ejemplo, Tetrahedron Lett., 29, 995 (1988) ;. J. Org. Chem., 55, 1636 (1990)).
Aldehído 2-6 puede hacerse reaccionar con aminas primarias y secundarias apropiadas (HNA1A2) en presencia de
45 reactivos reductores adecuados tales como NaBH4 o NaBH3CN, o preferiblemente NaBH (OAc) 3 de acuerdo con procedimientos estándares para la aminación reductora como se describe en el Esquema I, para formar compuestos de Fórmula I en la que R10 es un grupo aminometilo (R10 es CH2NA1A2).
Se entiende que los grupos funcionales de los compuestos en este sistema pueden derivatizarse como se indica en 50 el Esquema 1.
Esquema 3
El esquema 3 ilustra a metodología general para la preparación de compuestos de la Fórmula 1, donde X es
donde R3, R9 y Rz son H, C(1-4)alquilo o ORa; R10 es -CN o heteroarilo.
Para la ilustración de la estrategia de síntesis en este esquema, los reactivos y condiciones están definidos para el sustrato en donde R7 es H se utiliza en este esquema. Los expertos en la técnica reconocerán que la química es aplicable a todos los X y W mencionados con modificaciones pequeñas o menores a los reactivos y condiciones.
55 Además, aunque los reactivos y condiciones se definen para el sustrato, donde J es CH, como se ha mencionado previamente en el Esquema 1, se entiende también que los métodos sintéticos similares pueden ser utilizados con modificaciones menores cuando J es N.
El éster de 2-2 (Ra es C (1-4) alquilo) puede hidrolizarse por un reactivo hidróxido de metal apropiado tal como hidróxido de sodio para dar ácido 2-2 (Ra es H). El ácido 2-2 puede ser convertido en nitrilo 3-1 mediante procedimientos estándares que, en general, comienzan con la activación del ácido, la transformación en una amida o hidroxamato seguido de deshidratación (véase, por ejemplo, J. Med. Chem., 33 (10), 2828-41; (1990)) o preferiblemente en un solo paso mediante el tratamiento con sulfonamida y cloruro de tionilo en un disolvente adecuado tal como sulfolano, (véase Tetrahedron Lett., 23(14), 1505-08;. (1982)) El compuesto 3-2 lata obtenida 3-1
65 por procedimientos de reducción convencionales, preferiblemente hidrogenación catalítica como se describe en el Esquema 1.
El compuesto 3-3 (L2 es halógeno) pueden obtenerse por orto-halogenación, preferentemente bromación, de la amina 3-2. las condiciones preferidas para la bromación de 3-2 son N-bromosuccinimida (NBS) en un disolvente adecuado tal como N, N-dimetilformamida (DMF), diclorometano (DCM) o acetonitrilo.
5 En este punto el grupo ciano en 3-3 se puede convertir en un heterociclo insaturado en 3-4 por cicloadición [2 + 3] con un dipolo 1,3 o [2 + 4] cicloadición con un dieno o heterodieno como se ilustra en el Esquema 3a. Los diversos heterociclos que pueden ser producidos se muestran en la Tabla I utilizando las condiciones en las referencias proporcionadas en la tabla.
10 Cuando el heterociclo insaturado presente no es reactivo hacia la halogenación, una ruta alternativa para 3-4 implica el tratamiento de nitrilo 3-2 como se acaba de describir para formar la primera heterociclo no saturado seguido de halogenación para introducir L2 en 3-4. Compuesto 3-5 se puede obtener mediante reacciones de acoplamiento catalizadas por metales de 3-4 con ácidos borónicos o ésteres boronáticos (reacciones de Suzuki, donde R2M es
15 R2B (OH) 2 o un éster borónico) o reactivos de estaño (reacciones de Stille, en las R2M es R2Sn (alquilo)). Los acoplamientos catalizadas por metales, preferiblemente reacciones de Suzuki, pueden llevarse a cabo de acuerdo con la metodología estándar, como se describe en el Esquema 1.
Cuando R2 en la Fórmula 1 es cicloalquilamino (por ejemplo, piperidino), un método alternativo para preparar el
20 compuesto 3-5 comienza con el material de partida 2-4 como se ha preparado en el Esquema 2. El éster de 2-4 (Ra es C (1-4) alquilo) puede hidrolizarse por un reactivo apropiado hidróxido de metal tal como hidróxido de sodio para dar ácido 2-4 (Ra es H). El ácido 2-4 se puede convertir en nitrilo 3-6 de acuerdo con los procedimientos como se describe para la conversión de 2-2 a 3-1. Compuesto 3-6 se puede convertir en el compuesto 3-5 de acuerdo con los métodos como se describe para la conversión de 3-3 a 3-4.
25 Los compuestos de Fórmula 1 en la que R10 es un nitrilo (R10 es CN) se pueden obtener de 3-6 por acoplamiento inicial con ácidos carboxílicos P1-WCOOH, seguido de eliminación del grupo protector opcional P1 de acuerdo con los procedimientos como se describe en el Esquema 1 para la conversión de 1-2 a 1-6.
30 Del mismo modo, los compuestos de Fórmula I en la que R10 es un heterociclo insaturado puede obtenerse 3-5 en dos paso s, a saber, acoplamiento con un ácido carboxílico P1-WCOOH seguido de la eliminación del grupo de protección opcional, como se describe en el Esquema 1 para la conversión de 1-2 a 1-6.
Se entiende que los grupos funcionales de los compuestos en este esquema se pueden derivatizar adicionalmente 35 como se describe en el Esquema 1.
Esquema 3a
Tabla I
Número
Nombre Estructura R10 Referencia:
1
Imidazol U.S. Pat. Appl 2005101785
2
Tiazol J. Med. Chem., 48(6), 21672175; (2005)
3
4H-[1,2,4]Oxadiazol-5ona Bioorganic & Medicinal Chemistry, 13(6), 1989-2007 (2005)
4
4H-Pirolo[2,3-b]pirazina Journal of Medicinal Chemistry, 46(2), 222-236; (2003)
5
Priridinaa Journal of Organic Chemistry, 67(13), 4414-4422; (2002)
6
[1,3,4]Oxadiazol Journal of Labelled Compounds and Radiopharmaceuticals, 16(5), 753-9; (1979)
7
4H-[1,2,4]Triazol Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 13(24), 4361-4364; (2003)
8
Tetrazol Eur. Pat. Appl., 648759
9
Pirazol Journal of Organic Chemistry, 54(3), 635-40; (1989)
10
[1,3,5]Triazina Khimiko-farmatsevticheskii Zhurnal, 22(12), 1469-75; (1988)
11
[1,3,4]Tiadiazol Ger. Offen., 102004009933
Esquema 4
40 Esquema 4 describe la síntesis de compuestos de Fórmula 1, donde X es
Para el propósito de ilustrar la metodología, reactivos y condiciones se definen en este esquema para los sustratos,
donde X es y donde Rz, R3 y R9 son H; y J es CH. Expertos en la técnica reconocerán que la química es aplicable a todos X, Rz, R3, R9 y J referenciados arriba pueden utilizarse con modificaciones menores a los reactivos y condiciones.
60 El material de partida, el compuesto 1-6 en el que Rb es halógeno, preferiblemente Br, se obtiene como se describe en el Esquema 1. El compuesto de halo 1-6 puede convertirse en alcohol 4-1 por desprotonación inicial con una base adecuada, tal como isopropilmagnesio cloruro de (i-PrMgCl), seguido de intercambio de litio-halógeno con un reactivo de litio apropiado tal como n-butil-litio o preferiblemente litio terc-butilo, y luego el atrapamiento del organolitio intermedip con una cetona apropiada. Los compuestos 4-1 es tanto un compuesto de Fórmula 1 y puede servir
65 como un intermedio útil para la síntesis de otros compuestos con diferentes grupos para R10.
El grupo de hidroxilo terciario en el compuesto 4-1 también se puede convertir en un grupo amino en el compuesto 1 (R10 es NA1A2) mediante la activación de 4-1 con un reactivo tal como cloruro de tionilo (SOCl2) y el atrapamiento del intermedio resultante (s) con una amina primaria o secundaria (A2AlNH).
5 Los compuestos de Fórmula 1 en la que R10 es alcoxi (OR7) pueden obtenerse a partir del compuesto de hidroxilo 4-1 por tratamiento con reactivos ácidos tales como ácido sulfúrico o preferiblemente ácido trifluoroacético (TFA) y luego atrapando del catión terciario resultante con un alcohol R7OH (donde R7 es CH2CH2NA1A2 o CH2CH2ORa donde A1, A2 o Ra no son H).
10 El compuesto de hidroxilo 4-1 también se puede hacer reaccionar con una sulfonamida en R8SO2NRaH en la presencia de un ácido de Lewis (L. A.) tales como eterato de trifluoruro de boro de dietilo (BF3OEt2) en un disolvente adecuado, tal como THF para proporcionar el compuesto 1 (R10 es NHSO2R8 donde R8 es CH2CH2NA1A2 o Ra en la que A1, A2 o Ra no son H).
15 Los compuestos de Fórmula I en la que R10 es un sulfuro (R10 es SR8) se pueden obtener a partir del compuesto 4-1 por tratamiento con reactivos ácidos tales como ácidos TFA o ácidos Lewis tales como BF3OEt2 y luego atrapando el catión terciario resultante con un tiol R8SH (donde R8 es CH2CH2NA1A2 o Ra).
Los compuestos de Fórmula 1 en la que R10 es un sulfuro de (R10 es SR8) se pueden oxidar adicionalmente al
20 sulfóxido correspondiente (Fórmula I en la que R10 es SOR8) o sulfona (Fórmula 1 en la que R10 es SO2R8) de acuerdo con procedimientos de oxidación sulférica como se describe en el Esquema 1.
Los compuestos de Fórmula 1, en la que R10 es una sulfona, también se pueden obtener directamente a partir del compuesto 4-1 por reacción con sal de un metal sulfinato R8SO2M (donde M es Na o K) (véase, por ejemplo, B.
25 Koutek, et al, Synth. Commun., 6 (4), 305-8 (1976)).
Se entiende que los grupos funcionales en este esquema se pueden derivatizar adicionalmente como se describe en el Esquema 1. Por ejemplo, el grupo amino en el compuesto 4-2 puede hacerse reaccionar con diferentes electrófilos. El grupo de aminos puede hacerse reaccionar con ácidos carboxílicos de acuerdo con procedimientos 30 estándar para la formación de enlace de amida o por reacción con cloruros de ácido o ésteres activados para formar compuestos de amida como se describe en el Esquema 1. Se puede también reaccionar con un agente de carbonilación adecuado, tal como fosgeno, carbonildiimidazol o trifosgeno, preferiblemente, en presencia de una base, tal como priridinaa o DIEA. El intermedio así formado puede ser atrapado con una amina primaria o secundaria, para dar el compuesto de urea correspondiente. Del mismo modo, el grupo amino en el compuesto 4-2 35 puede hacerse reaccionar con un agente oxalylation apropiado, tal como cloruro de oxalilo, en presencia de una base, tal como priridinaa o D1EA y el intermedio así formado puede ser atrapado con una amina primaria o secundaria para proporcionar los compuestos oxalamida. Además, el grupo de aminos puede hacerse reaccionar con aldehídos adecuados o cetonas en presencia de reactivos reductores adecuados tal como NaBH4 o NaBH3CN, o, preferiblemente, NaBH(OAc)3 de acuerdo con procedimientos estándar para la aminación reductora como se
40 describe en el Esquema 1, para formar compuestos de Fórmula I donde R10 es NA1A2.
Esquema 5
El Esquema 5 describe la síntesis de compuestos de Fórmula I en la que X es
donde R10 es H o OH. Para el propósito de ilustrar la metodología, compuestos en los que X comprende un anillo de
10 ciclohexano se muestra en el Esquema 5, sin embargo los expertos en la técnica reconocerán que la química es aplicable a todos los X se muestran arriba. Aunque los reactivos y las condiciones son definidos por el sustrato, donde J es CH, como se ha mencionado previamente en el Esquema 1, se entiende que los métodos sintéticos similares pueden ser utilizados con modificaciones menores cuando J es N.
15 Los compuestos de Fórmula 5-I se pueden preparar a partir de compuestos de fórmula 4-1 (preparados como se describe en el Esquema 4). Cuando R2 contiene un alqueno, los compuestos de fórmula 4-1 pueden ser desoxigenados utilizando radicales de estannil (véase, J. Chem. Soc., Chem. Commun., 22, 1588-9, (1985) y Prep. Carbohydrate Chem., 151, (1997)) o perclorato de litio y trietilsilano (véase, Tetrahedron Lett., 35, 61-64, (1994). Cuando R2 no contiene alqueno, los compuestos de fórmula 4-1 pueden ser desoxigenados en una secuencia de
20 dos pasos, primero por deshidratación usando un ácido tal como TFA para dar el alqueno, seguido de la reducción al alcano usando la metodología estándar, tal como hidrogenación catalítica (véase las referencias Esquema 1). Los compuestos de Fórmula 5-1 son también compuestos de Fórmula 1.
Los compuestos de fórmula 5-2 se preparan a partir de compuestos de fórmula 5-1 en la que R3 es C02R8 (Ra es C
25 (1-4) alquilo), y R9 es H por hidrólisis del éster usando preferiblemente soluciones acuosas de hidróxido de metal tal como hidróxido de potasio. Los ácidos de fórmula 5-2 pueden estar convertidos en amidas de fórmula 5-3 por los métodos descritos en el Esquema 1. Los compuestos de fórmula 5-2 y 5-3 son también compuestos de Fórmula I.
Para compuestos de fórmula 5-1 en la que R3 y R9 juntos forman un cetal, la desprotección proporciona cetonas de
30 Fórmula 5-4 (véase referencias en Wuts y Green, citados en el Esquema 1). Las cetonas pueden entonces ser reducidas a los alcoholes de la Fórmula 1 o se hace reaccionar con aminas en la presencia de un agente reductor tal como triacetoxiborohidruro de sodio (véase J. Org. Chem., 61, 3849-3862, (1996)) para dar aminas de fórmula 5-5 que son también compuestos de Fórmula 1. Tales aminas de Fórmula 1 a continuación, se pueden derivatizar adicionalmente de acuerdo con los métodos descritos en el Esquema I.
35 Por último, la química ilustrada anteriormente para los compuestos de la fórmula 5-1, (éster de hidrólisis seguida por formación de amida, y la desprotección cetal a cetonas y luego conversión de alcoholes y aminas) también se aplica a los compuestos de fórmula 4-1 para proporcionar compuestos de Fórmula 1 en la que R10 es OH. Para la desprotección cetal en presencia de funcionalidad acídica sensible, LiBF4 en CH3CN húmedo puede ser utilizado
40 (véase Lipshutz, B. y Harvey, D., Synth. Commun., 12, 267 (1982)).
El Esquema 6 ilustra una ruta alternativa a compuestos de fórmula 5-1 en la que X es y R10 es H que se utilizan en el Esquema 5 y son también
compuestos de Fórmula 1. La metodología se ilustra para ciclohexano pero los expertos en la técnica reconocerá que la química se aplica a todos los X se muestran arriba. Aunque los reactivos y condiciones están definidos para el sustrato en donde J es CH, como anteriormente mencionados en el Esquema 1, se entiende que los métodos similares sintéticos pueden ser utilizados con modificaciones menores cuando J es N.
15 El acoplamiento de Suzuki de los ácidos bóricos (M es B (OH)2) (o ésteres) de 6-1 con triflatos de vinilo de fórmula 6-2, seguido de la reducción de alqueno da compuestos de Fórmula 1-1. Alternativamente, la secuencia se puede invertir y ácidos borónicos (o ésteres) de la fórmula 6-3 pueden hacerse reaccionar con compuestos de fórmula 1-0, en donde Rb es un grupo saliente (preferentemente Br, 1), seguido de reducción para dar 1-1. Para la metodología preferida para las reacciones de Suzuki y reducciones, véase el Esquema 1. Triflatos de vinilo de fórmula 6-2 están disponibles de cetonas por la formación de enolato utilizando una base apropiada tal como LDA seguido por reacción con N-fenil-sulfonamida bis trifluorometano (para revisiones Acc. Chem Res., 21, 47, (1998).
Los compuestos de fórmula 1-0 se convierten luego en compuestos de fórmula 5-1 de acuerdo con la metodología en el Esquema 1 para la conversión de compuestos de Fórmula 10 a compuestos de fórmula 1-6.
25 La síntesis de compuestos de fórmula 5-1 en la que R2 es cicloalquilamino (por ejemplo, piperidino) comienza con compuestos de fórmula 1-3 (Rb es bromo o yodo). Suzuki 10 de acoplamiento de los compuestos 1-3 con ácidos borónicos (o ésteres) de la fórmula 6-3, seguidos de desplazamiento de L2 (fluoro o cloro preferible) con R2H proporciona compuestos de fórmula 6-4 (véase el Esquema I para la metodología preferida). Alternativamente, esta secuencia se puede invertir también para proporcionar compuestos de fórmula 6-4 (desplazamiento L2 seguido de acoplamiento de Suzuki). La reducción de tanto el nitro como el alqueno proporciona compuestos de fórmula 1-2, que luego se convierten en compuestos de Fórmula 5-1 como se describe para la conversión de compuestos 1-2 a compuestos de Fórmula 1-6 en el Esquema 1.
35 Esquema 7
El Esquema 7 describe la síntesis de intermedios útiles de fórmula 1-0 en la que X es .
Para el propósito de ilustrar la metodología, X es
65 Los expertos en la técnica reconocerán que la química es aplicable a todos los X, mencionados con sólo modificaciones menores a los reactivos y condiciones. Además, aunque se definen los reactivos y las condiciones
para los sustratos donde J es CH, como se ha mencionado anteriormente en el Esquema 1, se entiende también que métodos sintéticos similares que se pueden utilizar con modificaciones menores cuando J es N.
El material de partida comercialmente disponible 7-1 se puede hacer reaccionar en un disolvente adecuado tal como EtOH, THF, DME o, preferiblemente DMF, con al menos dos equivalentes de una base adecuada tal como tercbutóxido potásico, NaOEt, LDA, LHMDS o, preferiblemente, NaH, y un reactivo que contiene dos grupos L4 salientes tales como
para obtener el compuesto 1-0. Estos reactivos con grupos salientes son disponibles comercialmente o se pueden preparar fácilmente. Los grupos salientes adecuados L4 son mesilatos, tosilatos, triflatos y halógenos tales como Br, Cl, e 1.
Esquema 8
El Esquema 8 ilustra una ruta para la preparación de 2-imidazolecarboxilatos de Fórmula 8-5 en la que Ra es H o C(1-4)alquilo, y Rd es H, alquilo, -CN, -CONH2 que se utilizan como intermedios en la síntesis de compuestos de Fórmula 1 en la que W es imidazol.
Los imidazoles de Fórmula 8-1, donde Ra es H o C(1-4)alquilo, y Rc es H, C(1-4)alquilo o -CN o bien están disponibles comercialmente o, en el caso en el que Rc es -CN, están fácilmente disponibles a partir de aldehídos comercialmente disponibles (8-1, donde Rc es CHO) por reacción con hidroxilaminas seguidas por deshidratación con un reactivo adecuado tal como oxicloruro fósforo o anhídrido acético (Síntesis, 677, 2003). Los imidazoles de Fórmula 8-1 son protegidos con un grupo adecuado (P1) tal como una metoximetilamina (MOM), o preferiblemente un grupo SEM para dar compuestos de Fórmula 8-2 (véase Theodora W. Greene y Peter G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons, Inc., NY (1991)).
Los Ilmidazoles de Fórmula 8-2, en donde Rc es -CN, es halogenado con un reactivo adecuado, tal como Nbromosuccinimida o N-yodosuccinimida bajo condiciones electrófilas en un disolvente tal como DCM o CH3CN o bajo condiciones de radicales en presencia de un iniciador tal como azobis (isobutironitrilo) (AIBN) en un disolvente tal como CCl4 para dar compuestos de Fórmula 8-3, donde L8 es un grupo saliente (preferiblemente bromo o yodo). Un intercambio de halógeno-magnesio sobre los compuestos de Fórmula 8-3 proporciona las especies de organomagnesio, que se hace reaccionar después con un electrófilo adecuado para proporcionar compuestos de la fórmula 8-4. Las condiciones preferidas para el intercambio de halógeno-magnesio están usando un reactivo de alquil-magnesio, cloruro de isopropil preferentemente en un disolvente adecuado tal como THF a temperaturas entre -78 ° C -a 0 ° C. Los electrófilos preferidos son cloroformiato de etilo o cianoformiato de etilo. Para ejemplos de intercambio de halógeno-magnesio en cianoimidazoles, véase J. Org. Chem. 65, 4618, (2000).
Para imidazoles de Fórmula 8-2, en donde Rc no es -CN, estos pueden ser convertidos directamente a imidazoles de Fórmula 8-4 por desprotonación con una base adecuada tal como una alquil-litio seguido de reacción con un electrófilo tal como se describe anteriormente para las especies de organomagnesio. Las condiciones preferidas son
el tratamiento de la imidazol con n-butil-litio en THF a -78°C y enfriamiento rápido de la especie de organolitio resultante con cloroformiato de etilo (para ejemplos, véase Tetrahedron Lett., 29, 3411-3414., (1988)).
Los ésteres de fórmula 8-4 pueden entonces ser hidrolizados a ácidos carboxílicos (M es H) o sales de carboxilato (M es Li, Na o K,) de fórmula 8-5 con un equivalente de una solución de metal acuosa (MOH), preferiblemente de hidróxido de potasio en un disolvente apropiado, tal como etanol o metanol. Síntesis de compuestos de Fórmula 8-5, donde Rd es -CONH2 se realiza tratando primero compuestos de Fórmula 8-4, donde Rc es -CN con un alcóxido apropiado, tal como etóxido de potasio para convertir el grupo ciano a un grupo imidato (reacción de Pinner), seguido de hidrólisis de tanto el éster como grupos de imidato con dos equivalentes de una solución acuosa de hidróxido de metal.
El Esquema 9
El Esquema 9 ilustra una ruta a 2-imidazolcarboxilatos de de la fórmula 9-3 o 9-5, donde Re es choro o bromo, y M 35 es H, Li, K o Na que se utilizan como intermedios en la síntesis de compuestos de Fórmula 1 donde W es imidazol.
Los compuestos de fórmula 9-1 se preparan primero por protección de imidazolcarboxylato de etilo disponible en el mercado de acuerdo con los métodos descritos en el Esquema 8, preferentemente con un grupo SEM.
Los compuestos de Fórmula 9-2 se preparan por reacción de compuestos de fórmula 9-1 con un equivalente de un reactivo de halogenación apropiado, tal como NBS o NCS en un disolvente adecuado tal como CH3CN, DCM o DMF a 25°C. Los compuestos de Fórmula 9-4 se preparan por reacción de compuestos de Fórmula 9-1 con dos equivalentes de un reactivo de halogenación apropiado, tal como NBS o NCS en un disolvente adecuado tal como CH3CN o DMF a temperaturas entre 30ºC a 80ºC. Imidazoles de Formula 9-3 y 9-5 se obtienen a partir de los
45 respectivos ésteres por hidrólisis como se describe en el Esquema 8.
Esquema 10 ilustra un método para la preparación de imidazoles de Fórmula 10-3 donde R1 es -SCH3, -SOC3H, o -SO2CH3, M es El, Li, K, o Na que se utilizan como intermedios en la síntesis de compuestos de Fórmula l donde W es imidazol.
Imidazol 10-1 (WO 1996011932) se protege de acuerdo con los métodos descritos en el Esquema 8, preferentemente con un grupo protector SEM para dar compuestos de fórmula 10-2.
La hidrólisis del éster de acuerdo con el procedimiento en el Esquema 8 da los compuestos de Fórmula 103 donde 65 Rf es -SCH3. La oxidación de 2-metiltioimidazoles de fórmula 10-2 con un equivalente de un oxidante apropiado, seguido por hidrólisis del éster de acuerdo con el procedimiento en el Esquema 8 da los compuestos de Fórmula 10
3 en la que Rf es -SOCH3. La oxidación con dos equivalentes de un oxidante apropiado, seguido por hidrólisis del éster de acuerdo con el procedimiento en el Esquema 8 da los compuestos de Fórmula 10-3 en la que Rf es -SO2CH3. El reactivo preferido para la oxidación es MCPBA en DCM. Referencias para la conversión de sulfuros a sulfóxidos y sulfonas se dan en el Esquema 1.
Ejemplo 1
4-ciano-1H-imidazol-2-ácido carboxílico [2-(4,4-dimetil-ciclohex-1-enil) -4-(1-hidroxi-ciclohexil) -fenil] -amida
a) 1-(2-Trimetilsilanil-etoximetil) -1H-imidazol-4-carbonitril
Un matraz cargado con imidazol-4-carbonitrilo (0,50 g, 5,2 mmol) (Síntesis, 677, 2003), 2-(trimetilsilil) cloruro de etoximetil (SEMCl) (0,95 ml, 5,3 mmol), K2CO3 (1,40 g, 10,4 mmol), y acetona (5 ml) se agitó durante 10 h a RT. La mezcla se diluyó con EtOAc (20 ml), se lavó con agua (20 ml), salmuera (20 ml) y la capa orgánica se secó sobre MgSO4. El producto en bruto se eluyó de un cartucho SPE de 20 g (sílice) con EtOAc 30% / hexano para dar 0,80 g
35 (70%) del compuesto del título como un aceite incoloro. Espectro de masas (Cl (CH4), m / z): Calcd. para C10H17N3OSi, 224.1 (M + H), encontrado 224,1.
b) 2-Bromo-1-(2-trimetilsilanil-etoximetil) -1H-imidazol-4-carbonitrilo
45 A una solución de 1-(2-trimetil-etoximetil) -lH-imidazol-4-carbonitrilo (0,70 g, 3,1 mmol) (como se preparó en el paso anterior) en CCl4 (10 ml) se añadió N-bromosuccinimida (NBS) (0,61 g, 3,4 mmol) y azobis (isobutironitrilo) (AIBN) (cat), y la mezcla se calentó a 60 ° C durante 4 h. La reacción se diluyó con EtOAc (30 ml), se lavó con NaHCO3 (2 x 30 ml), salmuera (30 ml), la capa orgánica se secó sobre Na2SO4 y después se concentró. El compuesto del título se eluyó de un cartucho de 20 g SPE (sílice) con 30% EtOAc/hexana para dar 0,73 g (77%) de un sólido de color amarillo. Espectro de masas (Cl (CH4), m/z): Calc. para C10H16BrN3OSi, 302,0 / 304,0 (M + H), encontrado 302,1 / 304,1.
c) 4-ciano-1-(2-trimetil-etoximetil) -1H-imidazol-2-ácido carboxílico etílico de ester
A una solución de 2-bromo-1-(2-trimetilsilanil-etoximetil) -1H-imidazol-4-carbonitrilo (0,55 g, 1,8 mmol) (como se preparó en el paso anterior) en tetrahidrofurano (THF) (6 ml-) a -40 C se añadió gota a gota una solución de 2 M i65 PrMgCl en THF (1 ml). La reacción se dejó en agitación durante 10 mm a -40 ºC y después se enfrió a -78 ° C, y se añadió cianoformiato de etilo (0,30 g. 3,0 mmol). La reacción se dejó que alcanzara la temperatura ambiente y se
agitó durante 1 h. La reacción se inactivó con solución acuosa saturada de NH4Cl, se diluyó con EtOAc (20 ml), se lavó con salmuera (2 x 20 ml). La capa orgánica se secó sobre Na2SO4 y después se concentró. El compuesto del título se eluyó de un cartucho SPE 20-g (sílice) con EtOAc 30% / hexano para dar 0,40 g (74%) de un aceite incoloro. Espectro de masas (ES1, m / z): Calc. para C13H21NO3Si, 296,1 (M + H), encontrado 296,1.
d) 4-ciano-1 -(2-trimetilsilanil-etoximetil) -1H-imidazol-2-sal de potasio de carboxilato de etilo
A una solución de 4-ciano-1-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1H-imidazol-2-ácido carboxílico de éster etílico (0,40 g, 1,3
15 mmol) (como se preparó en la paso anterior) en etanol (3 ml) se añadió una solución de KOH 6 M (0,2 ml, 1,2 mmol) y la reacción se agitó durante 10 min y después se concentró para dar 0.40 g (100%) del compuesto del título como un sólido amarillo. 1H-NMR (CD3OD; 400 MHz): ∂ 7,98 (s, 1H), 5,92 (s, 2H), 3,62 (m, 2H), 0,94 (m, 2H), 0,00 (s, 9H). Espectro de masas (ESI-neg, m/z): Calc. para C11H16KN3O3Si, 266,1 (M-K), el fondo de 266,0.
20 e) 4-Bromo-2-(4,4-dimetil.-ciclohex-1-enil) fenilamina
30 Un matraz se carga con 4-bromo-2-yodo-fenilamina (1,10 g, 3,70 mmol), 4,4dimetilciclohexeno-1-ilborónico ácido (0,630 g, 4,07 mmol), Pd (PPh3) 4 (0,24 g, 5 mol%), 2 M de Na2CO3 (16 ml), EtOH (16 ml) y tolueno (32 ml) y se calentó a 80 ° C durante 6 h. La reacción se diluyó con EtOAc (100 ml) y se lavó con NaHCO acuoso saturado (2 x 100 ml) y salmuera (100 ml), y la capa orgánica se secó sobre Na2SO4 y se
35 evaporaró.
El producto crudo se purificó por cromatografía en gel de sílice eluyendo con 10% EtOAc / hexanos para dar 0,680 g (66%) del compuesto del título como un aceite de color amarillo claro. El espectro de masa (ESI, m / z): Calc. para c14H18BrN, 280.1 (M+H), encontrado 280.1.
40 f) 4-ciano-1-(2-trimetil-etoximetil) -1H-imidazol-2-carboxílico ácido [4bromo-2-(4,4-dimetil-ciclohex-1-enil) -fenil] amida
A una suspensión de -4-bromo-2-(4,4-dimetil-ciclohex-1-enil)-fenilamina (0,640 g, 2,29 mmol) (preparado en el paso
55 anterior) y 4-ciano-1-(2-trimetilsilanil-etoximetil) -sal 1H-imidazol-2-carboxilato de potasio (0,700 g, 2,30 mmol) (preparado en este ejemplo, la paso (d)) en DCM (12 ml) se añadió DIPEA (0,800 ml, 4,60 mmol) y PyBroP (1,29 g, 2,76 mmol) y la mezcla se dejó en agitación a RT durante 10 h. La mezcla se diluyó con DCM (50 ml) y se lavó con NaHCO (2 x 50 ml) y la capa orgánica se secó sobre Na2SO4 y se concentró. El compuesto del título se eluyó de un 20-g SPE
60 con 1: 1 DCM hexanos para dar 1,04 g (86%) del compuesto del título como un sólido blanco.
Espectro de masas (ES1, m / z): Calc. para C25H33BrN4O2Si, 529,1 (M + H), encontrado 529.1.
g) 4-ciano-1H-imidazol-2-ácido carboxi [4-bronw-2-(4,4-dimetil-ciclohex-1-enil)65 fenil]-amida
10 A una solución de 4-ciano-1 -(2-Trimetilsilanil-etoximetil)-1H-imidazol-1-ácido carboxílico [4-bromo-2-(4,4-dimetilciclohexano-1-enil) -fenil] carboxílico (0,95 g, 1,80 mmol) (preparado en el paso anterior) en 10 ml de DCM se le añadió 0,4 ml de EtOH y 10 ml de TFA y la mezcla se agitó durante 1 h a RT. La mezcla se concentró y se trituró con EtT2O para dar 0,68 g (95%) de un sólido blanco: 1H-NMR (400 MHz, CDCl3): ∂ 11,23 (br s, 1H), 9,52 (br s,
15 1H), 8,27 ( d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,72 (s, 1H), 7,41 (dd, J = 2,3, 8,7 Hz, 1H), 7,33 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 5,82 (m, 1H) , 2,28 (m, 2H), 2.10 (m, 2H), 1,58 (m, 2H), 1,08 (s, 6H). Espectro de masas (ES1, m / z): Calc. para C19H19BrN4O, 399,1 (M + H), encontrado 399,0.
h) 4-ciano-1H-imidazol-2-ácido carboxílico [2-(4,4-dimethy1-cic1ohex-1-enil)-4-(1-hidroxi-ciclohexil,) -fenil20 amida
Una solución de 4-ciano-1H-imidazol-2-carboxílico [4-bromo-2-(4,4-dimetilciclohex-1-enil) -fenil] -amida (159 mg, 0,397 mmol, preparado en el Ejemplo 1, paso (g)) en THF (15 ml) se colocó bajo Ar, se enfrió a -78 ° C, y se trató con i-PrMgCl (199 µL, 0,397 mmol). La mezcla se calentó a RT, se dejó en agitación a esa temperatura durante 10
25 mm, se enfrió a -78 ° C, se trató con t-BuLi (701 µL, 1.19 mmol), se agitó a esa temperatura durante 10 mm, y después se trató con ciclohexanona (411 µL, 3,97 mmol). La mezcla se calentó a RT, se agitó 1,5 h, se inactivó con solución acuosa saturada de NH4Cl (20 ml), y se extrajo con EtOAc (2 x 50 ml). las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO4 y se concentraron en la cromatografía de vacío. Gel de sílice del residuo con 25 -50% EtOAc25 hexano en una columna de 20-g] SPE soluto proporcionó 75,0 mg (45%) del compuesto del título como un
30 sólido blanco 1H-NMR (CD3OD; 400 MHz): ∂ 12,11-11,91 (br s, 1H), 9,63 (s, 1H), 8,31 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 7,71 (s, 11-1), 7,43 (dd, LH, J = 8,4, 2,0 Hz), 7,36 (d, 1H, J 2,0 Hz), 5.82-5,75 (m, 1H), 3,77-3,67 (m. 1H), 2,62-2,53 (m, 1H), 2,42-2,24 (m, 4H), 2.17 a 2.7 (m, 2H), 1,96-1,55 (m, 10H), 1,10 (s, 6H). Espectro de masas (ES1, m/z): Calc. para C25H30NO2, 419,2 (M + H), encontrado 419,1.
35 Ejemplo 2
4-[4-[ (5-ciano-1H-imidazol-2-carbonil) -amino] -3-(4,4-dimetil-ciclohex-1-enil) -fenil-cis-4-hidroxi-ácido ciclohexanocarboxílico
a) 4-[4-[(4-ciano-1H-imidazol-2-carbonilo,) -amino]-3 -(4,4-dimetil-ciclohex-1-enil)-fenil]-cis-4-hidroxi-ácido ciclohexanocarboxílico de etil de ester
A una suspensión de 4-ciano] H-imidazol-2-ácido carboxílico {4-bromo-2-(4,4-dimetil-ciclohex-1-enil) -fenil] -amida (65 mg, 0,16 mmol) (preparado en el Ejemplo 1, paso (g)) en 5 ml THF a -40 ° C se añadió i-PrMgCl (0,20 ml, 0,40 mmol, 2 M en THF) y la solución después se calentó a 0 ° C y se agitó durante 10 min. La solución entonces se enfrió a -78ºC y se añadió t-BuLi gota a gota (0,25 ml, 0,42 m.mol, 1,7 M en pentano) a lo largo de 2 min y éster
5 etílico acídico 4-oxo-ciclohexanocarboxílico (0,13 ml, 0,80 mmol) se añadió inmediatamente después. Después de 5 min a 78 ° C, la reacción se inactivó con NH4Cl saturada (10 ml) y se extrajo con EtOAc (3 x 10 ml) y se secó sobre Na2SO4. El compuesto del título se usó en la siguiente paso sin purificación adicional.
b) 4-[4-[(4-ciano-1H-imidazo1-2-carbonil)-amino]-3-(4,4-dimetil-ciclohex-1-enil) -fenil]-cis-4-hidroxi10 ciclohexanocarboxilico ácido
A una solución de 4-[4-[(4-ciano-1H-imidazol-2-carbonil)-amino]-3-(4,4-dimetilciclohex-1-enil)-fenil]-cis-4-hidroxiciclohexanocarboxílico de éster etílico del ácido (50 mg, 0,10 mmol) (preparado en el paso anterior) en 1 ml de EtOH se añadió 2N KOH (0,16 ml, 0,32 mmol) y la reacción se agitó a RT durante 2 h. La mezcla se diluyó con 5 ml de
15 H20, el pH se ajustó a 2 con 2M TFA / H20, y el compuesto del título se purificó por RP-HPLC en una columna C18 eluyendo con un gradiente lineal de 30-50% de CH3CN en 0,1% TFA / H20 de más de 10 mm para dar 14 mg (19%, pasos (a) y (b)) de un sólido blanco. 1H-NMR (400 MHz, CD3OD): ∂ 8,13 (d, .J = 8,6 Hz, 1 H), 7,98 (s, 1H), 7,39 (dd, J = 8,6, 2,2 Hz, 1H), 7,34 (d, .J = 2,2 Hz, 1 H), 5,72 (m, 11-I), 2,39 (m, 1 H), 2,34-2,27 (m, 2H), 2,09-1,77 15 (m, 10H), 1,58 (t, J = 6,2 Hz, 1H ), 1,07 (s, 6H). Espectro de masas (ESI, m/z): Calc. para C26H30N4O4, 461,2
20 (M-H), encontrado 461,3.
Ejemplo 3
4-ciano-1H-imidazol-2-ácido carboxílico (4,4-dimetil-ciclohex-1-enil) -4-(125 hidroxi-cicopentil ) -fenil -amida
Se preparó el compuesto del título como se describe en el Ejemplo 1, paso (h) usando 4-ciano-1H-imidazol-2-ácido
40 carboxílico [4-bromo-2-(4,4-dimetil-ciclohexano enil) fenil] amida (preparado en el Ejemplo I el paso (g)) y ciclopentanona. Espectro de masas (ES], m / z): Calc. para C24H28N4O2, 405,2 (M + H), encontrado 405,1.
Ejemplo 4
4-ciano-1H-imidazol-2-ácido carboxílico [4-(1-ciano-ciclopropil) -2-(4,4-dimetilciclohex-1-enil) -fenil] -amida
a) 1-(4-amino-fenil) -ciclopropanocarbonitril
A una solución de 1-(4-nitro-fenil) -ciclopropanocarbonitril (500 mg, 2,65 mmol, Journal of the American Chemical Society, 71, 2031-5; 1949) en 7 ml de EtOH-de 2,5 ml de EtOAc se añadieron 350 mg 5% de Pd-C. La mezcla se agitó bajo I atm de H2 durante la noche.
La reacción se filtró, se concentró al vacío y después se purificó usando cromatografía de capa preparativa fina (CHCl3) para proporcionar el compuesto del título como un aceite (96 mg, 23%). Espectro de masas (ESI, m / z): Cald. C10H10N2, 159,0, encontrado 159,2.
b) 1-[4-Amino-3-(4,4-dimetil-ciclohex-1-enil) -fenil -ciclopropanocarbonitril
A una solución de 1-(4-amino-fenil) -ciclopropanocarbonitril (96 mg, 0,60 mmol) en MeCN (3 ml) a 0 ° C se añadió NBS (108 mg, 0,60 mmol) y se permitió que la reacción se agitase durante la noche. La reacción se diluyó con EtOAc (25 ml) y después se lavó con NaHCO3 aguado saturado (1 x 25 ml). La capa orgánica se secó (NaSO) y se concentró al vacío para dar 114 mg (80%) de 1-(4-amino-3-bromo-fenil) -ciclopropanocarbonitril. El producto bruto se
35 utilizó sin más purificación.
El compuesto del título se preparó a partir de 1 -(4-amino-3-bromo-fenil) -ciclopropanocarbonitrilo (como se preparó en este paso) y 4,4-dimetilciclohexen-1-il ácido borónico usando las condiciones descritas en el Ejemplo 1, paso (e). 1H NMR (CD3OD; 400 MHz): ∂ 6,95 (dd, 1H , J = 8,2, 2,3 Hz), 6,88 (d, 1H , J = 2,3 Hz,), 6,71 (d, 1H, J = 8,2 Hz), 5,62 (m, 1H ), 2,52-2,23 (m, 2H), 1,98-1,97 (m, 2H), 1,55-1,51 (m, 4H), 1.31 -1.28 (m, 2H), 1,01 (s, 6H).
c) 4-ciano-1-(2-trimetilsilanil-etoximetil) -1H-imidazol-2-ácido carboxílico [4-(1-ciano-ciclopropil) -2-(4,4dimetil -ciclohex-1-enil) -fenil -amida
enil) -fenil] -ciclopropanocarbonitril (como se preparó en la paso anterior) usando las condiciones descritas en el Ejemplo 1, paso (f). 1H NMR (CDCl3; 400 MHz): o ∂ 9,74 (s, 1H ), 8,36 (d, 1H, J = 9,3 Hz), 7.15 (m, 1H), 5,93 (s, 2H), 5,76 (m, 0,1 H), 3,67-3,63 (m, 2H), 2.27-2.25 (m, 2H), 2.10-2.9 (m, 2H), 1,72-1,69 (m, 2H), 1,59 (t, 1H, J = 6,28 Hz), 1,41-1,38 (m, 2H), 1,11] (s, 6H), 0,99-0,94 (m, 2H), 0,00 (s, 9H).
d) 4-ciano-1H-imidazol-2-carboxílico [4-(1-ciano-ciclopropil) -2-(4,4-dimetil-ciclohex-1-enil) -fenil -amida
El compuesto del título se preparó a partir de 4-ciano-1-(2-trimetilsilanil-5 etoximetil) -l H-imidazol-2-carboxílico [4
65 (1-ciano ciclopropil) -2-(4,4-dimetilciclohex-1-enil) -fenil] -amida (como se preparó en la paso anterior) usando las condiciones descritas en el Ejemplo
1, paso (g). 1H RMN (CD3OD; 400 MHz): ∂ 8,24 (d, 1H , J = 8,4 Hz), 7,99 (s, 1H ), 7.24 a 7.22 (m, 1H ), 7,17 (s, 1H), 5,76 (s, 1H), 2,30 (br s, 2H), 2,08 (br s, 2H), 1,69 (br s, 2H), 1,60 (t, 2H, J = 6,01 Hz), 1,47 (br s, 2H), 1,00 (s, 6H). Espectro de masa (ES1, m/z): Calc. para C23H23N5O, 386,1 (M + H), encontrado 386,1. Los siguientes ejemplos se producen de acuerdo con los procedimientos de los anteriores ejemplos con los reactivos
correspondientes como se indica en la tabla siguiente:
Ejemplo Nombre Estructura Referencia de Reactivos
Nº procedimiento
5 4-ciano-1H- Es 1, paso (h), Ciclopentanona;
imidazol-2- Ex. 43 morfolina a
ácido
carboxílico [2
(4,4-dim etil
ciclohex-1
enil)-4- (1
morfolina a-4
il- ciclopentil)
fenil-amida
6 4-ciano-1H- Ex 1, pasos (e), Ciclopentanona;
pirol-2- ácido (f), (h) Ex 43 morfolina a
carboxílico [2
(4,4-dim etil
ciclohex-1
enil)-4- (1
morfolina a-4
il- ciclopentil)
fenil-amida
Chem. 59, 2673
(1981))
7 4-ciano-1H- Ex 1, pasos (f)
imidazol-2- (h), Ex. 36
ácido
carboxílico [4
(1,2
dimetilamino
etoxi)
ciclobutil]-2-
(4-metil
piperidina-1-il)
fenil-amida
Ciclobutanona; 2- dimetilaminoetanol
8 4-ciano-1Hpirol-2- ácido Ex 1 paso (f), (h), Ex 36
carboxílico [4
(1,2
dimetilaminoetoxi)
ciclobutil]-2-
(4-metil
piperidina-1-il)fenil-amida Ciclobutanona; 2-
Dimetilaminoetanol
9
4-ciano-1Himidazol-2ácido carboxílico [2(4,4-dimetilciclohex-1-il)-4[1-(2-imidizol-1il-etoxi)ciclohexil]fenil-amida Ex. 1, paso (h); Ex 36 Ciclohexanona; 1-(2hidroxietil) imidazol
10
4-ciano-1Himidazol-2ácido carboxílico {4[1(4-etilpiperazina-1-il)ciclopentil]-2espiro [4,5]dec7-en-8-il-fenilamida Ex. 1, paso (e)(h); Ex 43
ciclopentanona, 1-etilpiperazina
11
4-ciano-1Himidazol-2ácido carboxílico [4[1(4dimetilaminoci clobutil)-2espiro [4,5]dec7-en-8-il-fenilamida Ex. 1, pasos (e)(h); Ex 43
ciclobutanona, dimetilamina
12
4-ciano-1Himidazol-2ácido carboxílico {4[1(2dimetilaminoetoxi)ciclopentil-2espiro[4,5]dec7-en-8-il-fenilamida Ex. 1, pasos (e)(h); Ex 36
ciclopentanona, 2demetilaminoetanol
13
4-ciano-1Hpirol-2ácido carboxílico {2[4,4-dimetilciclohex-1enil)-4-[1-(4metilpiperazina-1-il)ciclobutil]fenil-amida Ex 1 pasos (e), (f), (h), Ex. 43 Ciclobutanona; 1metil-piperazina
35 Ejemplo 14
4-ciano-1H-imidazol-2-ácido carboxílico [4-(1-cyano.-ciclohexil) -2-(4,4-dimetilciclohex-i-enil) -fenil] -amida
a) 1-(4-nitro-fenil) -ciclohexanocarbonitril
Un purín de NaH (711 mg, 29,6 mmol) en DMSO (10 ml) y THF (3 ml de pulgada) se trató lentamente en porciones con (4-nitro-fenil) acetonitrilo (2,00 g. 12,3 mmol) y se agitó a RT durante 5 mm hasta que la evolución de H2 cesó. Una solución de dibromopentano (2,02 ml, 14,8 mmol) en THF (10 ml) se añadió al purín de más de 10 mm. La 65 mezcla se agitó a RT durante 5 min adicionales, colocándose en un baño de aceite a temperatura ambiente, se calentó lentamente a 70 ° C, y se agitó a 70 ° C durante 1H . La mezcla enfriada se diluyó con EtOAc (250 ml) y se
lavó con agua (3 x 100 ml) y salmuera (2 x 100 ml). Los capas acuosas combinadas se extrajeron con EtOAc (1 x 100 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO4 y se concentraron al vacío. La cromatografía de gel de sílice del residuo en una columna de 50-g Varian MegaBond Elut SPE con hexano EtOAc 10% dio al compuesto del título (1,46 g, 51%) como un sólido de color tostado. 1H-NMR (CDCl3; 400 MHz): ∂ 8,26 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 7,69 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 2.21-2.13 (m, 2H), 1,98-1,74 (m, 8H).
b) 1-(4-amino-fenil) de carbonitril de ciclohexano
Una solución de 1 -(4-nitro-fenil)-ciclohexanocarbonitrilo (0,500 g, 2,17 mmol, como se preparó en la paso anterior) en EtOH (6 ml) y agua (6 ml) se trató con NH4Cl (1,16 g. 21,7 mmol) y polvo de Fe (606 mg, 10,9 mmol) y se calentó a 50 ° C durante 2 h. La mezcla enfriada se filtró a través de Celite, y la torta del filtro se lavó con MeOH. Los disolventes se evaporaron a vacío. El residuo se repartió entre agua (50 ml) y EtOAc (75 ml), y las capas se separaron. La capa orgánica se secó sobre MgSO4 y se concentró a vacío para proporcionar el compuesto del título (488 mg, 100%) como un aceite de color naranja. El compuesto se utilizó en la siguiente paso sin purificación. El espectro de masa (ESI, m / z): Calc. para C13H16N2, 201,1 (M + H), encontrado 201,3.
c) 1-(4-A mino-3-bromo-plienyl) carhonitrile -ciclohexano
El compuesto del título se preparó a partir de 1 -(4-amino-fenil) -carbonitrilo de ciclohexano (tal como se preparó en el paso anterior) por bromación con NBS de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 4, paso (b), en sustitución de CH3CN con CH2Cl2. 1H-NMR (CDCl3; 400 MHz): o ∂ 7,49 (d, 1H , J = 2,0 Hz), 7,23 (dd, 1 H, J 8,4, 2,0 Hz), 6,76 (d, 1H , J = 8,4 Hz), 2.16-02.08 (m, 2H), 1,90-1,73 (m, 8H).
d) 1-[4-Amino-3-(4,4-dimetil-ciclohex-i-enil) -fenil -ciclohexanocarbonitril
55 Una solución de 1-(4-amino-3-bromo-fenil) -ciclohexano carbonitril (136 mg, 0,487 mmol, según se preparó en la paso anterior) en DMF (10 ml) se trató con 4,4-dimetil-ciclohex-1-ácido enilborónico (90,0 mg, 0,585 mmol) y Na2CO3 (1,95 mL, 3,90 mmol, 2 M aq). La mezcla se desgasificó a través de sonicación, colocado bajo Ar, se trató con Pd (dppf) Cl2 (35,6 mg, 0,0487 mmol), y se calentó a 80 ° C durante la noche. La mezcla enfriada se repartió entre EtOAc (50 ml) y agua (50 ml). La capa acuosa se extrajo con EtOAc (2 x 50 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO4 y se concentró al vacío. La cromatografía de gel de sílice del residuo en una columna de 20-g Isolute SPE con 10-15% de EtOAc-hexano dio el compuesto del título (45,9 mg 30%) como un sólido vítreo incoloro. Espectro de masas (ESI, m / z): Calc. para C21H28N2, 309,2 (M + H), encontrado 309,2.
65 e) 4-ciano-1-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1H-imidazol-2-ácido carboxi [4-(1-ciano-ciclohexil) -2-(4,4-dimetil-ciclohex-1enil) -fenil] -amida
enil) -fenil] ciclohexanocarbonitrilo (como se preparó en el paso anterior) y 4-ciano-1-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1Himidazol-2-carboxilato de sal de potasio (tal como se preparó en el Ejemplo 1, paso (d)) de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1, paso (F). Espectro de masas (ESI, m / z): Calc. para C32H43N5O2Si, 558,3 (M + H),
20 encontrado 557,8.
f) 4-ciano-1H-inzidazol-2-ácido carboxílico [4-(1-ciano-ciclohexil) -2-(4,4-dimetilciclohex-1-enil) -fenil] -amida
25 Una solución de 4-ciano-1 -(2-trimetilsilanil-etoximetil) -1H -imidazol-2-ácido carboxílico [4-(1-ciano-ciclohexil) -2(4,4-dimetil-ciclohexano-1-enil) -fenil] -amida (66,0 mg, 0.118 mmol, tal como se preparó en el paso previo) en CH2Cl2 (6 ml) se trató con EtOH (3 gotas) y TFA (0,8 ml) a RT durante 2 h. Los disolventes se evaporaron al vacío.
La purificación del residuo mediante RP-HPLC (C18), con 20-80% de CH3CN en 0,1% TFA / H2O de más de 25 min
30 proporcionó el compuesto del título (25,7 mg, 43%) como un sólido blanco. 1H-NMR (CD3OD; 400 MHz): ∂ 8,20 (d, 1H J = 8,8 Hz), 7,93 (s, 1H ), 7,37 (dd, 1H , J = 8,8, 2,0 Hz), 7,26 (d, 1H , J = 2,0 Hz), 5,73-5,67 (m, 1H ), 2.29 a 2.21 (m, 2H), 2,08-1,98 (m, 4H), 1,88-1,68 (m, 6H), 1,58-1,50 (m, 2H), 1,02 (s, 6H). Espectro de masas (ESI, m / z): Calc. para C26H29N5O, 428,2 (M + H), encontrado 428,2.
35 Ejemplo 15
1-[4-[(4-ciano-1H-imidazol-2-carbonil) -amino]-3-(4,4-dimetil-ciclohex-1-enil)-fenil ácido ciclopentanocarboxılico
a) 1-(4-Nitro-fenil) -ciclopentanecarbonitril
El compuesto del título se preparó a partir de 4-(nitro-fenil) acetonitrilo y 1,4-dibromobutano de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 14, paso (a).
b) 1-(4-nitro-fenil) ácido ciclopentanocarboxílico
10 Una solución de 1-(4nitrofenil)-ciclopentanocarbonitril (tal como se preparó en el paso anterior) conc H2SO4 se calienta a 100 ° C durante 2 h. La mezcla se vierte en agua y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se seca (MgSO4) y se concentró a vacío. El residuo se purifica por cromatografía en gel de sílice con el disolvente apropiado
15 para dar el compuesto del título.
c) 1 -(4-nitro-fenilo,) -éster terc-butílico del ácido ciclopentanocarboxílico
30 35 40 45
Una solución de 1-(4-nitro-fenil) ciclopentanocarboxílico (tal como se preparó en el paso anterior) en THF a -78 ° C en una botella de presión se trata con 2 gotas de ácido sulfúrico concentrado, y el gas de isobutileno se condensa en la mezcla. La mezcla se agitó 24 h a RT, se enfrió a -78 ° C y se inactivó con solución acuosa saturada de NaHCO3. La mezcla se calentó a RT y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se seca (MgSO4) y se concentró a vacío. El residuo se purifica por cromatografía en gel de sílice con un disolvente apropiado para dar el compuesto del título. d) 1-[4-[(4-ciano-1H-imidazol-2-carbonil) -amino]-3-(4,4-dimetil-ciclohex-1-enil)fenil -ácido ciclopentanocarboxilico El compuesto de título se preparó de 1-(4-nitro-fenil) de ácido ciclopentanocarboxílico de éster terc-butílico (tal como se preparó en el paso anterior) de acuerdo con los procedimientos en Ejemplo 4 paso (a) y el Ejemplo 1, las paso (e) -(g). Los siguientes ejemplos se producen de acuerdo con los procedimientos de ejemplos anteriores con los reactivos correspondientes como se indica en la tabla siguiente:
50
55
60
65
Ejemplo Nº
Nombre Estructura Referencia de procedimiento Reactivos
16
4-ciano-1H-imidazol-2ácido carboxílico [2ciclohex-1-enil)-4(cis-4-hidroxi-1isocianociclohexil)fenil]amida Es 14, paso (a), Ejemplo 4, pasos (a), (b) y Ex. 1, pasos (e)-(g)
17
4-ciano-4-[4-[(4-ciano1Himidazol-2-amino carbonil]-3-[4,4dimetil-ciclohex-1enil)-fenil]-ácido metil de éster de ciclohexano carboxílico Ex 14, paso (a); Ejemplo 4, pasos (a), (b) y Ejemplo 1, pasos (e)-(g)
Ejemplo 18 4-[4-[(5-ciano-1H-imidazol-2-carbonil) -amino]-3-(4,4-dimetil-ciclohex-1-enil) -fenil] -ácido ciclohexanocarboxílico
a) 4-[4-[(4-ciano-1H-imidazol-2-carbonil) -amino]-3-(4,4-dimetil-ciclohex-1-enil) -fenil]-éster metílico del ácido ciclohexanocarboxílico
El compuesto del título se prepara mediante desoxigenación de 4-[4 -[(4-ciano-1H-imidazol-2-carbonil) -amino] -3(4,4-dimetil-ciclohexano-1-enil)-fenil]-cis-4-éster metílico del ácido hidroxiciclohexanocarboxílico (tal como se preparó 65 a partir de éster metílico del ácido 4-oxociclohexanocarboxílico usando el procedimiento en el Ejemplo 2, paso (a)) de acuerdo con el procedimiento de Dolan, S., et al, J. Chem., Soc., Chem. Commun., 1588-9 (1985).
b) 5-ciano-1H-imidazol-2-ácido carboxílico [2-(4,4-dimetil-ciclohex-1-enil) -4-(2-morfolina a-4-il-etil-fenil clorhidrato de amida
El compuesto del título se prepara a partir de 4-[4-[4-ciano-1-(2-trimetilsilanil-etoximetil) -1H-imidazol-2-carbonil] amino} -3-(4,4-dimetil-ciclohex-1-enil) fenil] metil éster de ácido ciclohexanocarboxílico (como se preparó en la paso anterior) de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 2, paso (b).
Ejemplo 19
5-ciano-1H-imidazol-2-ácido carbohílo-ácido [2-(4,4-dimetil-ciclohex-1-enil)-4-(1-hidroxi-4,4-dimetoxi-ciclohexil) -fenil -amida
El compuesto del título se preparó a partir de 4,4-dimetoxiciclohexanona (Tetrahedron Lett., 1107-8 (1975) y ibid, 25 31, 3237-40 (1990)) usando el procedimiento del Ejemplo 1, paso (h).
Ejemplo 20
5-ciano-1H-imidazo1-2-ácido carboxílico [4-(4,4-dimetoxi-ciclohexil) -2 -(4,4-dimetilciclohex-1-enil) -fenil amida
El compuesto del título se preparó a partir de 5-ciano-1H-imidazol-2-ácido carboxílico [2-(4,4-dimetil-ciclohexano-145 enil) -4-(1-hidroxi-4,4-dimetoxi-ciclohexil) -fenil] -amida (preparado en el Ejemplo 19) usando el procedimiento del Ejemplo 18 paso (a).
Ejemplo 21
5-ciano-] H-imidazol-2-carboxílico F2-ácido (4,4-dimetil-ciclohex-1-enil) -4-(1-hidroxi-4-oxo-ciclohexil) -fenilamida
El compuesto del título se preparó a partir de 5-ciano-1H-imidazol-2-ácido carboxílico [2-(4,4-dimetil-ciclohexano-1
enil) -4-(1-hidroxi-4,4-dimetoxi-ciclohexil) -fenil] -amida (como se preparó en el Ejemplo 19) mediante tratamiento con LiBF4 en CH3CN húmedo utilizando el procedimiento de Lipshutz, B. y Harvey, D., Synth. Commun., 12, 267 (1982).
5 Ejemplo 22
5-ciano-1H-imidazol-2-ácido carboxílico [4-(4-dimetilamino-1-hidroxi-ciclohexil) -2(4,4-dimetil-ciclohex-1-enil) -fenil] -amida 10
20 El compuesto del título se preparó a partir de 5-ciano-1H-imidazol-2-ácido carboxílico [2-(4,4-dimetil-ciclohex-1-enil) 4-(1-hidroxi-4-oxo-ciclohexil) -fenil] -amida (como se preparó en el Ejemplo 21) y dimetilamina (solución en THF) usando NaBH(OAc)3 de acuerdo con procedimiento literario (J. Org. Chem., 61, 3849-62 (1996)).
Ejemplo 23
5-ciano-1H-imidazol-2-ácido carboxílico [2-(4,4-dimetil-ciclohex-1-enil) -4-(4-oxociclohexil) -fenil -amida
a) 4-(4-nitro-fenil) ciclohexanona
Concentrado H2SO4 (20 ml) se enfrió a 0 ° C y se trató con 4-fenil-ciclohexanona (4,22 g, 24,2 mmol) y ácido nítrico fumante (1,6 ml) se añadió gota a gota muy cuidadosamente, manteniendo la temperatura de la mezcla por debajo de 20 ° C. Después de la adición de ácido nítrico se completó, la mezcla se calentó a RT y se dejó en agitación
55 durante 5 h. La mezcla se vertió sobre hielo (200 ml) y se extrajo con EtOAc (3 x 150 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO4 y se concentraron a vacío. La cromatografía sílice de gel con 10% de EtOAchexano en una columna de Isolute SPE 70-g] (sistema FlashMaster) produjo el compuesto del título (0.512g. 10%) como un sólido amarillo pálido. 1H-NMR (CD3OD; 400 MHz): ∂ 8,20 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 7,42 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 3,16 (tt, 1H, J = 12,0, 4,0 Hz), 2,58-2,51 (m, 4H), 2.31-2.21 (m, 2H), 2,05-1,91 (m, 2H).
b) 4-(4-Amino-fenil) -ciclolzexanona
Una solución de 4-(4-nitro-fenil)-ciclohexanona (0,512 g, 2,34 mmol, según se preparó en el paso anterior) en EtOH
10 (50 ml) se hidrogenó en las condiciones siguientes en un aparato de cubo H, equipado con un cartujo de 30 mm CatCart™ 5% pd/C: 40ºC, 40 bar H2, caudal 1 ml / min. El disolvente se evaporó al vacío. La cromatografía de gel de sílice del residuo con 25% EtOAc-hexano en una columna de SPE soluto 20-g] (sistema de FlashMaster) proporcionó el compuesto del título (0,140 g, 32%) como un sólido vítreo incoloro. El espectro de masa (ES1, m / z): Calc. para C12H15NO, 190,1 (M + H), encontrado 190,2.
15 c) 4-(4-Amino-3-bromo-fenil) ciclohexanona
El compuesto del título se preparó a partir de 4-(4-amino-fenil) ciclohexanona (como preparado en la paso anterior) por bromación con NBS de acuerdo con el procedimiento en el Ejemplo 4, paso (b), 30 en sustitución de CH3CN con CH2Cl2. Espectro de masas (ESI, m / z): Calc. para C12H14NOBr, 268,0 / 270,0 (M + H), encontrado 268,3 / 270,2.
d) 4-14-Amino-3-(4,4-dimetill-ciclohex-1-enil) -fenil / ciclohexanona
El compuesto del título se preparó a partir de 4-(4-amino-3-bromo-fenil) -ciclohexanona (como se preparó en el paso anterior) de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1, paso (e). Espectro de masas (ES1, m / z): Calc. para C20H27NO, 298,2 (M + H), encontrado 298,2.
e) 4-ciano-I-(2-trimetilsilanil-etoximetil) -1H-imidazol-2-ácido carbahílico [2-(4,4-dimetil-ciclohex-1-enil) -4-(4oxo-ciclohexil) -fenil -amida
El compuesto del título se preparó a partir de 4-[4-amino-3-(4,4-dimetil-ciclohex-1-enil) -fenil] ciclohexanona (como se preparó en el paso anterior) y 4-ciano-1-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1H-imidazol-2-carboxilato de sal de potasio (como se preparó en el Ejemplo 1, paso (d)) de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1, paso (f). Espectro de masas (APCI, m/z): Calc. para C31H42N4O3Si, 547,3 (M + H), encontrado 547,0.
f) 4-ciano-1H-imidazol-2-ácido carboxílico [2-(4,4-dimetil-ciclohex-1-enil) -4-(4-oxo-ciclohexil) -fenil -amida
El compuesto del título se preparó a partir de 4-ciano-1-(2-trimetilsilanil-etoximetil) -1H -imidazol-2-ácido carboxílico [2-(4,4-dimetil -cyclohex-I enil) -4-(4-oxo-ciclohexil) -fenil] -amida (como se preparó en el paso anterior) de acuerdo
10 con el procedimiento del Ejemplo 1, paso (g). 1H-NMR (CDCl3; 400 MHz): ∂ 9,59 (s, 1H), 8,31 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 7,72 (s, 1H), 7,20 (dd, 1H, J = 8,4, 2,0 Hz) , 7,08 (d, 1H, J = 2,0 Hz), 5.81-5,75 (m, 1H ), 3,04 (tt, 1H, J = 11,6 Hz, 4,0 Hz), 2,56-2,48 (m, 4H), 2,33-2,19 (m, 4H), 2.14 a 2.08 (m, 2H), 2,04-1,91 (2H), 1.62-1,55 (m, 2H), 1,11 (s, 6H). espectro de masas (APCI, mlz): Calc. para C1H42N4O, 417,2 (M + H), encontrado 417,2.
15 Ejemplo 24
4-ciano-] H-imidazol-2-ácido carboxílico [4(4-dietilamino-ciclohexil) -2-(4,4-dimetil-ciclohex-1-enil) -fenil]amida
30 El compuesto del título se preparó a partir de 4-ciano-1H-imidazol-2-ácido carboxílico [2-(4,4-dimetil-cyclohex-1-enil) -4-(4-oxo-ciclohexil) -fenil] -amida (como se preparó en el Ejemplo 23) y dietilamina usando NaBH (OAc)3 de acuerdo con procedimiento literario (J. Org. C'hein., 61, 3849-62 (1996)).
35 Los siguientes ejemplos se producen de acuerdo con los procedimientos de ejemplos anteriores con los reactivos correspondientes como se indica en la tabla siguiente:
Ejemplo Nº
Nombre Estructura Referencia de procedimiento Reactivos
25
4-ciano-1H-imidazol-2ácido carboxílico [2(4,4-dimetil-ciclohex-1enil)-4(3-hidroxibiciclo[3.2.1]oct-3-ilfenil-amida Ejemplo 1, paso (h) Síntesis orgánica, 51 60-5 (1971)
26
4-ciano-1H-imidazol-2ácido carboxílico [2(4,4-dimetil-ciclohex-1enil)-4-{1-hidroxi-4-[(2metoxi-etil)-metilamino]-ciclohexil}fenil-amida Ejemplo 22
4-ciano-1H-imidazol-2-
Ejemplo 24
ácido carboxílico [2
(4,4-dimetil-ciclohex1-enil)-4-(4-morfolina a-4-il-ciclohexil-fenil]amida
28 4-ciano-1H-imidazol-2- Ejemplo 24 ácido carboxílico [2(4,4-dimetil-ciclohex1-enil)-4-[4-(4-metilpiperazina-1-ilciclohexil-fenil]-amida
29 4-ciano-1H-imidazol-2- Ejemplo 24 ácido carboxílico [2(4,4-dimetil-ciclohex1-enil)-4-[4-(4-metilpiperazina-1-ilciclohexil-fenil]-amida
30 4-ciano-1H-imidazol-2-Ejemplo 24 ácido carboxílico [2(4,4-dimetil-ciclohex
1-enil)-4-[4-(4-metoxietil-metil-amino]ciclohexil}-fenil)amida
4-ciano-1H-imidazol-2-
Ejemplo 24
ácido carboxílico {2
(4(4-dimetil-ciclohex-1
enil)-4[4-(2- etoxi- etilamino-ciclohexil]fenil-amida
32 4-ciano-1H-imidazol-2- Ejemplo 24 ácido carboxílico [4{4-bis-(2-hidroxi-etil}2-(4,4-dimetil-ciclohex1-enil-fenil]-amida
33 4-ciano-1H-imidazol-2- Ejemplo 24 ácido carboxílico {2(4,4-dimetil-ciclohex-1enil)-4-[4-(2metanosulfonil
etilamino)-ciclohexil]fenil}-amida
34 4-ciano-1H-imidazol-2- Ejemplo 24 ácido carboxílico [4[4,4dimetilcarbamoilmetilamino)-2-(4,4-dimetilciclohex-1-enil)-fenil}amida
Ejemplo 35
65 4-ciano-1H-imidazol-2 ácido carboxílico {2-4,4-dimetil-cic1ohex-1-enil)-6-[1-(4-etil-piperazina-1-il)-ciclopentil]
priridinaa-3-il}-amida
a) 6-Bromo-2-yodo-priridinaa-3-ilamina
A una solución de 6-bromo-priridinaa-3-ilamina (10.2 g, 0,0580 mol) y Ag2SO4 (18,1 g, 0,0580 mol) en EtOH (150 ml) se añadió 12 (7.59g. 0,0580 mol) y la reacción se dejó agitar durante la noche. En este momento hexano (200 ml) se añadió y la mezcla resultante se filtró a través de Celite. El disolvente se eliminó a vacío, se disolvió en CHCl3
25 (200 ml), se lavó con Na2S2O acuoso saturado (100 ml), agua (1 x 100 ml), y se secó (Na2SO4). El disolvente se concentró a vacío y el residuo se disolvió en EtOAc caliente (100 ml), se filtró y se trató con hexanos (100 ml). La filtración dio 11,2 g (65%) de 6-bromo-2-yodo-priridinaa-3-ilamina en forma de un material cristalino blanco. 1H-NMR (CDCl3; 400 MHz): ∂ 7,10 (d, 1H , J = 8,2 Hz), 6,74 (d, 1H , J = 8,2 Hz), 4,06 (br s, 2H).
b) 6-Bromo-2-(4,4-dimetil-ciclohex-1-enil) -priridina-3-ilamina
35 Una solución de 6-bromo-2-yodo-priridinaa-3-ilamina (tal como se preparó en el paso anterior, 1,00 g, 3,35 mmol) en tolueno (27 ml) y EtOH (13,5 ml) se trató con solución acuosa 2,0 M aq Na2CO3 (13,4 ml, 26,8 mmol) y 4,4-dimetiloácido-ciclohex-1-enylboronic (567 mg, 3,68 mmol). La mezcla se desgasificó a través de sonicación, colocada bajo Ar, tratada con Pd(PPh3)4 (271 mg, 0,234 mmol), y se calentó a 80 ° C para 5 h. La mezcla enfriada se diluyó con EtOAc (100 ml) y se lavó con agua (2 x 50 ml). Las capas acuosas combinadas se extrajeron con EtOAc (1 x 100
45 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO4 y se concentró al vacío. cromatografía de gel de sílice del residuo en una columna de 50-g Varian MegaBond Elut con 10% de EtOAc-hexano dio 668 mg (71%) de 6bromo-2-(4,4-dimetil-ciclohex-1-enil)-priridinaa-3-ilamina en forma de un sólido de color tostado. 1H-NMR (CDCl3; 400 MHz): ∂ 7,06 (d, 1H, J = 8,3 Hz), 6,85 (d, 1H , J = 8,3 Hz), 5,95 (m, 1H ), 3,86 (br s, 2H), 2,43-2,39 (m, 2H), 1,991,97 (m, 2H), 1,51 (t, 2H, J = 6,4 Hz), 0,99 (s, 6H).
c) 4-ciano-1-(2-trimetilsilanil-etoximetil) -1H-imidazol-2-ácido carboxílico [6-bromo-2-(4,4-dimetil-ciclohex-1enil) priridinaa-3-il]-amida
El compuesto del título se preparó a partir de 6-bromo-2-(4,4-dimetil-cyclohex-1-enil)-priridinaa-3-ilamina (tal como
se preparó en el paso anterior, 60 mg, 0,21 mmol), potasio 4-ciano-1-(2-trimetilsilanil-etoximetil) -1H -imidazol-2carboxilato (tal como se preparó en el Ejemplo 1, paso (d), 91,0 mg, 0,290 mmol), PyBroP (157 mg, 0,330 mmol) y DIEA (91.0 µ1, 0,520 mmol) de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1, paso (f) (84 mg, 78%). 1H-NMR (CDCl3; 400 MHz): ∂ 9,91 (s, 1H), 8,64 (d, 1H , J = 8,6 Hz), 7,79 (s, 1H), 7,38 (d, 1H, J = 8,6 Hz), 6,00 (m, 1H ), 5,92 (s, 2H), 3,67 (m, 2H), 2,46 (m, 2H), 2,14 (m, 2H), 1,62 (t, 2H, J = 6,3 Hz), 1,12 (s, 6H), 0,98 (m, 2H).
d) 5-ciano-1H-imidazol-2-ácido carboxílicos [6-bromo-2-(4,4-dimetil-ciclohex-1-enil)-priridinaa-3-il]-amida
El compuesto del título se preparó a partir de 4-ciano-1-(2-trimetilsilani-etoximetil) -1H-imadozol-2-ácido carboxílico [6-bromo-2-(4,4-dimetil-ciclohex-1-enil)-priridinaa-3-il] -amida (tal como se preparó en el paso anterior) de acuerdo con el procedimiento en el Ejemplo 1, paso (g). 1H-NMR (CD3OD; 400 MHz): ∂ 8,53 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 8,03 (s, 1H), 7,48 (d, 1H, J = 88 Hz), 6,04-5,99 (m, 1H), 2,48 a 2; 40 (m, 2H), 2.13 a 2.8 (m, 2H), 1,61 (t, 2H, J = 6,0 Hz), 1,09 (s, 6H). Espectro de masas (ES1, m/z): Calc. para C18H18BrN5O, 400,1 (M + H), encontrado 400,0.
e) 4-ciano-1H-imidazol-2-ácido carboxílico [2-(4,4-dimetil-ciclohex-1-enil) -6-(1-hidroxi-ciclopentil) priridinaa25 3-il]-amida
El compuesto del título se preparó ciclohexano-1-enil)-priridinaa-3-il] -amida (como se preparó en el paso anterior) y ciclopentanona de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1, paso (h).
f) 4-ciano-1H-imidazol-2-ácido carboxílico (2-(4,4-dimetil-ciclohex-1-enil) -4-[1-(4-etil-piperazina-1-il) ciclopentil / -fenil} -amida
45 El compuesto del título se preparó a partir de 4-ciano-1H-imidazol-2-ácido carboxílico [2 (4,4-dimetil-ciclohexano-1enil) -6-(1-hidroxi-ciclopentil) piridina-3-il] carboxílico (tal como se preparó en el paso anterior), N-etilpiperazina, y cloruro de tionilo en un disolvente DCM de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 43.
Ejemplo 36
4-ciano-1H-imidazol-2-ácido carboxílico {2-(4,4-dimetil-ciclohex-1-enil) -6-[1-(2-pirolidina-1-il-etoxi)ciclopentil]-piridina-3-il)-amida
El compuesto del título se preparó usando 4-ciano-1H-imidazol-2-ácido carboxílico [2-(4,4-dimetil-ciclohexano-1-enil)
-4-(1-hidroxi-ciclopentil) -fenil] -amida (como se preparó en el Ejemplo 3) y 2-pirolidina-1-il-etanol de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 43, excepto la sustitución el SOC2 con 10 equivalentes de ácido trifluoroacético y calentamiento en un tubo sellado a 50ºC durante 8 h.
El siguiente ejemplo se produce de acuerdo con los procedimientos de los ejemplos anteriores con los reactivos correspondientes como se indica en la tabla siguiente:
Ejemplo Nº
Nombre Estructura Referencia de procedimiento Reactivos
37
4-ciano-1H-imidazol-2ácido carboxílico {6-[1(4-metil-piperazina-1il)-ciclopentil]-2espiro[4,5]dec-7-en-8il-piridina-3-il} amida Ex. 35
35 40
Los siguientes ejemplos se producen de acuerdo correspondientes como se indica en la tabla abajo: con procedimientos de ejemplo anteriores con los reactivos
45
50
55
Ejemplo Nº
Nombre Estructura Referencia de procedimiento Reactivos
38
4-[4-[(4-ciano-pirol-2carbonil)-amino]-3(4,4-dimetil-ciclohex1-enil-fenil]-cis-4hidroxi-ácido ciclohexanocarboxíli co Ejemplo 1, paso (f); Ejemplo 2
39
4-[4-[(4-ciano-1Hpirol-2-carbonil)amino]-3-(4,4dimetil-ciclohex-1enil)-fenil]-ácido ciclohexanocarboxíli co Ejemplo 1, paso (f); Ejemplo 18
40
4-ciano-1H-imidazol2-ácido carboxílico [4-(4,4-metilpiperazina-1-il)ciclohexil]-2-(4-metilpiperidina-1-il)-fenil]amida Ejemplo 1, pasos (f)-(g); Ejemplo 23; Ejemplo 24
41
4-ciano-1H-imidazol- Ejemplo 1,
2- ácido carboxílico
pasos (f)-(g);
[2-(4
metil- Ejemplo 23;
piperidina-1-il)-4-(4-
Ejemplo 24
morfolina
a -4-il
ciclohexil)-fenil]
amida
42
4-ciano-1H-imidazol- Ejemplo 1,
2- ácido carboxílico
pasos (f)-(g);
[4-{4-[(2-metoxi-etil)-
Ejemplo 23;
metil-amino]-
Ejemplo 24
ciclohexil}-2-(4
metil-piperidina-1-il)fenil]-amida
52
55
65
Ejemplo 43
4-ciano-1H-imidazol-2-ácido carboxílico {2-(4,4-dimetil-ciclohex-1-enil)-4-[1-(2-metoxi-etilamino)-ciclohexil]-fenil}amida
A una suspensión de 4-ciano-1H-imidazol-2-ácido carboxílico [2-(4,4-dimetilciclohex-1-enil) -4-(1-hidroxi-ciclohexil) fenil] -amida (tal como se preparó en el ejemplo 1, 42,0 mg, 0,100 mmol) en 1,5 ml de DCM a -15ºC se añadió SOCl2 (22,0 µL, 0,300 mmol) bajo Ar. Después de agitar a RT durante 1 h, la mezcla se enfrió a -15ºC. A la reacción se añadió entonces 2-metoxietilamina (70,0 µL, 0,800 mmol) y la mezcla resultante se agitó a RT durante 2 h. La mezcla se diluyó con EtOAc (30 ml) y se lavó con H2O (2 x 10 ml) y salmuera (10 ml). Después de secarse sobre Na2SO4 y concentrarse a vacío, el residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice (1-5% 15 MeOH / DCM) 25 para proporcionar el compuesto del título (21,7 mg, 46%) como un sólido blanco. 1H-NMR (1:1 CDCl3 / CD3OD; 400 MHz): ∂ 8,40 (d, l H, J = 8,6 Hz), 7,79 (s, 1H), 7,44 (m, 1H), 7,32 (br s,] H ), 5,81 (m, 11-I), 3,48 (t, 2H, J = 5,1 Hz), 3,27 (s, 3H), 2,60 (t, 2H, J = 5,1 Hz), 2,35-2,45 (m, 2H) , 2,28-2,35 (m, 2H), 2.9 a 2.15. (m, 2H), 1,87-1,98 (m, 2H),
1.681.78 (m, 2H), 1,61 (t, 2H, J = 6,3 Hz), 1,34-1,60 (m, 4H), 1,12 (s, 6H). Espectro de masas (APCI-neg, m / z): Calc. para C28H37N5O2, 474,3 (M-H), encontrado 474,5.
Ejemplos 44 y 45
4-ciano-1H-imidazol-2-ácido carboxílico -[2-(4,4-dimetil-ciclohex-1-enil-4-(cis-1-hidroxi-cis-4-morfolina a-4-ilciclohexil) -fenil -amida (44) y 4-ciano-1H-imidazol-2-ácido carboxílico [2-(4,4-dimetil-ciclohex-1-enyl)-4-(cis-1-hidroxi35 trans-4-morfolina a-4-il-ciclohexil)-fenil -amida (45)
a) 4-(1,4-dioxa-espiro[4.5]dec-8-il) clorhidrato de morfolina a
Una solución de 1,4-dioxa-espiro [4.5] decan-8-ona (5,00 g, 32,0 mmol) en CH2Cl2 (100 ml) se trató con morfolina a
(2,79 ml, 32,0 mmol), NaBH (OAc)3 (9,50 g, 44,8 mmol), y ácido acético (1,84 ml, 32,0 mmol) a RT durante 4 h. La mezcla se inactivó con NaOH (75 ml, 2N acuoso) y se extrajo con éter (3 x 150 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua (1 x 100 ml) y salmuera (1 x 100 ml), se secó sobre MgSO4, y se concentró a vacío hasta aproximadamente 100 ml de volumen. HCl (9 ml, 4N en dioxano) se añadió gota a gota con agitación. El precipitado resultante se filtró, se enjuagó con éter y se secó al aire-para proporcionar el compuesto del título (6,79 g, 80%) como un sólido blanco. 1H.NMR (CD3OD; 400 MHz): ∂ 4.13 a 4.05 (m, 2H), 3,90-3,80 (m, 2H), 3,54-3,46 (m, 2H), 3,32-3,17 (m, 3H), 2.23-2.14 (m, 2H), 1,95-1,75 (m, 4H), 1,72-1,61 (m, 2H).
b) 4-morfolina -4-il-ciclohexanona
Una suspensión de 4-(1,4-dioxa-espiro [4.5] dec-8-il) -clorhidrato de morfolina (6,79 g, 25,7 mmol, según se preparó en el paso anterior) en THF (100 ml) se trató con 5 HCl (38,6 ml, 77,2 mmol, 2 M aq) y se calienta a 80 ° C durante 4
h. La mezcla enfriada se trató con solución acuosa saturada de NaHCO3 a pH 7 y se extrajo con éter (3 x 250 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO4 y se concentraron al vacío para proporcionar el compuesto del título (2,22 g, 47%) como un aceite incoloro. 1H-NMR (CDC1; 400 MHz): 3,78-3,72 (m, 4H), 2,60-2,55 (m, 4H), 2,36-2,25 (m, 2H), 2,09-1,99 (m, 2H), 1,93-1,82 (m, 2H).
c) 4-ciano-1H-imidazol-2-ácido carboxílico [2-(4,4-dimeti1-ciclohex-1-enil)-4-(cis-1-hidroxi-cis-4-morfolina-4il-ciclohexil) -fenil -amida (44) y 4-ciano-1H-imadazol-2-ácido carboxílico [2-(4,4-dimetil-ciclohex-1-enil) -4(cis-1-hidroxi-trans-4-morfolina-4-il-ciclohexil, -fenil]-amida (45)
Los compuestos del título se prepararon a partir de ácido 4-ciano-1H-imidazol-2-ácido carboxílico [4-bromo-2-(4,4dimetil-ciclohex-1-enil) -fenil] -amida (tal como se preparó en el Ejemplo 1, paso (g)) y 4-morfolina -4-il-ciclohexanona (como se ha preparado en el paso anterior) de acuerdo con el procedimiento como se describe en el Ejemplo 22.
44: 1H-NMR (CD3OD; 400 MHz): ∂ 8,12 (d, 1H , J = 8.6 Hz). 7,93 (s, 1H), 7,39 (dd, 1H, J = 8,6, 2,3 Hz), 7,34 (d, 1H, J = 2,3 Hz), 5,73 (m 1H), 3,72-3,74 (m, 4H), 2,69 (m, 4H), 2,43 (t, 1H, J = 6,4 Hz), 2,26-2,34 (m. 2H), 2,07 (m, 2H), 1,77-1,92 (m, 8H), 1,59 (t, 2H, J = 6,3 Hz), 1,07 (s, 6H). Espectro de masas (ES1, m / z): Calc. para C29H37N5O3, 504,3 (M + H), encontrado 504,2.
45: 1H-NM R (CD3OD; 400 MHz): ∂ 8,20 (d, 1H, J = 8,6 Hz), 7,97 (s, 1H), 7,45 (dd, 1H, J = 8,6, 2,3 Hz), 7,36 (d, 1H, J = 2,3 Hz), 5,74 (m,] H), 3,69 (m, 4H), 2,54 (m, 4H), 2,36-2,45 (m, 2H), 2,28-2,36 (m, 3H), 2,08 (m , 2H), 1,92-2,02
(m. 2H), 1,48-1,69 (m, 6H), 1,09 (s, 6H). Espectro de masas (ES1, m / z): Calc. para C29H37N5O3, 504,3 (M + H), encontrado 504,3.
IV. Resultados
Inmunoensayo de Competencia de Polarización de Fluorescencia
Una autofosforilación, inmunoensayo de competencia de polarización de fluorescencia se utilizó para determinar la potencia para la inhibición de c-fms exhibida por los compuestos seleccionados de Fórmula 1. El ensayo se realizó en microplacas negras de 96 pocillos (LJL Biosystems). El tampón de ensayo utilizado fue 100 de mM 4-(2hidroxietil) piperazina 1-etanosulfónico (HEPES), pH 7,5, mM 1 1,4-ditio-DL-treitol (DTT), 0,01% (v / v) Tween 20. Los compuestos se diluyeron en tampón de ensayo que contenía 4% de dimetilsulfóxido (DMSO) justo antes del ensayo. A cada pocillo, 5 µL de compuesto se añadieron seguido de la adición de 3 µL de una mezcla que contiene 33 nM de c-fms (Johnson & Johnson PRD) y 16,7 mM MgCl2 (Sigma) en tampón de ensayo. La reacción de la quinasa se inició mediante la adición de 2 µL de 5 mM ATP (Sigma) en tampón de ensayo. Las concentraciones finales en el ensayo fueron 10 nM de c-fms, 1 mM ATP, 5 MM MgCl2, 2% DMSO. Las reacciones de control se llevaron a cabo en cada placa: en positivo y pocillos de control negativo, tampón de ensayo (compuesto 4% en DMSO) fue sustituido por el compuesto; Además, los pocillos de control positivos recibieron 1,2 µL de 50 mM etilenediaminatetraaceticácido (EDTA).
Las placas se incubaron a temperatura ambiente durante 45 min. Al final de la incubación, la reacción se inactivó con 1,2 µL de 50 mM EDTA (EDTA no se añadió a los pocillos de control positivo en este punto; véase arriba). Siguiendo a incubación de 5 mm, cada pocillo recibió 10 µL de un 1:1:3 mezcla de anticuerpo antifosfotirosina, l0X, PTK, trazador verde, salmón ahumado (vortex), tampón de dilución FP, respectivamente (todos de PanVera, cat. # P2837). Se cubrió la placa, se incubaron durante 30 mm a temperatura ambiente y la polarización de fluorescencia se leyó en el Analista. Los ajustes del instrumento fueron: 485 nm filtro de excitación; filtro de emisión de 530 nm;
altura Z: a mitad de pocillo; Factor G: 0,93. En estas condiciones, los valores de polarización de fluorescencia para los controles positivos y negativos fueron de aproximadamente 300 y 150, respectivamente, y se utilizaron para definir el 100% de inhibición y el 0% de la reacción de c-fms. Los valores de IC50 reportados son promedios de tres mediciones independientes.
5 Ensayo de macrófagos derivados de médula ósea impulsada de ratón CSF-l
Los macrófagos se derivan mediante el cultivo de médula ósea de ratón en alfa-MEM suplementado con 10% de FCS y 50 ng / ml de ratón recombinante CSF-l en platos bacteriológicos. En el sexto día, los macrófagos se separan 10 de platos, se lavaron, y se resuspendieron a 0,05 millones de células / ml en alfa-MEM que contiene 10% de FCS. Cien ul de suspensión de células se distribuyen por placas de cultivo de 96 placas de pocillo cultivadas. Los pozos se complementan adicionalmente con la adición de medios de comunicación 50 ul que contiene 15 ng / ml de CSF-1, 3 uM indometacina, y 3X de una serie de diluciones de compuestos de ensayo. Las células se cultivan durante 30 horas a 37 grados y 5% de C02. Durante las últimas seis horas, los cultivos se complementaron con un 30 ul
15 adicional de los medios de comunicación que contiene una dilución 1: 500 de bromodesoxiuridina (BrdU). Al final del periodo de cultivo, las placas se centrifugan a 1000 RPM durante 1 minuto y 130 ul de los medios de comunicación se retira con una pipeta y se sustituye con 150 ul de solución de fijación durante 1 hora @ temperatura ambiente. El fijador se disipa entonces de las placas y las placas se secaron al aire. La incorporación de BrdU en las células fijas y secas se cuantifica usando un ELISA específico.
20 Tabla 2 lista los resultados del ensayo para los compuestos representativos de la invención.
TABLA 2
Ejemplo #
1 nM c-fms; péptido Pi ensayo 1C-50 (µM) mCSF proliferación BMDM (Ratón) 1C-50 (µM)
1
0,0059 0,072
2
0,00065 0,087
3
0,0023 0,0117
4
0,0095 0,099
14
0,02 0,15
27
0,0019 0,016
28
0,00099 0,0102
43
0,0029 0,111
44
0,00072 0,0028
45
0,0034 0,0085

Claims (13)

  1. REIVINDICACIONES
    1. Los compuestos de la Fórmula I
    o un solvato, hidrato, tautómero o sal farmacéuticamente aceptable, en el que:
    en el que cada uno es independientemente H, F, Cl, Br, 1, OH, OCH3, OCH2CH3, SC(1-4)alquilo, SOC(14)alquilo, SO2C(1-4)alquilo, -C(1-3)alquilo, -CO2R4, CONReRf, C=CRg o CN; en el que Rd es H, o C(1-3)alquilo;
    Re es H, o -C(1-3alquilo; Rf es H, o -C(1-3)alquilo; y Rg es H, -CH2OH, o -CH2CH2OH;
    R2 es cicloalquilo, cicloalquenil espiro-sustituido, piperidinil, piperidinil espirosustituido, tiofenilo, dihidrosulfonopiranil, fenilo, fitranil, tetrahidropiridilo o dihidropiranilo, cualquiera de los cuales puede estar sustituido independientemente con uno o dos de cada uno de los siguientes: cloro, fluoro, hidroxi, C(13)alquilo y C(1-4)alquilo; o en el que R2 es 4-(1' hidroxiet-2 'il) peperidinil;
    Z es H, F, o CH3; J es CH, o N;
    X es
    R2 es H o -C(1-4)alquilo, en el que los dos R2 pueden tener o bien syn o anti estereoquímica; alternativamente los dos R2 en una relación syn se pueden considerar juntos para formar -(CR2)n-, en el que n es 2 o3;
    R3 es H, C(1-4)alquilo, CH2CH2NH2, CH2CH2ORº, -COCH3, CONH2, o CO2Rº;
    R9 es H, C(1-4)alquilo, OR. -NA1A2, NA1SO2C(1-4)alquilo, NA1COC(1-4)alquilo, -NHCH2CH2OCH2CH3, N(CH2CH2OH)2, -N(CH3)CH2CH2OCH3, -NHCH2CH2SO2CH3, -NHCH2CON(CH3)2, o R3 y R9 pueden considerarse en conjunto para formar oxo, -OCH2CH2O-, o -OCH2C(Rº)2CH2O-;
    R10 es H, -C(1-4)alquilo, -ORº, -CN, -NA1A2, -SO2CH3, -COORº, -CO2CH3, -CH2-NA1A2, -CONA1A2, CH2ORº, OC(1-4)alquiloORº, -NHCH2CH2CO2Rº, -NHCH2CH2ORº, -NRºCH2CH2NA1A2, -OC(1-4)alquiloNA1A2, -OCH2CO2Rº, -CH2CO2Rº,
    5 CH3CH2SO2C(1-4)alquilo, -SO2CH2CH2NA1A2, -SOCH2CH2NA1A2, -SCH2CH2NA1A2, -NHSO2CH2CH2NA1A2, fenilo, imidazolil, tiazolilo, 4H-[1,2,4]oxadiazol-5-onilo, 4H-pirolo[2,3-b]pirazinil, piridinil, (1, 3,4] oxadiazolilo, 4H-(1,2,4]triazo1i1, tetrazolilo, pirazolilo, [1,3,5]triazinil, y [1,3,4] tiadiazolil;
    A1 es H, -C(1-4)alquilo, o CH2CH2ORº;
    10 A2 es H, -C(1-4)alquilo, CORº, CH2CON(CH3)2, -CH2CH2ORº, -CH2CH2SC(1-4)alquilo, -CH2CH2SOC(14)alquilo, o -CH2CH2SO2C(1-4)alquilo;
    alternativamente, A1 y A2 pueden considerarse junto con su nitrógeno adjunto para formar un anillo de heterocíclico seleccionado de entre los siguientes:
    en la que Ra es H o C(1-4)alquilo; 30 Raa es H o -C(1-4)alquilo, y Rbb es H, -C(1-4)alquilo, CH2CH2OCH2CH2OCH3, -CH2CO2H, -C(O)C(1-4)alquilo o -CH2C(O)C(1-4)alquilo
    en el que el cicloalquilo es un anillo saturado o parcialmente no saturado, compuesto de entre 3 y 8 átomos de carbono; y
    35 en el que el cicloalquenil espirosustituido es un par de anillos de cicloalquilo que comparten un solo átomo de carbono y al menos uno de los anillos es parcialmente no saturado; y en el que el piperidinil espirosustituido es un piperidinil y un anillo de cicloalquilo que comparten un solo átomo de carbono
    40 2. Un compuesto de la Reclamación 1, en el que;
    W es
    o
    Z es H;
    en el que R10 es H, -CO2H, -CN, -OH, -CH2NH2, -NA1A2, OCH2CH2NA1A2, o -NRaCH2CH2NA1A2;
    30 A1 es H, o -CH3; A2 es H, -CH2CH2OCH3, -COCH3, o -CH3; alternativamente, A1 y A2 pueden considerarse conjuntamente con su nitrógeno adjunto para formar un anillo heterocíclico seleccionado de los siguientes:
    50
    Ra es H, o -C(1-4)alquilo; Raa es H, o -C(1-4)alquilo; Rbb es H, -C(1-4)alquilo, -CH2CO2H o -COCH3; Rz es H, -CH3, o puede considerarse conjuntamente como -CH2CH2-;
    55
    R3 es H, -COCH3, -CH3, CO2CH3, -CONH2, o -CO2H, y R9 es H, -OH, -N(CH3)2, -N(CH2CH3)2, morfolinil, N-metil-piperazinilo, N-etil-piperazinil, NHCH2CH2OCH2CH3, -N(CH2CH2OH)2, -N(CH3)CH2CH2OCH3, -NHCH2CH2SO2CH3, NHCH2CON(CH3)2, o R9 pueden considerarse conjuntamente con R3 para formar oxo, o -OCH2CH2O-. --
  2. 3. Un compuesto de la reclamación 2, en el que:
    60
    W es
    65
    R2 es
    X es
    en el que R10 es H, -CO2H, -CN, -OH, -CH2NH2, NA1A2, -OCH2CH2NA1A2, o NRaCH2CH2NA1A2;
    A1 es H,o CH3; A2 es H, -CH2CH2OCH3, -COCH3, o -CH3; alternativamente, A1 y A2 se pueden considerar conjuntamente con su nitrógeno adjunto para formar un anillo heterocíclico seleccionado de los siguientes:
    Rbb es H, -C(1-4)alquilo, -CH2CO2H o -COCH3;
    Rz es H, -CH3, o se pueden considerar conjuntamente como -CH2CH2-;
    R3 es H, -COCH3, CH3, -CO2CH3, -CONH2 o -CO2H; y
    R9
    es H, -OH, -N(CH3)2, -N(CH2CH3)2, morfonolinil, N-metil-piperazinilo, N-etil-piperazinil, -
    NHCH2CH2OCH2CH3,
    -N(CH2CH2OH)2 -N(CH3)CH2CH2OCH3, -NHCH2CH2SO2CH3, -
    NHCH2CON(CH3)2, o R9 puede considerarse conjuntamente con R3 para formar oxo, o -OCH2CH2O-.
  3. 4. Un compuesto de la reclamación 3, en el que:
    65
    W es
    R2 es
    20 Xes
    en el que R10 es H, -CO2H, -CN, -OH, -CH2NH2, NA1A2, -OCH2CH2NA1A2, o NRaCH2CH2NA1A2l;
    30 A1esH,o-CH3; A2 es H, -CH2CH2OCH3, -COCH3, o -CH3;
    Alternativamente, A1 y A2 pueden considerarse conjuntamente con su nitrógeno adjunto para formar un anillo heterocíclico seleccionado de los siguientes:
    45 50
    Rbb es H, -C(1-4)alquilo, -CH2CO2H o -COCH3; Rz es H, -CH3, o pueden considerarse conjuntamente como -CH2CH2-; R3 es H, -COCH3, -CH3, -CO2CH3, -CONH2, o -CO2H; y R9 es H, -OH, -N(CH3)2, -N(CH2CH3)2, morfolinil, N-metil-piperazinil, N-etilpiperazinil, NHCH2CH2OCH2CH3, -N(CH2CH2OH)2, -N(CH3)CH2CH2OCH3, -NHCH2CH2SO2CH3, NHCH2CON(CH3)2, o R9 se puede considerar conjuntamente con R3 para formar oxo, o -OCH2CH2O-. --
  4. 5. Un compuesto de la reclamación 4, en el que:
    55
    W es
    R2 es
    en el que R10 es -CN, o -OH; y R3 es -COCH3, o -CO3H.
  5. 6. Un compuesto de reclamación 1 seleccionado del grupo que consiste en:
    35 7. Un compuesto de Reclamación 1 seleccionada del grupo que consiste de:
    y solvatos, hidratos, tautómeros y sales farmaceúticamente aceptables de los mismos.
  6. 8.
    Una composición farmacéutica, que comprende un compuesto de la reclamación 1 y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
  7. 9.
    Al menos un compuesto de la reclamación 1, para uso en un método para tratar la inflamación, el cancer o enfermedad cardiovascular en un mamífero.`
  8. 10.
    Al menos un compuesto de la reclamación 1, para uso en un método de tratamiento de enfermedades con un componente inflamatorio, incluyendo el glomerulonefritis, enfermedad inflamatoria intestinal, fallo de prótesis, sarcoidosis, enfermedad pulmonar obstructiva congestiva, fibrosis pulmonar idiopática, asma, pancreathls, infección por VIH, psàriasia, diabetes, angiogénesis relacionada con tumores, degeneración macular relacionada con la edad, retinopatía diabética, reestenosis, esquizofrenia o la demencia de Alzheimer en un mamífero.
  9. 11.
    Al menos un compuesto de la reclamación 1 para su uso en un método de tratamiento de dolor, incluyendo dolor esquelético causado por metástasis tumoral o ostecaxtritis, o dolor visceral, inflamatorio, y naurogenic en un mamífero.
  10. 12.
    Al menos un compuesto de la reclamación 1 para su uso en un método de tratamiento de la osteoporosis, la enfermedad Paget y de otras enfermedades en las que en la resorción ósea media la morbilidad, incluyendo la artritis reumatoide y otras formas de artritis inflamatoria, osteoartrisis, insuficiencia prótesis, sarcoma osteolítica, mietoma y la metástasis tumoral ósea.
  11. 13.
    Al menos un compuesto de la reclamación 1 para su uso en un método de tratamiento y de prevención de la metástasis de cáncer de ovario, cancer de uterina, cancer de mama, cáncer de próstata, cáncer de pulmón, cáncer de colon, cáncer de estómago, y leucemia de células peludas.
  12. 14.
    Al menos un compuesto de la reclamación 1 para su uso en un método de tratamiento de enfermedades autoinmunes tales como exitematosus artrisis reumatoide y otras formas de artritis inflamatoria, psoriasis, síndrome de Sjogren, esclerosis múltiple, o uveitis.
  13. 15.
    Un compuesto seleccionado del grupo que consiste en.
    y solvatos, hidratos, tautómeros y sales faraceúticamente aceptables de los mismo.
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