BRPI0712301A2 - composto, composição farmacêutica, método de antagonização de um receptor dp-2, e, uso de um composto - Google Patents

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Francine Farouz
Kerry Fowler
Nataly Hawthorn
Danwen Huang
Angela Judkins
Musong Kim
Joshua Odingo
Amy Oliver
Mark Reed
Fuqiang Ruan
Eugene Thorsett
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Abstract

COMPOSTO, COMPOSIçãO FARMACêUTICA, MéTODO DE ANTAGONIZAçãO DE UM RECEPTOR DP-2, E, USO DE UM COMPOSTO Compostos de ácido acético fenil substituído da fórmula (I), composições farmacêuticas, métodos para a sua preparação e métodos são providos, que são úteis no tratamento e na prevenção de distúrbios ou condições, que respondem à modulação do receptor DP2, em particular, a distúrbios e condições inflamatórios e imunes relacionados, tais que asma, rinite alérgica e dermatite atópica.

Description

"COMPOSTO, COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, MÉTODO DE ANTAGONIZAÇÃO DE UM RECEPTOR DP-2, E, USO DE UM COMPOSTO"
FUNDAMENTOS DA INVENÇÃO
Prostaglandina D2 (PGD2) é o principal mediador proinflamatório abundantemente secretado pelas células tronco ativadas pela exposição a alérgeno de um hospedeiro previamente sensibilizado. PGD2 é capaz de produzir uma multiplicidade de respostas patobiológicas relevantes a distúrbios inflamatórios, que incluem a constrição das vias aéreas, o influxo de leucócito, o aumento na permeabilidade vascular, edema e secreção de muco. As ações biológicas de PGD2 são mediadas por pelo menos 3 receptores acoplados à proteína G distintos. Os receptores de alta afinidade DP-1 (anteriormente conhecidos como DP) e DP-2 (anteriormente conhecidos como o receptor órfão "receptor de proteína- G 44", GPR44 e o "homólogo de receptor quimioatraente expressado nas células TH2", CRTH2 (Vide Hiral, h., ET AL. j. Exp. Med. 2001, 193 (2): 255- 61; Nagata, K. J. Biol. Regul. Homeost. Agents 2002, 17 (4): 334 - 7) e o receptor A2 de tromboxano, TP, ao qual PGD2 se liga com baixa afinidade.
O receptor DP-2 é um contribuidor principal para as ações patofisiológicas de PGD2. Deste modo, substâncias farmacêuticas, que objetivam este receptor, são prováveis de serem benéficas, de um modo terapêutico, para um hospedeiro de distúrbios, de um modo específico para condições inflamatórios que possuem um componente alérgico, tal que a asma (Vide Hang, J. J. Microbiol. Immunol. Infect 2005, 38 (3): 158 -63). O DP- 2 é expresso, de um modo seletivo, em Eosinófilos, Basófilos, e células TH2 altamente polarizadas em seres humanos. Estes tipos de células são contribuidores conhecidos para os distúrbios inflamatórios e para outras condições. A ativação de DP-2, um receptor quimioatraente, estimula a quimiotaxia de células TH2 humanas, eosinófilos, e basófilos, tanto in vitro como in vivo, e pode mediar o recrutamento de tipos de células relevantes para sítios doentes e exacerbar o dano do órgão terminal.
Os agonistas de DP-2 são capazes de ativar, de um modo direto, as células inflamatórias e a ativação mediação por DP-2 e a liberação de mediador a partir de Eosinófilos e de Basófilos foi relatada (vide Gervais, F. G. et ai., J. Allergy Clin. Immunol. (2004), 108 (6: 982- 8; Yoshimura - Uchiyama, C. et al., Clin. Exp. Allergy 2004, 34 (8): 1283 - 90). Além disso, os linfócitos T do efetor TH2 irão elaborar as citoquinas inflamatórias IL-4, IL-5, e IL-13, em respostas à estimulação de DP-2 (Vide Xue, L. et al., J. Immunol., 2005, 175 (10: 6531 - 6). Estas citoquinas, por sua vez, agem como reguladores importantes de respostas inflamatórias e suportam a diferenciação da célula TH2, o crescimento da célula tronco, a diferenciação e síntese de IgE, e a diferenciação, infiltração e a sobrevivência de eosinófilos.
Isto sugere que a via PGD2/ DP-2 age como um circuito de retrolimentação positivo e aumenta as respostas biológicas em distúrbios associados com a produção de PGD2 excessiva ou desregulada. Portanto, os agentes farmacêuticos que interferem com esta via podem apresentar utilidade no tratamento de uma ampla faixa de condições alérgicas e inflamatórias e em outros distúrbios.
A utilidade de antagonistas de PGD2 no tratamento de distúrbios inflamatórios é suportado por estudos clínicos com Ramatroban® (Baynas, BAY u3405). Estudos clínicos demonstraram um efeito benéfico de Ramatroban® sobre sintomas de rinite, assim como marcadores inflamatórios em lavagens nasais, sugerindo a atividade antiinflamatória. Ramatroban® foi inicialmente descrito como um antagonista seletivo de TP, e os seus efeitos clínicos sobre a rinite foram tidos como sendo mediados por TP. Descobertas recentes, no entanto, revelaram que Ramatroban® possui especificidade dupla e que antagoniza tanto os receptores TP e DP-2 (Vide Sugimoto, H., et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., 2003, 305 (1): 347 -52). À luz da presença de DP-2 sobre células inflamatórias pivotais envolvidas na rinite alérgica, e os efeitos estimulantes de PGD2 e de outros antagonistas de DP- 2 sobre estas células, é razoável postular que o benefício clínico de Ramatroban® em rinite alérgica é devido, em uma grande extensão, à sua atividade contra o receptor DP-2.
Pode ser, portanto, inferido que antagonistas seletivos para DP-2 podem ser úteis no tratamento de rinite alérgica, outras condições inflamatórias, outras condições em que a via de PGD2 é desregulada, assim como outros distúrbios, em que a utilidade de Ramatroban® foi estabelecida.
Minami et al. demonstraram que a eficácia de Ramatroban® sobre edema em conjuntivite alérgica experimental (Vide Minami, K. et al. Immunopharmacol. 2004, 4 (12): 1531 - 5). Foi demonstrado que DP-2 exerce uma função essencial em distúrbios alérgicos, de um modo específico em respostas cutâneas mediadas por IgE, que ocorrem em hipersensibilidade de contato crônico (Vide Mitsumori, S. Curr. Pharm., Des., 2004, 10 (28): 3533 - 8); Moroi, R., et al., 30 th Annu. Meet. Jpn. Soe. Invest. Dermatol. (abril 20 - abril 22, Yokohama), 2005, Resumo, 48).
Numerosos compostos foram relatados como moduladores de receptores PGD2 e/ ou úteis para o tratamento de distúrbios alérgicos e inflamatórios. A WO 200602418 expõe uma série de compostos de ácido sulfamil- benzimidazol-l-il- acético, com atividade de antagonista de DP-2 ou PGD2. A WO 200 6021759 expõe uma série de derivados do ácido bifeniloxiacético com atividade de modulação de PGD2, os referidos sendo úteis para o tratamento de distúrbios respiratórios. As WO 2005019171, WO 2004106302 e WO 2005054232 expõem uma série de compostos ácido acético- indol, -indazol e - benzimidazol, os referidos sendo úteis para o tratamento de distúrbios respiratórios. A WO 2005105717 expõe compostos do ácido fenóxi acético com atividade antagonística de DP-2. A EO 2005018529 expõe compostos do ácido acético, tidos como sendo úteis para o tratamento de asma e de rinite. A WO 2005040114 e a WO 2005040112 descrevem uma série de compostos com atividade antagonística de DP-2 ou PGD2, os referidos sendo úteis para o tratamento de alergia, asma e dermatite atópica. A WO 2004058164, Publicações de Patente U. S expõe uma série de compostos, tidos como sendo úteis para o tratamento de alergia, asma, câncer e inflamação. A EO 2004096777 expõe uma série de derivados de piridina, que são úteis para o tratamento de condições mediadas por DP-2, incluindo asma, conjuntivite, dermatite, rinite atópica, sinusite alérgica. A WO 22004078719 expõe uma série de compostos de indol, os referidos sendo úteis para o tratamento de asma e de rinite alérgica. A Publicação de Patente N. 2004132772 expõe uma série de compostos de tetraidroquinolina cmo antagonistas de DP-2, os referidos sendo úteis para o tratamento de asma alérgica e de rinite alérgica. A publicação de Patente N0 2004132772 expõe uma série de compostos de tetraidroquinolina como antagonistas de DP-2, os referidos sendo úteis para o tratamento de asma alérgica e de rinite alérgica. A WO 2003066-46, WO 2003066047, WQO 2003 101961, WO 2003101981, WO 200400745' expõe uma série de ácidos indol-acéticos, os referidos sendo úteis para o tratamento de asma, doença pulmonar obstrutiva crônica (COPD), rinite e outras condições alérgicas. WO 2003097598 expõe uma série de compostos, tidos como exibindo antagonismo de receptor PGD2. A Patente US N0 4.656. 192 expõe uma série de compostos de Tropolona, tidos como sendo úteis como agentes antitumor. A EP 1170594 expõe métodos para a identificação de compostos, úteis para o tratamento de condições mediadas por prostaglandina D2, um ligante para o receptor órfão DP-1. A GB 1356834 expõe uma série de compostos, tidos como possuindo atividade antiinflamatória, analgésica e antipirética.
Mesmo assim, existe uma insuficiência de drogas relativa, que modulem, de um modo seletivo, os receptores acoplados à proteína G, ligados de um modo não- aminérgico, no mercado (vide Beaumont K. et al., Bioorg. Med. Chem. Lett., 2005, 15 (16): 3658 - 64). SUMARIO DA INVENÇÃO
Foi agora descoberto, de um modo surpreendente, que certos ácidos fenil acéticos são antagonistas do receptor DP-2 potentes. Em certas modalidades, os ácidos fenil acéticos são antagonistas do receptor DP-2 seletivos, em relação aos receptores PGD2. E esperado que os compostos do ácido fenil acético da invenção sejam úteis para o tratamento ou a prevenção de condições médicas ou distúrbios, que respondem ao antagonismo de DP-2, ou a sintomas associados com tais condições ou distúrbios médicos, tais que aqueles que possuem um componente alérgico ou inflamatório. Condições ou distúrbios exemplares, que podem ser tratados ou evitados com os compostos e composições da invenção, são providos abaixo.
Dentre os aspectos gerais da presente invenção, a invenção provê compostos, composições farmacêuticas, e métodos úteis para o tratamento ou a prevenção de condições e distúrbios associados com inflamação e / ou com processos alérgicos. De um modo particular, a invenção provê compostos, composições farmacêuticas e métodos úteis para o tratamento ou a prevenção de asma, condições alérgicas, condições inflamatórias, câncer e infeção viral.
Os compostos da invenção possuem a estrutura geral (I):
<formula>formula see original document page 6</formula>
Dentro da fórmula acima, L é selecionado a partir do grupo, que consiste de um CR6R7, CO, CNR6 e CS.
A é um anel heterocíclico de 5- 14 membros, tendo 1-4 heteroátomos no anel, cada qual independentemente selecionado a partir do grupo, que consiste de nitrogênio, oxigênio e enxofre, o anel heterocíclico sendo monocíclico ou policíclico, opcionalmente substituído por 1-3 substituintes R8 .
Q1 é selecionado a partir do grupo, que consiste de: uma ligação, alquileno C1.4, heteroalquileno Cj^, - CO-, -NH-, -O-, -SOq-, -C(O)O-, -OC(O) -, -CONH -, -NHCO-, -NHCONH-, -NHSOq-, -SOqNH- e -COH2HNSOq.
Cada um de R1, R2, R3, R6 e R7 é independentemente selecionada partir do grupo que consiste de H, alquila C1-6, alquilarila C0-6 e alquileteroarila C0-e', em que as porções arila ou heteroarila são opcionalmente substituídas por alquila C1-6, CN, OR, haloalquila C1-6, heteroalquila C1-6, NR2, NO2, halo, C(O) R, CO2R, CONR2, SOqNR2, OC(O)OR, OC(O)R, OC(O)NR2, NRC(O)NR2, NRC(O)R e NRC(O)OR.
Cada R4 é selecionado, de um modo independente, a partir do grupo que consiste de alquila C1-6, alquila C0-4- cicloalquila C3-10, alquilarila C0-4, alquileteroarila C0-4, alquenilarila C2-4, alquinilarila C2-4, alquileterociclila C0-4, CN, amino, NHCOR1, hidróxi, alcóxi C1-6, OC(O) R1, - OC0-4alquilarila, OC0-4alquileteroarila, -OC0-4alquila-cicloalquila C3-10, OC0-4alquila- heterociclila C3-10, OC0-4alquilaNR , nitro, halo,l e haloalquila C1-6; ou sã combinados junto com R6, de modo a formar um sistema de anel arila ou heteroaciclila tendo 1-2 heteroátomos selecionados a partir do grupo, que consiste de nitrogênio, oxigênio e enxofre; em que as porções alquila, arila e heterociclila são, cada qual, opcionalmente substituídas por 1 a 3 substituintes, cada qual independentemente selecionados a partir do grupo, que consiste de alquila C1-6, CN, CONHR1, CO2R1, amino, alcóxi C1-6, halo, haloalquila C1-6 e SOqR1.
R5 é selecionado a partir do grupo, que consiste de alquila C1-6, alquilarila C0-4, alquenilarila C2-4 e alquileteroarila C0-4, cada um dos quais é opcionalmente substituído por 1-3 substituintes R9. Cada R8 é independentemente selecionado a partir do grupo, que consiste de alquila C1-6, alquila C0-6cicloalquila C3-6, alquilarila C0-6, alquileteroarila Co-6, oxo, alquila C1-6, CN3 OR5 haloalquila C1-6, heteroalquila C1-6 NR2, NO2, halo, C(O)R, CO2R, CONR2, SOqR, SOqNR2, C(O)OR, OC(O) R, OC (O) NR2, NRC(O)NR2, NRC(O) R e NRC(O)OR.
Cada R9 é independentemente selecionado a partir do grupo, que consiste de alquila C1-6, CN, OR, oxo, haloalquila C1-6, heteroalquila C1-6, NR2, NO2, halo, C(O)R, CO2R, CONR2, SOqR, SOqNR2, OC(O)OR, OC(O)R, OC(O)NR2, NRC(O)NR2, NRC(O) R e NRC(O)OR.
Cada R é independentemente selecionado a partir do grupo, que consiste de H, alquila C1-6, alquileteroarila C0-4, heterociclila C0-4, cicloalquila C3-8 e alquilarila C0-4 ou quando ligado ao mesmo átomo de nitrogênio pode ser combinado, de modo a formar um anel de 5-8 membros tendo 1-4 heteroátomos no anel, cada qual independentemente selecionado a partir do grupo, que consiste de nitrogênio, oxigênio e enxofre.
O subscrito η é independentemente O, 1, 2, 3, ou 4.
Cada subscrito q é independentemente O, 1 ou 2.
A invenção também provê sais farmaceuticamente aceitáveis, hidratos, solvatos e pró-drogas de compostos da estrutura I. Exemplos de pró- drogas são compostos, em que R1 é alquila C1-6, alquilarila C0-6 ou alquileteroarila C0-6, em que as porções arila ou heteroarila são opcionalemnte substituídas, como aqui descrito.
A invenção também provê composições farmacêuticas, que compreendem um composto da fórmula I e um veículo, excipiente ou diluente farmaceuticamente aceitável.
A invenção também provê métodos para antagonizar um receptor DP-2, que compreendem contatar um receptor DP-2 com um composto da estrutura I, assim como métodos para agonizar, de um modo seletivo, um receptor DP-2 com um ou mais receptores PGD2. A invenção também provê métodos para o tratamento ou a prevenção de um distúrbio, que responde à antagonização de um receptor DP- 2, assim como métodos para o tratamento ou a prevenção de um distúrbio ou condição associado com níveis elevados de PGD2, ou um metabólito do mesmo, que compreende administrar a um paciente, que esteja em necessidade da mesma, uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da estrutura I.
A invenção provê ainda métodos para o tratamento ou a prevenção de um distúrbio inflamatório ou condição com uma inflamação ou um componente alérgico, como aqui provido.
A invenção também provê métodos para o tratamento ou a prevenção de uma condição ou distúrbio mediado por DP-2 e/ ou um ou mais outros receptores PGD2, por exemplo DP-1, que compreende administrar a um paciente, que esteja em necessidade da mesma, uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da fórmula I.
A invenção também provê métodos para modular, de um modo seletivo, DP-2, na presença de um ou mais outros receptores PGD2, receptores, por exemplo, DP-1, que compreendem contatar uma célula com um composto da estrutura I.
Outros objetos, características e vantagens da invenção tornar- se-ão evidentes para aquele versado na arte, a partir da descrição e reivindicações que se seguem.
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO
Abreviações e Definições
As abreviações aqui usadas são convencionais, a não ser que definido de um outro modo. São usadas as abreviações que se seguem: EtOAc - acetato de etila, DMF = N,N- Dimetil formamida, NMP = N- metilpirrolidina, THF = tetraidrofurano, RT = temperatura ambiente, TFA = ácido triflurooacético, LDA = lítio diisopropilamina, n-BuLI = n- butil lítio, NA2CO3 = carbonato de sódio, DME = éter dimetílico, K2PO4= fosfato de potássio, CH2Cl2 ou DCM = diclorometano, Et3N = trietilamina, DEEA = base de Hunig ou diisopropil etilamina, KOH = hidróxido de potássio, NaOH = hidróxido de sódio, TMS = tyrimetilsilila, Tf= trifluorometilsulfhila, Boc = t- butil carbonila, Bz - benzila, IPA = álcool isopropílico, NBS= N- bromossuccinamida, AIBN = azoisobutironitrila (também azbisisobutilnitrila), Pin = pinacolato, Cs2CO3 = carbonato de césio, IIV = vírus daimunodeficiência humana, RLV = vírus de leucemia de Raucher, IgE = imunoglobulina E.
É aqui notado que como usado neste relatório e nas reivindicações apenas, as formas singulares "a", "um "e "o" incluem as referências plurais, a não ser que o contexto o dite claramente de um outro mod.
O termo "alquila", em si mesmo ou como parte de um outro substituinte, significa, a não ser que mencionado de um outro modo, uma cadeia reta ou ramificada, um radical hidrocarboneto cíclico, ou uma combinação dos mesmos, que é inteiramente saturado, tendo o número de átomos de carbono designado (isto é, C1-8 significa de um a oito carbonos). Exemplos de grupos alquila incluem metila, etila, n- propila, isopropila, n- butila, t-butila, isobutila, sec-butila, cicloexila (cicloexil) metila, ciclopropilmetila, homólogos e isômeros de, por exemplo, n- pentila, n-hexila, n- heptila, n- octila, e os similares.
O termo "alquenila", em si mesmo ou como parte de um outro substituinte, significa uma cadeia reta ou ramificada, ou um radical hidrocarboneto cíclico, ou uma combinação dos mesmos, que pode ser mono- ou poliinsaturado, tendo o número de átomos de carbono designado (isto é, C2-8 significa dois a oito carbonos) e uma ou mais ligações duplas. Exemplos de grupos alquenila incluem vinila, 2- propenila, crotila, 2-isopentenila, 2- (butadienila), 2,4-pentadienila, 3-(l,4-pentadienila) e outros homólogos e isômeros dos mesmos.
O termo "alquinila", em si mesmo ou com parte de um outro substituinte, significa um radical hidrocarboneto de cadeia reta ou ramificada, ou uma combinação dos mesmos, que pode ser mono- ou poliinsaturado, tendo o número de átomos de carbono designado (isto é, C2-8 significa dois a oito carbonos) e uma ou mais ligações triplas. Exemplos de grupos alquinila incluem etinila, 1- e 3- propinila, 3-butinila e homólogos superiores e isômeros dos mesmos.
O termo "alquileno" em si mesmo ou como parte de um outro substituinte significa um radical divalente derivado de alquila, conforme exemplificado por -CH2CH2CH2CH2-. De um modo típico, um grupo alquila (ou alquileno) deverá ter de 1 a 24 átomos de carbono, cujos grupos tendo 10 ou menos átomos de carbono são preferidos na presente invenção. Um grupo "alquila inferior" ou "alquileno inferior" é um grupo alquila ou alquileno de cadeia mais curta, de um modo geral tendo oito ou menos átomos de carbono.
Os termos "alcóxi", "alquilamino" e "alquiltio" (ou tioalcóxi) são usados em se sentido convencional, e referem-se àqueles grupos alquila ligados ao restante da molécula através de um átomo de oxigênio, um grupo amino, ou um átomo de enxofre, respectivamente. De um modo similar, o termo dialquilamino refere-se a um grupo amino tendo dois grupos alquila ligados, que podem ser o mesmo ou diferentes.
O termo "heteroalquila ", em si mesmo ou em combinação com um outro termo, significa, a não ser que mencionado de um outro modo, uma cadeia reta ou ramificada, ou um radical hidrocarboneto cíclico, ou combinações dos mesmos, que consistem do número de átomos de carbono mencionado e de um ou mais heteroátomos selecionados a partir de O, N, Si e S, e em que os átomos de nitrogênio e de enxofre podem ser opcionalmente oxidados e o heteroátomo de nitrogênio pode ser opcionalmente quaternizado. O(s) heteroátomo(s) O, N e S podem ser colocados em qualquer posições interior do grupo heteroalquila. O heteroátomo Si pode ser colocado em qualquer posição do grupo heteroalquila, incluindo a posição, na qual o grupo alquila está ligado ao restante da molécula. Os exemplos incluem -CH2-CH2- O-CH3, -CH2-CH2-NH- CH3, -CH2-CH2-N(CH3)-CH3, -CH2-S- CH2- CH3, -CH2-CH2, -S(O)- CH3, -CH2-CH2-S(O)2-CH3, -CH=CH-O-CH3, -Si(CH3)3, -CH2-CH=N-OCH3, e -CH=CH- N(CH3)-CH3. Até dois heteroátomos podem ser consecutivos, tais que, por exemplo, -CH2-NH- OCH3 e -CH2-O-Si (CH3)3. Quando um prefixo, tal que (C2- Cs) é usado para referir-se a um grupo heteroalquila, o número de carbonos (2-8), neste exemplo) tem a intenção d e incluir também os heteroátomos. Por exemplo, um grupo heteroalquila C2 tem a intenção de incluir, por exemplo, -CH2OH (um átomo de carbono e um heteroátomo substituindo um átomo carbono) e - CH2SH. O termo "heteroalquileno "em si mesmo ou como parte de um outro substituinte significa um radical divalente derivado a partir de heeroalquila, conforme exemplificado por -CH2- CH2- S- CH2CH2- e - CH2 -S-CH2-CH2-NH-CH2-. Para os grupos heteroalquileno, os heteroátomos podem também ocupar um ou ambos os términos da cadeia (por exemplo alquilenóxi, alquilenodióxi, alquilenoamino, alquilenodiamino, e os similares). Além disso, para os grupos de ligação alquileno e heteroalquileno, não há orientação do grupo de ligação implicada.
Os termos "cicloalquila", "heterociclila" e "anel heterocíclico", em si mesmos ou em combinação com outros termos, representam, a não ser que mencionado de um outro modo, versões cíclicas de "alquila" ou "heteroalquila", respectivamente. Deste modo, os termos "cicloalquila" e "anel heterocíclico "têm a intenção de ser incluídos nos termos "alquila" e "heteroalquila", respectivamente. De um modo adicional, para um anel heterocíclico, um heteroátomo pode ocupar a posição na qual o heterociclo está ligado ao restante da molécula. Exemplos de cicloalquila incluem ciclopentila, cicloexila, 1-cicloexenila, 3-cicloexenila, ciclopetila, e os similares. Exemplos de um anel heterocíclico incluem pirrolidinila, pirrolila, piperdinila, tetraidropiridinila, piperazinila, piperazin -1- óxido, morfolinila, tiomorfolinila, azepanila, azepinila, oxazepano, tiazepano, azocanila, azocinila, indolila, azaindol, tetraidroquinolinila, decaidroquinolinila, tetraidrobenzoxazepinila, diidobenzoxepina, e os similares.
Os termos "halo" ou "halogênio", em si mesmos ou como parte de um outro substituinte, significam, a não ser que mencionado de um outro modo, um átomo de flúor, cloro, bromo, ou iodo. De um modo adicional, termos, tais que "haloalquila" têm a intenção de incluir alquila substituído por átomos de halogênio, que podem ser os mesmos ou diferentes, em um número em uma faixa de (2m' + 1), em que m' é o total de números d e carbono no grupo alquila. Por exemplo, o termo "haloalquila C1-6" tem a intenção de incluir trifluorometila, 2,2,2-trifluoroetila, 4-clorobutila, 3- bromopropila, e os similares. Deste modo, o termo "haloalquila" inclui monoaloalquila (alquila substituído por um átomo de halogênio) e polialoalquila (alquila substituído por átomos de halogênio em um número na faixa de dois a (2m' + 1) átomos de halogênio). O termo "peraloalquila" significa, a não ser que mencionado de um outro modo, alquila substituído por (2m' + 1) átomos de halogênio, em que m' é o número total de átomos de carbono no grupo alquila. Por exemplo, no termo "peraloalquila C1-6" tem a intenção d e incluir trifluorometila, pentacloroetila, l,l,l-trifluoro-2-bromo-2- cloroetila, e os similares.
O termo "arila" significa, a não ser que mencionado de um outro modo, um substituinte hidrocarboneto, tipicamente aromático, poliinsaturado, que pode ser um anel único ou múltiplos anéis (até três anéis), que podem ser fundidos de um modo conjunto ou ligados de um modo covalente. O termo "heteroarila" refere-se a grupos arila (ou anéis) que contenham de um a quatro heteroátomos, selecionados a partir do grupo, que consiste de Ν, O e S, em que os átomos de nitrogênio e de enxofre são opcionalmente oxidados, e o(s) átomo(s) de nitrogênio são opcionalmente quaternizados. Um grupo heteroarila pode estar ligado ao restante da molécula através de um heteroátomo. Exemplos não limitativos de grupos arila e heteroarila incluem fenila,l-naftila, 2-naftila, 4-bifenila, 1-pirrolila, 2- pirrolila, 3-pirrolila, 3-pirazolila, 2-imidazolila, 4-imidazolila, pirazinila, 2- oxazolila, 4-oxazolila, 2- fenil-4-oxazolila, 5-oxazolila, 3-isoxazolila, 4- isoxazolila, 5-isoxazolila, 2-tiazolila, 4-tiazolila, 5-tiazolila, 2-furila, 3-furila, 2-tienila, 3-tienila, 2-piridila, 3-piridila, 4-piridila, 2-pirimidinila, 4- pirimidinila, 5- pirimidinila, 3- piridazinila, 4-piridazinila, 5-benzotiazolila, purinila, 2-benzimidazolila, 5-indolila, 1 H- indazol, carbazol, α-carbolina, β- carbolina, γ- carbolina, l-iSOquinolia, 5-iSOquinolila, 2-quinoxalinila, 5- quinoxalinila, 2-quinolila, 3-quinolila, 4-quinolila, 5-quinolila, 6-quinolila, 7- quinolila e 8-quinolila.
Em algumas modalidades, o termo "arila" refere-se a um grupo fenila ou nafitila, que é substituído ou não- substituído. Em algumas modalidades, o termo "heteroarila" refere-se a um grupo pirrolila, pirazila, imidazolila, pirazinila, oxazolila, isoxazolila, tiazolila, furila, tienila, piridila, pirimidinila, benzotiazolila, purinila, benzimidazolila, indolila, iSOquinolila, quinoxalinila ou quinolila, que é substituído ou não- substituído.
Por questões de brevidade, o termo "arila, quando usado em combinação com outros termos (por exemplo, arilóxi, ariltióxi, arilalquila) inclui tant os anéis arila e heteroarila, conforma acima definido. Deste modo, o termo "arilalquila" tem a intenção de incluir aqueles radicais nos quais um grupo arila está ligado a um grupo alquila (por exemplo, benzila, fenetila, piridilmetila e os similares, incluindo aqueles grupos alquila, nos quais um átomo de carbono (por exemplo, um grupo metileno) pode ser substituído por, por exemplo, um átomo de oxigênio (por exemplo, fenoximetila, 2- piridiloximetila, 3-(l-naftilóxi) propila, e os similares). Cada um dos termos acima (por exemplo, "alquila", "heteroalquila", "arila" e "heterarila" tem a intenção de incluir tanto as formas substituídas como não- substituídas do radical indicado, a não ser que indicado de um outro modo. Os substituintes preferidos para cada tipo de radical são providos abaixo.
Os substituintes para os radicais alquila e heteroalquila (assim como aqueles grupos preferidos como alquileno, alquenila, heteroalquileno, heteroalquenila, alquinila, cicloalquila, heterociclila) pode ser uma variedade de grupos, selecionados a partir de: -OR', =O, =NR", =N-OR', -NR'R", -SR", halogênio, -SiR'R"R"', -OC(O)R', -C(O)R', -CO2 R', -CONR'R", -OC (O) NR'R", -NR"C(0)R", -NR"-C (0)NR"R"\ -NR' - S02NR"R"', -NR"C02R', -NH-C(NH2=NH, -NR'C(NH2)=NH, -NH- C(NH2)=NH, -NH-C(NH2)=NR', -S(O) R', - SO2R', -S02NR'R", -NR"S02R,-CN e -NO2, em um número η a faixa de zero a três, aqueles grupos tendo zero, um ou dois substituintes sendo particularmente preferidos. R', R" e R'", cada qual independentemente, referem-se a hidrogênio, alquila C1-6 não- substituído e heteroalquila, arila não- substituído, arila substituído por de um a três halogênios, grupos alquila não- substituídos, alcóxi ou tioalcóxi, ou grupos arilalquila C1-6. Quando R" e R" estão ligados ao mesmo átomo de nitrogênio, eles podem ser combinados com o átomo de nitrogênio de modo a formar um anel de 5, 6 ou 7 membros. Por exemplo, -NR"R" tem a intenção de incluir 1- pirrolidinila e 4-morfolinila. De um modo típico, um grupo alquila ou heteroalquila deverá ter de zero a três substituintes, aqueles grupos tendo dois ou menos substituintes sendo preferidos na presente invenção. De um modo mais preferido, um radical alquila ou heteroalquila poderá ser monossubstituído ou não-substituído. De um modo ainda mais preferido um radical alquila ou heteroalquila será não- substituído. A partir da discussão acima de substituintes, aquele de habilidade na arte irá entender que o termo "alquila" tem a intenção de incluir grupos, tais que trialoalquila (por exemplo, -CF3 e -CH2CF3).
Em algumas modalidades, substituintes para os radicais alquila e heteroalquila são selecionados a partir de: -OR', =O, -NRR", -SR', halogênio, -Si R'R"R"', -OC(O)R', -C(O)R', - CO2R', - CONR'R", - 0C(0)NR'R", -NR"C(0)R', -NR"C02R', -NR' - S02NR"R"', -S(O)R', -SO2R', -SO2NRiR", -NR"S02R, - CN e -NO2, em que R' e R" são como definidos acima. Em algumas modalidades, os substituintes são selecionados a partir de: -OR', =O, -NR'R", halogênio, -OC(O)R', -CO2R', -CONR'R", -OC (O) NR'R", -NR "C (O)R', -NR"C02R', -NR'- S02NR"R"', -SO2R', - SO2R', -S02NR'R", -NR"S02R, - CN e -NO2.
De um modo similar, os substituintes para dois grupos arila e heteroarila são variados e são selecionados a partir de: -halogênio, -OR', - OC(O)R', -NR"R', -SR', -CN, -NO2, -CO2R', -CONR'R", -C(O)R', -OC(O)NR'R", -NR"C(0)R', -NR" C(O)2R', -NR'-C(0) NR"R"', -NH-C(NH2)=NH, -NR'C (NH2)= NH, - NH- C(NH2)= NR', -S(O) R', -S(O)2R', -S(O)2NRiR", - N3, - CH(Ph)2, perfluoroalcóxi C1-6, e perfluoroalquila C1-6, em um número na faixa de zero ao número total de valências abertas no sistema de anel aromático; e em que R', R" e R'" são independentemente selecionados a partir de hidrogênio, alquila C1-6 e heteroalquila, arila e heteroarila substituídos (arila não- substituído) - alquila C1-6 e (arila não-substituído) oxi- alquila C1-6.
Dois dos substituintes nos átomos adjacentes do anel erila ou heteroarila podem ser opcionalmente substituídos por um substituinte da fórmula -T- C (O) -(CH2)q- U, em que TeU são independentemente -ΝΉ-, -O-, -CH2 ou uma ligação única, e q é O, 1 ou 2. De um modo alternativo, dois dos substituintes nos átomos adjacentes do anel arila ou heteroarila podem ser opcionalmente substituídos por um substituinte da fórmula -A- (CH2)r-B-, em que AeB são independentemente -CH2-, -O-, -NH-, -S-, - S(O)-, -S(O)2-, -S(O)2NR'- ou uma ligação simples, e r é 1, 2 ou 3. Uma das ligações simples do novo anel assim formado pode ser opcionalmente substituída por uma ligação dupla. De um modo alternativo, dois dos substituintes nos átomos adjacentes do anel arila ou heteroarila podem ser opcionalmente substituídos por um substituinte da fórmula -(CH2)- X- (CH2)t5 em que s e t são independentemente inteiros de 0 a 3, e X é -O-, -NR'-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, ou - S(O)2NR'. O substituinte R' em -NR' w - S(O)2NR'- é selecionado a partir de hidrogênio ou alquila C1-6 não- substituído. Por um outro lado, R' é como acima definido.
Como aqui usado, o termo "heteroátomo "tem a intenção de incluir oxigênio (O), nirogênio (N), enxofre (s), e silício (Si).
O termo "sais farmaceuticament aceitáveis "ou "veículo farmaceuticamente aceitável" tema intenção de incluir sais dos compostos ativos, que são preparados com ácidos ou bases relativamente não- tóxicos, dependendo dos substituintes particulares encontrados nos compostos aqui descritos. Quando os compostos da presente invenção contêm funcionalidades relativamente ácidas, os sais de adição de base podem ser obtidos através do contato da forma neutra de tais compostos com uma quantidade suficiente da base desejada, seja pura ou em um solvente inerte adequado. Exemplos de sais de adição de base farmaceuticamente aceitáveis incluem sódio, potássio, cálcio, amônio, amino orgânico, ou sal de magnésio, ou um sal similar. Quando os compostos da presente invenção contêm funcionalidades relativamente básicas, os sais de adição de ácido podem ser obtidos através do contato da forma neutra de tais compostos com uma quantidade suficiente do ácido desejado, seja puro ou em um solvente inerte. Exemplos de sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis incluem aqueles derivados de ácidos inorgânicos, tais que clorídrico, bromídrico, nítrico, carbônico, monoidrogeno carbônico, fosfórico, monoidrogeno fosfórico, diidrogeno fosfórico, sulfurico, monoidrogeno sulfurico, iodrídico, ou ácidos fosforosos e os similares, assim como os sais derivados de ácidos orgânicos não- tóxicos, tais que acético, propiônico, isobutírico, maléico, malônico, benzóico, succínico, subérico, fumárico, láctico, mandélico, ftálico, benzeno sulfônico, p- tolil sulfônico, cítrico, tartárico, metano sulfônico, e os similares. Estão também incluídos os sais dos aminoácidos, tais que o arginato e os similares, e os sais dos ácidos orgânicos, tais que os ácidos glucurônico e galactonórico e os similares (vide, por exemplo, Berge et al., Journal of Pharmaceutical Science 66: 1-79 (1977). Certos compostos específicos da presente invenção pode conter tanto funcionalidades básicas como ácidas, que permitem com que os compostos sejam convertidos ou em sais de adição de base ou em sais de adição de ácido. Outros veículos farmaceuticamente aceitáveis, conhecidos daqueles versados na arte, são adequados para a presente invenção.
As formas neutras dos compostos podem ser regeneradas através do contato do sal com uma base ou ácido e isolamento do composto de origem, de um modo convencional. A forma de origem do composto difere das várias formas de sal em certas propriedades físicas, tais que a solubilidade em solventes polares, mas, por um outro lado, os sais são equivalentes à forma de origem do composto para os propósitos da invenção.
Em adição às formas de sal, a invenção provê compostos, que estão em uma forma de pró-droga. As pró-drogas dos compostos aqui descritos são aqueles compostos que são prontamente submetidos a alterações químicas sob condições fisiológicas, de um modo a prover os compostos da fórmula I, que são antagonistas do receptor DP-2. De um modo adicional, as pró-drogas podem ser convertidas aos compostos da invenção através de métodos químicos ou bioquímicos em um ambiente ex vivo. Por exemplo, as pró-drogas podem ser lentamente convertidas aos compostos da invenção quando colocadas em um reservatório de um adesivo transdérmico, com uma enzima ou reagente químico adequado. As pró-drogas são muitas vezes úteis porque, em algumas situações, elas podem ser mais fáceis de ser administradas do que a droga de origem. Elas podem, por exemplo, estar biodisponíveis através da administração oral, enquanto que a droga de origem não está. A pró-droga pode também apresentar solubilidade adequada em composições farmacêuticas em relação à droga de origem. Uma ampla variedade de derivados de pró-droga são conhecidos na arte, tais que aqueles que são baseados na clivagem hidrolítica ou na ativação oxidativa da pró- droga. Um exemplo, sem limitações, de uma pró-droga, seria um composto da invenção, que é administrado como um éster (por exemplo, em que R1 é alquila C1-6, alquilarila C0-6 ou alquileteroarila C0-6 substituído ou não - substituído, a "pró-droga"), mas então é metabolicamente hidrolizada para o ácido carboxílico (pr exemplo, em que R1 é H, a "entidade ativa"). Exemplos adicionais incluem os derivados de peptidila de um composto da invenção.
Certos compostos da invenção podem existir em formas não- solvatadas, assim como em formas solvatadas, incluindo as formas hidratadas. De um modo geral, as formas solvatadas são equivalentes a formas não- solvatadas, e tem a intenção de serem abrangidas dentro do escopo da invenção. Certos compostos da invenção podem existir em formas cristalinas múltiplas ou amorfas. De um modo geral, todas as formas físicas são equivalentes para os usos contemplados pela invenção e têm a intenção de serem incluídas dentro do escopo da invenção.
Certos compostos da invenção possuem átomos de carbono assimétricos (centros ópticos) ou ligações duplas; os racematos, enanciômeros, diastereômeros, isômeros geoméricos e isômeros individuais têm todos a intenção de serem incluídos dentro do escopo da invenção. Estes isômeros podem ser decompostos ou sintetizados de um modo assimétrico usando métodos convencionais, de modo a tornar os isômeros "opticamente puros", isto é, substancialmente isentos de seus outros isômeros. Se, por exemplo, um enanciômero particular de um composto da presente invenção for desejado, ele pode ser preparado através de síntese assimétrica, ou através de derivação com um auxiliar quiral, em que a mistura diastereomérica resultante é separada e o grupo auxiliar clivado, de modo a prover os enanciômeros desejados puros. De um modo alternativo, quando a molécula contém um grupo funcional básico, tal que amino, ou um grupo funcional ácido, tal que carboxila, os sais diastereoméricos são formados com m ácido ou base opticamente puro, seguido pela resolução dos diastereômeros assim formados, através da cristalização fracionária ou de meios cromatográficos, bem conhecidos na arte, e subseqüente recuperação dos enanciômeros puros.
Os compostos da invenção podem também conter proporções não- naturais de isótopos atômicos em um ou mais átomos, que constituem tais compostos. Por exemplo, os compostos podem ser radio rotulados com isótopos radioativos, tais que, por exemplo, trítio (3H), iodo - 125 (125I) ou carbono -14 (14C). Os compostos rádio rotulados são úteis como agentes terapêuticos ou profiláticos, por exemplo, agentes terapêuticos para câncer, agentes de pesquisa, por exemplo reagentes de ensaio de DP-2, e agentes de diagnóstico, por exemplo como um agente de formação de imagem in vivo. Todas as variações isotópicas dos compostos da invenção, quer sejam radioativos ou não, têm a intenção de ser abrangidas dentro do escopo da invenção.
Um "antagonista" ou "inibidor" refere-se a um agente ou molécula, que inibe ou que se liga a, que bloqueia, de um modo parcial ou total, a estimulação ou a atividade, diminui, encerra, evita, retarda a ativação ou a atividade enzimática, inativa, dessensibiliza, ou regula para baixo a atividade de um receptor da invenção. Como aqui usado, "antagonista"também inclui um agonista reverso ou inverso.
Um "agonista" ou "ativador" refere-se a um agente ou molécula, que se liga a um receptor da invenção, estimula, aumenta, abre, ativa, facilita, aumenta a ativação ou a atividade enzimática, sensibiliza ou regula para cima a atividade de um receptor da invenção.
"Moduladores" da atividade são usados para fazer referência a "ligantes", antagonistas" e "agonistas", identificados através do uso de ensaios in vitro e in vivo quanto à atividade e seus homólogos e miméticos. Os moduladores incluem ligantes, antagonistas, agonistas, moléculas e os similares de ocorrência natural e sintéticos. Os ensaios para identificar os antagonistas e os agonistas incluem, por exemplo, a aplicação de compostos modulares putativos a células, na presença ou na ausência de um receptor da invenção, e então a determinação dos efeitos funcionais sobre um receptor da atividade da invenção. As amostras ou ensaios, que compreendem um receptor da invenção, que são tratadas com ativador, inibidor ou modulador potencial, são comparadas amostras de controle sem o inibidor, ativador ou modulador, de um modo a examinar a extensão do efeito. As amostras de controle (não- tratadas com modulares) é atribuído um valor de atividade relativo de 100%. A inibição é alcançada quando o valor da atividade de um receptor da invenção, em relação ao controle, é de cerca de 80%, de um modo opcional de 50% ou de 25-1 %. A ativação é alcançada quando o valor da atividade de um receptor da invenção, em relação ao controle, é de 110%, opcionalmente de 150%, opcionalmente de 200- 500%, ou de 1000 - 3000%, ou mais alto.
Os termos "tratar", "tratando", "tratamento" e variações gramaticais dos mesmos, como aqui suados, incluem retardar, aliviar, mitigar ou reduzir, de um modo parcial ou completo, a intensidade de um ou mais dos sintomas referentes a um distúrbio ou condição e / ou aliviar, mitigar ou impedir uma ou mais causas de um distúrbio ou condição. Os tratamentos de acordo com a invenção podem ser aplicados de um modo preventivo, profilático, paliativo ou curativo.
Os termos "prevenir", "prevenindo", "prevenção "e variações gramaticais dos mesmos, conforme aqui usados, referem-se a um método para retardar, de um modo parcial ou completo, ou para excluir o início ou a ocorrência novamente de um distúrbio ou condição e/ ou um ou mais de seus sintomas pertinentes ou para impedir que um paciente adquira ou readquira um distúrbio ou condição, ou de modo a reduzir o risco de um paciente para que adquira ou readquira um distúrbio ou condição ou um ou mais de seus sintomas pertinentes.
O termo "quantidade terapeuticamente eficaz" ou "dose terapeuticamente eficaz" refere-se à quantidade do composto em questão, que irá causar uma resposta biológica ou médica de um tecido, sistema, animal ou ser humano, que está sendo buscada pelo pesquisador, veterinário, médico assistente ou outro clínico. O termo "quantidade terapeuticamente eficaz" inclui a quantidade de um composto que, quando administrada, é suficiente para evitar o densenvolvimento de, ou aliviar, em alguma extensão, um ou mais sintomas da condição ou distúrbio que está sendo tratado. A quantidade terapeuticamente eficaz irá depender do composto, do distúrbio ou da condição, e de sua severidade e também da idade, do peso, etc., do mamífero a ser tratado.
A frase "seletivamente "ou "especificamente "quando em referência à ligação a um receptor, refere-se a uma reação de ligação, que é determinativa da presença do receptor, muitas vezes em um população heterogênea de receptores e de outros agentes biológicos. Deste modo, sob as condições designadas, os compostos ligam a um receptor particular pelo duas vezes a referência, e de um modo típico, mais do que 10 a 100 vezes a referência. A ligação específica de um composto sob tais condições requer um composto, que é selecionado, devido a sua especificidade para um receptor particular. Por exemplo, pequenas moléculas orgânicas, que podem ser selecionadas de modo a obter apenas aqueles compostos que, de um modo específico ou seletivo, se ligam a um receptor selecionado, e não com outros receptores ou proteínas. Uma variedade de formatos de ensaio pode ser usada para selecionar compostos, que são seletivos para um receptor particular. Por exemplo, ensaios de varredura de alta vazão são usados, de um modo rotineiro, para selecionar os compostos que são seletivos para um receptor particular.
O "paciente" é aqui definido como incluindo animais, tais que mamíferos, que incluem, mas não estão, limitados a, primatas (por exemplo, seres humanos), vacas, ovelhas, cabras, cavalos, cachorros, gatos, coelhos, ratos, camundongos e os similares. Em modalidades preferidas, o paciente é um ser humano.
Como aqui usado, o termo "DP-2" refere-se a uma proteína do receptor DP-2 (N° de Acesso RefSeq NP- 007469) ou uma variante do mesmo, que é capaz de mediar uma resposta celular para PGD2 in vitro ou in vivo. As variantes de DP-2 incluem proteínas substancialmente homólogas ao DP-2 nativo, isto é, proteínas tendo uma ou mais deleções de aminoácido de ocorrência natural ou não- natural, inserções ou substituições (por exemplo, derivados de DP-2, homólogos e fragmentos). A seqüência de aminoácido da variante de DP-2 é, de um modo preferido, pelo menos 80% idêntica a um DP-2 nativo, de um modo mais preferido pelo menos cerca de 90% idêntico, e de um modo ainda mais preferido de pelo menos cerca de 95% idêntico.
Como aqui usado, os termos "outro receptor PGD2" ou "um outro receptor PGD2" e os similares referem-se a uma proteína do receptor prostanóide, outra que DP-2, ou variante da mesma, que é capaz de mediar uma resposta celular a PGD2 in vitro ou in vivo. Um outro receptor PGD2 pode ser seletivo para PGD2, por exemplo, DP-1 (N° de Acesso RefSeq NP- 000944), ou pode também interagir com um ou mais outros prostanóides (por exemplo, EP1, EP2, EP3, e EP4, FP, IP e TP). Outras variantes de PGD2 incluem proteínas substancialmente homólogas a um receptor de prostanóide nativo correspondente, outro que DP-2, isto é, proteínas tendo uma ou mais deleções de aminoácido de ocorrência natural ou não - natural, inserções ou substituições (por exemplo, derivados, homólogos e fragmentos de um outro receptor PGD2). A seqüência de aminoácido de outras variantes do receptor PGD2 é, de um modo preferido, pelo menos 80% idêntica aos outros receptores PGD2 correspondentes nativos, de um modo mais preferido de pelo menos cerca de 90% idêntica, e de um modo mais preferido de pelo menos cerca de 95% idêntica. De um modo preferido, um outro receptor PGD2 é DP-1.
Como aqui usado, o termo "DP-1" refere-se a uma proteína do receptor DP-1 (N° de acesso RefSeq NP- 000944) ou uma variante da mesma, que é capaz de mediar uma resposta celular a PGD2 in vitro ou in vivo. As variantes de DP-1 incluem proteínas substancialmente homólogas a DP-1 nativo, isto é, proteínas tendo uma ou mais deleções de aminoácido de ocorrência natural ou não- natural, inserções ou substituições (por exemplo, derivados de FP-1, homólogos e fragmentos). A seqüência de aminoaácido da variante DP-1 é, de um modo preferido, pelo menos cerca de 80% idêntica a um DP-1 nativo, de um modo mais preferido pelo menos cerca de 90% idêntica, e de um modo ainda mais preferido pelo menos cerca de 95% idêntica.
Como aqui usado, o termo "TP" refere-se a uma proteína do receptor TP (N° de Acesso RefSeq NP- 963998) ou uma variante da mesma, que é capaz de mediar uma resposta celular para PGD2 in vitro ou in vivo. As variantes de TP incluem proteínas substancialmente homólogas a TP nativo, isto é, proteínas tendo uma ou mais deleções de aminoácido de ocorrência natural ou não- natural, inserções ou substituições (por exemplo, derivados de TP, hmólogos e fragmentos). A seqüência de aminoácido da variante de TP é, de um modo preferido, pelo menos cerca de 80% idêntica a um TP nativo, de um modo mais preferido pelo menos cerca de 90% idêntica, e de um modo mais preferido pelo menos cerca de 95% idêntica.
Os termos "modular", "modulação" e os similares referem-se à capacidade de um composto para aumentar ou diminuir a função e/ ou a expressão de DP-2 e/ ou de um ou mais outros receptores PGD2, por exemplo, DP-1, em que uma tal função pode incluir a atividade reguladora de transcrição e/ ou a ligação da proteína. A modulação pode ocorrer in vitro ou in vivo. A modulação, como aqui descrito, inclui a inibição, o antagonismo, o antagonismo parcial, a ativação, o agonismo ou o agonismo parcial de uma função ou característica associada com DP-2 e/ ou um ou mais outros receptores de PGD 2, seja de um modo direto ou indireto, e / ou a regulação para cima ou a regulação para baixo da expressão de DP-2 e/ ou de um ou mais outros receptores PGD2, seja de um modo direto ou indireto. Em uma modalidade preferida, a modulação é direta. Os inibidores ou antagonistas são compostos que, por exemplo, se ligam a, ou bloqueiam, de um modo parcial ou total, a estimulação, diminuem, evitam, inibem, retardam a ativação, inativam, dessensibilizam, ou regulam para baixo a transdução de sinal. Os ativadores ou agonistas são compostos que, por exemplo, se ligam a, estimulam, aumentam, abrem, ativam, facilitam, aumentam a ativação, ativam, sensibilizam ou regulam para cima a transdução de sinal. A atividade de um composto para inibir a função de DP-2 e/ ou de um ou mais outros receptores PGD2 pode ser demonstrada em um ensaio bioquímico, por exemplo, um ensaio de ligação, ou um ensaio de base celular, por exemplo, um ensaio de transfecção transiente.
Como aqui usado, o termo "condição ou distúrbio que responde à modulação de PGD2 ou de um receptor PGD2" e os termos e frases relacionados referem-se a uma condição ou distúrbio associado com a atividade imprópria, por exemplo menor do que ou maior do que a normal, a atividade de um receptor PGD2, e que responde de um modo pelo menos parcial a, ou afetada pela modulação de um receptor PGD2 (por exemplo, um antagonista ou agonista do receptor PGD2 resulta em alguma melhora no bem estar do paciente em pelo menos alguns pacientes). A atividade funcional imprópria de um receptor PGD2 pode ser originada como o resultado da expressão do receptor PGD2 em células que normalmente não expressam o receptor, maior do que a produção normal de PGD2, ou mais lenta do que a inativação ou eliminação metabólica normal de PGD2 ou de seus metabólitos ativos, a expressão aumentada de um receptor de PGD2 ou o grau de ativação intracelular (conduzindo a, por exemplo, distúrbios e condições relacionados ao sistema imune e inflamatório) ou a expressão diminuída de um receptor de PGD2. Uma condição ou distúrbio associado com um receptor de PGD2 pode incluir um "distúrbio ou condição mediado por DP-2".
Como aqui usadas, as frases "condição ou distúrbio, que responde à antagonização de um receptor DP-2", e as frases e os termos relacionados, referem-se a uma condição ou distúrbio caracterizado pela atividade imprópria, por exemplo, maior do que a normal, de DP-2. A atividade funcional de DP-2 imprópria pode ser originada como o resultado da expressão de DP-2 em células, que normalmente não expressam DP-2, ou a expressão de DP-2 aumentada ou o grau de ativação intracelular (conduzindo a, por exemplo, distúrbios e condições relacionados ao sistema imune e inflamatório). Uma condição ou distúrbio, que responde à antagonização de um receptor DP-2, pode ser mediado, de um modo completo ou parcial, pela atividade funcional de DP-2 imprópria. No entanto, uma condição ou distúrbio, que responde à antagonização de um receptor DP-2, é uma, na qual a modulação de DP-2 resulta em algum efeito sobre a condição ou distúrbio subjacente (por exemplo, um antagonista de DP-2 resulta em alguma melhora no bem estar do paciente em pelo menos alguns pacientes).
Modalidades da Invenção
Uma classe de compostos, que antagonizam DP-2, foi descoberta. Dependendo do ambiente biológico (por exemplo, do tipo de célula, da condição patológica do hospedeiro, etc.) estes compostos podem antagonizar DP-2 e/ou um ou mais outros receptores PGD2 (por exemplo, ligação do ligante). Através da antagonização de DP-2 e/ou de um ou mais outros receptores PGD2, os compostos irão encontrar uso como agentes terapêuticos, capazes de modular distúrbios e condições, que respondem à modulação de DP-2 e/ou de um ou mais outros receptores PGD2 e/ou mediados por DP-2 e/ ou um ou mais outros receptores PGD2. Exemplos de tais condições e distúrbios são providos abaixo.
Enquanto os compostos da invenção são tidos como exercendo os seus efeitos através da interação seletiva com DP-2, o mecanismo de ação, pelo qual os compostos agem, constitui uma modalidade não limitativa da invenção. Por exemplo, os compostos da invenção podem interagir com subtipos do receptor PGD2, outros que o DP-2. No entanto, como aqui notado, a presente invenção contempla, de um modo específico, a atividade dos compostos expostos, de modo a antagonizar, de um modos eletivo, o receptor DP-2 em relação a, por exemplo, ao receptor DP-1, e/ ou a outros receptores prostanóides, por exemplo, o receptor TP.
Os compostos contemplados pela invencao incluem, mas nao estao limitados, aos compostos exemplares aqui providos.
Compostyos da Invencao
Em uma modalidade, a presente invencao prove os compostos da estrutura geral (I):
<formula>formula see original document page 27</formula>
Dentro da fórmula acima, L é selecionado a partir do grupo, que consiste de CR6R7, CO, CNR6 e CS.
A é um anel heterocíclico de 5-14 membros, tendo de 1 - 4 heteroátomos no anel, cada qual independentemente selecionado a partir do grupo, que consiste de nitrogênio, oxigênio e enxofre, o anel heterocíclico sendo monocíclico ou policíclico, opcionalmente substituído por de 1-3 substituintes R8.
Q1 é selecionado a partir do grupo, que consiste de: uma ligação, alquileno Ci_4- heteroalquileno C1.4, -CO-, -NH-, -O-, -SOq-, -C(O)O-, - OC(O)-, - CONH -, - NHCO-, -NHCONH -, -NHSOq-, - SOq-NH- e - COCH2HNSOq.
Cada um de R1, R2, R3, R6 e R7 é independentemente selecionado a partir do grupo, que consiste de H, alquila C1-6, alquilarila C0-6 e alquileteroarila C0-6; em que as porções arila ou heteroarila são opcionalmente substituídas por alquila C1-6, CN, OR, haloalquila C1-6, heteroalquila C1-6, NR2, NO2, halo, C(O)R, CO2R, CONR2, SOqR, SOqNR2, OC(O)OR, OC(O)R, OC(O)NR2, NRC(O) NR2, NRC(O)R e NRC(O)OR.
Cada R4 é independentemente selecionado a partir do grupo, que consiste de alquila C1-6, alquila C0-4- cicloalquila C3-10, alquilarila C0-4, alquileteroarila C0-4, alquenilarila C2-4, alquinilarila C2-4, alquileterociclila C0-4, CN, amino, NHCOR1, hidróxi, alcóxi C1-6, OC(O) R1, -OC0-4alquilarila, OC0-4alquileteroarila, -OC0-4alquila-cicloalquila C3-10, OC0-4alquila- heterociclila C3-10, OC0-4alquila-heterociclila C3-10, OC0-4alquilaNR8, nitro, halo e haloalquila Q-6; ou são combinados juntos ou com R6, de modo a formar um sistema de anel arila ou heterociclila tendo 1- 2 heteroátomos selecionados a partir do grupo, que consiste de nitrogênio, oxigênio e enxofre; em que as porções alquila, arila e heterociclila são, cada qual, opcionalmente substituídas por 1 a 3 substituintes, cada qual independentemente selecionados a partir do grupo, que consiste de alquila C1-6, CN, CONHR1, CO2R1, amino, alcóxi C1-6, halo, haloalquila C1-6 e SOqR1.
R5 é selecionado a partir do grupo, que consiste de alquila C1-6, alquilarila C0-4, alquenilarila C2-4, alquinilarila C2-4 e alquileteroarila C0-4, cada um dos quais é opcionalmente substituído por 1-3 substituintes R9.
Cada R8 é independentemente selecionado a partir do grupo, que consiste de alquila C1-6, alquila C0-6-cicloalquila C3-6, alquilarila C0-6, alquileteroarila C0-6, oxo, alquila C1-6, CN, OR, haloalquila C1-6, heteroalquila C1-6, NR2, NO2, halo, C(O)R, CO2R, CO2R, CONR2, SOqR, SOqNR2, OC(O)OR, OC(O)R, OC(O)NR2, NRC(O) NR2, NRC(O)R e NRC(O)OR.
Cada R9 é independentemente selecionado a partir do grupo, que consiste de alquila C1-6, CN, OR, oxo, haloalquila C1-6, heteralquila C1-6, NR2, NO2, halo, C(O)R, CO2R, CONR2, SOqR, SOqNR2, OC(O)OR, OC(O)R, OC(O)NR2, NRC(O) NR2, NRC(O)R e NRC(O)OR.
Cada R é independentemente selecionado a partir do grupo, que consiste de H, alquila C1-6, alquileteroarila C0-4, heterociclila C0-4, cicloalquila C3-8 e alquilarila C0-4, ou quando ligado ao mesmo átomo de nitrogênio, pode ser combinado de um modo a formar um anel de 5-8 membros tendo 1-4 heteroátomos no anel, cada qual sendo independentemente selecionado a partir do grupo, que consiste de nitrogênio, oxigênio e enxofre.
O subscrito η é independentemente O, 1, 2, 3 ou 4;
Cada subscrito q é independentemente O, 1 ou 2.
Em uma outra modalidade, a presente invenção provê derivados farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.
Em uma outra modalidade, L é CR6 R7 . Em uma outra modalidade, L é CO. Em uma outra modalidade, L é CNR6. Em uma outra modalidade, L é CS.
Em uma outra modalidade, R1, R2, R , R e R são, cada qual independentemente, selecionados a partir do grupo, que consiste de H, alquila C1-6 e alquilarila C0-6· Em uma modalidade, R1, R2, R3, R6 e R7 são, cada qual independentemente, selecionados a partir do grupo que consiste de H, CH3 e fenila. Em uma modalidade, R1 é H. Em uma outra modalidade, R2 e R3 são H.
Em uma outra modalidade, A possui a estrutura (II): <formula>formula see original document page 30</formula>
em que,
Y é selecionado a partir do grupo, que consiste de uma ligação, CH2, Ν, O, N e SOq;
R10 e R11 são H ou são combinados juntos, de modo a formar um anel arila, heteroarila ou cicloalquila;
o subscrito ρ é independentemente 0, 1 ou 2;
cada ligação de anel tracejada indica, independentemente, a presença de uma ligação simples, dupla ou normalizada;
a linha pontilhada indica o ponto de ligação a Q1 e a linha ondulada indica o ponto de ligação a L.
Em uma outra modalidade, A é selecionado a partir do grupo, que consiste de pirrolidinila, pirrolila, piperadinila, tetraidropiridinila, piperazinila, piperazin-1- óxido, morfolinila, tiomorfolinila, azepanila, azepinila, oxazepano, tiazepano, azocanila, azocinila, indolila, azaindol, tetraidroquinolinila e decaidroquinolinila.
Em uma outra modalidade, A possui a fórmula selecionada a partir do grupo, que consiste de: <formula>formula see original document page 31</formula>
m é um inteiro de 0 a 3; e
a linha pontilhada indica o ponto de ligação a Q1 e a linha pontilhada indica o ponto de ligação a L.
Em uma outra modalidade, Q1 é selecionado a partir de uma ligação, alquileno Ci_4, heteroalquileno Cm, -CO-, -NH-, -O-, -SOq-, -C(O)O-, -OC(O)-, -CONH-, -NHCO-, -NHCONH-, -NHSOq-, -SOqNH- e -COCH2HNSOq. Em uma outra modalidade, Q1 é uma ligação. Em uma outra modalidade, Q1 é alquileno Cm. Em uma outra modalidade, Q1 é heteroalquileno Cm- Em uma outra modalidade, Q1 é -CO-. Em uma utra modalidade, Q1 é -NH-. Em uma outra modalidade, Q1 é um -O-. Em uma outra modalidade, Q1 é -OC(O)-. Em uma outra modalidade, Q1 é -CONH-. Em uma outra modalidade, Q1 é -NHCO-. Em uma outra modalidade, Q1 é NHCONH-. Em uma outra modalidade, Q1 é - NHSOq. Em uma outra modalidade, Q1 é -SOqNH Em uma outra modalidade, Q1 é -COCH2HNSOq.
Em uma outra modalidade, o composto possui uma estrutura (III):
<formula>formula see original document page 32</formula>
em que:
Y é selecionado a partir do grupo, que consiste de uma ligação, CH2, N, O, NO e SOq.
R10 e R11 são H ou são combinados, de um modo conjunto, para formar um anel arila, heteroarila ou cicloalquila;
o subscrito m é independentemente O, 1 2 ou 3;
o subscrito ρ é independentemente O, 1 ou 2; e cada ligação de anel tracejada indica, independentemente, a presença de uma ligação simples, dupla ou normalizada.
Em uma outra modalidade, L é CR6R7. Em uma outra modalidade, L é CO. Em uma outra modalidade, L é CS.
Em uma outra modalidade, o composto possui a estrutura (IV): <formula>formula see original document page 33</formula>
em que:
Y é selecionado a partir do grupo, que consiste de uma ligação, CH2, N„ NO e SOq;
R10 e R11 são H ou são combinados, de um modo conjunto, para formar um anel arila, heteroarila ou cicloalquila;
o subscrito m é independentemente O, 1, 2 ou 3;
o subscrito ρ é independentemente O, 1 ou 2; e
cada ligação de anel tracejada indica a presença de uma ligação simples, dupla ou normalizada.
Em uma outra modalidade, Y é CH2 e ρ é 0.
Em uma outra modalidade, L é CR6R7.
Em uma outra modalidade, Q1 é uma ligação.
Em uma outra modalidade, Y é SOq e ρ é 0.
Em uma outra modalidade, o composto é selecionado a partir do grupo, que consiste de:
Acido [4-(4-cloro-benzilóxi)-3-tiomorfolin-4-ilmetil-fenil]- acético;
Acido [4-(4-cloro-benzilóxi)-3 -(1,1 -dioxo-1 λ -tiomorfolin-4- ilmetil)-fenil]-acético;
e Acido [4- (4-fluoro-benzilóxi)-3-( 1,1 -dioxo-1 λ -tiomorfolin- 4-ilmetil)-fenil] -acético;
Em uma outra modalidade, Y é O e ρ é 0. Em uma outra modalidade, o composto é o
Acido [4-(4-cloro-benzilóxi)-3 -morfolin-4-ilmetil-fenil] - acético.
Em uma outra modalidade, Y é N e ρ é 0.
Em uma outra modalidade, o composto é selecionado a partir do grupo, que consiste de:
Acido [4-(4-cloro-benzilóxi)-3-(4-pirimidin-2-il- piperazin-1- ilmetil)-fenil]-acético;
Acido { 4-(4-cloro-benzilóxi)-3 - [3 -oxo-4-(4-trifluorometil- fenil)-piperazin-l-ilmetil]-fenil}-acético; e
Ácido [3 -(4-benzil-piperazin-1 -ilmetil)-4-(4-cloro-benzilóxi)- fenil]-acético.
Em uma outra modalidade, Q1 é -CO-.
Em uma outra modalidade, o composto é selecionado a partir do grupo, que consiste de:
Ácido (4-(4-cloro-benzilóxi)-3 - { 4- [2-(4-metóxi-fenil)-acetil] - piperazin-1 -ilmetil} -fenil)-acético;
Acido {4-(4-cloro-benzilóxi)-3-[4-(2-p-tolil-acetil)-pirazin-l- ilmetil]-fenil} -acético;
Ácido (4- (4-cloro-benzilóxi)-3- { 4- [2- (4-cloro-fenil)-acetil]- piperazin-1 -ilmetil} -fenil) acético;
Ácido [3 -(4-benzoil-piperazin-1 -ilmetil)-4-(4-cloro-benzilóxi)- fenil]-acético;
Éster metílico do ácido {4-[5-carboximetil-2-(4-cloro- benzilóxi)-benzil] -piperazin- l-il}-oxo-acético; e
Acido {4-(4-cloro-benzilóxi)-3-[4-(2-hidróxi-2-fenil-acetil)- piperazin-1 -ilmetil]-fenil} -acético.
Em uma outra modalidade, Q'é -C(O)O-.
Em uma outra modalidade, o composto é selecionado a partir do grupo, que consiste de:
Éster terc-butílico do ácido 4-[5-carboximetil-2-(4-cloro- benzilóxi)-benzil]-piperazina-1 -carboxílico;
Éster metílico do ácido 4-[5-carboximetil-2-(4-cloro- benzilóxi)-benzil]-piperazina-1 -carboxílico;
Éster isopropílico do ácido 4-[5-carboximetil-2-(4-cloro- benzilóxi)-benzil]-piperazina-1 -carboxílico;
Éster etílico do ácido 4-[5-carboximetil-2-(4-cloro-benzilóxi)- benzil]-piperazina-1 -carboxílico;
Em uma outra modalidade, Q1 é SOq-.
Em uma outra modalidade, o composto é selecionado a partir do grupo, que consiste de:
Ácido {4-(2,6-difluoro-benzilóxi)-3-[4-(tolueno-4-sulfonil)- piperazin-1 -ilmetil] -fenil} -acético;
Ácido {4-(4-cloro-2-fluoro-benzilóxi)-3- [4-tolueno-4- sulfonil)-piperazin-1 -ilmetil] -fenil} -acético;
Ácido { 3 -(2-fluoro-benzilóxi)-3 - [4-tolueno-4-sulfonil)- piperazin-1-ilmetil]-fenil}-acético;
Ácido { 4-(4-Cloro-benzilóxi)-3 - [4-tolueno-4-sulfonil)- piperazin-1 -ilmetil]-fenil} -acético;
Ácido [3 -(4-benzenossulfonil-piperazin-1 -ilmetil)-4-(4-cloro- benzilóxi)-fenil]-acético;
Ácido {4-(4-cloro-benzilóxi)-3 - [4-(4-fluoro- benzenossulfonil)- piperazin-l-ilmetil]-fenil}-acético;
Ácido [3-[4- (4-cloro-benzenossulfonil)-piperazin-1-ilmetil]-4- (4-cloro-benzilóxi)-fenil]-acético;
Ácido (4-[4-(3-Metóxi)-benzilóxi]-3-[4-(tolueno-4-sulfonil)- piperazin-1 -ilmetil]-fenil} -acético;
Ácido {4-(4-cloro-benzilóxi)-3,5-bis-[4-tolueno-4-sulfonil)- piperazin-1 -ilmetil]-fenil} -acético;
Ácido {4-ciclopentilóxi-3-[4-tolueno-4-sulfonil)-piperazin-1 - ilmetil] fenil} -acético;
Ácido {2-[4-(tolueno-4-sulfonil)-piperazin-1 -ilmetil]-bifenil- 4-bifenil-4-il}-acético;
Ácido {4-benzilóxi-3-[4-(tolueno-4-sulfinil)-piperazin-1 - ilmetil]-fenil}-acético;
Ácido { 4-ciclopropilmetóxi-3 - [4-tolueno-4-sulfonil)- piperazin-1 -ilmetil]-fenil} -acético;
Ácido {4-feniletinil-3-[4-(tolueno-4-sulfonil)-piperazin-l- ilmetil]-fenil}-acético;
Ácido {4-(4-cloro-benzilóxi)-3-[4-(4-metóxi- benzenossulfonil)-piperazin-1 -ilmetil]-fenil} -acético;
Ácido { 4-(4-cloro-benzilóxi)-3 - [4-(3,4-dicloro- benzenossulfonil)-piperazin-l-ilmetil]-fenil}-acético;
Ácido [3-[4-(2-cloro-benzenossulfonil)-piperazin-1 -ilmetil]-4- (4-cloro-benzilóxi)-fenil]-acético;
Ácido (4-(4-cloro-benzilóxi)-3-[4-(tolueno-3-sulfonil)- piperazin-1 -ilmetil] -fenil} -acético;
Ácido {4-(4-cloro-benzilóxi)-3-[4-(quinolina-8-sulfonil)- piperazin-1 -ilmetil] fenil} -acético;
Ácido {4-fenetil-3-[4-(tolueno-4-sulfonil)-piprazin-1 -ilmetil]- fenil}-acético;
Acido { 4' -cloro-2- [4-(tolueno-4-sulfonil)-piperazin-1 - ilmetil] -bifenil-4-il} -acético;
Ácido [3 - [4-(tolueno-4-sulfonil)-piperazin-1 -ilmetil]-4-(4- trifluorometil-benzilóxi)-fenil]-acético;
Ácido {4-(4-cloro-benzilóxi)-3- [4-(2,4-dicloro- benzenossulfonil)-piperazin-l-ilmetil]-fenil}-acético; Ácido { 4-(4-ciano-benzilói)-3 - [4-tolueno-4-sulfonil)- piperazin-1 -ilmetil] -fenil} -acético;
Ácido {4-fenetilóxi-3-[4-(tolueno-4-sulfonil)-piperazin-1- ilmetil] -fenil} -acético;
Ácido [3-[4-(4-terc-butil-benzenossulfonil)-piperazin-ilmetil]- 4-(4-cloro-benzilóxi)-fenil]-acético;
Ácido { 4-(4-cloro-benzilóxi)-3 - [4-(3,5 -dimetil-isoxazol-4- sulfonil)- piperazin-1-ilmetil]-fenil}-acético;
Ácido (4-(4-cloro-benzilóxi)-3-[4-(naftaleno-2-sulfonil)- piperazin-1-ilmetil]-fenil}-acético;
Ácido {4-(4-cloro-benzilóxi)-3-[4-(piridina-3-sulfonil)- piperazin-1 -ilmetil]-fenil} -acético;
Ácido { 4-(4-cloro-benzilóxi)-3 - [4-(3,5 -dicloro- benzenossulfonil)-piperazin-1 -ilmetil] -fenil} -acético;
Ácido {4-(4-cloro-benzilóxi)-3-[4-(4-etil-benzenossulfonil)- piperazin-1 -ilmetil] -fenil} -acético;
Ácido { 4-(4-cloro-benzilóxi)-3 - [4-(naftaleno-1 -sulfonil)- piperazin-l-ilmetil]-fenil}-acético;
Ácido [3-[4-(4-bromo-benzenossulfonil)-piperazin-1 -ilmetil]- 4-(4-cloro-benzilóxi)-fenil]-acético;
Ácido {4-(4-metóxi-benzilóxi)-3 - [4-tolueno-4-sulfonil)- piperazin-1 -ilmetil]-fenil} -acético;
Ácido {4-(4-metil-benzilóxi)-3-{4-(tolueno-4-sulfonil)- piperazin-1 -ilmetil]-fenil} -acético;
Ácido {4-(4-metil-benzilóxi)-3-[4-tolueno-4-sulfonil)- piperazin-1 -ilmetil]-fenil} -acético;
Ácido {4-cicloexilmetóxi-3-[4-(tolueno-4-sulfonil)-piperazin- 1 -ilmetil] -fenil} -acético;
Ácido [4-(4-cloro-benzilóxi)-3 -(4-fenilmetanossulfonil- piperazin-1 -ilmetil)-fenil]-acético;
Ácido {4-(2,4-dicloro-benzilóxi)-3-[4-(tolueno-4-sulfonil)- piperazin-1 -ilmetil]-fenil} -acético;
Ácido 4- {4-carboximetil-2-[4-(tolueno-4-sulfonil)-piperazin- 1 -ilmetilj-fenoximetil} -benzóico;
Ácido {4-(4-fluoro-benzilózi)-3-[4-(tolueno-4-sulfonil)- piperazin-1 -ilmetil] -fenil} -acético;
Ácido {4-(4-cloro-benzilóxi)-3 - [4-tiofeno-3 -sulfonil)- piperazin-1 -ilmetil]-fenil} -acético;
Ácido {4-(3,4-dicloro-benzilóxi)-3- [4- (tolueno-4- sulfonil)- piperazin-1 -ilmetil]-fenil} -acético;
Ácido { 4-(4-nitro-benzilóxi)-3 - [4-tolueno-4-sulfonil)- piperazin-1 -ilmetil]-fenil} -acético;
Ácido {4-(4-cloro-benzilóxi)-3-[4-(2-fenil-etenossulfonil)- piperazin-1 -ilmetil] -fenil} -acético;
Ácido { 4-(4-cloro-benzilóxi)-3 - [4-(4-cloro-3 -trifluorometil- benzenossulfonil)- piperazin-1-il) etil]-fenil}-acético;
Ácido {4-(4-cloro-benzilóxi)-3-[4-(2-fenil-etanossulfonil)- piperazin-1 -ilmetil]-fenil} -acético;
Ácido {4-(4-cloro-benzilóxi)-3-[4-(4-nitro-benzenossulfonil)- piperazin-1-ilmetil]- fenil}-acético; e
Ácido {4-(4-cloro-benzilóxi)-3-[2-oxo-4-(tolueno-4-sulfonil)- piperazin-1 -ilmetil]-fenil} -acético.
Em uma outra modalidade, o composto é selecionado a partir do grupo, que consiste de:
Ácido (4-hidróxi-3 - { fenil- [4-(tolueno-4-sulfonil)-piperazin-1 - il] metil}-fenil)-acético;
Ácido (3- {(2-hidróxi-fenil)-[4-(tolueno-4-sulfonil)-piperazin- l-il]-metil}-fenil)-acético; Acido (3-{fenil-[4-(tolueno-4-sulfonil)-piperazin-l-il ]-metil}- fenil)-acético;
Ácido (3-{[4-(4-fluoro-benzenossulfonil)-piperazin-1 -il]-fenil- metil}-fenil)-acético;
Acido {3-[(4-benzenossulfonil-piperazin-l-il)-fenil-metil]- fenil}-acético;
Ácido {3- {(4-metanossulfonil-piperazin-1 -il)-fenil-metil]- fenil}-acético;
Acido {3-[(4-benzenossulfonil-piperazin-1 -il)-fenil-metil]-5- cloro-fenil} -acético;
Ácido (3 - { (4-cloro-fenil)- [4-(4-fluoro-benzenossulfonil)- piperazin-1 -il] -metil} -4-hidróxi-fenil)-acético;
Acido (3 - {[4-(4-fluoro-benzenossulfonil)-piperazin-1 -il]-p- tolil-metil}-4-hidróxi- fenil)-acético;
Acido (3-{[4-(4-fluoro-benzenossulfonil)-piperazin-l-il]-p- tolil-metil} -fenil)-acético;
Ácido (3-{[4-(4-fluoro-benzenossulfonil)-piperazin-l-il] p- tolil-metil}-fenil)-acético; e
Acido (3 - {[4-(4-fluoro-benzenossulfonil)-piperazin-1 -il] -fenil- metil }-fenil)-acético.
Em uma outra modalidade, R4 e R6 são combinados, de um modo conjunto, de modo a formar um sistema de anel arila ou heterociclila.
Em uma outra modalidade, o composto possui a estrutura IVa: <formula>formula see original document page 40</formula>
em que Y2 é selecionado a partir do grupo, que consiste de N,
O e S; cada R12 é independentemente selecionado a partir do grupo, que consiste de alquila C1-6, CN, CONHR1, CO2R1, amino, alcóxi C1-6, halo, haloalquila C1-6 e SOqR1 é ou são combinados, de um modo conjunto, de um modo a formar um anel arila ou heteroarila; e o subscrito u é independentemente 1, 2 ou 3.
Em uma outra modalidade, o composto é selecionado a partir do grupo, que consiste de:
Ácido 2-(11-(4-tosilpiperazin-l-il)- 6, 11-diidrodibenzo oxepin-2-il) acético;
Ácido 2-( 11 -(4-(4-fluorofenilsulfonil)piperazin-1 -il)-6, 11- diidrobenzofb, e] oxepin-2-il) acético;
Acido 2-(9-cloro-11 -(4-tosilpiperazin-1 -il)-6,11- diidrobenzo[b,e] oxepin-2-il) acético;
Ácido 2-(9-cloro-l l-(4-(4-fluorofenilsulfonil) piperazin-l-il)- 6, 11-diidrobenzo[b, e] oxepin-2-il) acético; e
Ácido 2-( 11 -(2-oxo-4-tosilpiperazin-1 -il)-6,11 -diidrodibenzo [b,e] oxepin-2-il) acético.
Em uma outra modalidade, o composto é o N- óxido de 1-(5- carboximetil)-2- (2,4- diclorobenzilóxi) benzil)-4-tosilpiperazina.
Em uma outra modalidade, Q1 é -C(O)O-.
Em uma outra modalidade, o composto é selecionado a partir do grupo, que consiste de:
Éster terc- butílico do ácido 4-[5-carboximetil-2-(4-cloro- benzilóxi)-benzil]-piperazina-1-carboxílico.
Em uma outra modalidade, Q1 é -CONH-.
Em uma outra modalidade, o composto é selecionado a partir do grupo, que consiste de:
Ácido [4-(4-cloro-benzilóxi)-3-(4-fenilcarbamoil- piperazin-1- ilmetil)- fenil]-acético;
Ácido [4- [4-(3 -metil-butóxi)-benzilóxi] -3 -(4-fenilcarbamoil- piperazin-1 -ilmetil)-fenil]-acético;
Ácido [4-(4-cloro-benzilóxi)-3,5-bis (4-fenilcarbamoil- piperazin-1 -ilmetil)-fenil]-acético;
Ácido [4-ciclopentilóxi-3 -(4-fenilcarbamoil-piperazin-1 - ilmetil)- fenil]-acético;
Ácido [4-ciclopropilmetóxi-3-(4-fenilcarbamoil- piperazin-1- ilmetil)-fenil]-acético;
Ácido [3 -(4-benzilcarbamoil-piperazin-1 -ilmetil)-4-(4-cloro- benzilóxi)-fenil]-acético.
Em uma outra modalidade, Y é CH2 e ρ é 0.
Em uma outra modalidade, o composto é selecionado a partir do grupo, que consiste de:
Ácido [4-(4-cloro-benzilóxi)-3-piperidin-1-ilmetil- fenil] acético; e
Ácido [4-(4-cloro-benzilóxi)-3- (4- hidróxi-piperidin-1- ilmetil)-fenil]-acético.
Em uma outra modalidade, Q1 é -NHSOq-.
Em uma outra modalidade, o composto é selecionado a partir do grupo, que consiste de:
Ácido {4-(4-cloro-benzilóxi)-3-[2-oxo-3-(tolueno-4- sulfonilamino)-pirrolidin-l-ilmetil]- fenil}-acético;
Ácido {4-(4-cloro-benzilóxi)-3-[2-oxo-3-(tolueno-4- sulfonilamino)-piperidin-1 -ilmetil]-fenil} -acético;
Ácido { 4-(4-cloro-benzilóxi)-3 - [2-oxo-3 -(tolueno-4- sulfonilamino)- azepan-l-ilmetil]- fenil}-acético;
Ácido { 4-(4-cloro-benzilóxi)-3 - [2-oxo-3 -(tolueno-4- sulfonilamino)-3,4,7,8-tetraidro-2H-azocin-1 -ilmetil]-fenil}-acético; e
Ácido { 4-(4-cloro-benzilóxi)-3 - [2-oxo-3 -(tolueno-4- sulfonilamino)-azocan-l-ilmetil]-fenil} - acético.
Em uma outra modalidade, L é CO.
Em uma outra modalidade, o composto é selecionado a partir do grupo, que consiste de:
Ácido {4-(4-cloro-benzilóxi)-3-[4-(tolueno-4-sulfonil)- piperazina-1 -carbonil]-fenil} -acético; e
Ácido { 4-(4-cloro-benzilóxi)-3 - [2-oxo-3 -(tolueno-4- sulfonilamino)-azocan-l-ilmetil]-fenil}-acético.
Em uma outra modalidade, L é CO.
Em uma outra modalidade, o composto é selecionado a partir do grupo, que consiste de:
Ácido { 4-(4-cloro-benzilóxi)-3 - [4-tolueno-4-sulfonil)- piperazina-1 -carbonil]-fenil} -acético; e
Ácido [4-(4-cloro-benzilóxi)-3 -(4-metanossulfonil-piperazina- 1 -carbonil)-fenil]-acético.
Em uma outra modalidade, o composto possui a estrutura (V): <formula>formula see original document page 43</formula>
em que:
Y é selecionado a partir do grupo, que consiste de uma ligação, CH2, N, O, NO, e SOq;
R10 e R11 são H ou são combinados, de um modo conjunto, para formar um anel arila, heteroarila, ou cicloalquila;
o subscrito m é independentemente O, 1, 2 ou 3;
o subscrito ρ é independentemente O, 1 ou 2; e
cada ligação de anel tracejada indica, independentemente, a presença de uma ligação simples, dupla ou normalizada.
Em uma outra modalidade, L é CR6R7. Em uma outra modalidade, L é CO. Em uma outra modalidade, L é CS.
Em uma outra modalidade, Q1 é uma ligação. Em uma outra modalidade, Q1 é alquileno C1-4.
Em uma outra modalidade, Q1 é heteroalquileno C1-4. Em uma outra modalidade, Q1 é —CO-. Em uma outra modalidade, Q1 é -NH-. Em uma outra modalidade, Q1 é -O-. Em uma outra modalidade, Q1 é SOq. Em uma outra modalidade, Q1 é -C(O)O-. Em uma outra modalidade, Q1 é -OC(O)-. Em uma outra modalidade, Q1 é -CONH-. Em uma outra modalidade, Q1 é -NHCO-. Em uma outra modalidade, Q1 é -NHCONH-. Em uma outra modalidade, Q1 é -NHSOq-. Em uma outra modalidade, Q1 é -SOqNH -. Em uma outra modalidade, Q1 é -COCH2HNSOq. Outras modalidades são expostas no Pedido de Patente US, Dudler et al, e depositada em 9 de junho de 2006, intitulada "Substituted Phenyl Acetic Acids as DP-2 Antagonists", Documento de Procuração N0 01433 -003500 US (que é incorporado a este, a título referencial, em sua totalidade).
A invenção abrange novos compostos, novas composições farmacêuticas e/ ou novos métodos de uso. Embora alguns dos compostos aqui expostos estejam disponíveis a partir de fontes comerciais, as composições farmacêuticas, ou métodos que utilizam estes compostos, são novos. A não ser que indicado de um outro modo, deve ser entendido que a invenção inclui aqueles compostos que são novos, assim como composições farmacêuticas, vários métodos (por exemplo, métodos de tratamento ou e prevenção de certas condições e distúrbios mediados por DP-2 e/ ou um ou mais outros receptores PGD2), e os similares, que ambos incluem os novos compostos da invenção e os compostos que estão comercialmente disponíveis. Preparação dos Compostos
As vias sintéticas para os compostos aqui providos são também descritas abaixo nos Esquemas A-I e nos Exemplos. Aquele de habilidade na arte irá compreender que as vias sintéticas podem ser modificadas para o uso de diferentes materiais de partida e/ ou de reagentes alternativos, de um modo a que sejam efetuadas as transformações desejadas.
De um modo adicional, aquele de habilidade na arte irá reconhecer que os grupos de proteção podem ser necessários para a preparação de certos compostos e estarão conscientes daquelas condições compatíveis com um grupo de proteção selecionado. Deste modo, os métodos e reagentes aqui descritos são todos expressados como modalidades não limitativas. Esquema A
<formula>formula see original document page 45</formula>
Em algumas modalidades, conforme apresentado no Esquema A, um acetato de alquil fenila da fórmula A é misturado a uma solução de para formaldeído e um heterociclo substituído, tal que uma piperidina ou uma piperidina substituída, em um sistema de solvente, tal que o álcool isopropílico, durante de 1 a 12 horas, em refluo, de uma forma a fornecer B. Se o anel fenila do acetato de alquil fenila A for substituído por um grupo hidroxila (conforme mostrado), a alquilação do anel fenila usando um halogeneto de alquila ou arila apropriado, na presença de uma base, tal que K2CO3 ou CsCO3, em um solvente, tal que DMF, em temperaturas na faixa de 20 a 60 °C, ou acetona em temperaturas na faixa de 20 a 80°C, conduz aos compostos C substituídos adicionais. A saponificação com uma base, tal que o hidróxido de potássio (KOH) ou hidróxido de sódio (NaOH), em um sistema de solvente, tal que metanol: água, durante um período de 1-6 horas em temperaturas de entre 35- 65°C, conduz a um ácido carboxílico da fórmula D. De um modo alternativo, o tratamento de B com anidrido tríflico em DCM, seguido por um acoplamento cruzado mediado por paládio (0) com um ácido aril borônico, em um solvente, tal que dioxano ou DME, em temperaturas na faixa de 20 a 90°C, com uma base, tal que carbonato de sódio, conduz a compostos com a fórmula geral Ε. A saponificação com uma base, tal que hidróxido de lítio (LiOH), hidróxido de potássio (KOH) ou hidróxido de sódio (NaOH), em um sistema de solvente, tal que THF: água ou metanol: água, durante um período de 1-6 horas, em temperaturas de 35- 65°C, conduz a um ácido carboxílico da fórmula F.
Esquema Bl
<formula>formula see original document page 46</formula> Esquema B2
<formula>formula see original document page 47</formula>
Em algumas modalidades, como mostrado no Esquema BI, o tratamento de benzaldeído H com um heterociclo protegido de um modo adequado e um ácido aril borônico em um solvente, tal que dioxano, em uma temperatura que varia em uma faixa de 20 a 100°C, durante um período de 1 a 12 horas, conduz a I. A saponificação de I, usando as condições de reação descritas no Esquema A, conduz a J. O composto I pode ser também tratado com anidrido tríflico ou N-fenil triflimida em DCM, em temperatura, que varia em uma faixa a partir da temperatura ambiente a até 50°C. O tratamento com uma fonte de paládio (0), na presença de ácido fórmico, seguido por uma saponificação conforme ilustrado no Esquema A, conduz a K. Como mostrado no Esquema B2, Benzaldeído GGG, que foi obtido através de tratamento de um halotolueno com N-bromossuccinimida e AIBN em um solvente, tal que tetracloreto de carbono, seguido pela adição de N-óxido de trimetil amina em um solvente, tal que acetonitrila, em temperaturas, que variam em uma faixa a partir da temperatura ambiente a até 80°C, durante 15 horas. A oxidação de F com um reagente de Jone em um solvente, tal que acetona, seguido pela reação de Arndt- Eister, conduz a G. O aril brometo G pode ser convertido ao benzaldeído correspondente através de uma reação mediada por paládio (0), em um solvente, tal que tolueno, na presença de monóxido de carbono.
Esquema C
<formula>formula see original document page 48</formula>
Em algumas modalidades, como mostrado no esquema C, a cetona I foi tratada com boroidreto de sódio, em um solvente tal que metanol, em temperaturas que variam na faixa de 10 a 35°C, seguido por um tratamento com cloreto de tionila em DCM, em temperatura ambiente, durante um período de 12 horas, de um modo a fornecer J. O tratamento de J com um heterociclo protegido de modo adequado, em um solvente tal que AcCN, em temperaturas, que variam em uma faixa a partir de 20 a 95°C, durante um período de 2 a 13 horas, seguido por uma saponificação como descrito no Esquema A, conduz a K.
Esquema D
Em algumas modalidades, conforme mostrado em um esquema D, o benzaldeído substituído L pode ser tratado com um reagente de alquil ou aril Grignard, em um sistema de solvente, tal que TH, em temperaturas que variam em uma faixa a partir de -20°C a 20°C, durante um período de algumas horas, de um modo a fornecer o álcool secundário M. Uma formação de cloreto in situ, mediante o tratamento de M com cloreto de tionila em um solvente adequado, tal que DCM, durante algumas horas em temperatura ambiente, seguido por uma reação de Finkelstein modificada, na presença de um heterociclo protegido de um modo adequado, em um sistema de solvente, tal que AcCN, durante algumas horas em temperaturas, que variam em uma faixa a partir de -10 a 80°C, conduz a Ν. O brometo de arila N é então transformado em um éster de boronato O, usando condições de acoplamento de paladio (0) opcionais. O acoplamento de paládio (0) adicional de O com etil-2-bromo acetato, na presença de uma base, tal que K2CO3, em um sistema de solvente, tal que o dioxano ou DME, em temperaturas, que estão situadas em uma faixa a partir de 15 a 85°C, conduz ao acetato de fenila Ρ. A saponificação de P usando as condições descritas no Esquema A, conduz aK.
Esquema £
<formula>formula see original document page 49</formula>
Em algumas modalidades, tal como mostrado no Esquema Ε, o acetato de fenila A é tratado com paraformaldeído em AcCN, em temperaturas que estão situadas em uma faixa de 25 a 100°C, e conduz a Q. A oxidação de Q com permanganato de potássio, por exemplo em um sistema de solvente, tal que acetona / água, durante algumas horas, sob condições de refluxo, conduz ao ácido benzóico R. Este ácido S pode ser então acoplado a um heterociclo substituído, tal que uma piperidina ou piperazina, usando, por exemplo HATU e uma base, tal que ET3N ou DIEA em um solvente, tal que AcCN, em temperatura ambiente, durante um período de 2 a 12 horas.
Esquema F
<formula>formula see original document page 50</formula>
Em algumas modalidades, tal como apresentado no Esquema F, a alquilação de fenol A com um brometo de benzila comercialmente disponível, usando uma base, tal que K2CO3 ou CS2CO3, em um solvente, tal que acetona ou DMF, em temperaturas, que estão situadas em uma faixa de 20 a 100°C, seguido por uma saponificação suando as condições convencionais descritas no Esquema A, conduz ao ácido fenil acético T. Uma reação de Friedel Craft, catalisada por ácido polifosfórico em um solvente, tal que o anidrido acético, em temperaturas que estão situadas em uma faixa de 30 a 90°C durante algumas horas, seguida por uma esterificação in situ com ácido clorídrico em um solvente, tal que metanol, conduz ao U tricíclico. A redução de U sob condições convencionais, usando boroidreto de sódio (NaBH4) em metanol durante algumas horas, seguida por tratamento com cloreto de tionila em um solvente, tal que DCM, tal como descrito no Esquema C ou D, conduz a V. O compsot V é então evolvido para W, usando as condições de reação previamente descritas para o Esquema C ou D. Esquema G
<formula>formula see original document page 51</formula>
Em algumas modalidades, como mostrado no Esquema G, o benzaldeído X é reagido com um amnoácido, tal que Boc- Lisina ou Boc- Ornitina, usando cianoboroidreto de sódio, na presença de cloreto de zinco, em um solvente tal que metanol, durante até 30 minutos, de modo a fornecer o aminoácido Ζ. A ciclização de Z para AA é efetuada sob condições de acoplamento convencionais, tais que hidroxibenzotriazol (HOBT) e hidrocloreto de 1-[3-(dimetilamino) propil]-3- etilcarbodiimida (EDC1), em um sistema de solvente, tal que DCM ou DMF, em temperaturas que estão situadas em uma faixa de -30 a 50°C, durante até 12 horas. A saponificação, conforme descrita no Esquema A, conduz ao hetgerociclo BB.
Esquema H
<formula>formula see original document page 51</formula> Em algumas modalidades, como apresentado no Esquema Η, o brometo de benzila CC pode ser reagido com um heterociclo, tal que DD, na presença de uma base, tal que CS2CO3 ou K2CO3, em um sistema de solvente, tal que AcCN/ DMF, em temperaturas que estão situada em uma faixa de 10 a 75°C, durante algumas horas, seguido pela remoção de um grupo de proteção e alquilação, tal como descrito nos Esquemas G e A. A saponificação de EE conduz ao composto FF, usando as condições de reação convencionais, tal como descrito no Esquema A.
Esquema I
<formula>formula see original document page 52</formula>
Em algumas modalidades, tal como apresentado no Esquema H, a aminação redutiva de benzaldeído GG com alquen-l-amina, sob as condições convencionais descritas no Esquema G, conduz a HH. O acoplamento da amina HH a um aminoácido protegido, tal que o ácido 2- (terc-butoxicarbonilamino) pent-4-enóico, na presença de HATU e de uma base, tal que trietil amina ou DIEA, em um solvente, tal que AcCN ou DMF, durante algumas horas, conduz a II. O fechamento de anel catalisado por catalisação de primeira geração de Grubb de um solvente, tal que DCM, durante algumas horas, em temperaturas, que estão situadas em uma faixa de 20 a 90°C, conduz à lactama de sete membros JJ. A remoção do grupo de proteção, seguida pela sulfonilação e saponificação usando as condições de reação descritas no Esquema A, conduz à lactama MM. A hidrogenação de JJ, sob 1 atmosfera de hidrogênio em um solvente, tal que benzeno, na presença de um catalisador de ródio, tal que RhCl (PPh3)3, durante alguns dias, conduz ao heterociclo insaturado KK. Mais uma vez, a remoção do grupo de proteção sob condições ácidas, seguido por sulfonilação e saponificação, conforme descrito no Esquema A, conduz a LL.
Análise dos Compostos
Em ainda um outro aspecto, a invenção inclui métodos para avaliar os agonistas ou antagonistas específicos putativos de DP-2 e/ ou um ou mais outros receptores PGD2. Deste modo, a invenção é dirigida ao uso destes compostos na preparação e na execução de ensaios de varredura para os compostos, que modulam a função de DP-2 e/ ou de um ou mais outros receptores PGD2. Por exemplo, os compostos desta invenção são úteis para os mutantes de DP-2 e/ ou um ou mais outros mutantes do receptor PGD2, que são ferramentas de varredura excelentes para compostos potentes. Além disso, os compostos desta invenção são úteis para o estabelecimento ou a determinação do sítio de ligação de outros compostos a DP-2 e/ ou um ou mais outros receptores PGD2, por exemplo, através da inibição competitiva.
Os compostos da presente invenção são também úteis para a avaliação de modulares específicos putativos de DP-1, em relação a um ou mais outros receptores PGD2, por exemplo, através de inibição competitiva. Os compostos da presente invenção são também úteis para a avaliação dos modulares específicos putativos de DP-12, em relação a um ou mais outros receptores PGD2. Aquele de habilidade na arte irá apreciar que a avaliação completa dos antagonistas específicos de receptores de PGD2 foi impedida pela falta de disponibilidade de compostos específicos não- peptidila (metabolicamente resistentes), com alta afinidade para estes receptores. Os compostos aqui providos são, de um modo particular, úteis neste contexto.
Os ensaios acima e outros aqui descritos, são projetados para que possam ser conduzidos em um formato de alta vazão, de um modo a detectar ou quantificar a presença, a quantificação ou outras propriedades de compostos particulares, de um modo individual ou como uma coleção contendo um grande número de compostos terapêuticos potenciais (compostos moduladores potenciais). Qualquer um dos estágios de ensaio pode ser automatizado e os compostos, a partir de qualquer fonte conveniente, podem ser providos ao ensaio. Os ensaios são executados, de um modo típico, em paralelo (por exemplo, em formatos de microtitulação ou em placas de microtitulação em ensaios robóticos. Os ensaios preferidos detectam o aumento ou a inibição de DP-2, de DP-2 e/ ou um ou mais outras funções de receptores de PGD2.
Sistemas de varredura de alta vazão estão comercialmente disponíveis (vide, por exemplo, Zymark Corp., Hopkinton Mass: Air Technical Industries, Mentor Ohio; Beckman Instruments, Inc., Fullerton Calif.; Precision Systems, Inc., Natick Mass; etc.). Estes sistemas automatizam, de um modo típico, procedimentos inteiros incluindo todo o procedimento com pipeta de amostras e reagentes, a distribuição de líquido, incubações cronometradas, e leituras finais da microplaca em detector(es) apropriados para o ensaio. Estes sistemas configuráveis fornecem uma alta vazão e um início rápido, assim como um alto grau de flexibilidade e de ajustamento. Os fabricantes de tais sistemas fornecem protocolos detalhados para sistemas de alta vazão. Deste modo, por exemplo, Zymark Corp. fornece boletins técnicos, que descrevem os sistemas de varredura para detectar a modução da transcrição do gene, da ligação do ligante, e os similares. Métodos de Uso
A presente invenção refere-se à identificação de derivados do ácido fenil acético e a seu uso como antagonistas funcionais do receptor DP- 2, para o tratamento de condições ou distúrbios medidos por PGD2, e composições farmacêuticas contendo estes derivados e a processos para a sua preparação.
Em particular, os compostos e derivados da fórmula geral I possuem atividade como moduladores da atividade do receptor DP-2, e portanto podem ser usados no tratamento de condições ou distúrbios, que são causados pela expressão excessiva, desequilibrada ou desregulada de PGD2 e de seus metabólitos. Exemplos não limitativos de tais condições e distúrbios incluem:
1) Condições ou distúrbios do sistema respiratório, tais que doenças das vias aéreas obstrutivas, tais que: asma, por exemplo asma intermitente e persistente, asma extrínsica (alérgica), asma intrínsica (não- alérgica), asma extrínsica - intrínseca mista, asma induzida pelo exercício, asma noturna, asma brônquica, asma sazonal, asma ocupacional, asma com variante de tosse, asma dependente de corticoesteróide severa, asma resistente a esteróide, asperlogilose broncopulmonar alérgica, tríade de asma (que inclui pólipos nasais de asma, e sensibilidade à aspirina), e síndrome das vias aéreas alérgica; bronquite, por exemplo, bronquite aguda e crônica, rinobronquite alérgica, bronquite eosinofílica, e doença pulmonar obstrutiva crônica (COPD); rinite, incluindo rinite aguda e crônica, rinite atrópica, rinite alérgica e não- alérgica, sazonal (por exemplo rinite nervosa, febre do feno, e rinite vasomotora), rinite perene e vasomotora, polipose nasal, congestão nasal, rinite medicamentosa; sarcoidose; doenças de pulmão de fazendeiros e doenças relacionadas; pulmão fibróide; fibrose cística; fibrose intersticial idiopática; tosse crônica associada com inflamação; e sinusite, por exemplo, alérgica, aguda, sub-aguda, e sinusite crônica; 2) Condições ou distúrbios da pele e dos olhos, tais que dermatite, por exemplo dermatite pelo contato alérgico, dermatite atópica (eczema), dermatite de contato (e de contato irritante), dermatite excematosa, neurodermatite, dermatite perioral, dermatite seborréica, dermatite de estatse, dermatite de fraldas, dermatite disidrótica (pomfolix), dermatite numular, líquen simplex crônico, e urticária; conjuntivite, por exemplo, viral, alérgica, bacteriana, e conjuntivite química / tóxica; psoríase; urticária; eritemas; eosinofilia cutânea, e úlceras da pele crônicas;
3) Condições ou distúrbios do sistema gastrintestinal, tais que alergias induzidas por alimento (por exemplo, aquelas que afetam, de um modo remoto, o intestino, tais que enxaqueca, rinite e eczema); gastroenterite eosinófila; mastocitose; colite ulcerativa; doença de Crohn; síndrome do intestino irritável; doença celíaca;
4) Condições ou distúrbios do sistema nervoso central, tais que dor asinflamatória, dor neuropática;
5) Condições ou distúrbios relacionados aos outros sistemas: por exemplo, fascite esosinófílica; síndrome de hiper IgE; distúrbio da célula tronco sistêmica; púrpura de trombocitopenia idiopática; ateroesclerose; lupus eritematoso; lupus eritematoso sistêmico; sepsia; injúria de reperfusão; glomerulonefrite; nefrite alérgica; síndrome nefrítica; distúrbios relacionados a eosinófilo, tais que a sindrome de Churg- Strauss; leucocitose basófila e leucemia basofílica e síndrome de imunodeficiência adquirida;
6) Condições ou distúrbios relacionados aos sistemas esquelético e das juntas, por exemplo a artrite e as condições associadas com a mesma, por exemplo osteoartrite (AO), osteonecrose, artrite psoríatica, síndrome de Reiter (artrite reativa), tendinite, bursite, inflamação do revestimento das juntas, espondilite anquilosante, doença de Behcet, artrite infantil, hiperostose esquelética idiopática (DISH), síndrome de Ehlers - Danlos, artrite reumatóide, síndrome de Felty, fibromialgias, gota, pseudo gota, artrite infeciosa, lupus, doença do tecido conectivo mista, osteoartrite, mal de Paget, polimialgia remática, poliarterite nodosa, Granulomatose de Wegener, miosite (polimiosite dermatomiosite), artrite psoríatica, fenômeno de Raynoud, e mal de Still;
7) Condições ou distúrbios autoimunes, por exemplo eritematose do lupus sistêmico, síndrome de antifosfolipídeo, artrite reumatóide, síndrome de Sjogren, escleroderma, vasculite sistêmica, por exemplo arterite da célula gigante (temporal), arterite de Takayasus, poliarterite nodosa, mal de Kawasaki, granulomatose de Wegner, síndrome de Churg Strauss, poliangite microscópica, púrpura de Henoch- Schonlein, vasculite crioglobulinêmica essencial, angite lecocitoclástica cutânea, anemia hemolítica autoimune, púrpura trombocitopênica idiopática, neutropenia autoimune, Diabetes melitus, mal de Hashimoto, mal de Grave, síndromes poliglandulares autoimunes, esclerose múltipla, miastenia gravis, síndrome de Behcet, anemia perniciosa, esclerose biliar primária, hepatite autoimune, miocardite autoimune, síndrome de Goodpasture, nefrite glomerular, e nefrite tubulointersticial; e
8) Outras condições ou distúrbios associados com níveis elevados de PGD2, ou os seus metabólitos.
Em ainda um outro aspecto, a invenção provê métodos para o tratamento ou a prevenção de um distúrbio ou condição associado com DP-2 e/ ou um ou mais outros receptores PGD2, através da administração a um paciente, que apresente uma tal condição ou distúrbio, de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto ou composição da invenção. Em um grupo de modalidades, distúrbios e condições, que incluem condições crônicas e distúrbios de seres humanos ou de outras espécies, podem ser tratados com moduladores, ou antagonistas, de DP-2 e/ ou um ou mais outros receptores PGD2. Estes distúrbios e condições incluem (1) doenças inflamatórias ou alérgicas, tais que distúrbios de anafilaxia sistêmica e hipersensibilidade, dermatite atópica, urticária, alergias a drogas, alergias a picadas de inseto, alergias a alimentos (incluindo a doença celíaca e as similares) e mastocitose, (2) doenças intestinais inflamatórias, tais que mal de Crohn, colite ulcerativa, ileíte e enterite, (3) vasculite, síndrome de Behcet, (4) psoríase de dermatoses inflamatórias, tais que dermatite, eczema, dermatite atópica, determite de contato alérgico, urticária, patologias cutâneas virais, tais que aquelas derivadas de papilomavírus humano, ou infeção por HIV ou RLV, patologias cutâneas parasíticas, füngicas e outras parasitárias, e eritematose do lupus cutâneo, (5) doenças da asma e doenças respiratórias alérgicas, tais que a asma alérgica, rinite alérgica, otite média, conjuntivite alérgica, doenças pulmonares de hipersensibilidade, doença pulmonar obstrutiva crônica e as similares, (6) doenças autoimunes, tais que a artrite (incluindo a reumatóide e a psoriática), eritematose do lupus sistêmico, diabetes do tipo I, miastenia grave, esclerose múltipla, mal de Grave, gromerulonefrite, escleroderma, incluindo, por exemplo, escleroderma sistêmico, fasciite, incluindo, por exemplo, fasciite de eosinofilia (síndrome de Schulman), síndrome de Sjõgren, síndrome de hiper IgE, doença do tecido mole, e miopatias inflamatórias e as similares, (7) rejeição de enxerto, rejeição de transplante de órgão sólido, rejeição de transplante da medula óssea, (8) febre, (9) doenças cardiovasculares, tais que a falha cardíaca aguda, hipotensão, hipertensão, angina pectoris, enfarte do miocárdio, cardiomiopatia, falha cardíaca congestiva, ateroesclerose, doença arterial coronariana, restenose, trombose e estenose vascular, (10) distúrbios cerebrovasculares, tais que a injúria cerebral traumática, derrame, injúria por reperfusão isquêmica e aneurisma, (11) cânceres da mama, pele, próstata, cérvix, útero, ovário, testículos, bexiga, pulmão, fígado, laringe, cavidade oral, cólon e trato gastrointestinal (por exemplo, esôfago, estômago, pâncreas) cérebro, tireóide, sistemas sangüíneo e linfático, (12) flbrose, doença do tecido conectivo e sarcoidose, (13) condições genitais e reprodutivas, tais que a disfunção erétil, (14) distúrbios gastrointestinais, tais que a gastrite, úlceras, náusea, pancreatite e vômitos; (15) distúrbios neurológicos, tais que mal de Alzheimer, (16) doenças do sono, tais que a insônia, narcolepsia, apnéia do sono e sóndrome de Pickick, (17) dor, (18) distúrbios renais, (19) distúrbios oculares, tais que o glaucoma, (20) doenças infeciosas, infeções virais, tais que o HIY, e infeções bacterianas, tais que a sepsia, (21) inflamação, (22) corizas e (23) congestão nasal.
Em ainda um outro aspecto, a invenção provê métodos para o tratamento ou a prevenção de uma condição ou distúrbio mediado, regulado ou influenciado pelas células Th 2, eosinófilos, basófilos, plaquetas, células de Langerhans, células dendríticas, ou células tronco, que compreendem administrar a um paciente, que apresenta uma tal condição ou distúrbio, uma quantidade terapeuticamente eficaz de um ou mais compostos ou composições em questão.
Em ainda um outro aspecto, a invenção provê métodos para o tratamento ou a prevenção de uma condição ou distúrbio mediado, regulado ou influenciado por PGD2 e metabólitos do mesmo, tais que 13,14-diidro-15- Ceto-PGD2 e 15-deóxi-Δ 1214PGJ2, que compreende administrar a um paciente, que apresente uma tal condição ou distúrbio, uma quantidade terapeuticamente eficaz de um ou mais dos compostos u composições em questão.
Em ainda um outro aspecto, a invenção provê métodos para o tratamento ou a prevenção de uma condição ou distúrbio, que responda à modulação de DP-2 e/ ou de um ou mais outros receptores PGD2, que compreende administrar a um paciente, que apresente uma tal condição ou distúrbio, uma quantidade terapeuticamente eficaz de um ou mais dos compostos ou composições em questão.
Em ainda um outro aspecto, a invenção provê métodos para o tratamento ou a prevenção de uma condição ou distúrbio mediado por DP-2 e/ ou um ou mais outros receptores PGD2, que compreendem administrar a um paciente tendo uma tal condição ou distúrbio, uma quantidade terapeuticamente eficaz de um ou mais dos compostos ou composições em questão.
Em ainda um outro aspecto, a invenção provê métodos para a modulação de DP-2 e/ ou um ou mais outros receptores PGD2, que compreendem contatar uma célula com um ou mais dos compsotos ou composições em questão.
Dependendo do distúrbio a ser tratado e da condição do paciente, os compostos da invenção podem ser administrados através de via oral, parenteral (por exemplo, intramuscular, intraperitonial, intravenosa, ICV, injeção ou infusão intracisternal, injeção ou implante subcutâneo), através de inalação, ou de vias nasal, vaginal, retal, sublingual ou tópica (por exemplo, transdérmica, local) de administração, e podem ser formuladas, de um modo isolado ou conjunto, em formulações unitárias de dosagem adequada, contendo veículos farmaceuticamente aceitáveis não- tóxicos convencionais, adjuvantes e veículos apropriados para cada via de administração. A invenção também contempla a administração dos compostos da invenção em uma formulação de depósito, na qual o ingrediente ativo é liberado ao longo de um período de tempo definido.
No tratamento ou na prevenção de várias condições e distúrbios de acordo com a invenção associados com DP-2 e/ ou um ou mais outros receptores PGD2, um nível de dosagem apropriado será, de um modo geral, de cerca de 0,001 a 100 mg por kg de peso corpóreo do paciente, por dia, que pode ser administrado em doses únicas ou em múltiplas doses. De um modo preferido, o nível de dosagem deverá ser de cerca de 0,01 a cerca de 25 mg/ kg por dia; de um modo mais preferido, de cerca de 0,05 a cerca de 10 mg/ kg por dia. Um nível de dosagem adequado pode ser de cerca de 0,01 a 25 mg/kg por dia, de cerca de 0,05 a 10 mg/ kg por dia, ou de cerca de 0,1 a 5 mg/ kg por dia. Dentro desta faixa, a dosagem pode ser de 0,005 a 0,05, de 0,05 a 0,5 ou de 0,5 a 5, 0 mg/ kg por dia. Para a administração oral, as composições são, de um modo preferido, providas sob a forma de comprimidos contendo de 1,0 a 1000 miligramas do ingrediente ativo, de um modo particular 1,0, 5,0, 10, 0, 15,0, 20,0, 25,0, 50,0, 75,0, 100,0, 150,0, 200,0, 250,0, 300,0, 400,0, 500,0, 600,0, 750,0, 800,0, 900,0, e 1000,0 miligramas do ingrediente ativo para o ajuste sintomático da dosagem ao paciente a ser tratado. Os compostos podem ser administrados em um regime de 1 a 4 vezes por dia, de um modo preferido, uma ou duas vezes por dia.
Será entendido, no entanto que o nível de dose específico e a freqüência de dosagem para cada paciente particular serão variados e irão depender de uma variedade de fatores, que incluem a atividade do composto específico empregado, a estabilidade metabólica, e a duração da ação daquele composto, a idade, o peso corpóreo, a saúde geral, o sexo, a dieta, o modo e o período de tempo de administração, taxa de excreção, a combinação de drogas, a severidade da condição particular, e a terapia a que o hospedeiro é submetido.
Composições
Em um outro aspecto, a invenção provê composições farmacêuticas, adequadas para o uso farmacêutico, que compreendem um ou mais compostos da invenção e um veículo, excipiente ou diluente farmaceuticamente aceitável. O termo "composição", como aqui usado, tem a intenção de abranger um produto, que compreende os ingredientes especificados (e nas quantidades especificadas, se indicado), assim como qualquer produto que resulte, de um modo direto ou indireto, a partir da combinação dos ingredientes especificados, nas quantidades especificadas.
Por "farmaceuticamente aceitável" é compreendido que o veículo ou excipiente é compatível com os outros ingredientes da formulação e não é deletério para aquele que o recebe. A formulação pode aperfeiçoar uma ou mais propriedades farmacocinéticas (por exemplo, a biodisponibilidade oral, a permeabilidade da membrana) de um composto da invenção (aqui referido como o ingrediente ativo).
As composições farmacêuticas para a administração dos compostos desta invenção podem ser apresentadas, de um modo conveniente, em uma forma de dosagem unitária e podem ser preparadas através de quaisquer dos métodos bem conhecidos na arte. Todos os métodos incluem o estágio de colocar o ingrediente ativo em associação com o veículo, que constitui um ou mais ingredientes acessórios. De um modo geral, as composições farmacêuticas são preparadas através da colocada uniforme e íntima do ingrediente ativo em associação com um veículo líquido ou um veículo sólido finamente dividido, ou ambos, e então, se necessário, modular o produto na formulação desejada. Na composição farmacêutica, o composto objetivado ativo é incluído em uma quantidade suficiente para que seja produzido o efeito desejado sobre o processo, condição ou distúrbio.
As composições farmacêuticas, que contêm o ingrediente ativo, podem estar em uma forma adequada para o uso oral, por exemplo, sob a forma de comprimidos, pastilhas, comprimidos mastigáveis, suspensões aquosas ou oleosas, pós ou grânulos dispersáveis, emulsões, cápsulas duras ou moles, ou xaropes ou elixires. As composições destinadas ao uso oral podem ser preparadas de acordo com qualquer método conhecido na arte para a manufatura de composições farmacêuticas. Tais composições podem conter um ou mais agentes selecionados a partir de agentes adoçantes, agentes aromatizantes, agente de coloração e agntes de conservação, de um modo a prover composições que sejam farmaceuticamente elegantes e agradáveis ao paladar. Os comprimidos contêm o ingrediente ativo em mistura com outros excipientes farmaceuticamente aceitáveis não- tóxicos, que são adequados para a mnanufatura dos comprimidos. Estes excipientes podem ser, por exemplo, diluentes inertes, tais que carbonato de cálcio, carbonato de sódio, lactose, fosfato de cálcio ou fosfato de sódio; agentes de granulação e de desintegração, por exemplo, amido de milho, ou ácido algínico; agentes de ligação, por exemplo amido, gelatina ou acácia, e agentes de lubrificação, por exemplo estearato de magnésio, ácido esteárico ou talco. Os comprimidos podem ser não- revestidos ou eles podem ser revestidos através de técnicas conhecidas para retardar a desintegração e a absorção no trato gastrointestinal e, deste modo, proporcionar uma ação sustentada, durante um período mais longo. Por exemplo, um material de retardo de tempo, tal que monoestearato de glicerila ou diestearato de glicerila, pode ser empregado. Eles podem ser também revestidos através das técnicas descritas na Patente US N°s. 4.256.108; 4.166.452 e 4.265.874, de um modo a formar comprimidos terapêuticos osmóticos para a liberação controlada.
As formulações para o uso oral podem ser também apresentadas como cápsulas de gelatina dura, em que o ingrediente ativo é misturado com um diluente sólido inerte, por exemplo, carbonato de cálcio, fosfato de cálcio ou caulim, ou como cápsulas de gelatina mole, em que o ingrediente ativo é misturado com água ou com um meio oleoso, por exemplo com óleo de amendoim, parafina líquida, ou óleo de oliva.
As suspensões aquosas contêm os materiais ativos em mistura com excipiente adequados para a manufatura de suspensões aquosas. Tais excipientes são agentes de suspensão, por exemplo carboximetil celulose, metil celulose, hidroxi- propilmetil celulose, alginato de sódio, polivinil - pirrolidona, goma tragacanto e goma acácia; agentes de dispersão ou de umectação podem ser um fosfatídeo de ocorrência natural, por exemplo lecitina, ou produtos de condensação de óxido de alquileno com ácidos graxos, por exemplo estearato de polioxi- etileno, ou os produtos de condensação de óxido de etileno com álcoois alifáticos de cadeia longa, por exemplo heptadecaetilenooxicetanol, ou produtos de condensação de óxido de etileno com ésteres parciais derivados de ácidos graxos e de um hexitol, tais que o monooleato de polioxitileno sorbitol, ou produtos de condensação de óxido de etileno com ésteres parciais derivados de ácidos graxos e de anidridos de hexitol, por exemplo monooleato de polietileno sorbitano. As suspensões aquosas podem também conter um ou mais conservantes, por exemplo etila, ou n- propila, p-hidroxibenzoato, um ou mais agentes de coloração, um ou mais agentes aromatizantes, e um ou mais agentes de adoçamento, tais que sacarose ou sacarina.
As suspensões oleosas podem ser formuladas através da suspensão do ingrediente ativo em um óleo vegetal, por exemplo óleo de amendoim, óleo de sésamo ou óleo de coco, ou em um óleo mineral, tal que parafina líquida. As suspensões oleosas podem conter um agente de espessamento, por exemplo cera de abelhas, parafina dura ou álcool cetílico. Agentes de adoçamento, tais que aqueles acima expostos, e agentes aromatizantes podem ser adicionados, de um modo a prover uma preparação oral de paladar agradável. Estas composições podem ser conservadas através da adição de um antixoidante, tal que o ácido ascórbico.
Pós e grânulos dispersáveis, adequados para a preparação de uma suspensão aquosa através da adição de água fornecem o ingrediente ativo, em mistura com um agente de dispersão ou de umectação, um agente de suspensão e um ou mais conservantes. Agentes de dispersão ou de umectação adequados e agentes de suspensão são exemplificados por aqueles já mencionados acima. Excipientes adicionais, por exemplo, agentes adoçantes, aromatizantes e agentes de coloração, podem estar também presentes.
As composições farmacêuticas da invenção podem também estar sob a forma de emulsões óleo- em- água. A fase oleosa pode ser um óleo vegetal, por exemplo óleo de oliva ou óleo de amendoim, um óleo mineral, por exemplo parafina líquida, ou misturas destes. Agentes de emulsificação adequados podem ser gomas de ocorrência natural, por exemplo goma acácia ou goma tragacanto, fosfatídeos de ocorrência natural, por exemplo soja, lecitina, e ésteres e ésteres parciais derivados de ácidos graxos e de anidridos de hexitol, por exemplo monooleato de sorbitano, e os produtos de condensação dos referidos ésteres parciais com óxido de etileno, por exemplo monooleato de polioxietileno sorbitano. As emulsões podem também conter agentes adoçantes e aromatizantes.
Os xaropes e elixires podem ser formulados com agentes de adoçamento, por exemplo glicerol, propileno glicol, sorbitol ou sacarose. Tais formulações podem também conter um desemulsificante, um conservante e agentes de coloração e aromatização.
As composições farmacêuticas podem estar sob a forma de uma suspensão aquosa ou oleaginosa injetável. Esta suspensão pode ser formulada de acordo com a arte conhecida, usando aqueles agentes de dispersão ou de umectação adequados e agentes de suspensão, que tenham sido aqui acima mencionados. A preparação injetável estéril pode ser também uma solução ou suspensão injetável estéril em um diluente ou solvente aceitável parentarelmente não- tóxico, por exemplo como uma solução em 1,3-butano diol. Dentre os veículos e solventes farmaceuticamente aceitáveis, que podem ser empregados, estão a água, solução de Ringer e solução de cloreto de sódio isotônica. Em adição, óleos fixos, estéreis, são convencionalmente empregados como um solvente ou um meio de suspensão. Para este propósito, um óleo fixo brando pode ser empregado, incluindo os mono- ou diglicerídeos sintéticos. Em adição, ácidos graxos, tais que o ácido oléico encontram uso na preparação de substâncias injetáveis.
As composições farmacêuticas podem ser também administradas sob a forma de supositórios para a administração retal da droga. Estas composições podem ser preparadas através da mistura da droga com um excipiente não- irritante adequado, que está sólido em temperaturas ordinárias, mas líquido na temperatura retal, e irá, portanto, ser fundido no reto, de um modo a liberar a droga. Tais materiais são manteiga de cacau e polietileno glicóis.
Para o uso tópico, cremes, ungüentos, vaselinas, soluções ou suspensões, etc., contendo os comspotos da invenção, podem ser empregados.
Como aqui usado, a aplicação tópica tem também a intenção de incluir as soluções bucais e as soluções para gargarejo.
Administração Pulmonar
Pó inalável
Em algumas modalidades, os agentes são administrados diretamente ao pulmão através de inalação. Deste modo, os agentes para o uso de acordo com a invenção podem ser formulados como pós inaláveis, em mistura com excipientes fisiologicamente aceitáveis adequados (vide, Publicação de Patente US N0 20060034776, que é incorporada a este, a título referencial com respeito a métodos de administração de agentes farmacêuticos através de inalação adequados).
Para a administração de aerossol em seres humanos ou outros primatas e em mamíferos, o aerossol é gerado por meio de um sistema de nebulizador médico, que fornece o aerossol através de um bocal, máscara facial, etc., a partir do qual o hospedeiro mamífero pode extrair o aerossol ao interior dos pulmões. Vários nebulizadores são conhecidos na arte e podem ser usados no método da presente invenção. A seleção de um sistema nebulizador depende de se a distribuição alveolar ou das vias aéreas (isto é traquéia, brônquios primários, secundários ou terciários, ertc.) é desejada. A composição é formulada, de um modo a que não seja irritante na dosagem requerida.
Os nebulizadores, úteis para a distribuição às vias aéreas, incluem aqueles usados, de um modo típico, no tratamento de asma. Tais nebulizadores estão também comercialmente disponíveis. Uma quantidade terapêutica do agente é uma quantidade suficiente para prevenir, tratar ou ser paliativa para a asma, segundo-se à administração da composição ao pulmão do mamífero hospedeiro, em particular os alvéolos ou músculos lisos broncopulmonares e bronquíolopulmonares e células epiteliais da traquéia, brônquio, brônquios, bronquíolos e alvéolos. Deste modo, uma quantidade eficaz do composto em forma de aerossol da invenção, é uma dose suficiente para que o tratamento seja efetuado, ou seja, de modo a causar um alívio ou redução dos sintomas, de um modo a inibir a piora dos sintomas, de um modo a evitar o início dos sintomas, e os similares. As dosagens da composições pré - estabelecidas, que constituem uma quantidade eficaz, pode ser determinada tendo em vista esta exposição por aquele de habilidade ordinária na arte, através da execução de ensaios de rotina com controles apropriados. A comparação dos grupos de tratamento apropriados com os controles irá indicar se uma dose particular é eficaz para a prevenção ou a redução de sintomas particulares.
A quantidade total de composto, fornecida a um hospedeiro mamífero, irá depender de muitos fatores, incluindo a quantidade total em forma de aerossol, o tipo de nebulizador, o tamanho da partícula, os padrões respiratórios do hospedeiro mamífero, a severidade da doença pulmonar, a concentração da composição do composto em solução em forma de aerossol e a duração da terapia de inalação.
A despeito dos fatores de interação acima descritos, aquele de habilidade ordinária na arte será capaz de projetar protocolos efetivos, em particular se o tamanho de partícula do aerossol for otimizado. Com base em estimativas quanto à eficiência do nebulizador, uma dose eficaz usualmente fornecida está situada em uma faixa de cerca de 1 mg/tratamento a cerca de 500 mg/ tratamento, embora mais ou menos possam ser verificados ser eficazes, dependendo do paciente, agente, regime de dosagem e resultado desejado. E desejável, de um modo geral, administrar doses mais altas quando do tratamento de condições mais severas. Se o tratamento for repetido, o hospedeiro mamífero pode ser monitorado, de um modo a assegurar que não exista resposta adversa ao tratamento. A freqüência de tratamentos depende de uma quantidade de fatores, tais que a quantidade de agente administrada por dose, assim como da saúde e da história do paciente.
Aerossóis para a Inalação Acionada a Gás Propelente
Os aerossóis para a inalação contendo gás propelente de acordo com a invenção podem conter os agentes para o uso de acordo com a invenção dissolvidos no gás propelente ou em forma dispersada. Os gases propelentes, que serão usados para preparar os aerossóis para a inalação de acordo com a invenção são conhecidos a partir da arte antecedente. Gases propelentes adequados são selecionados dentre hidrocarbonetos, tais que n- propano, n-butano ou isobutano e haloidrocarbonetos, tais que os derivados fluorados de metano, etano, propano, butano, ciclopropano ou ciclobutano. Os gases propelentes acima mencionados podem ser usados em si mesmos ou em misturas dos mesmos. Os gases propelentes particularmente preferidos são derivados de alcano halogenados, selecionados a partir de TGl34a, TG227, e misturas dos mesmos. Os aerossóis para a inalação acionados a propelente de acordo com a invenção podem também conter outros ingredientes, tais que co- solventes, estabilizadores, tensoativos, antioxidantes, lubrificantes, conservantes e agentes de ajuste do pH. Todos estes ingredientes são conhecidos na arte. Quando em forma dispersada, os agentes podem, por exemplo, ser formulados de modo a que possuam um tamanho de partícula de até 10 mícrons ou, de um modo preferido, a partir de 0,1 a 5 mícrons, ou a partir de 1 a 5 mícrons.
Os aerossóis para a inalação acionados a propelente de acordo com a invenção, acima mencionados, podem ser administrados usando inaladores conhecidos na arte, tais que os inaladores de dose medida. Deste modo, em um outro aspecto, a presente invenção refere-se a composições farmacêuticas sob a forma de aerossóis contendo gás propelente, tal como aqui antes descrito, combinados com um ou mais inaladores, adequados para a administração destes aerossóis.
C. Soluções ou Suspensões Inaláveis Isentas de Propelente
Soluções e suspensões inaláveis isentas de propelente dos agentes para o uso de acordo com a invenção são contempladas. O solvente usado pode ser uma solução aquosa ou alcoólica, de um modo preferido uma solução etanólica. O solvente pode ser água em si mesma ou uma mistura de água e etanol. A proporção relativa de etanol comparado com água não está limitada, mas o máximo é de até 70 por cento em volume, de um modo mais particular de até 60 por cento, em volume, e de um modo mais preferido de até 30 por cento, em volume. O restante do volume é constituído por água.
Terapia Combinada
As composições farmacêuticas e os métodos da invenção podem ainda compreender outros compostos terapeuticamente ativos, como aqui citados, úteis no tratamento de asma, doenças alérgicas, condições inflamatórias e câncer e patologias associadas com os mesmos (por exemplo, doença cardiovascular) ou um outro adjuvante. Em muitos casos, as composições que incluem um composto da invenção e um agente alternativo, possuem efeitos aditivos ou sinérgicos, quando administradas.
Os compostos da invenção podem ser combinados ou usados em combinação com outros agentes úteis no tratamento, prevenção, supressão ou melhora do distúrbio ou das condições, para as quais os compostos da invenção são úteis, incluindo as condições inflamatórias, distúrbios imunes, asma, rinite alérgica, eczema, psoríase, dermatite atópica, febre, sepsia, lupus eritematoso sistêmico, diabetes, artrite reumatóide, esclerose múltipla, ateroesclerose, rejeição de transplante, doença intestinal inflamatória, câncer, infeção viral, trombose, fibrose, coriza, mal de Crohn, colite ulcerativa, doença pulmonar obstrutiva crônica, inflamação, dor, conjuntivite, congestão nasal, urticária e aquelas patologias acima citadas. Tais outros agentes, ou drogas, podem ser administrados através de uma via e em uma quantidade usualmente empregada para os mesmos, de um modo simultâneo ou seqüencial com um composto da invenção. Quando um composto da invenção é usado de um modo contemporâneo com uma ou mais outras drogas, uma composição farmacêutica contendo tais outras drogas em adição ao composto da invenção, é preferida. Deste modo, as composições farmacêuticas da invenção incluem também aquelas, que contêm um ou mais outros ingredientes ativos ou agentes terapêuticos, em adição a um composto da invenção.
Exemplos de outros agentes terapêuticos, que podem ser obtidos com um composto da invenção, seja administrados de um modo separado ou nas mesmas composições farmacêuticas, incluem, mas não estão limitados a: (a) antagonistas de VLA; (b) corticosteróides, tais que beclometasona, metil prednisolona, betametasona, prednisona, prenisolona, tramcinolona, dexametasona, fluticasona, flunisolida, e hidrocortisona, e análogos de corticosteróides, tais que budesonida; (imunossupressores, tais que ciclosporina (ciclosporina A, Sandimmune®, Neoral®), tacrolimus (FK - 506, Prograf®), rapamicina (Sirolimus, Rapamune®) e outros imunossupressores do tipo FK -506, e micofenolato, por exemplo, mofetil microfenolato (CellCept®); (d) anti- histaminas (antagonistas de Hl- histamina), tais que bromofeniramina, clorfeniramina, dexclorfeniramina, triprolidina, clemastina, difenidramina, difenil piralina, tripelenaoamina, hidroxizina, metdilazina, prometazina, trimprazina, azatadina, ciproeptadina, antazolina, feniramina, pirilamina, astemizol, terfenadina, loratadina, cetirizina, fexofenadina, descarboetoxiloratadina, e os similares; (e) antiasmáticos não- esteroidais, tais que agonistas β-2 (por exemplo, terbutalina, metaproterenol, fenoterol, isoetarina, albuterol, salmeterol, bitolterol e pirbuterol) e combinações de agonistas β-2 - corticoesteróide (por exemplo, salmeterol- fluticasona (Advair®), formoterol- budesonida (Symbicort®), teofilina, cromolina, cromolina sódica, nedocromil, aropina, ipratrópio, brometo de ipratrópio, antagonistas de leucotrieno (por exemplo, zafirlucast, montelucast, montelucast sódio (Singulair®), pranalucast, iralucast, pobilucast e SKB - 106. 203), inibidores de biossíntese de leucotrieno (zileutona, BAY -1005); (f) agentes antiinflamatórios não- esteroidais (NSAIDs), tais que derivados do ácido propiônico (por exemplo, alminoprofeno, benoxaprofeno, ácido buclóxico, carprofeno, fenbufeno, fenoprofeno, fluprofeno, flurbiprofeno, ibuprofeno, indoprofeno, cetoprofeno, microprofeno, naproxeno, oxaprozina, pirprofeno, pranoprofeno, suprofeno, ácido tiaprofênico e tioxaprofeno), derivados do ácido acético (por exemplo, indometacina, acemetacina, alclofenaco, clidanaco, diclofenaco, fenclofenaco, ácido fenclózico, fentiazaco, furofenaco, ibufenaco, isoxepaco, oxpinaco, sulindaco, tipinaco, tolmetina, zidometacina e zomepiraco), derivados do ácido fenâmico (por exemplo, ácido flufenâmico, ácido meclofenâmico, ácido mefenâmico, ácido niflúmico e ácido tolfenâmico), derivados do ácido bifenilcarboxílico (por exemplo, diflunisal e flufenisal), oxicamas (por exemplo, isoxicam, piroxicam, sudoxicam e tenoxicam), salicilatos (por exemplo, ácido acetil salicílico e sulfasalazina) e as pirazolonas (por exemplo, apazona, bezpiperilona, feprazona, mofebutazona, oxifenb utazona e fenilbutazona): (g) inibidores de ciclooxigenase - 2 (COX -2), tais que celecoxib (Celebrex®) e rofecoxib (Vioxx®); (h) inibidores de fosfdiesterase do tipo IV (PDE —IV); (i) outros antagonistas de receptor PGD2, em especial antagonistas de DP-1; (j) analgésicos opióides, tais que codeína, fentanila, hidromorfona, levorfanol, meperidina, metadona, morfina, oxicodona, oximorfona, propoxifeno, buprenorfina, butorfanol, dezocina, nalbupina e pentazocina; (k) agentes de redução do colesterol, tais que inibidores de HMG — CoA redutase (por exemplo, lovastatina, simbvastatina, pravastatina, fluvastatina, atorvastatina e outras estatinas), seqüestrantes do ácido da bile (por exemplo, colestirilamina e colestipol), vitamina B3 (também conhecido como ácido nicotínico, ou niacina), vitamina B6 (piridoxina, vitamina B12 (cianocolabamina), derivados do ácido fíbrico (por exemplo, gemfibrozil, clofibrato, fenofibrato e benzafibrato), probucol, nitroglicerina, e inibidores de absorção de colesterol (por exemplo inibidores de beta -sitosterol e acilCOA - colesterol acil transferase (ACAT), tais que melinamida), inibidores de HMG-CoA sintase, inibidores de esqualeno epoxidase e inibidores de esqualeno sintetase; (a) angetnes antitrombóticos, tais que agentes trombolíticos (por exemplo, estreptoquinase, alteplase, amistrepalase e reteplase), derivados de heparina, hirudina e varvarina, O- bloqueadores (por exemplo, atenolol), agonistas O- adrenérgicos (por exemplo, isoproterenol), inibidores de ACE e vasodilatadores (por exemplo, nitroprussídeo sódio, hidrocloreto de nicardipina, nitroglicerina e enalopriolato); (m) agentes antidiabéticos, tais que insulina e simuladores de insulina, sulfonil uréia (por exemplo, gliburida, meglinatida), biguanidas, por exemplo, metoformina (Glucophage®), inibidores de a-glucosidase (acarbose), compostos de tiazolidinona, por exemplo, rosiglitazona (Avandia®), troglitazona (Rezulino), ciglitazona, pioglitazona (Actos®) e englitazona; (n) preparações de beta interferona (interferon β - 1 α, interferon β -1β); (O) compostos de ouro, tais que auranofino e aurotioglucose, (p) inibidores de TNF, por exemplo etanercept (Enbrel®), terapias de anticorpo, tais que rotoclona (OKT3), daclizumab (Zenapax®), basiliximab (Simulect®), infliximab (Remicade ®) e anticorpo de TNF D2E6, (q) lubrificantes ou emolientes, tais que petrolato e lanolina, agentes queratolíticos, derivados de vitamina D3 (por exemplo, calcipotrieno e calcipotriol (Dovonex®)), PUVA, antralina (Drithrocreme®), etretinato (Tegison®) e isotretinoína; agentes terapêuticos para esclerose múltipla, tais que interferon β - 1 β (Betaseron®), interferon β -Ia (Avonex ®), azatioprina (Imurek®, Imuran®). Acetato de glatiramer (Capoxone®), um glucocorticóide (por exemplo, prednisolona) e ciclofosfamida; (s) outros compostos, tais que o ácido 5-amino salicílico e pró-drogas do mesmo; (t) agentes de alquilação de DNA (por exemplo, ciclofosfamida, ifosfamida), antimetabólitos (por exemplo, azatiprina, 6- mercapatopurina, metotrexato, um antagonista de folato e 5- fluorouracila, um antagonista de pirimidina), agentes de ruptura de microtúbulos (por exemplo, vincristina, vinblastina, paclitaxel, colquicina, nocodazol e vinorelbina), agentes de intercalação de DNA (por exemplo, doxorubicina, daunomicina e cisplatina), inibidores de síntese de DNA, tais que hidroxiuréia, agentes de reticulação de DNA, por exemplo mitomicina C, terapia hormonal (por exemplo, tamoxifeno, e flutamida), agentes citostáticos, por exemplo imatinib (ST 1571, Gleevec®) e rituximab (Rituxan®), inibidores de FLAP, e inibidores de PLA2. A razão em peso do composto da invenção para o segundo ingrediente ativo pode ser variada e irá depender da dose eficaz de cada ingrediente. De um modo geral, uma dose eficaz de cada um será usada. Deste modo, por exemplo, quando um composto da invenção for combinado com um NSAID, a razão, em peso, do composto da invenção para o NSAID estará situada, de um modo geral, em uma faixa de a partir de cerca de 1000: 1 a cerca de 1: 1000, de um modo preferido de cerca de 200: 1 a cerca de 1: 200. As combinações de um composto da invenção e de outros ingredientes ativos estará, de um modo geral, dentro da faixa mencionada, mas em cada caso, uma dose eficaz de cada ingrediente ativo deveria ser usada.
Diagnóstico de Asma
Métodos de diagnóstico da asma e de outros distúrbios e condições inflamatórios e obstrutivos são bem conhecidos daquelas pessoas de habilidade ordinária na arte. Por exemplo, a espirometria pode ser usada para avaliar a função pulmonar. O diagnóstico de asma, de um modo particular, pode ser efetuado em parte com base na história familiar ou na história pessoa de um episódio severo e repentino ou em episódios recorrentes de espirros, tosse ou dificuldade de respirar, que podem estar associados com a exposição a um alérgeno ou exarcebados ou precipitados pelo exercício moderado. De um modo típico, um exame é envolvido, de um modo a detectar o distúrbio ou condição.
Usando um espéculo nasal, o nariz pode ser examinado quanto a sinais de distúrbio ou condição alérgica, tais que secreções nasais aumentadas, intumescência ou pólipos, que podem estar originando a asma.
Um estetoscópio pode ser usado para auscultar os sons dos pulmões, produziodos durante a respiração. Sons de chiado são um dos principais indicadores das vias nasais obstruídas, associados com a asma. Em adição, condições alérgicas, tais que eczema ou urticária, podem muitas vezes estar associados com a asma.
Testes de função pulmonar são, de modo particular, úteis em confirmar o diagnóstico de distúrbios ou condições respiratórias. Estes testes incluem espirometria, de um modo a determinar a capacidade vital, a quantidade máxima de ar que uma pessoa pode inalar ou exalar; a taxa de fluxo expiratória de pico, também conhecida como a taxa de fluxo de pico, que é a taxa de fluxo máxima que uma pessoa pode gerar durante uma exalação forçada; e o volume expiratório forçado, que é a quantidade de ar máxima que uma pessoa pode exalar em um segundo.
Se as medições estiverem abaixo do normal para uma pessoa daquela idade, uma droga broncodilatadora usada em tratamento de asma pode ser administrada, de modo a abrir as passagens de ar obstruídas, e a espirometria é repetida. Se as medições foram significativamente melhoradas, a asma é provável.
De um modo adicional, a asma pode ser diagnosticada pela provocação do indivíduo com exercícios, ou através da inalação de uma substância química de constrição das vias aéreas ou efetuando várias respirações de ar frio. Após a provocação com uma substância ou atividade que produz sintomas, o teste de espirometria é novamente administrado. Se as medições da espirometria caírem de um modo significativo, a asma é indicada.
Os exemplos que se seguem são oferecidos apenas a título ilustrativo e não têm a intenção de limitar o escopo da invenção. Aqueles de habilidade na arte irão prontamente reconhecer uma variedade de parâmetros não críticos, que poderiam ser modificados de um modo a fornecer resultados essencialmente similares.
EXEMPLO
Métodos Gerais:
A invenção será agora ilustrada através dos exemplos não limitativos que se seguem. Os compostos título e do sub- título dos exemplos e os métodos foram nomeados usando o ChemDraw Ultra (versão 7.0) de CambridgeSoft Inc. A cromatografia de coluna de cintilação refere-se a cromatografia em sílica de fase normal. Os reagentes e os solventes usados podem ser obtidos a partir de fontes comerciais, tais que Aldrich Chemical Co. (Milwaukee, Wis. USA). Os solventes foram secados com MgS04 ou NA2SO4. As evaporações foram executadas através de evaporação rotativa in vácuo e os procedimentos de elaboração foram executados após a remoção dos sólidos residuais como agentes de secagem através de filtração. A não ser que mencionado de um outro modo, as operações foram executadas em temperatura ambiente, ou seja em uma faixa de 18- 25°C e sob uma atmosfera de um gás inerte, tal que argônio ou nitrogênio. Os rendimentos são fornecidos apenas a título de ilustração e não são necessariamente, o máximo que podem ser alcançado. As estruturas dos produtos finais da estrutura (1) foram confirmadas através de ressonância magnética nuclear (geralmente de próton (PMR) e através de técnicas espectrais de massa. Os espectros de RMN 1 foram registrados em um espectrômetro de RMN 400 MHz Varian™.
Os valores de desvio químico de ressonância magnética de próton foram medidos em escala delta, δ, em partes por milhão (ppm). Picos significativos são tabulados naquela ordem: multiplicidade (s, singleto; d, dubleto; t, tripleto; q, quarteto; m, multipleto; br s, singleto amplo), constante (s) de acoplamento em Hertz (Hz) e um número de prótons. Os intermediários não foram, de um modo geral, inteiramente caracterizados e a pureza foi determinada através de cromatografia de camada delgada (TILC), cromatografia líquida de alto desempenho (BPLC), espectrometria de massa (ms); análise de RMN ou infravermelha (IV). Os espectros de massa foram registrados através de um dos três métodos de Cromatografia Líquida/ Espectrometria de Massa (LC/MS):
Método A:
Processado em um HPLC Agilent 1100 em uma coluna Fenomenex Luna C 18, de 3 mícrons, com 30 χ 2, 0 mm de diâmetro interno, em uma taxa de fluxo de 0,300 ml/ minuto. A coluna, a 35°C, foi eluída com um gradiente, que compreendeu um aumento de AcCN (modificado com 0,05% de ácido fórmico) e água (modificada com 0,05% de ácido fórmico) conforme descrito na tabela abaixo Os análitos foram monitorados a 214 nm e 254 nm. Os análitos foram vaporizados em uma fonte de eletropulverização Agilent, carregada a 80 V, e detectados após a passagem em um único quadripolo.
Gradiente:
<table>table see original document page 76</column></row><table>
Método B:
Processado em um HPLC Agilent 1100 em uma coluna Fenomenex Luna C18, de 3 mícrons, com diâmetro interno de 30 χ 2,0 mm, em uma taxa de fluxo de 0,300 ml/ minuto. A coluna, a 35CC, foi eluída com um gradiente, que compreendeu um aumento de AcCN (modificado com 0,05% de ácido fórmico) e água (modificada com 0,05% de ácido fórmico) conforme descrito na tabela abaixo. Os análitos foram monitorados em 214 nm e 254 nm. Os análitos foram vaporizados em uma fonte multimodo Agilent, em um modo de eletropulverização carregado a 80 V e detectados após a passagem através de um único quadripolo.
Gradiente
<table>table see original document page 77</column></row><table>
Método C:
Processado em um HPLC Agilent 1100 em uma coluna Fenomenex Luna Cl8 de 3 mícrons, com um diâmetro interno de 30 χ 2, 0 mm, em uma taxa de fluxo de 0,300 ml/ minuto. A coluna, a 35°C, foi eluída com um gradiente que compreendeu um aumento de metanol (modificado com 0,05% de ácido fórmico) e água (modificada com 0,05% de ácido fórmico), tal como descrito na tabela abaixo. Os análitos foram monitorados a 215 nm e 254 nm. Os análitos foram vaporizados em uma fonte multimodo Agilent, em um modo de ionização química atmosférica carregada a 80 V e detectados após a passagem através de um único quadripolo.
Gradiente
<table>table see original document page 77</column></row><table>
Exemplos 1-53 <formula>formula see original document page 78</formula>
Método 1 A:
<formula>formula see original document page 78</formula>
A 4-(2-hidróxi-5- (2-metóxi-2-oxoetil) benzil)piperazina-l- carboxilato de terc-butila (O, 412 mmol, 0,150 g) em DMF (1 ml) foi adicionado K2CO3 (0, 82 mmol, 0,113g), halogeneto de alquila, R4X (0, 58 mmol) e KI catalítico. A reação foi agitada a 100°C, até que a ausência de material de partida fosse observada. Uma vez completa, a mistura da reação foi elaborada através de resfriamento súbito com água, e então extraída, várias vezes, em EtOAc. As substâncias orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura e secadas com NA2SO4. O material foi filtrado, secado e usado em purificação adicional. <table>table see original document page 79</column></row><table> <table>table see original document page 80</column></row><table>
Método 8
<formula>formula see original document page 80</formula>
A piperazina (0,12 mmol) em 2 ml de cloreto de metileno foi adicionado DIEA (0, 15 mmol) e cloreto ácido (0,12 mmol). A reação foi agitada em temperatura ambiente até que julgada completa por LC/ MS. O produto foi purificado através de HPLC de fase reversa (Rainin) usando um graidente de 1:3 e CH3CN/ H2O/ 0,1% de ácido fórmico para um gradiente de 9:1 de CH3CN/ H2O/ 0,1% de ácido fórmico, durante um período de 23 minutos. <table>table see original document page 81</column></row><table> <table>table see original document page 82</column></row><table>
Exemplo 54
Éster terc-butílico do ácido 4-[5-carboximetil-2-(4-cloro- benzilóxi)-benzil]-piperazina-1 -
<formula>formula see original document page 82</formula>
À 4-(2-hidróxi-5-(2-metóxi-2-oxoetil)benzil) piperazina-1- carboxilato de terc-butila (0,41 mmol, 0, 150 g) em DMF (1 ml) foi adicionado K2CO3 (0, 82 mmol, 0, 113 g), halogeneto de alquila, R4aX (0, 58 mmol) e KI catalítico. A reação foi agitada a 100°C, até que a ausência do material de partida fosse observada. Uma vez completa, a mistura da reação foi processada através de resfriamento súbito foi então extraída, várias vezes, em EtOAc. As substâncias orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura e foram secadas com NA2SO4. O material foi filtrada, secado e usado sem purificação adicional.
Exemplo 55
2- (4- (4-clorobenzilóxi)-3- (4- (pirimidin-2-il) piperazina -1- metil) fenil) acetat de metila
(Composto 55A) e
Ácido 2- (4-(4- clorobezilóxi)-3- (4- (Pirimidin-2-il) piperazina- 1-ilmetil) fenil) acético
(Composto 55B)
2-(4-(4-clorobenzilóxi)-3 -(4-(pirimidin-2-il) piperazina-1 - ilmetil) fenil) acetato de metila
(Composto 55A)
<formula>formula see original document page 83</formula>
A 2- (4- (4- clorobenzilóxi)-3-(piperazina-1-ilmetil) fenil) acetato de metila (0,13 mmol) em AcCN com TEA (0,31 mmol, 0, 043 ml) foi adicionado 2- cloropirimidina (0,13 mmol, 0,015 g). A mistura foi aquecida a 80°C durante 72 horas, e então secada com MgSO4. O matrial desejado foi usado sem purificação adicional. LC / MS (Método A); Temp. Amb. = 2, 66 minutos, MS m / z (Μ + H) 467, 2.
Ácido 2-(4-(4-clorobenzilóxi)-3-(4-(pirimidin-2-il) piperazina- 1 -ilmetil) fenil) acético
(Composto 55B) <formula>formula see original document page 84</formula>
O material título foi preparado a partir de 2- (4-(4- clorobenzilóxi)-3- (4- (pirimidin—2-il) piperazina-1- ilmetil) fenil) acetato de metila usando o método 2. MS m/z 453, 2 (Μ + Η). LC/ MS (Método A), Temp. Amb. = 2, 55 minutos.
Exemplo 56
2-(4-(4-3,4-diclorobenzilóxi)-3- ((4- tosilpiperazin-1-il) metil) fenil) acetato de metila
(Composto 56A) e
Ácido 2-(4-(3,4- diclorobenzilóxi)-3-((4-tosilpiperazin-1-il) metil)fenil) acético
<formula>formula see original document page 84</formula>
Os compostos título foram preparados de acordo com os Métodos Gerais 1 A a 2, usando 1,2- dicloro-4- (clorometil) benzeno e cloreto de 4-metil fenil sulfonila.
Composto 56B LC / MS: (Método A), Temp. Amb. - 2, 975 minutos. MS (M/ z 563 (Μ + Η).
Exemplo 57
Ácido 2-(4-(4-fluorobenzilóxi)-3 -((4-tosilpiperazin-1 -il) metil)fenil) acético (Composto 57A) e ácido 2- (4-(4-fluorobenzilóxi)-3- ((4- tosilpiperazin-l-il) metil) fenil acético
(Composto 57B)
<formula>formula see original document page 85</formula>
Os compostos título foram preparados de acordo com os Métodos Gerais Ia a 2 usando 1- (clorometil)-4- fluorobenzeno e cloreto de 4-metil fenil sulfonila; no entanto, após a hidrólise, o produto final foi isolado como um sal de HCl mediante a acidificação da mistura da reação com HCl aquoso 1, O N, sem purificação adicional. Composto 57 B LC/ MS: (Método A), Rt = 2, 763 minutos. MS (m/ z) 513 (Μ + H).
Exemplo 58
2-(4-(4- nitrobenzilóxi)-3-((4- tosilpiperazin-l-il) metil) fenil) acetato de metila (Composto 58A) e
Ácido 2-(4-(4-nitrobenzilóxi)-3-((4-tosilpiperazin-l-il) metil) fenil) acético (Composto 58 B) <formula>formula see original document page 86</formula>
Os compostos foram preparados de acordo com os Métodos 1A a 2, usando 1-(clorometil)-4- nitrobenzeno e cloreto de 4-metil fenil sulfonila. Composto 58 B
MS (m/z) 540 (Μ + H). RMN 1H (300 Mhz5 CDCl3) δ 8, 29 (2H, d), 7, 6 (5H, m), 7,35 (3 H< m), 6, 95 (1H, d), 5, 22 (2H, s), 4, 28 (2H, s), 3, 61 (2 H< d), 3,45 (4 H, br. s), 3, 18 (4 H, br. s), 2,43 (3 H, s).
Exemplo 59
2-(4-(4-clorobenzilóxi)-3 -((4-(3,5- diclorofenilsulfonil)piperazin-l-il) metil) fenil) acetato de metila (Composto 59A)
Acido 2-(4-(4-clorobenziloxi)-3-((4- (3,5- diclorofenilsulfonil) piperazin-l-il) metil) fenil) acético (Composto 59 B)
<formula>formula see original document page 86</formula>
Os compostos título foram preparados de acordo com os Métodos Gerais Ia a 2, usando cloreto de 3,5- diclorobenzeno -1-sulfonila e 1- (clorometil)-4- clorobenzeno. A mistura bruta foi purificada através de HPLC, fornecendo o composto título como um sal de TFA. Composto 59B. RMN 1H (300 MHz5 DMSO- Ci6) δ: 8,24 (1Η, s), 8,02 (1 Η, t), 7,76 (1 Η, s), 7,44 (4 Η, dt), 7,32 - 6, 98 (3 Η, m), 5, 23 (2Η, t), 4,48 - 3,95 (4 Η, ν. br. s), 3,6 (2Η, s), 3,47 - 2, 73 (4 Η, ν. br. s).
Exemplo 60
2-(4-(4-clorobenzilóxi)-3 -((4-(4-etilfenilsulfonil) piperazin-1 - il) metil) fenil) acetato de metila
(Composto 60 A) e
Ácido 2-(4-(4-clorobenzilóxi)-3-((4-(4-etilfenilsulfonil) piperazin-1 -il) metil) fenil) acético
(Composto 60B)
<formula>formula see original document page 87</formula>
Os compostos título foram preparados de acordo com os Métodos convencionais IA a 2, usando cloreto de 4-etilbenzeno-l-sulfonila e 1 -clorometil-4-clorobenzeno. Composto 60B- mesmo MS (m/z) 544 (Μ +H). RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 8, 21 (1H, s), 7,61 (2 H, d), 7, 42 (4H, dd), 7,23 (2H, s), 7,14 - 6, 92 (2H, m), 5,09 (2H, s), 4, 2 (2H, br. s), 3, 81 - 3,51 (8H, v. br. s), 3, 5 (2H, s), 2, 7 2 H, dq), 1, 19 (3 H, t).
Exemplo 61
2-(4-(4-clorobenzilóxi)-3-((4- naftaleno-1 -ilsulfonil) piperazin-1 —il) metil) fenil) acetato de metila (Composto 61 A)
Acido 2- (4- (4-clorobenzilóxi) -3- ((4- naftalen -1- ilsulfonil) piperazin—1 -il) metil) fenil) acético (Composto 61 B) <formula>formula see original document page 88</formula>
Os compostos título foram preparados de acordo com os Métodos Gerais IA a 2, usando cloreto de naftaleno-l-sulfonila e 1- clorometil-4-clorobenzeno. Composto 61 B MS (m/ z) 566 (Μ + H). RMN 1H (300 MHz5 DMSOd6) δ: 8, 62 (IH3 d), 8,3 (1H, d), 8,14 (2 H, m), 7, 69 (3H, m), 7,43 (4H< dd), 7,23 (2H, s), 7,04 (1H, d), 5, 09 (2 H< s), 4,24 (2 H, br. s), 3, 96 - 3,53 (4 H, br. m), 3, 41 (2 H< s), 3,1 (2 H, br. s), 2, 8 (2 H, br. s).
Exemplo 62
(E)-2-(4-(4-clorobenzilóxi)-3 -((4-estirilsulfonil) piperazin-1 -il) metil) fenil) acetato de metila,
(Composto 62A)
Ácido (E)-2- (4-(4-clorobenziloxi) -3- ((4- (estirilsulfonil) piperazin- 1-il) metil) fenil) acético
(Composto 62B)
<formula>formula see original document page 88</formula>
Os compostos título foram preparados de acordo com os Métodos Gerais 1 A a 2, através do uso de cloreto (E)-2-feniletenossulfonila e l-clorometil-4-clorobenzeno. Composto 62 B, LC/ MS: (Método A), Temp. Amb. = 2,838 minutos. MS (Μ/z) 542 (Μ + Η).
Exemplo 63
2-(3-((4-(4-cloro-3-(trifluorometil) fenilsulfonil) piperazin-1- il) metil)-4-(4-clorobenzilóxi) fenil) acetato de metila, (Composto 63 A) e
Ácido 2-(3-((4-(4-cloro-3-(trifluorometil) fenilsulfonil) piperazin-l-il) metil)-4- (4- clorobenzilóxi) fenil) acético (Composto 63 B)
<formula>formula see original document page 89</formula>
Os compostos título foram preparados de acordo com os Métodos Gerais IA a 2, usando cloreto de 4-cloro-3-(trifluorometil)benzen-1- sulfonila e l-clorometil-4- clorobenzeno. Compsot 63B LC / MS: (Método A); Temp. Amb. = 3, 229 minutos. MS (MI z) 628 (Μ + H).
Exemplo 64
2-(4-(4-clorobenzilóxi)-3-((4-fenetilsulfnil) piperazin-1 -il) metil) fenil) acetato de metila
(Composto 64A) e
Acido 2-(4-(4-clorobenzilóxi)-3-((4-fenetilsulfonil) piperazin- 1-il) metil)fenil) acético
(Composto 64B) <formula>formula see original document page 90</formula>
O(s) composto(s) título foram preparados de acordo com os Métodos Gerais IA a 2, usando cloreto de 2-feniletanossulfonila e 1- clorometil-4-clorobenzeno. Mediante acidificação da mistura da reação com HCl 1,0 N, um sólido branco foi formado. O sólido foi coletado através de filtração, lavado com água, e secado sob alto vácuo, fornecendo o composto puro 64 B.
LC/ MS: (Método A), Temp. Amb. = 2, 854 minutos. MS (m/ z) 544 (Μ + H).
Exemplos 65 — 68
Esquema 1
<formula>formula see original document page 90</formula>
Estágio A do Método Geral 65:
O intermediário Al (100 mg, 0,32 mmol) foi dissolvido em 5 ml de DMF. À solução foi adicionado o brometo de alquila (0,35 mmol, 1,1 equivalentes) e K2CO3 (0, 48 mml, 1,5 equivalentes). A reação foi aquecida a 85°C e agitada durante 20- 24 horas. A reação foi então deixada resfriar à temperatura ambiente, foi diluída com água, e extraída com EtOAc. Os extratos orgâncios foram lavados com salmoura,secados com sulfato de sódio, concentrados. O resíduo bruto foi purificado através de HPLC de fase reversa (Coluna: Fenomenex, 150 χ 10 mm, 10 micro, Luna 10 μ: Gradiente: 90%: 10%; 0,05% H2O/ CH3CN / TTA (ou ácido fórmico) para 10% / 90% / 0,05% H2O/ CH3CN/ TFA (ou ácido fórmico) durante 20 minutos.
Estágio B:
As frações contendo o intermediário Bla partir da purificação por HPLC no estágio A foram colocadas em reservatórios e 5- 8 ml de KOH aquoso 1,0 N foram adicionados. A mistura resultante foi agitada até que a reação estivesse completa, conforme confirmado através de análise de LC / MS. A reação foi então acidificada para o pH de 2-4 com HCl 1,0 N e extraída com EtOAc/ álcool propílico. Os extratos orgânicos foram lavados com salmoura, secados com sulfato de sódio e concentrados, fornecendo o produto desejado.
Exemplo 65
2- (4-isopropóxi-3-(S, S-dioxo-tiomorfolina metil)fenil) acetato de metila (Composto 65 A) e ácido 2-(4-isopropóxi-3- (S, S-dioxo- tiomorfolina metil) fenil) acético (Composto 65 B)
<formula>formula see original document page 91</formula>
O(s) composto(s) título foi(foram) preparado(s) de acrdo com os Estágios A-B do Método Geral 65 usando 2- bromo propano. LC/ MS: Método C, Temp. Amb. = 5, 59 minutos. MS (m/ z) 342 (Μ + H).
Exemplo 66
Acido 2-(4-isopentilóxi-3-(S, S-dioxo-tiomorfolina metil) fenil) acético (Composto 66 A)
e
Acido 2-(4-isopentilóxi-3-(S, S-dioxo- tiomorfolina metil) fenil) acético (Composto 66 B) <formula>formula see original document page 92</formula>
O(s) composto (s) título foi(foram) preparado(s) de acordo com os Estágios A- B do M'todo Geral 65, usando 1-bromo-3- metil butano. LC/ MS Método C, Temp. Amb. = 6, 370 minutos. MS (m/ z) 370 (Μ +H).
Exemplo 67
(S)-2-(4-(2-metilbutóxi)-3-(S, S- dioxo tiomorfolina metil) fenil) acetato de metila
(Composto 67 A)
Acido (S -2- (4- (2-metilbutóxi)-3- (S, S-dioxo tiomorfolina metil) fenil) acético
(Composto 67 B)
<formula>formula see original document page 92</formula>
O(s) composto(s) título foi(foram) preparado(s) de acordo com os Estágios A-B do Método Geral 65, usando (S)-l-bromo-2- metil butano. LC/ MS: Método C, Temp. Amb. = 6, 290 minutos. MS (m/z) 370 (Μ + H).
Exemplo 68
Ácido 2-(4-isobutóxi-3-(tiomorfolina Ι,Ι'-dioxido metil) fenil) acético (Composto 68 A)
e
Ácido 2-(4-isobutóxi-3-(tiomorfolina 1,1'- dioxido metil) fenil) acético (Composto 68 Β).
<formula>formula see original document page 93</formula>
O (s) composto(s) título foi (ram) preparado (s) de acordo com os Estágios A-B do Método Geral 65, usando 1- bromo-2-metil propano, no entanto o produto recuperado a partir do Estágio B era insuficientemente puro e foi submetido à purificação por HPLC. Composto 68 B LC / MS: (método A), Temp. Amb. = 2, 744 minutos. MS (m/ z) 356 (Μ + H).
Exemplo 69
Ácido 2- (4- isopentilóxi)-3-((4-tosilpiperazin- 1- il) metil) fenil) acético (Composto 69 D)
<formula>formula see original document page 93</formula>
Estágio A:
4-(2-(isopentilóxi)-5-(2-metóxi-2-oxoetil) benzil) piperazina- 1- carboxilato de t-butila (Composto 69 A)
K2CO3 (379 mg, 2, 74 mmol) e l-cloro-3-metil butano (107 mg, 1,51 mmol) foram adicionados a uma solução agitada de 4-(2-hidróxi -5- (2-metóxi-2- oxoetil) benzil)piperazina -1- carboxilato de t-butila (500 mg, 1,37 mmol) nem DMF (5 ml) a 80°C. A suspensão resultante foi resfriada após 16 horas, então diluída com acetato de etila (20 ml). A camada orgânica foi lavada com H2O (30 ml), secada com NA2SO^ e então concentrada, de modo a fornecer o éter bruto (492 mg) como um óleo marrom. O composto foi levado ao próximo estágio sem purificação.
<formula>formula see original document page 94</formula>
Estágio B: 2-(4-(isopentilóxi)-3- (piperazin-1-ilmetil) fenil) acetato de metila (Composto 69 B).
TFA (0,211 ml) foi adicionado a uma solução agitada do éter bruto 4-(2- (isopentilóxi)-5-(2-metóxi-2-oxoetil)benzil) piperazina-1- carboxilato de t-butila acima (492 mg) em CH2Cl2 (5 ml), em temperatura ambiente. A mistura da reação foi agitada durante a noite e então resinada com NaHCO3 saturado (20 ml). A camada aquosa foi extraída com EtOAc (3 χ 20 ml) e as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (20 ml), secadas com NA2 SO4 e concentradas até a secura, de modo a fornecer piperazina (300 mg) como um óleo marrom. O composto foi levado ao próximo estágio sem purificação.
Estágio C: 2-(4-isopentilóxi)-3-((4-tosilpiperazin-1-il) metil) fenil acetato de metila
(Composto 69 C)
DIEA (0,156 ml, 0,897 mmol) e TsCI (94 mg, 0,493 mmol) foram adicionados a uma solução agitada de 2- (4-isopentilóxi)-3-(piperazin- 1-ilmetil) fenil) acetato de metil piperazina acima (150 mg, 0,448 mmol) em CH2CI2 (5 ml), em temperatura ambiente. A suspensão resultante foi subitamente resfriada com NaHCO3 saturado (20 ml) após 16 horas e a camada aquosa foi extraída com CH2Cl2 (3x15 ml). As camadas orgânicas combinadas foram secadas com NA2SO4 e então concentradas para fornecer sulfonamida. O composto foi levado ao próximo estágio sem purificação.
<formula>formula see original document page 95</formula>
Estágio D: Acido 2-(4-(isopentilóxi) -3- ((4- tosilpiperazin-1- il) metil) fenil) acético
(Composto 69 D)
LiOH sólido (64 mg, 1,53 mmol) foi adicionado a uma solução agitada de 2- (4-(isopentilóxi)-3- ((4- tosilpiperazin-l-il) metil) fenil) metila (187 mg, 0,383 mmol) em THF / MeOH / H2O (5 ml, 3: 1: 1), em temperatura ambiente. Após a agitação durante a noite, a mistura resultante foi subitamente resfriada com HCl 1 N (< pH 1). A camada aquosa foi extraída com EtOAc (3 χ 20 ml), secada com NA2SO4, e concentrada de modo a fornecer o ácido bruto (226 mg) como um óleo marrom. A purificação por HPLC forneceu o composto puro: ES / MS, m/ z 476 (Μ + Η).
Exemplo 70
Acido 2-(4-(isopentilóxi)-3-((4-fenilcarbamoil) piperazin-l-il) metil) fenil acético
(Composto 70 B) <formula>formula see original document page 96</formula>
Estágio Α:
2-(4-(isopentilóxi)-3- ((4-(fenilcarbamoil) piperazin-l-il) metil) fenil) acetato de metila
(Composto 70 A)
DIEA (0,156 ml, 0,897 mmol) e PhNCO (0,054 ml, 0,493 mmol) foram adicionados a uma solução agitada de 2-(4-(isopentilóxi)-3- (piperazin-l-ilmetil) fenil) acetato de metil piperazina (150 mg, 0,448 mmol) em CH2Cl2 (5ml) em temperatura ambiente. A solução resultante foi subitamente resfriada com NaHCOs saturado (20 ml), após a agitação durante a noite. A camada aquosa foi extraída com CH2Cl2 (3 χ 20 ml), secada com NA2S04 e concentrada, de modo a fornecer uréia como um óleo marrom (183 mg). O composto foi levado ao próximo estágio sem purificação.
<formula>formula see original document page 96</formula>
Estágio B: Ácido 2-(4-(isopentilóxi)-3-((4-(fenilcarbamoil) piperazin-l-il) metil) fenil acético
(Composto 70 B).
LiOH sólido (67 mg, 1,61 mmol) foi adicionado a uma solução agitada de 2- (4- (isopentilóxi) -3- ((4- (fenilcarbamoil) piprazin-l-il) metil) fenil) acetato de metila (183 mg, 0,403 mmol) em THF/ MeOH / H2O (5 ml, 3:1:1), em temperatura ambiente. Após a agitação durante a noite, a mistura resultante foi subitamente resfriada com HCl 1 N (< pH 1). A camada aquosa foi extraída com EtOAc (3 χ 20 ml), secada com NA2SO4, e concentrada de modo a fornecer um ácido bruto (226 mg) como um óleo marrom. A purificação por HPLC forneceu o composto puro: ES/ MS m/z 440, 2 (Μ + H); LC /MS (Método C); Temp. Amb. = 2,58 minutos.
Exemplo 71
2-(4-(ciclopentilóxi)-3-((4-tosilpiperazin-1-il) metil) fenil) acetato de metila, (Composto 71A)
e ácido 2-(4-ciclopentilóxi)-3-((4-tosilpiperazin-1-il) metil) fenil) acético (Composto 71 B):
O(s) composto(s) título foram obtidos usando bromo ciclopentano e cloreto de 4-metil fenil sulfonila, usando o Método descrito para o ácido 2- (4-(isopentilóxi)-3-((4- tosilpiperazin-1-il) metil) fenil) acético: Composto 71B,
ES/ MS, m/z 473,3 (M + H); LC/ MS (Método C), Temp. Amb. — 2, 65 minutos.
Exemplo 72
2-(4-(ciclopentilóxi)-3-((4-fenilcarbamoil)piperazin-1 - il)metil)fenil)acetato de metila
(Composto 72A), e
Acido 2-(4-(ciclopentilóxi)-3-((4-(fenilcarbamoil) piperazin-1- il) metil) fenil) acético
(Composto 72 B); <formula>formula see original document page 98</formula>
O(s) composto(s) título foi(foram) obtido(s) usando bromo ciclopentano e isocianato de fenila usando o método descrito para o
Acido 2-(4-(isopentilóxi)-3-((4-(fenilcarbamoil) piperazin-l-il) metil)fenil)acético.
Composto 72B ES/ MS, m / z 438, 3 (Μ + H); LC/ MS (Método C), Temp. Amb. = 2, 50 minutos.
Exemplo 73
[3 -(4-Cloro-benzilóxi)-3,5-bis-(4-fenilcarbamil-piperazin-1 - ilmetil)-fenil]-acetato de metila,
(Composto 73 A) e
Acido [4-(4-cloro-benzilóxi)-3,5-bis (4-fenicarbamoil- piperazin-1 -ilmetil)-fenil]-acético
(Composto 73B):
<formula>formula see original document page 98</formula>
O(s) eomposto(s) título foi(foram) obtido(s) usando (1- elorometil)-4-elorobenzeno e isocianato de fenila, usando o método descrito para o ácido 2-(4-(4-clorobenzilóxi)-3-((4-(fenilcarbamoil) piperazin-l-il) fenil) acético. ES/ MS, m / z 712 (Μ + H); Exemplo 74
2-(4-(ciclopropilmetóxi)-3-((4-tosilpiperazin-1-il) metil)fenil) acetato de metila,
(Composto 74A) e
Ácido 2-(4-(ciclopropilmetóxi)-3-((4-tosilpiperazin-1-il) metil) fenil) acético,
(Composto 74B):
<formula>formula see original document page 99</formula>
O(s) composto (s) título foi obtido (s) usando bromo metil ciclopropano e cloreto de 4-metil fenil sulfonila, usando o Método descrito para o ácido 2-(4-(isopentilóxi)-3- ((4-tosilpiperazin-l-il) metil) fenil) acético.
Composto 74 B:
ES/ MS, m/z 459, 3 (M + H); LC/ MS (Método C), Temp.
Amb. = 2, 62 minutos.
Exemplo 75
2-(4-(ciclopropilmetóxi)-3 -((4-(fenilcarbamoil) piperazin-1 -il) metil) fenil) acetato de metila,
(Composto 75A), e
Ácido 2- (4- (ciclopropilmetóxi)-3- ((4- fenilcarbamoil) piperazin-1-il) metil) fenil) acético, (Composto 75B): <formula>formula see original document page 100</formula>
O(s) composto(s) título foi(foram) obtido(s) usando bromo metil ciclopropano e isocianato de fenila usando o Método descrito para o
Acido 2- (4-(isopentilóxi)-3- ((4- fenilearbamil) piperazin-l-il) metil) fenil) acético.
Composto 75 B: ES/ MSm/z 424, 3 (M + H); LC/ MS (Método C), Temp. Amb. = 2, 46 minutos.
Exemplo 76
2- (4- metóxi-3- ((4- tosilpiperazin-l-il) metil) fenil) acetato de metila,
(Composto 76A), e
Acido 2-(4-metóxi-3-((4-tosilpiperazin-l-il) metil) fenil)acético (Composto 76 B):
<formula>formula see original document page 100</formula>
O(s) composto(s) título foi(foram) obtido(s) usando iodometano e cloreto de 4-metil fenil sulfonila, usando o Método descrito para o
Ácido 2-(4-(isopentilóxi)-3-((4-tosilpiperazin-l-il) metil) fenil) acético.
Composto 76 B: ES/ MSm/z 419,2 (M + H); LC/ MS (Método C), Temp. Amb. =2,50 minutos. Exemplo 77
Ácido 2-(4-(4-clorobenzilóxi)-3-((4-(4-metoxifenilsulfonil) piperazin-l-il) metil) fenil) acético, (Composto 77A) e
Acido 2-(4-(4-clorobenzilóxi)-3-((4- (4-metoxifenilsulfonil) piperazin-l-il) metil) fenil) acético, (Composto 77B):
<formula>formula see original document page 101</formula>
O(s) composto(s) título foi(foram) obtido(s) usando 1- clorometil 4-clorobenzeno e cloreto de 4-metóxi fenil sulfonila, usando o
Método descrito para o
Acido 2-(4-isopentilóxi)-3- ((4- tosilpiperazin-l-il) metil) fenil) acético.
Composto 77 B:
ES/ MS, m/z 545, 1 (M + H); LC/ MS: (Método A), Temp. Amb. — 2, 79 minutos.
Exemplo 78
1-(4-(4-clorobenzilóxi) -3- ((4- (3,4- diclorofenilsulfonil) piperazin-l-il) metil) fenil) acetato de metila, (Composto 78A), e
Acido 2-(4-(4-clorobenzilóxi)-3-((4-(3,4-diclorofenilsulfonil) piperazin-1-il) metil) fenil) acético, (Composto 78 B): <formula>formula see original document page 102</formula>
O(s) composto(s) título foi(foram) obtido(s) usando 1- clorometil 4-clorobenzeno e cloreto de 3,4-dicloro fenil sulfonila, usando o Método descrito para o
Ácido 2-(4-isopentilóxi)-3-((4-tosilpiperazin-l-il) metil) fenil) acético.
Composto 78 B:
ES/ MS, m/ z 585, 2 (M + H); LC/ MS: (Método C), Temp. Amb. = 3,12 minutos.
Exemplo 79
1 -(4-(4-clorobenzilóxi)-3- ((4-(2-clorofenilsulfonil) piperazin- 1-il) metil) fenil) acetato de metila,
(Composto 79A), e
Ácido 2-(4-(4-clorobenzilóxi)-3 -((4-(2-clorofenilsulfonil) piperazin-1 -il)metil)fenil) acético,
(Composto 79 B):
<formula>formula see original document page 102</formula>
O(s) composto(s) título foi(foram) obtido(s) usando 1- clorometil 4-clorobenzeno e cloreto de 2-cloro fenil sulfonila, usando o Método descrito para o
Ácido 2-(4-isopentilóxi)-3-((4-tosilpiperazin-l-il) metil) fenil) acético.
Composto 79 B:
ES/ MS, m/z 549, 2 (M + H); LC/ MS: (Método C), Temp. Amb. = 2,85 minutos.
Exemplo 80
2-(4-(4-clorobenzilóxi)-3 -((4-(m-tolilsulfonil) piperazin-1-il) metil) fenil) acetato de metila,
(Composto 80A), e
Ácido 2-(4-(4-clorobenzilóxi)-3-((4-(m-tolilsulfonil) piperazin-1 -il)metil)fenil) acético,
(Composto 80 B):
<formula>formula see original document page 103</formula>
O(s) composto(s) título foi(foram) obtido(s) usando 1- clorometil 4-clorobenzeno e cloreto de 3-metil fenil sulfonila, usando o Método descrito para o
Ácido 2-(4-isopentilóxi)-3-((4-tosilpiperazin-l-il) metil) fenil) acético.
Composto 80 B:
ES/ MS, m/z 529, 3 (M + H); LC/ MS: (Método C), Temp.
Amb. — 2,85 minutos.
Exemplo 81
Ácido 2-(4-(4-clorobenzilóxi)-3-((4-(quinolin-8-ilsulfonil) piperazin-l-il) metil) fenil) acético,
(Composto 81A), e
Ácido 2-(4-(4-clorobenzilóxi)-3-((4-(quinolin-8-ilsulfonil) piperazin-1 -il)metil)fenil) acético,
(Composto 81 B):
<formula>formula see original document page 104</formula>
O(s) composto(s) título foi(foram) obtido(s) usando 1- clorometil 4-clorobenzeno e cloreto de quinolina-8- sulfonila, usando o Método descrito para o
Ácido 2-(4-isopentilóxi)-3-((4-tosilpiperazin-l-il) metil) fenil) acético.
Composto 81 B:
ES/ MS, m/z 529,3 (M + H); LC/ MS: (Método C), Temp. Amb. = 2,65 minutos.
Exemplo 82
2-(3-(4-tosilpiperazin-1 -il)metil)-4-(4- (trifluorometil)benzilóxi)fenil) acetato de metila,
(Composto 82A), e
Acido 2-(3 -(4-tosilpiperazin-1 -il)metil)-4-(4- (trifluorometil)benzilóxi)fenil) acético,
(Composto 82 B): <formula>formula see original document page 105</formula>
O(s) composto(s) título foi(foram) obtido(s) usando 1- clorometil 4-trifluorometil benzeno e cloreto de 4-metil-sulfonila, usando o Método descrito para o
Ácido 2-(4-isopentilóxi)-3-((4-tosilpiperazin-1-il) metil) fenil) acético.
Composto 82 B:
ES/ MS, m/z 563,3 (M + H); LC/ MS: (Método C), Temp. Amb. — 3,04 minutos.
Exemplo 83
Acido 4-((4-carboximetil)-2-((4-tosilpiperazin-1- il)metil)fenóxi)metil)benzóico,
O(s) composto(s) título foi(foram) obtido(s) usando 1- clorometil 4-trifluorometil benzeno e cloreto de 4-metil-sulfonila, usando o Método descrito para o Acido 2-(4-isopentilóxi)-3-((4-tosilpiperazin-l-il) metil) fenil) acético, seguido por hidrólise, usando o método descrito em Biorg. Med. Chem. Letters, 2005, 15: 5247 - 5252.
ES/ MS, m/z 563,3 (M + H); LC/ MS: (Método C), Temp. Amb. = 2,46 minutos.
Exemplo 84
{4-(2,4-dicloro-benzilóxi)-3-[l-oxi-4-(tolueno-4-sulfonil)- piperazin-l-ilmetil]-fenil}-acetato de metila,
(Composto 84A) e ácido {4-(2,4-dicloro-benzilóxi)-3-[l-oxi- 4- (tolueno-4-sulfonil)-piperazin-l-ilmetil] - fenil}-acético (Composto 84B)
<formula>formula see original document page 106</formula>
O composto título obtido usando 1-clorometil 4-trifluorometil benzeno e cloreto de 4-metil-sulfonila, usando o Método descrito para o
Acido 2-(4-isopentilóxi)-3-((4-tosilpiperazin-l- il)metil)fenil)acético, seguido por tratamento com mCPBA em CH2CI2. Composto 84B: ES/ MS m/z 580,1 (Μ + H).
Exemplos 85-88
Esquema 2 <formula>formula see original document page 107</formula>
Exemplo 85
Acido 2-(2-((4-tosilpiperazin-l-il) metil) bifenil-3-il) acético (Composto 85 C)
<formula>formula see original document page 107</formula>
Estágio A:
4-(5-(2-metóxi-2-oxoetil)-2-(trifluorometilsulfonilóxi) benzil) piperazina-l-carboxilato de terc-butila
(Composto 85A)
<formula>formula see original document page 107</formula>
Anidrido trifluorometano sulfônico (0,691 ml, 4,12 mmol), DIEA (0, 718 ml, 4, 12 mmol), e DMAP (33 mg, 0, 274 mmol) foram adicionados a uma solução agitada de 4-(2-hidróxi-5- (2-metóxi-2-oxoetil) benzil) piperazina-l-carboxilato de t-butila (1 g, 2,74 mml) em CH2Cb (20 ml) a 0°C. A suspensão resultante foi aquecida à temperatura ambiente e agitada durante a noite, seguido pela adição de NaHCO3 saturado (30 ml). A camada aquosa foi extraída com CH2Cl2 e as camadas orgânicas combinadas foram secadas com NA2SO4, e então concentradas para fornecer o produto bruto (1, 945 g) como um óleo amarelo. Uma cromatografia por vaporização instantânea em sílica gel (3: 1, hexanos / EtOAc) forneceu o material puro (0,85 g, 62%).
<formula>formula see original document page 108</formula>
Estágio B:
4-((4-(2-metóxi-2-oxoetil) bifenil-2-il) metil)piperazina-l- carboxilato de terc-butila,
(Composto 85B)
Tetraquis paládio (22 mg, 0,0191 mmol) e ácido fenil borônico (51 mg, 0, 421 mmol) foram adicionados a uma solução agitada de 4-(5-(2- metóxi-2-oxoetil)-2-(trifluorometilsulfonilóxi) benzil) piperazina-1- carboxilato de terc-butila (190 mg, 0,383 mmol) em dimetóxi metano / NA2CO3 2 M (2: 1, 9 ml). Após o refluxo durante 3 dias, a suspensão resultante foi resfriada, e então a camada orgânica foi concentrada. Agua (10 ml) foi adicionada a uma mistura e a camada aquosa foi extraída com éter (3 χ 10 ml). As camadas orgânicas combinadas foram secadas com NA2S04 e então concentradas de modo a fornecer o material bruto (342 mg). O composto foi levado ao estágio seguinte sem purificação.
Estágio C: Acido 2-(2-((4-tosilpiperazin-l-il) metil) bifenil-4- il) acético (Composto 85C) <formula>formula see original document page 109</formula>
O composto foi preparado usando o Método descrito para o ácido 2-(4-(isopentilóxi)-3-((4-tosilpiperazin-l-il) metil) fenil) acético, Estágios A- D: ES/ MS m/z 465, 1 (M +H); LC/ MS (Método C), Temp. Amb. = 3,12 minutos.
Exemplo 86
Acido 2-(4'-metil-2-((4-tosilpiperazin-l-il) metil) bifenil-4-il) acético,
(Composto 86A), e
2-(4'-metil-2- ((4- tosilpiperazin-l-il) metil) bifenil-4-il) acetato de metila,
(Composto 86B)
<formula>formula see original document page 109</formula>
O composto foi preparado usando o método descrito para o ácido 2- (2- ((4- tosilpiperazin-l-il) metil) bifenil-4- il) acético, usando o ácido 4-metil borônico.
Composto 86 B: ES / MS m/ z 479, 3 (Μ +H); LC/ MS (Método C), Temp. Amb. = 3,04 minutos.
Exemplo 87
2- (4'-cloro-2-((4-tosilpiperazin-1-il) metil) bifenil-4-il) acetato de metila,
(Composto 87A) e
2-(4'-cloro-2-((4- tosilpiperazin-1-il) metil) bifenil-4-il) acético
(Composto 87 B):
<formula>formula see original document page 110</formula>
O composto foi preparado usando o método descrito para o ácido 2-(2-((4- tosilpiperazin-l-il) metil) bifenil-4- il) acético, usando o ácido 4-cloro borônico.
Composto 87 B: ES / MS m/z 499, 3 (M +H); LC/ MS (Método C), Temp. Amb. = 3,27 minutos.
Exemplo 88
2-(4'-cloro-2-(tiomorfolindióxi-metil) bifenil-4-il) acetato de metila,
(Composto 88A) e
Ácido 2-(4'-cloro-2-(tiomorfolindióxi -metil) bifenil-4-il) acético,
(Composto 88B)
<formula>formula see original document page 110</formula> O composto foi preparado através do uso de um Método similar ao descrito para o:
Ácido 2-(4'-cloro-2-((4-tosilpiperazin-l-il) metil) bifenil-4-il) acético, a partir de
2- (4- hidróxi-3- (S,S- dioxo tiomorfolina-metil) fenil) acetato de metila.
Composto 88 B: ES / MS m/z 394, 1 (M +H); LC/ MS (Método A), Temp. Amb. = 3,31 minutos.
Exemplo 89
2-(4-(feniletinil)-3-((4-tosilpiperazin-1 -il) metil)fenil) acético (Composto 89 B)
<formula>formula see original document page 111</formula>
Estágio A:
4-(5-(2-metóxi-2-oxoetil)-2-(feniletinil) benzil) piperazina-1- carboxilato de terc-butila (Composto 89 A).
Tetraquis paládio (5 mg, 0,43 μπιοί), CuI (0,2 mg, 0, 86 μπιοί), Et3N (0,12 ml, 0,86 mmol), e fenil acetileno (0,06 ml, 0,52 mml), foram adicionados a uma solução de 4-(5-(2-metóxi-2-oxoetil)-2- (trifluorometilsulfonilóxi) benzil) piperazina-l-carboxilato de terc-butila (215 mg, 0,43 mmol) em DMF (1 m 1) em um tubo vedado. Argônio foi borbulhado através da solução durante 2 minutos, e o vaso da reação foi vedado. O tubo foi aquecido a 110°C durante a noite, seguido pela adição de NA2HCO3 (5 ml), após o resfriamento. A camada aquosa foi extraída com EtOAc (3 χ 10 ml) e as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com H2O (10 ml), secadas com NA2SO4, e concentradas para fornecer o produto bruto (34 mg) como um óleo marrom. Uma cromatografia por vaporização instantânea em sílica gel (3: 1, hexanos / EtOAc) forneceu o material título puro (65 mg, 33%) como um óleo amarelo claro.
<formula>formula see original document page 112</formula>
Estágio B: Ácido 2-(4-feniletinil)-3-((4- tosilpiperazin-l-il) metil) fenil acético,
(Composto 89 B).
O composto foi preparado através do uso de um Método similar, tal como descrito para o ácido 2- (2-((4-tosilpiperazin-l-il) metil) bifenil-4-il) acético: ES/ MS, m/z 489,3 (Μ + H);
LC/MS (Método C), Temp. Amb. - 3, 19 minutos.
Exemplo 90
Ácido 2-(4-fenetil-3-((4-tosilpiperazin-1-il) metil) fenil) acético (Composto 90)
<formula>formula see original document page 112</formula>
Paládio sobre carbono (5% p/p, 0,1 mg, 0,11 μmol) foi adicionado a uma solução do ácido 2-(4- (feniletinil)-3- ((4- tosilpiperazin-l- il) metil) fenil) acético (5,4 mg, 1,1 μmol) em ácido acético (1 ml). O vaso de reação foi ligado a um balão (H2) e agitado durante 2 horas. A suspensão resultante foi filtrada através de CELITE e a torta do filtro foi lavada com MTBE (20 ml). As camadas orgânicas combinadas foram concentradas de um modo a fornecer o produto bruto. A purificação por HPLC fornece o produto puro: ES/ MS, m/ z 493, 3 (Μ + H); LC/ MS (Método C), Temp. Amb. - 3, 35 minutos.
Exemplos 91- 92
Esquema 3
<formula>formula see original document page 113</formula>
Exemplo 91
Ácido 2-(4-(4-clorobenzilóxi)-3 -((3 -oxo-4-(4-(trifluorometil) fenil) piperazin-l-il) metil) fenil) acético,
(Composto 91 D)
<formula>formula see original document page 113</formula>
Estágio A: 2-(4-hidróxi-3-((3-oxopiperazin-l-il) metil) fenil) acetato de metila,
(Composto 91 A)
Para- formaldeído (89 mg, 2, 95 mmol) e piperazin-2-ona (500 mg, 2,68 mmol) foram adicionados a uma solução agitada de acetato de 4- hidróxi metil fenila (408 mg, 2, 68 mmol), em i-PrOH (10 ml). A mistura resultante foi refluída durante a noite, resfriada, e então concentrada. O resíduo foi novamente dissolvido em EtOAc (20 ml) e a camada orgânica foi lavada com H2O (20 ml), secada com NA2SO4 e concentrada, de um modo a fornecer o produto bruto. O composto foi levado ao estágio seguinte sem purificação.
<formula>formula see original document page 114</formula>
Estágio B: 2-(4-(4-clorobenzilóxi)-3-(3-oxopiperazin-1-il) metil) fenil) acetato de metila,
(Composto 91 B).
K2CO3 (567 mg, 4, 1 mmol) e brometo de 4-clorobenzila (463 mg, 2, 26 mmol) foram adicionados a uma solução agitada de 2-(4-hidróxi-3- ((3-oxopiperazin-l-il) metil) fenil) acetato de metila (570 mg, 2, 05 mmol) em DMF (10 ml), em temperatura ambiente. A mistura foi agitada durante a noite e então diluída com EtOAc (20 ml). A camada orgânica foi lavada com H2O (20 ml), secada com NA2SO4, e concentrada, de um modo a fornecer o material bruto desejado (601 mg) como um óleo amarelo. O composto foi levado ao estágio seguinte, sem purificação. Estágio C:
2-(4-(4-clorobenzilóxi)-3-((3-oxo-4-(4-(trifluorometil)fenil) piperazin-l-il) metil)fenil)acetato de metila, (Composto 91 C)
K2CO3 sólido (192 mg, 1,39 mmol), CuI (13 mg, O, 07 mmol), etil diamina (0,005 ml, 0,07 mmol) e 4-trifluorometil iodobenzeno (0,122 ml, 0, 834 mmol) foram adicionados a uma solução agitada de 2- (4-(4- clorobenzilóxi)-3-((3-oxopiperazin-l- il) metil)fenil) acetato de metila (280 mg, 0, 695 mmol) em dioxano (2 ml). A mistura foi desgaseificada (gás de argônio) e o vaso de reação foi vedado, e então aquecido a 110°, durante a noite. Após o resfriamento, a suspensão foi filtrada através de um tampão de sílica gel e a torta de filtro foi lavada com EtOAc (40 ml). As camadas orgânicas combinadas foram concentradas, de um modo a fornecer o produto bruto, que pode levado ao estágio sem purificação adicional.
<formula>formula see original document page 115</formula>
Estágio D:
Acido 2-(4-(4-clorobenzilóxi)-3 -((3 -oxo-4-(4-(trifluorometil) fenil) pirazin-l-il) metil) fenil) acético,
(Composto 91D)
O composto foi preparado através do uso do Método similar ao Estágio D do método, de um modo a produzir 2-(4-(isopentilóxi)-3-((4- tosilpiperazin-1 -il)metil) fenil) acético. ES/ MS, m/ z 533, 3 (Μ + H); LC/ MS (Método C), Temp. Amb. = 3,35 minutos.
Exemplo 92
2-(4-(4-clorobenzilóxi)-3-((4-(fenilsulfonil) piperidin-l-il) metil)(fenil) acetato de metila,
(Composto 92 A), e
Ácido 2-(4-(4-clorobenzilóxi)-3-((4-(fenilsulfonil) piperidin-1- il)metil) fenil) acético,
(Composto 92B) e
<formula>formula see original document page 116</formula>
O composto foi preparado usando o Método similar descrito para o ácido 2-(4-(4-clorobenzilóxi) -3-((3-oxo-4-(4-(trifluorometil) fenil) piperazin-l-il) metil) fenil) acético, exceto quanto ao uso de 4-(fenilsulfonil) piperidina. Composto 92 B: ES/ MS, m/z 514, 1 (Μ + H); LC/ MS (Método C), Temp. Amb. = 2,58 minutos.
Exemplo 93
Ácido 2-(3-((4-tosilpiperazin-1-il) metil) fenil) acético (Composto 93)
Esquema 4
<formula>formula see original document page 116</formula>
DIEA (O, 611 ml, 3,51 mmol) e 1-tosilpiperazina (420 mg, 1,75 mmol) foram adicionados a uma solução agitada de 2-(3-(bromo metil) fenil) acetato de metila (300 mg, 1,17 mmol) em CH3CN (10 ml) a 50°C. A mistura foi agitada durante a noite, resfriada, e então subitamente resinada com H2O (10 ml). A camada aquosa foi extraída com EtOAc (3 χ 10 ml), secada com NA2SO4, e concentrada, de um modo a fornecer o éster bruto (695 mg) como um óleo amarelo. Uma cromatografia por vaporização instantânea em sílica gel (3:1, hexano / EtOAc) forneceu o éster puro (178 mg, 37%), que foi hidrolisado usando NaOH em MeOH: água, de um modo a fornecer o ácido bruto. A purificação por HPLC forneceu o produto puro; ES/ MS, m/ z 389, 1 (Μ + H); LC/ MS (Método A), Temp. Amb. = 2, 317 minutos.
Exemplos 94-96
Esquema 5
<formula>formula see original document page 117</formula>
Exemplo 94
Acido 2-(4-hidróxi-3-(fenil(4-tosilpiperazin-l-il) metil)fenil) acético (Composto 94B) <formula>formula see original document page 118</formula>
Ácido fenil borônico (188 mg, 1,54 mmol) e 1-tosilpiperazina (371 mg, 1,54 mmol) foi adicionado a uma solução agitada de 2-(3-formil-4- hidroxifenil) acetato de metila (300 mg, 1, 54 mmol) em dioxano (10 ml), a 90°C. Após a agitação durante 16 horas,a mistura da reação foi resfriada, e então subitamente resfriada com H2O (10 ml) e a camada aquosa foi extraída com CH2Cl2 (3 χ 10ml). A camada orgânica combinada foi secada com NA2SC>4, e então concentrada, de um modo a fornecer o éster bruto (1, 3 g) como um sólido amarelo. A cromatografia por vaporização instantânea em sílica gel (3: 1, hexanos /EtOAc) forneceu o material desejado (567 mg, 74%), como um sólido branco.
<formula>formula see original document page 118</formula>
Estágio B: Acido 2-(4-hidróxi-3-(fenil(4- tosilpiperazin-l-il) metil) fenil) acético,
(Composto 94 B)
LiOH sólido (161 mg, 3,84 mmol) foi adicionado a uma solução agitada de 2-(4-hidróxi-3-(fenil(4- tosilpiperazin-l-il) metil) fenil) acetato de metila (190 mg, 0, 384 mmol) em THF / MeOH / H2O (5 ml, 3: 1: 1), em temperatura ambiente. Após a agitação durante a noite, a mistura resultante foi subitamente resfriada com HCl 1 N (< pH 1). A camada aquosa foi extraída com EtOAc (3 χ 20 ml), secada com NA2SO4, e concentrada, de um modo a fornecer um ácido bruto (85 mg) como um óleo marrom. A purificação através de HPLC forneceu o Composto 94B puro: ES / MS m / z 481, 1 (Μ + H); LC/ MS: (Método A), Temp. Amb. = 3,43 minutos.
Exemplo 95
2-(3-((4-(4-fluorofenilsulfonil) piperazin-1-il) (p-tolil) metil)- 4-hidroxifenil) acetato de metila
(Composto 95A), e
Ácido 2-(3-((4-(4-fluorofenilsulfonil) piperazin-1-il) (p- tolil) metil-4-hidroxifenil) acético,
(Composto 95 B).
<formula>formula see original document page 119</formula>
O composto foi preparado usando o Método descrito para o ácido 2-(4-hidróxi-3- (fenil(4- tosilpiperazin-1-il) metil) fenil) acético, a partir do ácido 4-metil fenil borônico. Composto 95B: ES/MSm/z 499,2 (M + H); LC/ MS (Método B) Temp. Amb. = 3,535 minutos.
Exemplo 96
2-(3-((4-clorofenil)(4-(4-fluorofenilsulfonil) piperazin-1-il) metil)-4-hidroxifenil) acetato de metila (Composto 96 A) e
Ácido 2-(3-((4-clorofenil) (4-(4-fluorofenilsulfonil) piperazin- 1 -il) metil)-4-hidroxifenil) acético (Composto 96B): <formula>formula see original document page 120</formula>
O composto foi preparado usando o Método descrito para 2-(4- hidróxi-3-(fenil(4-tosilpiperazin-l-il) metil) fenil) acético, a partir do ácido 4- cloro fenil borônico. Composto 96 B: ES/MS m/ z 519, 1 (M + H); LC/ MS (Método B), Temp. Amb. = 3, 767 minutos.
Exemplo 97
Acido 2-(3-((2-hidroxifenil) (4-tosilpiperazin-l-il) metil) fenil) acético, (Composto 97B)
<formula>formula see original document page 120</formula>
Estágio A: 2-((3-(hidroximetil) fenil) (4-tosilpiperazin-l-il) metil) fenol
3-(hidroximetil) benzaldeído (0,35 ml, 3, 29 mml) e 1- tosilpiperazina (790 mg, 3,29 mmol) foram adicionados a uma solução agitada do ácido 2- fenol borônico em dioxano (30 ml), a 90°C. Após a agitação durante 16 horas, a mistura da reação foi resfriada e foi então subitamente resfriada com H2O (40 ml) e a camada aquosa foi extraída com CH2Cl2 (3 χ 20 ml). As camadas orgânicas combinadas foram secadas com NA2SO4 e concentradas, de um modo a fornecer o material bruto (1, 53 g), que foi usado no estágio subseqüente, sem purificação adicional. <formula>formula see original document page 121</formula>
Estágio Β: Ácido 2-(3-(2-hidroxifenil) (4-tosilpiperazin-1-il) metil) fenil) acético
2-((3-(hidroximetil) fenil) (4-tosilpiperazin-1-il) metil) fenol foi convertido ao cloreto de benzila através do uso de SOCI2, seguido pelo tratamento com KCN. Uma hidrólise de benzil nitrila forneceu o material desejado, através do uso do Método de Biorg. Med. Chem Letters, 2005, 15, 5247-5252, que foi então purificado com HPLC: ES/ MS m/z 481,2 (Μ + H); LC/ MS (Método B), Temp. Amb. = 3,33 minutos.
Exemplo 97
Ácido 2-(3-((4-(4-fluorofenilsulfonil) piperazin-1-il) (p- tolil) metil) fenil acético,
(Composto 97).
<formula>formula see original document page 121</formula>
DIEA (0, 346 ml, 1,99 mmol), Tf2O (0,335 ml, 1, 99 mmol), e DMAP (16 mg, 0,132) foi adicionado a uma solução agitada de 2-(3-((4-(4- fluorofenilsulfonil) piperazin-1-il) (p- tolil) metil-4- hidroxifenil) acetato de metila (700 mg, 1,32 mml) em CH2Cl2 (10 ml), em temperatura ambiente.
Após a agitação durante 1,5 horas, a mistura resultante foi subitamente resfriada com NaHCOs saturado (10 ml), e a camada aquosa foi extraída com CH2Cl2 (3 χ 10 ml). As camadas orgânicas combinadas foram secadas com NA2SO4 e concentradas, de um modo a fornecer o triflato bruto (1,07 g) como um óleo marrom. Uma cromatografia em sílica gel (3: 1, hexanos / EtOAc) forneceu o triflato (760 mg, 86%) como um sólido branco. O triflato (100 mg, 0, 155 mmol) foi dissolvido em DMF (2 ml). A esta solução, foram adicionados ácido fórmico (15 μl, 0, 434 mmol), Et3N (91 μl, 0,65 mmol), PdCl2 (PPh3)2, e dppp (10 mg, 0, 023 mmol). A suspensão resultante foi desgaseificada sob Ar, vedada, e aquecida a 90°C, durante 17 horas. Após o resfriamento em temperatura ambiente, a mistura da reação foi despejada em H2O (10 ml) e a camada aquosa foi extraída com Et2O (3 χ 10 ml). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com HCl 1 N (15 ml), salmoura (15 ml), secadas com NA2SO4, e concentradas, de um modo a fornecer o produto desoxigenado bruto (262 mg). Uma saponifícação do éster metílico, conforme descrito para ácido 2-(4-hidróxi-3-(fenil(4-tosilpiperazin- 1-il) metil) fenil) acético, conduziu ao material desejado.
ES / MS, m / z 483,2 (M + H); LC / MS (Método B), Temp. Amb. = 3,33 minutos.
Exemplo 98
2-(3-((4-clorofenil) (4-(4-fluorofenilsulfonil) piperazin-l-il) metil) fenil) acetato de metila,
(Composto 98 A) e
Ácido 2-(3-((4-clorofenil) (4-(4-fluorofenilsulfonil) piperazin- 1 -il) metil) fenil) acético,
(Composto 98 B). <formula>formula see original document page 123</formula>
O composto foi preparado usando o Método descrito para o ácido 2- (3- ((4- (4- fluorofenilsulfonil) piperazin-1-il) (p-tolil) metil) fenil) acético, a partir de
2- (3- ((4- cloro fenil) (4- (4- fluorofenilsulfonil) piperazin-1-il) metil)-4- hidroxifenil)acetato de metila.
Composto 98 B; ES/ MS, mJ ζ 503, 1 (Μ+ H); LC/ MS (Método B), Temp. Amb. = 3,33 minutos.
Exemplo 99
Ácido R- 2- (3- ((4- (4- fluorofenilsulfonil) piperazin-1-il) (fenil) metil) fenil) acético e
Ácido 2- (3- ((4- (4- fluorofenilsulfonil) piperazin-1-il) (fenil) metil) fenil) acético
(Composto 99 B e C)
Esquema 6
<formula>formula see original document page 123</formula>
Estágio A: 2-(3-(cloro (fenil) metil) fenil) acetato de metila, (Composto 99 A) <formula>formula see original document page 124</formula>
NaBH4 sólido (505 mg, 13, 3 mmol) foi adicionado a uma solução do ácido 2- (3- benzilfenil) acético (850 mg, 3,34 mmol) em MeOH (30 ml), a 0°C. A solução resultante foi subitamente resfriada com NaHCO3 (30 ml) após 5 minutos e a camada aquosa foi extraída com EtOAc (e χ 20 ml). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (30 ml), secadas com NA2SO4, e concentradas. O resíduo foi novamente dissolvido em CH2Cl2 (20 ml) e SoCl2(l, 2 ml, 16,7 mmol) foi adicionado. A mistura resultante foi concentrada após a agitação durante a noite, de um modo a fornecer o cloreto bruto. Uma cromatografia por vaporização instantânea (3:1, hexanos / EtOAc) forneceu o material puro.
Estágio B: Ácido R-2-(3- ((4- (4- fluorofenilsulfonil) piperazin-1 -il) (fenil) (metil) fenil) acético e
Ácido S-2-(3-((4- (4-fluorofenilsulfonil) piperazin-1 -il) (fenil) metil) fenil) acético,
Composto 99 B e C).
<formula>formula see original document page 124</formula>
1- (4- fluorofenilsulfonil) piperazina (320 mg, 1,31 mmol), DIEA (0,57 ml, 3,28 mmol), e NaI (16 mg, 0,109 mmol) foram adicionados a uma solução agitada de 2-(3-(cloro(fenil) metil)fenil) acetato de metila em CH3CN (15 ml). A suspensão resultante foi aquecida a 80°C e agitada durante a noite. Após o resfriamento, a mistura da reação foi subitamente resfriada com NaHCO3 saturado (20 ml) e a camada aquosa foi extraída com EtOAc (3 χ 20 ml). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (20 ml), secadas com NA2SO4 e concentradas. O éster resultante foi hidrolisado através do uso de um Método similar como uma preparação do ácido 2-(4- hidróxi-3- (fenil(4- tosilpiperazin -1-il) metil) fenil) acético. A purificação por HPLC forneceu o material puro. Ambos os enanciômeros foram também separados através de HPLC quiral (Chiralpak AD- H, 4, 6 χ 250 mm, 80% de heptanos: 20% de IPA: 0,1 % de TFA, 40 0C, 1, 90 ml/ minuto). 98 B, Temperatura Ambiente = 14,479 minutos, 98 C, Temperatura Ambiente = 22, 119 minutos. ES / MS, m/z 469, 2 (M + H); LC/ MS (Método B), Temperatura Ambiente = 3,673 minutos.
Exemplo 100
2- (3-(fenil(4- tosilpiperazin-1-il) metil) fenil) acetato de metila (Composto 100 A) e
Ácido 2-(3-(fenil(4-tosilpiperazin-l-il) metil) fenil) acético (Composto 100 B).
metodologia descrita para o ácido 2- (3- ((4- (4- fluorofenilsulfonil) piperazin- 1- il) (fenil) metil) fenil) acético, a partir de 1- (4- metilfenilsulfonil) piperazina. Composto 100 B: RMN 1H (400 MHz, DMSO -d6) δ 12, 31 (1H, brs), 7,61 (2 H, dd, J = 0,9, 8,1 Hz), 7,48 (2H, dd, J = 0,7, 7,7 Hz), 7,34 (2H, d, J = 8,2 Hz), 7, 26 = 7,14 (6H, m), 7,05 (1H, dd, J - 1,1, 7,3 Hz), 4, 28 (1H,
<formula>formula see original document page 125</formula>
O(s) composto(s) título foram preparados através do uso da s), 3,49 (2 Η, s), 2,88 (4 Η, brm), 2,44 (3 Η, s) 2,35 (4 Η, brm); ES / MS5 m/ ζ 465,2 (Μ + H); LC/ MS (Método B);
Temp. Amb. — 3,750 minutos.
Exemplo 101
2- (3- fenil(4- (fenilsulfonil) piperazin-l-il) metil) fenil) acetato de metila (Composto 101 A) e ácido 2-(3-(fenil(4-(fenilsulfonil) piperazin-l-il) metil) fenil) acético,
(Composto 101 B):
<formula>formula see original document page 126</formula>
O(s) composto(s) título foi(foram) preparado(s) usando a metodologia descrita para o ácido 2-(3- ((4-(4-fluorofenilsulfonil) pirazin-1- il) (fenil)metil)fenil) acético, a partir de (fenilsulfonil) piperazina. Composto 101 B: ES/ MS, m/ z 451, 2 (Μ + H): LC/MS (método B), Temp. Amb. = 3,954 minutos.
Exemplo 102
2-(3-((4-metilsulfonil) piperazin-l-il) (fenil) metil) fenil) acetato de metila, (Composto 102 A) e
2-(3-((4-metilsulfonil) piperazin-l-il) (fenil) metil) fenil) acético (Composto 102 B)
<formula>formula see original document page 126</formula>
[265] O(s) composto(s) título foi(foram) preparado (s) através do uso da metodologia descrita para o
ácido 2-(3-((4-(4-fluorofenilsulfonil) piperazin-l-il) (fenil) metil) fenil) acético a partir de (metilsulfonil) piperazina. Composto 102 B; ES / MS, m/z 389, 1 (M + H); LC/ MS (Método B), Temperatura Ambiente = 2, 686 minutos.
Exemplo 103
Acido 2-(3-((4-(4-fluorofenilsulfonil) piperazin -1-il) (fenil) metil) fenil) propanóico,
(Composto 103 A) e
<formula>formula see original document page 127</formula>
Acido 2-(3-((4-(4-fluorofenilsulfonil) piperazin-l-il) (fenil) metil) fenil) propanóico,
(Composto 103 B)
O composto foi preparado através de um Método similar como a preparação de 2- (3- ((4- (4- fluorofenilsulfonil) piperazin-l-il) (fenil) metil) fenil) acético, a partir de s- cetoprofeno: Composto 103 B: ES/ MS, mJ ζ 483, 2 (Μ + H); LC/ MS (Método B), Temperatura Ambiente = 3,9 minutos
Exemplo 104
Ácido 2-(3-cloro-5-(fenil(4-(fenilsulfonil) piperazin-l-il) metil) fenil) acético,
(Composto 104 E) Esquema 7
<formula>formula see original document page 128</formula>
Estágio A: (3-bromo-5-clorofenil) (fenil) metanol (Composto 104 A)
1,0 M (em THF) de PhMgBr (4,1 ml, 4,1 mmol) foi lentamente adicionado a uma solução agitada de 3-bromo-5-cloro benzaldeído (600 mg, 2,73 mmol) em THF (20 ml) a 0°C. A mistura resultante foi agitada durante 1,5 horas e então subitamente resfriada com NH4CI saturado (20 ml) e a fase aquosa foi extraída com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secadas com NA2SO4, e então concentradas para fornecer um álcool bruto 1,02 g. Uma cromatografia por vaporização instantânea em sílica gel (3: 1, hexanos / EtOAc) forneceu o material puro (512 mg, 63%).
Estágio Β: 4-(4-bromo-5-clorofenil) (fenil) metil) piperazina- 1-carboxilato de t-butila
(Composto 104B)
<formula>formula see original document page 129</formula>
SOCl2 (0,611 ml, 8,4 mmol) foi adicionado a uma solução agitada de (3-bromo-5- clorofenil) (fenil) metanol (500 mg, 1,68 mmol) em CH2Cl2 (10 ml), em temperatura ambiente. Após a agitação durante 4 horas, a solução foi concentrada. O resíduo foi novamente dissolvido em CH3CN (15 ml) e DIEA (0,878 ml, 5,04 mmol), NaI (25 mg, 0,168 mmol) e piperazina-1- carboxilato de t-butila (470 mg, 2,52 mmol) foram adicionados. A mistura resultante foi aquecida a 80°C e agitada durante a noite. Após o resfriamento à temperatura ambiente, NA2CO4 saturado (20 ml) foi adicionado e a fase aquosa foi extraída com EtOAc (3 χ 15 ml). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secadas com NA2SO4, e concentradas. Uma cromatografia por vaporização instantânea em sílica gel (3:1, hexanos / EtOAc) forneceu o material puro.
Estágio C
4-(3-cloro-5-(4,4,5,5- tetrametil-1,3, 2-dioxaborolan-2-il) fenil) (fenil) metil) piperazina-1-carboxilato de terc-butila (Composto 104C)
<formula>formula see original document page 129</formula> AcOK (160 mg, 1,62 mmol) e pinacolborano (165 mg, 0,65 mmol) foram adicionados a uma solução de 4-((3-bromo-5-clorofenil) (fenil) metil) piperazina-1- earboxilato de t-butila (250 mg, 0,54 mmoL) em dioxano (5 ml). A solução resultante foi desgaseificada através do uso de argônio, seguido pela adição de PDCl2 (dppf) (20 mg, 0,027 mmol) e dppf (15 mg, 0,027 mmol). A mistura da reação foi aquecida a 80°C durante 4 horas, resfriada, e então concentrada. O resíduo foi dissolvido em hexano e carvão ativado foi adicionado, e então filtrado através de CELITE. As camadas orgânicas combinadas foram concentradas, de um modo a fornecer o material bruto. Uma cromatografia de coluna em sílica gel (9: 1, hexanos / EtOAc) forneceu o material puro (189 mg, 69%).
Estágio D:
4-((3-cloro-5-(2-etóxi-2-oxetil) fenil) (fenil) metil) piperazina- 1-earboxilato de t-butila
(Composto 104 D)
<formula>formula see original document page 130</formula>
K2CO3 (160 mg, 1,16 mmol) e o éster 1-bromoetílico (0,039 ml, 0, 351 mmol) foram adicionados a uma solução de 4-((3-cloro-5- (4,4,5,5- tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il) fenil(fenil) metil) piperazina—1- carboxilato de terc-butila (180 mg, 0, 351 mmol) em tolueno (5 ml). A solução resultante foi desgaseificada através do uso de argônio, seguido pela adição de PD(PPh3)4 (13 mg, 0,011 mmol) e Cu2O (1,5 mg, 0,011 mmol). A mistura da reação foi aquecida a 80°C durante 16 horas, resfriada, e então concentrada, de um modo a fornecer um éster bruto (80 mg). Uma cromatografia de coluna em sílica gel (3:1, hexanos/ EtAc) forneceu o material puro (36 mg, 22 %).
Estágio E: Acido 2-(3-cloro-5-(fenil(4-fenilsulfonil) pirazin-1- il) metil) fenil) acético
(Composto 104E)
O composto foi preparado através de um Método similar, tal como descrito para a preparação do ácido 2-(3-((4-(4-fluorofenilsulfonil) piperazin-l-il) (fenil) metil) fenil) acético:
ES / MS, m/z 485,2 (M + H); LC / MS (Método B), Temp. Amb. = 3,9 minutos.
Exemplo 105
2-(3-((4-(4-fluorofenilsulfonil) piperazin-1-il) (piridin-3-il) metil-4- hidroxifenil) acetato de metila ((Composto 105A) e
Ácido 2-(3-((4- (4-fluorofenil sulfonil) piperazin-1-il) (piridin- 3-il) metil)-4-hidroxifenil) acético (Composto 105 B)
<formula>formula see original document page 131</formula>
O composto foi preparado através do uso do Método descrito para o ácido 2- (4- hidróxi-3- (fenil(4-tosilpiperazin -1-il) metil) fenil) acético, a partir do ácido 3- piridil borônico e cloreto de 4-fluorofenil sulfonila.
Composto 105 Β: LC/ MS, Temperatura Ambiente = 2, 61 minutos (Método A); MS (Μ/z 486, 1 (M+ + Η).
Exemplo 106
Ácido 2-(4-(4-clorobenzilóxi)-3-(4-tosilpiperazina-l- carbonil) fenil) acético (Composto 106 B)
<formula>formula see original document page 132</formula>
Esquema 8
<formula>formula see original document page 132</formula>
Estágio A: Ácido 2-(4-clorobenzilóxi)-5- (2-metóxi-2-oxoetil) benzóico (Composto 106 A)
<formula>formula see original document page 132</formula>
A uma suspensão de acetato de metil-4-hidroxifenila (11, 6 g, 70 mml, 1, 0 equivalente), cloreto de magnésio (lOg, 105 mml, 1,5 equivalentes) e trietil amina (36, 6 ml, 265,5 mmol) em AcCN (200 ml) foi adicionado paraformaldeído pulverizado (15,3 g, 472,5 mmol, 7 equivalentes). A suspensão branca resultante foi então transferida a um banho de óleo, um condensador de refluxo foi ligado a esta, e foi então refluída a 82°C, durante 2 horas. A mistura da reação foi resfriada à temperatura ambiente e neutralizada com ácido clorídrico 1, 0 M (em pH 4) e então extraída com EtOAc (400 ml). O extrato foi secado com NaSCO4 e concentrado, de um modo a fornecer o intermediário de aldeído 2- (3-formil- 4- hidroxifenil) acetato de metila (6, 2 g). LC/ MS: (Método A) MS / m/z 195, (M + H), (Temp. Amb. = 3,7 minutos).
O aldeído bruto (3 g, 9,43 mmol) foi colocado em um frasco de reação de 500 ml e foi dissolvido em acetona (40 ml) e então transferido para um banho de óleo a 40°C. Uma solução quente de permanganato de potássio (2,61 g, 16,5 mmol) em acetona-H20 (60 ml, 5:1) foi então adicionada e agitada, a 40°C, durante a noite. Um processamento de base ácida forneceu 3, 96 g do produto bruto, ácido 2- (4- clorobenzilóxi) -5- (2- metóxi-2- oxotil) benzóico. LC / MS: método A, MSm/z 333, 0 (Μ + H), Temp. Amb. = 3,58 minutos.
Estágio B: Ácido 2- (4-(4-clorobenzilóxi)-3-(4- tosilpiperazina-l-carbonil) fenil) acético
(Composto 106 B).
<formula>formula see original document page 133</formula>
Acido 2- (4-clorobenzilóxi)-5-(2-metóxi-2-oxoetil) benzóico 100 mg, 0, 299 mmol), hexafluorofosfato de 0-(7-azabenzotriazol-l-il)- Ν, N, N', N' -hexametilurônio (HATU, 113,5 mg, 0,299 mmol) e N,N- diisopropiletilamina (0,067 ml, 0, 389 mmol) foram dissolvidos em ACCN (2 ml) em um frasco de reação, e agitados durante 10 minutos. 1- (tosil) piperazina (71,8 mg, 0,299 mmol) foi então adicionado e a solução resultante foi então agitada durante 10 horas. O produto foi precipitado a partir da solução e foi então filtrado e lavado, de um modo a fornecer 110 mg do éster puro, 2-(4- (4- clorobenzilóxi)-3-(4-tosilpiperazina-l- carbonil) fenil) acetato de metila. LC / MS (Método A), MSm/z 557,1 (Μ + H), Tmp. Amb. = 4,02 minutos).
O éster (100 mg, 0,18 mmol) e hidróxido de lítio (100 mg, em excesso) foram então suspensos em uma mistura de MeOH2 (2:1) e agitados durante 8 horas. A mistura foi então diluída com EtOAc (60 ml), lavada com HCl 1,0 M (50 ml) e então com salmoura. A solução foi então secada e concentrada de um modo a fornecer o produto (109,7 mg). LC/ MS: (Método A), MS m/ z 543, 1 (Μ + H), (Temp. Amb. = 3,71 minutos).
Exemplo 107
2- (4- (4- clorobenzilóxi) -3- (4- metilsulfonil) piperazina -1- carbonil) fenil) acetato de metila,
(Composto 107A) e
Ácido 2- (4- (4- clorobenzilóxi)-3- (4- metilsulfonil) piperazina -1- carbonil) fenil) acético,
(Composto 107 B).
<formula>formula see original document page 134</formula>
O(s) material(ais) título foram preparados a partir de 2- (4- (4- clorobenzilóxi)-3- formilfenil) acetato de metila e 1- (metilsulfonil) piperazina de acordo com o Método descrito para o
ácido 2- (4- (4- clorobenzilóxi)-3- (4- tosilpiperazina -1- carbonil) fenil) acético,
Composto 107 B: LC / MS: (Método A), MS m/z 467, 1 (M + H), (Temp. Amb. = 3,19 minutos).
Exemplo 108
2-(4-(4-clorobenzilóxi)-3-(S, S-dioxo tiomorfolina-4-carbonil fenil) acetato de metila,
(Composto 108 A) e ácido 2-(4-(4-clorobenzilóxi)-3-(S,S- dioxo- tiomorfolina-4-carbonil) fenil) acético, (Composto 108 B):
<formula>formula see original document page 135</formula>
O(s) composto(s) foi(foram) preparado(s) a partir de 2-(4-(4- clorobenzilóxi)-3-formilfenil) acetato de metila e dióxido de tiomorfolina de acordo com o método descrito para o
ácido 2-(4-(4-clorobenzilóxi)-3-(4-tosilpiperazina-1 -carbonil) fenil) acético. LC/ MS:
(Método A), MSm/z 438,1 (Μ + H), (Temp. Amb. = 3,11 minutos).
Exemplos 109- 110
Esquema 9 <formula>formula see original document page 136</formula>
Exemplo 109
Ácido (S, Z) -2- (4- (4- clorobenzilóxi)-3- ((3- (4- metilfenilsulfonamido)-2-oxo- 3, 4, 7,8- tetraidroazocin - 1 (2 H)-il) metil) fenil)acético (Composto 109 D)
Estágio A
2-(3 -(but-3 -enilamino)metil)-4-(4-clorobenzilóxi) fenil) acetato de metila,
(Composto 109 A) <formula>formula see original document page 137</formula>
A uma suspensão agitada de um modo vigoroso em hidrocloreto de 3-en-l-amina (202 mg, 1, 89 mmol) em salmoura (3 ml) e CH2CI2 (2ml) foi adicionado NaOH 2 M em pH = 14. A camada orgânica foi separada, secada (NA2SO4) e adicionada diretamente a um frasco, sob uma atmosfera inerte, contendo 2-(4-(4-clorobenzilóxi)-3- formilfenil) acetato de metila (200 mg, 0,63 mmol). Em um frasco separado, cianoboroidreto de sódio (40 mg, 0,63 mmol) foi adicionado, de um modo cuidadoso, em uma única porção, a uma solução de cloreto de zinco (325 μl, 1 Μ) em 1 ml de MeOH5 à medida em que a mistura entrou em efervescência. A mistura foi deixada em agitação durante 10 minutos, e então o total foi adicionado, por meio de uma cânula, ao frasco contendo a solução agitada de 2-(4-(4- clorobenzilóxi)-3- formilfenil) acetato de but-3-en-l-amina. A mistura foi agitada durante 10 minutos e então subitamente resfriada com NaHCOs (10 ml), e então extraída com CH2CI2 (2x10 ml), secada (NA2SO4) e concentrada in vácuo, de um modo a fornecer 2-(3-((but- 3-enilamino)metil)-4- (4- clorobenzilóxi) fenil) acetato (300 mg) como um óleo incolor. LC/ MS (Temp. Amb. = 2,35 minutos, (Método A), m/z 374 M + H).
Estágio B:
2-(3-((N-(but-3-enil)-2-(terc-butoxicarbonilamino) pent-4- enamido)metil)-4-(4-clorobenzilóxi)fenil)acetato de (S) metila, (Composto 109 B): <formula>formula see original document page 138</formula>
A uma solução do ácido (S)-2-(terc-butoxicarbonilamino) pent-4-enóico (409 mg, 2,67 mmol), 2- (3- ((bt- 3- enilamino) metil)-4- (4- clorobenzilóxi) fenil) acetato de metila (1 g, 2,67 mmol) e base de Hunigs (0,98 ml, 5,34 mml) em DMF (10 ml) foi adicionado HATU (1 g, 2,67 mmol). A reação foi agitada durante 1 hora e então derramada em 200 ml de água e extraída com EtOAc (3 χ 20 ml), secada (NA2SO4) e concentrada in vácuo. A cromatografia de coluna (sílica gel, 20-40% de EtOAc/ hexano), forneceu 2- (3- ((N- (but- 3- enil)-2- (terc-butoxicarbonilamino)pent-4- enamido)metil)-4- (4- clorobenzilóxi) fenil) acetato de (S)-metila como um óleo incolor (0,8 g, 1,4 mmol, 52%); LC / MS (Temp. Amb. = 4, 35 minutos, (Método A), 571 M + H).
Estágio C:
2- (3- ((3- (terc-butoxicarbonilamino)-2- oxo-3,4,7,8- tetraidroazocin-1 (2H)-il) metil)-4-(4-clorobenzilóxi) fenil) acetato de (S, Z)- metila, (Composto 109 C)
<formula>formula see original document page 138</formula>
Uma solução de 2-(3-((N-3-enil)-2- (terc- butoxicarbonilamino)pent-4- enamido)metil)-4- (4- clorobenzilóxi) fenil) acetato de (S)-metila (100 mg, 0,175 mmol) e um catalisador de primeira geração de Grubb (34 mg, 0,032 mmol) em CH2Cl2 (35 ml) foi aquecido a 50°C, durante 8 horas. A mistura foi concentrada e submetida à cromatografia de coluna (sílica gel, 20-40% de EtOAc/ hexano), de um modo a fornecer 2- (3-((3-(terc-butoxicarbonilamino)-2-oxo-3,4,7,8-tetraidroazocin-l(2H)-il) metil) -4- (4- clorobenzilóxi) fenil) acetato de (S, Z-metila) como um óleo incolor (70 mg, 1,4 mmol, 74%);
RMN 1H (300 MHz, CDCl3): 7,4 - 7,3 (m, 4 H), 7,15 - 7,1 (M, 2 H), 6,85 (d, 1 H), 5, 9 (d, 1 H), 5, 7 (m, 1 H), 5,4 (Μ, 1H), 5, 1 (s, 2 H), 4, 9 (d, 1 H), 4, 8 (Μ, 1 H), 4,3 (d, 1 H), 3, 8 (m, 1 H), 3, 7 (s, 3 H), 3, 5 (s, 2 H), 3, 2 (m, 1 H), 2, 8 (m, 1 H), 2, 4 (m, 3H), 1,45 (s, 9 H).
Estágio D:
Ácido (S, Z)-2- (4- (4- clorobenzilóxi)-3 - ((3-(4- metilfenilsulfonamido)-2-oxo-3,4,7,8 - tetraidroazocin - 1 (2H)-il) metil) fenil acético (Composto 109 D):
<formula>formula see original document page 139</formula>
A uma solução de:
2-(3 -((3 -(terc-butoxicarbonilamino)-2-oxoazocan-1 -il) metil)- 4-(4-clorobenzilóxi) fenil) acetato de (S) -metila (100 mg, 0,183 mmol) em CH2Cl2 (2 ml) foi adicionado TFA (1 ml). A solução foi então agitada durante 1 hora e então neutralizada (NaHCO3 saturado), extraída com CH2Cl2 (2x10 ml), secada (NA2SO^ e concentrada in vácuo. O resíduo foi dissolvido em CH2Cl2 (2 ml), ao qual foi adicionada trietilamina (63 μΐ, 0, 44 mmol) e cloreto de p- tolueno sulfonila (52 mg, 0, 27 mmol). A solução foi agitada durante 2 horas e concentrada in vácuo. O resíduo foi dissolvido em THF (3 ml) e H2O (2 ml), ao qual foi adicionado LiOH (75 mg, 1, 76 mmol). A solução foi agitada de um modo vigoroso durante 1 hora, e então acidificada com HCl (2 M), extraída com EtOAc (3 χ 10 ml), secada (NA2SO4) e concentrada in vácuo. O resíduo bruto foi submetido a purificação por HPLC preparativo, seguido pela liofilização das frações, de um modo a fornecer o ácido (S, Z)-2- (4- (4- clorobenzilóxi)-3- ((3- (4- metilfenilsulfonamido)-2- oxo-3, 4, 7, 8- tetraidroazocin-1 (2H) —il) metil) fenil) acético como um sólido incolor, (75 mg, 0,13 mmol, 70%); RMN 1H (300 MHz, CDCl3) 12, 2 (br s, 1 H), 7,9 (d, 1 H), 7,7 (d, 2 H), 7,45 (s, 4 H), 7,3 (d, 2 H), 7,1 (dd, 1 H), 6, 95 (d, 1 H), 6, 85 (d, 1 H), 5,5 (m, 1 H), 5,35 (m, 1 H), 5, 1 (s, 2 H), 4,5 - 4,4 (m, 1 H), 4,35 (d, 1 H), 4,1 (d, 1 H), 3,55 (m, 2 H), 3,4 (s, 2 H), 3,2 -3,1 (m, 1 H), 2,3 (m, 6 H).
Exemplo 110
Ácido (R)-2- (4-(4-clorobenzilóxi)-3-((3-(4- metilfenilsulfonamido)-2-oxoazocan-l-il) metil) fenil) acético (Composto 110 A) e
Ácido (S) -2- (4- (4-clorobenzilóxi)-3-((3-(4- metilfenilsulfonamido)-2- oxoazocan-l-il) metil) fenil) acético (Composto 110 B).
<formula>formula see original document page 140</formula>
Estágio A:
2- (3-((3-(terc-butoxicarbonilamino)-2-oxoazocan —1 -il) metil)-4- (4- clorobenzilóxi) fenil) acetato de (S)- metila, (Composto 110 AA). Uma solução de:
2- (3- ((3- (terc-butoxicarbonilamino)-2-oxo -3,4,7,8 - tetraidroazocin — 1 (2H) -il) metil-4- (4-clorobenzilóxi) fenil) acetato de (S,Z- metila) (50 mg, 0,092 mmol) e RhCl(PPh3)3 (6,6 mg, 0,018 mmol) em benzeno (2 ml), sob uma atmosfera de hidrogênio, foi agitada durante 48 horas. A mistura foi então concentrada e submetida à cromatografia de coluna (sílica gel, 20-50% de EtOAc, hexano), de um modo a fornecer 2- (3- ((3- (terc-butoxicarbonilamino)-2- oxoazocan —1 -il) metil)-4- (4- clorobenzilóxi) fenil) acetato de (S)-metila como um óleo incolor (45 mg, 0,082 mmol, 89%); RMN 1H (300 MHz, d6-DMSO): 7,4 -7,3 (m, 4 H), 7,15 - 7,10 (m, 2 H), 6,85 (d, 1 H), 5,7 (d, 1 H), 5,1 (d, 1 H), 5,0 (s, 2 H), 4, 7 (m, 1 H), 4,2 (d, 1 H), 3,7 (m, 1 H), 3,65 (s, 3 H), 3,55 (s, 2 H), 3,2 (m, 1 H), 1,7-1,5 (m, 6H), 1,4 (m, 10 H).
Estágio B:
Ácido (S)-2-(4-(4-clorobenzilóxi)-3- ((3-(4- metilfenilsulfonamido)-2- oxoazocan —1 —il) metil) fenil) acético (Composto 110 AB):
<formula>formula see original document page 141</formula>
A uma solução de
2- (3- ((3- (terc-butoxicarbonilamino)-2-oxoazocan-l-il) metil- 4-(4-clorobenzilóxi) fenil) acetato de (S)-metila (100 mg, 0,18 mmol) em CH2CI2 (2 ml) foi adicionado TFA (1 ml). A solução foi agitada durante 1 hora, e então neutralizada (NaHCO3 saturado), extraída com CH2CI2 (2 ml), secada (NA2SO4) e concentrada in vácuo. O resíduo foi dissolvido em CH2Cl2 (2 ml), ao qual foi adicionada trietilamina (63 μl, 0, 44 mmol) e cloreto de p- tolueno sulfonila (52 mg, 0,27 mmol). A solução foi agitada durante 2 horas, e concentrada in vácuo. O resíduo foi dissolvido em THF (3 ml) e H2O (2 ml), ao qual foi adicionado LiOH (75 mg, 1,76 mmol). A solução foi vigorosamente agitada durante 1 hora, e então acidificada com HCl (2M), extraída com EtOAc (3x10 ml), secada (NA2SO4) e concentrada in vácuo. O resíduo bruto foi submetido à purificação por HPLC preparativo, seguido pela liofilização das frações, de um modo a fornecer o ácido (S) -2- (4- (4- clorobenzilóxi)-3- ((3- (4- metilfenil sulfonilamino)-2- oxoazocan -1-il) metil) fenil) acético como um sólido incolor, (40 mg, 0,068 mmol, 40%); RMN 1H (300 MHz, d6- DMSO) 12, 3 (br s, 1H), 7,85 (d, 1H), 7,7 (d, 2 H), 7, 45 (s, 4 H), 7,3 (d, 2 H), 7,0 (m, 2 H), 5, 1 (s, 2 H), 4,5 (d, 1 H), 4,4 (m, 1 H), 4,2 (d, 1H), 3,55 (m, 2 H), 3,1 - 3,0 (m, 1 H), 2,3 (s, 3 Η), 1, 5 - 1,0 (m, 8H).
Exemplo 111
(R, Z)-2- (4- (4-clorobenzilóxi)-3 - ((3- (4- metilfenilsulfonamido)-2- oxo-3,4,7,8 — tetraidroazocin - 1 (2H) —il) metil) fenil) acetato de metila (Composto 111) e
Ácido (R, Z)—2- (4- (4- clorobenzilóxi)-3- ((3- (4- metilfenilsulfonamido)-2- oxo -3,4,7,8- tetraidroazocin- 1 (2H)-il) metil) fenil) acético (Composto 111).
Os materiais título foram obtidos usando o método descrito para o ácido (R, Z)-2-(4-(4-clorobenzilóxi)-3-((3-(4-metilfenilsulfonamido)- 2-oxo-3,4,7,8-tetraidroazocin - 1 (2H)-il)metil) fenil) acético), a partir de (R)- 2-(terc-butoxicarbonilamino) pent-4-enóico.
Composto 111B: RMN 1H (300 MHz, CDC13): 12, 2 (br s, 1H), 7,9 (d, 1 H), 7,7 (d, 2 H), 7,45 (s, 4H), 7,3 (d, 2 H), 7,1 (dd, 1H), 6,95 (d, 1 H), 6,85 (d, 1 H), 5,5 (m, 1 H), 5,1 (s, 2 H), 4,5 - 4,4 (m, 1 H), 4,35 (d, 1 H), 4,1 (d, 1 H), 3,55 (m, 2 H), 3,4 (s, 2 H), 3,2 - 3,1 (m, 1 H), 2,3 (m, 6H).
Exemplo 112 (R)-2-(4- (4-clorobenzilóxi)-3-((3-(4-metilfenilsulfonamido)- 2- oxoazocan —1-il) metil) fenil) acetato de metila (Composto 112A),e
Ácido (R)-2-(4-(4-clorobenzilóxi)-3- ((3-(4- metilfenilsulfonamido)-2- oxoazocan—1-il) metil) fenil) acético (Composto 112 B).
O material título foi obtido usando o Método descrito para o ácido (S) -2- (4- (4- clorobenzilóxi) -3- ((3-(4-metilfenilsulfonamido)-2- oxazocan-l-il) metil) fenil) acético, a partir do ácido (R)-2- (terc- butoxicarbonilamino) pent-4- enóico.
Composto 112 B: RMN 1H (300 MHz5 d6-DMSO) 12, 3 (br s, 1 H), 7,85 (d, 1 H), 7, 7 (d, 2H), 7,45 (s, 4 H), 7,3 (d, 2 H), 7,0 (m, 2 H), 5, 1 (s, 2 H), 4,5 (d, 1 H), 4,4 (m, 1 H), 4,2 (d, 1 H), 3,55 (m, 2 H), 3,1 - 3,0 (m, 1 H), 2,3 (s, 3H), 1,5 -1,0 (m, 8H).
Exemplo 113
Ácido (R)-2-(4-(4-clorobenzilóxi)-3-((3-(4- metilfenilsulfonamido)-2- oxoazepan-l-il) metil) fenil acético (Composto 113A) e ácido (S)-2- (4- (4-clorobenzilóxi)-3- ((3- (4-metilfenilsulfonamido)- 2- oxoazepan-l-il) metil) fenil) acético (Composto 113B). Esquema 10
<formula>formula see original document page 144</formula>
Acido (S)-2-(terc-butoxicarbonilamino)-6-(2-(4- clorobenzilóxi)-5-(2-metóxi)-2-oxoetil) benzilamino) hexanóico (Composto 113A)
<formula>formula see original document page 144</formula>
A uma solução de 2- (4- (4-clorobenzilóxi)-3- formilfenil) acetato de metila (250 mg, 0,78 mmol) em metanol (3 ml) foi adicionado Boc- Lisina (386 g, 1, 57 mmol). A mistura foi agitada durante 20 minutos. Em um frasco separado, cloreto de zinco (400 μL, 1 Μ) foi adicionado a 3 ml de metanol, seguido por cianoboroidreto de sódio (50,2 mg, 0,78 mmol) adicionado cuidadosamente, em uma única porção, à medida em que a mistura entrou em efervescência. A mistura foi deixada em agitação durante 10 minutos, e então o total foi adicionado, através de cânula, ao frasco contendo a solução agitada de 2- (4-(4-clorobenzilóxi)-3-formilfenil) acetato de metila e Boc- L-Lisina. A reação foi agitada durante 10 minutos, e então subitamente resfriada com salmoura (5 ml), extraída com EtOAc (3x15 ml), secada (NA2SO4), e concentrada in vácuo. O resíduo bruto foi passado através de um tampão de sílica (CH2Cl2/MeOH, 10% -20%), de um modo a fornecer o ácido (S -2- (terc-butoxicarbonilamino) - 6- (2- (4-clorobenzilóxi)-5- (2- metóxi-2-oxoetil) benzilamino) hexanóico como um óleo incolor (250 mg, 0, 45 mmol, 58%). LC / MS (Temp. Amb. = 2, 510 minutos, (método A), m/ ζ 549, M+ Η).
Estágio Β:
2-(3 -((3 -(terc-butoxicarbonilamino)-2-oxoazepan-1 -il) metil)- 4-(4-clorobenzilóxi) fenil) acetato de (S)-metila (Composto 113B)
<formula>formula see original document page 145</formula>
A uma solução do ácido (S)-2-(terc-butoxicarbonilamino)-6- (2-(4-clorobenzilóxi) -5- (2- metóxi-2- oxoetil) benzilamino) hexanóico (250 mg, 0, 45 mmol) e trietilamina (0,2 ml, 1,3 mmol) em DM (25 ml) foi adicionado HOBT (73, 7 mg, 0, 55 mml) e hidrocloreto de l-[3- (dimetilamino) propoil]-3- etilcarbodiimida (104 mg, 0,546 mmol). A solução foi então agitada durante 18 horas, e então concentrada in vácuo. O resíduo foi passado através de um tampão de sílica (EtOAc), de um modo a fornecer 2- (3-((3- (terc-butoxicarbonilamino)-2-oxozepan-l-il) metil)-4-(4- clorobenzilóxi) fenil) acetato de (S)-metila como um óleo incolor (150 mg, 0,28 mmol, 62%). LC/MS Temp. Amb. = 4,23 minutos, (Método A), MSm/z 531 Μ + Η).
Estágio C:
Ácido (S)-2-(4-(4-clorobenzilóxi)-3-((3-(4- metilfenilsulfonamido)-2-oxoazepan-l-il) metil) fenil)acético (Composto 113 C)
<formula>formula see original document page 146</formula>
A uma solução de 2-(3-((3-terc-butoxicarbonilamino)-2- oxoazepan-l-il) metil)-4-(4-clorobenzilóxi) fenil) acetato de (S)-metila (150 mg, 0,28 mmol) em CH2Cl2 (2ml) foi adicionado TFA (lml). A solução foi então agitada durante 1 hora, e então neutralizada (NaHC03 saturado), extraída com CH2Cl2 (2x10 ml), secada (NA2SO^ e concentrada in vácuo. O resíduo foi dissolvido em piridina (1,5 ml), ao qual foi adicionado cloreto de p- tolueno sulfonila (50 mg, 0,27 mmol). A solução foi agitada durante 18 horas, e concentrada in vácuo. O resíduo foi dissolvido em THF (3 ml) e H2O (2 ml), ao qual foi adicionado LiOH (55 mg, 1,36 mmol). A solução foi vigorosamente agitada durante 24 horas, e então acidificada com HCl (2 M), extraída com EtOAc (3x10 ml), secada (NA2SO4) e concentrada in vácuo. O resíduo bruto foi submetido à purificação por hPLC preparativo, seguida pela liofilização das frações, de um modo a fornecer o ácido (S)-2- (4-(4- clorobenzilóxi)-3- ((3- (4-metilfenilsulfonamido)-2- oxoazepan -1-il) metil) fenil) acético como um sólido incolor, (20 mg, 0,035 mmol, 12, 5%). RMN 1H (300 MHz, (I6-DMSO): 7, 7 (d, 2 H), 7,55 (d, 1H), 7,35 (d, 2 H), 7, 2 (t, 1H), 7, 15 (d, 1 H), 7, 05 (s, 1 H), 6, 85 (d, 1 H), 4, 6 (d, 1H), 4, 25 (d, 1 H), 4, 1 (m, 1 H), 3,5 (s, 2 H), 3,4 - 3,3 (m, 1 H), 3,2 - 3, 1 (m, 1 H), 2,4 (s, 3 Η), 1, 7-1,4 (m, 5Η), 1, 3 - 1,0 (m, 1 Η).
Ácido (R)-2-(4-(4-clorobenzilóxi)-3- ((3- (4- metilfenilsulfonamido)-2- oxoazepan — 1-il) metil) fenil) acético
(Composto 113 B).
O material título foi obtido através do uso de Boc- R- lisina, seguindo o Método descrito para o ácido (S)-2-(4-(4-clorobenzilóxi)-3-((3-(4- metilfenilsulfonamido)-2- oxoazepan-1-il) metil) fenil) acético.
RMN 1H (300 MHz, d6- DMSO) 7, 7 (d, 2 H), 7, 55 (d, 1 H), 7,35 (d, 2 H), 7,2 (t, 1H), 7,15 (d, 1H), 7,05 (s, 1 H), 6, 85 (d, 1 H), 4,6 (d, 1 H), 4,25 (d, 1 H), 4, 1 (m, 1 H), 3,5 (s, 2 H), 3,4 - 3,3 (m, 1 H), 3,2 - 3, 1 (m, 1 H), 2,4 (s, 3 H), 1,7 - 1, 4 (m, 5H), 1,3 - 1,0 (m, 1 H).
Exemplo 114
Ácido (R)-2-(4-(4-clorobenzilóxi)-3-((3-(4- metilfenilsulfonamido)-2-oxopirrolidin-l-il) metil)fenil) acético (Composto 114A) e
Ácido (S)-2- (4- (4- clorobenzilóxi)-3- ((3- (4- metilfenilsulfonamido)-2- oxopirrolidin-l-il) metil) fenil) acético (Composto 114B) Esquema 11
<formula>formula see original document page 148</formula>
Estágio A
2-(4-(4-clorobenzilóxi)-3 -((3 -(4-metilfenilsulfonamido)-2- oxopinOlidin-l-il) metil)fenil)acetato de (S)- metila (Composto 114 A)
<formula>formula see original document page 148</formula>
Uma mistura de 2-(3- (bromometil)-4- (4- clorobenzilóxi) fenil) acetato de metila (0,7 g, 1, 82 mmol), 2-oxopirrolidin-3-ilcarbamato de (S)-terc-butila (439 mg, 2,19 mmol) e CS2CO3 (1,92 g, 5,97 mmol) em CH3CN (3 ml) e DMF (1 ml) foi aquecida 55°C, durante 12 horas.
A reação foi diluída com H2O (20 ml) e extraída com EtOAc (3x5 ml), secada (NA2SO4) e concentrada in vácuo. Uma solução do resíduo em CH2Cl2 (4 ml) foi tratada com TFA (4 ml) e então agitada durante 30 minutos, e então concentrada in vácuo. O resíduo foi dissolvido em CH2Cl2 (4 ml), ao qual foi adicionada trietilamina (228 μΐ, 1,64 mmol) e cloreto de p- tolueno sulfonila (117 mg, 0,61 mmol). A reação foi agitada durante 12 horas e diluída com H2O 9 20 ml) e extraída com CH2Cl2 (2 χ 10 ml). A cromatografia de coluna (sílica gel, (1:1) EtOAc / hexano), forneceu2- (4- (4- clorobenzilóxi)-3- ((3- (4- metilfenilsulfonamido)-2-oxopirrolidin-l-il) metil) fenil) acetato de (S) -metila como um óleo incolor (191 mg, 0,34 mmol, 15%). RMN 1H (300 MHz, CDCl3): 7,8 (d, 2 H), 7,4 - 7,4 (m, 6H), 7,15 (dd, 1 H), 7,05 (m, 1 H), 6, 85 (d, 1 H), 5,2 (s, 1H), 5,0 (s, 2 H), 4,5 (m, 2 H), 3,7 - 3,6 (m, 4 H), 3,3 - 3, 1 (m, 2 H), 2, 6 -2, 5 (m, 1H), 2,4 (s, 3 H), 2,0 (m, 1H).
Estágio B:
Ácido (S)-2-(4-(4-clorobenzilóxi)-3-((3-(4- metilfenilsulfonamido)-2-oxopirrolidin-l-il) metil) fenil) acético (114 B)
<formula>formula see original document page 149</formula>
A uma solução d e 2- (4- (4- clorobenzilóxi)-3- ((3- (4- metilfenilsulfonamido)-2- oxopirrolidin-l-il) metil) fenil) acetato de (S)- metila (190 mg, 0,34 mmol) em THF (1 ml) foi LiOH (1,0 ml, 1 Μ). A reação foi agitada durante 12 horas e o THF foi removido sob vácuo. A mistura aquosa remanescente, foram adicionados 5 ml de HCl (1 M) e o precipitado resultante foi filtrado e foi lavado com H2O (15 ml), de um modo a fornecer o ácido (S) -2- (4- (4- clorobenzilóxi)-3- ((3- (4-metilfenilsulfonamido)-2- oxopirrolidin-l-il) metil) fenil) acético como um sólido incolor (130 mg, 0, 24 mmol, 70%); RMN 1H (300 MHz, d6- DMSO) 8, 1 (d, 1H), 7, 75 (d, 2 H), 7,5 - 7, 4 (m, 4 H), 7, 35 (d, 2 H), 7,1 (d, 1 H), 7,00 (m, 2 H), 5, 1 (s, 2 H), 4,3 (Μ, 2 Η), 4,0 (m, 1 Η), 3,4 (s, 2 Η), 3,0 (m, 2Η), 2,0 -1,9 (m, 1 Η), 1,5 -1,4 (m, 1Η).
Ácido (R)-2-(4-(4-clorobenzilóxi)-3-((3-(4- metilfenilsulfonamido)-2-oxopirrolidin-l-il) metil) fenil) acético
(Composto 114A)
O material título foi produzido a partir de 2-oxopirrolidin-3- ilcarbamato de (R) -terc-butila, através do uso do Método exposto para o ácido (S) -2- (4- (4-clorobenzilóxi)-3- ((3- (4- metilfenilsulfonamido)-2- oxopirrolidin-1 -il) metil) fenil) acético. RMN 1 (300 MHz, d6- DMSO) 8,1 (d, 1 H), 7,75 (d, 2H), 7,5 - 7, 4 (m, 4 H), 7,35 (d, 2H), 7,1 (d, 1 H), 7,00 (m, 2 H), 5, 1 (s, 2 H), 4,3 (m, 2 H), 4,0 (m, 1 H), 3, 4 (s, 2 H), 3,0 (m, 2 H), 2,3 (s, 3 H), 2,0 - 1,9 (m, 1H), 1,5 - 1,4 (m, 1 H).
Exemplo 115
Ácido (R)-2-(4-(4-clorobenzilóxi)-3-((3-(4- metilfenilsulfonamido)-2-oxopiperidin-l-il) metil) fenil) acético (Composto 115A) e
Ácido (S)-2- (4-(4-clorobenzilóxi)-3-((3-(4- metilfenilsulfonamido)-2-oxopiperidin-l-il) metil) fenil) acético (Composto 115 B)
Esquema 12
<formula>formula see original document page 150</formula> Estágio A:
Acido (S)-2-(terc-butoxicarbonilamino)-5-(2-(4- clorobenzilóxi)-5- (2-metóxi-2-oxoetil) benzil amino) pentanóico (Composto 115AA).
<formula>formula see original document page 151</formula>
Usando um método idêntico ao descrito para a preparação do ácido (S)-2-(terc-butoxicarbonilamino)-6-(2-(4-clorobenzilóxi)-5-(2-metóxi- 2-oxoetil) benzilamino) hexanóico com os seguintes reagentes: 4-(4- clorobenzilóxi)-3- formilfenil) (422 mg, 1, 32 mmol); Boc-L-Ornitina (461 mg, 1, 98 mmol); cloreto de zinco (622 μl, 1 M); cianoboroidreto de sódio (83, 1 mg, 1,98 mmol); de um modo a fornecer o ácido (S)-2-(terc- butoxicarbonilamino)-5-(2-(4-clorobenzilóxi)-5-(2-metóxi-2-oxoetil) benzil amino) pentanóico como um óleo incolor (680 mg, 1,27 mmol, 96%). LC / MS, Temp. Amb. = 2, 613 minutos, (Método A), MS m/ z 535 M + Η.
Estágio B:
2-(3-((3-(terc-butoxicarbonilamino)-2- oxopiperidin-l-il) metil)-4- (4-clorobenzilóxi) fenil) acetato de (S)-metila (Composto 115 AB)
<formula>formula see original document page 151</formula>
Usando um Método idêntico àquele descrito para a preparação de 2- (3- ((3- (terc-butoxicarbonilamino)-2- oxoazepan -1- il) metil)-4- (4- clorobenzilóxi) fenil) acetato de (S) metila com os seguintes reagentes:
ácido (S)-2-(terc-butoxicarbonilamino)-5-(2-(4- clorobenzilóxi)-5-(2-metóxi-2-oxoetil) benzil amino) pentanóico 800 mg, 1, 49 mmol); trietilamina (0, 62 ml, 4, 48 mmol); HOBT (242 mg, 1,79 mml); hidrocloreto de l-[3-(dimetilamino) propoil]-3-etil carbodiimida (344 mg, 1, 79 mmol); é fornecido 2- (3- ((3- (terc-butoxicarbonilamino)-2- oxopiperidin- 1-il) metil)-4-(4-clorobenzilóxi) fenil) acetato de (S)-metila como um óleo incolor (380 mg, 0,74 mmol, 50%). LC / MS, Temp. Amb. = 4, 081 minutos (Método A), MS m/z 517 M + H.
Estágio C:
Ácido (S)-2- (4-(4-clorobenzilóxi)-3-((3-(4- metilfenilsulfonamido)-2- oxopiperidin-l-il) metil) fenil) acético (Composto 115 B)
<formula>formula see original document page 152</formula>
Usando um Método idêntico àquele descrito para a preparação do ácido (S)-2- (4- (4- clorobenzilóxi)-3-((3-(4-metilfenilsulfonamido)-2- oxoazepan-l-il) metil)fenil) acético: 2- (3- ((3- (terc-butoxicarbonilamino)-2- oxopiperidin-l-il)metil)-4- (4- clorobenzilóxi) fenil) acetato de (S)-metila (742 mg, 1, 43 mmol); TFA (5 ml); cloreto de p-tolueno sulfonila (330 mg, 1,57 mmol); LiOH (92 mg, 4 mmol). Cromatografia de coluna (sílica gel, Ο- 100% EtOAc/hexano) foi fornecido o ácido (S)-2-(4-(4-clorobenzilóxi)-3-((3- (4-metilfenilsulfonamido)-2- oxopiperidin-l-il) metil) fenil acético como um sólido incolor, (400 mg, 0,7 mmol, 49%); RMN 1H (300 MHz, d6- DMSO): 12, 2 (Brs, 1 Η), 7,85 (d, 1 Η), 7,75 (d, 2 Η), 7,5- 7,4 (m, 4 Η), 7,35 (d, 1 Η), 7,11 (dd, 1 Η), 7,00 (d, 1 Η), 7,05 (d, 1 Η), 5, 1 (s, 2 Η), 4, 55 (d, 1 Η), 4,35 (d, 1 Η), 3, 8 (m, 3 Η), 3, 1 (m, 1 Η), 2,4 (s, 3 Η), 1,9 - 1,7 (m, 3 Η).
Ácido (R)-2-(4-(4-clorobenzilóxi)-3- ((3- (4- metilfenilsulfonamido)-2- oxopiperidin-l-il) metil) fenil) acético (Composto 115 B)
<formula>formula see original document page 153</formula>
O material título foi obtido usando a química exposta para o ácido (S)-2-(4-(4-clorobenzilóxi)-3-((3-(4-metilfenilsulfonamido)-2- oxopiperidin-l-il) metil) fenil) acético, a partir de Boc-D- ornitina. RMN 1H (300 MHz, d6- DMSO); 12,2 (brs, 1 H), 7,85 (d, 1 H), 7,75 (d, 2 H), 7, 5 - 7, 4 (m, 4H), 7,35 (d, 1 H), 7,11 (dd, 1 H), 7,00 (d, 1 H), 7,05 (d, 1 H), 5, 1 (s, 2 H), 4,55 (d, 1 H), 4, 35 (d, 1 H), 4,35 (d, 1 H), 3, 8 (m, 1 H), 3,1 (m, 1 H), 2, 4 (s, 3H), 1,9-1,7 (m, 3 H).
Exemplo 116
2-(4-(4-clorobenzilóxi)-3-((4-tosilpiperazin-l-il) metil) fenil) acetato de metila (Composto 116 A) e ácido 2-(4-(4-clorobenzilóxi)-3-((4- tosilpiperazin-l-il) metil) fenil) acético (Composto 116B) <formula>formula see original document page 154</formula>
O(s) composto(s) título foi(foram) obtido(s) através do uso de 1-clorometil-4-clorobenzeno e de cloreto de 4-metil fenil sulfonila, usando o método descrito para o ácido 2-(4-(isopentilóxi)-3-((4- tosilpiperazin-1- il)metil)fenil)acético. Composto 116 B: LC/MS, Temp. Amb. = 2, 77 minutos (Método A); MS (m/z) 529, 26 (M+ + H).
Exemplo 117
{4-(4-Cloro-benzilóxi)-3,5-bis-[4-(tolueno-4-sulfonil)- piperazin-l-ilmetil]-fenil}-acetato (Composto 117A) e {4-(4-Cloro- benzilóxi)-3,5-bis-[4-(tolueno-4-sulfonil)-piperazin-1 -ilmetil]- fenil} —acético
(Composto 117 B).
O (s) composto(s) título foi(foram) obtido(s) através do uso de 1-clorometil-4- clorobenzeno e cloreto de 4-metil fenil sulfonila, através do uso do Método descrito para o ácido 2-(4-(isopentilóxi)-3-((4- tosilpiperazin- 1 -il) metil) fenil) acético.
<formula>formula see original document page 154</formula>
Composto 117 Β: M + H: 782. Exemplo 118
2-(4-(4-clorobenzilóxi)-3-((4-(fenilsulfonil) piperazin-l-il) metil) fenil) acetato de metila
(Composto 118 A) e
ácido 2-(4-(4-clorobenzilóxi)-3-((4-(fenilsulfonil) piperazin-l- il) metil) fenil) acético
(Composto 118B)
<formula>formula see original document page 155</formula>
O(s) composto(s) título foi(foram) obtido(s) através do uso de 1-clorometil 4-clorobenzeno e cloreto de fenil sulfonila, usando o Método descrito para o ácido 2-(4-(isopentilóxi)-3-((4-tosilpiperazin-l-il) metil)fenil) acético.
Composto 118 B: LC/ MS, Temp. Amb. = 2, 73 (Método A); MS (m/z) 515, 21 (M++ H).
Exemplo 119
2-(4-(4-clorobenzilóxi)-3-((4-(4-fluorofenilsulfonil) piperazin- l-il) metil) fenil) acetato de metila
(Composto 119A) e
Ácido 2-(4-(4-clorobenzilóxi)-3 -((4-(4- fluorofenilsulfonil)piperazin-l-il)metil) fenil) acético
(Composto 119B) <formula>formula see original document page 156</formula>
O(s) composto(s) título foi (foram) obtido(s) através do uso de 1-clorometil 4-clorobenzeno e de cloreto de 4-fluoro fenil sulfonila, usando o Método descrito para o ácido 2-(4-(isopentilóxi)-3- ((4- tosilpiperazin-l-il) metil)fenil) acético.
Composto 119B: LC/ MS, Temp. Amb. = 2,73 minutos.
(Método A); MS (m/ z) 533, 23 (M+ + H).
Exemplo 120
2-(4-(4-clorobenzilóxi)-3-((4-(4-clorofenilsulfonil) piperazin- 1-il) metil) fenil) acetato de metila
(Composto 120 A), e
2-(4-(4-clorobenzilóxi)-3-((4-(4-clorofenilsulfonil) piperazin- 1-il) metil) fenil) acético
(Composto 120 B).
<formula>formula see original document page 156</formula>
O(s) composto(s) título foi(foram) obtido(s) através do uso de 1-clorometil 4-clorobenzeno e de cloreto de 4-cloro fenil sulfonila, usando o Método descrito para o ácido 2- (4- (isopentilóxi)-3- ((4- tosilpiperazin-l-il) metil) fenil) acético.
Composto 120 B: Temp. Amb. = 2, 85 minutos (Método A); MA (m/z) 549, 21 (Mf + H).
Exemplo 121
2- (3- ((4-(4-bromofenilsulfonil) piperazin-l-il) metil)-4- (4- clorobenzilóxi) fenil) acetato de metila
(Composto 121 A) e
Acido 2-(3- ((4- (4-bromofenilsulfonil) piperazin-l-il) metil)- 4- (4- clorobenzilóxi) fenil) acético
(Composto 121 B).
<formula>formula see original document page 157</formula>
O(s) composto(s) título foi (foram) obtido (s) através do uso de l-clorometil-4- clorobenzeno e de cloreto de 4-bromo fenil sulfonila, usando o método descrito para o ácido 2- (4-isopentilóxi)-3- ((4- tosilpiperazin-l-il) metil) fenil) acético.
Composto 120B: LC/ MS, Temp. Amb. = 2,83 minutos (Método A); MS (m/z) 595 (Μ + H).
Exemplo 122
2- (4-(4-clorobenzilóxi)-3-((4-tiofen-2-ilsulfonil) piperazin-l- il) metil) fenil) acetato de metila
(Composto 122 A) e 2- (4- (4- clorobenzilóxi)-3- ((4- (tiofen-2-ilsulfonil) piperazin- 1-il) metil) fenil) acetato
(Composto 122B)
<formula>formula see original document page 158</formula>
1-clorometil 4- clorobenzeno e cloreto de 2-tiofeno sulfonila, usando o Método descrito para o ácido 2- (4-(isopentilóxi)-3- ((4- tosilpiperazin-l-il) metil) fenil) acético.
Composto 122 B: LC/ MS, Temp. Amb. = 2,73 minutos
(Método A); MS (m/ z) 521,16 (M+ + H).
Exemplo 123
2- (4-(4-clorobenzilóxi)-3-((4-tiofen-3-ilsulfonil) piperazin-1- il) metil) fenil) acetato de metila
(Composto 123 A) e
2- (4- (4-clorobenzilóxi)-3- ((4- (tiofen-3-ilsulfonil) piperazin- 1-il) metil) fenil) acetato
(Composto 123B)
<formula>formula see original document page 158</formula>
O(s) composto(s) título foi (foram) obtido(s) através do uso de <formula>formula see original document page 159</formula>
O(s) composto(s) título foi(foram) obtido(s) através do uso de
1-clorometil 4- clorobenzeno e cloreto de 3-tiofeno sulfonila, usando o Método descrito para o ácido 2-(4-(isopentilóxi)-3- ((4- tosilpiperazin-l-il) metil) fenil) acético.
Composto 123 B: LC/ MS, Temp. Amb. = 2,73 minutos (Método A); MS (m/ z) 521,15 (M+ + H).
Exemplo 124
2-(4-(4-clorobenzilóxi)-3-((4-nitrofenilsulfonil)piperazin-l-il) metil) fenil) acetato de metila
(Composto 124 A) e
Ácido 2-(4-(4-clorobenzilóxi)-3-((4-(4-nitrofenilsulfonil) piperazin-l-il) metil) fenil) acético
(Composto 124B)
<formula>formula see original document page 159</formula>
O(s) composto(s) título foi(foram) obtido(s) através do uso de 1-clorometil 4-clorobenzeno e cloreto de 4-nitrofenil sulfonila, usando o Método descrito para o ácido 2-(4-(isopentilóxi)-3-((4- tosilpiperazin-l-il) metil) fenil) acético.
Composto 124 B: LC/ MS, Temp. Amb. = 2,92 minutos (Método A); MS (m/ z) 561,0 (M+ + H).
Exemplo 125
2-(4-(4-clorobenzilóxi)-3-((4-metilsulfonil)piperazin-1 -il) metil) fenil) acetato de metila
(Composto 125 A) e
Ácido 2-(4-(4-clorobenzilóxi)-3-((4-(4-metilsulfonil) piperazin-l-il) metil) fenil) acético
(Composto 125B)
<formula>formula see original document page 160</formula>
O(s) composto(s) título foi(foram) obtido(s) através do uso de 1-clorometil 4-clorobenzeno e cloreto de metil sulfonila, usando o Método descrito para o ácido 2-(4-(isopentilóxi)-3-((4- tosilpiperazin-l-il) metil) fenil) acético.
Composto 125 B: LC/ MS, Temp. Amb. = 2,50 minutos (Método A); MS (m/ z) 453,21 (M+ + H).
Exemplo 126
2-(4-(4-clorobenzilóxi)-3-((isopropilsulfonil)piperazin-1 -il) metil) fenil) acetato de metila
(Composto 126 A) e Acido 2-(4-(4-clorobenzilóxi)-3 -((4-(isopropilsulfonil) piperazin-l-il) metil) fenil) acético
(Composto 126B)
<formula>formula see original document page 161</formula>
O(s) composto(s) título foi(foram) obtido(s) através do uso de 1-clorometil 4-clorobenzeno e cloreto de isopropil sulfonila, usando o Método descrito para o ácido 2-(4-(isopentilóxi)-3-((4- tosilpiperazin-l-il) metil) fenil) acético.
Composto 126 B: LC/ MS, Temp. Amb. = 2,62 minutos
(Método A); MS (m/ z) 481,24 (M+ + H).
Exemplo 127
2-(3-(4-butilsulfonil)piperazin-1-il) metil) -4-(4- clorobenzilóxi) fenil) acetato de metila
(Composto 127 A) e
Ácido 2-(3-((4-butilsulfonil) piperazin-l-il) metil)-4-(4- clorobenzilóxi) fenil) acético
(Composto 127B) <formula>formula see original document page 162</formula>
O(s) composto(s) título foi(foram) obtido(s) através do uso de 1-clorometil 4-clorobenzeno e de cloreto de butil sulfonila, usando o Método descrito para o ácido 2-(4-(isopentilóxi)-3-((4- tosilpiperazin-1-il) metil) fenil) acético.
Composto 127 B: LC/ MS, Temp. Amb. = 2,69 minutos (Método A); MS (m/ z) 495,24 (M+ + H).
Exemplo 128
2-(4-(4-metoxibenzilóxi)-3-((4-tosilpiperazin-1-il) metil) fenil) acetato de metila
(Composto 128 A) e
Ácido 2-(4-((4- metoxibenzilóxi)-3 -((4-tosilpiperazin-1-il) metil) fenil) acético
(Composto 128B)
<formula>formula see original document page 162</formula>
O(s) composto(s) título foi(foram) obtido(s) através do uso de 1-clorometil 4-clorobenzeno e de cloreto de butil sulfonila, usando o Método descrito para o ácido 2-(4-(isopentilóxi)-3-((4- tosilpiperazin-l-il) metil) fenil) acético.
Composto 128 B: LC/ MS, Temp. Amb. = 2,69 minutos (Método A); MS (m/ z) 525,30 (M+ + H).
Exemplo 129
2-(4-(4-metoxibenzilóxi)-3 -((4-tosilpiperazin-1 -il) metil) fenil) acetato de metila
(Composto 129 A) e
Acido 2-(4-((4- metoxibenzilóxi)-3-((4-tosilpiperazin-1-il) metil) fenil) acético
(Composto 129B)
<formula>formula see original document page 163</formula>
O(s) composto(s) título foi(foram) obtido(s) através do uso de 1-clorometil 4-clorobenzeno e de cloreto de butil sulfonila, usando o Método descrito para o ácido 2-(4-(isopentilóxi)-3-((4- tosilpiperazin-l-il) metil) fenil) acético.
Composto 129 B: LC/ MS, Temp. Amb. = 2,85 minutos (Método A); MS (m1 z) 509,31 (M+ + H).
Exemplo 130
2-(4-(4-benzilóxi)-3-((4-tosilpiperazin-1-il) metil) fenil) acetato de metila
(Composto 130 A) e
Ácido 2-(4-((4-benzilóxi)-3-((4-tosilpiperazin-1-il) metil) fenil) acético
(Composto 130B)
<formula>formula see original document page 164</formula>
O(s) composto(s) título foi(foram) obtido(s) através do uso de brometo de benzila e de cloreto de butil sulfonila, usando o Método descrito para o ácido 2-(4-(isopentilóxi)-3-((4- tosilpiperazin-l-il) metil) fenil) acético.
Composto 130 B: LC/ MS, Temp. Amb. = 2,81 minutos (Método A); MS (m/ z) 495,32 (M+ + H).
Exemplo 131
2-(3 -((4-(benzilcarbamoil) piperazin-1 -il)metil)-4-(4- clorobenzilóxi) fenil) acetato de metila
(Composto 131 A) e
Acido 2-(3-((4-(benzilcarbamoil) piperazin-l-il)metil)-4-(4- clorobenzilóxi) fenil)acético
(Composto 131 B).
<formula>formula see original document page 164</formula>
O(s) composto(s) título foi(foram) obtido(s) através do uso de 1-clorometil 4-clorofenila e de isocianato de benzila, usando o Método descrito para o ácido 2-(4-(isopentilóxi)-3-((4-(fenilcarbamoíla)piperazin-1-il) metil) fenil) acético.
Composto 131 B: LC/ MS, Temp. Amb. = 2,67 minutos (Método A); MS (m/ z) 508,2 (M+ + H).
Exemplo 132
2-(3-((4-(benzilpiperazin-1 -il)metil)-4-(4-clorobenzilóxi) fenil) acetato de metila
(Composto 132 A) e
Acido 2-(3-((4-(benzilpiperazin-l-il)metil)-4-(4- clorobenzilóxi)fenil)acético
(Composto 132 B).
<formula>formula see original document page 165</formula>
O(s) composto(s) título foi(foram) obtido(s) através do mesmo Método experiemental que descrito para o ácido 2-(4-(4-clorobenzilóxi)-3- ((4-(tosilpiperazin-l-il) metil) fenil) acético, a partir de N- benzil piperazina.
Composto 132 B: LC/ MS, Temp. Amb. = 2,70 minutos (Método A); MS (m/ z) 465,2 (M+ + H).
Exemplo 133
2-(3-((4-(benzoilpiperazin-1-il)metil)-4-(4-clorobenzilóxi) fenil) acetato de metila
(Composto 133 A) e
Ácido 2-(3-((4-(benzoilpiperazin-1-il)metil)-4-(4- clorobenzilóxi)fenil)acético (Composto 133 B).
<formula>formula see original document page 166</formula>
O(s) composto(s) título foi(foram) obtido(s) através do uso de 1-clorometil 4-clorofenila e de cloreto de benzoíla usando o Método descrito para o ácido 2- (4-(isopentilóxi)-3-((4-(fenilcarbamoil) piperazin-l-il) metil) fenil) acético.
Composto 133 B: Temp. Amb. = 2,54 minutos (Método A); MS (m/ z) 479,28 (M+ + H).
Exemplo 134
2-(4-(4-clorobenzilóxi) -3- ((4- (fenilcarbamoil) piperazin-l- il) metil) fenil) acetato de metila
(Composto 134 A) e
Acido 2-(4-(-4-(4-clorobenzilóxi)-3-((4-(fenilcarbamoil) piperazin-l-il) metil) fenil)acético
(Composto 134 B).
<formula>formula see original document page 166</formula> O(s) composto(s) título foi(foram) obtido(s) através do uso de 1-clorometil 4-clorofenila e de isocinato de fenila usando o Método descrito para o ácido 2-(4-(isopentilóxi)-3-((4-(fenilcarbamoil) piperazin-1-il) metil) fenil) acético.
Composto 134 B: Temp. Amb. = 2,58 minutos (Método A);
MS (m/ z) 494,17 (M+ + H).
Exemplo 135
2-(3-((4-(benziloxicarbonil) piperazin-1-il)metil)-4- (4- clorobenziloxi) fenil) acetato de metila
(Composto 135 A) e
<formula>formula see original document page 167</formula>
Acido 2-(3-((4-(benziloxicarbonil) piperazin-1-il)metil)-4-(4- clorobenziloxi) fenil)acético
(Composto 135 B).
<formula>formula see original document page 167</formula>
O(s) composto(s) título foi(foram) obtido(s) através do uso de 1-clorometil 4-clorofenila e de benzilóxi cloroformato usando o Método descrito para o ácido 2-(4-(isopentilóxi)-3-((4-(fenilcarbamoil) piperazin-1-il) metil) fenil) acético.
Composto 135 B: Temp. Amb. = 2,81 minutos (Método A);
MS (m/ z) 509,16 (M+ + H).
Exemplo 136
2-(4-(4-(clorobenziloxi)-3-((4-(2-fenilacetil) piperazin-1-il) metil) fenil) acetato de metila (Composto 136 A)
Ácido 2-(4-(4-(clorobenziloxi)-3-((4-(2-fenilacetil) piperazin- 1-il) metil)fenil)acético
(Composto 136 B).
<formula>formula see original document page 168</formula>
O(s) composto(s) título foi(foram) obtido(s) através do uso de 1-clorometil 4-clorofenila e de cloreto de 2-fenil acetila usando o Método descrito para o ácido 2-(4-(isopentilóxi)-3-((4-(fenilcarbamoil) piperazin-l-il) metil) fenil) acético.
Composto 136 B: Temp. Amb. = 2,62 minutos (Método A); MS (m/ z) 493,15 (M+ + H).
Exemplo 137
{ 4-(4-Cloro-benzilóxi)-3 - [4-(2-hidróxi-2-fenil-acetil)- piperazin-l-ilmetil]-fenil}-acetato de metila (Composto 137A) e ácido {4-(4- Cloro-benzilóxi)-3-[4-(2-hidróxi-2-fenil-acetil)-piperazin-l-ilmetil]-fenil}- acético (Composto 137B)
<formula>formula see original document page 168</formula>
O(s) composto(s) título foi(foram) obtido(s) através do uso de 1-clorometil 4-clorofenila e de cloreto de 2-fenil acetila usando o Método descrito para o ácido 2-(4-(isopentilóxi)-3-((4-(fenilcarbamoil) piperazin-1-il) metil) fenil) acético.
Composto 137 B: MS (m/z) 509 (Mf + H).
Exemplo 138
Ácido 2-(4-(4-clorobenzilóxi)-3 -((2-oxo-4-tosilpiperazin-1 - il)metil) fenil) acético
(Composto 138D)
Esquema 13
<formula>formula see original document page 169</formula>
Estágio A: 2-(3- formil-4-hidroxifenil) acetato de metila
Uma solução de 2-(4-hidroxifenil) acetato de metila (10 g, 60,2 mml) em TFA (50 ml) foi refluída com hexametileno tetramina (8, 44 g, 60,2 mmol) durante a noite; a solução foi concentrada, de um modo a remover o TFA em excesso. O resíduo foi suspenso em H2O (50 ml), após ser tornado alcalino com NA2CO3, a mistura foi extraída com EtAc (3 χ 100 ml). O extrato foi lavado com HC1 1 N (3 χ 20 ml). As camdas orgânicas combinadas foram secadas com NA2SO4 O produto foi usado sem purificação adicional.
Estágio B: 2-(4-(4-clorobenzilóxi)-3-formilfenil) acetato de metila
Ao aldeído bruto (549 mg, 2, 83 mmol) acima em CH3CN (15 ml) foram adicioandos 1-cloro metil-4-(clorobenzeno) (500 mg, 3,44 mmol) e K2CO3 (781 mg, 5,66 mmol). A reação foi aquecida a 85°C durante a noite. O sólido foi filtrado através de CELITE. O produto foi usado sem purificação adicional. LC / MS, Temp. Amb. = 4,01 minutos (Método A); MS (m/z) 341,1 (M++ 23).
Estágio C: 2-(3-(bromometil)-4-(4-clorobenzilóxi)fenil) acetato de metila (Composto 138 C)
A 2-(4-(4-clorobenzilóxi)-3-formilfenil) acetato de metila (901 mg, 2, 83 mmol) em MeOH (10 ml) foi adicionado NaBH4 (537 mg, 14,16 mmol) a 0°C. A reação foi executada, em temperatura ambiente, durante a noite. H2O foi adicioanda de modo a resfriar subitamente a reação, que foi extraída com EtOAc (3 χ 20 ml). O produto foi obtido após a cromatografia por vaporização instantânea em sílica gel. LC/ MS, Temp. Amb. = 3,70 minutos.
(Método A); MS (m/z) 343,1 (M+ + 23).
Ao álcool (241 mg, 0,75 mmol) em CH3CN (10 ml), foi adicionado MMSCI (0, 238 ml, 1, 88 mmol) e |LiBR (131 mg, 1,50 mmol). A solução foi aquecida a 85°C, durante a noite. O produto (173 mg, 60%) foi obtido após cromatografia por vaporização instantânea em sílica gel. LC/ MS, Temp. Amb. = 3, 69 minutos. (Método A); MS QAJ z) 384, 1 (Mf + H).
Estágio D: Acido 2-(4-(4-clorobenzilóxi)-3-((2-oxo-4- tosilpiperazin-l-il)metil) fenil) acético
(Composto 138D)
<formula>formula see original document page 170</formula> A 2-(3-(bromometil)-4-(4-clorobenzilóxi) fenil) acetato de metila (92, 7 mg, 0, 24 mmol) em CH3CN (5 ml) foram adicioandos 4- tosilpiperazin-2-ona (92, 2 mg, 0, 36 mmol) e Cs2O3 (118 mg, 0, 36 mmol). A reação foi aquecida a 85°C durante a noite. O sólido foi filtrado através de CELITE. O produto foi coletado através de cromatografia de cintilção em sílica gel. MS (m/ z) 557, 1 (M+ + 23).
A este produto (16, 2 mg, 0,03 mmol) em THF (1 ml), foi adicionado LiOH 1 N (1 ml). A reação foi monitorada através de TLC, até que o material de partida fosse consumido. Foi diluída com EtOAc (10 ml), lavada com HCl 1 N (3 χ 5 ml). A camda orgânica foi secada com NA2SO4, e ccnentrada de modo a forncer o produto desejado (10, 4 mg, 64%). MS (m/ z) 543, 1 (M+ + H).
Exemplo 139
2-(4-(4-clorobenzilóxi)-3-(tiomorfolinometil) fenil) acetato de metila (Composto 139A) e ácido 2-(4-(4- clorobenzilóxi)-3- (tiomorfolinometil) fenil) acético (Composto 139B).
<formula>formula see original document page 171</formula>
O(s) composto(s) título foi (foram) obtido(s) usando o mesmo método experimental que descrito para o ácido 2-(4-(4-clorobenzilóxi)-3-((4- tosilpiperazin-l-il) metil) fenil) acético, a partir de tiomorfolina. Composto 139B: LC /MS, Temp. Amb. = 2, 52 minutos (Método A); MS (m/ z) 392, 1 (M+ + H).
Exemplo 140 2-(4-(4-clorobenzilóxi)-3 -((4-hidroxipiperidin-1 -il) metil) fenil) acetato de metila
(Composto 140 A) e
Ácido 2- (4- (4- clorobenzilóxi)-3- ((4- hidroxipiperídin-l-il) metil) fenil) acético
(Composto 140B)
<formula>formula see original document page 172</formula>
O(s) composto(s) título foi (foram) obtido(s) usando o mesmo método experimental que descrito para o ácido 2-(4-(4-clorobenzilóxi)-3-((4- tosilpiperazin-l-il) metil) fenil) acético, a partir de 4- hidróxi piperidina. Composto 140 B: LC /MS, Temp. Amb. = 2, 38 minutos (Método A); MS (m/ z) 390, 1 (M+ + H).
Exemplo 141
2-(4-(4-clorobenzilóxi)-3-(morfolinometil) fenil) acetato de metila (Composto 141A) e
Ácido 2-(4-(4-clorobenzilóxi)-3-(morfolinometil) fenil) acético (Composto 141B) <formula>formula see original document page 173</formula>
O(s) composto(s) título foi (foram) obtido(s) usando o mesmo método experimental que descrito para o ácido 2-(4-(4-clorobenzilóxi)-3-((4- tosilpiperazin-l-il) metil) fenil) acético, a partir de morfolina. Composto 141 B: LC /MS, Temp. Amb. = 2,42 minutos (Método A); MS (m/ z) 376, 1 (M+ + H).
Exemplo 142
2-(4-(4-clorobenzilóxi)-3-(piperidin—1-ilmetil) fenil) acetato de metila (Composto 142A) e
Ácido 2-(4-(4-clorobenzilóxi)-3 -(piperidin-1 -ilmetil) fenil) acético (Composto 142B)
<formula>formula see original document page 173</formula>
O(s) composto(s) título foi (foram) obtido(s) usando o mesmo método experimental que descrito para o ácido 2-(4-(4-clorobenzilóxi)-3-((4- tosilpiperazin-l-il) metil) fenil) acético, a partir de piperidina. Composto 142 B: LC /MS, Temp. Amb. = 2,53 minutos (Método A); MS (m/z) 374,1 (M+ + Η).
Exemplo 143
2-(4-(4-clorobenzilóxi)-3-(tiomorfolina-1 -oxidometil) fenil) acetato de metila (Composto 143A) e
Acido 2-(4-(4-elorobenzilóxi)-3 -(tiomorfolina-1 -oxidometil) fenil) acetico (Composto 143B)
<formula>formula see original document page 174</formula>
O(s) eomposto(s) título foi (foram) obtido(s) usando o mesmo método experimental que descrito para o ácido 2-(4-(4-clorobenzilóxi)-3-((4- tosilpiperazin-l-il) metil) fenil) acético, a partir de S- oxo tiomorfolina. Composto 143 B: LC /MS, Temp. Amb. = 2,39 minutos (Método A); MS (m/z) 408,09 (M+ + H).
Exemplo 144
2-(4-(4-clorobenzilóxi)-3-(tiomorfolina-1,1'-dioxidometil) fenil) acetato de metila (Composto 144A) e
Acido 2-(4-(4-clorobenzilóxi)-3-(tiomorfolina-1,1'- dioxidometil) fenil) acético (Composto 144B) <formula>formula see original document page 175</formula>
O(s) composto(s) título foi (foram) obtido(s) usando o mesmo método experimental que descrito para o ácido 2-(4-(4-clorobenzilóxi)-3-((4- tosilpiperazin-l-il) metil) fenil) acético, a partir de S,S-dioxo tiomorfolina. Composto 144 B: LC /MS, Temp. Amb. = 3,05 minutos (Método A); MS (m/z) 424,31 (M+ + H).
Exemplo 148
2-(4-(4-fluorobenzilóxi)-3-(tiomorfolina-1,1 '-dioxidometil) fenil) acetato de metila (Composto 145A) e
Ácido 2-(4-(4-fluorobenzilóxi)-3 -(tiomorfolina-1,1'- dioxidometil) fenil) acético (Composto 145B)
<formula>formula see original document page 175</formula>
O(s) composto(s) título foi (foram) obtido(s) usando o mesmo método experimental que descrito para o ácido 2-(4-(4-clorobenzilóxi)-3-((4- tosilpiperazin-1-il) metil) fenil) acético, a partir de S,S-dioxo tiomorfolina e l-bromometil-4- fluorobenzeno. Composto 145 B: LC /MS, Temp. Amb. = 2, 90 minutos (Método A); MS (m/z) 408,1 (M+ + H).
Exemplo 146
Ácido (11R)(1 lS)-2-(l l-(4-tosilpiperazin-l-il)-6, 11- diidrobenzo [b, e]oxepin-2-il] acético
[Composto 146D e E)
Esquema 14
<formula>formula see original document page 176</formula>
Estágio A: Acido 2-((4-(carboximetil) fenóxi)metil) benzóico (Composto 146A)
<formula>formula see original document page 176</formula>
K2CO3 (14,3 g, 104 mmol), NaI (390 mg, 2,6 mmol) e 2- (bromometil) benzoato de etila (6, 3 g, 26 mmol) foram adicionados a uma solução agitada de 4-hidróxi fenil acetato de metila (4, 3 g, 26 mmol) em 2- propanona (100 ml). A mistura resultante foi novamente dissolvida em EtOH / H2O (10: 1, 150 ml) e KOH sólido (14 g, 260 mmol) foi adicionado, seguido por refluxo durante a noite. Após a concentração, o resíduo foi dissolvido em H2O (100 ml) e a camada aquosa foi lavada com éter (100 ml) e acidificada com HCl concentrado (1 < pH). Uma filtração forneceu um ácido bruto (9,8 g), que foi usado em uma reação subseqüente, sem purificação adicional.
Estágio B: 2-(11-oxo-6, 11-diidrobenzo [b,e] oxepin-2-il) acetato de metila (Composto 146B)-Erro na rotulagem
<formula>formula see original document page 177</formula>
Ácido polifosfórico (50 g) foi adicionado a uma solução agitada do ácido 2-((4-carboximetil) fenóxi) metil) benzóico (9,8 g) em ácido acético (17 ml) a 90°C. Após a agitação durante 5 horas, a mistura resultante foi resfriada, e H2O (150 ml) foi adicionado. A camada aquosa foi extraída com EtOAc (3 χ 100 ml) e as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (100 ml), secadas com NA2SO^ e concentradas. O resíduo foi novamente dissolvido em MeOH (150 ml) e HCl (g) foi introduzido com borbulhamento durante 5 minutos. A solução resultante foi agitada durante a noite, e aconcentrada para fornecer um éster bruto. Uma cromatografia por vaporização instantânea em sílica gel (3:1, hexanos / EtOAc) forneceu o material desejado.
Estágio C: 2-(l l-cloro-6, 11-diidrobenzo [b, e ] oxepin-2-il) acetato de metila
(Composto 146C) <formula>formula see original document page 178</formula>
NaBH4 (430 mg, 11, 3 mmol) foi adicionado a uma solução agitada de 2-(ll-oxo-6, 11- diidrobenzeo [b, e] oxepin-2-il) acetato de metila (800mg, 2, 83 mmol) em MeOH (20 ml). Após a agitação durante 5 minutos, a mistura da reação foi subitiamente resfriada com NaHCOs saturado e a camada aquosa foi extraída com EtOAc (3 χ 20 ml). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secadas com NA2SO4 e conentradas. O resíduo foi novamente dissolvido em CH2Cl2 (20 ml) e SOCl2 (1,0 3 ml, 14, 15 mmol) foi adicionado. Após a agitação durante 1 hora, a msitura da reação foi concentrada, de modo a fornecer o material bruto, que foi usado na reação subseqüente, sem purificação adicional.
Estágio D:
Ácido (11R) (11 S)-2-( 11 -(4-tosilpiperazin-1 -il)-6,11 - diidrodibenzo [b,e] oxepin-2-il) acético
(Composto 146D/ 146E)
<formula>formula see original document page 178</formula>
DIEA (1,1 ml, 6,35 mmol) e 1-tosil piperazina (607 mg, 2,5 mmol) foram adicionados a uma solução agitada de 2-(ll-cloro-6, 11- diidrobenz [b, e] oxepin-2-il) acetato de metila (640 mg, 2,11 mmol) em CH2Cl2 (20 ml). A mistura da reação foi subitamente resfriada com NaHCOs saturado (20 ml) após a agitação durante a noite, e a camada aquosa foi extraída com CH2Cl2 (3x15 ml). As camadas orgânicas combinadas foram secadas com NA2SCO4 e concentradas. O resíduo foi novamente dissolvido em THF / MeOHZH2O (3:1:1,15 ml) e LiOH (621 mg, 14, 8 mmol) foi adicionado. A camada aquosa foi extraída com EtOAc (3 χ 20 ml), secada com NA2SÜ4 e concentrada de um modo a fornecer o ácido bruto (411 mg) como um óleo amarelo pálido. A purificação através de HPLC forneceu o material título puro. Ambos os enanciômeros (146a/ 146B) foram também separados através de HPLC quiral: ES/ MS, m/ z 493, 2 (Μ + H); LC /MS (Método B) Temp. Amb. = 3, 602 minutos. LC quiral (Chiralpak OD - H, 4, 6 χ 250 mm, 80% de Hexanos: 20% de IPA, 40°C, 1,0 ml/ minuto). 146 A, Temp. Amb. = 12, 148 minutos, 146 B, Temp. Amb. = 25, 056 minutos.
Exemplo 147
2-(l l-(4-(4-fluorofenilsulfonil) piperazin-l-il)- 6, 11- diidrobenzo [b, e] oxepin-2-il) acetato de metila (Composto 147 A) e
2-(l l-(4-(4-fluorofenilsulfonil) piperazin-l-il)-6, 11- diidrodibenzo [b, e] oxepin-2-il) acético
(Composto 147B)
<formula>formula see original document page 179</formula>
O material título foi obtidoa través do uso do Métodod escrito para o ácido 2- 911- (4- tosilpiperazin-l-il) - 6, 11- diidrobenzo [b, e] oxepin—2-il) acético, usando 4- fluoro fenil sulfonil piperazina: Composto 147 B: RMN 1H (400 MHz, DMSO- Cl6) δ 12, 24 (1 H, brs), 7,75 (2 H, dd, J = 5,5, 7,87 Hz), 7,46 (2H, t, J = 8, 8 Hz), 7,32 (4H, m), 7,06 (2 H, d, J = 8,0 Hz), 6,66 (1 H, d, J = 7,9 Hz), 6,37 (1H, d, J = 11, 5 Hz), 4, 65 (1 H, d, J = 11,5 Hz), 4, 03 (1H, s), 3,45 (2H, s) 2, 83 (4 H, brs), 2,36 (4 H, m); ES/MS, m/z, 497,2 (Μ + Η): LC/ MS (Método Β), Temp. Amb. = 3, 560 minutos. Exemplo 148
2-(9-cloro-ll- (4-tosilpiperazin-l-il)-6, 11-diidrobenzo [b, e] oxepin-2-il) acetato de metila,
(Composto 148A), e
Ácido 2-(9-cloro-ll-(4-tosilpiperazin-l-il)-6, 11-diidrodibenzo [b, e] oxepin -2-il) acético,
(Composto 148B)
<formula>formula see original document page 180</formula>
O material título foi obtido através do uso do Método descrito para o ácido 2-(l l-(4-tosilpiperazin-l-il)-6, 11-diidrobenzo [b, e] oxepin-2-il) acético, usando 4- metil fenil sulfnil piperazina e 5-cloro-2- (bromoetil) benzoato. Composto 148B: ES / MS 527,1 (M + H); LC / MS (Método B), Temp. Amb. = 4, 105 minutos.
Exemplo 149
2- (9-cloro-ll- (4- (4-fluorofenilsulfonil) piperazin-l-il)-6, 11- diidrobenzo [b, e] oxepin-2-il) acetato de metila, (Composto 149 A) e
Ácido 2-(9-cloro-ll-(4- (4-fluorofenilsulfonil) piperazin-l-il)- 6,11-diidrobenzo [b, e] oxepin-2-il) acético,
(Composto 149 B) <formula>formula see original document page 181</formula>
O material título foi obtido através do uso do Método descrito para o ácido 2-(11-(4-tosilpiperazin-1-il)-6, 11-diidrobenzo [b, e] oxepin-2-il) acético, usando 4-fluoro fenil sulôiil piperazina e 5-cloro-2-(bromometil) benzoato. Composto 149B: ES /MS 531,1 (M + H); LC/MS (Método B), Temp. Amb. = 4, 105 minutos.
Exemplo 150
2-(11- (2-oxo—4-tosilpiperazin-1-il)-6, 11-diidrobenzo [b,e] oxepin-2-il) acetato de metila, (Composto 150 A) e
Acido 2-(ll-(2- oxo-4-tosilpiperazin-1-il)-6,11-diidrobenzo [b, e] oxepin-2-il) acético,
(Composto 150 B)
<formula>formula see original document page 181</formula>
O material título foi obtido através do uso do Método descrito para o ácido 2-(ll-(4-tosilpiperazin-1-il)-6, 11-diidrobenzo [b, e] oxepin-2-il) acético, usando 4-tosil piperazina-2-ona e 2-(bromometil) benzoato. Composto 150B: ES /MS 507,2 (M + H); LC /MS (Método B), Temp. Amb. = 3,52 minutos.
Dados Farmacológicos
Ensaio de Interação do Receptor
Cultura Celular Células Jurkat Humanas transfectadas com receptores DP 2, DP 1 ou TP foram mantidas em cultura, em uma atmosfera umidificada a 37°C (5% de CO2) em meio RPMI 1640 (Gibco®, Invitrogen, USA) com 0% de soro bovino fetal (Hyclone, Logan, UT, USA) acrescido de penicilina estreptomicina (Gibco®), L Glutamina (Gibco®), piruvato de sódio e 100 ml de G418. As células foram desenvolvidas em frascos T225 (Corning®) e coletadas através de centrifugação. As pelotas celulares foram coeltadas a partir de aproximadamente 200 ml de suspensão celular, transformadas em pelotas através de centrifugação, e armazenadas a 20°C, até que processadas sob a forma de membanas.
Preparação de membranas celulares:
Pelotas celulares Jurkat congeladas, que expressam ou DP-2, DP-1 ou TP, foram descongeladas em gelo. Cada pelota foi suspensa em um tampão de membrana (Hepes® 25 mM, pH 7,2, MgC12 pH 7,2, EDTA 1 mM), além de comrimidos de coquetel de inibidor de protease Complete® (Roche Mannheim Germany). As pelotas foram homogeneizadas em um Dounce e centrifugadas a 1900, durante 10 minutos em uma centrífuga de topo de mesa (Beckamn Coulter Allegra™ 6R) Os sobrenadantes foram coletados e as pelotas novoamente suspensas em 20 ml de tampão de membrana, novamene colocadas em um Dounce, e centrifugadas como acima. Os sobrenadantes foram colcoados em reservatórios e centrifugados em uma centrífuga Beckman J2- 21 M, usando um rotor JA2O a 10. 000 RPM, durante 1,5 horas, a 4°C. Os sobrenadantes foram descartados e as pelotas foram novamente suspensas em um tampão de membrana e colocadas em reservatórios. A concentração de proteína foi determinada e as membranas foram ajustadas para aproximadamente 1,5 mgs/ml.
Ensaio de Ligação de DP-2:
Interações do composto com os receptores DP-2 foram determinadas através de ensaios de ligação de radioligantes competitivos usando membranas preparadas a partir de células que expressam DP-2 (preparadas como acima e 3 [HJPGD2 (166Ci/ mmol) como um traçador radioativo. Os ensaios foram executados em um volume final de 150 μΐ de tampão de ensaio (Hepes® 10 mM, MNCl2 10 mM, EDTA 1 mM e 1 % de DMSO). O artigo de teste serialmente diluído em um tampão de ensaio foi incubado com um traçador radioativo 1 nM e 10 μg reservatório das membranas preparadas a partir de células que expressam DP-2 em uma placa de polipropileno de 96 reservatórios, durante uma hora, em temperatura ambiente. A mistura da reação foi então transferida a uma placa de filtro de fibra de vidro Milipore (Bedford, MA) MUltiScreen® FC MAFCNOB. A placa foi aspirada a vácuo, e lavada, duas vezes, com 200 μl de tampão de ligação com aspiração a vácuo entre cada lavagem. A placa foi deixada secar e 50 μl de coquetel de cintilação Optiphase "Super Mix" (Wallac Oy Trku, Finlândia) foi adicionado a cada reservatório. A placa foi contada em um contador de cintilação de líquido micro beta Wallac ™ (Wallac Oy Turku, Finlândia) 1450.
Ensaio de Quimiotaxia de DP-2
A capacidade dos compostos da invenção para antagonizar a função do receptor DP-2 foi examinada em ensaios de quimiotaxia usando células Jurkat transfectadas com DP-2. Os compostos foram diluídos, de um modo serial, em meios completos, contendo PGD2 1 nM como um quimioatraente, e 600 μl desta mistura foram transferidos aos reservatórios de fundo de uma placa Costar Transwell® (tamanho de poro 8 μm). Células Jurkat transfectadas com DP-2 foram coletadas, novamente suspensas em 7,5 χ 10^6 ml de meios completos, e 100 μl desta suspensão celular foram adicionados ao interior de inserções de filtro de poro. Após o equilíbrio de todos os componentes a 37°C em um incubador celular durante 15 minutos, a quimiotaxia foi iniciada através da transferência das inserções de filtro sobre os reservatórios de fundo. Seguindo- se a 2 horas de incubação em um reservatório a 37°C, as inserções de filtro foram removidas, os meios com as células foram coletados a partir dos reservatórios inferiroes e transferidos a tubos FACS. As células em cada amostra foram então enumeradas em um FACScan, usando o software CellQuest.
Ensaio de Seletividade
Ensaio de ligação de DP-I
Os ensaios de ligação de DP-I foram executados de um modo substancialmente idêntico ao ensaio de ligação de DP-2, exceto pelo fato de que foram usadas membranas celulares transfectadas com DP-1.
Ensaio de ligação de TP humano
A interação do receptor TP foi determinada em ensaios de ligação de competição, através do uso de membranas de células transfectadas do receptor TP (preparadas como acima e 3[H] SQ29. 548 (48, 2 μCΐ/ mmol) como um traçador seletivo para TP. Foram executados ensaios em um volume final de 150 μl de tampão de ligação, Hepes 10 mM, MnCl2 10 mM, EDTA 1 mM e 1% de DMSO. Amostras em duplicata do compsoto de teste diluído de um modo serial foroam incubadas com 10 μg/ reservatório de membranas TP, na presença de 3 nM 3[H] SQ 29. 548. Seguindo-se a uma hora de incubação em temperatura ambiente, a mistura da reação foi transferida a uma placa de filtro de fibra de vidro Milipore® (Bedford, MA) MultiScreen®, FC MAFCNOB. A mistura foi aspirada a vácuo, e lavada, 2 vezes com 200 μl de tampão de ligação, com aspiração a vácuo entre cada lavagem. Após a secagem a arde 50 μl do coquetel de cintilação Optiphase Super Mix® (Wallac Oy Turku, Finlândia), o coquetel de cintilação foi adicionado a cada reservatório e a radioatividade foi quantificada em um contador de cintilação de líquido micro beta 1450 Wallac® (Wallac Oy Turku, Finlândia).
Todos os compostos ácidos dos Exemplos, que foram testados no ensaio, exibiram valores de IC5o inferiores a 15 μΜ, por exemplo os compostos ácidos dos exemplos 1, 2, 3, 4, 5, 7, 6, 8, 9, 10, 11, 13, 27, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 54, 55, 56, 57, 58, 59, 60, 61, 62, 63, 64, 69, 70, 71, 72, 73, 74, 75, 76, 77, 78, 79, 80, 81, 82, 83, 84, 85, 86, 87, 89, 90, 91, 106, 109, 109, 107, 110, 113, 114, 115, 116, 117, 119, 120, 121, 123, 124, 125, 126, 127, 128, 129, 130, 131, 132, 133, 134, 135, 136, 137 e 140. Em algumas modalidades, os compostos ácidos da invenção exibiram valores de IC5o inferiores a 10 μΜ, por exemplo os compostos ácidos dos exemplos 1, 2, 3, 4, 5, 6, 8, 9, 10, 11, 13, 27, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 54, 55, 56, 57, 58, 59, 60, 61, 62, 63, 64, 69, 71, 72, 73, 74, 75, 77, 78, 79, 80, 81, 82, 83, 84, 85, 86, 87, 89, 90, 91, 106, 109, 107, 110, 113, 114, 115, 116, 117, 119, 120, 121, 123, 124, 125, 126, 127, 128, 129, 130, 131, 133, 134, 135, 136, 138 e 140. Em algumas modalidades, os compostos ácidos da invenção exibiram valores de IC5O inferiores a 1 μΜ. Em algumas modalidades, os compostos da invenção exibiram valores de IC inferiores a 0,1 μΜ.
Todos os compostos ácidos dos Exemplos, que foram testados nos ensaios de ligação de ligante acima descritos exibiram um valor de IC50 médio, que foi 2 vezes mais baixo para DP-2, em relação a DP-I e a TP, por exemplo os compostos ácidos dos exemplos 1, 25, 26, 27, 40, 43, 44, 45, 55, 58, 62, 63, 95, 96, 97, 98, 99, 100, 103, 106, 107, 109, 110, 113, 114, 115, 118, 119, 120, 123, 131, 134, 137, 141, 143 e 144. Em algumas modalidades, os compostos ácidos da invenção exibiram um valor de IC50 médio, que foi pelo menos 10 vezes mais baixo para DP -2, em relação a DP-I e a TP, por exemplo, os compostos ácidos dos exemplos 1, 25, 26, 27, 40, 43, 44, 45, 55, 58, 62, 63, 95, 96, 97, 98, 99, 100, 103, 106, 107, 109, 110, 113, 114, 115, 118, 119, 120,123, 131, 134, 137, 143 e 144. Em algumas modalidades, os compsotos ácidos da invenção exibiram um valor de IC50 médio, que foi pelo menos 50 vezes mais baixo, para DP-2 em relação a DP-I e TP, por exemplo, os compostos ácidos de 1, 27, 58, 62, 63, 95, 96, 97, 98, 99, 100, 103, 106, 107, 110, 113, 114, 115, 118, 119, 120, 123, 131, 134, 137, 143 e 144.
Todas as publicações e pedidos de patente citados no relatório são incorporados a este, a título referencial, como se cada publicação individual ou pedido de patente fosse, de um modo específico e individual, indicado para ser incorporado a título referencial. Embora a invenção precedente tenha sido descrita, de um modo detalhado, a título ilustrativo e exemplar para os propósitos de clareza de compreensão, será prontamente evidente para aqueles de habilidade ordinária na arte, à luz dos ensinamentos desta invenção, que certas alerações e modificações podem ser introduzidas nos mesmos, sem que haja afastamento do espírito e do escopo das reivindicações apensas.

Claims (17)

1. Composto, caracterizado pelo fato de ter a estrutura (I): <formula>formula see original document page 187</formula> em que: A é um anel heterocíclico de 5- 14 membros, tendo 1-4 heteroátomos no anel, cada qual independentemente selecionado a partir do grupo, que consiste de nitrogênio, oxigênio e enxofre, o anel heterocíclico sendo monocíclico ou policíclico, opcionalmente substituído por 1-3 substituintes R8; L é selecionado a partir do grupo, que consiste de CR6R7, CO, CNR6 e CS; Q1 é selecionado a partir do grupo, que consiste de: uma ligação, alquileno C1-4, heteroalquileno C1-4, - CO-, -NH-, -O-, -SOq-, -C(O)O-, -OC(O) -, -CONH -, -NHCO-, -NHCONH-, -NHSOq-, -SOqNH- e - COH2HNSOq. cada um de R1, R2, R3, R6 e R7 é independentemente selecionada partir do grupo que consiste de H, alquila C1-6, alquilarila C0-6 e alquileteroarila C0-6; em que as porções arila ou heteroarila são opcionalmente substituídas por alquila C1-6, CN, OR, haloalquila C1-6, heteroalquila C1-6, NR2, NO2, halo, C(O)R, CO2R, CONR2, SOqNR2, OC(O)OR, OC(O)R, OC(O)NR2, NRC(O)NR2, NRC(O) R e NRC(O) OR; cada R4 é selecionado, de um modo independente, a partir do grupo que consiste de alquila C1-6, alquila C0-4- cicloalquila C3-10, alquilarila C0-4, alquileteroarila C0-4, alquenilarila C2-4, alquinilarila C2-4, alquileterociclila C0-4, CN, amino, NHCOR1, hidróxi, alcóxi C1-6, OC(O) R1, -OC0-4alquilarila, OC0-4alquileteroarila, -OC0-4alquila-cicloalquila C3.10, OC0-4alquila- heterociclila C3-10, OC0-4alquilaNR , nitro, halo, e haloalquila C1-6; ou são combinados junto com R6, de modo a formar um sistema de anel arila ou heterociclila tendo 1-2 heteroátomos selecionados a partir do grupo, que consiste de nitrogênio, oxigênio e enxofre; em que as porções alquila, arila e heterociclila são, cada qual, opcionalmente substituídas por 1 a 3 substituintes, cada qual independentemente selecionados a partir do grupo, que consiste de alquila C1-6, CN, CONHR1, CO2R1, amino, alcóxi C1-6, halo, haloalquila C1-6 e SOqR1; R5 é selecionado a partir do grupo, que consiste de alquila C1-6, alquilarila C0-4, alquenilarila C2-4 e alquileteroarila C0.4, cada um dos quais é opcionalmente substituído por 1-3 substituintes R9; cada R8 é independentemente selecionado a partir do grupo, que consiste de alquila C1-6, alquila C0-6cicloalquila C3-6, alquilarila C0-6, alquileteroarila Co-6, oxo, alquila C1-6, CN, OR, haloalquila C1-6, heteroalquila C1-6, NR2, NO2, halo, C(O)R, CO2R, CONR2, SOqR, SOqNR2, C(O)OR, OC(O) R, OC (O) NR2, NRC(O)NR2, NRC(O)R e NRC(O)OR; cada R9 é independentemente selecionado a partir do grupo, que consiste de alquila C1-6, CN, OR, oxo, haloalquila C1-6, heteroalquila C1-6, NR2, NO2, halo, C(O)R, CO2R, CONR2, SOqR, SOqNR2, OC(O)OR, OC(O)R, OC(O)NR2, NRC(O)NR2, NRC(O) R e NRC(O)OR; cada R é independentemente selecionado a partir do grupo, que consiste de H, alquila C1-6, alquileteroarila C0-4, heterociclila C0-4, cicloalquila C3-8 e alquilarila C0-4 ou quando ligado ao mesmo átomo de nitrogênio pode ser combinado, de modo a formar um anel de 5-8 membros tendo 1-4 heteroátomos no anel, cada qual independentemente selecionado a partir do grupo, que consiste de nitrogênio, oxigênio e enxofre; o subscrito η é independentemente O, 1,2, 3, ou 4; cada subscrito q é independentemente O, 1 ou 2; e derivados farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.
2. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que A possui a estrutura (II): <formula>formula see original document page 189</formula> em que: Y é selecionado a partir do grupo que consiste de uma ligação, CH2, N, NO e SOq; R10 e R11 são H ou são combinados juntos, de modo a formar um anel arila, heteroarila ou cicloalquila; o subscrito ρ é independentemente O, 1 ou 2; cada ligação de anel tracejada indica independentemente a presença de uma ligação simples, dupla ou normalizada. a linha pontilhada indica o ponto de ligação de Q1 e a linha ondulada indica o ponto de ligação de L.
3. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que tem a estrutura (III): <formula>formula see original document page 189</formula> em que: Y é selecionado a partir do grupo, que consiste de uma ligação, CH2, N, NO e SOq; R10 e R11 são H ou são combinados juntos, de modo a formar um anel arila, heteroarila ou cicloalquila; o subscrito m é independentemente 0, 1, 2 ou 3; o subscrito ρ é independentemente 0, 1 ou 2; e cada ligação de anel tracejada indica independentemente a presença de uma ligação simples, dupla ou normalizada.
4. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que tem a estrutura (IV); <formula>formula see original document page 190</formula> em que: Y é selecionado a partir do grupo, que consiste de uma ligação, CH2, N, O, NO e SOq; R10 e R11 são H ou são combinados juntos, de modo a formar um anel arila, heteroarila ou cicloalquila; o subscrito m é independentemente 0, 1 2 ou 3; o subscrito ρ é independentemente 0, 1 ou 2; e cada ligação de anel tracejada indica independentemente a presença de uma ligação simples, dupla ou normalizada.
5. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que é selecionado a partir do grupo, que consiste de: Ácido [4-(4-cloro- benzilóxi)-3-tiomorfolin-4-ilmetil- fenil]- acético; Ácido [4-(4-cloro-benzilóxi)- 3-(l,l-dioxo-116-tiomorfolin-4- ilmetil)-fenil]-acético; Acido [4-(4-fluoro-benzilóxi-3 -(1,1 -dioxo-116-tiomorfolin-4- ilmetil)-fenil]-acético; Ácido [4-(4-cloro-benzilóxi)-3- morfolin-4-ilmetil- fenil] - acético; Ácido [4-(4-cloro-benzilóxi)-3-(4-pirimidin-2-il- piperazin-1- ilmetil)-fenil]-acético; Acido { 4-(4-cloro-benzilóxi)-3 - [3 -oxo-4-(4-trifluorometil- fenil) piperazin-l-ilmetil]-fenil}-acético; Acido [3- (4-benzil-piperazin-l-ilmetil)-4-(4-cloro- benzilóxi)- fenil]-acético; Acido (4-(4-cloro-benzilóxi)-3 - { 4- [2-(4-metóxi-fenil)-aeetil] - piperazin-1 -ilmetil} -fenil)- acético; Acido {4-(4-eloro-benzilóxi)-3-[4-(2-p-tolil-aeetil)-piperazin- l-ilmetil]-fenil}-aeétieo; Ácido (4-(4-cloro-benzilóxi)-3 - { 4- [2- (4- cloro- fenil)- acetil]-piperazin-1 -ilmetil} -fenil)-acético; Acido [3 -(4-benzoil-piperazin-1 -ilmetil)-4-(4-cloro-benzilóxi)- fenil]-acético; Éster metílico do ácido {4-[5-carboximetil-2-(4-cloro- benzilóxi)-benzil]-piperazin-1-il}-oxo- acético; Acido {4-(4-cloro-benzilóxi)-3-[4-(2-hidróxi-2-fenil-acetil)- piperazin-1 -ilmetil]-fenil} -acético; éster terc-butílico do ácido 4-[5-carboximetil-2- (4-cloro- benzilóxi)- benzil]- piperazina-l-carboxílico; éster terc-butílico do ácido 4-[5carboximetil-2-(4-cloro- benzilóxi) benzil]- piperazina-l-carboxílico; Éster 4-[5-carboximetil-2-(4-cloro-benzilóxi)-benzil]- piperazina-1 -carboxílico; éster 4-[5- carboximetil-2- (4-cloro-benzilóxi)-benzil]- piperazina-1 -carboxílico; éster 4-[5-carboximetil-2-(4-cloro-benzilóxi)-benzil]- piperazina-1 -carboxílico; Ácido {4-(2,6-difluoro-benzilóxi)-3-[4-(tolueno-4-sulfonil)- piperazin-l-ilmetil]-fenil}- acético; Ácido {4-(4-cloro-2-fluoro-benzilóxi)-3-[4-tolueno-4- sulfonil)-piperazin-l-ilmetil]-fenil}-acético; Ácido {4-(2-fluoro-benzilóxi)-3-[4-(tolueno-4-sulfonil)- piperazin-1 -ilmetil]-fenil} -acético; Ácido {4-(4-cloro-benzilóxi)-3-[4-tolueno-4-sulfonil)- piperazin-l-ilmetil]-fenil}-acético; ácido [3- (4- benzenossulfonil- piperazin-1 -ilmetil)-4-(4-cloro-benzilóxi)- fenil]-acético; Ácido { 4-(4-cloro-benzilóxi)-3 - [4-(4-fluoro- benzenossulfonil)-piperazin-l-ilmetil]-fenil}-acético; Ácido [3- [4- (4-cloro-benzenossulfonil)-piperazin-l-ilmetil] -4-(4-cloro-benzilóxi)- fenil]-acético; Ácido {4-(4-metóxi-benzilóxi)-3 - [4-(tolueno-4-sulfonil)- piperazin-1 -ilmetil] fenil-acético; Ácido {4-(4-cloro-benzilóxi)-3,5-bis [4-(tolueno-4-sulfonil)- piperazin-1 -ilmetil] -fenil} -acético; Ácido {4- ciclopentilóxi-3-[4-(tolueno-4-sulfonil)-piperazin-l- ilmetil]-fenil}-ácido acético; Ácido {2-[4-(tolueno-4- sulfonil)-piperazin-l-ilmetil]-fenil }- acético; Ácido {4-benzilóxi-3-[4-sulfonil)-piperazin-l-ilmetil]-fenil}- acético; Ácido (4-ciclopropilmetóxi-3-[4-(tolueno-4-sulfonil)- piperazin-1 -ilmetil]-fenil} -acético; Ácido { 4-feniletinil-3 - [4-(tolueno-4-sulfonil)-piperazin-1 - ilmetil]-fenil} acético; Acido {4-feniletinil-3-[4-tolueno-4-sulfonil)-piperazin-l- ilmetil]-fenil} -acético; Ácido {4-(4-cloro-benzilóxi)-3- {4-(4-metóxi- benzenossulfonil)-piperazin-1 -ilmetil]-fenil} -acético; Acido { 4-(4-cloro-benzilóxi)-3 - [4-(3,4-dicloro- benzenossulfonil)-piperazin-1 -ilmetil] -fenil} -acético; Acido [3 - [4-(2-clorobenzenossulfonil)-piperazin-1 -ilmetil] -4- (4-cloro-benzilóxi)-fenil]-acético; Acido {4-(4-cloro-benzilóxi)-3-[4-(tolueno-3-sulfonil)- piperazin-2-ilmetil]-fenil}-acético; Acido { 4-(4-cloro-benzilóxi)-3 - [4-(quinolina- 8-sulfonil)- piperazin-1-ilmetil]-fenil}-acético; Acido { 4- fenetil-3-[4-tolueno-4-sulfonil)-piperazin-l- ilmetil]-fenil}-acético; Acido { 4' -metil-2- [4-(tolueno-4-sulfonil)-piperazin-1 -ilmetil] - bifenil-4-il} -acético; Acido {4'-cloro-2-[4-(tolueno-4-sulfonil)-piperazin-1 -ilmetil]- bifenil-4-il} -acético; Ácido [3-[4-(tolueno-sulfonil)-piperazin-ilmetil]-4-(4- trifluoirometil-benzilóxi)-fenil]-acético; Acido {4-(4-clorobenzilóxi)-3-[4-(2,4-dicloro- benzenossulfonil)-piperazin-1 -ilmetil]-fenil}-acético; Ácido { 4-(4-ciano-benzilóxi)-3 - [4-tolueno-4-sulfonil)- piperazin-1 -ilmetil]-fenil} -acético; Acido {4-fenetilóxi -3-{4-(tolueno-4-sulfonil)-piperazin-l- ilmetil]-fenil} -acético; Acido [3 - [4-(4-terc-butil-benzenossulfonil)-piperazin-1 - ilmetil]-4-(4-cloro-benzilóxi)-fenil]-acético; Acido { 4-(4-cloro-benzilóxi)-3 - [4-(3,5 -dimetil-isoxazol-4- sulfonil)- piperazin-l-ilmetil] fenil}- acético; Acido {4-(4-clorobenzilóxi)-3-[4-(naftalen-2-sulfonil)- piperazin-1 -ilmetil]-fenil} acético; Acido { 4-(4-cloro-benzilóxi)-3 - [4-(piridina-3 -sulfonil)- piperazin-1 -ilmetil]- fenil} -acético; Acido. {4-(4-cloro-benzilóxi-3-[4-(3,5-dicloro- benzenossulfonil)-piperazin-l-ilmetil]-fenil}-acético; Acido (4-(4-cloro-benzilóxi)-3-[4-(4-etil-benzenossulfonil)- piperazin-1 -ilmetil]-fenil} -acético; Ácido {4-(4-cloro-benzilóxi)-3-[4-(naftaleno-l-sulfonil)- piperazin-1 -ilmetil]-fenil} acético; Acido [3-[4-(4-bromo-benzenossulfonil)-piperazin-1 -ilmetil]- 4-(4-cloro- benzilóxi)-fenil]-acético; Acido {4-(4-metóxi-benzilóxi)-3-[4-(tolueno-4-sulfonil)- piperazin-1 -ilmetil]-fenil} -acético; Acido {4-(4-metil-benzilóxi)-3- [4-(tolueno-4-sulfonil)- piperazin-1 -ilmetil]- fenil}-acético; Acido {4- cicloexilmetóxi-3-[4-(tolueno-4-sulfonil)-piperazin -1-ilmetil] -fenil} -acético; Acido [4-(4-cloro-benzilóxi)-3-(4-fenilmetanossulfonil- piperazin-1 -ilmetil)-fenil]-acético; Acido {4-(2,4-dicloro-benzilóxi)-3-[4 (tolueno-4-sulfonil)- piperazin-1 -ilmetil]-fenil} -acético; Acido 4-{4-carboximetil-2-[4-tolueno-4-sulfonil)-piperazin-l- ilmetil]-fenoximetil} -benzóico; Acido {4-(4-fluoro-benzilóxi)-3-[4-(tolueno-4-sulfonil)- piperazin-1 -ilmetil]-fenil} acético; Ácido {4-(4-cloro-benzilóxi)-3 - [4-tiofeno-3 -sulfonil)- piperazin-1 -ilmetil]-fenil} acético; Acido {4-(3,4-dicloro-benzilóxi)-3-[4-(tolueno-4-sulfonil)- piperazin-1 -ilmetil] fenil} -acético; Ácido {4-(4- nitro-benzilóxi)-3-[4-tolueno-4-sulfonil)- piperazin-1 -ilmetil]-fenil} -acético; Acido {4-(4-cloro-benzilóxi)-3-[4-(2-fenil-etenossulfonil)- piperazin-1 -ilmetil] -fenil} -acético; Acido { 4-(4-cloro-benzilóxi)-3 - [4-(4-cloro-3 -trifluorometil- benzenossulfonil)-piperazin-1 -il)etil]-fenil}-acético; Acido {4-(4-cloro-benzilóxi)-3-[4-(2-fenil-etanossulfonil)- piperazin-1 -ilmetil]-fenil} acético; Acido {4-(4-cloro-benzilóxi)-3-[4-(4-nitro-benzenossulfonil)- piperazin-1 -ilmetil]-fenil} -acético; e Acido {4-(4-cloro-benzilóxi)-3-[2-oxo-4-(tolueno-4-sulfonil)- piperazin-l-ilmetil]-fenil}-acético; e Acido (4-hidróxi-3 - { fenil- [4-tolueno-4-sulfonil)-piperazin-1 - il]-metil} fenil)-acético; Ácido (3- {(2-hidróxi-fenil)-[4-(tolueno-4-sulfonil)-piperazin- -1-il]- metil}-fenil)-acético; Acido (3-{fenil-[4-(toluen-4- sulfonil)-piperazin-l-il]-metil} fenil)-acético; Acido (3-{[4-(4-fluoro-benzenossulfonil)-piperazin-l-il]-fenil- metil} -fenil)-acético; Acido { 3- [(4-benzenosulfonil- piperazin-l-il)-fenil- metil]- , fenil}-acético; Acido {3-[(4-metanossulfonil-piperazin-l-il)-fenil- metil]- fenil}-acético; Acido (3-[(4-benzenossulfonil-piperazin-l-il)- fenil- metil-5- cloro-fenil} -acético; Acido (3- {(4-cloro-fenil)-[4-(4-fluoro-benzenossulfonil)- piperazin-l-il]-metil}-4-hidróxi-fenil)-acético; Ácido (3-{[4-(4-fluoro-benzenossulfonil)-piperazin-1-il]-p- tolil-metil} -4-hidróxi-fenil)-acético; ácido (3- {[4-(4-fluoro-benzenossulfiiil)-piperazin-1-il]-p-tolil- metil}-fenil)-acético; e Acido (3 - {(4-cloro-fenil)- [4-(4-fluoro-benzenossulfonil)- piperazin-l-il]-metil}-fenil)-acético.
6. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que tem uma estrutura IVa: <formula>formula see original document page 196</formula> em que Y2 é selecionado a partir do grupo, que consiste de N, O e S; cada R12 é independentemente selecionado a parir do grupo, que consited e alquila C1-6, CN, CONHR1, CO2R1, amino, alcóxi C1-6, halo, haloalquila C1-6 e SOqR1 são combinados, de um modo conjunto, para formar um anel arila ou heteroarila; e o subscrito u é independentemente 1, 2 ou 3.
7. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que é selecionado a partir do grupo que consiste de: ácido 2-(l l-(4-tosilpiperazin-l-il)-6, 11-diidrodibenzo [b,e] oxepin-2-il) acético; ácido 2- (11- (4- (4- fluorofenilsulfonil) piperazin-l-il)-6, 11- diidrodibenzo [b, e] oxepin-2-il) acético; ácido 2-(9-cloro-l 1- (4-tosilpiperazin-l-il) -6, 11- diidrodibenzo[b, e] oxepin-2-il) acético; ácido 2-(9-cloro-ll- (4- (4- fluorofenilsulfonil) piperazin-1-il)- -6, 11- diidrodibenzo [b, e]-oxepin-2-il) acético; e ácido 2- (11- (2- oxo-4-tosilpiperazin-l-il)-6, 11-diidrodibenzo [b, e] oxepin-2-il) acético; N- óxido de l-(5- (carboximetil)-2- (2,4- diclorobenzilóxi) benzil)-4-tosilpiperazina; -éster terc-butílico de 4- [5-carboximetil—2- (4- cloro- benzilóxi)-benzil]-piperazina-1 -carboxílico; ácido [4-(4-cloro-benzilóxi)-3-(4-fenilcarbamoil-piperazin-1 - ilmetil)- fenil]-acético; ácido [4- [4-(3 -metil-butóxi)-benzilóxi] -3 -(4-fenilcarbamoil- piperazin-1 -ilmetil)- fenil]-acético; ácido [4- (4- cloro-benzilóxi)-3,5-bis-(4-fenilcarbamoil- piperazin-1-ilmetil)- fenil]- acético; ácido [4-ciclopentilóxi-3-(4-fenilcarbamoil- piperazin-1- ilmetil)- fenil]-acético; ácido [4-ciclopropilmetóxi-3-(4-fenilcarbamoil- piperazin-1- ilmetil) fenil] -acético; e ácido [3- (4-benzilcarbamoil-piperazin-l-ilmetil)-4-(4-cloro- benzilóxi)-fenil]-acético; e ácido [4-(4-cloro-benzilóxi)-3 -piperidin-1 -ilmetil-fenil] - acético; ácido { 4-(4-cloro-benzilóxi)-3 - [2-oxo-3 -(tolueno-4- sulfonilamino)- pirrolidin-1 -ilmetil] -fenil} -acético; ácido { 4-(4-cloro-benzilóxi)-3 - [2-oxo-3 -(tolueno-4- sulfonilamino)- piperidin-1-ilmetil]-fenil} acético; ácido {4-(4-cloro-benzilóxi)-3-[2-oxo-3-(tolueno-4- sulfomlamino)-azepan-l-ilmetil]- fenil}-acético; ácido {4-(4-cloro-benzilóxi)-3-[2-oxo-3- (tolueno-4- sulfonilamino)-3,4,7,8-tetraidro-2H-azocin-l-ilmetil]- fenil}-acético; ácido {4-(4-cloro-benzilóxi)-3-[2-oxo-3-(tolueno-4- sulfonilamino)-azocan- l-ilmetil]-fenil}- acético; ácido {4-(4-cloro-benzilóxi)-3-[4-(tolueno-4-sulfonil)- piperazina-1 -carbonil]-fenil} -acético; e ácido [4-(4-cloro-benzilóxi)-3 -(4-metanossulfonil-piperazina -1-carbonil)-fenil]-acético.
8. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de ter uma estrutura (V): <formula>formula see original document page 198</formula> em que, Y é selecionado a partir do grupo, que consiste de uma ligação, CH2, N, O, NO e SOq; R10 e R11 são H ou são combinados juntos, de modo a formar um anel arila, heteroarila ou cicloalquila; o subscrito m é independentemente O, 1, 2 ou 3; o subscrito ρ é independentemente O, 1 ou 2; e cada ligação de anel tracejada indica independentemente a presença de uma ligação simples, dupla ou normalizada.
9. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende um composto como definido em uma das reivndicações 1 a 8 e um veículo, excipiente, diluente ou distema de distribuição farmaceuticamente aceitável.
10. Método de antagonização de um receptor DP-2, caracterizado pelo fato de que compreende colocar em contato um receptor DP-2 com um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 8.
11. Uso de um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 8 ou um derivado farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de ser para preparar um medicamento para o tratamento ou a prevenção de um distúrbio ou condição, que responda à modulação de PGD2 ou de um receptor PGD2.
12. Uso de um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 8, ou de um derivado farmaceuticamene aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de ser para preparar um medicamento para o tratamento ou a prevenção de um distúrbio, que responda à antagonização de um receptor DP-2.
13. Uso de um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 8, ou de um derivado farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de ser para preparar um medicamento para o tratamento ou a prevenção de um distúrbio ou condição associado com níveis elevados de PGD2, ou um metabólito do mesmo.
14. Uso de acordo com qualquer uma das reivindicações lia -13, caracterizado pelo fato de que o distúrbio ou condição é selecionado a partir do grupo, que consiste de: doenças das vias aéreas obstrutivas; bronquite; doença pulmonar obstrutiva crônica; rinite; pulmão fibróide; fibrose cística; fibrose intersticial idiopática; tosse crônica associada com inflamação; e sinusite; conjuntivite; dermatite; psoríase; urticária; eritemas; eosinofilia cutânea; úlceras da pele crônicas; alergias induzidas por alimento; gastroenterite eosinofílica;mastocitose; colite ulcerativa; mal de Crohn; síndrome do intestino irritável; doença celíaca; dor inflamatória; dor neuropática; fascite eosinofílica; síndrome de hiper IgE; distúrbio da célula tronco sistêmico; púrpura de trombocitopenia idiopática; ateroesclerose; lupus eritematoso; lupus eritematoso sistêmico; sepsia; lesão de reperfusão; glomerulonefrite; nefrite alérgica; síndrome nefrítica; distúrbios relacionados a eosinófilo, tais que a síndrome de Chrug- Strauss; leucocitose basofílica e leucemia basofílica; síndrome de imunodeficiência adquirida; leucocitose basofílica e leucemia basofílica; síndrome de imunodeficiência adquirida; artrite e condições associadas com esta e outras condições ou distúrbios associados com níveis elevados de PGD2 ou os seus metabólitos.
15. Uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 11 a 13, caracterizado pelo fato de que o referido composto é usado em combinação com um segundo agente terapêutico.
16. Uso de acordo com a reivindicação 15, caracterizado pelo fato de que o segundo agente terapêutico é útil para prevenir ou tratar um distúrbio ou condição selecionado a partir do grupo, que consiste de asma, rinite, síndrome das vias aéreas alérgica, rinobronquite alérgica, bronquite, doença pulmonar obstrutiva crônica (COPD), polipose nasal, sarcoidose, pulmão de fazendeiro, pulmão fibróide, tosse crônica, conjuntivite, dermatite atópica, mal de Alzheimer, esclerose lateral amiotrófica, complexo de AIDS - demência, mal de Huntington, demência frontotemporal, demência de corpo de Lewy, demência vascular, síndrome de Guillain - Barré, polirradiculoneuropatia desmielinante crônica, neuropatia motora multifocal, plexopatia, esclerose múltipla, encefalomielite, panencefalite, degeneração cerebelar, trauma do SNC, enxaqueca, derrame, artrite reumatóide, espondilite anquilosante, mal de Behcet, bursite, síndrome do túnel carpal, doença intestinal inflamatória, mal de Crohn, colite ulcerativa, dermatomiosit, Síndrome de Ehlars - Danlos (EDS), fibromialgia, dor, osteoartrite (AO), osteonecrose, artrite psoriática, síndrome de Reiter (artrite reativa), sarcoidose, escleroderma, Síndrome de Sjogren, doença do tecido mole, mal de Still, tendinite, poliarterite Nodossa, granulomatose de Wegener, miosite (polimiosite dermatomisite), gota, ateroesclerose, lupus eritematoso, lupus eritematoso sistêmico (SLE), diabetes tipo I, diabetes sistêmico, síndrome nefritica, glomerulonefrite, falha renal aguda e crônica, fascite eosinofílica, síndrome de Hiper IGE, sepsia, choque séptico, injúria por reperfusão isquêmica, rejeição de transplante, doença de hospedeiro contra enxerto, eczema, psoráse, febre, câncer, infecção viral, trombose, fibrose, coriza, inflamação, congestão nasal, urticária, hipersensibilidade de contato (incluindo dermatite de contato), alergias alimentares, gastroenterite eosinofílica, amostocitose, acne, colite ulcerosa, prurite, angiedema, dermatites excematosas, eritema, eisonofilia cutânea, úlceras de pele crônicas, doença celíaca, distúrbio da célula tronco sistêmico; púrpura de trombocitopenia idiopática, síndrome de Churg- Strauss, leucocitose basofílica, leucemia basofílica e síndrome de imunodeficiência adquirida (AIDS).
17. Uso de acordo com a reivindicação 15, caracterizado pelo fato de que o referido segundo agente terapêutico é selecionado a partir do grupo, que consiste de: um corticosteróide, um análogo de corticosteróide, um agne anti-histamínico, um agonista de b2, uma cromolina, um antagonista de leucotrieno, uma terapia de anticorpo anti- IgE, um agente anti-infeccioso, um agente antifungico, um agente imunossupressor, um antagonista de PGD2 ou de DP, um inibidor de PDE4, um modulador de citocina, um agonista de PPAR-γ, um inibidor de 5- lipoxigenase, um inibidor de FLAP, e um inibidor de PLA2.
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