ES2353640T3 - Procedimiento para la preparación de telmisartán. - Google Patents

Procedimiento para la preparación de telmisartán. Download PDF

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ES2353640T3 ES06007978T ES06007978T ES2353640T3 ES 2353640 T3 ES2353640 T3 ES 2353640T3 ES 06007978 T ES06007978 T ES 06007978T ES 06007978 T ES06007978 T ES 06007978T ES 2353640 T3 ES2353640 T3 ES 2353640T3
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Pietro Allegrini
Marcello Rasparini
Gabriele Razzetti
Alberto Bologna
Giuseppe Barreca
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    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
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Abstract

Procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula (I) o una sal del mismo que comprende la reacción de un compuesto de fórmula (II) o una sal del mismo con un sintón de fórmula (III) o una sal del mismo en presencia de un catalizador, un ligando orgánico y, si es necesario, un agente básico; en la que W es un grupo COOH, o un grupo W' que puede transformarse en un grupo COOH; uno de X y Z es un grupo saliente, mientras que el otro es un grupo de fórmula -B(OR1OR2) en la que R1 y R2 son independientemente hidrógeno, alquilo C1-C8, arilo, aril- alquilo C1-C8 o R1 y R2, tomados en conjunto, forman un grupo -(CH2)m-V-(CH2)n, en el que m y n, que pueden ser iguales o diferentes, son 0 ó 1, y V es NR3 o C(R3)2 en el que cada R3 es independientemente hidrógeno, alquilo C1-C8, arilo o aril-alquilo C1-C8; un átomo de litio o cobre o un metal halogenado; y, si es necesario, la conversión del grupo W' en un grupo -COOH y/o, si se desea, la conversión de un compuesto de fórmula (I) en una sal y/o, si se desea, la conversión de una sal de un compuesto de fórmula (I) en su forma no salificada.

Description

CAMPO DE LA INVENCIÓN
La presente invención se refiere a un procedimiento para la preparación de telmisartán y productos intermedios novedosos para la síntesis del mismo.
5
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN
El telmisartán, ácido 4’-[(1,7’-dimetil-2’-propil[2,5’-bis-1H-bencimidazol]-3’-il)metil][1,1’-bifenil]-2-carboxílico es un conocido inhibidor de la ECA útil en la terapia como agente antihipertensor. Su preparación se da a conocer en el 10 documento EP 502314 y comprende la alquilación de 4-metil-6-(1-metil-bencimidazol-2-il)-2-propilbencimidazol (A) con 4’-(bromometil)bifenil-2-carboxilato de t-butilo(B)
Sin embargo, el compuesto (B) no está disponible 15 comercialmente y su síntesis requiere varias etapas, entre ellas la protección de la función carboxílica que finalmente se elimina mediante hidrólisis. Por tanto existe la necesidad de una síntesis alternativa para la preparación industrial de telmisartán, que haga uso de productos intermedios fáciles de 20 preparar o disponibles comercialmente y que, si es posible, evite las etapas adicionales de protección y desprotección de la función carboxílica.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN
La presente invención proporciona un procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula (I) o una sal del mismo
5
que comprende la reacción de un compuesto de fórmula (II) o una sal del mismo
con un sintón de fórmula (III) o una sal del mismo
10
en presencia de un catalizador, un ligando orgánico y, si es necesario, un agente básico, en la que la W es un grupo COOH, o un grupo W’ que puede transformarse en un grupo COOH;
uno de X y Z es un grupo saliente, mientras que el otro es un grupo seleccionado de 15
-B(OR1OR2) en el que R1 y R2 son independientemente hidrógeno, alquilo C1-C8, arilo, aril-alquilo C1-C8 o R1 y R2, tomados en conjunto, forman un grupo -(CH2)m-V-(CH1)n, en el que m y n, que pueden ser iguales o diferentes, son 0 ó 1, y V es NR3 o C(R3)2, en el que cada R3 es independientemente hidrógeno, 20 alquilo C1-C8, arilo o aril-alquilo C1-C8; un átomo de litio o
cobre o un metal halogenado; y, si es necesario, la conversión del grupo W’ en un grupo -COOH y/o, si se desea, la conversión de un compuesto de fórmula (I) en una sal del mismo y/o, si se desea, la conversión de una sal de un compuesto de fórmula (I) en su forma no salificada. 5
Una sal de un compuesto de fórmula (I) o (II) es por ejemplo una sal con un ácido o base orgánico o inorgánico farmacéuticamente aceptable. En particular la sal de sodio, potasio, magnesio o calcio o la sal de clorhidrato, bromhidrato, tosilato y canforsulfato. Las sales de 10 clorhidrato, bromhidrato, tosilato y canforsulfato de un compuesto de fórmula (II) son novedosas y son un objeto adicional de la invención. Una sal de un compuesto de fórmula (III) es por ejemplo una sal con una base, en particular la sal de sodio, potasio, magnesio o calcio. 15
Un grupo W’ es por ejemplo un grupo que puede transformarse en un grupo COOH mediante hidrólisis u oxidación, normalmente un grupo éster, en particular un grupo COOR4, en el que R4 es alquilo C1-C8, arilo o aril-alquilo C1-C8; ciano; una amida CONR3R3 o una oxazolidina en la 20 que los grupos R3, que pueden ser iguales o diferentes, son tal como se definieron anteriormente; un grupo alcohol, por ejemplo CH2OH, o un grupo aldehído, por ejemplo CHO.
Un grupo alquilo C1-C8, que puede ser lineal o ramificado, es preferiblemente alquilo C1-C4, en particular 25 metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, sec-butilo o terc-butilo.
Un grupo arilo es por ejemplo fenilo o naftilo, preferiblemente fenilo.
Un grupo saliente es normalmente un átomo de halógeno, 30 por ejemplo cloro, bromo o yodo, en particular bromo; o un grupo hidroxilo activado mediante esterificación, por ejemplo
con un grupo alquilsulfonilo, normalmente metanosulfoniloxilo, toluenosulfoniloxilo, fluorosulfoniloxilo, trifluorometanosulfoniloxilo o nonafluorobutanosulfoniloxilo.
Un metal halogenado es por ejemplo un haluro de zinc, magnesio, níquel, cobre o boro, preferiblemente -ZnCl, -MgCl, 5 -NiCl, -CuCl, -BCl2, -ZnBr, -MgBr, -CuBr y -BBr2, más preferiblemente ZnCl.
Un catalizador es normalmente una sal de Pd, Pt o Ni, tal como cloruro, bromuro, yoduro, acetato, acetilacetonato, carbonato, hidróxido, preferiblemente acetato de paladio (II). 10
Un ligando orgánico es normalmente una fosfina, tal como triciclohexilfosfina, trifenilfosfina, tris-(3-hidroxipropil)-fosfina, tributilfosfina, dppb (1,4-bis(difenilfosfino)butano), dppf (difenilfosfinoferroceno), preferiblemente trifenilfosfina. 15
Un agente básico puede ser una base orgánica, tal como una amina terciaria lineal o ramificada, o una base inorgánica, tal como carbonato de sodio o potasio, carbonato de cesio, acetato de sodio, hidróxido de sodio, fosfato de potasio, hidrogenofosfato de potasio, preferiblemente 20 carbonato de potasio.
La reacción puede llevarse a cabo en presencia de un disolvente orgánico, normalmente un hidrocarburo aromático, por ejemplo tolueno, xileno; o un éter, por ejemplo tetrahidrofurano o dioxano; o un éster, por ejemplo acetato de 25 etilo o acetato de butilo; o en un disolvente aprótico dipolar tal como dimetilformamida, dimetilacetamida, dimetilsulfóxido o N-metilpirrolidona, opcionalmente en mezcla entre sí o con agua.
La reacción puede llevarse a cabo a una temperatura que 30 oscila desde aproximadamente 0ºC hasta la temperatura de reflujo de la mezcla de reacción, preferiblemente desde 30ºC hasta la temperatura de reflujo, más preferiblemente a la temperatura de reflujo de la mezcla.
Según una realización particularmente preferida de la invención, en un compuesto de fórmula (II) X es un grupo saliente, en particular un átomo de bromo; en un compuesto de fórmula (III) Z es un grupo -B(OR1OR2) en el que R1 y R2 son tal como se definieron anteriormente, y en particular R1 y R2 5 son ambos hidrógeno; y la reacción se lleva a cabo en una mezcla de tetrahidrofurano-agua. En un compuesto de fórmula (III) W es preferiblemente un grupo COOH; en este caso el producto de reacción directa es telmisartán. Un compuesto de fórmula (I) en la que W es un grupo W’ puede convertirse en un 10 compuesto de fórmula (I) en el que W es -COOH según métodos conocidos. Asimismo, la conversión de un compuesto de fórmula (I) en una sal respectiva o la conversión de una sal de un compuesto de fórmula (I) en la forma no salificada puede realizarse según métodos conocidos. 15
Los sintones de fórmula (III) están disponibles comercialmente y pueden prepararse con métodos conocidos. Por ejemplo, cuando W es un grupo COOH y Z es un grupo -B(OR1OR2) tal como se definió anteriormente, el compuesto puede prepararse según B. Tao et al.: Synthesis (2002), 8, pág. 20 1043-1046.
Los compuestos de fórmula (II) son novedosos y son un objeto adicional de la invención. Se prefieren los compuestos de fórmula (II) en la que X es un grupo saliente, normalmente un átomo de halógeno, en particular bromo. Estos compuestos 25 pueden obtenerse mediante métodos conocidos, por ejemplo un compuesto de fórmula (II) en la que X es un grupo saliente puede prepararse mediante la reacción de un compuesto de fórmula (IV)
30
con un compuesto de fórmula (V)
en la que X es un grupo saliente tal como se definió anteriormente e Y es un grupo saliente, que puede ser igual que X o diferente, en presencia de un agente básico. 5
Un agente básico puede ser una base orgánica o inorgánica, tal como se definió anteriormente, preferiblemente carbonato de potasio.
La reacción puede llevarse a cabo en presencia de un disolvente orgánico, normalmente un hidrocarburo aromático, 10 por ejemplo tolueno o xileno; o un éter, por ejemplo tetrahidrofurano o dioxano; o un éster, por ejemplo acetato de etilo o acetato de butilo; o un disolvente clorado, por ejemplo diclorometano, o un alcanol, por ejemplo metanol, etanol o isopropanol, o un disolvente aprótico dipolar, por 15 ejemplo dimetilformamida, dimetilacetamida, N-metilpirrolidona, dimetilsulfóxido, preferiblemente dimetilacetamida.
La reacción puede llevarse a cabo a una temperatura que oscila desde aproximadamente 0ºC hasta la temperatura de 20 reflujo de la mezcla de reacción, preferiblemente desde 20 hasta 30ºC.
Puede prepararse un compuesto de fórmula (II) en la que X es un grupo -B(OR1OR2), un átomo de litio o cobre o un metal halogenado, partiendo de un compuesto de fórmula (II) en la 25 que X es un grupo saliente, tal como se definió anteriormente, según métodos conocidos.
En particular, un compuesto de fórmula (II) en la que X es un metal halogenado, por ejemplo un grupo -ZnCl, puede prepararse mediante reacción de un compuesto de fórmula (II) 30 en la que X es un grupo saliente con magnesio, y posterior
intercambio del compuesto de Grignard resultante con cloruro de zinc.
Los compuestos de fórmula (IV) y (V) son conocidos y están disponibles comercialmente.
Los siguientes ejemplos ilustran la invención. 5
Ejemplo 1. 1-(4-Bromobencil)-5-(1’-metilbencimidazol-2’-il)-4-metil-2-propilbencimidazol (II)
Se cargan 2-(5’-metil-2-propil-1H-bencimidazol-6-il)-1-metilbencimidazol (2,80 g, 9,2 mmoles), dimetilacetamida (14 10 ml), carbonato de potasio (1,27 g, 9,2 mmoles) y bromuro de 4-bromobencilo (2,30 g, 9,2 mmoles) en un matraz de fondo redondo equipado con termómetro y agitador mecánico. Tras agitar a temperatura ambiente durante 8 horas, se vierte la mezcla en tolueno-agua 2:1 (150 ml) y se agita durante 15 15 minutos a temperatura ambiente.
Tras dos lavados con agua, se separa la fase acuosa y se filtra la fase orgánica a través de papel, luego se evapora para dar un residuo, que se tritura con 15 ml de hexano, para obtener 3 g de producto. 20
1H RMN (300 MHz, CDCl3):  (7,76-7,79 (m, 1H), 7,38-7,41 (m, 4H), 7,33-7,35 (m, 1H), 7,26-7,29 (m, 2H), 5,32 (s, 2H), 3,77 (s, 3H), 2,85 (t, J = 8,0 Hz, 2H), 2,75 (s, 3H), 1,85 (sext., J = 7,5 Hz, 2H), 1,01 (t, J = 7,5 Hz, 3H)
25
Ejemplo 2. Ácido 4’-[[4-metil-6-(1-metil-2-bencimidazolil)-2-propil-1-bencimidazolil]metil]-2-bifenilcarboxílico (telmisartán)
Se cargan sal de sodio de ácido 2-carboxifenilborónico (1,17 g, 5,0 mmoles) disuelta en 1,5 ml de agua, 1-(4-30 bromobencil)-5-(1’-metilbencimidazol-2’-il)-4-metil-2-propilbencimidazol (1,55 g, 3,3 mmoles), tetrahidrofurano (10 ml), carbonato de potasio (690 mg, 5,0 mmoles), trifenilfosfina (130 mg, 0,50 mmoles) y acetato de paladio (38 mg, 0,17 mmoles) en un matraz de fondo redondo equipado con 35
condensador y agitador magnético, bajo atmósfera de nitrógeno. Se elimina el aire residual con nitrógeno y se calienta la mezcla a 60ºC durante 18 horas.
Tras este tiempo se enfría la mezcla, se le añade agua (20 ml) y se elimina el tetrahidrofurano mediante evaporación. 5 Se lleva el residuo a acetato de etilo (10 ml) y se acidifica con ácido acético hasta pH=5. Se filtra el producto y se lava con agua, para obtener 1,2 g de telmisartán bruto, que se purifica mediante disolución en amoniaco concentrado (1 ml), adición de acetona y reprecipitación con ácido acético. 10
1H RMN (300 MHz, DMSO-d6):  (7,65-7,70 (m, 3H), 7,40-7,56 (m, 4H), 7,15-7,32 (m, 7H), 5,60 (s, 2H), 3,80 (s, 3H), 2,91 (m, 2H), 2,61 (s, 3H), 1,80 (m, 2H), 0,98 (m, 2H).
13C RMN (300 MHz, DMSO-d6):  (169,50, 156,19, 154,01, 142,70, 142,35, 140,48, 140,16, 136,60, 135,90, 134,70, 15 132,29, 130,80, 130,32, 129,08, 128,68, 128,21, 127,28, 126,37, 123,14, 122,06, 121,80, 118,65, 110,37, 109,28, 46,12, 31,74, 28,80, 20,71, 16,43, 13,81
Ejemplo 3. 4’-[[4-Metil-6-(1-metil-2-bencimidazolil)-2-propil-20 1-bencimidazolil]metil]-2-bifenilcarboxilato de etilo (éster etílico de telmisartán)
Se cargan 1-(4-bromobencil)-5-(1’-metilbencimidazol-2’-il)-4-metil-2-propilbencimidazol (5,0 g, 10,6 mmoles) y tetrahidrofurano (40 ml) en un matraz de fondo redondo 25 equipado con condensador y agitador magnético, y bajo atmósfera de nitrógeno, luego se enfría hasta -78ºC con un baño de acetona/CO2. Se añade gota a gota butil-litio 2,5 M en hexano (4,8 ml, 12 mmoles) seguido por una disolución de cloruro de zinc (2,5 g, 18,4 mmoles) en THF (15 ml) tras una 30 hora. Se deja que la temperatura aumente hasta 25ºC en 18 horas, luego se añaden 2-bromobenzoato de etilo (2,45 g, 10,7 mmoles), acetato de paladio (24 mg, 0,11 mmoles) y trifenilfosfina (83 mg, 0,31 mmoles).
Se elimina el aire residual con nitrógeno y se calienta la mezcla a 55ºC durante 18 horas. Se detiene la reacción mediante la adición de 25 ml de una disolución saturada de cloruro de amonio, se elimina el THF mediante evaporación y se extrae el producto con acetato de etilo, luego se cristaliza 5 en acetato de etilo/hexano para obtener 4 g de producto.
Ejemplo 4. Ácido 4’-[[4-metil-6-(1-metil-2-bencimidazolil)-2-propil-1-bencimidazolil]metil]-2-bifenilcarboxílico (telmisartán) 10
Se cargan (4’-metil-2’-propil-1H-bencimidazol-6’-il)-1-metilbencimidazol (3,0 g, 9,8 mmoles), metanosulfonato de 4-(4,4,5,5-tetrametil[1,3,2]dioxaborolan-2-il)bencilo (3,12 g, 10 mmoles), tetrahidrofurano (15 ml) y carbonato de potasio (1,38 g, 10 mmoles) en un matraz de fondo redondo equipado con 15 condensador, agitador magnético, y bajo atmósfera de nitrógeno. Se agita la mezcla a temperatura ambiente durante 8 horas, luego se añade ácido clorhídrico al 10% hasta pH=2.
Se elimina el THF mediante evaporación, lo que provoca precipitación de ácido borónico. Tras la recristalización en 20 acetato de etilo, se obtienen 4,2 g de producto.
Se cargan el ácido borónico (3,5 g, 8,0 mmoles), 2-bromoacetato de etilo (1,83 g, 8,0 mmoles), hidróxido de sodio (1,28 g, 32 mmoles), agua (5 ml), tetrahidrofurano (20 ml), trifenilfosfina (315 mg, 1,2 mmoles) y acetato de paladio (90 25 mg, 0,4 mmoles) en un matraz de fondo redondo equipado con condensador y agitador magnético. Se elimina todo el aire residual con nitrógeno y luego se calienta la mezcla a 60ºC durante 18 horas, después se enfría, se le añade agua (30 ml) y se elimina el tetrahidrofurano mediante evaporación. Se 30 añade acetato de etilo (30 ml) y se acidifica la mezcla con ácido acético hasta pH=5. Se filtra el producto y se lava con agua, para obtener 2,8 g de telmisartán bruto, que se purifica mediante disolución en amoniaco concentrado (2 ml), adición de acetona y reprecipitación con ácido acético. 35
Ejemplo 5. Sal de sodio de ácido 4’-[[4-metil-6-(1-metil-2-bencimidazolil)-2-propil-1-bencimidazolil]metil]-2-bifenilcarboxílico (sal de sodio de telmisartán)
Se suspenden 10 g de telmisartán en 40 ml de THF en un 5 matraz de fondo redondo equipado con condensador, agitador magnético, y bajo atmósfera de nitrógeno. Se le añaden a la disolución 1,5 g de NaOH ac. al 50% y se calienta la mezcla a reflujo, luego se evapora para dar un residuo. Se obtienen 10,4 g de sal de sodio de telmisartán 10
Ejemplo 6. Clorhidrato de ácido 4’-[[4-metil-6-(1-metil-2-bencimidazolil)-2-propil-1-bencimidazolil]metil]-2-bifenilcarboxílico (clorhidrato de telmisartán)
Se suspenden 10 g de telmisartán en 70 ml de metanol en 15 un matraz de fondo redondo equipado con condensador, agitador magnético, y bajo atmósfera de nitrógeno. Se le añaden a la disolución 2 g de una disolución acuosa de HCl al 37% y se calienta la mezcla a reflujo, luego se enfría hasta temperatura ambiente. Se filtra el precipitado resultante y se 20 seca a vacío a 55ºC para obtener 7,5 g de clorhidrato de telmisartán.

Claims (15)

  1. REIVINDICACIONES
    1. Procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula (I) o una sal del mismo
    que comprende la reacción de un compuesto de fórmula 5 (II) o una sal del mismo
    con un sintón de fórmula (III) o una sal del mismo
    en presencia de un catalizador, un ligando orgánico y, 10 si es necesario, un agente básico; en la que
    W es un grupo COOH, o un grupo W’ que puede transformarse en un grupo COOH;
    uno de X y Z es un grupo saliente, mientras que el otro es un grupo de fórmula -B(OR1OR2) en la que R1 y R2 son 15 independientemente hidrógeno, alquilo C1-C8, arilo, aril-alquilo C1-C8 o R1 y R2, tomados en conjunto, forman un grupo -(CH2)m-V-(CH2)n, en el que m y n, que pueden ser iguales o diferentes, son 0 ó 1, y V es NR3 o C(R3)2 en el que cada R3 es independientemente hidrógeno, alquilo 20 C1-C8, arilo o aril-alquilo C1-C8; un átomo de litio o
    cobre o un metal halogenado; y, si es necesario, la conversión del grupo W’ en un grupo -COOH y/o, si se desea, la conversión de un compuesto de fórmula (I) en una sal y/o, si se desea, la conversión de una sal de un compuesto de fórmula (I) en su forma no salificada. 5
  2. 2. Procedimiento según la reivindicación 1, en el que el catalizador es una sal de Pd, Pt o Ni.
  3. 3. Procedimiento según la reivindicación 2, en el que el catalizador es acetato de paladio (II).
  4. 4. Procedimiento según la reivindicación 1, en el que el 10 ligando orgánico es una fosfina.
  5. 5. Procedimiento según la reivindicación 4, en el que el ligando orgánico es triciclohexilfosfina, trifenilfosfina, tris-(3-hidroxipropil)-fosfina, tributilfosfina, 1,4-bis(difenilfosfino)butano o 15 difenilfosfinoferroceno.
  6. 6. Procedimiento según la reivindicación 5, en el que el ligando orgánico es trifenilfosfina.
  7. 7. Procedimiento según la reivindicación 1, en el que el agente básico es una base orgánica o inorgánica. 20
  8. 8. Procedimiento según la reivindicación 7, en el que el agente básico es carbonato de potasio.
  9. 9. Procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que en un compuesto de fórmula (II) X es un grupo saliente, en un compuesto 25 de fórmula (III) Z es un grupo -B(OR1OR2) en el que R1 y R2 son tal como se definieron en la reivindicación 1, y la reacción se lleva a cabo en una mezcla de tetrahidrofurano-agua.
  10. 10. Procedimiento según la reivindicación 9, en el que el 30 grupo saliente es un átomo de bromo.
  11. 11. Procedimiento según la reivindicación 9, en el que R1 y R2 son hidrógeno.
  12. 12. Procedimiento según la reivindicación 9, en el que en un compuesto de fórmula (III) W es un grupo COOH. 35
  13. 13. Compuesto de fórmula (II) o una sal del mismo
    en la que X es un grupo saliente elegido de un átomo de halógeno, metanosulfoniloxilo, toluenosulfoniloxilo, fluorosulfoniloxilo, trifluorometanosulfoniloxilo y 5 nonafluorobutanosulfoniloxilo; un grupo -B(OR1OR2) en el que R1 y R2 son tal como se definieron en la reivindicación 1; un átomo de litio o cobre o un metal halogenado.
  14. 14. Compuesto de fórmula (II) según la reivindicación 13, en 10 el que X es un átomo de halógeno.
  15. 15. Sal de un compuesto de fórmula (II), tal como se definió en la reivindicación 13, siendo dicha sal la sal de clorhidrato, bromhidrato, tosilato o canforsulfato.
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