BRPI0511327B1 - Combinações de glicopirrolato e agonistas do adrenorreceptor beta2 - Google Patents

Combinações de glicopirrolato e agonistas do adrenorreceptor beta2 Download PDF

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Abstract

combinações de glicopirrolato e agonistas do adrenorreceptor beta2. a presente invenção refere-se ao medicamento compreendendo, separadamente ou juntos (a) glicopirrolato e (b) um composto de fórmula i na forma livre, de sal ou de solvato, no qual w, r^ x^, r^ y^, r^ 1^, r^ 2^, r^ 3^, r^ 4^, r^ 5^ r^ 6^ e r^ 7^ têm os significados conforme indicados no relatório ou um composto de fórmula ii na forma livre ou de sal ou de solvato, no qual x tem o significado conforme indicado no relatório, para administração simultânea, seqüencial ou separada no tratamento de uma doença inflamatória ou obstrutiva das vias aéreas. são também descritas as composições farmacêuticas que contêm (a) e (b).

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para COMBINAÇÕES DE GLICOPIRROLATO E AGONISTAS DO ADRENORRECEPTOR BETA2.
[001] Esta invenção se refere a compostos orgânicos e ao seu uso como farmacêuticos, em particular para o tratamento de doenças inflamatórias ou obstrutivas das vias aéreas.
[002] Em um aspecto, a presente invenção fornece um medicamento contendo, separadamente ou juntos (A) glicopirrolato e (B) um composto de Fórmula (I)
R4
Figure BRPI0511327B1_D0001
[003] na forma livre ou de solvato, na qual [004] W é um grupo de Fórmula
Figure BRPI0511327B1_D0002
[005] Rx e Ry são ambos -CH2- ou -(CH2É-;
[006] R1 é hidrogênio, hidróxi ou C1-Cw-alcóxi;
[007] R2 e R3 são cada um independentemente hidrogênio ou C1C10-alquila;
[008] R4, R5, R6 e R7 são cada um independentemente hidrogênio, halogênio, ciano, hidróxi, C1-Cw-alcóxi, C6-Cw-arila, C1-Cw-alquila substituída por um ou mais átomos de halogênio ou um ou mais grupos hidróxi ou C1-Cwalcóxi, C1-Cw-alquila interrompida por um ou mais
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2/35 heteroatomos, C2-Cio-alquenila, trialquilsilila, carbóxi, C1-C10alcoxicarbonila ou -CONR11R12 [009] onde R11 e R12 são cada um independentemente hidrogênio ou C1-C10-alquila, [0010] ou R4 e R5, R5 e R6 ou R6 e R7 juntamente com os átomos de carbono aos quais estão ligados denotam um anel carbocíclico de
5, 6 ou 7 membros ou um anel heterocíclico de 4 à 10 membros e [0011] R8, R9 e R10 são cada um independentemente hidrogênio ou C1-C4-alquila;
[0012] ou um composto de Fórmula II hn—x
Figure BRPI0511327B1_D0003
OH [0013] na forma livre ou de sal ou solvato, na qual [0014] X é -R13-Ar-R14 ou -R15-Y;
[0015] Ar denota um grupo fenileno opcionalmente substituído por halo, hidróxi, C1-C10-alquila, C1-C10-alcóxi, C1-C10-alcóxi-C1-C10-alquila, fenila, C1-C10-alquila substituída por fenila, C1-C10-alcóxi substituído por fenila, fenila substituída por C1-C10-alquila ou por fenila substituída por C1-C10-alcóxi;
[0016] R13 e R14 estão ligados aos átomos de carbono adjacentes em Ar e [0017] R13 é C1-C10-alquileno e R14 é hidrogênio, C1-C10-alquila,
C1-C10-alcóxi ou halogênio, [0018] ou R13 e R14 juntos com os átomos de carbono em Ar aos quais estão ligados denotam um anel cicloalifático de 5, 6 ou 7 membros;
[0019] R15 é uma ligação ou C1-C10-alquileno opcionalmente subsPetição 870180144901, de 26/10/2018, pág. 6/49
3/35 tituído por hidróxi, Ci-Cio-alcóxi, Ce-Cio-arila ou C7-Ci4-aralquila e [0020] Y é Ci-Cio-alquila, Ci-Cio-alcóxi, C2-Cio-alquenila ou C2Cio-alquinila, opcionalmente substituída por halo, ciano, hidróxi, CiCio-alquila, Ci-Cio-alcóxi ou halo-Ci-Cio-alquila;
[oo2i] C3-Cio-cicloalquila opcionalmente fundida a um ou mais anéis e opcionalmente substituída por Ci-Cio-alquila, Ci-Cio-alcóxi, C3Cio-cicloalquila, C7-Ci4-aralquila, C7-Ci4-aralquilóxi ou Ce-Cio-arila, onde C3-Cio-cicloalquila, C7-Ci4-aralquila, C7-Ci4-aralquilóxi ou Ce-Cioarila são opcionalmente substituídas por halo, hidróxi, Ci-Cio-alquila, Ci-Cio-alcóxi ou halo-Ci-Cio-alquila;
[oo22] Ce-Cio-arila opcionalmente substituída por halo, hidróxi, CiCio-alquila, Ci-Cio-alcóxi, Ce-Cio-haloalquila, fenóxi, Ci-Cio-alquiltio, Ce-Cio-arila, anel heterocíclico de 4 à io membros tendo pelo menos um átomo de nitrogênio, oxigênio ou enxofre ou por NRieRi7 onde Rie e Ri7 são cada um independentemente Ci-Cio-alquila opcionalmente substituída por hidróxi, Ci-Cio-alcóxi ou fenila ou Rie pode adicionalmente ser hidrogênio;
[oo23] fenóxi opcionalmente substituído por Ci-Cio-alquila, Ci-Cioalcóxi ou por fenila opcionalmente substituída Ci-Cio-alquila ou Ci-Cioalcóxi;
[oo24] um anel heterocíclico de 4 à io membros tendo pelo menos um átomo de nitrogênio, oxigênio ou enxofre no anel, sendo o referido anel heterocíclico opcionalmente substituído por halo, Ci-Cio-alquila, Ci-Cio-alcóxi, halo-Ci-Cio-alquila, Ce-Cio-arila, C7-Ci4-aralquila, C7-Ci4aralquilóxi, Ci-Cio-alcoxicarbonila ou uma heterociclila-Ci-Cio-alquila de 4 à io membros;
[oo25] NRi8Ri9 onde Ri8 é hidrogênio ou Ci-Cio-alquila e Ri9 é CiCio-alquila opcionalmente substituída por hidróxi ou Ri9 é Ce-Cio-arila opcionalmente substituída por halo ou Ri9 é um anel heterocíclico de 4 à io membros tendo pelo menos um átomo de nitrogênio, oxigênio ou
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4/35 enxofre cujo anel é opcionalmente substituído por fenila ou fenila substituída por halo ou R19 é C6-Cw-arilsulfonila opcionalmente substituída por C1-C10-alquilamino ou di(C1-Cw-alquila)amino;
[0026] SR20 onde R20 é C6-Cw-arila ou C7-C14-aralquila opcionalmente substituída por halo, C1-Cw-alquila, C1-Cw-alcóxi ou C1-C10haloalquila; ou [0027] -CONHR21 onde R21 é C1-Cw-alquila, C3-Cw-cicloalquila ou
C6-C10-arila;
[0028] para administração simultânea, sequencial ou separada no tratamento de uma doença inflamatória ou obstrutiva das vias aéreas.
[0029] Em um outro aspecto, a presente invenção fornece uma composição farmacêutica contendo uma mistura de quantidades eficazes de (A) conforme definido anteriormente neste relatório e (B) conforme definido anteriormente neste relatório opcionalmente junto com no míminio um veículo farmaceuticamente aceitável [0030] Em um aspecto adicionalmente a presente invenção fornece um método para o tratamento de uma doença inflamatória ou obstrutiva das vias áereas que consiste em administração a um sujeito necessitando deste tratamento de quantidades eficazes de (A) conforme definido anteriormente e de (B) conforme definido anteriormente. [0031] A invenção proporciona adicionalmente o uso de (A) conforme definido anteriormente neste relatório e (B) conforme definido anteriormente neste relatório na preparação de um medicamento para terapia de combinação para administração (A) e (B) simultânea, sequencial ou separada no tratamento de uma doença inflamatória ou obstrutiva das vias aéreas.
[0032] Preferencialmente, a razão molar de (A) para (B) é de 100:1 à 1:300, por exemplo, de 50:1 à 1:100, especialmente de 10:1 à 1:20 e mais especialmente de 3:1 à 1:7.
[0033] Os termos usados no relatório têm os seguintes significaPetição 870180144901, de 26/10/2018, pág. 8/49
5/35 dos:
[0034] Opcionalmente substituído conforme usado neste relatório significa o grupo referido que pode ser substituído em uma ou mais posições por qualquer um ou qualquer combinação dos radicais listados após este.
[0035] Halo ou halogênio conforme usado neste relatório denota um elemento pertencendo ao grupo 17 (anteriormente grupo VII) da Tabela Periódica dos Elementos, que pode ser, por exemplo, flúor, cloro, bromo ou iodo. Preferencialmente, halo ou halogênio é flúor ou cloro.
[0036] C1-Cw-alquila conforme usada neste relatório denota alquila de cadeia linear ou ramificada que contem de um a dez átomos de carbono. Preferencialmente, C1-C10-alquila é C1-C4-alquila.
[0037] C1-C10-alquileno conforme usado neste relatório denota um alquileno de cadeia linear ou ramificada que contém de um a dez átomos de carbono. Preferencialmente, C1-C10-alquileno é C1-C4alquileno, especialmente etileno ou metiletileno.
[0038] C2-Cw-alquenila conforme usada neste relatório denota cadeias de hidrocarbonetos de cadeia linear ou ramificada que contem de dois a dez átomos de carbono e uma ou mais duplas ligações carbono-carbono. Preferencialmente, C2-C10-alquenila é C2-C4alquenila.
[0039] C2-Cw-alquinila conforme usada neste relatório denota cadeias de hidrocarbonetos de cadeia linear ou ramificada que contem de dois a dez átomos de carbono e uma ou mais triplas ligações carbono-carbono. Preferencialmente, C2-C10-alquinila é C2-C4-alquinila. [0040] Anel carbocíclico de 5, 6 ou 7 membros conforme usado neste relatório denota um grupo carbocíclico tendo 5 à 7 átomos de carbono no anel, cicloalifático, tal como uma C5-C7-cicloalquila ou aromático, tal como fenila, que pode ser substituído por um ou mais,
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6/35 usualmente um ou dois, grupos Ci-C4-alquila.
[0041] C3-C10-cicloalquila conforme usada neste relatório denota cicloalquila tendo 3 à 10 átomos de carbono no anel, por exemplo, um grupo monocíclico tais como uma ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, cicloexila, cicloeptila, ciclooctila, ciclononila ou ciclodecila, qualquer uma das quais pode ser substituída por um ou mais, usualmente um ou dois grupos C1-C4-alquila ou um grupo bicíclico tal como bicicloeptila ou biciclooctila. Preferencialmente, a C3-Cw-cicloalquila é C3-C6cicloalquila, por exemplo, ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, cicloexila ou cicloeptila.
[0042] C1-C10-haloalquila conforme usada neste relatório denota
C1-C10-alquila conforme definida anteriormente neste relatório substituída por um mais átomos de halogênio, preferencialmente um, dois ou três átomos de halogênio.
[0043] C1-C10-alquilamino e di(C1-C10-alquil)amino conforme usados neste relatório denotam amina substituída respectivamente por um ou mais grupos C1-Cw-alquila conforme definidos anteriormente neste relatório, que podem ser iguais ou diferentes. Preferencialmente, o C1-C10-alquilamino ou o di(C1-Cw-alquil)amino são respectivamente C1-C4-alquilamino e di(C1-C4-alquil)amino.
[0044] C1-C10-alquiltio conforme usado neste relatório denota alquiltio de cadeia linear ou ramificada tendo 1 à 10 átomos de carbono. Preferencialmente, C1-Cw-alquiltio é C1-C4-alquiltio.
[0045] C1-C10-alcóxi conforme usado neste relatório denota alcóxi de cadeia linear ou ramificada que contem 1 à 10 átomos de carbono. Preferivelmente, C1-Cw-alcóxi e C1-C10-alcóxi.
[0046] C1-C10-alcóxi-C1-C10-alquila conforme usada neste relatório denota C1-Cw-alquila conforme definida anteriormente neste relatório substituída por C1-C10-alcóxi. Preferencialmente, C1-Cw-alcóxi-C1C10-alquila é C1-C4-alcóxi-C1-C4-alquila.
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7/35 [0047] Ci-Cio-alcoxicarbonila conforme usada neste relatório denota Ci-Cio-alcóxi conforme definido anteriormente neste relatório ligado através de um átomo de oxigênio dela a um grupo carbonila.
[0048] C6-C10-arila conforme usada neste relatório denota um grupo aromático carbocíclico monovalente que contem 6 à i0 átomos de carbono e que pode ser, por exemplo, um grupo monocíclico tal como fenila ou um grupo bicíclico tal como naftila. Preferencialmente, C6-C10-arila é C6-Cs-arila, especialmente fenila.
[0049] C6-C10-arilsulfonila conforme usada neste relatório denota
C6-C10-arila conforme definida anteriormente neste relatório ligada através de um átomo de carbono dela a um grupo sulfonila. Preferencialmente, a C6-C10-arilsulfonila é C6-Cs-arilsulfonila.
[0050] C7-C14-aralquila conforme usada neste relatório denota alquila, por exemplo, C1-C4-alquila conforme definida anteriormente neste relatório, substituída por arila, por exemplo, C6-Cw-arila conforme definida anteriormente neste relatório. Preferencialmente, C7-C14aralquila é C7-Cw-aralquila tal como fenil-C1-C4-alquila, particularmente benzila ou 2-fenilettila.
[0051] C7-C14-aralquiloxi conforme usado neste relatório denota alcóxi, por exemplo, C1-C4-alcóxi conforme definido anteriormente neste relatório, substituído por arila, por exemplo, C6-Cw-arila. Preferencialmente, C7-C14-aralquilóxi é C7-C10-aralquilóxi tal como fenil-C1-C4alcóxi, particularmente benzilóxi ou 2-feniletóxi.
[0052] Ar conforme usada neste relatório pode ser, por exemplo, fenileno não-substituído ou substituído por um ou mais substituintes selecionados de halogênio, hidróxi, C1-Cw-alquila, C1-Cw-alcóxi, C1C10-alcóxi-C1-C10-alquila, fenila ou C1-Cw-alquila substituída por fenila, C1-C10-alcóxi substituído por fenila, fenila substituída por C1-Cw-alquila e fenila substituída por C1-Cw-alcóxi, Preferencialmente, Ar é fenileno não-substituído ou substituído por um ou dois substituintes selecionaPetição 870180144901, de 26/10/2018, pág. 11/49
8/35 dos de halogênio, Ci-C4-alquila, Ci-C4-alcóxi ou Ci-C4-alcóxi substituído por fenila. Preferencialmente, um substituinte em arila é para em R1 e o segundo e terceiro substituintes opcionais em Ar são meta em R1. [0053] Anel heterocíclico de 4 à 10 membros tendo pelo menos um átomo de nitrogênio, oxigênio ou enxofre no anel conforme usado neste relatório pode ser, por exemplo, pirrol, pirrolidina, pirazol, imidazol, triazol, tetrazol, tiadiazol, oxazol, isoxazol, tiofeno, tiazol, isotiazol, oxadiazol, piridina, pirazina, piridazina, pirimidina, piperidina, piperazina, triazina, oxazina, morfolino, quinolina, isoquinolina, naftiridina, indano ou indeno. Os anéis heterocíclicos preferidos incluem tiazol, pirrolidina, piperidina, azacicloeptano e isoxazol.
[0054] Heterociclila de 4 à 10 membros-C1-C10-alquila denota alquila, por exemplo, C1-Cw-alquila conforme definida anteriormente neste relatório, substituída por um anel heterocíclico de 4 à 10 membros conforme definido anteriormente neste relatório. Preferencialmente, heterociclila de 4 à 10 membros-C1-Cw-alquila é C1-C4-alquila substituída por um anel heterocíclico de 4 à 8 membros tendo pelo menos um átomo de nitrogênio, oxigênio ou enxofre no anel.
[0055] C1-C4-alquilsulfonila denota sulfonila substituída por C1C4-alquila conforme definida anteriormente neste relatório. Hidróxi-C1C4-alquila denota C1-C4-alquila conforme definida anteriormente neste relatório substituída por um ou mais, preferencialmente um, dois ou três grupos hidróxi.
[0056] R13 e R14 juntamente com os átomos de carbono aos quais estão ligados como um anel cicloalifático podem ser, por exemplo, um anel de ciclopentano, opcionalmente substituído por um ou dois grupos C1-C4-alquila, um anel de cicloexano, opcionalmente substituído por um ou dois grupos C1-C4-alquila ou um anel de cicloeptano, preferencialmente um anel de ciclopentano.
[0057] Em um aspecto, a presente invenção fornece um medicaPetição 870180144901, de 26/10/2018, pág. 12/49
9/35 mento contendo, separadamente ou juntos (A) glicopirrolato e (B) um composto de Fórmula I conforme definido anteriormente neste relatório ou um composto de Fórmula II conforme definido anteriormente neste relatório; para administração simultânea, sequencial ou separada no tratamento de uma doença inflamatória ou obstrutiva das vias aéreas. [0058] (A) Glicopirrolato é um agente antimuscarínico conhecido.
Mais especificamente ele inibe a ligação da acetil colina aos receptores muscarínicos M3 inibindo assim a broncoconstrição.
[0059] O glicopirrolato é um sal de amônio quaternário. Contra íons adequados são os contra-íons farmaceuticamente aceitáveis incluindo, por exemplo, fluoreto, cloreto, brometo, iodeto, nitrato, sulfato, fosfato, formiato, acetato, trifluoracetato, propionato, butirato, lactato, citrato, tartarato, malato, maleato, succinato, benzoato, pclorobenzoato, difenil-acetato ou trifenilacetato, o-hidroxibenzoato, phidroxibenzoato, 1-hidroxinaftaleno-2-carboxilato, 3-hidroxinaftaleno-2carboxilato, metanossulfonato e benzenossulfonato. Seu sal de brometo, a saber, brometo de 3-[(ciclopentil-hidroxifenilacetil)óxi]-1,1dimetilpirrolidínio tem a seguinte Fórmula estrutural
Figure BRPI0511327B1_D0004
Br [0060] e pode ser preparado usando os procedimentos descritos na patente americana US 2956062.
[0061] O glicopirrolato tem dois centros estereogênicos e daí existe em quatro formas isoméricas, a saber, brometo de (3R,2'R)-, (3S,2'R)-, (3R,2’S)- e (3S,2,S)-3-[(ciclopentil-hidroxifenilacetil)óxi]-1,1dimetilpirrolidínio, conforme descrito nos relatórios de patente US 6307060 e US 6.613.795. O conteúdo desses relatórios de patente é
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10/35 incorporado como referência neste relatório. A presente invenção engloba o uso de uma ou mais dessas formas isoméricas, especialmente o isômero 3S,2'R, o isômero 3R,2'R ou o isômero 2S,3'R, incluindo assim os enantiômeros simples ou racematos, especialmente o racemato (3S,2’R/2S,3’R).
[0062] (B) é um composto de Fórmula I conforme definido anteriormente neste relatório ou um composto de Fórmula II conforme definido anteriormente neste relatório. Os compostos dessas Fórmulas possuem atividade de agonistas do adrenorreceptor. Eles comumente têm um rápido início de ação e têm uma prolongada ação estimulante sobre o adrenorreceptor β2, por exemplo, de até 24 horas ou mais longo.
[0063] Os compostos de Fórmula I preferidos incluem aqueles nos quais [0064] R8, R9 e R10 são cada um H, R1 é OH, R2 e R3 são cada um
H e (i) Rx e Ry são ambos -CH2- e R4 e R7 são cada um CH3Oe R5 e R6 são cada um H;
(ii) Rx e Ry são ambos -CH2- e R4 e R7 são cada um H e R5 e R6 são cada um CH3CH2-;
(iii) Rx e Ry são ambos -CH2- e R4 e R7 são cada um H e R5 e R6 são cada um CH3-;
(iv) Rx e Ry são ambos -CH2- e R4 e R5 e R6 são cada um H e R7 são cada um CH3CH2-;
(v) Rx e Ry são ambos -CH2- e R4 e R7 são cada um H e R5 e R6 juntos denotam -(CH2)4-;
(vi) Rx e Ry são ambos -CH2- e R4 e R7 são cada um H e R5 e R6 juntos denotam -O(CH2)2O-;
(vii) Rx e Ry são ambos -CH2- e R4 e R7 são cada um H e R5 e R6 são cada um CH3(CH2)3-;
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11/35 (viii) Rx e Ry são ambos -CH2- e R4 e R7 são cada um H e R5 e R6 são cada um CH3(CH2)2-;
(ix) Rx e Ry são ambos -(CH2)2-, R4, R5, R6 e R7 são cada um H ou (x) Rx e Ry são ambos -CH2- e R4 e R7 são cada um H e R5 e R6 são cada um CH3OCH2- ou [0065] Os compostos de Fórmula I especialmente preferidos incluem 8-hidróxi-5-[1-hidróxi-2-(indan-2-il-amino)-etil]-1 H-quinolin-2-ona, 5[2-(5,6-dimetóxi-indan-2-ilamino)-1-hidróxi-etil]-8-hidróxi-1H-quinolin-2ona, 5-[2-(5,6-dietil-indan-2-ilamino)-1-hidróxi-etil]-8-hidróxi-3-metil-1 Hquinolin-2-ona, 5-[2-(5,6-dietil-indan-2-ilamino)-1-hidróxi-etil]-8-metóximetóxi-6-metil-1 H-quinolin-2-ona, 5-[2-(5,6-dietil-indan-2-ilamino)-1hidróxi-etil]-8-hidróxi-6-metil-1H-quinolin-2-ona, 8-hidróxi-5[2-(5,6-dietilindan-2-ilamino)-1-hidróxi-etil]-3,4-diidro-1 H-quinolin-2-ona, 5-[(R)-2(5,6-dietil-2-metil-indan-2-il-amino)-1-hidróxi-etil]-8-hidróxi-1H-quinolin-
2-ona, cloridrato de (S)-5-[2-(4,7-dietil-indan-2-ilamino)-1-hidróxi-etil-8hidróxi-1H-quinolin-2-ona, cloridrato de 5-[(R)-1-hidróxi-2-(6,7,8,9tetraidro-5H-benzocicloepten-7-ilamino)-etil]-8-hidróxi-1H-quinolin-2ona, maleato de (R)-5-[2-(5,6-dietil-indan-2-ilamino)-1-hidróxi-etil]-8hidróxi-1H-quinolin-2-ona, cloridrato de (R)-5-[2-(5,6-dietil-indan-2ilamino)-1-hidróxi-etil]-8-hidróxi-1H-quinolin-2-ona, (R)-8-hidróxi-5-[(S)-
1-hidróxi-2-(4,5,7,7-tetrametil-indan-2-ilamino)-etil]-1H-quinolin-2-ona, 8-hidróxi-5-[(R)-1-hidróxi-2-(2-metil-indan-2-ilamino)-etil]-1H-quinolin-2ona, 5-[2-(5,6-dietil-indan-2-ilamino)-etil]-8-hidróxi-1H-quinolin-2-ona, 8-hidróxi-5-[(R)-1-hidróxi-2-(2-metil-2,3, 5,6,7,8-hexaidro-1 H- ciclopenta[b]naftalen-2-ilamino)-etil]-1 H-quinolin-2-ona e 5-[(S)-2(2,3,5,6,7,8-hexaidro-1H-ciclopenta[b]naftalen-2-ilamino)-1-hidróxi-etil]8-hidróxi-1 H-quinolin-2-ona.
[0066] Os compostos de Fórmula I na forma livre de sal ou de solvato podem ser preparados usando-se os procedimentos descritos
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12/35 nos pedidos de patente internacionais WO 2000/075114, WO 2003/076387, WO 2004/076422 ou WO 2004/087668, cujos conteúdos são incorporados como referência neste relatório.
[0067] Os compostos de Fórmula I na forma livre, de sal ou de solvato podem ser convertidos na forma de sal, e vice-versa, de uma maneira convencional. Os compostos na forma livre ou de sal podem ser obtidos na forma de hidratos ou solvatos contendo um solvente usado para cristalização. Os compostos de Fórmula I podem ser recuperados das misturas reacionais e purificados de uma maneira convencional. Os isômeros, tais como os enantiômeros, podem ser obtidos de uma maneira convencional, por exemplo, por cristalização fracionada ou síntese assimétrica dos materiais de partida correspondentes assimetricamente substituídos, por exemplo, oticamente ativos.
[0068] Os compostos de Fórmula II preferidos incluem aqueles nos quais
X é R13-Ar-R14 ou -R15-Y;
[0069] Ar denota um grupo fenileno opcionalmente substituído por halo, C1-C10-alquila, C1-Cw-alcóxi ou por C1-Cw-alcóxi substituído por fenila;
[0070] R13 e R14 estão ligados a átomos de carbono adjacentes em Ar e [0071] R13 é C1-C10-alquileno e R14 é hidrogênio, [0072] ou R13 e R14 juntos com os átomos de carbono em Ar aos quais estão ligados denotam um anel cicloalifático de 5, 6 ou 7 membros;
[0073] R15 é uma ligação ou C1-Cw-alquileno opcionalmente substituído por hidróxi, C6-Cw-arila ou C7-C14-aralquila e [0074] Y é C1-C10-alquila, C1-Cw-alcóxi ou C2-Cw-alquinila; C3-C10cicloalquila opcionalmente fundida a um ou mais anéis de benzeno e opcionalmente substituída por C1-Cw-alquila, C3-Cw-cicloalquila, C7Petição 870180144901, de 26/10/2018, pág. 16/49
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Ci4-aralquila, C7-Ci4-aralquilóxi opcionalmente substituído por halo ou por C6-C10-arila opcionalmente substituída por C1-Cw-alquila ou C1C10-alcóxi; C6-Cw-arila opcionalmente substituída por halo, hidróxi, C1C10-alquila, fenóxi, C1-Cw-alquiltio, C6-Cw-arila, um anel heterocíclico de 4 à 10 membros tendo pelo menos um átomo de nitrogênio ou por NR16R17 onde R16 e R17 são cada um independentemente C1-C10alquila opcionalmente substituída por hidróxi ou fenila ou R16 pode ser adicionalmente hidrogênio; fenóxi opcionalmente substituído por C1C10-alcóxi; um anel heterocíclico de 4 à 10 membros tendo pelo menos um átomo de nitrogênio ou oxigênio no anel, sendo o referido anel heterocíclico opcionalmente substituído por C1-Cw-alquila; C6-Cw-arila, C7-C14-aralquila, C1-Cw-alcoxicarbonila ou por heterociclil-C1-Cwalquila de 4 à 10 membros -NR18R19 onde R18 é hidrogênio ou C1-C10alquila e R19 é um anel heterocíclico de 4 a 10 membros onde tendo pelo menos um átomo de nitrogênio ou oxigênio cujo anel é opcionalmente substituído por fenila substituída por halo ou R19 é C6-C10arilsulfonila opcionalmente substituída por di(C1-Cw-alquil)amino; -SR20 onde R20 é C6-Cw-arila ou C7-C14-aralquila opcionalmente substituída por halo ou C1-Cw-haloalquila ou -CONHR21 onde R21 é C3-C10cicloalquila ou C6-Cw-arila.
[0075] Os compostos de Fórmula II especialmente preferidos incluem aqueles nos quais
X é R13-Ar-R14 ou -R15-Y;
[0076] Ar denota um grupo fenileno opcionalmente substituído por halo, C1-C4-alquila, C1-C4-alcóxi ou por C1-C4-alcóxi substituído por fenila;
[0077] R13 e R14 estão ligados a átomos de carbono adjacentes em
Ar e [0078] R13 é C1-C4-alquileno e R14 é hidrogênio, [0079] ou R13 e R14 juntos com os átomos de carbono em Ar aos
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14/35 quais estão ligados denotam um anel cicloalifático de 5, 6 ou 7 membros, especialmente um anel cicloalifático de 5 membros;
[0080] R15 é uma ligação ou C1-C4-alquileno opcionalmente substituído por hidróxi, C6-Cs-arila ou C7-C10-aralquila e [0081] Y é C1-C4-alquila, C1-C4-alcóxi ou C2-C4-alquinila; C3-C6cicloalquila opcionalmente fundida a um ou mais anéis de benzeno e opcionalmente substituída por C1-C6-alquila, C3-C6-cicloalquila, C7-C10aralquila, C7-Cw-aralquilóxi opcionalmente substituído por halo ou por C6-Cs-arila opcionalmente substituída por C1-C4-alquila ou C1-C4alcóxi; C6-Cs-arila opcionalmente substituída por halo, hidróxi, C1-C4alquila, fenóxi, C1-C4-alquiltio, C6-Cs-arila, um anel heterocíclico de 4 à 8 membros tendo pelo menos um átomo de nitrogênio ou por NR16R17 onde R16 e R17 são cada um independentemente C1-C4-alquila opcionalmente substituída por hidróxi ou fenila ou R16 pode ser adicionalmente hidrogênio; fenóxi opcionalmente substituído por C1-C4-alcóxi; um anel heterocíclico de 4 à 8 membros tendo pelo menos um átomo de nitrogênio ou oxigênio no anel, sendo o referido anel heterocíclico opcionalmente substituído por C1-C4-alquila; C6-Cs-arila, C7-C10aralquila, C1-C4-alcoxicarbonila ou por heterociclil-C1-C4-alquila de 4 à 8 membros -NR18R19 onde R18 é hidrogênio ou C1-Cw-alquila e R19 é um anel heterocíclico de 4 a 8 membros tendo pelo menos um átomo de nitrogênio ou enxofre cujo anel é opcionalmente substituído por fenila substituída por halo ou R19 é C6-C8-arilsulfonila opcionalmente substituída por di(C1-C4-alquil)amino; -SR20 onde R20 é C6-C8-arila ou C7-C10-aralquila opcionalmente substituída por halo ou C1-C4haloalquila ou -CONHR21 onde R21 é C3-C6-cicloalquila ou C6-C8-arila.
[0082] Os compostos de Fórmula II mais especialmente preferidos incluem 4-hidróxi-7(1-hidróxi-2-{2-[4-(4-fenil-butóxi)-fenil]-etilamino}-etil3H-benzotiazol-2-ona; 7-[(R)-2-(1, 1 -dimetil-2-fenil-etilamino)-1-hidróxietil]-4-hidróxi-3H-benzotiazol-2-ona; formiato de 4-hidróxi-7-{(R)-1
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15/35 hidróxi-2-[2-(5,6,7,8-tetraidro-naftalen-2-il)-etilamino]-etil}-3Hbenzotiazol-2-ona; 7-[(R)-2-((1 S,2S)-2-benzilóxi-ciclopentilamino)-1hidróxi-etil]-4-hidróxi-3H-benzotiazol-2-ona e 7-[(R)-2-((1 S,2R)-2benzilóxi-ciclopentilamino)-1-hidróxi-etil]-4-hidróxi-3H-benzotiazol-2ona.
[0083] Na Fórmula II o átomo de carbono alfa no anel fenólico contém um grupo hidróxi e assim é assimétrico, assim o composto existe nas formas isoméricas oticamente ativas individuais ou como misturas delas, por exemplo, como misturas racêmicas ou diaestereoméricas. Os compostos de Fórmula II englobam ambos os isômeros oticamente ativos individuais R e S bem como as misturas, por exemplo, as misturas racêmicas e diaestereoméricas deles.
[0084] Os compostos de Fórmula II na forma livre ou de sal ou de solvato podem ser preparados usando-se os procedimentos descritos no pedido de patente internacional WO 2004/016601, cujo conteúdo é incorporado como referência neste relatório.
[0085] Os sais de adição ácida farmaceuticamente aceitáveis dos compostos de Fórmulas I e II incluem aqueles dos ácidos inorgânicos, por exemplo, os ácidos hidroálicos tais como o ácido fluorídrico, ácido clorídrico, ácido bromídrico ou o ácido iodídrico, ácido nítrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico e ácidos orgânicos, por exemplo, os ácidos monocarboxílicos alifáticos tais como, ácido fórmico, ácido acético, ácido trifluoracético, ácido propiônico e ácido butírico, hidróxi ácidos alifáticos tais como ácido láctico, ácido cítrico, ácido tartárico ou ácido málico, ácidos dicarboxílicos tais como ácido maléico ou ácido succínico, ácidos carboxílicos aromáticos tais como ácido benzóico, ácido pclorobenzóico, ácido difenilacético ou ácido trifenilacético, hidróxi ácidos aromáticos tais como ácido o-hidroxibenzóico, ácido p-hidroxibenzóico, ácido 1-hidroxinaftaleno-2-carboxílico ou ácido 3hidroxinaftaleno-2-carboxílico e ácidos sulfônicos tais como ácido me
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16/35 tanossulfônico ou ácido benzenossulfônico. Esses sais podem ser preparados através de procedimentos de formação de sais conhecidos. Os solvatos farmaceuticos aceitáveis são geralmente hidratos. Os isômeros, tais como os enantiômeros, podem ser obtidos de uma maneira convencional, por exemplo, por cristalização fracionada ou síntese assimétrica de materiais de partida, por exemplo, oticamente ativos, assimetricamente substituídos correspondentes.
[0086] O medicamento da presente invenção pode adicionalmente conter um ou mais agentes co-terapêuticos tais como substâncias de fármacos anti-inflamatórias, broncodilatadoras, anti-histamínicas, descongestionantes ou antitussígenas, particularmente no tratamento das doenças inflamatórias das vias aéreas tais como aquelas mencionadas anteriormente neste relatório, por exemplo, como potencializadores da atividade terapêutica de tais fármacos ou como um meio de reduzir a dosagem requerida ou efeitos colaterais potenciais de tais fármacos.
[0087] Agentes co-terapêuticos incluem esteróides, agonistas de A2A, de A2B, anti-histamínicos, inibidores da caspase, antagonistas de LTB4, antagonistas LTD4, inibidores PDE4, mucolíticos, inibidores da loproteinase de metal matriz (MMPi's), leucotrienos, antibióticos, antineoplásticos, peptídeos, vacinas, nicotina, inibidores da elastase e cromoglicato de sódio.
[0088] Tais fármacos anti-inflamatórias incluem esteróides, por exemplo, glicocorticosteróides tais como budesonida, dipropionato de beclametasona, propionato de fluticasona, ciclesonida ou furoato de mometasona ou esteróides descritos em WO 02/88167, WO02/12266, WO 02/100879, WO 02/00679 (especialmente aqueles dos Exemplos 3, 11, 14, 17, 19, 26, 34, 37, 39, 51, 60, 67, 72, 73, 90, 99 e 101), WO 03/35668, WO 03/48181, WO 03/62259, WO 03/64445, WO 03/72592, WO 04/39827 e WO 04/66920 e agonistas do receptor glicocorticóide não esteróides, tais como aqueles descritos em DE 10261874, WO
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00/00531, WO 02/10143, WO 03/82280, WO 03/82787, WO 03/86294, WO 03/104195, WO 03/101932, WO 04/05229, WO 04/1 8429, WO 04/19935, WO 04/26248, WO 0505452. Agonistas de A2A adequados incluem aqueles descritos em EP 409595A2, EP 1052264, EP 1241176, WO 94/17090, WO 96/02543, WO 96/02553, WO 98/283 19, Wa 99/24449, Wa 99/24450, WO 99/24451, WO 99/38 877, WO 99/41267, WO 99/67263, WO 99/67264, WO 99/67265, WO 99/67266, WO 00/23457, WO 00/77018, WO 00/78774, WO 01/23399, WO 01/27130, WO 01/27131, WO 01/60835, WO 01/94368, WO 02/00676, WO 02/22630, WO 02/96462, WO 03/086408, WO04/039762, WO 04/039766, WO 04/045618 e WO 04/0460. Antagonistas de A2B adequados incluem aqueles descritos em WO 03/042214 e WO 02/42298. Substâncias de fármacos anti-histamínicas incluem cloridrato de cetirizina, acetominofen, fumarato de clemastina, prometazina, loratidina, desloratidina, difenidramina e cloridrato de fexofenadina, activastina, astemizol, azelastina, ebastina, epinastina, mizolastina e tefenadina bem como aqueles descritos em WO 03/099807, WO 04/026841, JP 2004107299. Inibidores da caspase adequados, incluindo os inibidores da enzima conversora da interleucina IP (ICE), incluindo aqueles que estão descritos no relatório de patente canadense 2109646 EP 519748, EP 547 699, EP 590 650, EP 628550, EP 644 197, EP 644198, WO 93/05071, WO 93/14777, WO 93/16710, WO94/00154, WO 94/03480, WO 94/21673, WO 95/05152, WO 95/35308, WO 97/22618, WO97/22619, WO 98/41232, WO 99/06367, WO 99/65451, WO 01/119373, US 5411985, US 5416013, US 5430128, US 5434248, US 5565430, US 5585357, US 5656627, US 5677283, US 6054487, US 6531474, US 20030096737, GB 2,278,276 bem como aqueles descritos nos pedidos de patente internacionais WO 98/10778, WO 98/11109, WO 98/11129 e WO 03/32918. Antagonistas de LTD4 adequados incluem LY293111, CGS025019C, CP-195543, SC-53228,
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BIIL 284, ONO-4057, SB 209247 e aqueles descritos em US 5451700 e WO 04/108720. Antagonistas de LTD4 adequados incluem montelukast e zafirlukast. Inibidores de PDE4 adequados tais como cilomilast (Ariflo® GlaxoSmithKline), Roflumilast 9Byk Gulden), V-11294A (Napp), BAY19-8004 (Bayer), SCH-351591 (Schering-Plough), Arofylline (Almiral Prodesfarma), PD189659/ PD168787 (Parke-Davis), AWD12-281 (Asta Medica), CDC-801 (Celgene), SelCID(TM) CC-10004 (Celgene), VM554/UM565 (Vernalis), T-440 (Tanabe), KW-4490 (Kyowa Hakko Kogyo), GRC 3886 (Glenmark) e aqueles descritos em WO 92/19594, WO 93/19749, WO 93/19750, WO 93/19751, WO
98/18796, WO 99/16766, WO 01/1 3953, WO 03/104204, WO
03/104205, WO 03/39544, Wa 04/000814, WO 04/000839 e WO
04/005258, WO 04018450, WO 04/018451, WO 04/018457, WO
04/018465, WO 04/018431 WO 04/018449 WO 04/018450, WO
04/018451, WO 04/018457 WO 04/018465 WO 04/019944, WO
04/019945, WO 04/045607 WO 04/037805 WO 04/063197, WO
04/103998 e WO 04/111044.
[0089] Embora (A) glicopirrolato seja um antagonista de M3, o medicamento da presente invenção inclui opcionalmente um ou mais outros antagonistas de M3 tais como brometo de ipratrópio, brometo de oxitrópio, sal de tiotrópio, CHF 4226 (Chiesi) ou aqueles descritos em WO 02/53564, WO 03/00840, WO 03/87094, WO 04/05285, WO 02/00652, WO 03/53966, EP 424021, US 5171744, US 3714357, WO 03/33495, WO 04/018422 ou WO 05/003090.
[0090] Embora (B) sejam agonistas do adrenorreceptor beta-2, o medicamento da presente invenção inclui opcionalmente um ou mais agonistas do adrenorreceptor tais como albuterol (salbutamol), metaproterenol, terbutalina, salmeterol, fenoterol, procaterol e especialmente, formoterol, carmoterol e seus sais farmaceuticamente aceitáveis, compostos de Fórmula I (na forma livre, de sal ou de solvato) de WO
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04/087142 ou aqueles descritos em JP 05025045, US 2002/0055651, WO 93/1 8007, WO 99/64035, WO 01/42193, WO 01/83462, WO 02/066422, WO 02/070490, WO 02/076933, WO 03/24439, WO 03/72539, WO 03/42160, WO 03/91204, WO 03/42164, WO 03/99764, WO 04/1 1416, WO 04/16578, WO 04/22547, WO 04/32921, WO 04/33412, WO 04/37773, WO 04/37807, WO 04/39762, WO 04/39766, WO 04/45618, WO 04/46083, WO 04/80964, WO 04/108675 ou WO 04/108676.
[0091] A administração do medicamento ou da composição farmacêutica conforme descrita anteriormente neste relatório, isto é, com (A) e (B) em mistura ou separados, é preferencialmente por inalação, isto é, (A) e (B) estão na forma inalável. A forma inalável do medicamento pode ser, por exemplo, uma composição atomizável tal como um aerossol contendo o ingrediente ativo, isto é, (A) e (B) separadamente ou em mistura, em solução ou dispersão em um propelente ou uma composição nebulizável contendo uma solução ou dispersão do ingrediente ativo em um meio aquoso, orgânico ou aquoso/orgânico. Por exemplo, a forma inalável do medicamento pode ser um aerossol contendo uma mistura de (A) e (B) em solução dispersão em um propelente, ou uma combinação de um aerossol contendo (A) ou solução ou dispersão em um propelente com um aerossol contendo (B) em solução ou dispersão em um propelente. Em um outro exemplo, a forma inalável é uma composição nebulizável contendo uma dispersão de (A) e (B) em um meio aquoso, orgânico ou aquoso/orgânico ou uma combinação de uma dispersão de (A) em tal meio com uma dispersão de (B) em tal meio.
[0092] Uma composição de aerossol adequada como a forma inalável do medicamento pode conter o ingrediente ativo em solução ou dispersão em um propelente, que pode ser escolhido de quaisquer dos propelentes conhecidos na técnica. Tais propelentes adequados incluPetição 870180144901, de 26/10/2018, pág. 23/49
20/35 em hidrocarbonetos tais como n-propano, n-butano ou isobutano ou misturas de dois ou mais de tais hidrocarbonetos e hidrocarbonetos substituídos por halogênios, por exemplo, metanos, etanos, propanos, butanos, ciclopropanos ou ciclobutanos substituídos por cloro e/ou flúor, tais como diclorodifluormetano (CFC 12), triclorofluormetano (CFC11), 1,2-dicloro-1,1,2,2-tetrafluoretano (CFC114) ou, particularmente, 1,1,1,2-tetrafluoretano (HFA134a) e 1,1,1,2,3,3,3heptafluorpropano (HFA227) ou misturas de dois ou mais de tais hidrocarbonetos substituídos por halogênios. Quando o ingrediente ativo estiver presente em suspensão no propelente, isto é, quando ele estiver na forma particulada dispersada no propelente, a composição de aerossol pode conter também um lubrificante e um tensoativo, que pode ser escolhido daqueles lubrificantes e tensoativos conhecidos na técnica. Outras composições de aerossol adequadas incluem as composições de aerossol livres de tensoativos ou substâncialmente livres de tensoativos. A composição de aerossol pode conter até 5% em peso, por exemplo, 0,0001 à 5%, 0,001 à 5%, 0,001 à 3%, 0,001 à 2%, 0,001 à 1%, 0,001 à 0,1% ou 0,001 à 0,01% em peso do ingrediente ativo, com base no peso do propelente. Quando presentes, o lubrificante e o tensoativo podem estar em uma quantidade de até 5% e 0,5% respectivamente em peso da composição de aerossol. A composição de aerossol pode conter também um co-solvente tal como etanol em uma quantidade de até 30% em peso da composição, particularmente para administração de um dispositivo de inalação dosada pressurizado. A composição de aerossol pode conter adicionalmente um agente de volume, por exemplo, um açúcar tal como lactose, sacarose, dextrose, manitol ou sorbitol, em uma quantidade, por exemplo, de até 20%, usualmente de 0,001 a 1% em peso da composição.
[0093] Em uma outra modalidade da invenção, a forma inalável é um pó seco, isto é, (A) e (B) estão presentes em um pó seco contendo
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21/35 (A) e (B) finamente dividido opcionalmente junto com pelo menos um veículo farmaceuticamente aceitável particulado, que pode ser ou mais materiais conhecidos como veículos farmaceuticamente aceitáveis, preferencialmente escolhidos de materiais conhecidos como veículos em composições de inalação de pó seco, por exemplo, sacarídeos, incluindo monossacarídeos, dissacararídeos, polissacarídeos e álcoois de açúcar tais como arabinose, glicose, frutose, ribose, manose, sacarose, trealose, lactose, maltose, amidos, dextranas, manitol ou sorbitol. Um veículo especialmente preferido é a lactose. O pó seco pode estar contido como doses unitárias em cápsulas de, por exemplo, gelatina ou plástico ou em blisters (por exemplo, de alumínio ou plástico) para uso em um dispositivo de inalação de pó seco, que pode ser um dispositivo de dose única ou de doses múltiplas, preferencialmente em unidades de dosagem de (A) e (B) junto com o veículo em quantidades para trazer o peso total de pó por cápsula de 5 mg para 50 mg. Alternativamente, o pó seco pode estar contido em um reservatório em um dispositivo de inalação de pó seco de doses múltiplas adaptado para administrar, por exemplo, 3-25 mg de pó seco por atuação.
[0094] Na forma particulada finamente dividida do medicamento e na composição de aerossol onde o ingrediente ativo está presente na forma particulada, o ingrediente ativo pode ter um diâmetro médio de partícula de até cerca de 10 mm, por exemplo, 0,1 à 0,5 mm, preferencialmente 1 à 5 mm. O veículo particulado, quando presente, geralmente tem um diâmetro máximo de partícula de até 300 mm, preferencialmente de até 212 mm e convenientemente tem um diâmetro médio de partícula de 40 à 100 mm, por exemplo, 50 à 75 mm. O tamanho de partícula do ingrediente ativo e aquele do veículo particulado quando presentes nas composições em pó, pode ser reduzido ao nível desejado através de métodos convencionais, por exemplo, por moagem em um moinho a jato de ar, moinho de bolas ou moinho vibrador, peneira
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22/35 ção, microprecipitação, secagem por atomização, liofilização ou cristalização controlada de solventes convencionais ou de meio supercrítico. [0095] O medicamento pode ser uma formulação de liberação controlada contendo partículas finamente divididas de (A) e (B) dentro de um material de matriz hidrofóbica, por exemplo, contendo estearato de magnésio, por exemplo, conforme descrito no pedido de patente internacional
WO 01/76575, cujo conteúdo é incorporado como referência neste relatório.
[0096] O medicamento inalável pode ser administrado usando um dispositivo de inalação adequado para a forma inalável, sendo tais dispositivos bem conhecidos na técnica. Desta maneira, a invenção fornece também um produto farmacêutico contendo um medicamento ou composição farmacêutica conforme descrita anteriormente neste relatório em associação com um ou mais dispositivos de inalação. Em um aspecto adicional, a invenção fornece um dispositivo de inalação ou um pacote de dois ou mais dispositivos de inalação, contendo um medicamento ou composição farmacêutica conforme descrita anteriormente neste relatório na forma inalável conforme descrita anteriormente neste relatório.
[0097] Quando a forma inalável do ingrediente ativo for uma composição de aerossol, o dispositivo de inalação pode ser um frasco de aerossol equipado com uma válvula adaptada para administrar uma dose medida, tais como 10 à 100 mL, por exemplo, 25 à 50 mL da composição, isto é, um dispositivo conhecido como inalador com dosador. Tais frascos de aerossol adequados e procedimentos para conter dentro deles as composições de aerossol sob pressão são bem conhecidos daqueles versados na técnica de terapia de inalação. Por exemplo, uma composição de aerossol pode ser administrada de uma lata revestida, por exemplo, conforme descrito no
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EP 0642992 A.
[0098] Quando a forma inalável do ingrediente ativo for uma dispersão aquosa, orgânica aquosa/orgânica nebulizável, o dispositivo de inalação pode ser um nebulizador conhecido, por exemplo, um nebulizador pneumático convencional tal como um nebulizador a jato de ar ou um nebulizador ultrassônico, que pode conter, por exemplo, de 1 à 50 mL, comumente 1 à 10 mL da dispersão ou um nebulizador manual, algumas vezes referido como um inalador de névoa úmida ou de spray úmido, por exemplo, um dispositivo eletronicamente controlado tal como um AERx (Aradigm, Estados Unidos) ou Aerodose (Aerogen) ou um dispositivo mecânico tal como um nebulizador RESPIMAT (Boehringer Ingelheim) que permite volumes nebulizados muito menores, por exemplo, 10 à 100 pL do que os nebulizadores convencionais. [0099] Quando a forma inalável do ingrediente ativo estiver na forma de particulado finamente dividido, o dispositivo de inalação pode ser, por exemplo, um dispositivo de inalação de pó seco adaptado para administrar pó seco de uma cápsula ou blister contendo um pó seco incluindo uma unidade de dosagem de (A) e (B) ou um dispositivo de inalação de pó seco em doses múltiplas (MDPI) adaptado para administrar, por exemplo, 3-25 mg de pó seco contendo uma unidade de (A) e (B) por atuação. A formulação contém preferencialmente os ingredientes ativos opcionalmente juntos com um diluente ou veículo, tal como lactose, de distribuição de tamanho de partícula desejada e um composto que ajuda a proteger contra a deterioração da performance do produto devido à umidade, por exemplo, estearato de magnésio. Dispositivos de inalação de pó seco adequados são bem conhecidos. Por exemplo, um dispositivo adequado para administração de pó seco na forma encapsulada é aquele descrito em US 3991761, enquanto que um dispositivo de MDPI adequado é aquele descrito em WO 97/20589.
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24/35 [00100] O medicamento da invenção é preferencialmente uma composição farmacêutica contendo uma mistura de (A) conforme definido anteriormente neste relatório e (B) conforme definido anteriormente neste relatório, preferencialmente junto com pelo menos um veículo farmaceuticamente aceitável conforme definido anteriormente neste relatório. A razão molar de (A) para (B) pode ser, em geral, de 100:1 a 1:300, por exemplo de 50:1 à 1:100 ou de 20:1 à 1:50, preferencialmente de 10:1 à 1:20, mais preferencialmente de 5:1 à 1:10, de 3:1 à 1:7 ou de 2:1 à 1:2. O composto (A) e o composto (B) podem ser administrados separadamente na mesma razão.
[00101] Uma dose diária adequada do composto (A), particularmente como o sal de brometo, para inalação pode ser de 10 mg à 2000 mg, preferencialmente de 60 à 1000 mg e especialmente de 80 à 800 mg, por exemplo, de 20 à 500 mg.
[00102] Uma dose diária adequada do composto (B) para inalação pode ser de 10 mg à 2000 mg, por exemplo, de 10 à 1500 mg, de 10 à 1000 mg, preferencialmente de 20 à 800 mg, por exemplo de 20 à 600 mg ou de 20 à 500 mg.
[00103] Uma dose diária adequada do composto (A), particularmente como o sal de brometo, pode ser de 10 mg à 2000 mg, preferencialmente de 60 à 1000 mg, especialmente de 80 à 800 mg, por exemplo, de 20 à 500 mg.
[00104] Uma dose diária adequada do composto (B) pode ser de 10 mg à 2000 mg, por exemplo, de 10 à 1500 mg, de 10 à 1000 mg, preferencialmente de 20 à 800 mg, de 20 à 600 mg ou de 20 à 500 mg.
[00105] Essas doses unitárias podem ser administradas uma ou duas vezes por dia de acordo com as doses diárias mencionadas anteriormente neste relatório. Uma dose única é preferida. A dose unitária e diária precisa usada irá naturalmente depender da condição a ser tratada, do paciente e da eficiência do dispositivo de inalação.
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25/35 [00106] Em uma modalidade preferida da invenção, o medicamento da invenção é uma composição farmacêutica que é um pó seco em uma cápsula contendo uma dose unitária de (A) e (B), por exemplo, para inalação de um inalador de cápsula única, a cápsula contendo adequadamente uma dose unitária de (A), por exemplo, conforme definido anteriormente neste relatório e uma dose unitária de (B), por exemplo, conforme definido anteriormente neste relatório, juntamente com um veículo farmaceuticamente aceitável conforme definido anteriormente neste relatório em uma quantidade para trazer o peso total de pó seco por cápsula para entre 5 mg e 50 mg, por exemplo, 5 mg, 10 mg, 15 mg, 20 mg, 25 mg, 30 mg, 35 mg, 40 mg, 45 mg ou 50 mg.
[00107] Em uma outra modalidade preferida da invenção, o medicamento da invenção é uma composição farmacêutica que é um pó seco para administração de um reservatório de um inalador de pó seco de doses múltiplas adaptado para administrar, por exemplo, 3 mg a 25 mg de pó contendo uma dose unitária de (A) e (B) por atuação, por exemplo, quando (A) estiver na forma de sal de maleato, um pó contendo, em peso, 20 à 2000 partes, por exemplo, 60 à 1000 partes, 100 à 500 partes ou 100 à 300 partes de (A); 25 à 800 partes, por exemplo, 25 à 500 partes, 50 à 400 partes ou 100 à 400 partes de (B); 0,2 à 1 parte de estearato de magnésio e 2000 à 25000 partes, por exemplo, 4000 à 15000 partes ou 4000 à 10000 partes de um veículo farmaceuticamente aceitável conforme definido anteriormente neste relatório.
[00108] Em uma modalidade mais preferida da invenção, o medicamento da invenção é uma composição farmacêutica que é um aerossol contendo (A) e (B), por exemplo, em uma razão conforme definida anteriormente neste relatório, em um propelente conforme definido anteriormente neste relatório, opcionalmente junto com um tensoativo e/ou agente de volume e/ou co-solvente tal como etanol conforme definido anteriormente neste relatório, para administração de um ina
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26/35 lador com dosador adaptado para administrar uma quantidade de aerossol contendo uma dose unitária de (A) e uma dose unitária de (B) ou uma fração conhecida de uma dose unitária de (A) e uma dose unitária de (B) por atuação. Assim se, por exemplo, o inalador administrar metade das doses unitárias de (A) e (B) por atuação, as doses unitárias podem ser administradas através de duas atuações do inalador.
[00109] De acordo com o mencionado acima, a invenção fornece também um kit farmacêutico (A) e (B) conforme definido anteriormente neste relatório em formas de dosagem unitária separadas, sendo as referidas formas adequadas para administração de (A) e (B) em quantidades eficazes. Tal kit adequadamente inclui um ou mais dispositivos de inalação para administração de (A) e (B). Por exemplo, o kit pode incluir um ou mais dispositivos de inalação para administração de (A) e (B). Por exemplo, o kit pode incluir um ou mais dispositivos de inalação adaptados para administrar pó seco de uma cápsula, juntamente com cápsulas contendo um pó seco incluindo uma unidade de dosagem de (A) e cápsulas contendo um pó seco compreendendo uma unidade de dosagem de (B). Em um outro exemplo, o kit pode conter um dispositivo de inalação de pó seco de doses múltiplas contendo no seu reservatório um pó seco contendo (A) e um dispositivo de inalação de pó seco de doses múltiplas contendo no seu reservatório um pó seco contendo (B). Em um exemplo adicional, o kit pode incluir um inalador com dosador contendo um aerossol incluindo (A) em um propelente e um inalador com dosador contendo um aerossol incluindo (B) em um propelente.
[00110] Os medicamentos da invenção são vantajosos no tratamento da doença inflamatória ou obstrutiva das vias aéreas, exibindo propriedades broncodilatadoras ou anti-inflamatórias eficazes. Por exemplo, é possível usar a terapia de combinação da invenção para reduzir as dosagens de (A) e (B) requeridas para um dado efeito terapêutico
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27/35 comparada com aquelas requeridas usando o tratamento com (A) ou (B) apenas, minimizando assim possíveis efeitos colaterais indesejáveis. Além disso, usando as combinações da invenção, particularmente usando as composições contendo (A) e (B), podem ser preparados medicamentos que têm um rápido início de ação e uma longa duração de ação. Além disso, usando tal terapia de combinação, podem ser preparados medicamentos que resultam em uma melhoria significativa na função dos pulmões. Em um outro aspecto, usando a terapia de combinação da invenção, podem ser preparados medicamentos que proporcionam efetivo controle das doenças obstrutivas ou inflamatórias das vias aéreas ou a redução nas exacerbações de tais doenças. Em um aspecto adicional, usando as composições da invenção contendo (A) e (B), podem ser preparados medicamentos que reduzem ou eliminam a necessidade de tratamento com medicamentos de salvamento de curta ação tais como salbutamol ou terbutalina; assim as composições da invenção contendo (A) e (B) facilitam o tratamento de uma doença obstrutiva ou inflamatória das vias aéreas com um único medicamento.
[00111] O tratamento das doenças inflamatórias ou obstrutivas das vias aéreas de acordo com a invenção pode ser um tratamento sintomático ou profilático. As doenças inflamatórias ou obstrutivas das vias aéreas às quais a presente invenção é aplicável incluem asma de qualquer tipo ou gênese incluindo ambas a asma intrínseca (não alérgica) e asma extrínseca (alérgica), asma branda, asma moderada, asma severa, asma bronquítica, asma induzida por exercício, asma ocupacional e asma induzida seguido de infecção bacteriana. O tratamento da asma deve ser também entendido como englobando o tratamento de pacientes, por exemplo, de menos de 4 ou 5 anos de idade, exibindo sintomas de respiração ofegante e diagnosticado ou diagnosticável como crianças ofegantes, uma categoria estabelecida de
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28/35 paciente de preocupação médica importante e agora frequentemente identificada como asmáticos incipientes ou de fase inicial. (Por conveniência esta condição asmática particular é referida como a síndrome da criança ofegante).
[00112] A eficácia profilática no tratamento da asma ficará evidente pela reduzida frequência ou severidade do ataque sintomático, por exemplo, do ataque asmático agudo ou broncoconstritor, pela melhoria na função dos pulmões ou melhoria na hiperreatividade das vias aéreas. Ela pode ser adicionalmente evidenciada pelo requerimento de outra terapia sintomática, ou seja, terapia para ou projetada para restringir ou abortar o ataque sintomático quando ele ocorrer, por exemplo, anti-inflamatório (por exemplo, corticosteróide) ou broncodilatador. O benefício profilático na asma pode ser em particular evidente em pacientes propensos a imersão matutina. A imersão matutina é uma síndrome asmática reconhecida, comum a uma percentagem substancial de asmáticos e caracterizada por ataque asmático, por exemplo, entre as horas de cerca de 4 às 6 da manhã, isto é, em uma hora substancialmente distante de qualquer terapia sintomática da asma administrada anteriormente.
[00113] Outras doenças e condições inflamatórias ou obstrutivas das vias aéreas às quais a presente invenção é aplicável incluem injúria pulmonar aguda/adulta (ALI), síndrome do sofrimento respiratório adulto/agudo (ARDS), fibrose cística, doença dos pulmões ou vias aéreas pulmonar obstrutiva crônica (COPD, COAD ou COLD), incluindo bronquite crônica e enfisema, bronquiectase e exacerbação da hiperreatividade das vias aéreas consequente a outras terapias de fármacos, em particular outras terapias de fármacos inalados. Outras doenças das vias aéreas inflamatórias ou obstrutivas às quais a presente invenção é aplicável incluem pneumoconiose (uma doença dos pulmões comumente ocupacional inflamatória, frequentemente acompa
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29/35 nhada de obstrução das vias aéreas, crônica ou aguda, e ocasionada pela inalação repetida de poeiras) de qualquer tipo ou gênese, incluindo, por exemplo, aluminose, antracose, asbestose, chalicose, ptilose, siderose, silicose, tabacose e bissinose.
[00114] A invenção é ilustrada pelos seguintes exemplos.
EXEMPLOS
Composto A1 [00115] Brometo de 3-[(ciclopentil-hidroxifenilacetil)óxi]-1,1dimetilpirrolidínio [00116] Este composto é fornecido comercialmente como um racemato ou é preparado usando os procedimentos descritos na patente americana US 2956062.
Composto B1 [00117] Maleato de (R)-5-[2-(5,6-dietil-indan-2-ilamino)-1-hidróxietil]-8-hidróxi-1H-quinolin-2-ona [00118] Este composto é preparado usando os procedimentos descritos no pedido de patente internacional WO 2000/075114.
Compostos B2 à B6 [00119] 4-hidróxi-7-(1-hidróxi-2-[2-[4-(4-fenil-butoxi)-fenil]-etilaminoetil)-3H-benzotiazol-2-ona, 7-[(R)-2-(1, 1 -dimetil-2-fenil-etilamino)-1hidróxi-etil]-4-hidróxi-3H-benzotiazol-2-ona, formiato de 4-hidróxi-7{(R)-
1-hidroxi-2-[2-(5,6,7,8-tetraidro-naftalen-2-il)-etilamino]-etil-3Hbenzotiazol-2-ona, 7-[(R)-2-((1 S,2S))-2-benzilóxi-ciclopentilamino)-1hidróxi-etil]-4-hidróxi-3H-benzotiazol-2-ona e 7-[(R)-2-((1 S,2R))-2benzilóxi-ciclopentilamino)-1-hidróxi-etil]-4-hidróxi-3H-benzotiazol-2ona respectivamente.
[00120] Esses compostos são preparados usando os procedimentos descritos no pedido de patente internacional WO 2004/016601.
Exemplos 1-60 [00121] São preparadas cápsulas de gelatina adequadas para uso
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30/35 em um inalador de cápsula tal como aquele descrito em US 3991761 e EP 1270034, contendo cada cápsula um pó seco obtido misturando-se o composto A1 e o composto B1 que foram moídos a um diâmetro médio de partícula de 1 à 5 pm e monoidrato de lactose tendo um diâmetro de partícula abaixo de 212 pm, sendo as quantidades conforme mostradas na Tabela 1 abaixo:
TABELA 1
Exemplo Composto A1 (Partes) Coomposto B1 (Partes) Lactose (Partes)
1 20 100 19880
2 40 100 19860
3 80 100 19820
4 100 100 19800
5 120 100 19780
6 140 100 19760
7 160 100 19740
8 180 100 19720
9 200 100 19700
10 220 100 19680
11 240 100 19660
12 300 100 19600
13 500 100 19400
14 1000 100 18900
iS 2000 100 17900
16 20 100 24880
17 40 100 24860
18 80 100 24820
19 100 100 24800
20 120 100 24780
21 140 100 24760
22 160 100 24740
23 180 100 24720
24 200 100 24700
25 220 100 24680
26 240 100 24660
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31/35
Exemplo Composto A1 (Partes) Coomposto B1 (Partes) Lactose (Partes)
27 300 100 24600
28 500 100 24400
29 1000 100 23900
Continuação
Exemplo Composto A1 (Partes) Coomposto B1 (Partes) Lactose (Partes)
30 2000 100 22900
31 20 200 14780
32 40 200 14760
33 80 200 14720
34 100 200 14700
35 120 200 14680
36 140 200 14660
37 160 200 14640
38 180 200 14620
39 200 200 14600
40 220 200 14580
41 240 200 14560
42 300 200 14500
43 500 200 14300
44 1000 200 13800
45 2000 200 12800
46 20 200 24780
47 40 200 24760
48 80 200 24720
49 100 200 24700
50 120 200 24680
51 140 200 24660
52 160 200 24640
53 180 200 24620
54 200 200 24600
55 220 200 24580
56 240 200 24560
57 300 200 24500
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Exemplo Composto A1 (Partes) Coomposto B1 (Partes) Lactose (Partes)
58 500 200 24300
59 1000 200 23800
60 2000 200 22800
Exemplos 61-105 [00122] É preparado um pó seco adequado para administração de um reservatório do inalador de doses múltiplas descrito em WO 97/20589 misturando-se o composto A1 e o composto B2 que foram moídos a um diâmetro médio de partícula de 1-5 pm e monoidrato de lactose tendo um diâmetro médio de partícula abaixo de 212 pm, sendo as quantidades conforme mostradas na Tabela 2 abaixo:
TABELA 2
Exemplo Composto Al (Partes) Composto B2 (Partes) Lactose (Partes)
61 20 100 4880
62 40 100 4860
63 80 100 4820
64 100 100 4800
65 120 100 4780
66 140 100 4760
67 160 100 4740
68 180 100 4720
69 200 100 4700
70 220 100 4680
71 240 100 4660
72 300 100 4600
73 500 100 4400
74 1000 100 3900
75 2000 100 2900
76 20 200 9780
77 40 200 9760
78 80 200 9720
80 120 200 9680
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33/35
Exemplo Composto Al (Partes) Composto B2 (Partes) Lactose (Partes)
81 140 200 9660
82 160 200 9640
83 180 200 9620
84 200 200 9600
85 220 200 9580
86 240 200 9560
87 300 200 9500
88 500 200 9300
89 1000 200 8800
90 2000 200 7800
91 20 250 14730
92 40 250 14710
93 80 250 14670
94 100 250 14650
95 120 250 14630
96 140 250 14610
97 160 250 14590
98 180 250 14570
99 200 250 14550
100 220 250 14530
101 240 250 14510
102 300 250 14450
103 500 250 14250
104 1000 250 13750
105 2000 250 12750
Exemplos 106-150 [00123] É preparado um pó seco adequado para administração de um reservatório do inalador de doses múltiplas descrito em WO97/20589 misturando-se o composto A1 e o composto B3 que foram moídos a um diâmetro médio de partícula de 1-5 qm e monoidrato de lactose tendo um diâmetro médio de partícula abaixo de 212 qm, sendo as quantidades conforme mostradas na Tabela 2, mas contendo também 0,5% em peso de estearato de magnésio.
Petição 870180144901, de 26/10/2018, pág. 37/49
34/35
Exemplos 151-195 [00124] É preparado um pó seco adequado para administração de um reservatório do inalador de doses múltiplas descrito em WO97/20589 misturando-se o composto A1 e o composto B3 que foram moídos a um diâmetro médio de partícula de 1-5 mm e monoidrato de lactose tendo um diâmetro médio de partícula abaixo de 212 mm, sendo as quantidades conforme mostradas na Tabela 2, mas contendo também 1% em peso de estearato de magnésio.
Exemplos 196-213 [00125] São preparadas formulações de aerossol dispersando-se ingredientes ativos micronizados, o composto A1 e o composto B4, e se requerido, lactose como agente de volume em um frasco, selando o frasco com uma válvula de medição, injetando etanol/propelente prémisturados e tensoativo opcional no frasco através da válvula e submetendo o frasco a energia ultrassônica para dispersar as partículas sólidas. Os componentes e quantidades usados estão mostrados na Tabela 3 abaixo:
TABELA 3
Ex. Cpd.A1 (Partes) Cpd.B4 (Partes) HFA134a (Partes) HFA227 (Partes) Etanol (Partes) OA (Partes) Lactose (Partes)
196 2 10 36500 60750 2500 - 70
197 4 10 3410 6340 230 0,3 -
198 8 10 97000 - 2500 - 90
199 10 10 30500 67000 2500 0,5 100
200 12 10 3150 6550 250 1
201 14 10 3700 6050 250 0,8 -
202 16 10 3800 5900 230 0,4 -
203 18 10 4700 5050 250 1
204 20 20 3600 6150 225 1
205 22 20 3500 6200 230 1
206 24 20 98000 - 2500 1
207 30 20 3900 5900 250 1
208 2 20 30000 67000 2250 0,2 90
209 10 20 3500 6200 250 0,5 -
Petição 870180144901, de 26/10/2018, pág. 38/49
35/35
Ex. Cpd.AI (Partes) Cpd.B4 (Partes) HFA134a (Partes) HFA227 (Partes) Etanol (Partes) OA (Partes) Lactose (Partes)
210 14 20 3200 6500 230 1
211 18 20 3100 6200 225 0,8 -
212 20 20 3150 6100 225 1
213 24 20 30000 60000 2000 0,8 -
Exemplos 214-223 [00126] São preparadas formulações de aerossol dispersando-se ingredientes ativos micronizados, o composto A1 e o composto B5, e se requerido, lactose como agente de volume em um frasco, selando o frasco com uma válvula de medição, injetando etanol/propelente prémisturados e tensoativo opcional no frasco através da válvula e submetendo o frasco a energia ultrassônica para dispersar as partículas sólidas. Os componentes e quantidades usados estão mostrados na Tabela 4 abaixo:
TABELA 4
Ex. Cpd.A1 Cpd.B4 HFA134a HFA227 Etanol OA Lactose Ex.
(Partes) (Partes) (Partes) (Partes) (Partes) (Partes) (Partes) (Partes)
214 4 10 34000 63000 2250 0,3 50
215 8 10 92000 - 2500 0,5 70
216 12 10 3000 5500 200 -
217 16 10 2500 5000 200 0,3 -
218 20 10 2000 3000 150 0,2 -
219 30 10 2000 2000 150 0,2 -
220 8 20 20000 25000 1500 0,2 -
221 12 20 2500 2500 200 0,2 -
222 20 20 2000 2000 150 0,2 -
223 30 20 20000 20000 1500 0,2 -
Exemplos 224-233 [00127] É repetido o procedimento dos Exemplos 214-223, mas substituindo o composto B5 pelo composto B6, usando quantidades conforme mostradas na Tabela 4 acima.

Claims (13)

  1. REIVINDICAÇÕES
    1. Medicamento, caracterizado pelo fato de que compreende, separadamente ou juntos:
    (A) glicopirrolato, e (B) maleato de (R)-5-[2-(5,6-dietil-indan-2-ilamino)-1hidróxi-etil]-8-hidróxi-1H-quinolin-2-ona, para administração simultânea, sequencial ou separada no tratamento de uma doença inflamatória ou obstrutiva das vias aéreas.
  2. 2. Medicamento de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o glicopirrolato é um racemato.
  3. 3. Medicamento, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o glicopirrolato é um enantiômero simples.
  4. 4. Medicamento, de acordo com a reivindicação 3, caracterizado pelo fato de que o glicopirrolato é brometo de (3S,2’R)-3[(ciclopentil-hidroxifenilacetil)óxi]-1,1-dimetilpirrolidínio ou brometo de (3R,2’R)-3-3-[(ciclopentil-hidroxifenilacetil)óxi]-1, 1 -dimetilpirrolidínio.
  5. 5. Medicamento, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizado pelo fato de que contém adicionalmente pelo menos uma substância fármaco, que é um anti-inflamatório, um broncodilatador, um anti-histamínico, um descongestionante, ou uma substância fármaco antitussígena;
    sendo que os fármacos anti-inflamatórios incluem esteroides selecionados de glicocorticosteróides tais como budesonida, dipropionato de beclametasona, propionato de fluticasona, ciclesonida ou furoato de mometasona;
    sendo que os fármacos anti-histamínicos são selecionados de cloridrato de cetirizina, acetaminofeno, fumarato de clemastina, prometazina, loratidina, desloratidina, difenidramina e cloridrato de fexofenadina, activastina, astemizol, azelastina, ebastina, epinastina, mizolastina e tefenadina,
    Petição 870180144901, de 26/10/2018, pág. 40/49
    2/4 sendo que os fármacos antagonistas de LTB4 são selecionados de LY293111, CGS025019C, CP-195543, SC-53228, BIIL 284, ONO 4057, SB 209247, sendo que os fármacos antagonistas de LTD4 são selecionados de montelucaste e zafirlucaste; e sendo que os fármacos inibidores de PDE4 são selecionados de cilomilast, roflumilaste, V-11294A, BA19-8004, SCH-351591, Arofílina, PD189659/PD168787, AWD-12-281, CDC-801, SelCID (TM) CC-10004, VM554/UM565, T-440, KW-4490, GRC 3886.
  6. 6. Medicamento, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizado pelo fato de que está uma forma inalável e é:
    (i) um aerossol contendo uma mistura de (A) e (B) em solução ou dispersão em um propelente; ou (ii) uma combinação de um aerossol contendo (A) em solução ou dispersão em um propelente com um aerossol contendo (B) em solução ou dispersão em um propelente; ou (iii) uma composição nebulizável contendo uma dispersão de (A) e (B) em um meio aquoso, orgânico ou aquoso/orgânico; ou (iv) uma combinação de uma dispersão de (A) em um meio aquoso, orgânico ou aquoso/orgânico com uma dispersão de (B) em um meio aquoso, orgânico ou aquoso/orgânico.
  7. 7. Medicamento, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizado pelo fato de que (A) e/ou (B) estão presentes em uma forma inalável como um pó seco contendo (A) e/ou (B) finamente dividido opcionalmente junto com pelo menos um veículo farmaceuticamente aceitável particulado.
  8. 8. Medicamento, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que é uma composição farmacêutica compreendendo uma mistura de quantidades eficazes de (A) e (B) opcionalmen
    Petição 870180144901, de 26/10/2018, pág. 41/49
    3/4 te junto com pelo menos um veículo farmaceuticamente aceitável.
  9. 9. Medicamento, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8, caracterizado pelo fato de que a razão molar de (A) para (B) é de 100:1 a 1:300.
  10. 10. Medicamento, de acordo com a reivindicação 9, caracterizado pelo fato de que a razão molar de (A) para (B) é de 50:1 a 1:100.
  11. 11. Medicamento, de acordo com a reivindicação 10, caracterizado pelo fato de que a razão molar de (A) para (B) é de 10:1 a 1:20.
  12. 12. Medicamento, de acordo com a reivindicação 8, caracterizado pelo fato de que é um pó seco em uma cápsula, contendo a cápsula uma dose unitária de (A), uma dose unitária de (B) e um veículo farmaceuticamente aceitável em uma quantidade para trazer o peso total do pó seco por cápsula para entre 5 mg e 50 mg; ou um pó seco contendo, em peso, de 20 à 2000 partes de (A) na forma do sal de maleato, de 25 à 800 partes de (B) e 2000 à 25000 partes de um veículo farmaceuticamente aceitável; ou um aerossol contendo (A) e (B) em uma razão conforme especificada anteriormente na reivindicação 1 ou 15, em um propelente, opcionalmente junto com um tensoativo e/ou um agente de volume e/ou um co-solvente adequado para administração de um inalador com dosador adaptado para administrar uma quantidade de aerossol contendo uma dose unitária de (A) e uma dose unitária de (B) ou uma fração conhecida de uma dose unitária de (A) e uma fração conhecida de uma dose unitária de (B) por atuação.
  13. 13. Kit farmacêutico, caracterizado pelo fato de que compreende (A) e (B), como definidos em qualquer uma das reivindicações 1 a 4, em formas de dosagem unitária separadas, sendo as referidas formas adequadas para administração de (A) e (B) em quantidades eficazes, juntamente com um ou mais dispositivos de inalação para
    Petição 870180144901, de 26/10/2018, pág. 42/49
    4/4 administração de (A) e (B).
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