BRPI0717435A2 - Composto ou um sal do mesmo, composição farmacêutica, e, métodos de tratamento de uma doença mediada por célula-t, de câncer e de diabete. - Google Patents

Composto ou um sal do mesmo, composição farmacêutica, e, métodos de tratamento de uma doença mediada por célula-t, de câncer e de diabete. Download PDF

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BRPI0717435A2
BRPI0717435A2 BRPI0717435-7A BRPI0717435A BRPI0717435A2 BR PI0717435 A2 BRPI0717435 A2 BR PI0717435A2 BR PI0717435 A BRPI0717435 A BR PI0717435A BR PI0717435 A2 BRPI0717435 A2 BR PI0717435A2
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Andrew Laird Roughton
Koc-Kan Ho
David Diller
Jui-Hsiang Chan
Celia Kingsbury
Michael Ohlmeyer
Jacobus Cornelis Henricus Maria Wijkmans
Neeltje Miranda Teerhuis
Johannes Petrus Maria Lommerse
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Description

“COMPOSTO OU UM SAL DO MESMO, COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, E, MÉTODOS DE TRATAMENTO DE UMA DOENÇA MEDIADA POR CÉLULA-T, DE CÂNCER E DE DIABETE” CAMPO DA INVENÇÃO
A presente invenção refere-se a um gênero químico de purinas que são úteis como inibidoras de PKC#.
FUNDAMENTO DA INVENÇÃO
Os membros da família da proteína cinase C (PKC) de cinases de serina/teonina desempenham papéis críticos na regulação da diferenciação celular e proliferação de diversos tipos de células. Dez membros de mamíferos da família PKC foram identificados e designados α, β, γ, δ, ε, ζ, η, #, μ e λ. A estrutura de PKC# exibe a mais elevada homologia com membros da nova subfamília PKC independente de Ca2+, incluindo PKCÔ, ε e η. PKC# é mais altamente relacionada com PKCÔ.
PKC# é predominantemente expresso em tecido linfóide e músculo esquelético. Foi mostrado que PKC# é essencial para ativação de célula-T mediada por TCR, porém não essencial durante o desenvolvimento de timócito dependente de TCR. PKC#, porém não outras isoformas de PKC, transloca-se para o sítio de contacto celular entre células-T específicas de antígeno e APCs, onde localiza-se com o TCR no núcleo central da ativação da célula-T. PKC#, porém não as isoenzimas α, ε ou ζ, seletivamente ativou um gene repórter promotor de FasL e regulou ascendentemente o mRNA ou a expressão de superfície de FasL endógeno. Por outro lado, PKC# e ε promoveram a sobrevivência da célula-T pela proteção das células de apoptose induzida por Faz, e este efeito protetor foi mediado pela promoção da fosforilação dependente de p90Rsk de BAD. Assim, PKC# parece representar um papel regulador duplo da apoptose da célula-T.
A expressão seletiva de PKC# em células-T e seu desempenho essencial em ativação da célula-T madura estabelece que os inibidores de PKC# são úteis para o tratamento ou prevenção de distúrbios ou doenças mediados por linfócitos, por exemplo, doença autoimune, tal como artrite reumatóide e lupus eritematoso e doença inflamatória, tal como asma e doenças inflamatórias dos intestinos.
PKC# é identificado como um medicamento alvo para imunossupressão em transplante e doenças autoimunes (Isakov et al. (2002) Annual Review of Immunology, 20, 761-794). A Publicação PCT WO 2004/043386 identifica PKC# como um alvo para o tratamento de rejeição de transplante e esclerose múltipla. PKC# também desempenha um papel em doenças inflamatórias dos intestinos (The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics (2005), 313 (3), 962-982), asma (WO 2005062918), e lupus (Current Drug Targets: Inflammation & Allergy (2005),
4 (3), 295-298).
Além disso, PKC# é altamente expresso em tumores gastrointestinais estromais (Blay, P. et al. (2004) Clinicai Cancer Research,
10, 12, Pt.l). Foi sugerido que PKC# é um alvo molecular para o tratamento de câncer gastrointestinal (Wiedmann, M. et al. (2005) Current Cancer Drug Targets 5(3), 171). Assim, inibidores de PKC-teta de molécula pequena podem ser úteis para o tratamento de câncer gastrointestinal.
Experimentos conduzidos em camundongos nocauteados por PKC# conduziram à conclusão de que a inativação de PKC# evitou defeitos induzidos por gordura na sinalização de insulina e transporte de glicose em músculo esquelético (Kim J. et al, 2004, The J. of Clinicai Investigation 114 (6), 823). Estes dados sugerem que PKC# é um alvo terapêutico potencial para o tratamento de diabete tipo 2 e portanto, inibidores de PKC# de molécula pequena podem ser úteis para o tratamento de tal doença.
Portanto, os inibidores de PKC# são úteis no tratamento de doenças mediadas por célula-T, incluindo doença autoimune, tal como artrite reumatóide e lupus eritematoso, e doenças inflamatórias, tais como asma e 10
15
20
doença inflamatória do intestino. Além disso, os inibidores de PKC# são úteis no tratamento de câncer gastrointestinal e diabete.
O pedido japonês número 2003-008019, publicado em 5 de Agosto de 2004, sob publicação número JP 2004-217582, descreve derivados de purina tendo utilidade alegada como inibidores de produção TNA-alfa e inibidores PDE4.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO
Em um aspecto, a invenção refere-se a compostos de fórmula
I:
(I)
em que;
R1 é selecionado de C1-C4 alquila, carbociclila, carbociclila
substituída e
R4
em que .4
R é selecionado de cicloalquila, cicloalquilalquila, arila, arilalquila, heteroarila e heteroarilalquila, em que R4 pode ser substituído, com a condição de que quando R4 for uma heteroarila, R4 não seja ligado via um heteroátomo ao carbono de metileno contendo o grupo Z; e Z é selecionado de -H e CrC4 alquila;
R2 é selecionado de -(C2-C7 alquil)-NR5R6, -(Co-C4 alquil)-R7- R8 e -(C0-C4 alquil)-C(0)-(Co-C4 alquil)-R7-R8, em que
n
R é ciclila,
'l
com a condição de que quando R for uma heterociclila, um nitrogênio de purina de Fórmula I ligado a R não seja ligado a um heteroátomo de R7 diretamente ou via um grupo metileno; R8 é selecionado de -(Co-C4 alquil)-NR5R6, e
-C(0)-(Co-C4 alquil)-NR5R6 e quando R7 for heterociclila nitrogenada, R8 pode ser adicionalmente -H,
*7 8
com a condição de que quando R for uma heterociclila e R for -(C0-C4 alquil)-NR5R6, um heteroátomo de R7 não seja ligado a -NR5R6 diretamente ou via um grupo metileno;
R5 e R6 são independentemente selecionados de -H e Cj-C4
alquila; e
R3 é selecionado de Ci-C6 alquila, arila, arila substituída, arilalquila, arilalquila substituída, heteroarila e heteroarila substituídas;
com a condição de que quando R3 for fenila e R2 for piperidin- 4-il-etila, R1 não seja ciclopropila.
Em outro aspecto a invenção refere-se a composições farmacêuticas compreendendo um veículo farmaceuticamente aceitável e um composto de fórmula I ou seu sal.
Em outro aspecto a invenção refere-se a um método para tratar doenças mediadas por célula-T, incluindo doença autoimune, tal como artrite reumatóide e lupus eritematoso, doenças inflamatórias, tais como asma e doença inflamatória do intestino, câncer, tais como câncer gastrointestinal e diabete. O método compreende administrar uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de fórmula I ou seu sal.
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO
No seu sentido mais amplo, a invenção refere-se a compostos de fórmula I ou seus sais: em que:
R1 é selecionado de C1-C4 alquila, carbociclila, carbociclila
substituída e
R4
em que >4
Ré selecionado de cicloalquila, cicloalquilalquila, arila,
arilalquila, heteroarila e heteroarilalquila, em que R4 pode ser substituído, com a condição de que quando R4 for uma heteroarila, R4 não seja ligado via um heteroátomo ao carbono de metileno contendo o grupo Z; e Z é selecionado de -H e CrC4 alquila;
R2 é selecionado de -(C2-C7 alquil)-NR5R6, -(C0-C4 alquil)-R7-
R8 e -(C0-C4 alquil)-C(O)-(C0-C4 alquil)-R7-R8, em que
n
R é ciclila,
7 · ·
com a condição de que quando R for uma heterociclila, um nitrogênio de purina de Fórmula I ligado a R não seja ligado a um heteroátomo de R diretamente ou via um grupo metileno;
R8 é selecionado de -(C0-C4 alquil)-NR5R6, e
-C(O)-(C0-C4 alquil)-NR5R6 e quando R7 é heterociclila
O
nitrogenada, R pode adicionalmente ser -H,
7 · ^
com a condição de que quando R for uma heterociclila e R
for -(C0-C4 alquil)-NR5R6, um heteroátomo de R7 não seja ligado a -NR5R6 diretamente ou via um grupo metileno;
R5 e R6 são independentemente selecionados de -H e C1-C4
alquila; e
R3 é selecionado de Ci-C6 alquila, arila, arila substituída,
arilalquila, arilalquila substituída, heteroarila e heteroarila substituída;
com a condição de que quando R3 for fenila e R2 for piperidin- 4-il-etila, R1 não seja ciclopropila. Em uma forma de realização, R1 é selecionado de C1-C4 alquila, fenila opcionalmente substituída com um ou dois substituintes independentemente selecionados de halogênio, -OCH3, -CF3, -OCF3 e C1-C4
alquila,
em que
R4 é -(C0-C4 alquil)-R9,
em que
0 »9
R é selecionado de cicloalquila, arila e heteroarila, em que R é opcionalmente substituído em um ou dois átomos com substituintes independentemente selecionados de halogênio, -OH, -OCH3, -CF3, -OCF3, - CN, CrC4 alquila e piridinila; e
Z é selecionado de -H e Ci-C4 alquila.
Em outra forma de realização, R2 é selecionado de -(C2-C7 alquil)-NR5R6, -(C0-C4 alquil)-R7-R8 e -(C0-C4 alquil)-C(O)-(C0-C4 alquil)-R7- R8,
em que
R7 é selecionado de aliciclila, aliciclila nitrogenada, arila e heteroarila nitrogenada;
R8 é selecionado de -H, -(C0-C4 alquil)-NR5R6 e -C(0)-(Co-C4 alquil)-NR5R6; e
R5 e R6 são independentemente selecionados de -H e -(Ci-C4
alquil).
Em outra forma de realização, R3 é selecionado de C\-Ce alquila, arila, arila substituída por R10, R11 e R12,
em que
R10, R11 e R12 são independentemente selecionados de -H, halogênio, -OCH3, -CF3, -OCF3, -CN, C1-C4 alquila, -NR13R14, -S(O)mCH3, - CONHR22, -NHCOR23, -OR24 e -NHS(O)mR25; em que
R13 e R14 são independentemente selecionados de -H e C1-C4
alquila;
OO Λ yi
R , Rzj e R são um ou dois substituintes independentemente
selecionados de -H, CrC4 alquila, CrC6 cicloalquila, arila, -(CH2)nNR26R27 e
28 · ·
-(CH2)nOR , ditas CrC4 alquila e CrC6 cicloalquila sendo opcionalmente
substituídas por um ou mais halogênios;
R25 é Cj-C4 alquila;
R26 e R27 são independentemente selecionados de H e Cj-C4
alquila ou
R26 e R27, com o N ao qual eles são ligados, formam um anel heterocíclico, saturado, de 4 a 7 membros, compreendendo opcionalmente um O;
28
R é selecionado de H e Cj-C4 alquila; m é 0,1 ou 2 e n é 1,2 ou 3.
Em outra forma de realização, R1 é selecionado de Ci-C4 alquila, fenila opcionalmente substituída por um ou dois substituintes independentemente selecionados de halogênio, OCH3, -CF3, -OCF3 e Ci-C4
alquila,
em que
R4 é selecionado de em que R15 e R16 são independentemente selecionados de -H5 halogênio, -OH, -OCH3, -CF3, -OCF3, -CN, CrC4 alquila e piridinila;
R17 é selecionado de O e S;
R18 é selecionado de CH e N;
R19 e R20 são independentemente selecionados de —H, halogênio, -OCH3, -CF3, -OCF3, -CN, Cj-C4 alquila e piridinila; e Z é selecionado de —H e Ci-C4 alquila.
Em outra forma de realização, R2 é selecionado de -(C2-C7 alquil)-NR5R6, -(C0-C4 alquil)-R7-R8 e -(C0-C4 alquil)-C(O)-(C0-C4 alquil)-R7-
R8,
em que
R7 é selecionado de cicloexila, fenila, piperidinila, pirrolidinila, morfolinila e piperazinila;
R8 é selecionado de -H, -(C0-C4 alquil)-NR5R6 e -C(0)-(Co-C4 alquil)-NR5R6; e
R5 e R6 são independentemente selecionados de -H e (C1-C4
alquila).
Em outra forma de realização, R é exceto
I -J ^ & /—\
I (CH2)o.3 yNH (CH2)o.3— _^NH
Em outra forma de realização, R3 é selecionado de Ci-Ce
alquila, R10, Rn e R'2 são independentemente selecionados de —H, halogênio, -OCH3 -CF3, -OCF3, -CN, C1-C4 alquila, -NR13R14, -S(O)mCH3, - CONHR22, -NHCOR23,OR24 e -NHS(O)mR25; em que
R13 e R14 são independentemente selecionados de -H e C1-C4
alquila;
R22, R23 e R24 são um ou dois substituintes independentemente
26 27
selecionados de -H, C1-C4 alquila, C1-C6 cicloalquila, arila, -(CH2)nNR R e -(CH2)nOR28, ditas C1-C4 alquila e C1-C6 cicloalquila sendo opcionalmente substituídas por um ou mais halogênios;
R25 é CpC4 alquila;
R26 e R27 são independentemente selecionados de H e C1-C4
alquila ou
R26 e R27, com o N ao qual eles são ligados, formam um anel heterocíclico, saturado, de 4 a 7 membros, compreendendo opcionalmente um O;
■ΛΟ
R é selecionado de H e Cj-C4 alquila; m é 0,1 ou 2 e n é 1,2 ou 3.
Em outra forma de realização R3 é selecionado de piridila, tienila, tiazolila e furanila opcionalmente substituídas por metila ou halogênio.
Em uma forma de realização diferente, a invenção refere-se a compostos da fórmula I ou seu sal: R1 é selecionado de CrC4 alquila de cadeia reta ou ramificada, fenila opcionalmente substituída por um ou dois substituintes independentemente selecionados de halogênio, -OCH3 -CF3, -OCF3 e CrC4
em que
R4 é -(C0-C4 alquil)-R9,
em que
R9 é selecionado de cicloalquila, arila e heteroarila, em que R9 é opcionalmente substituído em um ou dois átomos com substituintes independentemente selecionados de halogênio, -OH, -OCH3 -CF3, -OCF3, - CN, Cj-C4 alquila e piridinila, com a condição de que quando R9 for uma heteroarila, R9 não seja ligada via um heteroátomo ao carbono de metileno contendo o grupo Z; e
Z é selecionado de -H e Ci-C4 alquila;
R2 é selecionado de -(C2-C7 alquil)-NR5R6, -(C0-C4 alquil)-R7- R8, e -(C0-C4 alquil)-C(O)-(C0-C4 alquil)-R7-R8, em que
η e
R é selecionado de aliciclila, aliciclila nitrogenada, arila e heteroarila nitrogenada,
com a condição de que quando R7 for uma aliciclila nitrogenada ou uma heteroarila nitrogenada, um nitrogênio de purina de Fórmula I ligado a R não seja ligado diretamente ou via um grupo metileno a um nitrogênio de R7;
R8 é selecionado de -(C0-C4 alquil)-NR5R6 e-C(0)-(Co-C4 alquil)-NR5R6 e quando R7 é aliciclila nitrogenada ou heteroarila nitrogenada,
O f t
R pode adicionalmente ser -H,
com a condição de que quando R7 for uma aliciclila S7-, 6
nitrogenada ou uma heteroarila nitrogenada e R for -(C0-C4 alquil)-NR R ,
* Λ · 7
um nitrogênio de R não seja ligado diretamente ou via um grupo metileno a -
NR5R6; e
R5 e R6 são independentemente selecionados de -H e (C1-C4
alquila);
R3 é selecionado de Cj-C6 alquila, arila, arila substituída com
R10, R"eR12,
em que
,10 nll _ r» 12
R , R e R são independentemente selecionados de —H, halogênio, -OCH3 -CF3, -OCF3, -CN, C1-C4 alquila, -NR13R14, -S(O)mCH3, - CONHR22, -NHCOR23, -OR24 e -NHS(O)mR25;
em que
R13 e R14 são independentemente selecionados de -H e Cj-C4
alquila;
22 23 24
R , R e R são um ou dois substituintes independentemente
selecionados de -H, C1-C4 alquila, C1-C6 cicloalquila, arila, -(CH2)nNR26R27 e 28
-(CH2)nOR , ditas C1-C4 alquila e C1-C6 cicloalquila sendo opcionalmente substituídas por um ou mais halogênios;
R25 é C1-C4 alquila;
26 27
Rzo e R são independentemente selecionados de H e C1-C4
alquila ou
26 27
Rzo e Rz , com o N ao qual eles são ligados, formam um anel heterocíclico, saturado, de 4 a 7 membros, compreendendo opcionalmente um O;
28
R é selecionado de H e C1-C4 alquila;
m é 0,1 ou 2 e n é 1,2 ou 3.
Em uma forma de realização, R1 é selecionado de C1-C4 alquila, fenila opcionalmente substituída com um ou dois substituintes independentemente selecionados de halogênio, OCH3, -CF3, -OCF3 e Ci-C4
em que
R4 é selecionado de
VR15 /R1J -r19
fmrVjL
e
em que
,15 _ T-, 16
R e R são independentemente selecionados de —H,
halogênio, -OH, -OCH3, -CF3, -OCF3, -CN, CrC4 alquila e piridinila;
17
R é selecionado de O e S;
R18 é selecionado de CH e N;
R19 e R20 são independentemente selecionados de —H,
halogênio, -OCH3, -CF3, -OCF3, -CN, CrC4 alquila e piridinila; e
Z é selecionado de -H e Ci-C4 alquila.
Em uma forma de realização, R2 é selecionado de -(C2-C7 alquil)-NR5R6, -(C0-C4 alquil)-R7-R8 e -(C0-C4 alquil)-C(O)-(C0-C4 alquil)-R7- R8,
em que
R7 é selecionado de cicloexila, fenila, piperidinila, pirrolidinila, morfolinila e piperazinila;
R8 é selecionado de -H, -(C0-C4 alquil)-NR5R6 e -C(O)-(C0-C4 alquil)-NR5R6; e
R5 e R6 são independentemente selecionados de -H e (Ci-C4
alquila). Em outra forma de realização, R2 é outro que não. i / \
I—(CH2)ck3-< NH I—(CH2)0_3—N NH
-' e ^^ .
Em outra forma de realização, R3 é selecionado de C1-C6
alquila,
em que
R10, R11 e R12 são independentemente selecionados de —H, halogênio, -OCH3 -CF3, -OCF3, -CN, CrC4 alquila, -NR13R14, -S(O)mCH3, - CONHR22, -NHCOR235OR24 e -NHS(O)mR25; em que
R13 e R14 são independentemente selecionados de -H e Cj-C4
alquila;
SyfJ 'ΛΛ fJA
R , Rzj e R são um ou dois substituintes independentemente
26 27
selecionados de -H, CrC4 alquila, CrC6 cicloalquila, arila, -(CH2)nNR R e
28
-(CH2)nOR , ditas CrC4 alquila e CrC6 cicloalquila sendo opcionalmente substituídas por um ou mais halogênios;
R25 é Cj-C4 alquila;
R26 e R27 são independentemente selecionados de H e C1-C4
alquila ou
R26 e R27, com o N ao qual eles são ligados, formam um anel heterocíclico, saturado, de 4 a 7 membros, compreendendo opcionalmente um O;
28 ·
R é selecionado de H e C1-C4 alquila;
m é 0,1 ou 2 e
n é 1,2 ou 3.
Em outra forma de realização R3 é selecionado de piridila, tienila, tiazolila e furanila opcionalmente substituída por metila ou halogênio. Em outra forma de realização, R1 é
em que
R4 é escolhido de
-(CH2)0.
/=vr,s /faVs /r,^r’9
O
em que
R15 e R16 são independentemente selecionados de —H, halogênio, -OH, -OCH3, -CF3, -OCF3, -CN e C1-C4 alquila;
IV
R é selecionado de O e S;
R18 é selecionado de CH e N;
R19 e R20 são independentemente selecionados de —H, halogênio, -OCH3, -CF3, -OCF3, -CN, C1-C4 alquila e piridinila; e Z é selecionado de -H e C1-C4 alquila.
Em outra forma de realização, R é selecionado de -(CH2)0-Z-ir Η— (CH2)0.2—NH2 , e -(CH2)3-T-NH2.
Em outra forma de realização, R2 é selecionado de
5—(CH2)0.2·
—/ I í—(CH2)o.2—( ) \^^"NH \-μη
—^ _ O
I—(CH2)0.2—^ -(CH2)2 NH2 jj—(CH2)a2-C-(CH2)1 _2 NH2
>-(CH2)o-2
(CH2)0.,-
N—(CH2)2-NH2 ■> -C-(CH2)^2-NH2
(CH2)1^ / y ^—(CH2)0.2—/ \-(CH2)0_2—NH2 I—(CH2)i.2—C—\jH
'-NH \_/ \_/
I (CH2)0.2 ή— -j— (CH2)0.2—NH2
, e -(CH2)3-T-NH2. Em outra forma de realização, R3 é
Ri°
/=I=X ^R11
^R12
em que
R10, R11 e R12 são independentemente selecionados de -H, halogênio, -OCH3, -CF3, -OCF3, -CN, C1-C4 alquila, -NR13R14, -S(O)mCH3, - CONHR22, -NHCOR23, -OR24 e -NHS(O)mR25; em que
R13 e R14 são independentemente selecionados de -H e Ci-C4
alquila;
R22, R23 e R24 são um ou dois substituintes independentemente
26 2*7
selecionados de -H, CrC4 alquila, CrC6 cicloalquila, arila, -(CH2)nNR R e -(CH2)nOR , ditas CrC4 alquila e CrC6 cicloalquila sendo opcionalmente substituídas por um ou mais halogênios; R25 é CrC4 alquila; R26 e R27 são independentemente selecionados de H e Cj-C4
alquila ou
R26 e R27, com o N ao qual eles são ligados, formam um anel heterocíclico, saturado, de 4 a 7 membros, compreendendo opcionalmente um O;
28 '
R e selecionado de H e Cj-C4 alquila; m é 0,1 ou 2 e n é 1,2 ou 3.
Em outra forma de realização R3 é selecionado de piridila, tienila, tiazolila e furanila opcionalmente substituídas por metila ou halogênio.
Em ainda outra forma de realização, a invenção refere-se a compostos de fórmula I ou seus sais.
(I)
N
em que:
R1 é selecionado de C1-C4 alquila, fenila opcionalmente substituída com um ou dois substituintes independentemente selecionados de halogênio, -OCH3, -CF3, -OCF3 e CrC4 alquila,
R4 é selecionado de ,Rl
\ η „ \ Jch2), *
-(CH2)cm rp '^''R20 I—(CH2)0-I—
'-Rlo ^
-R1
R ^ e em que
R15 e R16 são independentemente selecionados de —H, halogênio, -OH, -OCH3, -CF3, -OCF3, -CN, CrC4 alquila e piridinila;
17
R é selecionado de O e S;
18
Ré selecionado de CH e N;
R19 e R20 são independentemente selecionados de —H, halogênio, -OCH3, -CF3, -OCF3, -CN, C1-C4 alquila e piridinila; e Z é selecionado de -H e C1-C4 alquila;
R2 é selecionado de -(C2-C7 alquil)-NR5R6, -(Co-C4 alquil)-R7- R8 e -(C0-C4 alquil)-C(O)-(C0-C4 alquil)-R7-R8,
em que
7 * · ·
R é selecionado de cicloexila, fenila, piperidinila, pirrolidinila, morfolinila e piperazinila;
R8 é selecionado de -H, -(C0-C4 alquil)-NR5R6 e -C(O)-(C0-C4 alquil)-NR5R6; e
alquil);
R5 e R6 são independentemente selecionados de -H e -(Ci-C4
2
e R contém um átomo de N básico localizado de 2 a 8 átomos
distantes de seus pontos de ligação com o anel purina; Ré selecionado de CpC6 alquila,
1 e ’
em que
R10, R11 e R12 são independentemente selecionados de -H, halogênio, -OCH3, -CF3, -OCF3, -CN, C1-C4 alquila, -NR13R14, -S(O)mCH3, - CONHR22, -NHCOR23, -OR24 e -NHS(O)mR25; em que R13 e R14 são independentemente selecionados de -H e C1-C4
alquila;
22 23 24
R , Rzi e R24 são um ou dois substituintes independentemente
selecionados de -H, CrC4 alquila, Ci-C6 cicloalquila, arila, -(CH2)nNR26R27 e
28
-(CH2)nOR , ditas CrC4 alquila e CrC6 cicloalquila sendo opcionalmente substituídas por um ou mais halogênios;
R25 é CrC4 alquila;
26 27
R e R são independentemente selecionados de H e Ci-C4
alquila ou
26 27
R e R , com o N ao qual eles são ligados, formam um anel heterocíclico, saturado, de 4 a 7 membros, compreendendo opcionalmente um O;
28
R é selecionado de H e CrC4 alquila; m é 0,1 ou 2 e n é 1,2 ou 3.
Em outra forma de realização R3 é selecionado de piridila, tienila, tiazolila e furanila opcionalmente substituídas por metila ou halogênio.
Quando referência é feita a um átomo de N básico, tal átomo de N tem um só par de elétrons disponível para protonação. Os átomos N com uma basicidade baixa, pKb de aproximadamente 9, são preferidos. Mais preferidos são os átomos N que exibem pKb abaixo de 7. Tal átomo N básico pode ser amina primária, secundária ou terciária, linear, ramificada ou de sistema cíclico. Os exemplos de R2 contendo átomo de N básico localizado de 2 a 8 átomos distantes de seu ponto de ligação com o anel de purina são: / \ 5—(CH2)o.2—( )-(CH2)0-S-NH2 Ν-νη2, \_/ , -(CH2)3^NH2,-(CH2)3.
-NH(CH3), e -(CH2)3-T-N(CH3)2.
Em uma forma de realização, R1 é
em que
R4 é selecionado de
R16
e.
17 R19
\ Ól
-(CH2)0-I \T // R
320
em que
R15 e R16 são independentemente selecionados de —H, halogênio, -OH, -OCH3, -CF3, -OCF3, -CN e C1-C4 alquila;
17
R é selecionado de O e S;
18
R é selecionado de CH e N;
R19 e R20 são independentemente selecionados de —H, halogênio, -OCH3, -CF3, -OCF3, -CN5 CrC4 alquila e piridinila; e Z é selecionado de —H e CrC4 alquila;
Em outra forma de realização, R2 não é Em outra forma de realização, R é selecionado de
(CH2)tw-( f—(CH2)0
NH \-NH
■(CH2)o_2—^ _^NH I—(CH2)0.;—^ -(CH2)2-NH2
-(CH2)0.2—( Al-C-(CH2)s2-NH2 S-(CH2)tw-
J S V^N-(CH2>2-NH2
9 !
-(CH2)o-2-' I Il I (CH2)s2-
'N C (CH2)s2 NH2 \-^
9
, / \ \ S / \
I—(CH2)o-2—( (CH2)o-2—NH2 j> (CH2)2 N^ ^NH ^—(CH2)s2—C-N^ ^NH
-(CH2)0.2—n- -j—(CH2)o-2—NH2
, e -(CH2)3-T-NH2.
Em outra forma de realização, R2 é selecionado de
-(CH2)cw-< I 1 (CH2)0-2 -NH
NH
O
I—(CH2)o.2-{ U-(CH2)2-NH2 (CH2)o_2—^ \l-C-(CH2)s2-NH2
9 9
£ (CH2)C2- I I—(CH2)o-2—\ I Il
-N—(CH2)2-NH2 s V--N-C-(CH2)s2-NH2
9 9
'(CH2)12 ^ ^—(CH2)0-2—-(CH2)0.2—NH2 ^—(CH2)s2-C—\lH
-(CH2)o-2 n -T- (CH2)0.2—NH:
., e -(CH2)3.t-NH2.
λ
Em outra forma de realização, R é em que R10, Rn e R12 são independentemente selecionados de -H, halogênio, -OCH3, -CF3, -OCF3, -CN, CrC4 alquila, -NR13R14, -S(O)mCH3, - CONHR22, -NHCOR23, -OR24 e -NHS(O)nlR25; em que
R13 e R14 são independentemente selecionados de -H e Ci-C4
alquila;
Rzz, R e R são um ou dois substituintes independentemente
26 27
selecionados de -H, Ci-C4 alquila, Cj-Có cicloalquila, arila, -(CH2)nNR R e -(CH2)nOR , ditas CrC4 alquila e Ci-Cô cicloalquila sendo opcionalmente substituídas por um ou mais halogênios;
R25 é CrC4 alquila;
R26 e R27 são independentemente selecionados de H e Ci-C4
alquila ou
R26 e R27, com o N ao qual eles são ligados, formam um anel heterocíclico, saturado, de 4 a 7 membros, compreendendo opcionalmente um O;
28
R é selecionado de H e CrC4 alquila; m é 0,1 ou 2 e n é 1,2 ou 3.
Em outra forma de realização R3 é selecionado de piridila, tienila, tiazolila e fiiranila opcionalmente substituídas por metila ou halogênios.
Em outra forma de realização é um composto selecionado de: (R)-N-(3-Cloro-4-fluorobenzil)-8-(2,6-diclorofenil)-9- (piperidin-3-ilmetil)-9H-purin-2-amina;
(R)-8-(2,6-Diclorofenil)-N-(3-Cloro-4-fluorobenzil)-9- (piperidin-3-ilmetil)- 9Η- purin-2-amina;
(R)-N-(3-Cloro-6-fluorobenzil)-8-(2,6-diclorofenil)-9-
(piperidin-3-ilmetil)-9H-purin-2-amina;
(R)-8-(2,6-Diclorofenil)-N-(3-fluorobenzil)-9-(piperidin-3- ilmetil)-9H-purin-2-amina;
(R)-8-(2,6-Diclorofeml)-N-(2,5-difluorobenzil)-9-(piperidin-3-
ilmetil)-9H-purin-2-amina;
(R)-8-(2,6-Diclorofenil)-N-(4-fluorobenzil)-9-(piperidin-3-
ilmetil)-9H-purin-2-amina;
(R)-N-(3,4-Diclorobenzil)-8-(2,6-diclorofenil)-9-(piperidin-3-
ilmetil)-9H-purin-2-amina;
(R)-N-(3-Cloro-4-fluorobenzil)-8-(2-cloro-6-fluorofenil)-9- (piperidin-3-ilmetil)-9H- purin-2-amina;
(R)-8-(2,6-Diclorofenil)-N-(2,4-difluorobenzil)-9-(piperidin-3- ilmetil)-9H-purin-2-amina;
(R)-8-(2,6-Diclorofenil)-N-(2-fluorobenzil)-9-(piperidin-3-
ilmetil)-9H-purin-2-amina;
(S)-8-(2,6-Diclorofenil)-N-(2-fluorobenzil)-9-(piperidin-3-
ilmetil)-9H-purin-2-amina;
(R)-N-benzil-8-(2,6-diclorofenil)-9-(piperidin-3-ilmetil)-9H-
purin-2-amina;
(R)-8-(2-cloro-6-fluorofenil)-N-(3,4-difluorobenzil)-9-
(piperidin-3-ilmetil)-9H-purin-2-amina;
(R)-8-(2,6-Diclorofenil)-N-(tien-3-ilmetil)-9-(piperidin-3- ilmetil)-9H-purin-2-amina;
(R)-N-(3-Cloro-6-fluorobenzil)-8-(2-cloro-6-fluorofenil)-9- (piperidin-3-ilmetil)-9H- purin-2-amina;
(R)-8-(2,6-Diclorofenil)-N-(2-fluoro-l-etilfenil)-9-(piperidin-3-
ilmetil)-9H-purin-2-amina; (R)-8-(2,6-Diclorofenil)-N-(2-fluorobenzil)-9-(piperidin-3-
ilmetil)-9H-purin-2-amina;
(R)-8-(2,6-Diclorofenil)-N-(3,4-difluorobenzil)-9-(piperidin-3- ilmeti l)-9H-purin-2-amina;
(R)-4-(8-(2,6-Diclorofenil)-9-(piperidin-3-ilmetil)-9H-purin-
2il-amino)metilfenol;
(R)-3-(8-(2,6-Diclorofenil)-9-(piperidin-3-ilmetil)-9H-purin-
2il-amino)metilfenol;
(R)-2-fluoro-4-(8-(2,6-Diclorofenil)-9-(piperidin-3-ilmetil)- 9H-purin-2il- amino)metilfenol;
(R)-8-(2,6-Dicloro-4-hidroximetilfenil)-N-(3,4- difluorobenzil)-9-(piperidin-3-ilmetil)- 9H-purin-2-amina;
(R)-8-(2,4-Dicloro-6-trifluorometoxifenil)-N-(3,4- difluorobenzil)-9-(piperidin-3 -ilmetil)- 9H-purin-2-amina;
(R)-8-(2,6-Dicloro-4-etoxifenil)-N-(3,4-difluorobenzil)-9-
(piperidin-3-ilmetil)-9H-purin-2-amina;
(R)-8-(2,6-Dicloro-4-metilfenil)-N-(3,4-difluorobenzil)-9-
(piperidin-3-ilmetil)-9H-purin-2-amina;
(R)-3,5-dicloro-4-(2-(3,4-difluorobenzil)amino-9-(piperidin-3- ilmetil)-9H-purin-8-il)fenol;
(R)-8-(2,6-Dicloro-4-fluorofenil)-A7-(3,4-difluorobenzil)-9- (piperidin-3 -ilmetil)-9H-purin- 2-amina;
(R)-8-(4-Bromo-2,6-diclorofenil)-N-(3,4-difluorobenzil)-9- (piperidin-3 -ilmetil)-9H-purin- 2-amina;
(R)-8-(4-Amino-2,6-diclorofenil)-N-(3,4-difluorobenzil)-9-
(piperidin-3-ilmetil)-9H-purin- 2-amina;
(R)-8-(4-Ciclopropilmetil-2,6-diclorofenil)-N-(3,4-
difluorobenzil)-9-(piperidin-3-ilmetil)-9H-purin-2-amina;
(R)-8-(2,6-Dicloro-4-(3-dimetilaminopropil)fenil)-N-(3,4- difluorobenzil)-9-(piperidin-3 - ilmetil)-9H-purin-2-amina;
(R)-8-(2,6-Dicloro-4-(2-dimetilaminoetil)fenil)-N-(3,4- difluorobenzil)-9-(piperidin-3- ilmetil)-9H-purin-2-amina;
(R)-8-(2,6-Dicloro-4-(2-hidroxietil)fenil)-N-(3,4-
difluorobenzil)-9-(piperidin-3-ilmetil)- 9H-purin-2-amina;
(R)-8-(2,6-Dicloro-4-(3-hidróxi-2-metilpropil)fenil)-N-(3,4-
difluorobenzil)-9-(piperídin-3-ilmetil)-9H-purin-2-amina;
(R)-8-(2,6-Dicloro-4-(2-metoxietil)fenil)-N-(3,4-
difluorobenzil)-9-(piperidin-3-ilmetil)-9H-purin-2-amina;
IO (R)-8-(2,6-Dicloro-4-(3-metoxipropil)fenil)-N-(3,4-
difluorobenzil)-9-(piperidin-3-ilmetil)-9H-purin-2-amina;
(R)-N-(3,5-Dicloro-4-(2-(3,4-difluorobenzilamino)-9- (piperidin-3-ilmetil)-9H-purin-8il-fenil acetamida e
(R)-N-(3,5-Dicloro-4-(2-(3,4-difluorobenzilamino)-9- (piperidin-3-ilmetil)-9H-purin-8il-fenil-3,3,3-trifluoropropil amida
ou um sal do mesmo farmaceuticamente aceitável.
Em uma forma de realização, a invenção é direcionada a um método de tratamento de uma doença mediada por célula-T, compreendendo administrar uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de 20 fórmula I ou seu sal. As doenças mediadas por célula T podem ser, por exemplo, uma doença autoimune ou uma doença inflamatória. A doença autoimune, pode ser, por exemplo, artrite reumatóide ou lupus eritematoso. A doença inflamatória pode ser, por exemplo, asma ou doença inflamatória do intestino.
Em outra forma de realização, a invenção é direcionada a um
método de tratamento de câncer, tal como câncer gastrointestinal, compreendendo administrar uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de fórmula I ou seu sal.
Em ainda outra forma de realização, a invenção é direcionada a um método de tratamento de diabete, compreendendo administrar uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de fórmula I ou seu sal. DEFINIÇÕES
Por toda esta especificação os termos e substituintes mantêm suas definições.
Alquila e alcano, a menos que de outro modo especificado, são destinados a incluir estruturas de hidrocarbonetos lineares, ramificados ou cíclicos e suas combinações. Alquila inferior refere-se a grupos alquila de 1 a
6 átomos de carbono. Exemplos de grupos alquila inferiores incluem metila, etila, propila, isopropila, butila, s- e t-butila e similares. Os grupos alquila preferidos são aqueles de C2o ou abaixo. Cicloalquila é um subconjunto de alquila e inclui grupos de hidrocarbonetos cíclicos de 3 a 8 átomos de carbono. Os exemplos de grupos cicloalquila incluem c-propila, c-butila, c- pentila, norbomila e similares.
Hidrocarbonetos (Q a Cn) incluem alquila, cicloalquila, alquenila, alquinila, arila e suas combinações contendo apenas hidrogênio e um a n carbonos. Os exemplos incluem vinila, alila, ciclopropila, propargila, fenetila, cicloexilmetila, canforila e naftiletila. Hidrocarboneto (Cj a Cn) saturado é idêntico no significado a (Ci a Cn)alquila ou (Cj a Cn)alcano, como usado aqui. Sempre que referência é feita a C0-n alquila, (C0 a Cn)alquila ou (Co a Cn)alcano, quando o número de átomos de carbono é 0, uma ligação direta está implícita.
Alcóxi ou alcoxila refere-se a grupos de 1 a 8 átomos de carbono de uma configuração reta, ramificada ou cíclica e suas combinações, ligados à estrutura precursora através de um oxigênio. Exemplos incluem metóxi, etóxi, propóxi, isopropóxi, ciclopropilóxi, cicloexilóxi e similares. Alcóxi inferiores referem-se a grupos contendo um a quatro carbonos.
Fluoroalquila refere-se a resíduos de alquila em que um ou mais hidrogênios foram substituídos por flúor. Inclui perfluoroalquila, em que todos os hidrogênios foram substituídos por flúor. Exemplos incluem fluorometila, difluorometila, trifluorometila, trifluoroetila e pentafluoroetila.
Oxalquila refere-se a resíduos de alquila em que um ou mais carbonos (e seus hidrogênios associados) foram substituídos por oxigênio. Os exemplos incluem metoxipropóxi, 3,6,9-trioxadecila e similares. O termo oxalquila tem o sentido como entendido na arte [vide Naming and Indexing of Chemical Substances for Chemical Abstracts, publicado por American Chemical Society, H196, porém sem a restrição de fl27(a)], isto é, refere-se a compostos em que o oxigênio é ligado via uma única ligação a seus átomos adjacentes (formando ligações éteres); não se refere a oxigênio ligado duplamente, como seria encontrado em grupos carbonila. Similarmente, tialquila e azalquila referem-se a resíduos de alquila em que um ou mais carbonos foram substituídos por enxofre ou nitrogênio, respectivamente. Exemplos incluem etilaminoetila e metiltiopropila.
Acila refere-se a grupos de 1 a 8 átomos de carbono de uma configuração reta, ramificada, cíclica, saturada insaturada e aromática e suas combinações, ligados à estrutura precursora através de uma funcionalidade carbonila. Um ou mais carbonos no resíduo de acila podem ser substituídos por nitrogênio, oxigênio ou enxofre, uma vez que o ponto de ligação com os precursores permanece na carbonila. Os exemplos incluem acetila, benzoíla, propionila, isobutirila, t-butoxicarbonila, benziloxicarbonila e similares. Acilas inferiores referem-se a grupos contendo um a quatro carbonos.
Ciclila refere-se a um anel de 3 a 8 membros contendo 0-3 heteroátomos selecionados de O, N ou S; um sistema de anel bicíclico de 9 a membros, contendo 0-3 heteroátomos selecionados de O, N ou S; ou um sistema de anel tricíclico de 13 a 15 membros contendo 0-3 heteroátomos selecionados de O, N ou S. A ciclila pode ser saturada, insaturada ou aromática. Uma carbociclila é uma ciclila desprovida de quaisquer heteroátomos. Como comumente entendido, quando referindo-se a ciclila como um substituinte, pretende-se que o ponto de ligação seja um carbono ou heteroátomo do anel do grupo ciclila.
Ciclilalquila refere-se a um resíduo de alquila ligado a uma ciclila. Como geralmente entendido, quando referindo-se a ciclilalquila como um substituinte, pretende-se que o ponto de ligação seja o grupo alquila.
Cicloalquilalquila refere-se a um resíduo de alquila ligado a uma cicloalquila. Como geralmente entendido, quando referindo-se a cicloalquilalquila como um substituinte, pretende-se que o ponto de ligação seja o grupo alquila.
Aliciclila refere-se a compostos alifáticos tendo uma estrutura de anel carbocíclico que pode ser saturada ou insaturada, porém pode não ser um benzenóide ou outro sistema aromático. Aliciclila pode ser um anel de 3 a 8 membros contendo 0-3 heteroátomos selecionados de O, N ou S; um sistema de anel bicíclico de 9 ou 10 membros, contendo 0-3 heteroátomos selecionados de O, N ou S; ou um sistema de anel tricíclico de 13 ou 15 membros contendo 0-3 heteroátomos selecionados de O, N ou S. Uma carbociclila é uma aliciclila desprovida de quaisquer heteroátomos. Como geralmente entendido, quando referindo-se a aliciclila como um substituinte, pretende-se que o ponto de ligação seja um carbono ou heteroátomo do anel do grupo aliciclila.
Aliciclilalquila refere-se a um resíduo de alquila ligado a uma aliciclila. Como geralmente entendido, quando referindo-se a aliciclilalquila como um substituinte, pretende-se que o ponto de ligação seja o grupo alquila.
Arila e heteroarila significam um anel de 5 ou 6 membros, aromático ou heteroaromático, contendo 0-3 heteroátomos selecionados de O, N ou S; um sistema de anel bicíclico de 9 ou 10 membros, aromático ou heteroaromático, contendo 0-3 heteroátomos selecionados de O, N ou S; ou um sistema de anel tricíclico de 13 ou 14 membros, aromático ou heteroaromático, contendo 0-3 heteroátomos selecionados de O, N ou S. Como geralmente entendido, quando referindo-se a arila como um substituinte, pretende-se que o ponto de ligação seja um carbono do anel do grupo arila (ou carbono ou heteroátomo do carbono da heteroarila). Para este fim da presente invenção, arila e heteroarila referem-se a sistemas em que pelo menos um anel, porém não necessariamente todos os anéis, seja totalmente aromático. Assim, anéis carbocíclicos aromáticos de 6 a 14 membros incluem, por exemplo, benzeno, naftaleno, indano, tetralina, benzocicloeptano e fluoreno e os anéis heterocíclicos aromáticos de 5 a 10 membros incluem, por exemplo, imidazol, piridina, indol, isoindolina, tiofeno, benzopiranona, tiazol, furano, benzimidazol, quinolina, isoquinolina, tetraidroisoquinolina, quinoxalina, tetraidrocarbolina, pirimidina, pirazina, tetrazol e pirazol.
Arilalquila significa um resíduo de alquila ligado a um anel arila. Como geralmente entendido, quando referindo-se a arilalquila como um substituinte, pretende-se que o ponto de ligação seja o grupo alquila. Exemplos de arilalquila são benzila, fenetila, fenilpropila e naftiletila. Heteroarilalquila significa um resíduo de alquila ligado a um anel heteroarila. Os exemplos incluem, por exemplo, piridinilmetila, pirimidiniletila e similares.
Heterociclo significa um resíduo de cicloalquila ou arila em que um a três carbonos são substituídos por um heteroátomo selecionado do grupo consistindo de N, O e S. Os heteroátomos de nitrogênio e enxofre podem opcionalmente ser oxidados e o heteroátomo de nitrogênio pode opcionalmente ser quatemizado. Heterociclos também incluem espiroeteróciclos. Deve ser observado que a heteroarila é um subconjunto de heteróciclo em que o heteróciclo é aromático. Exemplos de resíduos de heterociclila adicionalmente incluem piperazinila, 4-piperidinila, pirazolidinila, imidazolila, imidazolinila, imidazolidinila, pirazinila, oxazolidinila, isoxazolidinila, tiazolidinila, isotiazolila, quinuclidinila, isotiazolidinila, benzimidazolila, tiadiazolila, benzopiranila, benzotiazolila, tetraidrofurila, tetraidropiranila, tienila, benzotienila, tiamorfolinila, tiamorfolinilsulfóxido, tiamorfolinilsulfona, oxadiazolila, triazolila e tetraidroquinolinila.
Sempre que referência for feita ao nitrogênio ligado a ciclila ou ciclila nitrogenada (onde ciclila pode ser identificada como heterociclila, aliciclila ou heteroarila), tal ciclila contém pelo menos um átomo de N, porém pode também conter 0-3 heteroátomos adicionais selecionados de O, N ou S.
Aminoalquila significa um grupo amino ligado a uma estrutura nuclear via um grupo alquila, por exemplo, aminometila, aminoetila, aminopentila, etc. O grupo alquila, como definido acima, pode ser reto ou ramificado e, portanto, uma aminoalquila inclui, por exemplo, Ch2CH2CH(CH3)CH2NH2, - CH2C(CH3)2CH2NH2, etc. alquilaminoalquila significa uma amina secundária ligada a uma estrutura nuclear via um grupo alquila, por exemplo, -CH2CH2NHCH3, -CH2CH2CH2NHCH2CH3, etc. Dialquilaminoalquila significa uma amina terciária ligada a uma estrutura nuclear via um grupo alquila, por exemplo, -CH2N(CH3)2,- CH2CH2CH2N(CH3)CH2CH3, etc. Alquila, ciclila, arila, cicloalquila, heterociclila, etc. substituídas referem-se a alquila, ciclila, arila, cicloalquila ou heterociclila em que até três átomos de H em cada resíduo são substituídos com alquila inferior, halogênio, haloalquila, hidróxi, hidroximetila, alcóxi inferior, perfluoro-alcóxi inferior, carbóxi, carboalcóxi (também referido como alcoxicarbonila), carboxamido (também referido como alquilaminocarbonila), sulfonamido, aminossulfonila, alquilaminossulfonila, ciano, carbonila, nitro, amino, alquilamino, dialquilamino, ureído, alquilureído, mercapto, alquiltio, sulfóxide, sulfona, acilamino, amidino, alquiltio, alquilsulfinila, alquilsulfonila, fenila, benzila, heteroarila, fenóxi, benzilóxi ou heteroarilóxi.
O termo “halogênio” significa flúor, cloro, bromo ou iodo. Como aqui usado, referência a “tratamento” ou “tratar” um paciente são destinadas a incluir profilaxia. Os termos incluem melhoria, prevenção e incidência dos sintomas e/ou efeitos associados com estas doenças. Os termos “prevenir” ou “prevenção” refere-se a administração de medicamento antecipadamente para impedir ou abrandar um ataque. Pessoas de habilidade comum na arte médica (na qual as reivindicações do presente método são direcionadas) reconhecem que o termo “prevenção” não é um termo absoluto. Na arte médica, entende-se referir-se à administração profilática de um medicamento para diminuir a probabilidade ou seriedade de uma condição e este é o sentido pretendido.
Abreviações
As seguintes abreviações e termos têm os significados indicados do princípio ao fim:
Ac = acetila anh. = anidro ACN = acetonitrila
BNB = ácido 4-bromometil-3-nitrobenzóico Boc = t-butilóxi carbonila Bu = butila
CBZ = carbobenzóxi = benziloxicarbonila
CDI = carbonil diimidazol
DBU = diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno
DCM = diclorometano = cloreto de metileno = CH2Cl2
DEAD = azodicarboxilato de dietila
DIC = diisopropilcarbodiimida
DIEA = Ν,Ν-diisopropiletil amina
DMAP = 4-N,N-dimetilaminopiridina
DMF = N,N-dimetilformamida
DMSO = dimetil sulfóxido DVB = 1,4-divinilbenzeno EEDQ = 2-etóxi-l-etoxicarbonil-l,2-diidroquinolina Et = etila
FCC = cromatografía de coluna flash Fmoc = 9-fluorenilmetoxicarbonila GC = cromatografía gasosa h = hora(s)
HATU = 0-(7-Azabenzotriazol-l-il)-l,l,3,3-tetrametilurânio
hexafluorofosfato
HOAc = ácido acético HOBt = hidroxibenzotriazol Me = metil
mesyl = metanossulfonila
MTBE = metil éter de t-butila
NMO = óxido de N-metilmorfolina
PEG = polietileno glicol
Ph ou K = fenila
PhOH = fenol
PfP = pentafluorofenol
PPTS = piridínio p-toluenossulfonato
PyBroP = hexafluorofosfato de bromo-tris-pirrolidino-fosfônio
rm = mistura de reação
rt = temperatura ambiente
sat'd = saturada
TBDMS = t-butildimetilsilila
TFA = ácido trifluoroacético
THF = tetraidrofurano
TIPSO = triisopropilsilanilóxi
TMOF = ortoformato de trimetila TMS = trimetilsilila TBDMS = t-butildimetilsilila tosyl = p-toluenossulfonila Trt = trifenilmetila
Embora esta invenção seja suscetível a forma de realização em muitas formas diferentes, as formas de realização preferidas da invenção são mostradas. Deve ser entendido, entretanto, que a presente descrição é para ser considerada como uma exemplificação dos princípios desta invenção e não se destina a limitar a invenção às formas de realização ilustradas.
Pode ser constatado sob exame que certos membros do gênero reivindicado não são patenteáveis para inventores deste pedido. Neste evento, exclusões subsequentes de espécies do âmbito das reivindicações dos requerentes são para ser consideradas artefatos de processamento de patente e não reflexivos da concepção dos inventores ou descrição de sua invenção; a invenção abrange todos os membros do gênero (I) que já não estão na posse do público.
Em geral, os compostos da presente invenção podem ser preparados pelos métodos ilustrados nos esquemas de reação geral como, por exemplo, descrito abaixo, ou por suas modificações, usando-se materiais de partida prontamente disponíveis, reagentes e procedimentos de síntese convencional. Nestas reações, é também possível fazer uso de variantes que são conhecidas entre si, porém não são mencionadas aqui.
Síntese geral de purinas
Um método para a preparação de análogos de purina da invenção é mostrado no Esquema I. O deslocamento dos dois cloretos da 2,4- dicloro-5-nitropirimidina 1 geralmente ocorre de uma maneira regiosseletiva. Assim, o cloreto mais reativo da posição-2 é primeiro substituído por uma amina R5NH2 para produzir o composto 2. A adição de uma segunda amina R”NH2 desloca o cloreto da posição-4. A redução do grupo nitro em 3 em uma amina utilizando-se reagentes bem conhecidos na arte (por exemplo, Ni/H2 de Raney, Fe/EtOH/AcOH aq, Na2S2O4ZNH4OHZH2OZDioxano), seguido por ciclização com um aril aldeído, fornece purina 5.
Esquema 1. Síntese de análogos de purina
4
Os análogos de purina da invenção podem ser preparados em
suporte sólido (Esquema 2). Por exemplo, um ligador clivável ácido pode ser
ligado à resina Argogel-NH2. A resina com o ligador é primeiro aminada
redutivamente com um R’NH2. A pirimidina 2, que é similarmente preparada
na primeira etapa do Esquema 1, é então ligada à amina por uma reação de
IO deslocamento nucleofílico. A redução do grupo nitro, seguido por fechamento de anel com um aldeído, produz a purina. O produto pode então ser liberado do suporte sólido pelo tratamento com ácido, tal como ácido trifluoroacético.
Esquema 2. Síntese da fase sólida de análogos de purina. Os seguintes são procedimentos exemplares para a preparação de alguns dos compostos da invenção.
Síntese de N-(3,4-difluorobenzil)-8-f2-cloro-6-fluorofeniO-9-((R)-piperidin- 3-ilmetiiy 9H-purin-2-amina (Composto 113)
Um possível processo para a síntese de N-(3,4-difluorobenzil)-
8-(2-cloro-6-fluorofenil)-9-((R)-piperidin-3-ilmetil)-9H-purin-2-amina (Composto 113) é apresentado no Esquema 3 abaixo e detalhado na seguinte descrição.
Esquema 3. Cl
A^NO2
N
C1A^
O
NBoc
H2N
DlEA, THF -78 0C. 2 h
83 % produção
I^NBoc
HN''
N-Vno*
aV
12
DIEA, CH3CN 60 0C, 30 min
91 % produção
j^VjlBoo
HN
Λ J
HN N
NO2
F
F
13
10
39 % produção em 2 etapas
1. Na2S2O4, dioxano/água
2. 10 % CH3COOH em DMA, 120 °C, 16 h
Cl
CHO
F
0-,ci
Nt
*
N=/
TFA, CH2CI2 25 0C, 1h
Boc
O··
Cl
97 % produção
N—^ h
HN-{ V-N
F-/ N=/
N-(3,4-di£[uorobenzil)-8-(2-cloro-6-fluorofenil)
-9*((R)-piperidm-3-ilmetil)-9H-purin-2-amina.
113
14
3-((2-cloro-5-nitropirimidin-4-ilammo)metil) piperidina-l-carboxilato de (S)- terc-butila (12)
Em 1,267 g (6,53 mmol, 1,0 equiv.) de 2,4-dicloro-5- nitropirimidina (Toronto Research Chemicals) em 8 mL de THF anidro a — 78 0C, foram adicionados em gotas uma solução de 6,53 mmol (1 equiv.) de uma amina e 1,25 mL de A^iV-diisopropiletilarnina em 6,5 mL de THF anidro.
,-R"
Cl
Nl^V
NO9
"R—NH2
DIEA1 THF -78 °C, 2 h
HN
N^V
NO,
A mistura de reação foi agitada por 30 min a - 78 0C e então permitida aquecer a 25 0C e agitada por mais 1 hora. O solvente foi removido in vacuo e o resíduo purificado por cromatografía flash em gel de sílica. 3-((2-cloro~5-nitropirimidin-4-ilamino)metil) piperidina- 1-carboxilato de (S)-terc-butila (12): foi sintetizada usando-se o procedimento descrito acima, usando-se (S)-l-Boc-3-(aminometil)piperidina (1,4 g, 6,53 mmol, CNH Technologies) como a amina. A purificação foi realizada em gel de sílica, usando-se uma mistura 6/1 de hexanos/acetato de etila como a fase móvel. O produto desejado foi obtido como um sólido amarelo (1,90 g) em 78 % de produção. 1H RMN (300 MHz, CDCl3), ppm: 9,05 (s, 1H), 8,56 (br s, 1H),
3,85 (dd, 2H), 3,59 (m, 2H), 3,03 (br t, 1H), 2,87 (dd, 1H), 1,86 (m, 2H), 1,69 (m, 1H), 1,46 (s, 9H), 1,40 (m, 2H, sobrepostos com 1,46 ppm).
(S)-terc-butil-3-((2-(3,4-difluorobenzüamino)-5-nitropirimidin-4- ilamino)metil) piperidina-l-carboxilato (13)
Em uma solução de 3-((2-cloro-5-nitropirimidin-4- ilamino)metil)piperidina-1-carboxilato de (S)-terc-butila 12 (0,161 g, 0,43 mmol, 1 equiv,) em 2 mL de acetonitrila, foram adicionadas N5N- diisopropiletilamina (0,064 g, 0,087 mL, 0,5 mmol, 1,15 equiv.) e 3,4- difluorobenzil amina (0,068 g, 0,48 mmol, 1,1 equiv.) e a mistura de reação foi aquecida com agitação a 60 0C por 30 min. O solvente foi removido in vacuo e o resíduo foi colocado em acetato de etila (30 mL), lavado com água (2x10 mL) e salmoura (1x10 mL). A camada orgânica foi secada (Na2SO4) e concentrada in vacuo. O resíduo amarelo pálido foi purificado por cromatografía de coluna (gel de sílica, hexano/acetato de etila 3/1) para fornecer 1,88 g do produto desejado 13 (91 % de produção). 1H RMN (300 MHz, CDCl3), ppm: 8,80 (s, 1H), 8,60 (br t, 1H), 7,16 (m, 2H), 7,06 (m, 1H), 6,87 (br t, 1H), 4,58 (d, 2H), 3,80 (m, 2H), 3,43 (m, 2H), 2,88 (br, 1H), 2,55 (br, 1H), 1,78 (m, 2H), 1,64 (m, 1H), 1,43 (s, 9H), 1,44 (m, 1H, sobrepostos com 1,43 ppm), 1,22 (m, 1H); MS (EI) m/z 478,8 (MH)+. (3S)-terc-butil-3-((2-(3,4-difluorobenzilamino)-8-(2-cloro-6-fluorofenÍl)-9H- purin-9- il)metil)piperidina-l-carboxilato (14)
Em uma solução de 0,522 g (3,0 mmol, 12,5 equiv.) de hidrossulfito de sódio em 4 ml de água e 0,2 mL de uma solução aquosa 5 saturada de amônia foi adicionada uma solução de 3-((2-(3,4- difluorobenzilamino)-5-nitropirimidin-4-ilamino)metil)piperidina-l- carboxilato de (S)-terc-butila 13 (0,115 g, 0,24 mmol, 1 equiv.) em 2 mL de 1,4-dioxano. Esta solução foi agitada por 30 min a 25 0C, quando análise TLC mostrou que nenhum material de partida foi deixado. Acetato de etila (100 10 mL) foi adicionado e a camada orgânica lavada com água (3 x 30 mL) e salmoura (1 x 30 mL), secada (Na2SO4) e concentrada in vacuo para fornecer 3-((2-(3,4-difluorobenzilamino)-5-aminopirimidin-4- ilamino)metil)piperidina-l-carboxilato de (S)-terc-butila bruto.
Em uma solução de 3-((2-(3,4-difluorobenzilamino)-5- 15 aminopirimidin-4-ilamino)metil)piperidina-l-carboxilato de (S)-terc-butila bruto em 2 mL de Λ^/V-dimetilacetamida anidra e 0,2 mL de ácido acético em um frasco de cintilação de 20 mL, foi adicionado 2-cloro-6- fluorobenzaldeído (0,076 g, 0,48 mmol, 2 equiv.). A mistura de reação foi aquecida a 120 0C por 21 h, então permitida esfriar a 25 0C. A solução foi 20 diluída com acetato de etila (60 mL), a camada orgânica foi lavada com água (2 x 20 mL) e salmoura (1 x 20 mL), secada (Na2SO4) e concentrada in vacuo.
O resíduo foi purificado por cromatografía de coluna (gel de sílica, hexano/ acetato de etila 3/2) para fornecer o produto desejado 14 (0,056 g, 39 % de produção sobre 2 etapas).
1H RMN (300 MHz, CDCl3), ppm: 8,75 (s, IH), 7,54-7,46 (m,
IH), 7,39-7,36 (m, IH), 7,23-7,06 (m, 4H), 5,74 (br t, IH), 4,65 (d, 2H), 3,84- 3,74 (m, 4H), 2,72 (m, IH), 2,45 (ddd, IH), 1,86 (br, IH), 1,51-1,23 (m, 3H, sobrepostos com 1,36 ppm), 1,36 (s, 9H), 0,91 (m, IH); MS (EI) m/z 587,0 (MH)+. N-(3,4-difluorobenzil)-8-(2-cloro-6-fluorofenil)-9-((R)-piperidin-3-Ílmetil)- 9H-purin-2-amina (113)
Em uma solução de 0,0214 g (0,036 mmol) de 3-((2-(3,4- difluorobenzilamino)-8-(2-cloro-6-fluorofenil)-9H-purin-9-il)metil) piperidina-l-carboxilato de (3S)-terc-butila 14 em 0,5 mL de cloreto de metileno, foi adicionado TFA (0,5 mL) com agitação à temperatura ambiente por I h. O solvente foi removido in vacuo e o resíduo purificado usando-se HPLC preparativa, para fornecer 0,0212 g (97 % de produção) de produto desejado 113 (sal de TFA) como um óleo incolor.
1H RMN (300 MHz, CD3OD), ppm: 8,82 (s, IH), 7,69-7,61 (m, IH), 7,48-7,45 (m, IH), 7,35-7,27 (m, 2H), 7,19-7,14 (m, 2H), 4,72-4,58 (m, 2H), 4,05-3,79 (m, 2H), 3,26-3,09 (m, 4H), 2,72-2,52 (m, 2H), 2,13 (br, IH), 1,86-1,73 (m, IH), 1,69 (m, 2H), 1,01 (m, IH); MS (EI) m/z 487,2 (MH)+.
Síntese de Fase Sólida de Purinas
Um possível processo para síntese de fase sólida de análogos de purina da invenção é demonstrado no Esquema 4 abaixo e detalhado na seguinte descrição.
Esquema 4. 16
0.5 M Na2S2O4. NH4OH
H2O/ dioxano
25 °C, 2 ciclos
HN
R
19
-L-NH
R1
17
j-^NBoc
NA^NH2
sV
^^NBoc
HN
NO,
a-V
DlEA, DMF 25 °C, 16 h
f^NBoc
v
HN"^
A^no2
N
31
18
1. R3CHO
DMA, 5% CH3COOH, 100 0C, 2 «í*
2. oxidação aérea
10
NBoc
-Ls N-/ T V|_// V-N
R1' N-
TFA/ CH2CI2
Onh
\ 3 N-^ T
HN—^ V-N R1 N=
20 21 Etapa 1: Aminação redutiva com uma amina primária
Em um vaso de agitação de 100 mL contendo uma suspensão de 1,2 g (0,786 mmol/g, 0,943 mmol, 1 equiv.) de resina de o- metoxibenzaldeído ligada por resina 16 em 10 mL de 1,2-dicIoroetano (DCE), foram adicionados 7,54 mmol (0,4 M, 8,0 equiv.) de uma amina. A suspensão de resina foi agitada por 1 min e 1,6 g (7,54 mmol, 0,4 M, 8,0 equiv.) de triacetoxiboroidreto de sódio foram adicionados, seguidos por 10 mL de 1,2- dicloroetano. A suspensão foi agitada por 16 h a 25 0C. O vaso de agitação foi então drenado e a resina foi lavada com CH3OH (IX), CH2Cl2 (2X), CH3OH (IX), CH2Cl2 (2X), CH3OH (IX), CH3OH (1X30 min) e CH2CI2 (2X). A amina secundária ligada por resina resultante 17 forneceu um resultado positivo com o teste de tingimento azul de bromofenol. A resina foi secada in vacuo. Etapa 2: N-arilação com uma 4-amino-2-cloro-5-nitropiridina
A 1,2 g (0,786 mmol/g, 0,943 mmol, 1 equiv.) de amina secundária ligada por resina 17 em 4 mL de DMF e 0,33 mL (0,244 g, 1,886 mmol, 2,0 equiv.) de A^TV-diisopropiletilamina em um vaso de agitação, foi 5 adicionada uma solução de 1,886 mmol (0,7 g, 0,25 M, 2,0 equiv.) de 3-((2- cloro-5-nitropirimidin-4-ilamino)metil)piperidina-1 -carboxilato de (S)-terc- butila em 3,54 mL de DMF. A mistura foi agitada a 25 0C por 16 h. O vaso de agitação foi drenado e a resina foi lavada com DMF (2X), CH2Cl2 (IX), DMF (IX), CH2Cl2 (2X), CH3OH (2X) e CH2Cl2 (2X). A resina de nitropirimidina 10 18 ligada por resina resultante forneceu um resultado negativo com os testes de tingimento azul de bromofenol. A resina foi secada in vacuo.
Etapa 3: Redução do grupo nitro
Em uma solução de 5,22 g (30,0 mmol, 0,5 M, 45 equiv.) de hidrossulfito de sódio em 40 mL de água foram adicionados 20 mL de 1,4- 15 dioxano seguido por 0,93 mL de uma solução aquosa saturada de amônia. Esta solução foi adicionada a um vaso de agitação de 10 mL contendo 1,2 g (0,786 mmol/g, 0,943 mmol, 1 equiv.) de 5-nitropirimidina 18 ligada por resina. A suspensão de resina foi agitada por 2 h a 25 0C. O vaso de agitação foi drenado e a resina foi lavada com água: 1,4-dioxano 2:1 (v/v) (IX). O 20 vaso de agitação foi recarregado com 60 mL de uma solução 0,5 M recentemente preparada de hidrossulfito de sódio em 40 mL de água e 20 mL de dioxano e 0,93 mL de uma solução aquosa saturada de amônia que foi preparada como descrito acima. A suspensão foi agitada a 25 0C por 16 h. O vaso de agitação foi drenado e a resina foi lavada com água: 1,4-dioxano 2:1 25 (v/v) (2X), CH3OH (2X) anidro, DMF anidro (2X), CH2Cl2 (2X) e THF anidro (2X). A 5-aminopirimidina ligada por resina resultante 19 forneceu um resultado positivo com o teste de tingimento azul de bromofenol. A resina foi secada in vacuo.
Etapa 4: Formação de purina Em um frasco de cintilação de 20 mL contendo 200 mg (0,786 mmol/g de resina, 0,157 mmol, 1,0 equiv.) de 5-aminopirimidina ligada por resina 19, foram adicionados 2 mL de uma solução de 10,8 mmol (0,9 M, 12,5 equiv.) de um aldeído em 10,8 mL de A^TV-dimetilacetamida anidra e 0,2 mL de ácido acético. A suspensão de resina foi aquecida a 100 0C por 21 h, em seguida permitida esfriar a 25 0C. A solução foi removida via pipeta e a resina foi lavada com A^vV-dimetilacetamida anidra (2X). O frasco foi recarregado com 2,0 mL de uma solução de 10,8 mmol (0,9 M, 12,5 equiv.) do mesmo aldeído em 10,8 mL de jV,7V-dimetilacetamida e 0,2 mL de ácido acético. A suspensão de resina foi aquecida a 100 0C por 16 h, em seguida permitida esfriar a 25 0C e transferida para um pequeno vaso de agitação. O vaso foi drenado e a resina foi lavada com DMF (4X), CH2CL (2X), CH3OH (2X) e CH2Cl2 (2X). A purina ligada por resina resultante 20 foi secada in vacuo.
Condições de clivagem de ácido típicas foram empregadas agitando-se a resina em 10 mL de uma mistura 1:1 de CH2Cl2 / TFA (v/v) por
1 h a 25 0C. A suspensão de resina foi então transferida para um pequeno vaso de agitação. O vaso foi drenado e a resina lavada com CH2Cl2 (3X). A purificação por HPLC Preparativa do filtrado combinado forneceu a purina desejada 21 (sal de TFA).
(R)-8-(2,6-diclorofenil)-9-(piperidin-3-ilmetil)-N-(tiofen-2-ilmetil)-9H- purin- 2-amina (119)
R)-8-(2,6-diclorofenil)-9-(piperidin-3-ilmetil)-N-(tiofen-2- ilmetil)-9H- purin-2-amina (119):
Cl
foi preparada de acordo com o procedimento fornecido acima. 7,54 mmol (0,853 g, 0,4 M, 8,0 equiv.) de tiofeno-2-metilamina foram usados na etapa de aminação redutiva de resina com uma amina primária. Para a etapa de formação de purina, a resina (1,2 g, 0,786 mmol/g, 0,943 mmol) foi igualmente dividida em 6 frascos. Em cada frasco, 2 mL de uma solução de
10,8 mmol (0,9 M, 12,5 equiv.) de 2,6-dicloro benzaldeído em 10,8 mL de A^TV-dimetilacetamida anidra e 0,2 mL de ácido acético foram adicionados a 200 mg de 5-aminopirimidina ligada por resina (0,786 mmol/g, 0,157 mmol). Purificação final por HPLC preparativa forneceu 160 mg de sal de TFA composto desejado como um óleo incolor. O sal de TFA foi convertido em sal de HCl, adicionando-se partes de 20 mL de uma solução IM de HCl em etanol (Alfa Aesar), agitando-se por 15 min à temperatura ambiente e removendo-se o solvente in vacuo. O procedimento foi repetido 5 vezes. A amostra foi triturada com éter para fornecer um sólido amarelo claro que recristalizou de cloreto de metileno / hexanos como um sólido branco (105 mg, em seguida sendo secado por 16 h sobre P2O5 sob elevado vácuo a 40 0C). Sal deHCl: 1H RMN (300 MHz, CD3OD), ppm: 8,89 (s, IH), 7,66 (m, 3H), 7,31 (m, IH), 7,12 (br s, IH), 6,97 (m, IH), 4,92 (m, 2H), 3,98 (m, 2H),
3,85 (dd, 2H), 2,73 (m, 2H), 2,25 (br, IH), 1,80 (m, IH), 1,60 (m, 2H), 1,21 (m, IH) ); MS (EI) m/z 473,1 (M)+.
Síntese de (N)-(2-Clorobenzil-8-etil-9-(2-(peperidin-4-il)etil-9H-purin-2- amina (477)
Um possível processo para síntese de fase sólida de composto 477 é demonstrado no Esquema 5 abaixo e detalhado na seguinte descrição.
Esquema 5.
22 23 24 477
O intermediário 22 é similarmente preparado usando-se o mesmo método de fase sólida que o para preparar-se o composto 19. Cloreto de propionila (0,14 mL, 10 equiv.) foi adicionado ao intermediário de fase sólida 22 (0,2 g, 0,8 mmol/g, 0,16 mmol) suspenso em piridina (2 mL) e DCM (1 mL) em um vaso agitador pequeno que foi agitado por 16 h a 25 0C. O vaso 5 foi drenado e as resinas foram lavadas com DCM (2X), MeOH (2X), DMF (IX), MeOH (2X) e DCM (2X). A amida ligada por resina resultante forneceu um resultado negativo com um teste de tingimento azul de bromofenol.
A amida acima foi suspensa em /-PA (1,5 mL) e transferida para um frasco de cintilação de 20 mL. Uma solução 30 % de NaOH aq. (2 10 mL) foi adicionada e a mistura foi lentamente agitada a 80 0C por 16 h e permitida esfriar. A solução foi removida via pipeta e então recarregada com /-PA (1,5 mL) e 30 % NaOH aq (1 mL) e aquecida a 80 0C por 18 h. A mistura esfriada foi transferida de volta a um pequeno vaso de agitação, drenada e as resinas foram enxaguadas com /-PATH2O (2:1, 2X), MeOH (2X), 15 DCM (IX), MeOH (2X) e DCM (2X).
O derivado de purina de 8-etila ligada por resina resultante foi clivado da resina seguindo o procedimento típico de clivagem de ácido e purificado via HPLC-RP preparativa, para produzir o composto do título 477 (3,1 mg) como um sal de TFA: 1H RMN (300 MHz, CD3OD), ppm: 8,64 (s, 20 IH), 7,47 (m, 2H), 7,30 (m, 2H), 4,81 (m, 2H), 4,20 (dd, 2H), 3,36(m, 2H), 3,00 (q, 2H), 2,90 (m, 2H), 1,99 (d, 2H), 1,74 (q, 2H), 1,60 (m, 2H), 1,45 (t, 3H) ); MS (EI) m/z 399,1/40,2 (M)+.
Outra síntese alternativa de purinas
1. Um processo alternativo para a preparação de análogos de 25 purina da invenção é mostrado no Esquema 4. A variação da posição-Rl sobre o esqueleto de purina deve ser realizada pela substituição de um grupo- SO2Me na posição-Rl. Utilizando-se esta via (Esquema 6), a variação é introduzida em um estágio posterior à síntese, em comparação com a via fornecida no Esquema 1. Como fornecido no Esquema 1, o deslocamento dos dois cloretos na 2,4-dicloro-5-nitropirimidina 1 geralmente ocorre de uma maneira regiosseletiva. Assim, o cloreto mais reativo da posição-2 é primeiro deslocado por uma amina R5NH2 para produzir o composto 2. A adição de NaSMe desloca o cloreto da posição-4. A redução do grupo nitro em 25 a uma amina (26), usando-se reagentes bem conhecidos na arte (por exemplo, Na2S204/NH4OH/H20/dioxano, Pd(C)/H2/MeOH), seguido por ciclização com um aril aldeído, fomece purina 27. A oxidação do substituinte-MeS em sulfona correspondente e substituição deste grupo de partida por uma amina fomece a purina substituída 5.
Esquema 6. Síntese de análogos de purina: variação de Rl por substituição de sulfona.
28 27
O seguinte é um procedimento exemplar para a preparação de alguns dos compostos da invenção.
Síntese de 2,2,2-trifluoroacetato de (R)4-(Y8-(2.,6-diclorofeni09-(piperidin-3- ilmetil)-9H-purin-2-il-amino)metiO-2-fluorofenol (composto 506)
Um possível processo para a síntese de 2,2,2-trifluoroacetato de (R)4-((8-(2,6-diclorofenil)9-(piperidin-3-ilmetil)-9H-purin-2-il-
amino)metil)-2-fluorofenol (composto 506) é mostrado no Esquema 7 abaixo e detalhado na seguinte descrição.
Esquema 7. 10
NH,
I Ν
>^νΑ
Ν'^=ν'Ν°2 -78o C, 2h
N"^N°2 ° ° aX
,NO,
DIEA1THF Cl N NH rt 2h
Ν'^γ"
NaSMe1 DMF S N NH Na2S2°4· atI- NHs·
ClA Cl
75 % de produção
N
O^O 12
93 % de produção
.Oj
dioxano ,t.a.O.n.
N
O^O 29
46 % de produção
CHO
Cl
n^Ynh> S^N NH
0
HO
A síntese do composto 12 foi descrita anteriormente (Esquema
3)·
Composto 29
Em uma solução do composto 12 (24,85 g, 66,8 mmol, 1,0 equiv.) em DMF (70 mL), foi adicionado NaSMe (5,15 g, 73,5 mmol, 1,1 equiv.) resultante de uma suspensão laranja. Esta foi agitada à temperatura ambiente por 2 h. Após observar-se completa conversão por RMN da mistura, a mistura foi diluída com EtOAc e lavada com água (3 x), seguido por lavagem com salmoura. A camada orgânica foi secada (Na2SO4), filtrada e concentrada in vacuo. 23,93 g do composto sólido 29 foram obtidos em 93 % de produção. Composto 30 Em uma solução do composto 29 (23,93 g, 62,4 mmol, 1,0 equiv.) em dioxano (100 ml), uma solução saturada de Na2S2O4 (50 g, 287 mmol, 4,6 equiv.) em água foi adicionada, seguido por NH3 aq. (10 ml). A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante a noite. A mistura foi diluída com EtOAc e lavada com água (4x) e salmoura. A camada orgânica foi secada (Na2SO4), filtrada e concentrada in vacuo. 10,25 g de composto 30 foram obtidos como um sólido não totalmente branco em 46 % de produção.
Composto 31
Em uma solução do composto 30 (10,25 g, 29 mmol, 1,0 equiv.) em DMA (100 ml) foi adicionado 2,6-diclorobenzaldeído (7,6 g, 43 mmol, 1,5 equiv.) seguido por AcOH (10 ml). A mistura foi aquecida a 140 °C, enquanto ar era borbulhado através dela por 36 h. A mistura foi então diluída com EtOAc e lavada com água (3x), seguido por salmoura. A camada orgânica foi secada (Na2SO4), filtrada e concentrada in vacuo. O produto bruto foi purificado sobre sílica, usando-se uma mistura de EtOAc/heptano 1/1 como uma fase móvel.
5,39 g de sólido amarelo 31 foram obtidos em 36 % de produção.
Composto 32
Em uma solução do composto 31 (4,3 g, 8,46 mmol, 1,0 equiv.) em DCM a 0 0C, m-CPBA (70 %, 4,4 g, 17 mmol, 2,0 equiv.) foi adicionado. A mistura foi permitida aquecer em rt lentamente e foi agitada por 3 h. A mistura foi então diluída com DCM e lavada com NaHCO3 (2x), seguido por água (2x) e salmoura. A camada orgânica foi secada (Na2SO4), filtrada e concentrada in vacuo. 0 composto 32 foi obtido em uma produção quase quantitativa (4,56 g) como um sólido incolor.
Composto 33
Em uma solução do composto 32 (0,185 mmol, 100 mg, 1,0 equiv.) em NMP (2 ml) foi adicionado 3-fluoro-4-metoxibenzilamina (1,850 mmol, 287 mg, 10 equiv.). A mistura de reação foi aquecida a 100 0C e agitada durante a noite. A mistura foi então vertida em H2O e extraída com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água e salmoura, secadas (Na2SO4), filtradas e concentradas in vacuo. 70 mg de composto 33 foram obtidos em 62 % de produção.
2,2,2-trifluoroacetato de (R)-4-((8-(2,6-diclorofenil)-9-(piperidin-3-ilmetil)- 9H-purin-2-ilamino)metil)-2- fluorofenol (506)
Em uma solução do composto 33 (0,065 mmol, 40 mg, 1,0 equiv.) em DCM (2 ml), foi adicionado BBr3 (0,182 mmol, 0,018 ml, 45,6 mg, 2,8 equiv.). A mistura de reação foi agitada durante a noite à temperatura ambiente. Para elaboração, a mistura de reação foi esfriada a 0 0C e extinta com MeOH. Esta solução foi concentrada in vacuo e purificada por HPLC semi-preparativa (0% a 80% ACN com TFA). Após liofilização o composto 506 foi obtido como o sal-TFA em 60% de produção (40 mg).
Sal-TFA: 1H RMN (400 MHz, CDCl3), ppm: 10,40 (br s, IH),
9,39 (br s, IH), 8,67 (s, IH), 7,53 (m, 3H), 7,31 (m, IH), 7,29 (m, IH), 7,13 (dd, IH), 7,04 (m, 2H), 4,56 (dd, 2H), 3,84 (m, IH), 3,73 (m, IH), 3,40 (t, IH), 3,25 (m, IH), 2,73 (m, IH), 2,64 (m, IH), 2,42 (m, IH), 2,04 (m, IH),
1,57 (m, IH), 1,26 (m, IH), 0,89 (m, IH).
2. Outra possível via para a preparação de análogos de purina da invenção é mostrada no Esquema 8. A introdução das anilinas substituídas na posição-Rl do esqueleto de purina pode ser realizada substituindo-se um cloreto sob condições mais vigorosas. Outra síntese para obter-se os análogos de purina da invenção pode ser obtida pelas seguintes etapas de reação fornecidas em rotas anteriores (redução e ciclização, vide também os Esquemas 1 e 3).
Esquema 8. 10
O seguinte é um procedimento exemplar para a preparação de um composto da invenção.
Síntese de 2,2,2-trifluoroacetato de (R)-8-(2,6-diclorofeni0-N-(3,4- diclorofenil)-9-(piperidin-3-ilmetil)-9H-purin-2-amina (composto 720)
Um possível processo para síntese de 2,2,2-trifluoroacetato de (R)-8-(2,6-diclorofenil)-N-(3,4-diclorofenil)-9-(piperidin-3-ilmetil)-9H-purin- 2-amina (720) é mostrado no Esquema 9 abaixo e detalhado na seguinte descrição.
Esquema 9.
NH,
I N
>kA
O '0 DI EA, THF J -78° C, 2h
cAAi
CHO
Cl
Cl
Cl
H * J Cl
Cl
AcOH, DMA 120 °C, o.n.
NaiSiOj,, aq. NH3, , i.ü 2.5 h
Cf
Ct
100
42 % de pv»:1uvão-
>kA
o o
37
N N NH
Oj
N
Ο'^Ο 36
TFA, DCM u, 1.5 h
25
A síntese de composto 12 também é descrita no Esquema 3 e detalhada no procedimento abaixo do Esquema 3. Composto 35
Em uma solução do composto 12 (100 mg, 0,269 mmol, 1,0 equiv.) em ACN (3 ml), foi adicionado DIEA (54 μΐ, 0,309 mmol, 1,15 equiv.) e 3,4-dicloroanilina (55,7 mg, 0,344 mmol, 1,28 equiv.). A mistura de reação foi agitada a 80 0C por 4 h. TLC mostrou que a reação estava completa. Para elaboração, a mr foi concentrada in vacuo, dissolvida novamente em EtOAc, lavada com água (duas vezes) e salmoura. O produto bruto foi concentrado novamente, purificado sobre sílica (hept eluens: EtOAc a 6:4). Frações do produto foram coletadas e concentradas in vacuo, para obter-se o composto 35 em 87 % de produção.
Composto 36
Em uma solução de Na2S2O4 (512 mg, 2,94 mmol, 12,5 equiv.) em água (2 ml) e amônia (sol. aquosa, 189 μΐ, 4,23 mmol, 18,0 equiv.) foi adicionada uma solução do composto 35 em dioxano (1 ml). A mr foi agitada à temperatura ambiente por 2,5 h. Após o término, EtOAc foi adicionado à mr, seguido por lavagem com água (3x) e salmoura. Após secagem em Na2SO4, filtração e concentração in vacuo, o composto 36 bruto foi obtido em 100 % de produção.
Composto 37
Em uma solução do composto 36 (110 mg, 0,235 mmol, 1,0 equiv.) em DMA (2 ml) foi adicionado 2,6- diclorobenzaldeído (82 mg, 0,471 mmol, 2,0 equiv.) e ácido acético (0,2 ml). A mistura de reação foi agitada durante a noite em um tubo selado a 120 0C. Após o término, a mistura de reação foi esfriada abaixo da temperatura ambiente, diluída com EtOAc e lavada com H2O (3x) e salmoura. Após secagem sobre Na2SO4, filtração e concentração in vacuo, o produto bruto foi purificado por cromatografía de coluna (hept: EtOAc 9:1 a 1:1). As frações do produto foram coletadas e concentradas in vacuo, para obter-se o composto 37 em 42 % de produção (62 2,2,2-trifluoroacetato de (R)-8-(2,6-diclorofenil)-N-(3,4-diclorofenil)-9- (piperidin-3-ilmetil)-9H-purin-2-amina (720)
DCM (1,5 ml), foi adicionado TFA (0,5 ml). A mistura de reação foi agitada por 1,5 h em rt. A mistura de reação foi concentrada in vacuo. Após purificação por HPLC-preparativa (0-70 % ACN/TFA, 2x) e liofilização, o composto 720 foi obtido como o sal-TFA em 25 % de produção (16 mg).
Os compostos 513, 520, 522 e 530 (Esquema 10) podem ser sintetizados usando-se a rota sintética descrita no Esquema I. Os aldeídos requeridos podem ser preparados de acordo com os procedimentos da literatura (Síntese, 2004, no. 12, pp. 2062-2065).
Esquema 10.
Em uma solução do composto 37 (62 mg, 0,10 mmol) em
OH
F
Cl
OH
F
522
530
O composto 38 pode ser convertido em derivados de éter (por exemplo, composto 519) como mostrado no Esquema 11.
Esquema 11 O seguinte é um procedimento exemplar para a preparação de um composto da invenção.
Síntese de 2,2,2-trifluoroacetato de (R)-8-(2,6-dicloro-4-etoxifenil)-N-(3,4- difluorobenzil)-9-(piperidin-3 -ilmetil)-9H-purin-2-amina (composto 519)
Um possível processo para a síntese de 2,2,2-trifluoroacetato
de (R)-8-(2,6-dicloro-4-etoxifenil)-N-(3,4-difluorobenzil)-9-(piperidin-3- ilmetil)-9H-purin-2-amina (519) é mostrado no Esquema 12 abaixo e detalhado na seguinte descrição.
Br
38 41 519
Esquema 12.
Composto 41
Em uma solução do composto 38 (50 mg, 0,081 mmol, 1,0 equiv.) em NMP (1 ml) foi adicionado hidreto de sódio (9,68 mg, 0,242 mmol, 3,0 equiv.), A mr foi agitada por 30 min em rt, em seguida 1- bromoetano (0,030 ml, 0,404 mmol, 5,0 equiv.) foi adicionado. A mr foi 15 agitada em rt por 5 h até o término. Para elaboração, a mistura de reação foi vertida em água e extraída duas vezes com EtOAc. As camadas orgânicas foram lavadas com água (3x) e salmoura, secadas sobre Na2SO4, filtradas e concentradas in vacuo, para obter-se o composto bruto 41 em uma produção quantitativa. 2,2,2-trifluoroacetato de (R)-8- (2,6-dicloro-4-etoxifenil) -N- (3,4-
difluorobenzÍl)-9-(piperidin-3-ilmetil)-9H-purin-2-amina 519
Em uma solução do composto 41 (52 mg, 0,080 mmol) em DCM (1 ml) foi adicionado TFA (0,5 ml). Rm foi agitada em rt por 30 min. Após o término, a mr foi concentrada in vacuo, purificada por HPLC- preparativa (0-50% ACN com TFA), concentrada e liofilizada, para obter-se o sal-TFA do composto 519 em uma produção de 56 % através de duas etapas.
Sal-TFA: 1H RMN (400 MHz, DMSO-D6), ppm: 8,74 (s, IH),
8,58 (d, IH), 8,25 (m, IH), 7,92 (br s, IH), 7,44 (m, IH), 7,38 (m, IH), 7,31 (m, 2H), 7,24 (m, IH), 4,55 (m, 2H), 4,17 (q, 2H), 3,85 (dd, IH), 3,70 (dd, IH), 3,16 (d, IH), 3,08 (d, IH), 2,67 (m, IH), 2,58 (m, IH), 2,14 (br s, IH),
1,63 (d, IH), 1,37 (m, 5H), 1,01 (m, IH).
3. Uma possível rota sintética em relação aos compostos da
. λ
invenção, em que R é um monocloroaril-or/o com uma amida na posição- 15 para, é descrita no esquema abaixo (Esquema 13). O ácido 42 comercialmente disponível pode ser primeiro reduzido e subsequentemente reoxidado a aldeído 44. Após reação de fechamento de anel das purinas substituídas, o brometo pode ser transformado no ácido que pode ser funcionalizado em, por exemplo, uma amida por procedimentos bem 20 conhecidos na arte (por exemplo, R-NH2/TBTU/DIEA/DCM).
Esquema 13.
CU j OH
redução
α oxidação
Cl
NH,
ciclização
fancionalizacão:
Br O seguinte é um procedimento exemplar para a preparação de um composto da invenção.
Síntese de 2,2,2-trifluoroacetato de 3-cloro-N-cicloexil-4-(2-(3,4- difluorobenzilamino)-9-((R)-piperidin-3-ilmetil)-9H-purin-8-il) benzamida (629)
Um possível processo para a síntese de 3-cloro-N-cicloexil-4- (2-(3,4-difluorobenzilamino)-9-((R)-piperidin-3-ilmetil)-9H-purin-8- il)benzamida (629) é mostrado no Esquema 14 abaixo e detalhado na seguinte descrição. O composto 13 é preparado de acordo com a síntese descrita anteriormente (Esquema 3 e procedimentos correspondentes).
Esquema 14.
42 % de produção 43 % de produção 44
Composto 43
Em uma solução de ácido 4-bromo-2-clorobenzóico 42 esfriada a 10 0C (14,4 g, 61 mmol, 1,0 equiv.) em THF (280 ml), foi adicionada em gotas uma solução IM de BH3 THF (91,4 ml, 1,5 equiv.), a temperatura foi mantida a -10 0C. A mistura de reação foi agitada durante a noite para alcançar a temperatura ambiente. Para elaboração, a mistura foi adicionada cuidadosamente em uma solução de K2CO3 (4 g) em água (500 ml). A solução foi agitada 15 min e concentrada in vacuo. A camada de água remanescente foi diluída com EtOAc, lavada com HCl INe salmoura, secada sobre Na2SO4, filtrada e concentrada in vacuo, para obter-se o composto 43 em 68 % de produção (9,2 g, 41,5 mmol).
Composto 44
Cloreto de oxalila (6,9 g, 54 mmol, 1,3 equiv.) foi dissolvido em DCM (153 ml) e esfriado a - 78 0C. À solução esfriada foi adicionada em gotas uma solução de DMSO ( 4,72 ml, 66,5 mmol, 1,6 equiv.) em DCM (57 ml) e agitada por 15 min a - 78 0C. O composto 43 (9,2 g, 41,5 mmol, 1,0 equiv.) foi dissolvido em DCM (116 ml) e adicionado em gotas enquanto a temperatura era mantida a - 78 0C. A mistura de reação foi agitada por 2 h a — 78 0C. Em seguida, TEA (28,7 ml, 207 mmol, 5 equiv.) foi adicionado e a mistura foi permitida atingir a temperatura ambiente. Após agitação por 30 minutos na temperatura ambiente, a mistura de reação foi diluída com 300 ml de DCM e lavada com NH4Cl saturada, salmoura, secada sobre Na2SO4, filtrada e concentrada in vacuo. O composto 44 foi obtido em 96 % de produção (8,8 g).
Composto 48
Em uma solução do composto 13 (9 g, 0,020 mmol, 1,0 equiv.) em DMA (175 ml), foi adicionado o composto 44 (8,8 g, 0,040 mmol, 2,0 equiv.) e ácido acético (17,5 ml). A mistura de reação foi aquecida a 140 0C e agitada durante a noite enquanto ar era borbulhado através dela. Após 48 h a mistura de reação foi esfriada em rt, diluída com EtOAc e extraída com água (5x), salmoura (2x), secada sobre Na2SO4, filtrada e concentrada in vacuo. Após purificação por cromatografía de coluna (heptano 1:1: EtOAc), o composto 48 foi obtido em uma produção de 23 % (3,0 g). Composto 49
Em uma mistura de KOAc (2,4 g, 24 mmol, 4,0 equiv.), Pd(OAC)2 (148 mg, 0,66 mmol, 0,11 equiv.) e dppf (1,42 g, 2,56 mmol, 0,43 equiv.) sob atmosfera de N2, foi adicionada uma solução do composto 48 (3,9 g, 6 mmol, 1,0 equiv.) em DMSO (110 mL). Pelo uso de um balão de gás carregado com CO(g) e uma bomba a vácuo, a mistura de reação foi mantida sob atmosfera de CO. A mistura foi aquecida a 80 0C por 16 h. Após esfriar em rt e neutralizar por HCl 0,5 Μ, o produto foi extraído com DCM e lavado com água (4x) e salmoura. Após secagem sobre Na2SO4 e concentração in vacuo, o produto bruto foi purificado por cromatografía de coluna (MeOH:DCM 5:95 para lavar as impurezas, AcOH:MeOH:DCM 1:5:94 para diluir o produto). Após a concentração de frações do produto in vacuo, o produto foi coevaporado com tolueno. O composto 49 foi obtido em 40 % de produção.
Composto 50
Em uma solução do composto 49 (40 mg, 0,065 mmol, 1,0 equiv.) em DCM (1 ml) foi adicionada uma solução preagitada (rt,10 min.) de DIEA (0,057 ml, 0,33 mmol, 5,0 equiv), TBTU (31 mg, 0,098 mmol, 1,5 equiv.) e aminociclopentano (0,019 ml, 0,20 mmol, 3,0 equiv.) em DCM (2 ml). A mistura de reação foi agitada em rt por 72 horas.
A mistura de reação foi vertida em NaHCO3 e extraída com EtOAc (2x). Após lavagem com salmoura, secagem sobre Na2SO4, filtração e concentração in vacuo, o composto bruto 50 foi obtido em 88 % de produção.
2,2,2-trifluoroacetato de 3-cloro-N-cicloexil-4-(2-(3,4-difluorobenzilamino)-
9-((R)-piperidin-3-ilmetil)-9H-purm-8-il) benzamida (629)
Em uma solução do composto 50 (45 mg, 0,065 mmol) em DCM (1 ml), foi adicionado TFA (0,5 ml). A mistura de reação foi agitada em rt por 30 min. A mr foi concentrada in vacuo e purificada por HPLC- 10
15
preparativa (0-50 % ACN, com TFA). As frações do produto foram concentradas e liofilizadas em ACN/H20, para obter-se o sal-TFA do composto 629 em 79 % de produção (36 mg).
Sal-TFA: 1H RMN (400 MHz, DMSO-D6), ppm: 8,70 (s, IH), 8,53 (d, IH), 8,50 (br s, IH), 8,16 (s, IH), 8,00 (d, IH), 7,94 (br s, IH), 7,78 (s, IH), 7,75 (s, IH), 7,43 (m, IH), 7,37 (m, IH), 7,24 (m, IH), 4,53 (m, 2H), 3,91 (m, IH), 3,81 (m, IH), 3,70 (m, IH), 3,11 (d, IH), 2,95 (d, IH), 2,62 (m, IH), 2,45 (m, IH), 2,04 (br s, IH), 1,84 (m, 2H), 1,76 (m, 2H), 1,62 (m, 2H), 1,34 (m, 6H), 1,15 (m, IH), 0,95 (m, IH).
4. Outra possível rota sintética em relação aos compostos da
• 3
mvenção, em que R e um monocloroanl-orto com uma amida na posição- para, é descrita no esquema abaixo (Esquema 15).
O nitrogrupo de 55 pode ser reduzido por procedimentos bem conhecidos na arte (por exemplo, Ni de Raney). A amina primária pode ser funcionalizada em, por exemplo, uma amida inversa, por procedimentos bem conhecidos na arte (por exemplo, R-NH2/TBTU/DIEA/DCM).
Esquema 15. Síntese de 2.2.2- trifluoroacetato de 2-cloro-4-nitrobenzocarboxaldeído (54) e N-( 3 -cloro-4-(2-( 3,4-difluorobenzilamino)-9-f (R)-piperidin-3 -ilmetil)-9H- purin-8-il)fenil)acetamida Γ547)
Um possível processo para a síntese do composto 547 (Esquema 6) é detalhado na seguinte descrição. O composto 13’ é preparado de acordo com as sínteses descritas anteriormente (Esquema 3 e procedimentos correspondentes).
Esquema 16.
oxidação Sem
too
% de produção *^2 54
NO, % de produção
AcOH, TBTU DfEA. DCM rt, o rt.
ICO
% de produção
y~
Composto 53
Iniciando-se com cloreto do ácido 51: 2-cloro-4-
nitrobenzoilcloreto 51 (6,22 g, 28,3 mmol, 1,0 equiv.) pode ser reduzido usando-se NaBH4 (1,1 g, 28,3 mmol, 1,0 equiv.) em uma mistura de DME (30 mL) / MeOH (15 mL). Após elaboração, o produto 53 foi obtido em 54 % de produção (2,89 g).
Iniciando-se com ácido 52: uma solução de ácido 2-cloro-4- nitrobenzóico (15,95 g, 79 mmol, 1,0 equiv.) em THF (200 mL) foi esfriada a 0 0C. BH3(118,7 mL, 118,7 mmol, solução I M em THF, 1,5 equiv.) foi adicionado em gotas. A mistura de reação foi permitida aquecer à temperatura ambiente e agitada por 16 h. Uma solução saturada de K2CO3 em água foi adicionada em gotas até a evolução de gás parar. Após precipitação de um sólido branco, a mr foi filtrada e lavada com EtOAc. Filtrado e lavagens foram combinados e concentrados in vacuo. O produto foi redissolvido em EtOAc, lavado com HCl I N (2x), NaHCO3 sat’d e salmoura, e secado sobre Na2SO4. Após filtração e concentração in vacuo, o composto 53 foi obtido como um sólido amarelado em produção de 97 % (14,45 g).
Composto 54
Uma solução de cloreto de oxalila (8,6 ml, 100 mmol, 1,3 equiv.) em DCM (250 ml) foi esfriada a -70 0C. Uma solução de DMSO (8,9 ml, 125 mmol, 1,6 equiv.) em DCM (50 ml) foi adicionada lentamente, mantendo-se a temperatura abaixo de - 70 0C. A mistura foi agitada por 15 minutos. O composto 52 (14,45 g, 77 mmol, 1,0 equiv.) foi dissolvido em DCM (150 ml) e a solução foi adicionada em gotas à mistura. Após adição, a mistura foi agitada a - 70 0C por 45 minutos. Et3N (54 mL, 385 mmol, 5,0 equiv.) foi adicionado à mistura, em seguida a mistura foi permitida aquecer à temperatura ambiente e agitada durante a noite. A mistura foi diluída com DCM (500 mL) e lavada com NH4Cl (2x), água e salmoura. Após secagem sobre Na2SO4, filtração e concentração in vacuo, o composto 54 foi obtido como um sólido em uma produção quantitativa (14,29 g).
Composto 55
Em uma solução do composto 13’ (13 g, 28,9 mmol, 1,0 equiv.) em DMA (200 ml) foi adicionado AcOH (30 ml) e aldeído 54 (8,7 g,
46,8 mmol, 1,6 equiv.). A mistura de reação foi aquecida a 140 0C durante a noite com ar borbulhando através da mistura de reação. Após o término, a mr foi esfriada em rt, diluída com EtOAc e lavada com água (3x) e salmoura.
Após secagem sobre Na2SO4, filtração e concentração in vacuo, o produto bruto foi purificado por cromatografía de coluna (5% MeOH/95% DCM). O composto 55 foi obtido em uma produção de 45 % (8,13 g).
Composto 56
Em uma solução do composto 55 (8,13 g, 13,24 mmol) em 10 MeOH (100 ml) e THF (100 ml) foi adicionado Ni de Raney sob atmosfera de N2. A mr foi agitada sob atmosfera de H2 por 3 h. A mistura foi filtrada sobre celite e concentrada in vacuo. O produto bruto foi redissolvido em DCM, algumas impurezas permaneceram insolúveis. Após filtração, o filtrado foi purificado usando-se cromatografía de coluna (5% MeOH/95% DCM). O 15 produto foi purificado novamente por dissolução em DCM e reprecipitação por heptano. O sobrenadante foi separado e o produto foi secado sob vácuo. O composto 56 foi obtido em uma produção de 43 % (3,3 g).
Composto 57
Em uma solução de AcOH (4,94 μΐ, 0,086 mmol, 1,0 equiv.) em DCM (2 ml) foi adicionado TBTU (41,2 mg, 0,128 mmol, 1,5 equiv.) e DIEA (45 μΐ, 0,257 mmol, 3,0 equiv.). A mr foi agitada em rt por 10 minutos. A esta mistura foi adicionada uma solução do composto 56 (50 mg, 0,086 mmol, 1,0 equiv.) em DCM (1 ml). A mr foi agitada em rt durante a noite.
TBTU extra e ácido acético (2 equiv.) foram necessários para 25 completar a reação durante 72 horas. A mistura de reação foi vertida em NaHCO3 saturado e extraída com EtOAc (2x). Após lavagem com salmoura, secagem sobre Na2SO4, filtração e concentração in vacuo, o produto bruto foi purificado por cromatografía de coluna (DCM: MeOH 9:1). O composto 57 foi obtido em uma produção de 100 % (53 mg). 2,2,2-trifluoroacetato de N-(3-cloro-4-(2-(3,4-difluorobenzilamino)-9-((R)- piperidin-3-ilmetil)-9H-purin-8- il)fenil)acetamida (547)
Em uma solução do Composto 57 (53 mg, 0,086 mmol) em DCM (1 ml) foi adicionado TFA (0,5 ml). Mr foi agitada à temperatura 5 ambiente por 30 minutos. A reação misturada foi concentrada in vacuo e o produto bruto foi purificado por HPLC-preparativa (0 - 50% ACN com TFA). As frações do produto foram concentradas e liofilizadas, para obter-se o sal- TFA do composto 547 em uma produção de 40 % (22 mg).
sal-TFA: 1H RMN (400 MHz, DMSO-D6), ppm: 10,42 (s, IH), 8,72 (s, IH), 8,52 (br d, IH), 8,16 (m, IH), 8,03 (m, IH), 7,92 (br s, IH),
7,63 (d, IH), 7,57 (d, IH), 7,43 (m, IH), 7,37 (m,lH), 7,24 (br s, IH), 4,53 (m, 2H), 3,91 (m, IH), 3,80 (m, IH), 3,11 (br d, IH), 2,94 (br d, IH), 2,65 (m, IH), 2,44 (m, IH), 2,12 (s, 3H), 2,03 (br s, IH), 1,62 (m, IH), 1,36 (m, 2H), 0,96 (m,lH).
5. Outra possível rota sintética em relação aos compostos da
invenção, em que R3 é uma orto,orto-àicloroarila com uma amida na posição- para, é descrita no esquema abaixo (Esquema 17).
Após reação de fechamento de anel das purinas, o grupo-Cbz- N pode ser desprotegido pelos procedimentos bem conhecidos na arte (por exemplo, Pd/C/H2). A amina primária pode ser fimcionalizada em, por exemplo, um carbamato ou amida inversa pelos procedimentos bem conhecidos na arte (por exemplo, R-NH2/TBTU/DIEA/DCM).
Esquema 17. ΟγΗ
V
NHCbz
65
+ Ν^γΝΗ? ciclização Ν^γ>=\ H fcVwte?* N1
ΗΝ^Ν^ΝΗ ΗμΛ^'>^" 'Cbz hY
R“ R' R- W α R-
R Cl €7
funcionalizaçâo acoplamento de amida
10
R"^N fH
O seguinte é um procedimento exemplar para a preparação de um composto da invenção.
Síntese de 2,2,2- trifluoroacetato de benzil-3,5-dicloro-4-formilfenilcarbamato (65) e (R)-N-3,5 ■-dicloro-4-(2-( 3,4-difluorobenzilamino)-9-( piperidin-3 - ilmetil)-9H-purin-8-il)fenil)acetamida (553)
Um possível processo para a síntese do composto 553 (Esquema 18) é detalhado na seguinte descrição. O composto 13’ é preparado de acordo com as sínteses descritas acima (Esquema 3 e procedimentos correspondentes).
Esquema 18. AcOH, TBTU reiuL bruto DtEA DCM 100%
72 h, rt η
Composto 59
Em uma solução do composto 58 (86,7 g, 0,49 mol, 1,0 equiv.) em THF (2 L) a 0 0C, foi adicionado CbzCl (70 ml, 0,49 mol, 1,0 equiv.) em gotas e agitado mecanicamente. A mistura foi agitada durante a noite à temperatura ambiente. A mistura foi filtrada, agitada com EtOAc/heptano e filtrada novamente. O líquido mãe foi agitado com 200 mL de trietilamina por 3 h. O sólido filtrado foi também adicionado à mistura e ela foi agitada durante a noite. A mistura foi concentrada, NaHCO3. saturado foi adicionado, extração com EtOAc e concentração in vacuo. Para perder o subproduto (bis- CBz) dissubstituído a mistura foi redissolvida em THF e NaOH 4 N (200 mL) foi adicionado. A mistura foi agitada a 50 0C durante a noite e esfriada em rt. A mistura foi acidificada em pH = 3 e extraída com EtOAc (3x). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com NaHCO3 saturado e salmoura, e secadas sobre Na2SO4. Após filtração e concentração in vacuo, o sólido foi dissolvido em DCM e precipitado com heptano para propiciar o aminofenol protegido por CBz 59 em 52 % de produção (80 g). Composto 60
Em uma solução do Composto 59 (80 g, 256 mmol, 1,0 equiv.) em DCM (1 L), foi adicionado 2,6-lutidina (60,5 g, 564 mmol, 2,2 equiv.). A mistura foi esfriada a -78°C. Anidrido tríflico (86,8 g, 307 mmol, 1,2 equiv.) foi adicionado em gotas, enquanto mantinha-se a temperatura abaixo de -75 0C. A mistura de reação foi agitada durante a noite à temperatura ambiente. Após o término, a mistura de reação foi diluída com TBME e lavada com água (3x), salmoura, secada sobre Na2SO4, filtrada e concentrada in vacuo.
O material bruto foi purificado por cromatografía de coluna (heptano:EtOAc 9:1), para produzir 88 % (91,5 g) do composto 60.
Composto 63
Uma mistura de 1-heptina 62 (75 g, 777 mmol, 2,0 equiv.) e pinacolborano 61 (49,7 g, 388 mmol, 1,0 equiv.) foi agitada durante a noite a 70 0C. Mr foi concentrada in vacuo (evaporação de 1-heptina e pinacolborano não reagidos) para produzir o composto 63 em produção de 43 %. Os compostos 61 e 62 foram agitados novamente por dois dias a 80 0C. Após concentração in vacuo o composto 63 foi obtido. Combinando-se ambas bateladas forneceu uma produção total de 73 % (63,6 g).
Composto 64
O composto 60 (54 g, 122 mmol, 1,0 equiv.) e o composto 63 (30 g, 134 mmol, 1,1 equiv.) foram dissolvidos em DME. Uma solução de Na2CO3 (39 g, 366 mmol, 3,0 equiv.) em água (70 ml) foi adicionada e a mistura foi desgasificada (3x) e colocada sob atmosfera de N2. Pd(PPh3)4 (2,6 g, 2,5 mmol, 0,02 equiv.) foi adicionado. A reação foi agitada por 72 h a 70 0C. Após o término, a mistura foi filtrada sobre Celite e lavada com água e EtOAc. O filtrado foi extraído com EtOAc (3x). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secadas sobre Na2SO4, filtradas e concentradas in vacuo. Após purificação por cromatografía de coluna (heptano:EtOAc 9:1) o composto 64 foi obtido em produção de 52 % (25 g). Benzil- 3, 5-dicloro-4-formilfenilcarbamato (65)
Uma solução do composto 64 (9,4 g, 24 mmol) em DCM (200 ml) a -78 0C foi borbulhada através com ozônio até uma cor azul aparecer. Esta cor manteve-se por 5 minutos. A mistura de reação foi inundada com nitrogênio por aproximadamente 20 minutos. DMS (7,4 g, 120 mmol, 5,0 equiv.) foi adicionado e a mistura de reação foi agitada durante a noite em rt.
Água foi adicionada e a camada orgânica foi extraída com água (3x). As camadas de água foram coletadas e extraídas com EtOAc/THF (3x). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secadas sobre Na2SO4, filtradas e concentradas in vacuo.
O produto foi cristalizado por EtOAc/heptano. Após filtração e secagem, o composto 65 foi obtido em produção de 62 % (4,8 g).
Composto 69
Em uma solução do composto 13’ (1,70 g, 3,8 mmol) em DMA (20 ml) foi adicionado o composto 65 (2,46 g, 7,60 mmol, 2,0 equiv.) e AcOH (3,26 ml, 57,0 mmol, 15 equiv.). A mistura de reação foi agitada durante a noite a 105 0C em um frasco aberto. Após o término, a mistura de reação foi esfriada à temperatura ambiente e extraída com EtOAc (2x). Após lavagem com água (2x) e salmoura, o produto bruto foi secado sobre Na2SO4 e concentrado in vacuo. O produto bruto foi purificado por cromatografía de coluna (100 % heptaan a 100 % EtOAc). As frações do produto foram concentradas in vacuo, para obter-se o composto 69 em produção de 77 % (2,20 g).
Composto 70
O composto 69 (2,09 g, 2,78 mmol, 1,0 equiv.) foi dissolvido em metanol (100 ml). Pd/C (0,164 g, 0,139 mmol, 0,05 equiv.) foi adicionado. A mistura de reação foi agitada sob fluxo de H2 por 4,5 h. Pd/C foi filtrado sobre Celite, Celite foi lavada com EtOAc. O filtrado foi concentrado in vacuo. Após purificação por cromatografía de coluna (heptano:EtOAc 4:1 a EtOAc puro) o composto 70 foi obtido em produção de 55 % (958 mg). Composto 71
Em uma solução de ácido acético (5,09 μΐ, 0,089 mmol, 1,1 5 equiv.) em DCM (2 ml), foi adicionado DIEA (56,3 μΐ, 0,323 mmol, 4,0 equiv.) e TBTU (36,3 mg, 0,113 mmol, 1,4 equiv.). A mr foi agitada em rt por 10 min. Uma solução do compostoxxx em DCM (1 ml) foi adicionada a esta mistura. A mistura de reação foi agitada em rt por 4h. Acido acético extra, TBTU, DIEA e algumas gotas de DMF foram adicionados. A mr foi agitada à 10 temperatura ambiente por 72 horas. Após o término, água foi adicionada à mistura de reação. A mr foi extraída com DCM, lavada com salmoura e concentrada in vacuo, para obter-se o composto 71.
2,2,2-trifluoroacetato de (R)-N-(3,5-dicloro-4-(2-(3,4-difluorobenzilamino)-9- (piperidin-3-ilmetil)-9H-purin-8-U)fenil) acetamida (553)
Em uma solução do composto xxx em DCM (1 ml), foi
adicionado TFA (0,2 ml). A mistura de reação foi agitada em rt por 30 minutos. Após concentração in vacuo, o produto bruto foi purificado por HPLC-preparativa (0-70 % ACN, com TFA). As frações do produto foram concentradas in vacuo, liofilização em ACN/H20 obteve o composto 553 como o sal-TFA em produção de 92 % (50 mg).
Sal-TFA: 1H RMN (400 MHz, DMSO-D6), ppm: 10,60 (s, IH), 8,62 (br d, IH), 8,27 (br d, IH), 7,96 (br s, IH), 7,93 (s, IH), 7,88 (s, IH), 7,44 (m, IH), 7,38 (m, IH), 7,25 (m, IH), 4,53 (m, 2H), 3,86 (m, IH), 3,72 (m, IH), 3,15 (br d, IH), 3,08 (br d, IH), 2,67 (m, IH), 2,57 (m, IH), 2,14 (s, 3H), 2,10 (m, IH), 1,63 (br d, IH), 1,38 (m, 2H), 1,01 (m, IH).
6. Outra possível via para a preparação de análogos de purina da invenção, em que R2 é uma amina linear substituída (3C-5C) é mostrado no Esquema 19.
O cloreto mais reativo da posição-2 da pirimidina 1 é primeiro deslocado por TBDMSO(C3- C5)NH2 para produzir o composto 72. O cloreto da posição-4 é então substituído por NH2-R’. A redução do grupo nitro em 73 a uma amina (74) utilizando-se reagentes bem conhecidos na arte (por exemplo, Na2SO4ZNH4OHyH2OZdioxano, Pd(C)ZH2ZMeOH), seguido por ciclização com um aril aldeído, fomece purina 75 desprotegida por TBDMS. A conversão a mesilato 76 e subsequente reação com aminas secundárias pode resultar em purinas 77.
Esquema 19.
Ensaio I PKC-teta IMAP
A atividade dos compostos descritos na presente invenção pode ser determinada pelo seguinte procedimento. Este procedimento descreve um ensaio de cinase que mede a fosforilação de um peptídeo fluorescentemente rotulado por PKC# ativo recombinante humano de comprimento total, via polarização fluorescente, empregando-se reagentes IMAP comercialmente disponíveis.
O PKC# usado é feito de DNAc humano, de comprimento total (número de acesso LO1087) com uma seqüência His-6 codificada no término-C. PKC# é expresso empregando-se o sistema de expressão baculovírus. A proteína é purificada com cromatografía de afinidade de Ni- NTA, produzindo uma proteína com 91 % de pureza.
O substrato para este ensaio é um peptídeo fluorescentemente rotulado, tendo a seqüência LHQRRGSIKQAKVHHVK (FITC)-NH2. A solução estoque do peptídeo é 2mM em água.
Os reagentes IMAP vem do Kit de Massa do Ensaio IMAP, produto#R8063 ou #R8125 (Molecular Devices, Sunnyvale, CA). Os materiais do kit incluem um Tampão de Ligação IMAP 5X e o Reagente de Ligação IMAP. A solução de ligação é preparada como uma diluição 1:400 do Reagente de Ligação IMAP no tampão de Ligação IMAP IX.
O substrato/tampão ATP para este ensaio consiste de 20 mM HEPES, pH 7,4 com 5 mM de MgCl2 e 0,01 % de Tween-20. adicionalmente, o tampão contém 100 nM de substrato, 20 μΜ ATP e 2 mM DTT, que são adicionados frescos logo antes do uso. O tampão de cinase contendo o PKC0 consiste de 20mM HEPES, pH 7,4 com 0,01 % Tween-20. Este tampão também contém 2 ng/pL de PKC# e 2 mM DTT, que são adicionados frescos logo antes do uso.
As placas usadas são Corning 3710 (Corning Incorporated, Corning NY). Estas são não-tratadas com poliestireno negro, com 384 poços de fundos chatos. As diluições em série são realizadas em placas de 96 poços de fundo-V Nunc.
O procedimento do ensaio inicia a preparação de soluções estoque de compostos a 10 mM em 100 % de DMSO. As soluções estoque e o composto de controle são serialmente diluídos 1:3,16, em um total de 11 vezes em DMSO (37 μι de composto em 80 μί, de DMSO). Após a diluição em série ter sido completada, uma outra diluição é realizada tomando-se 4 μΐ- de composto e adicionando-se a substrato de 196 pL/Tampão ATP. Em seguida, 10 pL de alíquotas dos compostos são transferidas para a placa Costar 3710. A reação de cinase é iniciada pela adição de 10 pL de PKC#. Esta reação é permitida incubar por 1 hora à temperatura ambiente. A reação é então extinta pela adição de 60 μΕ de Solução de Ligação. A placa é incubada por uns 30 minutos adicionais à temperatura ambiente. O ensaio é medido usando-se um Acquest™ Ultra-HTS Assay Detection System (Molecular Devices) no modo de polarização de fluorescência, usando-se 485 nm de excitação e 530 nm de emissão.
Ensaio II PKC-teta IMAP
A atividade dos compostos da presente invenção é determinada pelo seguinte procedimento. Este procedimento descreve um ensaio de cinase que mede a fosforilação de um peptídeo fluorescentemente rotulado por PKC# ativo recombinante humano, de comprimento total, via polarização fluorescente, empregando-se reagentes IMAP comercialmente disponíveis.
O PKC0 usado é feito de DNAc humano de comprimento total (número de acesso LOl 087) com uma seqüência His-6 codificada no término- C. PKC# é expresso empregando-se o sistema de expressão baculovírus. A proteína é purificada com cromatografía de afinidade de Ni-NTA, produzindo uma proteína com -70 % de pureza.
O substrato para este ensaio é um peptídeo fluorescentemente rotulado, tendo a seqüência LHQRRGSIKQAKVHHVK (FITC)-NH2. A solução estoque do peptídeo é 0,06M em água MilliQ.
Os reagentes IMAP originam-se do kit de tampão IMAP com Sistema de Ligação Progressivo, produto#R8127 (Molecular Devices, Sunnyvale, CA). A Solução de Ligação é preparada como uma diluição 1:400 do Reagente de Ligação Progressivo IMAP no Tampão de Ligação IX tampão A IMAP.
O tampão de reação cinase para este ensaio consiste de 10 mM de Tris-HCl, 10 mM MgCl2, 0,01 % Tween-20, 0,05 % NaN3, pH 7,2, e ImM DTT (recentemente adicionado antes do uso). As placas usadas são Black 384-F Optiplates (produto #6007279, Packard).
O procedimento do ensaio começa com a preparação de diluições em série dos compostos estocados em 100 % de DMSO. Os 5 compostos são 10 vezes serialmente diluídos 1:3,16, resultando em uma faixa de concentração de composto final de 10 μΜ a 0,316 nM. Todas as soluções de reagentes são preparadas em tampão de reação cinase.
A 5 μΐ de solução de composto (4 % DMSO), 5 μΐ de uma solução de ATP de 40 μΜ é adicionado ao poço. Subsequentemente, 5 μΐ de 10 uma solução de 200 nm de substrato é adicionada. A reação de cinase é iniciada pela adição de 5 μΐ de solução de PKC# de 40 ng/ml. Esta reação é permitida incubar por 1 h à temperatura ambiente. A reação foi parada pela adição de 40 μΐ de Solução de Ligação Progressiva IMAP. A placa é incubada por uns 60 minutos adicionais à temperatura ambiente no escuro. A 15 Polarização de fluorescência é medida empregando-se uma leitora Envision Multilabel (Perkin Elmer) no modo de polarização de fluorescência, empregando-se 485 nm de excitação e 530 nm de emissão.
A Tabela 1 ilustra diferentes exemplos dos compostos da invenção. Estes compostos são sintetizados usando-se um dos procedimentos 20 adequados descritos acima. O peso molecular dos compostos é confirmado por espectroscopia de massa (m/z). Os compostos da Tabela 1 são testados empregando-se um dos ensaios PKC# IMAP acima descritos. Entradas nas séries 100, 200, 300 e 400 são testadas usando-se o ensaio 1 PKC-teta IMAP e as entradas 500, 600 e 700 são testadas usando-se o ensaio II PKC-teta IMAP.
Todos os compostos da Tabela I abaixo exibem valores de IC5o
do ensaio PKC# IMAP menores do que 10 μΜ. Entradas nas séries 100 e 500 exibem valores de IC50 menores do que 100 nM; entradas nas séries 200, 300 e 600 exibem valores de IC50 menores do que 1 μΜ; e as entradas nas séries 400 e 700 exibem valores de IC5Q menores do que 10 μΜ.
30 Tabela I r^\7 F. ^==/^ V XX^-O 'CH ^ NN N ν / O ^ ~"Ν H 113 112 __.(/> Cl • cI ίί^Ί At τ^Υί 1O Yya ' ^ . \ C1J < ο HN---/ 115 H ίΓ^ι O k^A^yv /' r . Γ) χ> / WnVYYy ---\ /' Cl HN---- 116 117 7·^\ I V __/ ν---y/^^\ A 1 **■:. V-,. CH > O H Ν^Ν NH / \ Cl V-N N^N 124 r-c\H ο W 125 Ό ^"vNH NH Ν^'Ν O-^wj Λ-V \ / ° ^CH V=N 126 127 IXyv VWi Υ> τ> <Μ 05 O O HN-^y HN-- 128 129 161 M j X^yV W? V> O ---.y ci 162 HN^s/ 163 % JOO-O Ns^nh HN N ^ ) 164 XJ X cH Cl 165 X .η /^~~CV \._I ckxxVr HN \ Cl )--'N Cl ljO 166 167 H Oj no cf8crV9 '///„ Cl' 168 CH 0 H 169 O ΥΧ,γ^ H x> 170 N-Il Cl fp HN---/ 171 HN joo-b U HN N \ / 214 _ J \ Cl/--NH 215 ο H H O 216 \__/H..........Hj rÇ^crrr 217 F Ύ> 7---\J! v N-J( Cl Oj 'Vp Ò« CH > 218 O H 219 Xn "(^"V /--«A.» H 1 \ / 237 }-N HN ( ^“F 238 <>"XX ckOv^ ô N‘ H H 239 240 Lx jCcm > N^N HN N % / -CWrj rV Cl )--- ------ ii FX%X 241 F 242 Y'Q \ / \ _ ) lj NH2 ^ Wf O \ C-/ S 243 \ / Ke^ H 244 Q H2N O 0 NH \ N- T Γ1- 246 ÒY 'Cl 245 Ο^ό V} O ---y a H /Vci^w 247 248 o^ò Y- \ Cl I /' H 250 249 ν H2N H < X) 251 J F 252 \--N Ct γ Υλ >Λ Ο ο wsO Ή o^o 254 253 Tl-5YsI / \ /~~~~---< NH ' ' Μ“> Cl ^---"Ν V -I ην---- N \ 267 N^svN ΙΛ N NH 268 ■Ρ - η IO Q Q-<xy π ' Vy F :L'Z'^S^/^ rv 269 C'^^=:=^ I C 4 -ρ CH I I )---'\ /---\ / O F \\-// H \ -~ -N Cl 271 272 O-^-y-v fVvi ’ H J \ / Cl HN--- HN----/ 298 297 299 n 9 Vtv / Cl N-^/ \-NH /=\ 300 HN--V F I \ X^NH ί CH--- I 302 /' n HyVYvfT \_/ = F 301 314 Γ^Ί H ' "t/ Γ 3μ /■ rO I Γ)α χ ^ N 316 315 ^Οθγν °Ό Ύ> 318 btí N H 317 Qs ^svNH V----N hO f“N Γ\ ( Va ΤΊ ο 320 319 Os HN----V \___ν cS n ν, Q ó-ccxrr ° w/ 322 321 ,-C?3 H ry-^Y'! O? y- *\^h 324 HN “Ô 323 Cl x^==1N O-OOL^ JL HN \==/ \ x> hn^T 326 325 ^S, Vi ?· F x> NH ν---y ci T Tj- fib / N H ^Ai 327 br 328 Oj^V) (P-ν o" '-CH /---\ H V___/ tf-N 0I 329 “Ά J \ 1 ϊχ) / çh cr HN-- 330 F O-7^V) HN H ■Ó 400 331 φΧλφ (φθχΛ H f cr 401 N H 402 ΠΚ7 ί# HN N ν \ F <χ rV Y ° Xa fV O N NH F H I 403 ^0 4 V F F V=^n \,/νη \~XE>-0 HN α ó b H 455 456 I h Cl r Yí> 'S^==:N C^p HN HN--___,/ “Ô 457 458 H2N σ^Α 459 H 460 465
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A seletividade para a inibição de PKC# pelos compostos da invenção foi testada e os resultados são mostrados na Tabela 2. Os dados da Tabela 2 mostram os valores obtidos para seletividade da isoforma de PKC#, mostrando as potências Ki Pan Vera (PV) para PKC/9, PKC delta e PKC alfa. Para K/ Pan Vera (PV) de PKC/9, as entradas identificadas com “A” têm valores abaixo de 100 nM; as entradas identificadas com “B” têm valores abaixo de 1 μΜ; e as entradas identificadas com “C” têm valores abaixo de 10 5 μΜ. Para Kz' Pan Vera (PV) de PKC delta e PKC alfa, as entradas identificadas com “1” têm valores acima de 250 nM; as entradas identificadas com “2” têm valores acima de 1 μΜ; as entradas identificadas com “3” têm valores acima de 10 μΜ.
A Tabela 2 também mostra a seletividade dos compostos da invenção, mostrando seus valores de IC50 para SGK cinase. As entradas identificadas com “1” têm valores acima de 250 nM; as entradas identificadas com “2” têm valores acima de 1 μΜ; as entradas identificadas com “3” têm valores acima de 10 μΜ.
Tabela 2.
Composto Ki PV (nM) Ki PV-delta Ki PV-alfa IC50-SGK1 (nM) (nM) (nM) 100 A 1 2 Inativo 101 A 1 2 Inativo 102 A 2 2 3 103 A 1 2 104 A 1 2 3 105 A 1 2 Inativo 106 B 2 3 Inativo 107 B 2 3 108 B 2 2 Inativo 109 A 2 2 Inativo 110 A 2 2 2 111 A 2 2 Inativo 113 A 1 2 114 Inativo 115 B 2 3 3 116 B 2 3 Inativo 117 B 2 2 Inativo 118 B 2 2 3 119 A 2 2 120 B 2 2 Inativo 121 A 2 2 Inativo 122 B 2 3 Inativo 123 B 2 2 124 B 2 2 3 125 B 2 2 Inativo 126 B 2 2 2 127 B 2 2 Inativo 128 B 2 2 Inativo 129 B 2 2 Inativo 130 B 2 2 Inativo 131 B 2 2 Inativo 132 C 2 3 133 B 2 2 Inativo 134 C 2 3 Inativo 135 B 2 2 Inativo 136 B 2 2 Inativo 137 Inativo 138 B 2 2 Inativo 139 B 2 2 140 B 2 2 141 B 3 3 2 142 B 2 2 3 143 B 2 2 Inativo 144 B 2 2 Inativo 145 B 2 2 146 B 2 2 Inativo 147 B 2 2 Inativo 148 B 2 2 3 149 B 2 3 150 B 2 2 Inativo 151 B 2 2 3 152 B 2 2 153 B 2 2 2 154 C 2 2 2 155 B 2 2 Inativo 156 B 2 3 2 157 B 2 2 158 B 2 2 3 159 B 2 2 160 B 2 2 Inativo 161 A I I 3 162 B 3 2 Inativo 163 B 2 2 Inativo 164 B 2 2 Inativo 165 C 2 3 166 B 2 2 3 167 B 2 3 Inativo 168 B 2 3 Inativo 169 B 2 3 170 B 2 2 Inativo 171 B 2 2 Inativo 172 B 2 2 Inativo 173 C 2 2 3 174 B 2 2 Inativo 175 B 2 Inativo 200 C 2 3 Inativo 201 Inativo 203 B 2 3 204 B 2 3 205 B 2 2 Inativo 206 C 2 3 3 207 C 2 3 Inativo 209 B 2 2 Inativo 210 C 2 3 Inativo 211 B 2 2 2 212 C 3 3 Inativo 213 C 3 3 Inativo 214 C 2 2 3 215 Inativo 216 B 2 2 Inativo 217 B 3 3 Inativo 220 B 2 2 221 Inativo 222 Inativo 223 B 2 2 3 226 B 2 2 238 B 2 2 240 B 2 3 Inativo 262 B 2 . 2 Os compostos da invenção foram também testados in vivo. A
Tabela 3 abaixo demonstra os resultados da produção de interleucina-2 (IL-2) induzida por anti-CD3 em camundongos, que foi realizada nos seguintes protocolos descritos em Goldberg et al. (2003), J.Med. Chem. 46, 1337-1349. Tabela 3.
Composto Dose subcutânea % de inibição de mg/kg produção IL-2 Veículo (nenhum 0 0 medicamento) FK506 (controle positivo, 1 87 imunossupressão global) 113 30 38 100 30 38 101 30 58 120 30 35 IL-2 é uma linfocina derivada de célula T que modula o efeito imunológico em muitas células do sistema imune, incluindo as células T citotóxicas, células matadoras naturais, células B ativadas e células ativadas
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5 por linfocina. E um potente mitógeno de célula T, que é necessário para a proliferação de célula T, promovendo sua progressão de Gl a fase S do ciclo da célula. É um fator de crescimento para todas as subpopulações de linfócitos T, bem como estimulante do crescimento das células NK. Também atua como um fator de crescimento para as células B e estimula a síntese de 10 anticorpo.
Devido a seus efeitos tanto sobre as células T como B, IL-2 é um regulador central principal das respostas imunes. Ele desempenha um papel nas reações anti-inflamatórias, vigilância de tumor e hematopoiese. Também afeta a produção de outras citocinas, induzindo secreção de IL-1, 15 TNF-α e TNF-β, bem como estimulando a síntese de IFN-γ em leucócitos periféricos. IL-2, embora útil na resposta imune, também causa uma variedade de problemas. IL-2 danifica a barreira hematoencefálica e o endotélio dos vasos do cérebro. Estes efeitos podem ser a causa básica dos efeitos colaterais neuropsiquiátricos observados sob terapia de IL-2, por 20 exemplo, fadiga, desorientação e depressão. Ele também altera o comportamento eletrofisiológico dos neurônios.
As células T, que são incapazes de produzir IL-2, tomam-se inativas (anérgicas). Isto toma-as potencialmente inertes a qualquer estimulação antigênica que elas possam receber no futuro. Como resultado, agentes que inibem a produção de IL-2 podem ser usados para imunossupressão ou para tratar ou prevenir doenças inflamatórias e imunes. Esta abordagem foi clinicamente validada com medicamentos imunossupressores, tais como ciclosporina, FK506 e RS61443.
Os dados apresentados nas Tabelas 1-3 demonstram a utilidade dos compostos da invenção na inibição de PKC61 e sua utilidade para o tratamento de doenças mediadas por célula-T, incluindo doenças autoimunes, tais como artrite reumatóide, lupus eritematoso e esclerose múltipla, doenças inflamatórias, tais como asma e doença inflamatória do intestino, rejeição a transplante, câncer gastrointestinal e diabete.
Alguns dos compostos descritos aqui contém um ou mais centros assimétricos e podem assim dar origem a enantiômeros, diastereômeros e outras formas estereoisométricas que podem ser definidas em termos de absoluta estereoquímica, como (R)- ou (S)-. A presente invenção destina-se a incluir todos tais diastereômeros possíveis, bem como suas formas racêmicas e opticamente puras. Os isômeros (R)- e (S)- opticamente ativos podem ser preparados usando-se síntons homoquirais ou reagentes homoquirais, ou opcionalmente resolvidos, empregando-se técnicas convencionais. Quando os compostos descritos aqui contém ligações duplas olefmicas ou outros centros de assimetria geométrica, e a menos que de outro modo especificado, destinam-se a incluir isômeros geométricos tanto (E)- como (Z)-.
As representações gráficas dos compostos racêmicos, ambiscalêmicos e escalêmicos, ou enatiomericamente puros usadas aqui, são retiradas de Maehr J. Chem. Ed. 62, 114-120 (1985): cunhas contínuas e interrompidas são usadas para denotar a configuração absoluta de um elemento quiral; linhas onduladas indicam rejeição de qualquer implicação estereoquímica cuja ligação elas representam poderia gerar; linhas contínuas e interrompidas são descritores geométricos indicando a configuração relativa mostrada, porém denotam caráter racêmico; e cunha de contorno e de linhas pontilhadas ou interrompidas denotam compostos enantiomericamente puros de configuração absoluta indeterminada. Assim, entre as estruturas abaixo, aquelas tendo cunhas abertas destinam-se a abranger ambos enantiômeros puros daquele par, aquelas tendo cunhas contínuas destinam-se a abranger o enantiômero único, puro, tendo a estereoquímica absoluta mostrada.
A presente invenção inclui os compostos de fórmula (I) na forma de sais. Os sais adequados incluem aqueles formados tanto com ácidos orgânicos como inorgânicos. Tais sais normalmente serão farmaceuticamente aceitáveis, embora os sais farmaceuticamente não aceitáveis possam ser de utilidade na preparação e purificação do composto em questão. O termo “sal farmaceuticamente aceitável” refere-se a sais preparados de ácidos ou bases não tóxicos farmaceuticamente aceitáveis, incluindo ácidos e bases inorgânicos e ácidos e bases orgânicos. Quando os compostos da presente invenção são básicos, sais podem ser preparados de ácidos não-tóxicos farmaceuticamente aceitáveis, incluindo ácidos inorgânicos e orgânicos. Os sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis adequados para os compostos da presente invenção incluem ácido acético, benzenossulfônico (besilato), benzóico, canforsulfônico, cítrico, etenossulfônico, fümárico, glucônico, glutâmico, bromídrico, clorídrico, isetiônico, láctico, maléico, málico, mandélico, metanossulfônico, múcico, nítrico, pamóico, pantotênico, fosfórico, succínico, sulfúrico, tartárico, p-toluenossulfônico, e similares. Quando os compostos contém uma cadeia lateral ácida, sais de adição de base farmaceuticamente aceitáveis adequados para os compostos da presente invenção, incluem os sais metálicos produzidos de alumínio, cálcio, lítio, magnésio, potássio, sódio e zinco ou sais orgânicos produzidos de lisina, Ν,Ν'-dibenziletilenodiamina, cloroprocaína, colina, dietanolamina, etilenodiamina, meglumina (N-metilglucamina) e procaína. Embora seja possível para os compostos de fórmula (I) ou seus sais e solvatos serem administrados como substância química bruta, é preferível apresentá-los como uma composição farmacêutica. De acordo com um outro aspecto, a presente invenção provê uma composição farmacêutica compreendendo um composto de fórmula (I) ou um sal do mesmo ou solvato farmaceuticamente aceitável, juntamente com um ou mais seus veículos farmacêuticos aceitáveis e opcionalmente um ou mais outros ingredientes terapêuticos. O(s) veículo(s) deve(m) ser “aceitável(eis)”, no sentido de ser compatível com os outros ingredientes da formulação e não danoso(s) ao seu recipiente.
As formulações incluem aquelas adequadas para a administração oral, parenteral (incluindo subcutânea, intradérmica, intramuscular, intravenosa e intraarticular), retal e tópica (incluindo dérmica, bucal, sublingual e intraocular). A via mais adequada pode depender da condição e distúrbio do receptor. As formulações podem convenientemente ser apresentadas na forma de dosagem única e podem ser preparadas por quaiquer métodos bem conhecidos na arte da farmácia. Todos os métodos incluem a etapa de colocar em associação um composto de fórmula (I) ou um sal do mesmo ou solvato farmaceuticamente aceitável (“ingrediente ativo”) com o veículo que constitui um ou mais ingredientes auxiliares. Em geral, as formulações são preparadas uniforme e intimamente trazendo-se em associação o ingrediente ativo com veículos líquidos ou veículos sólidos finamente divididos ou ambos, e então, se necessário, conformando-se o produto na formulação desejada.
As formulações da presente invenção adequadas para a administração oral podem ser apresentadas como unidades distintas, tais como cápsulas, selos ou tabletes, cada uma contendo uma quantidade predeterminada do ingrediente ativo; como um pó ou grânulos; como uma solução ou uma suspensão em um líquido aquoso ou um líquido não-aquoso; ou como uma emulsão líquida de óleo em água ou uma emulsão líquida de água em óleo. O ingrediente ativo pode também ser apresentado como um bolo, eletuário ou pasta.
Um tablete pode ser produzido por compressão ou moldagem, opcionalmente com um ou mais ingredientes auxiliares. Os tabletes comprimidos podem ser preparados comprimindo-se, em uma máquina adequada, o ingrediente ativo em uma forma de escoamento livre, tais como um pó ou grânulos, opcionalmente misturados com um agente aglutinante, lubrificante, diluente inerte, lubrificante, tensoativo ou dispersante. Os tabletes moldados podem ser produzidos moldando-se em uma máquina adequada uma mistura do composto pulverizado umedecido com um diluente líquido inerte. Os tabletes podem opcionalmente ser revestidos ou sulcados e podem ser formulados a fim de prover liberação sustentada, retardada ou controlada do ingrediente ativo nele.
As formulações para administração parenteral incluem soluções de injeção estéril aquosas e não-aquosas, que podem conter anti- oxidantes, tampões, bacteriostatos e solutos, que tomam a formulação isotônica com o sangue do receptor pretendido. As formulações para administração parenteral também incluem suspensões estéreis aquosas e não- aquosas, que podem incluir agentes de suspensão e agentes espessantes. As formulações podem ser apresentadas em dose unitária de recipientes de multi- doses, por exemplo, ampôlas e frascos selados, e podem ser estocadas em uma condição dessecada a frio (liofilizada), requerendo apenas a adição de um veículo líquido estéril, por exemplo, solução salina, solução salina tamponada por fosfato (PBS) ou similares, imediatamene antes do uso. As soluções e suspensões de injeção extemporânea podem ser preparadas de pós estéreis, grânulos e tabletes dos tipos previamente descritos.
As formulações para administração retal podem ser apresentadas como um supositório com os veículos habituais, tais como manteiga de cacau ou polietileno glicol. As formulações para administração tópica na boca, por exemplo, bucalmente ou sublingualmente, incluem pastilhas compreendendo o ingrediente ativo em uma base aromatizada, tal como sacarose e acácia ou tragacanto, e pastilhas compreendendo o ingrediente ativo em uma base, tal como gelatina e glicerina ou sacarose e acácia.
As formulações de dosagem unitária preferidas são aquelas contendo uma dose efetiva ou uma sua fração apropriada, do ingrediente ativo.
As composições farmacêuticas geralmente incluirão um “veículo inerte farmaceuticamente aceitável” e esta expressão destina-se a incluir um ou mais excipientes inertes, que incluem amidos, polióis, agentes de granulação, celulose microcristalina, diluentes, lubrificantes, aglutinantes, agentes desintegrantes e similares. Se desejado, as dosagens de tablete das composições descritas podem ser revestidas por técnicas padrão aquosas ou não-aquosas. “Veículo farmaceuticamente aceitável” também abrange meios de liberação controlada. As composições da presente invenção também podem opcionalmente incluir outros ingredientes terapêuticos, agentes anti- formação de torta, preservativos, agentes adoçantes, colorantes, aromatizantes, secantes, plastificantes, corantes e similares.
Os compostos de fórmula (I) são preferivelmente administrados oralmente ou por injeção (intravenosa ou subcutânea). A quantidade precisa de composto administrado a um paciente será de responsabilidade do médico assistente. Entretanto, a dose empregada dependerá de numerosos fatores, incluindo a idade e sexo do paciente, o distúrbio exato sendo tratado e sua severidade. Também, a rota de administração pode variar dependendo da condição e sua severidade.
O conteúdo de cada uma das referências citadas aqui, incluindo o conteúdo das referências citadas dentro das referências primárias, são incorporados aqui por referência em sua totalidade.

Claims (38)

1. Composto ou um sal do mesmo, caracterizado pelo fato de ser da fórmula I: <formula>formula see original document page 156</formula> em que: R1 é selecionado de Ci-C4 alquila, carbociclila, carbociclila substituída e <formula>formula see original document page 156</formula> em que R4 é selecionado de cicloalquila, cicloalquilalquila, arila, arilalquila, heteroarila e heteroarilalquila, em que R4 pode ser substituído, com a condição de que quando R4 for uma heteroarila, R4 não seja ligado via um heteroátomo ao carbono de metileno contendo o grupo Z; e Z é selecionado de -H e C1-C4 alquila; R2 é selecionado de -(C2-C7 alquil)-NR5R6, -(C0-C4 alquil)-R7- R8 e -(C0-C4 alquil)-C(O)-(C0-C4 alquil)-R7-R8, em que R7 é ciclila, com a condição de que quando R7 é uma heterociclila, um nitrogênio de purina de Fórmula I ligado a R não é ligado a um heteroátomo de R7 diretamente ou via um grupo metileno; R8 é selecionado de -(C0-C4 alquil)-NR5R6, e -C(O)-(C0-C4 alquil)-NR5R6 e quando R7 é heterociclila nitrogenada, R pode ser adicionalmente —H, com a condição de que quando R é uma heterociclila e R é - (C0-C4 alquil)-NR5R6, um heteroátomo de R7 não é ligado a -NR5R6 diretamente ou via um grupo metileno; R5 e R6 são independentemente selecionados de -H e Ci-C4 alquila; e R3 é selecionado de Ci-Cô alquila, arila, arila substituída, arilalquila, arilalquila substituída, heteroarila e heteroarila substituídas; com a condição de que quando R3 é fenila e R2 é piperidin-4- il-etila, R1 não é ciclopropila.
2. Composto ou um saí do mesmo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de: R1 ser selecionado de CrC4 alquila, fenila opcionalmente substituída com um ou dois substituintes independentemente selecionados de halogênio, -OCH3, -CF3, -OCF3 e Ci-C4 alquila <formula>formula see original document page 157</formula> R é selecionado de cicloalquila, arila e heteroarila, em que R é opcionalmente substituído em um ou dois átomos com substituintes independentemente selecionados de halogênio, -OH, -OCH3, -CF3, -OCF3, - CN, CrC4 alquila e piridinila; e Z é selecionado de -H e Ci-C4 alquila.
3. Composto ou um sal do mesmo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de: R2 ser selecionado de -(C2-C7 alquil)-NR5R6, -(C0-C4 alquil)- R7-R8 e -(C0-C4 alquil)-C(O)-(C0-C4 alquil)-R7-R8, em que R7 é selecionado de aliciclila, aliciclila nitrogenada, arila e heteroarila nitrogenada; R8 é selecionado de -H, -(Co-C4 alquil)-NR5R6 e -C(0)-(Co-C4 alquil)-NR5R6; e R5 e R6 são independentemente selecionados de -H e -(C1-C4 alquila).
4. Composto ou um sal do mesmo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de: R ser selecionado de Ci-Ce alquila, arila, arila substituída por R105R11eR12, em que R10, R11 e R12 são independentemente selecionados de -H, halogênio, -OCH3, -CF3, -OCF3, -CN, C,-C4 alquila, -NR13R14, -S(O)mCH3, -CONHR22, -NHCOR23, -OR24 e -NHS(O)mR25; em que R13 e R14 são independentemente selecionados de -H e Ci-C4 alquila; R22 , R23 e R24 são um ou dois substituintes independentemente selecionados de -H, CrC4 alquila, CrC6 cicloalquila, arila, -(CH2)nNR26R27 e -(CH2)nOR , ditas CrC4 alquila e Ci-Ce cicloalquila sendo opcionalmente substituídas por um ou mais halogênios; R25 é C1-C4 alquila; R26 e R27' são independentemente selecionados de H e CrC4 alquila ou R26eR27, com o N ao qual eles são ligados, formam um anel heterocíclico, saturado, de 4 a 7 membros, compreendendo opcionalmente um O; R28 é selecionado de H e CrC4 alquila; m é 0,1 ou 2 e n é 1,2 ou 3.
5. Composto ou um sal do mesmo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de: R1 ser selecionado de CrC4 alquila, fenila opcionalmente substituída por um ou dois substituintes independentemente selecionados de halogênio, -OCH3, -CF3, -OCF3 e CrC4 alquila <formula>formula see original document page 159</formula> em que R4 é selecionado de <formula>formula see original document page 159</formula> em que R15 e R16 são independentemente selecionados de —H, halogênio, -OH, -OCH3, -CF3, -OCF3, -CN, CrC4 alquila e piridinila; R17 é selecionado de O e S; R18 é selecionado de CH e N; R19 e R20 são independentemente selecionados de —H, halogênio, -OCH3, -CF3, -OCF3, -CN, CrC4 alquila e piridinila; e Z é selecionado de -H e CrC4 alquila.
6. Composto ou um sal do mesmo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de: R2 ser selecionado de -(C2-C7 alquil)-NR5R6, -(C0-C4 alquil)- R7-R8 e -(C0-C4 alquil)-C(O)-(C0-C4 alquil)-R7-R8, em que R7 é selecionado de cicloexila, fenila, piperidinila, pirrolidinila, morfolinila e piperazinila; R8 é selecionado de -H, -(C0-C4 alquil)-NR5R6 e -C(O)-(C0-C4 alquil)-NR5R6; e R5 e R6 são independentemente selecionados de -H e (C1-C4 alquila).
7. Composto ou um sal do mesmo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de: R2 ser, exceto <formula>formula see original document page 160</formula>
8. Composto ou um sal do mesmo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de: R3 ser selecionado de CrC6 alquila, <formula>formula see original document page 160</formula> em que R10, Ru e R12 são independentemente selecionados de —H, halogênio, -OCH3 -CF3, -OCF3, -CN, CrC4 alquila, -NR13R14, -S(O)mCH3, - CONHR22, -NHCOR239OR24 e -NHS(O)mR25; em que R13 e R14 são independentemente selecionados de -H e Ci-C4 alquila; R22, R23 e R24 são um ou dois substituintes independentemente selecionados de -H, CrC4 alquila, C1-C6 cicloalquila, arila, -(CH2)nNR R e -(CH2)nOR , ditas CrC4 alquila e Ci-C6 cicloalquila sendo opcionalmente substituídas por um ou mais halogênios; R25 é Ci-C4 alquila; R26 e R27 são independentemente selecionados de H e C1-C4 alquila ou R26 e R27, com o N ao qual eles são ligados, formam um anel heterocíclico, saturado, de 4 a 7 membros, compreendendo opcionalmente um O; R28 é selecionado de H e Ci-C4 alquila; m é 0,1 ou 2 e n é 1,2 ou 3.
9. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de compreender um composto, ou um sal do mesmo, como definido na reivindicação 1, e um veículo farmaceuticamente aceitável.
10. Composto ou um sal do mesmo, caracterizado pelo fato de ser da Fórmula I <formula>formula see original document page 161</formula> em que: R1 é selecionado de Ct-C4 alquila de cadeia reta ou ramificada, fenila opcionalmente substituída por um ou dois substituintes independentemente selecionados de halogênio, -OCH3 -CF3, -OCF3 e CrC4 alquila, <formula>formula see original document page 161</formula> em que R4 é -(C0-C4 alquil)-R9, em que R9 é selecionado de cicloalquila, arila e heteroarila, em que R9 é opcionalmente substituído em um ou dois átomos com substituintes independentemente selecionados de halogênio, -OH, -OCH3 -CF3, -OCF3, -CN, CrC4 alquila e piridinila, com a condição de que quando R9 for uma heteroarila, R9 não seja ligada via um heteroátomo ao carbono de metileno contendo o grupo Z; e Z é selecionado de -H e Cj-C4 alquila; R2 é selecionado de -(C2-C7 alquil)-NR5R6, -(Co-C4 alquil)-R7- R8, e -(C0-C4 alquil)-C(O)-(C0-C4 alquil)-R7-R8, em que R7 é selecionado de aliciclila, aliciclila nitrogenada, arila e heteroarila nitrogenada, com a condição de que quando R7 é uma aliciclila nitrogenada ou uma heteroarila nitrogenada, um nitrogênio de purina de Fórmula I ligado a R2 não é ligado diretamente ou via um grupo metileno a um nitrogênio de R7; R8 é selecionado de -(C0-C4 alquil)-NR5R6 e-C(0)-(Co-C4 alquil)-NR5R6 e quando R7 é aliciclila nitrogenada ou heteroarila nitrogenada, R8 pode adicionalmente ser -H, com a condição de que quando R7 é uma aliciclila nitrogenada ou uma heteroarila nitrogenada e R8 é -(C0-C4 alquil)-NR5R6, um nitrogênio de R não é ligado diretamente ou via um grupo metileno a -NR R ; e R5 e R6 são independentemente selecionados de -H e (Ci-C4 alquila); R3 é selecionado de CrC6 alquila, arila, arila substituída com R10, R11eR12, em que R10, R11 e R12 são independentemente selecionados de —FI, halogênio, -OCH3 -CF3, -OCF3, -CN, C1-C4 alquila, -NR13R14, -S(O)mCH3, -CONHR22, -NHCOR23, -OR24 e -NHS(O)mR25; em que R13 e R14 são independentemente selecionados de -H e C1-C4 alquila; R22 , R23 e R24 são um ou dois substituintes independentemente selecionados de -H, C1-C4 alquila, Ci-Ce cicloalquila, arila, -(CH2)nNR R e -(CH2)nOR28, ditas Ci-C4 alquila e Ci-Ce cicloalquila sendo opcionalmente substituídas por um ou mais halogênios; R25 é Ci-C4 alquila; R26 e R27 são independentemente selecionados de H e Ci-C4 alquila ou R26 e R27, com o N ao qual eles são ligados, formam um anel heterocíclico, saturado, de 4 a 7 membros, compreendendo opcionalmente um O; R28 é selecionado de H e CrC4 alquila; m é 0, 1 ou 2 e n é 1, 2 ou 3.
11. Composto ou um sal do mesmo de acordo com a reivindicação 10, caracterizado pelo fato de: R1 ser selecionado de CpC4 alquila, fenila opcionalmente substituída por um ou dois substituintes independentemente selecionados de halogênio, -OCH3, -CF3, -OCF3 e CrC4 alquila <formula>formula see original document page 163</formula> em que R4 é selecionado de <formula>formula see original document page 164</formula> em que R15 e R16 são independentemente selecionados de —H, halogênio, OH, -OCH3, -CF3, -OCF3, -CN, CrC4 alquila e piridinila; R 17é selecionado de O e S; R18 é selecionado de CH e N; R19 e R20 são independentemente selecionados de —H, halogênio, -OCH3, -CF3, -OCF3, -CN, C1-C4 alquila e piridinila; e Z é selecionado de -H e C1-C4 alquila.
12. Composto ou um sal do mesmo de acordo com a reivindicação 10, caracterizado pelo fato de: R2 ser selecionado de -(C2-C7 alquil)-NR5R6, -(C0-C4 alquil)- R7-R8 e -(C0-C4 alquil)-C(O)-(C0-C4 alquil)-R7-R8, em que R7 é selecionado de cicloexila, fenila, piperidinila, pirrolidinila, morfolinila e piperazinila; R8 é selecionado de -H, -(C0-C4 alquil)-NR5R6 e -C(O)-(Ci)-C4 alquil)-NR5R6; e R5 e R6 são independentemente selecionados de -H e (C1-C4 alquila).
13. Composto ou um sal do mesmo de acordo com a reivindicação 10, caracterizado pelo fato de: R2 ser, exceto <formula>formula see original document page 164</formula>
14. Composto ou um sal do mesmo de acordo com a reivindicação 10, caracterizado pelo fato de: R3 ser selecionado de CrC6 alquila, <formula>formula see original document page 165</formula> em que R10, R11 e R12 são independentemente selecionados de —H, halogênio, -OCH3 -CF3, -OCF3, -CN, C1-C4 alquila, -NR13R14, -S(O)mCH3, -CONHR22, -NHCOR235OR24 e -NHS(O)mR25; em que R13 e R14 são independentemente selecionados de -H e C1-C4 alquila; R22, R23 e R24 são um ou dois substituintes independentemente selecionados de -H, CrC4 alquila, C1-C6 cicloalquila, arila, -(CH2)nNR R e -(CH2)nOR28, ditas C1-C4 alquila e C1-C6 cicloalquila sendo opcionalmente substituídas por um ou mais halogênios; R25 é C1-C4 alquila; R26 e R27 são independentemente selecionados de H e C1-C4 alquila ou R26 e R27, com o N ao qual eles são ligados, formam um anel heterocíclico, saturado, de 4 a 7 membros, compreendendo opcionalmente um O; R é selecionado de H e C1-C4 alquila; m é 0,1 ou 2 e n é 1, 2 ou 3.
15. Composto ou um sal do mesmo de acordo com a reivindicação 10, caracterizado pelo fato de: R1 ser <formula>formula see original document page 166</formula> em que R é selecionado de <formula>formula see original document page 166</formula> em que R15 e R16 são independentemente selecionados de —H, halogênio, -OH, -OCH3, -CF3, -OCF3, -CN e CrC4 alquila; 11 R é selecionado de O e S; R 18é selecionado de CH e N; R19 e R20 são independentemente selecionados de -H5 halogênio, -OCH3, -CF3, -OCF3, -CN, CrC4 alquila e piridinila; e Z é selecionado de -H e CrC4 alquila.
16. Composto ou um sal do mesmo de acordo com a reivindicação 10, caracterizado pelo fato de: R ser selecionado de <formula>formula see original document page 166</formula> <formula>formula see original document page 167</formula> e -(CH2)3-T-NH2.
17. Composto ou um sal do mesmo de acordo com reivindicação 10, caracterizado pelo fato de: R ser selecionado de <formula>formula see original document page 167</formula>
18. Composto ou um sal do mesmo de acordo com reivindicação 10, caracterizado pelo fato de: R3 ser <formula>formula see original document page 168</formula> em que R10, Rn e R12 são independentemente selecionados de -H, halogênio, -OCH3, -CF3, -OCF3, -CN, CrC4 alquila, -NR13R14, -S(O)mCH3, - CONHR22, -NHCOR23, -OR24 e -NHS(O)mR25; em que R13 e R14 são independentemente selecionados de -H e Ci-C4 alquila; R , Rzj e Rz" são um ou dois substituintes independentemente selecionados de -H, Ct-C4 alquila, CrC6 cicloalquila, arila, -(CH2)nNR R e -(CH2)nOR , ditas CrC4 alquila e CrC6 cicloalquila sendo opcionalmente substituídas por um ou mais halogênios; R25 é CrC4 alquila; R26 e R27 são independentemente selecionados de H e Ci-C4 alquila ou R26 e R27, com o N ao qual eles são ligados, formam um anel heterocíclico, saturado, de 4 a 7 membros, compreendendo opcionalmente um O; R 28é selecionado de H e CrC4 alquila; m é 0,1 ou 2 e n é 1,2 ou 3.
19. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de compreender um composto, ou um sal do mesmo, como definido na reivindicação 10, e um veículo farmaceuticamente aceitável.
20. Composto ou um sal do mesmo, caracterizado pelo fato de ser da Fórmula I, <formula>formula see original document page 169</formula> em que R1 é selecionado de C1-C4 alquila, fenila opcionalmente substituída por um ou dois substituintes independentemente selecionados de halogênio, -OCH3, -CF3, -OCF3 e CrC4 alquila <formula>formula see original document page 169</formula> em que R4 é selecionado de <formula>formula see original document page 169</formula> em que R15 e R16 são independentemente selecionados de —H, halogênio, -OH, -OCH3, -CF3, -OCF3, -CN, CrC4 alquila e piridinila; R17 é selecionado de O e S; R18 é selecionado de CH e N; R19 e R20 são independentemente selecionados de —H, halogênio, -OCH3, -CF3, -OCF3, -CN, CrC4 alquila e piridinila; e Z é selecionado de -H e CrC4 alquila. R2 é selecionado de -(C2-C7 alquil)-NR5R6, -(C0-C4 alquil)-R7- R8 e -(C0-C4 alquil)-C(O)-(C0-C4 alquil)-R7-R8, em que R7 é selecionado de cicloexila, fenila, piperidinila, pirrolidinila, morfolinila e piperazinila; R8 é selecionado de -H, -(C0-C4 alquil)-NR5R6 e -C(O)-(C0-C4 alquil)-NR5R6; e R5 e R6 são independentemente selecionados de -H e (Ci-C4 alquila); e R contém um átomo de N básico localizado de 2 a 8 átomos distantes de seus pontos de ligação com o anel purina; R é selecionado de Cj-C6 alquila, <formula>formula see original document page 170</formula>em que R10, Rn e R12 são independentemente selecionados de -H, halogênio, -OCH3, -CF3, -OCF3, -CN, C1-C4 alquila, -NR13R14, -S(O)mCH3, -CONHR22, -NHCOR23, -OR24 e -NHS(O)mR25; em que R13 e R14 são independentemente selecionados de -H e Ci-C4 alquila; R22, R23 e R24 são um ou dois substituintes independentemente selecionados de -H, CrC4 alquila, CrC6 cicloalquila, arila, -(CH2)nNR26R27 e -(CH2)nOR , ditas CrC4 alquila e Ci-C6 cicloalquila sendo opcionalmente substituídas por um ou mais halogênios; R25 é Ci-C4 alquila; R26 e R27 são independentemente selecionados de H e C1-C4 alquila ou heterocíclico, saturado, de 4 a 7 membros, compreendendo opcionalmente um R 26e Rz , com o N ao qual eles são ligados, formam um anel R é selecionado de H e C1-C4 alquila; m é 0, 1 ou 2 e n é 1, 2 ou 3.
21. Composto ou um sal do mesmo de acordo com a reivindicação 20, caracterizado pelo fato de: R1 ser <formula>formula see original document page 171</formula> em que R4 é selecionado de <formula>formula see original document page 171</formula> em que R15 e R16 são independentemente selecionados de —H, halogênio, -OH, -OCH3, -CF3, -OCF3, -CN, e C1-C4 alquila; R17 é selecionado de O e S; R18 é selecionado de CH e N; R19 e R20 são independentemente selecionados de —H, halogênio, -OCH3, -CF3, -OCF3, -CN, CrC4 alquila e piridinila; e Z é selecionado de -H e C1-C4 alquila.
22. Composto ou um sal do mesmo de acordo com a reivindicação 20, caracterizado pelo fato de: R2 não ser <formula>formula see original document page 171</formula>
23. Composto ou um sal do mesmo de acordo com a reivindicação 20, caracterizado pelo fato de: R ser selecionado de <formula>formula see original document page 172</formula>
24. Composto ou um sal do mesmo de acordo com reivindicação 20, caracterizado pelo fato de: R ser selecionado de <formula>formula see original document page 172</formula> <formula>formula see original document page 173</formula> , e -(CH2)3.t-NH2.
25. Composto ou um sal do mesmo de acordo com a reivindicação 20, caracterizado pelo fato de: R3 ser <formula>formula see original document page 173</formula> em que R10, R11 e R12 são independentemente selecionados de -H, halogênio, -OCH3, -CF3, -OCF3, -CN, CrC4 alquila, -NR13R14, -S(0)mCH3, -CONHR22, -NHCOR23, -OR24 e -NHS(0)mR25; em que R13eR14 são independentemente selecionados de -H e C1-C4 alquila; R 22, R23 e R 24são um ou dois substituintes independentemente selecionados de -H, CrC4 alquila, Cj-Có cicloalquila, arila, -(CH2)nNR26 R27 e -(CH2)nOR , ditas CrC4 alquila e CrC6 cicloalquila sendo opcionalmente substituídas por um ou mais halogênios; R25 é CrC4 alquila; R26 e R27 são independentemente selecionados de H e C1-C4 alquila ou R26 e R27, com o N ao qual eles são ligados, formam um anel heterocíclico, saturado, de 4 a 7 membros, compreendendo opcionalmente um O; R28 é selecionado de H e C1-C4 alquila; m é 0,1 ou 2 e n é 1, 2 ou 3.
26. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de compreender um composto, ou um sal do mesmo, como definido na reivindicação 20, e um veículo farmaceuticamente aceitável.
27. Método de tratamento de uma doença mediada por célula- T, caracterizado pelo fato de compreender administrar uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto, ou um sal do mesmo, como definido em qualquer uma das reivindicações 1, 10 e 20.
28. Método de acordo com a reivindicação 27, caracterizado pelo fato da doença mediada por célula-T ser uma doença autoimune.
29. Método de acordo com a reivindicação 28, caracterizado pelo fato da doença autoimune ser artrite reumatóide.
30. Método de acordo com a reivindicação 28, caracterizado pelo fato da doença autoimune ser lupus eritematoso.
31. Método de acordo com a reivindicação 28, caracterizado pelo fato da doença autoimune ser esclerose múltipla.
32. Método de acordo com a reivindicação 27, caracterizado pelo fato da doença mediada por célula-T ser uma doença inflamatória.
33. Método de acordo com a reivindicação 32, caracterizado pelo fato da doença inflamatória ser asma.
34. Método de acordo com a reivindicação 32, caracterizado pelo fato da doença inflamatória ser doença inflamatória do intestino.
35. Método de acordo com a reivindicação 27, caracterizado pelo fato da doença mediada por célula-T ser rejeição a transplante.
36. Método de tratamento de câncer, caracterizado pelo fato de compreender administrar uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto, ou um sal do mesmo, como definido em qualquer uma das reivindicações 1, 10 e 20.
37. Método de acordo com a reivindicação 36, caracterizado pelo fato do câncer ser câncer gastrintestinal.
38. Metodo de tratamento de diabete, caracterizado pelo fato de compreender administrar uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto, ou um sal do mesmo, como definido em qualquer uma das reivindicações 1, 10 e 20.
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