BRPI0717441A2 - Composto, medicamento, e, uso do derivado de metastina - Google Patents

Composto, medicamento, e, uso do derivado de metastina Download PDF

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Nishizawa Naoki
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Takeda Pharmaceutical Company Limited
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Description

“COMPOSTO, MEDICAMENTO, E, USO DO DERIVADO DE METASTINA”
CAMPO TÉCNICO A presente invenção diz respeito aos derivados de metastina e
seu uso.
FUNDAMENTOS DA INVENÇÃO A metastina derivada de ser humano (também chamada de peptídeo KiSS-1) (WO00/24890) e metastina derivada de camundongo ou rato (W001/75104) são conhecidas. As preparações de liberação prolongada contendo metastina também são conhecidas (W002/85399).
Segundo notícias, a metastina tem um efeito de suprimir a metástase do câncer e é assim eficaz para prevenir/tratar cânceres (por exemplo, câncer pulmonar, câncer gástrico, câncer hepático, câncer pancreático, câncer colorretal, câncer retal, câncer colônico, câncer prostático, câncer ovariano, câncer cervical, câncer mamário, câncer renal, câncer da bexiga, tumor cerebral, etc.); metastina também tem um efeito de controlar a função pancreática e é eficaz para prevenir/tratar doenças pancreáticas (por exemplo, pancreatite aguda ou crônica, câncer pancreático, etc.); e a metastina tem ainda um efeito de controlar a função placentária e é eficaz para prevenir/tratar coriocarcinoma, mola hidatiforme, mola invasiva, aborto, hipoplasia fetal, metabolismo da glicose anormal, metabolismo de lipídeo anormal ou parto anormal (W000/24890, W001/75104, W002/85399).
DIVULGAÇÃO DA INVENÇÃO A presente invenção almeja fornecer derivados de metastina estáveis tendo atividades biológicas excelentes (uma atividade de suprimir a metástase do câncer, uma atividade de suprimir o crescimento de câncer, uma atividade estimuladora da secreção do hormônio gonadotrópico, atividade estimuladora da secreção do hormônio sexual, uma atividade de suprimir a secreção do hormônio gonadotrópico, atividade de suprimir a secreção do hormônio sexual, etc.). Os presentes inventores têm feito estudos extensivos para solucionar os problemas precedentes e como um resultado, descobriram que pela substituição dos aminoácidos constituintes de metastina com aminoácidos específicos, inesperadamente a estabilidade, solubilidade no sangue, etc. são mais melhoradas, a tendência à formação de gel é reduzida, as farmacocinéticas também são melhoradas, e uma atividade de suprimir a metástase do câncer ou uma atividade de suprimir o crescimento de câncer excelentes é exibida. Os presentes inventores descobrimos ainda que inesperadamente estes derivados de metastina têm um efeito de suprimir a secreção do hormônio gonadotrópico, um efeito de suprimir a secreção do hormônio sexual, etc., que são totalmente diferentes dos efeitos conhecidos até agora. Com base nestas descobertas, os presentes inventores continuaram ainda mais as investigações e realizaram a presente invenção.
Isto é, a presente invenção fornece as seguintes características, e assim por diante.
[1] Um derivado de metastina representado pela fórmula abaixo ou um sal deste:
(em que:
V’ representa um grupo representado pela fórmula: n representa O ou I;
W1 representa N, CH ou O (contanto que quando W1 é N ou CH, n representa 1 e quando W1 é O, n representa 0);
W2 representa N ou CH;
cada um de Z15 Z5 e Z7 representa átomo de hidrogênio ou um
grupo alquila C1-3;
cada um de Z2, Z4, Z6 e Z8 representa átomo de hidrogênio, O
ou S;
R1 representa (1) átomo de hidrogênio, (2) um grupo alquila 10 C].g opcionalmente substituído com um substituinte selecionado do grupo que consiste de um grupo carbamoíla opcionalmente substituído, um grupo hidroxila opcionalmente substituído e um grupo cíclico aromático opcionalmente substituído, (3) um grupo alquila Cm0 cíclico ou linear, (4) um grupo alquila Cmo que consiste de um grupo alquila cíclico e um grupo 15 alquila linear ou (5) um grupo cíclico aromático opcionalmente substituído;
R representa (1) átomo de hidrogênio ou (2) um grupo alquila Cj.io cíclico ou linear, (3) um grupo alquila Cm0 que consiste de um grupo alquila cíclico e um grupo alquila linear ou (4) um grupo alquila Ci_s opcionalmente substituído com um substituinte selecionado do grupo que 20 consiste de um grupo carbamoíla opcionalmente substituído, um grupo hidroxila opcionalmente substituído e um grupo cíclico aromático opcionalmente substituído;
R3 representa (1) um grupo alquila C}.8 tendo um grupo básico opcionalmente substituído e tendo opcionalmente um substituinte adicional, 25 (2) um grupo aralquila tendo um grupo básico opcionalmente substituído e tendo opcionalmente um substituinte adicional, (3) um grupo alquila C1.4 tendo grupo hidrocarboneto não aromático cíclico não tendo mais do que 7 átomos de carbono tendo um grupo básico opcionalmente substituído, e tendo opcionalmente um substituinte adicional ou (4) um grupo alquila C 1.4 tendo um grupo heterocíclico não aromático não tendo mais do que 7 átomos de carbono tendo um grupo básico opcionalmente substituído e tendo opcionalmente um substituinte adicional;
R4 representa um grupo alquila C 1.4, que pode ser 5 opcionalmente substituído com um substituinte selecionado do grupo que consiste de: (1) um grupo hidrocarboneto aromático opcionalmente
substituído, (2) um grupo heterocíclico aromático de 5 a 14 membros opcionalmente substituído que consiste de 1 a 7 átomos de carbono e heteroátomos selecionados do grupo que consiste de átomos de nitrogênio, 10 oxigênio e enxofre, (3) um grupo de anel fundido C8-14 aromático opcionalmente substituído, (4) um grupo heterocíclico fundido aromático de 5 a 14 membros opcionalmente substituído que consiste de 3 a 11 átomos de carbono e heteroátomos selecionados do grupo que consiste de átomos de nitrogênio, oxigênio e enxofre, (5) grupo hidrocarboneto não aromático 15 cíclico opcionalmente substituído não tendo mais do que 7 átomos de carbono e, (6) um grupo heterocíclico não aromático opcionalmente substituído não tendo mais do que 7 átomos de carbono;
Q1 representa um grupo alquila C1.4, que pode ser opcionalmente substituído com um substituinte selecionado do grupo que 20 consiste de: (1) um grupo hidrocarboneto aromático C6-12 opcionalmente substituído, (2) um grupo heterocíclico aromático de 5 a 14 membros opcionalmente substituído que consiste de 1 a 7 átomos de carbono e heteroátomos selecionados do grupo que consiste de átomos de nitrogênio, oxigênio e enxofre, (3) um grupo de anel fundido C8-14 aromático 25 opcionalmente substituído, (4) um grupo heterocíclico fundido aromático de 5 a 14 membros opcionalmente substituído que consiste de 3 a 11 átomos de carbono e heteroátomos selecionados do grupo que consiste de átomos de nitrogênio, oxigênio e enxofre, (5) grupo hidrocarboneto não aromático cíclico opcionalmente substituído não tendo mais do que 7 átomos de carbono, e (6) um grupo heterocíclico não aromático opcionalmente substituído não tendo mais do que 7 átomos de carbono;
A representa:
(1) um átomo de nitrogênio substituído com átomo de hidrogênio ou um grupo alquila C 1.3;
(2) um átomo de carbono substituído com átomo de hidrogênio ou um grupo alquila C1.3;
(3) O; ou
(4) S;
A’representa:
(1) um átomo de carbono, que pode ser opcionalmente substituído com átomo de hidrogênio, O, S, um átomo de halogênio, um grupo alquila C 1.3 opcionalmente halogenado, grupo carbamoíla ou grupo hidroxila;
(2) um átomo de nitrogênio, que pode ser opcionalmente
substituído com átomo de hidrogênio ou um grupo alquila C 1.3 opcionalmente halogenado;
(3) O; ou
(4) S;
Q2 representa:
(1) CH2, CO, CS ou CH=CH2, que podem ser opcionalmente substituídos com um ou dois grupos alquila C0-4 opcionalmente substituído com um substituinte selecionado do grupo que consiste do grupo carbamoíla, grupo hidroxila, um grupo alcóxi C1.3, um átomo de halogênio e um grupo
amino;
(2) NH, que pode ser opcionalmente substituído com um substituinte selecionado do grupo que consiste do grupo carbamoíla e grupo hidroxila; ou,
(3)0; Y representa: (1) um grupo representado pelas fórmulas: -CONH-, -CSNH-, -CH2NH-, -NHCO-, -CH2O-, -COCH2-, -CH2S-, -CSCH2-, -CH2SO-, - CH2SO2-, -COO-, -CSO-, -CH2CH2- ou -CH=CH-, que podem ser opcionalmente substituídas com um substituinte selecionado do grupo que consiste de um grupo alquila Ci_6, grupo hidroxila e um átomo de halogênio;
(2) um grupo hidrocarboneto aromático C6-7 opcionalmente
substituído;
(3) um grupo heterocíclico aromático de 7 a 4 membros opcionalmente substituído que consiste de 1 a 5 átomos de carbono e heteroátomos selecionados do grupo que consiste de átomos de nitrogênio, oxigênio e enxofre;
(4) grupo hidrocarboneto não aromático cíclico opcionalmente substituído não tendo mais do que 5 átomos de carbono; ou,
(5) um grupo heterocíclico não aromático opcionalmente substituído não tendo mais do que 5 átomos de carbono e quando Y é (2), (3),
(4) ou (5), Q pode ser uma ligação química.
PeP’, que podem ser os mesmos ou diferentes, cada um pode formar um anel pela combinação de P e P’ ou P e Q1 juntos e representam:
(1) átomo de hidrogênio;
(2) um resíduo de aminoácido opcional contínua ou descontinuamente ligado a partir da extremidade do terminal C do Io ao 48°
aminoácido na seqüência de aminoácido representado pela SEQ ID NO: 1;
1 2
(3) um grupo representado pela fórmula: J-J-
C(J3)(Q3)Y'C(J4)(Q4)Y2C(J5)(Q5)Y3C(J6)(Q6)C(=Z10)-
(em que J1 representa (a) átomo de hidrogênio ou (b) (i) um grupo acila Ci.2o, (ii) um grupo alquila C).2o, (iii) um grupo arila C6-M9 Ov) um grupo carbamoíla, (v) um grupo carboxila, (vi) um grupo sulfino, (vii) um grupo amidino, (viii) um grupo glioxiloíla ou (ix) um grupo amino, grupo este que pode ser opcionalmente substituído com um substituinte contendo um grupo cíclico opcionalmente substituído; J2 representa (I) NH opcionalmente substituído com um grupo alquila Ci.6, (2) CH2 opcionalmente substituído com um grupo alquila Ci.6, (3) O ou (4) S; cada um de J3 até J6 representa átomo de hidrogênio ou um grupo alquila C1.3;
cada um de Q3 até Q6 representa um grupo alquila C 1.4, que pode ser opcionalmente substituído com um substituinte selecionado do grupo que consiste de:
(1) um grupo hidrocarboneto aromático C6-I2 opcionalmente
substituído;
(2) um grupo heterocíclico aromático de 5 a 14 membros opcionalmente substituído que consiste de 1 a 7 átomos de carbono e heteroátomos selecionados do grupo que consiste de átomos de nitrogênio, oxigênio e enxofre;
(3) um grupo de anel fundido C8-14 aromático opcionalmente
substituído;
(4) um grupo heterocíclico fundido aromático de 5 a 14 membros opcionalmente substituído que consiste de 3 a 11 átomos de carbono e heteroátomos selecionados do grupo que consiste de átomos de nitrogênio,
oxigênio e enxofre;
(5) grupo hidrocarboneto não aromático cíclico opcionalmente substituído não tendo mais do que 7 átomos de carbono;
(6) um grupo heterocíclico não aromático opcionalmente substituído não tendo mais do que 7 átomos de carbono;
(7) um grupo amino opcionalmente substituído;
(8) um grupo guanidino opcionalmente substituído;
(9) um grupo hidroxila opcionalmente substituído;
(10) um grupo carboxila opcionalmente substituído;
(11) um grupo carbamoíla opcionalmente substituído; e, (12) um grupo sulfidrila opcionalmente substituído; ou átomo de hidrogênio; J3 e Q3, J4 e Q4, J5 e Q5 ou J6 e Q6 podem ser combinados entre si ou Z1 e R1, J2 e Q3, Y1 e Q4, Y2 e Q5 ou Y3 e
6 1 Λ
Q podem ser combinados entre si, para formar um anel; Y até Y cada um representa um grupo representado pelas fórmulas: -CON(J13)-, -CSN(J13)-, - C(J14)N(Jis)- ou -N(J13)CO- (em que J13 e J14 cada um representa átomo de hidrogênio ou um grupo alquila C].3); e Z10 representa átomo de hidrogênio, O ou S);
1 2
(4) um grupo representado pela fórmula: J-J- C(J7)(Q7)Y2C(J8)(Q8)Y3C(J9)(Q9)C(=Z10)-
(em que cada um de J1 e J2 tem a mesma significância como definido acima, J7 até J9 tem a mesma significância como dado para J3, Q7 até Q9 tem a mesma significância como dado para Q3, Y2 e Y3 tem a mesma significância como definido acima, Z10 tem a mesma significância como definido acima, J7 e Q7, J8 e Q8 ou J9 e Q9 podem ser combinados entre si ou
2 7 2 8 3 9
J eQ, Y eQouY eQ podem ser combinados entre si, para formar um anel.);
1 2
(5) um grupo representado pela fórmula: J-J-
C(Ji0)(Qi0)Y3C(J11)(Q11)Cez10)-
1 2
(em que JeJ tem a mesma significância como definido acima, J10 e J11 tem a mesma significância como dado para J3, Q10 e Q11 tem a mesma significância como dado para Q3, Y3 tem a mesma significância como definido acima, Z10 tem a mesma significância como definido acima, J10 e Q10 ou Ju e Q11 podem ser combinados entre si ou J2 e Q10 ou Y3 e Qn podem ser combinados entre si, para formar um anel.);
1 2
(6) um grupo representado pela fórmula: J-J- C(J12)(Q12)C(=Z10)-
(em que, J1 e J2 tem a mesma significância como definido
• 12 3 12
acima, J tem a mesma significância como dado para J , Q tem a mesma significância como dado para Q3, e Z10 tem a mesma significância como definido acima; J12 e Q12 podem ser combinados entre si ou J2 e Q12 podem ser combinados entre si, para formar um anel.); ou,
(7) um grupo representado pela fórmula: J1- (em que J1 tem a
2 2 9
mesma significância como definido acima); as ligações entre Y-Q , Q -A’ e A’-A cada um independentemente representa uma ligação simples ou dupla.);
contanto que Ac-D-Tyr-D-Trp-Asn-Thr-PhevF(CH2NH)Gly- Leu-Arg(Me)-Trp-NH2,
Ac-D-Tyr-D-Trp-Asn-Thr-Phe-Gly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2, Ac-D-T yr-D-Trp- Asn-Thr-D-Phe-Gly-Leu- Arg(Me)-Trp-NH2
e
Ac-D-Tyr-D-Trp-Asn-Thr-Phe-Gly-Aib-Arg(Me)-T rp-NH2 sejam excluídos.
[2] O derivado de metastina de acordo com [1] ou um sal
deste, em que:
Z1, Z5 e Z7 cada um representa átomo de hidrogênio;
Z2, Z4, Z6 e Z8 cada um representa O;
R1 representa (2) um grupo alquila Ci.8 opcionalmente substituído com um grupo hidroxila opcionalmente substituído;
R representa um grupo alquila Cl-IO linear ou um grupo alquila Cmo que consiste de um grupo alquila cíclico e um grupo alquila linear;
R3 representa (1) um grupo alquila Q.g tendo um grupo básico opcionalmente substituído e tendo opcionalmente um substituinte adicional;
R4 representa (4) um grupo alquila C 1.4, que pode ser opcionalmente substituído com um grupo heterocíclico fundido aromático de a 14 membros opcionalmente substituído que consiste de 3 a 11 átomos de carbono e heteroátomos selecionados do grupo que consiste de átomos de nitrogênio, oxigênio e enxofre; Q1 representa um grupo alquila C\_4, que pode ser opcionalmente substituído com um substituinte selecionado do grupo que consiste de (1) um grupo hidrocarboneto aromático C6-I2 opcionalmente substituído, (2) um grupo heterocíclico aromático de 5 a 14 membros opcionalmente substituído que consiste de 1 a 7 átomos de carbono e heteroátomos selecionados do grupo que consiste de átomos de nitrogênio, oxigênio e enxofre, e (5) grupo hidrocarboneto não aromático cíclico opcionalmente substituído não tendo mais do que 7 átomos de carbono;
A representa (1) um átomo de nitrogênio substituído com átomo de hidrogênio, (2) um átomo de carbono substituído com átomo de hidrogênio ou (4) S;
A’ representa (1) um átomo de carbono substituído com átomo de hidrogênio ou O;
'j
Q representa (I) um CH2 ou CH=CH2 opcionalmente substituídos com um ou dois grupos alquila C^4 que podem ser opcionalmente substituídos com um substituinte selecionado do grupo que consiste do grupo carbamoíla, grupo hidroxila, um grupo alcóxi C1.3 e um grupo amino; e,
Y representa (1) um grupo representado pelas fórmulas: - CONH-, -CSNH-, -NHCO-, -CH2O-, -CH2S-, -COCH2-, -CH=CH- ou - CH2CH2-Ci.6, que podem ser opcionalmente substituídas com um substituinte selecionado do grupo que consiste de um grupo alquila, grupo hidroxila e um grupo halogênio.
[3] Um derivado de metastina representado pela fórmula abaixo ou um sal deste:
XX0-XX2-XX3-XX4-XX5-T-XX9-XXIO-NH2 em que:
XXO representa formila, alcanoíla Ci_2o, ciclopropano- carbonila, 6-(acetil-D-arginilamino)caproíla, 6-((R)-2,3-diamino-
propionilamino)caproíla, 6-(D-norleucilamino)caproíla, 4-(D-arginila- mino)butirila, 3-(4-hidroxifenil)propionila, glicila, tirosila, acetilglicila, acetiltirosila, D-tirosila, acetil-D-tirosila, piroglutamila, 3-(piridin-3- il)propionila, adipoíla, glicoloíla ou 6-aminocaproíla;
XX2 representa Tyr, D-Tyr, D-Ala, D-Leu, D-Phe, D-Lys, D- Trp ou uma ligação química;
XX3 representa D-Asp, D-Dap, D-Ser, D-Gln, D-His, D- NMeAla, D-NMePhe, Aze(2), Pic(2), Pic(3), Hyp, Thz, NMeAla, Gly, Aib, Abz(2), Abz(3), Sar, Leu, Lys, Glu, β-alanina, Pzc(2), Om, His(3Me), Tyr(POsH2), Pro(4NH2), Hyp(Bzl), Τφ, Pro, 4-piridilalanina, Tic, D-Trp, Ο- Ι O Ala, D-Leu, D-Phe, D-Lys, D-Glu, D-2-piridilalanina, D-3-piridilalanina, D- 4-piridilalanina, Aad, Pro(4F) ou uma ligação química;
XX4 representa Asn, ácido 2-amino-3-ureidopropiônico, ácido Np-formildiaminopropiônico, ácido Np-acetildiaminopropiônico, Νω- pentilaspargina, N(0-ciclopropilaspargina, N0>-benzilaspargina, ácido diaminobutanóico, His, Gin, Cit ou D-Asn;
XX5 representa Ser, Thr, Vai, NMeSer, Gly, Ala, Hyp, D-Ala,
Dap ou D-Thr;
T representa um grupo representado pela fórmula II:
(II)
Z4 representa átomo de hidrogênio, O ou S;
2 *
R representa (1) átomo de hidrogênio ou (2) um grupo alquila
Cj.jo cíclico ou linear, (3) um grupo alquila Cmo que consiste de um grupo alquila cíclico e um grupo alquila linear ou (4) um grupo alquila Ci_s opcionalmente substituído com um substituinte selecionado do grupo que consiste de um grupo carbamoíla opcionalmente substituído, um grupo hidroxila opcionalmente substituído e um grupo cíclico aromático opcionalmente substituído;
Q1 representa um grupo alquila C 1.4, que pode ser opcionalmente substituído com um substituinte selecionado do grupo que consiste de (1) um grupo hidrocarboneto aromático C6-12 opcionalmente substituído, (2) um grupo heterocíclico aromático de 5 a 14 membros opcionalmente substituído que consiste de 1 a 7 átomos de carbono e heteroátomos selecionados do grupo que consiste de átomos de nitrogênio, oxigênio e enxofre, (3) um grupo de anel fundido C8-I4 aromático opcionalmente substituído, (4) um grupo heterocíclico fundido aromático de 5 a 14 membros opcionalmente substituído que consiste de 3 a 11 átomos de carbono e heteroátomos selecionados do grupo que consiste de átomos de nitrogênio, oxigênio e enxofre, (5) grupo hidrocarboneto não aromático cíclico opcionalmente substituído não tendo mais do que 7 átomos de carbono e (6) um grupo heterocíclico não aromático opcionalmente substituído não tendo mais do que 7 átomos de carbono;
A representa:
(1) um átomo de nitrogênio substituído com átomo de hidrogênio ou um grupo alquila Ci_3,
(2) um átomo de carbono substituído com átomo de hidrogênio
ou um grupo alquila C 1.3,
(3)O, ou
(4)S;
A’ representa:
(1) um átomo de carbono, que pode ser opcionalmente
substituído com átomo de hidrogênio, O, S, um átomo de halogênio, um grupo alquila C 1.3 opcionalmente halogenado, grupo carbamoíla ou grupo hidroxila,
(2) um átomo de nitrogênio, que pode ser opcionalmente substituído com átomo de hidrogênio ou um opcionalmente substituído grupo alquila C1.3,
(3) O, ou,
(4) S;
Q2 representa:
(1) CH2, CO, CS ou CH=CH2, que podem ser opcionalmente substituídos com um grupo alquila C0-4 opcionalmente substituído com um substituinte selecionado do grupo que consiste do grupo carbamoíla, grupo hidroxila, um grupo alcóxi Ci_3, um átomo de halogênio e um grupo amino,
(2) NH, que pode ser opcionalmente substituído com um opcionalmente substituído grupo alquila C1.4 com um substituinte selecionado do grupo que consiste do grupo carbamoíla e grupo hidroxila ou
(3)0;
Y representa:
(1) um grupo representado pelas fórmulas: -CONH-, -CSNH-, -CH2NH-, -NHCO-, -CH2O-, -COCH2-, -CH2S-, -CSCH2-, -CH2SO-, -CH2SO2-, -COO-, -CSO-, -CH2CH2- ou -CH=CH-, que podem ser opcionalmente substituídas com um substituinte selecionado do grupo que consiste de um grupo alquila Ci_6, grupo hidroxila e um átomo de halogênio,
(2) um grupo hidrocarboneto aromático C6-7 opcionalmente
substituído,
(3) um grupo heterocíclico aromático de 7 a 4 membros opcionalmente substituído que consiste de 1 a 5 átomos de carbono e heteroátomos selecionados do grupo que consiste de átomos de nitrogênio, oxigênio e enxofre,
(4) grupo hidrocarboneto não aromático cíclico opcionalmente substituído não tendo mais do que 5 átomos de carbono, ou,
(5) grupo hidrocarboneto não aromático cíclico opcionalmente substituído não tendo mais do que 5 átomos de carbono e quando Y é (2), (3), (4) ou (5), Q2 pode ser uma ligação química; as ligações entre Y-Q2, Q2-UM5 e A’-A cada um independentemente representa uma ligação simples ou dupla;
XX9 representa Arg, Om, Arg(Me) ou Arg(Me2assim); e,
XXlO representa Phe, Trp, 2-naftilalanina, 2-tienilalanina, tirosina ou 4-fluorofenilalanina;
contanto que Ac-D-Tyr-D-Trp-Asn-Thr-PhevF(CH2NH)Gly- Leu-Arg(Me)-Trp-NH2,
Ac-D-Tyr-D-Tφ-Asn-Thr-Phe-Gly-Leu-Arg(Me)-Trp-NΉ2, Ac-D-Tyr-D-Τφ-Asn-Thr-D-Phe-Gly-Leu-Α^(Με)-Τφ-ΝΗ2 e Ac-D-Tyr-D-Τφ-Asn-Thr-Phe-Gly-Aib-Arg(Me)-T Φ-ΝΗ2 sejam excluídos. Na fórmula “XX0-XX2-XX3-XX4-XX5-T- XX9-XXIO-NH2" descrita acima, cada uma das ligações entre XXO, XX2, XX3, XX4, XX5, T, XX9, XXlO e NH2 tem significância diferente. Por exemplo, a ligação entre XXO-XXl denota a ligação entre o grupo alcanoíla e o grupo amino em XX2; as ligações entre XX2-XX3, XX3- XX4, XX4-XX5, XX5-T, T-XX9 e XX9-XX10 normalmente denotam a ligação entre C=O e NH na ligação amina para conectar os resíduos de aminoácidos adjacentes; e a ligação entre XXlO-NH2 denota o grupo carbonila e o grupo amino em XXl 0. Isto é, na ligação entre resíduos de aminoácido, a ligação denota a ligação entre C=O e NH que são os resíduos dos grupos carboxila e amino fornecidos para a reação, respectivamente. Os exemplos específicos das ligações incluem aqueles mostrados pelas fórmulas estruturais na TABELA 1 descrita posteriormente.
[4] O derivado de metastina de acordo com [3] ou um sal
deste, em que:
XXO representa formila, um alcanoíla C^6 ou glicoloíla;
XX2 representa D-Tyr ou uma ligação química;
XX3 representa Aze(2), Hyp, Gly, Aib, Leu, Lys, Glu, His(3Me), Tyr(PO3H2), Pro(4F) ou Hyp(Bzl); XX4 representa Asn ou ácido 2-amino-3-ureidopropinônico;
XX5 representa Ser ou Thr;
Z4 representa O;
R representa um grupo alquila Cl-IO linear ou um grupo alquila Cmo que consiste de um grupo alquila cíclico e um grupo alquila linear;
Q1 representa um grupo alquila C 1.4, que pode ser opcionalmente substituído com um substituinte selecionado do grupo que consiste de (1) um grupo hidrocarboneto aromático C6-i2 opcionalmente substituído, (2) um grupo heterocíclico aromático de 5 a 14 membros opcionalmente substituído que consiste de 1 a 7 átomos de carbono e heteroátomos selecionados do grupo que consiste de átomos de nitrogênio, oxigênio e enxofre, e (5) grupo hidrocarboneto não aromático cíclico opcionalmente substituído não tendo mais do que 7 átomos de carbono;
A representa (1) um átomo de nitrogênio substituído com átomo de hidrogênio, (2) um átomo de carbono substituído com átomo de hidrogênio ou (4) S;
A’ representa (1) um átomo de carbono substituído com átomo de hidrogênio ou O;
Q representa (I) um CH2 ou CH=CH2 opcionalmente substituídos com um ou dois grupos alquila C0-4 que podem ser opcionalmente substituídos com um substituinte selecionado do grupo que consiste do grupo carbamoíla, grupo hidroxila, um grupo alcóxi Ci_3 e um grupo amino;
Y representa (1) um grupo representado pelas fórmulas: - CONH-, -CH2O-, -CH2S-, -COCH2-, -CH2CH2-,CSNH-, -NHCO- ou - CH=CH-, que podem ser opcionalmente substituídas com um substituinte selecionado do grupo que consiste de um grupo alquila Ci_6, grupo hidroxila e um átomo de halogênio; ΧΧ9 representa Arg ou Arg(Me); e,
XXlO representa Phe ou Trp.
[5] O derivado de metastina de acordo com [3] ou um sal deste ou uma pró-droga deste, em que:
XXO representa alcanoíla Cm2;
XX2 representa D-Tyr;
XX3 representa Hyp, Pro(4F) ou Glu;
XX4 representa Asn ou ácido 2-amino-3-ureidopropiônico;
XX5 representa Thr;
Z4 representa O,
R representa um grupo alquila Cl-IO linear ou um grupo alquila Cmo que consiste de um grupo alquila cíclico e um grupo alquila linear;
Q1 representa um grupo alquila C}.4, que pode ser 15 opcionalmente substituído com um substituinte selecionado do grupo que consiste de (1) um grupo hidrocarboneto aromático C6-I2 opcionalmente substituído, (2) um grupo heterocíclico aromático de 5 a 14 membros opcionalmente substituído que consiste de 1 a 7 átomos de carbono e heteroátomos selecionados do grupo que consiste de átomos de nitrogênio, 20 oxigênio e enxofre, e (5) grupo hidrocarboneto não aromático cíclico opcionalmente substituído não tendo mais do que 7 átomos de carbono;
A representa (1) um átomo de nitrogênio substituído com átomo de hidrogênio, (2) um átomo de carbono substituído com átomo de hidrogênio ou (4) S;
A’ representa (1) um átomo de carbono substituído com átomo
de hidrogênio ou O;
Q2 representa (I) um CH2 ou CH=CH2 opcionalmente substituídos com um ou dois grupos alquila Ci_4 que podem ser opcionalmente substituídos com um substituinte selecionado do grupo que consiste do grupo carbamoíla, grupo hidroxila, um grupo alcóxi Ci_3 e um grupo amino;
Y representa (1) um grupo representado pelas fórmulas: - CONH-, -CSNH-, -NHCO-, -CH2O-, -CH2S-, -COCH2-, -CH=CH- ou - CH2CH2-, que podem ser opcionalmente substituídas com um grupo alquila Ci-6, grupo hidroxila ou um átomo de halogênio;
XX9 representa Arg ou Arg(Me); e,
XXlO representa Trp.
[5a] Um composto abaixo ou um sal ou pró-droga deste: Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-Phe-Gly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (composto N2 796),
Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-Phe-Ala-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (composto N- 803),
Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-Phe-Ser-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (composto N2 804),
Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-Phe-Aib-Leu- Arg(Me)-Trp-NH2
(composto N2 811),
Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-Phe-Abu-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (composto N2 818),
Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-Cha-Gly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (composto Nfi 822),
Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-Cha-Ala-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (composto N2 823),
Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-Phe-Dap-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (composto N2 827),
Ac-D-T yr-Hyp-Asn-Thr-Phe- S er(Me)-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2
(composto N2 828),
Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-PhevP(CH2O)Gly-Leu-Arg(Me)-Trp- NH2 (composto N2 834),
Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-Pya(2)-Gly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (composto Ns 839),
Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-Phe-Val-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (composto N2 847),
Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-Py a(3 )-Gly-Leu-Arg(Me)-T rp-NH2 (composto N2 848),
Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-Py a(4)-Gly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (composto N2 849),
Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-PhevF(CH2CH2)Gly-Leu-Arg(Me)- Trp-NH2 (composto N2 850),
Ac-D-Tyr-Hyp- Asn-Thr-PhevF(COCH2)Gly-Leu-Arg(Me)-
Trp-NH2 (composto N2 851),
Ac-D-Tyr-Glu-Asn-Thr-Phe-Gly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (composto N2 852),
Ac-D-Tyr-Glu-Asn-Thr-Cha-Gly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (composto N2 853),
Ae-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-Phe-GlyvF(CH2NH)Leu- Arg(Me)- Trp-NH2 (composto N2 854),
Ae-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-Al a(cPr)-Gly-Leu-Arg(Me)-T rp-NH2 (composto N2 855),
Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-PhevF((S)CHOH-CH2)Gly-Leu-
Arg(Me)-Trp-NH2 (composto N2 857),
Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-PhevF((S)CHOH-(E)CH^)Gly-Leu- Arg(Me)-Trp-NH2 (composto N2 858),
Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-PhevF((E)CH=CH)Gly-Leu-Arg(Me)- Trp-NH2 (composto N2 859),
Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-Phe^F^R^CHOH-^CH^Gly-Leu- Arg(Me)-Trp-NH2 (composto N2 866),
Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-PhevF((R)CHOH-CH2)Gly-Leu- Arg(Me)-Trp-NH2 (composto N2 867), Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-aMePhe-Gly-Leu- Arg(Me)-Trp-NH2 (composto Nq 869),
Ac-D-T yr-Hyp-Asn-Thr-Phe(2Me)-Gly-Leu- Arg(Me)-T rp- NH2 (composto N° 871),
Ac-D-Tyr-Hyp- Asn-Thr-Phe(3Me)-Gly-Leu-Arg(Me)-Trp-
NH2 (composto N° 873),
Ac-D-T yr-Hyp-Asn-Thr-Phe(4Me)-Gly-Leu-Arg(Me)-T rp- NH2 (composto N° 875),
Ac-D-Tyr-Hyp-Alb-Thr-Phe-Gly-Leu-Α^(Μ6)-Τφ-ΝΗ2 (composto N° 885),
Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-Phe-GlyxF((E)CH=CH)Leu-Arg(Me)- Τφ-ΝΗ2 (composto N° 892),
Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-Phe-GlyxF(CH2CH2)Leu-Arg(Me)- Τφ-ΝΗ2 (composto N- 893),
Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-Cha-Gly- Α1α(οΡΓ)-Α^(Μβ)-Τφ-ΝΗ2
(composto Na 894),
Ae-D-T yr-Glu-Asn-Thr-Cha-Gly-Ala(cPr)-Arg(Me)-T φ-ΝΗ2 (composto N2 895),
Ac-D-Tyr-Hyp- Asn-Thr-Cha-GlyxF((E)CH=CH)Leu- Α^(Με)-Τφ-ΝΗ2 (composto N- 902),
Ac-D-Tyr-Hyp-Alb-Thr-Cha-GlyxF((E)CH=CH)Leu-Arg(Me)- Τφ-ΝΗ2 (composto N- 903),
Ac-D-Tyr-Glu-Asn-Thr-Cha-GlyxF((E)CH=CH)Leu-Arg(Me)- Τφ-ΝΗ2 (composto N2 904),
Ae-D-Tyr-Glu-Alb-Thr-Cha-GlyΨ((E)CH=CH)Leu-Arg(Me)-
Τφ-ΝΗ2 (composto Ne 905),
Ac-D-Tyr-Hyp-Alb-Thr-Phe-GlyxF((E)CH=CH)Leu-Arg(Me)- Τφ-ΝΗ2 (composto N° 906),
Ac-D-Tyr-Glu-Asn-Thr-Phe-GlyΨ((E)CH=CH)Leu-Arg(Me)- Trp-NH2 (composto N2 907),
Ac-D-Tyr-Glu-Alb-Thr-Phe-GlyvF((E)CH=CH)Leu-Arg(Me)- Trp-NH2 (composto N2 908),
Ac-D-Tyr-Asp-Asn-Thr-Cha-Gly-Ala(cPr)- Arg(Me)-Trp-NH2 (composto N2 909),
Ac-D-Tyr- Aad-Asn-Thr-Cha-Gly-Ala(cPr)-Arg(Me)-Trp-NH2 (composto N2 910),
Ac-D-Tyr-Lys-Asn-Thr-Cha-Gly-Ala(CPr)-Arg(Me)-Trp-NH2 (composto N2 911),
Ac-D-Tyr-Aib-Asn-Thr-Cha-Gly-Ala(cPr)-Arg(Me)-T rp-NH2
(composto N2 912),
Ac-D-Tyr-Hyp-Gln-Thr-Cha-GlyvF((E)CH=CH)Leu-Arg(Me)- Τφ-ΝΗ2 (composto N2 913),
Ac-D-Tyr-Hyp-Cit-Thr-Cha-GlyvF((E)CH=CH)Leu-Arg(Me)- Trp-NH2 (composto N2 914),
Ac-D-Tyr-Hyp-Glu-Thr-Cha-GlyvF((E)CH=CH)Leu-Arg(Me)- Τφ-ΝΗ2 (composto N2 915),
Ac-D-Tyr-Hyp- Asn-Thr-Phe-Gly-Αΐ3(αΡΓ)-Α^(Μ6)-Τφ-ΝΗ2 (composto N2 916),
Ac-D-T yr-Hyp-Asn-Thr-Phe-Gly-S er(Me)-Arg(Me)-T φ-ΝΗ2
(composto N2 917),
Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-Phe-Gly-Nva-Arg(Me)-T φ-ΝΗ2 (composto N2 918),
Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-Nal(2)-Gly-Ala(cPr)-Arg(Me)-Trp- NH2 (composto N2 919),
Ac-D-T yr-Hyp-Asn-Thr-Cha-Gly- S er(Me)-Arg(Me)-T φ-ΝΗ2 (composto N2 920),
Ac-D-Tyr-Hyp- Asn-Thr-Cha-Gly-Nva- Α^(Με)-Τφ-ΝΗ2 (composto N2 921), Ac-D-T yr-Glu-Asn-Thr-Cha-Gly- S er(Me)-Arg(Me)-Trp-NH2 (composto N2 923),
Ac-D-Tyr-Glu-Asn-Thr-Cha-Gly-Nva-Arg(Me)-T rp-NH2 (composto N2 924),
Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-Phe-GlyxF((E)CH=CH)Leu-Arg-Trp-
NH2 (composto N2 925),
Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-Cha-GlyxF((E)CH=CH)Leu-Arg-Trp- NH2 (composto N2 926),
Ac-D-Tyr-Hyp-Alb-Thr-Cha-GlyxF((E)CH=CH)Leu-Arg-Trp- NH2 (composto N2 927),
Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-Phe-GlyxF(CH2S)Leu-Arg(Me)-Trp- NH2 (composto N2 929),
Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-Cha-GlyxF(CH2S)Leu-Arg(Me)-Trp- NH2 (composto N2 931),
Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-Cha-Gly-Nle-Arg(Me)-Trp-NH2
(composto N2 932),
Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-Cha-Gly-Leu(Me)-Arg(Me)-T rp-NH2 (composto N2 933),
Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-Cha-Gly-Cha-Arg(Me)-Trp-NH2 (composto N2 934),
Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-Cha-Gly-Ala(cPr)-Arg-Trp-NH2 (composto N2 940),
Ac-D-Tyr-Glu-Asn-Thr-Cha-Gly-Ala(CPr)-Arg-Trp-NH2 (composto N2 942),
Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-PhexF(CH2S)Gly-Leu-Arg(Me)-Trp-
NH2 (composto N2 944),
Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-Ala(cBu)-Gly-Ala(cPr)-Arg(Me)- Trp-NH2 (composto N2 945),
Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-Cha-Gly-Ala(cBu)-Arg(Me)-Trp- NH2 (composto N- 946), Ac-D-T yr-Hyp-Alb-Ala-Cha-Gly-Ala(cPr)-Arg(Me)-T rp-NH2 (composto N- 947),
Ae-D-T yr-Hyp-Alb-Ser-Cha-Gly-Ala(cPr)-Arg(Me)-T rp-NH2 (composto N2 948),
Ac-D-Tyr-Hyp-Alb-Gly-Cha-Gly-Ala(cPr)-Arg(Me)-Trp-NH2 (composto N° 949),
Ac-D-Tyr-Hyp-Alb-Dap-Cha-Gly-Ala(cPr)-Arg(Me)-Trp-NH2 (composto Ne 951),
Ac-D-Tyr-Hyp-Alb-Thr-Cha-GlyΨ(CH2CH2)Leu- Arg-Trp- NH2 (composto N- 952),
Ac-D-Tyr-Hyp- Alb-Thr-Cha-Gly- Ala(cPr)-Arg(Me)-Trp-NH2 (composto N- 953),
Ac-D-Tyr-Hyp- Asn-Thr-Cha-GlyvF(CH2CH2)Leu- Arg-Trp- NH2 (composto Ne 956),
Ac-D-Tyr-Hyp-Alb-Thr-Cha-GlyvF(CH2CH2)Leu-Arg(Me)- Τφ-ΝΗ2 (composto N° 957),
Ac-D-Tyr-Pro(4F)-Asn-Thr-Cha-Gly- Ala(cPr)-Arg(Me)-Trp- NH2 (composto N- 959), ou,
Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-PhevF(CH2CH2)AzaGly-Leu- Α^(Με)-Τφ-ΝΗ2 (composto N-968).
[6] Um composto selecionado de:
Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-Cha-Gly-Ala(cPr)-Arg(Me)-Tφ-NH2 (composto N- 894),
Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-Cha-GlyvF((E)CH=CH)Leu- Α^(Μ6)-Τφ-ΝΗ2 (composto N- 902),
Ac-D-Tyr-Hyp-Alb-Thr-Cha-GlyvF((E)CH=CH)Leu-Arg(Me)- Τφ-ΝΗ2 (composto N° 903),
Ac-D-Tyr-Hyp- Asn-Thr-Cha-GlyvF((E)CH=CH)Leu-Arg-Trp- NH2 (composto N2 926), Ac-D-Tyr-Hyp- Alb-Thr-Cha-GlyvF((E)CH=CH)Leu-Arg-Trp- NH2 (composto N2 927),
Ac-D-Tyr-Hyp-Alb-Thr-Cha-Gly-Ala(cPr)-Arg(Me)-Trp-NH2 (composto N2 953) e
Ac-D-Tyr-Pro(4F)-Asn-Thr-Cha-Gly-Ala(cPr)-Arg(Me)-Trp- NH2 (composto N2 959).
[7] O derivado de metastina de acordo com [ 1 ] ou um sal deste ou uma pró-droga deste.
[8] O derivado de metastina de acordo com [3] ou um sal deste ou uma pró-droga deste.
[9] Um medicamento que compreende o derivado de metastina de acordo com [1] até [6] ou um sal deste ou uma pró-droga deste.
[10] O medicamento de acordo com [9] acima, que é um agente para suprimir a metástase do câncer ou um agente para suprimir o crescimento do câncer.
[11] O medicamento de acordo com [9] acima, que é um agente para prevenir/tratar câncer.
[12] O medicamento de acordo com [9] acima, que é um agente for controlar a função placentária.
[13] O medicamento de acordo com [9] acima, que é um agente para prevenir/tratar coriocarcinoma, mola hidatiforme, mola invasiva, aborto, hipoplasia fetal, metabolismo da glicose anormal, metabolismo de lipídeo anormal ou indução do parto.
[14] O medicamento de acordo com [9] acima, que é um agente para melhorar a função gonodal.
[15] O medicamento de acordo com [9] acima, que é um agente para prevenir/tratar câncer dependente de hormônio, infertilidade, endometriose, puberdade precoce ou mioma do útero. [16] O medicamento de acordo com [9] acima, que é um agente para induzir ou simular a ovulação.
[17] O medicamento de acordo com [9] acima, que é um agente secretagogo de hormônio gonadotrópico ou um agente secretagogo de hormônio sexual.
[18] O medicamento de acordo com [9] acima, que é um agente para prevenir/tratar o mal de Alzheimer, deterioração cognitiva moderada ou autismo.
[19] O medicamento de acordo com [17] acima, que é um agente para infra-regular o hormônio gonadotrópico ou hormônio sexual.
[20] O medicamento de acordo com [17] acima, que é um agente para infra-regular a proteína humana OT7T175 (receptor de metastina) que consiste da seqüência de aminoácido representada pela SEQ ID NO: 9.
[21] O medicamento de acordo com [19] ou [20] acima, que é um agente para prevenir/tratar câncer dependente de hormônio.
A presente invenção ainda fornece as seguintes características, e assim por diante.
[22] Um método para suprimir a metástase do câncer ou suprimir o crescimento do câncer, que compreende administrar a um mamífero uma dose eficaz do derivado de metastina de acordo com qualquer um de [ 1 ] até [6] ou um sal deste ou uma pró-droga deste.
[23] Um método para prevenir/tratar câncer, que compreende administrar a um mamífero uma dose eficaz do derivado de metastina de acordo com qualquer um de [1] até [6] ou um sal deste ou uma pró-droga deste.
[24] Um método para controlar a função placentária, que compreende administrar a um mamífero uma dose eficaz do derivado de metastina de acordo com qualquer um de [1] até [6] ou um sal deste ou uma pró-droga deste. [25] Um método de prevenir/tratar coriocarcinoma, mola hidatiforme, mola invasiva, aborto, hipoplasia fetal, metabolismo da glicose anormal, metabolismo de lipídeo anormal ou indução do parto, que compreende administrar a um mamífero uma dose eficaz do derivado de metastina de acordo com qualquer um de [1] até [6] ou um sal deste ou uma pró-droga deste.
[26] Um método para melhorar a função gonodal, que compreende administrar a um mamífero uma dose eficaz do derivado de metastina de acordo com qualquer um de [1] até [6] ou um sal deste ou uma pró-droga deste.
[27] Um método para prevenir/tratar câncer dependente de hormônio, infertilidade, endometriose, puberdade precoce ou mioma do útero, que compreende administrar a um mamífero uma dose eficaz do derivado de metastina de acordo com qualquer um de [1] até [6] ou um sal deste ou uma pró-droga deste.
[28] Um método para induzir ou simular a ovulação, que compreende administrar a um mamífero uma dose eficaz do derivado de metastina de acordo com qualquer um de [1] até [6] ou um sal deste ou uma pró-droga deste.
[29] Um método para induzir secreção do hormônio gonadotrópico ou induzir a secreção do hormônio sexual, que compreende administrar a um mamífero uma dose eficaz do derivado de metastina de acordo com qualquer um de [1] até [6] ou um sal deste ou uma pró-droga deste.
[30] Um método para prevenir/tratar o mal de Alzheimer, deterioração cognitiva moderada ou autismo, que compreende administrar a um mamífero uma dose eficaz do derivado de metastina de acordo com qualquer um de [ 1 ] até [6] ou um sal deste ou uma pró-droga deste.
[31] Um método para infra-regulagem de hormônio gonadotrópico ou hormônio sexual, que compreende administrar a um mamífero uma dose eficaz do derivado de metastina de acordo com qualquer um de [1] até [6] ou um sal deste ou uma pró-droga deste.
[32] Um método para infra-regular a proteína humana OT7T175 (receptor de metastina) que consiste da seqüência de aminoácido representada pela SEQ ID NO: 9, que compreende administrar a um mamífero uma dose eficaz do derivado de metastina de acordo com qualquer um de [ 1 ] até [6] ou um sal deste ou uma pró-droga deste.
[33] Um método para prevenir/tratar câncer dependente de hormônio, que compreende administrar a um mamífero uma dose eficaz do derivado de metastina de acordo com qualquer um de [1] até [6] ou um sal deste ou uma pró-droga deste.
[34] Use do derivado de metastina de acordo com qualquer um de [1] até [6] ou um sal deste ou uma pró-droga deste, para fabricar um agente para suprimir a metástase do câncer ou um agente para suprimir o crescimento do câncer.
[34a] O derivado de metastina de acordo com qualquer um de [1] até [6] ou um sal deste ou uma pró-droga deste, para o uso na supressão da metástase do câncer ou suprimir o crescimento do câncer.
[35] O uso do derivado de metastina de acordo com qualquer um de [1] até [6] ou um sal deste ou uma pró-droga deste, para fabricar um agente para prevenir/tratar câncer.
[35 a] O derivado de metastina de acordo com qualquer um de [1] até [6] ou um sal deste ou uma pró-droga deste, para o uso na prevenção/tratamento câncer.
[36] O uso do derivado de metastina de acordo com qualquer um de [1] até [6] ou um sal deste ou uma pró-droga deste, para fabricar um agente para controlar a função placentária.
[36a] O derivado de metastina de acordo com qualquer um de [ I ] até [6] ou um sal deste ou uma pró-droga deste, para o uso no controle da função placentária.
[37] O uso do derivado de metastina de acordo com qualquer um de [1] até [6] ou um sal deste ou uma pró-droga deste, para fabricar um agente para prevenir/tratar coriocarcinoma, mola hidatiforme, mola invasiva, aborto, hipoplasia fetal, metabolismo da glicose anormal, metabolismo de lipídeo anormal ou indução do parto.
[37a] O derivado de metastina de acordo com qualquer um de [1] até [6] ou um sal deste ou uma pró-droga deste, para o uso na prevenção/tratamento coriocarcinoma, mola hidatiforme, mola invasiva, aborto, hipoplasia fetal, metabolismo da glicose anormal, metabolismo de lipídeo anormal ou indução do parto.
[38] O uso do derivado de metastina de acordo com qualquer um de [1] até [6] ou um sal deste ou uma pró-droga deste, para fabricar um agente para melhorar a função gonodal.
[38a] O derivado de metastina de acordo com qualquer um de [1] até [6] ou um sal deste ou uma pró-droga deste, para o uso na prevenção da função gonodal.
[39] O uso do derivado de metastina de acordo com qualquer um de [1] até [6] ou um sal deste ou uma pró-droga deste, para fabricar um agente para prevenir/tratar câncer dependente de hormônio, infertilidade, endometriose, puberdade precoce ou mioma do útero.
[39a] O derivado de metastina de acordo com qualquer um de [1] até [6] ou um sal deste ou uma pró-droga deste, para o uso na prevenção/tratamento do câncer dependente de hormônio, infertilidade, endometriose, puberdade precoce ou mioma do útero.
[40] O uso do derivado de metastina de acordo com qualquer um de [1] até [6] ou um sal deste ou uma pró-droga deste, para fabricar um agente para induzir ou simular a ovulação. [40a] O derivado de metastina de acordo com qualquer um de [ 1 ] até [6] ou um sal deste ou uma pró-droga deste, para o uso na indução ou estimulação da ovulação.
[41] O uso do derivado de metastina de acordo com qualquer um de [1] até [6] ou um sal deste ou uma pró-droga deste, para fabricar um
agente secretagogo de hormônio gonadotrópico ou um agente secretagogo de hormônio sexual.
[41a] O derivado de metastina de acordo com qualquer um de [ 1 ] até [6] ou um sal deste ou uma pró-droga deste, para o uso na indução da secreção do hormônio gonadotrópico ou secreção do hormônio sexual.
[42] O uso do derivado de metastina de acordo com qualquer um de [1] até [6] ou um sal deste ou uma pró-droga deste, para fabricar um agente para prevenir/tratar o mal de Alzheimer, deterioração cognitiva moderada ou autismo.
[42a] O derivado de metastina de acordo com qualquer um de
[1] até [6] ou um sal deste ou uma pró-droga deste, para o uso na prevenção/tratamento do mal de Alzheimer, deterioração cognitiva moderada ou autismo.
[43] O uso do derivado de metastina de acordo com qualquer um de [1] até [6] ou um sal deste ou uma pró-droga deste, para fabricar um
agente infra-regulador para hormônio gonadotrópico ou hormônio sexual.
[43 a] O derivado de metastina de acordo com qualquer um de [1] até [6] ou um sal deste ou uma pró-droga deste, para o uso na infra- regulagem de hormônio gonadotrópico ou hormônio sexual.
[44] O uso do derivado de metastina de acordo com qualquer
um de [1] até [6] ou um sal deste ou uma pró-droga deste, para fabricar um agente para infra-regular a proteína humana OT7T175 (receptor de metastina) que consiste da seqüência de aminoácido representada pela SEQ ID NO: 9.
[44a] O derivado de metastina de acordo com qualquer um de [1] até [6] ou um sal deste ou uma pró-droga deste, para o uso na infra- regulagem de a proteína humana OT7T175 (receptor de metastina) que consiste da seqüência de aminoácido representada pela SEQ ID NO: 9.
[45] O uso do derivado de metastina de acordo com qualquer um de [1] até [6] ou um sal deste ou uma pró-droga deste, para fabricar um agente para prevenir/tratar câncer dependente de hormônio.
[45a] O derivado de metastina de acordo com qualquer um de
[1] até [6] ou um sal deste ou uma pró-droga deste, para o uso na prevenção/tratamento do câncer dependente de hormônio.
A presente invenção ainda fornece as seguintes características, e assim por diante.
[46] (I) Um agente para controlar a função pancreática, (2) um agente para prevenir/tratar pancreatite aguda ou crônica ou câncer pancreático, (3) um agente hiperglicêmico, um agente secretagogo do glucagon pancreático ou um agente para promover a formação de urina, (4) um agente para prevenir/tratar, obesidade, hiperlipidemia, diabete melito tipo II, hipoglicemia, hipertensão, neuropatia diabética, nefropatia diabética, retinopatia diabética, edema, distúrbios urinários, resistência a insulina, diabete instável, atrofia graxa, alergia a insulina, insulinoma, arteriosclerose, distúrbios trombóticos ou lipotoxicidade, (5) um agente para suprimir secreção do hormônio gonadotrópico ou um agente para suprimir secreção do hormônio sexual ou (6) um agente para inibir a maturação folicular ovariana, um agente de suspensão do ciclo menstruai ou um contraceptivo, que compreende o derivado de metastina de acordo com qualquer um de [1] até
[6] ou um sal deste ou uma pró-droga deste.
[47] (I) Um método para controlar a função pancreática, (2) um método para prevenir/tratar pancreatite aguda ou crônica ou câncer pancreático, (3) um agente hiperglicêmico, um agente secretagogo do glucagon pancreático ou um agente para promover a formação de urina, (4) um agente para prevenir/tratar, obesidade, hiperlipidemia, diabete melito tipo II, hipoglicemia, hipertensão, neuropatia diabética, nefropatia diabética, retinopatia diabética, edema, distúrbios urinários, resistência a insulina, diabete instável, atrofia graxa, alergia a insulina, insulinoma, arteriosclerose, distúrbios trombóticos ou lipotoxicidade, (5) um agente para suprimir secreção do hormônio gonadotrópico ou um agente para suprimir secreção do hormônio sexual ou (6) um agente para inibir a maturação folicular ovariana, um agente de suspensão do ciclo menstruai ou um contraceptivo, que compreende administrar a um mamífero uma dose eficaz do derivado de metastina de acordo com qualquer um de [1] até [6] ou um sal deste ou uma pró-droga deste.
[48] O uso do derivado de metastina de acordo com qualquer um de [1] até [6] ou um sal deste ou uma pró-droga deste, para fabricar (1) um agente para controlar a função pancreática, (2) um agente para prevenir/tratar pancreatite aguda ou crônica ou câncer pancreático, (3) um agente hiperglicêmico, um agente secretagogo do glucagon pancreático ou um agente para promover a formação de urina, (4) um agente para prevenir/tratar, obesidade, hiperlipidemia, diabete melito tipo II, hipoglicemia, hipertensão, neuropatia diabética, nefropatia diabética, retinopatia diabética, edema, distúrbios urinários, resistência a insulina, diabete instável, atrofia graxa, alergia a insulina, insulinoma, arteriosclerose, distúrbios trombóticos ou lipotoxicidade, (5) um agente para suprimir secreção do hormônio gonadotrópico ou um agente para suprimir secreção do hormônio sexual ou
(6) um agente para inibir a maturação folicular ovariana, um agente de suspensão do ciclo menstruai ou um contraceptivo.
O derivado de metastina da presente invenção, seus sais ou pró-droga deste tem uma excelente estabilidade no sangue, além de excelente ação inibidora da metástase do câncer ou a ação de suprimir o crescimento do câncer e são úteis como agentes para prevenir/tratar cânceres (por exemplo, câncer pulmonar, câncer gástrico, câncer hepático, câncer pancreático, câncer colorretal, câncer retal, câncer colônico, câncer prostático, câncer ovariano, câncer cervical, câncer mamário, etc.). O derivado de metastina da presente invenção, seus sais ou pró-droga destes têm os efeitos de regular as funções do pâncreas e são úteis como medicamentos para prevenir/tratar doenças pancreáticas (por exemplo, pancreatite aguda ou crônica, câncer pancreático, etc.). O derivado de metastina da presente invenção, seus sais ou pró-droga destes têm os efeitos de regular as funções da placenta e são úteis como medicamentos para prevenir/tratar coriocarcinoma, mola hidatiforme, mola invasiva, aborto, hipoplasia fetal, metabolismo da glicose anormal, metabolismo de lipídeo anormal ou indução do parto.
Também, o derivado de metastina da presente invenção ou seus sais ou pró-drogas têm os efeitos de aumentar o nível de açúcar, promover a secreção do glucagon pancreático e promover a formação de urina, e são úteis como agentes para prevenir/tratar obesidade, hiperlipidemia, diabete melito tipo II, hipoglicemia, hipertensão, neuropatia diabética, nefropatia diabética, retinopatia diabética, edema, distúrbios urinários, resistência a insulina, diabete melito instável, atrofia graxa, alergia a insulina, insulinoma, arteriosclerose, distúrbios trombóticos ou lipotoxicidade.
Além disso, o derivado de metastina da presente invenção ou seus sais ou pró-drogas têm atividades excelentes de estimular a secreção do hormônio gonadotrópico, estimular a secreção do hormônio sexual, induzir a ovulação ou simular a ovulação, e são úteis como agentes de baixa toxidez e estáveis, por exemplo, agentes para melhorar a função gonodal, agentes para prevenir/tratar câncer dependente de hormônio (por exemplo, câncer prostático, câncer mamário, etc.), infertilidade, endometriose, puberdade precoce, mioma do útero, etc., agentes para induzir ou simular a ovulação, agente secretagogo de hormônio gonadotrópicos, contraceptivos, agentes secretagogos do agente de hormônio sexual ou semelhantes. Além disso, o derivado de metastina da presente invenção ou seus sais ou pró-drogas são úteis como agentes para prevenir/tratar o mal de Alzheimer, deterioração cognitiva moderada, autismo, etc.
O derivado de metastina da presente invenção ou seus sais ou pró-drogas são úteis como agentes para suprimir secreção do hormônio gonadotrópico ou suprimir secreção do hormônio sexual; agentes para infra- regular o hormônio gonadotrópico ou hormônio sexual; agentes para infra- regular a proteína humana OT7T175 (receptor de metastina) que consiste da seqüência de aminoácido representada pela SEQ ID NO: 9; agentes para prevenir/tratar cânceres dependentes de hormônio (por exemplo, câncer prostático, câncer mamário, etc.; particularmente, câncer prostático sensível ao hormônio, câncer mamário sensível ao hormônio, etc.); agentes para prevenir/tratar endometriose; agentes para inibir a maturação folicular ovariana; agentes de suspensão do ciclo menstruai; agentes para tratar mioma do útero; agentes para tratar puberdade precoce; contraceptivos, etc.
Além disso, o derivado de metastina da presente invenção ou seus sais ou pró-drogas são úteis como agentes para potenciar a imunidade (por exemplo, agentes profiláticos para infecção depois transplante de medula óssea, agentes para potenciar a imunidade intencionada par o câncer, etc); imunoestimuladores (por exemplo, regeneração do timo, retomada do crescimento do timo, realce do desenvolvimento da célula T, etc); agentes para prevenir/tratar atrofia muscular bulboespinhal; agentes para proteger ovário; agentes para prevenir/tratar hipertrofia prostática benigna (BPH); agentes para prevenir/tratar distúrbio de identidade de gênero; ou agentes para fertilização in vitro (IVF). Além disso, eles também são úteis como agentes para prevenir/tratar infertilidade, hipogonadismo, oligospermia, azoospermia, aspermia, astenospermia ou necrospermia. Além disso, eles são úteis para doenças dependentes de hormônio (por exemplo, câncer dependente de hormônio sexual tal como câncer prostático, câncer uterino, câncer mamário, tumor hipofiseal, etc.), aumento da glândula prostática, endometriose, fibróide uterino, puberdade precoce, dismenorréia, amenorréia, síndrome menstruai, síndrome do ovário multilocular, recaída pós-operatória de cânceres mencionados acima, metástase de cânceres mencionados acima, hipopituitarismo, nanismo (o caso onde a secreção do hormônio de crescimento foi comprometido com a hipossecreção do hormônio pituitário, etc.), distúrbio da menopausa, queixa indefinida, distúrbios dependentes do hormônio sexual tais como distúrbios metabólicos de cálcio e fósforo ósseos. É também aplicável para a concentração (ou infertilidade quando efeitos de rebote depois da cessação do medicamento são utilizados), etc.
Além disso, metastina por si ou metastina que codifica DNA, etc. também são úteis como agentes para suprimir secreção do hormônio gonadotrópico ou secreção do hormônio sexual; agente infra-reguladores para hormônio gonadotrópico ou suprimir hormônio sexual; agente infra- reguladores para a proteína humana OT7T175 (receptor de metastina) que consiste da seqüência de aminoácido representada pela SEQ ID NO: 9; agentes para prevenir/tratar cânceres dependentes de hormônio (por exemplo, câncer prostático, câncer mamário, etc.; particularmente, câncer prostático sensível ao hormônio, câncer mamário sensível ao hormônio, etc.); agentes para prevenir/tratar endometriose; agentes para inibir a maturação folicular ovariana; agentes de suspensão do ciclo menstruai; agentes para tratar mioma do útero; agentes para tratar puberdade precoce; contraceptivos, etc.
Nas fórmulas descritas acima, n representa 0 ou I; W1 representa N,CH ou O (contanto que quando W1 é N ou CH, n representa 1 e
12 1 * 5
quando W é O, n representa 0); W representa N ou CH; cada um de Z , Z e
7 · ^
Z representa átomo de hidrogênio ou um grupo alquila C 1.3; e cada um de Z ,
4 6 8
Z , Z e Z representa átomo de hidrogênio, O ou S.
Aqui, quando Z2, Z4, Z6 ou Z8 representam átomo de
hidrogênio, a porção mostrada por >C= Z2, >C= Z4, >C= Z6 ou >C= Z8 cada um indica a estrutura de >CH2.
O grupo alquila C 1.3 usado inclui grupo metila, grupo etila,
grupo propila e grupo isopropila.
1 r 2 W é preferivelmente NeW é preferivelmente CH.
Z1 é preferivelmente átomo de hidrogênio.
2 f
Z é preferivelmente O.
Z4 é preferivelmente O.
Z5 é preferivelmente átomo de hidrogênio.
Z6 é preferivelmente O.
Z7 é preferivelmente átomo de hidrogênio.
Z8 é preferivelmente O.
As combinações preferidas de Z1, Z2, Z4, Z5, Z6, Z7 e Z8 ainda
• 1 5 7
incluem o casos onde Z é átomo de hidrogênio e cada um de Z e Z representa átomo de hidrogênio ou um grupo alquila Cu3 e cada um de Z2, Z4, Z6 e Z8 representa O ou S.
I R
Mais preferivelmente, as combinações de Z a Z incluem:
(a) o caso onde Z1 é átomo de hidrogênio, Z5 é átomo de hidrogênio, Z7 é átomo de hidrogênio, Z2 é O, Z4 é O, Z6 é O e Z8 é O;
(b) o caso onde Z1 é átomo de hidrogênio, Z5 é átomo de hidrogênio, Z7 é átomo de hidrogênio, Z2 é O, Z4 é O, Z6 é O e Z8 é S;
(c) o caso onde Z1 é átomo de hidrogênio, Z5 é átomo de hidrogênio, Z7 é grupo metila, Z2 é O, Z4 é O, Z6 é O e Z8 é O; etc. Inter alia,
(a) e (b) são preferidos, mais preferivelmente (a).
R1 representa (1) átomo de hidrogênio, (2) um grupo alquila 25 C 1.8 opcionalmente substituído com um substituinte selecionado do grupo que consiste de um grupo carbamoíla opcionalmente substituído, um grupo hidroxila opcionalmente substituído e um grupo cíclico aromático opcionalmente substituído, (3) um grupo alquila Cmo cíclico ou linear, (4) um grupo alquila Cm0 que consiste de um grupo alquila cíclico e um grupo alquila linear ou (5) um grupo cíclico aromático opcionalmente substituído; inter alia, (1) átomo de hidrogênio ou (2) um grupo alquila Ci_8 opcionalmente substituído com um substituinte selecionado do grupo que consiste de um grupo carbamoíla opcionalmente substituído, um grupo hidroxila opcionalmente substituído e um grupo cíclico aromático opcionalmente substituído; preferivelmente (1) átomo de hidrogênio ou (2) um grupo alquila Ci_8 substituído com um substituinte selecionado do grupo que consiste de um grupo carbamoíla opcionalmente substituído, um grupo hidroxila opcionalmente substituído e um grupo cíclico aromático opcionalmente substituído; e mais preferivelmente (2) um grupo alquila Ci.8 substituído com um grupo hidroxila opcionalmente substituído.
O “grupo alquila Ci_8” usado inclui, por exemplo, um grupo alquila linear C]_8 tal como metila, etila, propila, isopropila, butila, isobutila, sec-butila, terc-butila, pentila, isopentila, neopentila, hexila, heptila, octila, etc., um grupo alquila C3_8 cíclico tal como ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, cicloexila, etc. Inter alia, um grupo alquila C1.3 tal como metila, etila, etc. são particularmente preferidos.
O “grupo carbamoíla opcionalmente substituído” usado inclui, por exemplo, carbamoíla, um grupo mono-alquila C]_6 carbamoíla (por exemplo, metilcarbamoíla, etilcarbamoíla, etc.), um grupo di-alquila di-Ci_6 carbamoíla (por exemplo, dimetilcarbamoíla, dietilcarbamoíla, etilmetilcarbamoíla, etc.), um grupo mono- ou di-arila C6-M carbamoíla (por exemplo, fenilcarbamoíla, 1-naftilcarbamoíla, 2-naftilcarbamoíla, etc.), um grupo mono- ou di-carbamoíla heterocíclico de 5 ou 7 membros contendo de
1 a 4 heteroátomos de 1 ou 2 espécies selecionadas de átomos de nitrogênio, enxofre e oxigênio além de átomos de carbono (por exemplo, 2- piridilcarbamoíla, 3-piridilcarbamoíla, 4-piridil-carbamoíla, 2- tienilcarbamoíla, 3-tienilcarbamoíla, etc.), e outros.
O “grupo hidroxila opcionalmente substituído” usado inclui, por exemplo, grupo hidróxi, um grupo alcóxi C 1.6 opcionalmente substituído, um grupo arilóxi C6-I4 opcionalmente substituído, um grupo arilóxi C7_i6 opcionalmente substituído, etc. O “grupo alcóxi Cj.6 opcionalmente substituído,” “grupo arilóxi C6-M opcionalmente substituído” e “grupo arilóxi 5 C7-I6 opcionalmente substituído” usados são aqueles dados para o “grupo alcóxi Ci_6 opcionalmente substituído,” “grupo arilóxi C6.m opcionalmente substituído” e “grupo arilóxi C7-J6 opcionalmente substituído” no Grupo Substituinte A, que será descrito posteriormente.
O “grupo cíclico aromático” no “grupo cíclico aromático opcionalmente substituído” usado inclui, por exemplo, um grupo hidrocarboneto aromático, grupo heterocíclico aromático, um grupo de anel fundido aromático, um grupo heterocíclico fundido aromático, etc.
O grupo hidrocarboneto aromático” usado inclui, por exemplo, um grupo arila C6.j4 tal como fenila, 2-bifenilila, 3-bifenilila, 4-bifenilila,
ciclooctatetraenila, etc.
O grupo heterocíclico aromático” usado inclui, por exemplo, um grupo heterocíclico aromático de 5 a 14 membros, preferivelmente de 5 a 10 membros, mais preferivelmente de 5 ou 6 membros contendo de 1 a 4 heteroátomos de 1 ou 2 espécies selecionadas de átomos de nitrogênio, 20 enxofre e oxigênio além dos átomos de carbono. Os exemplos específicos são tienila (por exemplo, 2-tienila, 3-tienila), furila (por exemplo, 2-fiirila, 3- furila), piridila (por exemplo, 2-piridila, 3-piridila, 4-piridila), tiazolila (por exemplo, 2-tiazolila, 4-tiazolila, 5-tiazolila), oxazolila (por exemplo, 2- oxazolila, 4-oxazolila), pirazinila, pirimidinila (por exemplo, 2-pirimidinila, 25 4-pirimidinila), pirrolila (por exemplo, 1-pirrolila, 2-pirrolila, 3-pirrolila), imidazolila (por exemplo, 1-imidazolila, 2-imidazolila, 4-imidazolila), pirazolila (por exemplo, 1-pirazolila, 3-pirazolila, 4-pirazolila), piridazinila (por exemplo, 3-piridazinila, 4-piridazinila), isotiazolila (por exemplo, 3- isotiazolila), isoxazolila (por exemplo, 3-isoxazolila), etc. O grupo de anel fundido aromático” usado inclui um Cg. 14 grupo de anel fundido aromático tal como naftila (por exemplo, l-naftila, 2- naftila), antrila (por exemplo, 2-antrila, 9-antrila) e outros.
O grupo heterocíclico fundido aromático” usado inclui, por exemplo, um grupo heterocíclico aromático de 5 a 14 membros (preferivelmente de 5 a 10 membros) bicíclico ou tricíclico contendo de 1 a 4 heteroátomos de 1 ou 2 espécies selecionadas de átomos de nitrogênio, enxofre e oxigênio além de 3 a 11 átomos de carbono ou um grupo monovalente formado pela remoção de um átomo de hidrogênio opcional de um anel hetero ligado em ponte de 7 a 10 membros aromático no anel de 5 a
14 membros (preferivelmente de 5 a 10 membros contendo de 1 a 4 heteroátomos de 1 ou 2 espécies selecionadas de átomos de nitrogênio, enxofre e oxigênio além dos átomos de carbono. Os exemplos específicos destes grupos usados são quinolila (por exemplo, 2-quinolila, 3-quinolila, 4- quinolila, 5-quinolila, 8-quinolila), isoquinolila (por exemplo, 1-isoquinolila,
3-isoquinolila, 4-isoquinolila, 5-isoquinolila), indolila (por exemplo, 1- indolila, 2-indolila, 3-indolila), 2-benzotiazolila, benzo [bjtienila, (por exemplo, 2-benzo[b]tienila, 3-benzo[b]tienila), benzo [b]furanila (por exemplo, 2-benzo[b]furanila, 3-benzo[b]furanila) e outros.
O substituinte” usado no “grupo cíclico aromático” inclui um substituinte selecionado do Grupo Substituinte A, que será descrito posteriormente.
Como R1, são usados átomo de hidrogênio, carbamoilmetila, 2-carbamoiletila, hidroximetila, 1-hidroxietila, benzila, 4-hidroxibenzila, 2- piridilmetila, 3-piridilmetila, 4-piridilmetila, 2-tienilmetila, 3-tienil-metila, 1- naftilmetila, 2-naftilmetila, 3-indolemetila, metila, etila, propila, isopropila, butila, isobutila, sec-butila, terc-butila, cicloexil-metila, fenila, acetoximetila, metoximetila, etc.; entre outros, são preferidos hidroximetila, 1-hidroxietila, benzila, 4-hidroxibenzila, 3-indolemetila, metila, isobutila, etc., mais preferivelmente, hidroximetila, 1-hidroxietila, etc., e mais preferivelmente 1- hidroxietila.
R2 representa (1) átomo de hidrogênio, (2) um grupo alquila Ci-io cíclico ou linear, (3) um grupo alquila Cj.]0 que consiste de um grupo alquila cíclico e um grupo alquila linear ou (4) um grupo alquila Ci.8 opcionalmente substituído com um substituinte selecionado do grupo que consiste de um grupo carbamoíla opcionalmente substituído, um grupo hidroxila opcionalmente substituído e um grupo cíclico aromático opcionalmente substituído. Entre outros, são preferidos (1) átomo de hidrogênio, (2) um grupo alquila Cmo cíclico ou linear ou (3) um grupo alquila Cmo que consiste de um grupo alquila cíclico e um grupo alquila linear. Em particular, um grupo alquila Cm0 linear ou um grupo alquila C\.io que consiste de um grupo alquila cíclico e um grupo alquila linear é preferido.
O grupo alquila Cm0 cíclico usado inclui, por exemplo, um grupo alquila C3.8 cíclico tal como ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, cicloexila, etc.
Os exemplos do grupo alquila Cmo linear incluem metila, etila, propila, isopropila, butila, isobutila, sec-butila, terc-butila, pentila, isopentila, neopentila, hexila, heptila, octila, nonanila, decanila, etc.
O grupo alquila Cm0 que consiste de um grupo alquila cíclico e um grupo alquila linear usado inclui, por exemplo, um grupo cicloalquila C3.7 alquila C1.3 tal como ciclopentilmetila, cicloexilmetila, etc.
Os exemplos de R2 incluem metila, etila, propila, isopropila, butila, isobutila, sec-butila, terc-butila, ciclopropilmetila, ciclobutil-metila, cicloexilmetila, benzila, hidroximetila, 2-carbamoiletila, terc-pentila, etc.; entre outros, são preferidos metila, etila, propila, isopropila, isobutila, sec- butila, terc-butila, etc., mais preferivelmente, propila, isopropila, isobutila, ciclopropilmetila, etc.
R representa: (1) um grupo alquila Ci_g tendo um grupo básico opcionalmente substituído e tendo opcionalmente um substituinte adicional,
(2) um grupo aralquila tendo um grupo básico opcionalmente substituído e tendo opcionalmente um substituinte adicional,
(3) um grupo alquila C 1.4 tendo grupo hidrocarboneto não aromático cíclico não tendo mais do que 7 átomos de carbono tendo um grupo básico opcionalmente substituído, e tendo opcionalmente um substituinte adicional, ou,
(4) um grupo alquila C 1.4 tendo um grupo heterocíclico não aromático não tendo mais do que 7 átomos de carbono tendo um grupo básico opcionalmente substituído, e tendo opcionalmente um substituinte adicional; de modo particularmente preferível (1) um grupo alquila Ci_g tendo um grupo básico opcionalmente substituído e tendo opcionalmente um substituinte adicional.
0 “grupo básico opcionalmente substituído” usado inclui, por exemplo, (1) um grupo guanidino opcionalmente tendo 1 ou 2 substituintes de alquila Cj.6, acila C^6 (por exemplo, metila, etila, propila, isopropila, butila, acetila, propionila, etc.), etc., (2) um grupo amino opcionalmente tendo de 1 a 3 substituintes de alquila Ci_6, acila C]_6 (por exemplo, metila, etila, propila, isopropila, butila, acetila, propionila, etc.), etc., (3) um grupo alquila C1-6 carbonilamino (por exemplo, acetamido) opcionalmente substituído com um grupo guanidino opcionalmente tendo 1 ou 2 substituintes de alquila Ci.6, acila Ci-6 (por exemplo, metila, etila, propila, isopropila, butila, acetila, propionila, etc.), etc., (4) um grupo alquila C 1.6 carbonilamino (por exemplo, acetamido) opcionalmente substituído com um grupo amino opcionalmente tendo de 1 a 3 substituintes de alquila C1-6, acila Cj.6 (por exemplo, metila, etila, propila, isopropila, butila, acetila, propionila, etc.), etc. Entre outros, são preferidos guanidino, N-metilguanidino, N, N-dimetilguanidino, N,N’- dimetilguanidino, N-etilguanidino, N-acetil-guanidino, amino, N-metilamino, Ν,Ν-dimetilamino, aminoacetamido, guanidinoacetamido, amidino, e outros. O “substituinte adicional” outro que não o “grupo básico opcionalmente substituído” usado inclui um substituinte selecionado do Grupo Substituinte A descrito posteriormente.
Os exemplos do “grupo alquila CW’ usados são metila, etila, propila, isopropila, butila, isobutila, sec-butila, terc-butila, pentila, isopentila, neopentila, hexila, heptila, octila, etc.
O “grupo aralquila” usado inclui, por exemplo, um grupo aralquila C7_i6 tal como benzila, fenetila, difenilmetila, 1-naftilmetila, 2- naftilmetila, 2,2-difeniletila, 3-fenilpropila, 4-fenilbutila, 5-fenil-pentila, 2- bifenililmetila, 3-bifenililmetila, 4-bifenililmetila, etc.
O “grupo hidrocarboneto não aromático cíclico não tendo mais do que 7 átomos de carbono” usado inclui, por exemplo, um grupo cicloalquila C3.7 tal como ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, cicloexila, etc.
O “grupo heterocíclico não aromático não tendo mais do que 7 átomos de carbono” usado inclui, por exemplo, um grupo heterocíclico não aromático de 5 a 10 membros contendo de 1 a 4 heteroátomos de 1 ou 2 espécies selecionadas de átomos de nitrogênio, enxofre e oxigênio, além de 1 a 7 átomos de carbono, etc. Os exemplos específicos usado são pirrolidinila (por exemplo, 1-pirrolidinila, 2-pirrolidinila, 3-pirrolidinil), oxazolidinila (por exemplo, 2-oxazolidinila), imidazolinila (por exemplo, 1-imidazolinila, 2- imidazolinila, 4-imidazolinila), piperidinila (por exemplo, 1-piperidinila, 2- piperidinila, 3-piperidinila, 4-piperidinila), piperazinila (por exemplo, 1- piperazinila, 2-piperazinila), morfolino, tiomorfolino, etc.
Os exemplos do “grupo alquila Ci.4” usado incluem metila, etila, propila, isopropila, butila, isobutila, sec-butila, terc-butila, etc.
Para R3, são usados, por exemplo, (1) 3-guanidinopropila, 3- (N-metilguanidino)propila, 3-(N,N-dimetilguanidino)propila, 3-(N,N’- dimetilguanidino)propila, 3-(N-etilguanidino)propila, 3-(N-propil- guanidino)propila, 3-(N-acetilguanidino)propila, 4-guanidinobutila, 4-(N- metilguanidino)butila, 2-guanidinoetila, 2-(N-metilguanidino)etila, 4- aminobutila, 4-(N-metilamino)butila, 4-(N,N-dimetilamino)butila, 3- aminopropila, 2-aminoetila, aminometila, aminoacetamidometila, guanidinoacetamidometila, 2-(guanidinocarbonila)etila, (2)4-guanidino- benzila, 4-aminobenzila, (3)4-guanidinocicloexilmetila, 4-aminociclo- exilmetila, (4)l-amidinopiperidin-4-ilmetila, 4-piridilmetila, etc.; entre outros, são preferidos 3-guanidinopropila, 3-(N-metilguanidino)propila, 3-(N,N- dimetilguanidino)propila, 3-(N,N’-dimetilguanidino)propila, 3-(N- etilguanidino)propila, 3-(N-propilguanidino)propila, 3-(N-acetil-
guanidino)propila, 4-guanidinobutila, 4-(N-metilguanidino)butila, 2- guanidinoetila, 2-(N-metilguanidino)etila, 4-aminobutila, 4-(N-metil- amino)butila, 4-(N,N-dimetilamino)butila, 3-aminopropila, 2-aminoetila, 4- aminobenzila, aminoacetamidometila, guanidinoacetamidometila, etc., de modo particularmente preferível, 3-guanidinopropila, 3-(N-metil- guanidino)propila, 3-(N,N-dimetilguanidino)propila, 3-(N,N’-dimetil- guanidino)propila, 3-(N-etilguanidino)propila, 3-(N-acetilguanidino)-propila,
4-guanidinobutila, 4-(N-metilguanidino)butila, 2-guanidinoetila, 4- aminobutila, etc., e mais preferivelmente, 3-guanidinopropila e 3-(N- metilguanidino)propila.
R4 representa um grupo alquila C].4, que pode ser opcionalmente substituído com um substituinte selecionado do grupo que consiste de:
(1) um grupo hidrocarboneto aromático C6.12 opcionalmente
substituído,
(2) um grupo heterocíclico aromático de 5 a 14 membros opcionalmente substituído que consiste de 1 a 7 átomos de carbono e heteroátomos selecionados do grupo que consiste de átomos de nitrogênio, oxigênio e enxofre, (3) um grupo de anel fundido C8-14 aromático opcionalmente substituído,
(4) um grupo heterocíclico fundido aromático de 5 a 14 membros opcionalmente substituído que consiste de 3 a 11 átomos de carbono e heteroátomos selecionados do grupo que consiste de átomos de nitrogênio, oxigênio e enxofre,
(5) grupo hidrocarboneto não aromático cíclico opcionalmente substituído não tendo mais do que 7 átomos de carbono, e,
(6) um grupo heterocíclico não aromático opcionalmente substituído não tendo mais do que 7 átomos de carbono; e preferivelmente, um grupo alquila C1-4 substituído com um substituinte selecionado do grupo que consiste de:
(1) um grupo hidrocarboneto aromático Ce-12 opcionalmente
substituído,
(2) um grupo heterocíclico aromático de 5 a 14 membros opcionalmente substituído que consiste de 1 a 7 átomos de carbono e heteroátomos selecionados do grupo que consiste de átomos de nitrogênio, oxigênio e enxofre,
(3) um grupo de anel fundido C8_14 aromático opcionalmente
substituído,
(4) um grupo heterocíclico fundido aromático de 5 a 14 membros opcionalmente substituído que consiste de 3 a 11 átomos de carbono e heteroátomos selecionados do grupo que consiste de átomos de nitrogênio, oxigênio e enxofre,
(5) grupo hidrocarboneto não aromático cíclico opcionalmente substituído não tendo mais do que 7 átomos de carbono, e,
(6) um grupo heterocíclico não aromático opcionalmente substituído não tendo mais do que 7 átomos de carbono; particularmente preferido é (4) um grupo alquila C\.4, que pode ser opcionalmente substituído com um grupo heterocíclico fundido aromático de 5 a 14 membros opcionalmente substituído que consiste de 3 a 11 átomos de carbono e heteroátomos selecionados do grupo que consiste de átomos de nitrogênio, oxigênio e enxofre.
Os exemplos do “grupo alquila Ci_4” usado incluem metila, etila, propila, isopropila, butila, isobutila, sec-butila, terc-butila, etc.
O “grupo hidrocarboneto Ce-n aromático” usado inclui, por exemplo, um o “grupo hidrocarboneto Ce-n monocíclico aromático tal como fenila, ciclooctatetraenila, etc.
O “grupo heterocíclico aromático de 5 a 14 membros que consiste de 1 a 7 átomos de carbono e heteroátomos selecionados do grupo que consiste de átomos de nitrogênio, oxigênio e enxofre” usado inclui, por exemplo, um grupo heterocíclico aromático de 5 a 14 membros, preferivelmente de 5 a 10 membros, mais preferivelmente de 5 ou 6 membros monocíclico contendo de 1 a 4 heteroátomos de 1 ou 2 espécies selecionadas de átomos de nitrogênio, enxofre e oxigênio além de 1 a 7 átomos de carbono. Os exemplos específicos usados incluem tienila (por exemplo, 2-tienila, 3- tienila), furila (por exemplo, 2-furila, 3-furila), piridila (por exemplo, 2- piridila, 3-piridila, 4-piridila), tiazolila (por exemplo, 2-tiazolila, 4-tiazolila,
5-tiazolila), oxazolila (por exemplo, 2-oxazolila, 4-oxazolila), pirazinila, pirimidinila (por exemplo, 2-pirimidinila, 4-pirimidinila), pirrolila (por exemplo, 1-pirrolila, 2-pirrolila, 3-pirrolila), imidazolila (por exemplo, 1- imidazolila, 2-imidazolila, 4-imidazolila), pirazolila (por exemplo, 1- pirazolila, 3-pirazolila, 4-pirazolila), piridazinila (por exemplo, 3-piridazinila,
4-piridazinila), isotiazolila (por exemplo, 3-isotiazolila), isoxazolila (por exemplo, 3-isoxazolila), etc.
O “grupo de anel fundido Cg-u aromático” usado inclui, por exemplo, naftila (por exemplo, 1-naftila, 2-naftila), antrila (por exemplo, 2- antrila, 9-antrila), etc. O “grupo heterocíclico fundido de 5 a 14 membros aromático que consiste de 3 a 11 átomos de carbono e heteroátomos selecionados do grupo que consiste de átomos de nitrogênio, oxigênio e enxofre” usado inclui, por exemplo, um grupo heterocíclico aromático de 5 a 14 membros (preferivelmente de 5 a 10 membros) bicíclico ou tricíclico contendo de 1 a 4 heteroátomos de 1 ou 2 espécies selecionadas de átomos de nitrogênio, enxofre e oxigênio além de 3 a 11 átomos de carbono ou um grupo monovalente formado pela remoção de um átomo de hidrogênio opcional de um anel hetero ligado em ponte de 7 a 10 membros aromático no anel de 5 a
14 membros (preferivelmente de 5 a 10 membros contendo de 1 a 4 heteroátomos de 1 ou 2 espécies selecionadas de átomos de nitrogênio, enxofre e oxigênio, além dos átomos de carbono. Os exemplos específicos usado são quinolila (por exemplo, 2-quinolila, 3-quinolila, 4-quinolila, 5- quinolila, 8-quinolila), isoquinolila (por exemplo, 1-isoquinolila, 3- isoquinolila, 4-isoquinolila, 5-isoquinolila), indolila (por exemplo, 1-indolila, 2-indolila, 3-indolila), 2-benzotiazolila, benzo[b]tienila, (por exemplo, 2- benzo[b]tienila, 3-benzo[b]tienila), benzo[b]furanila (por exemplo, 2- benzo[b]furanila, 3-benzo[b]furanila), etc.
O “grupo hidrocarboneto não aromático cíclico não tendo mais do que 7 átomos de carbono” usado inclui, por exemplo, um grupo cicloalquila C3.7 tal como ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, cicloexila, etc.
O “grupo heterocíclico não aromático não tendo mais do que 7 átomos de carbono” usado inclui, por exemplo, um grupo heterocíclico não aromático de 5 ou 10 membros contendo de 1 a 4 heteroátomos de 1 ou 2 espécies selecionadas de átomos de nitrogênio, enxofre e oxigênio, além de 1 a 7 átomos de carbono, tal como pirrolidinila (por exemplo, 1-pirrolidinila, 2- pirrolidinila, 3-pirrolidinila), oxazolidinila (por exemplo, 2-oxazolidinila), imidazolinila (por exemplo, 1-imidazolinila, 2-imidazolinila, 4-imidazolinila), piperidinila (por exemplo, 1-piperidinila, 2-piperidinila, 3-piperidinila, 4- piperidinila), piperazinila (por exemplo, 1-piperazinila, 2-piperazinila), morfolino, tiomorfolino, etc.
Os substituintes usados para este “grupo hidrocarboneto aromático C6.i2,” “grupo hidrocarboneto aromático de 5 a 14 membros que consiste de 1 a 7 átomos de carbono e heteroátomos selecionados do grupo que consiste de átomos de nitrogênio, oxigênio e enxofre,” “grupo de anel fundido Cg-H aromático,” “grupo heterocíclico fundido aromático de 5 a 14 membros que consiste de 3 a 11 átomos de carbono e heteroátomos selecionados do grupo que consiste de átomos de nitrogênio, oxigênio e enxofre,” “grupo hidrocarboneto não aromático cíclico não tendo mais do que 7 átomos de carbono” e “grupo heterocíclico não aromático não tendo mais do que 7 átomos de carbono” incluem, por exemplo, substituintes selecionados de oxo, um átomo de halogênio (por exemplo, flúor, cloro, bromo, iodo, etc.), alquilenodióxi C1.3 (por exemplo, metilenodióxi, etilenodióxi, etc.), nitro, ciano, alquila C 1.6 opcionalmente substituído, alquenila C2_6 opcionalmente substituído, alquinila C2.6 opcionalmente substituído, cicloalquila C3.s opcionalmente substituído, arila Cô-m opcionalmente substituído, aralquila C7.
I6 opcionalmente substituído, alcóxi C 1.6 opcionalmente substituído, hidróxi, arilóxi C6-14 opcionalmente substituído, aralquilóxi C7.16 opcionalmente substituído, mercapto, alquiltio Ci_6 opcionalmente substituído, ariltio Cfl-I4 opcionalmente substituído, aralquiltio C7.]6 opcionalmente substituído, amino[amino opcionalmente substituído, mono- ou di-alquila Ci.6 amino opcionalmente substituído (por exemplo, metilamino, dimetilamino, etilamino, dietilamino, propilamino, isopropilamino, etc.), mono- ou di- alquenila C2.6 amino opcionalmente substituído (por exemplo, vinilamino, propenilamino, isopropenilamino), alquinilamino C2.6 opcionalmente substituído (por exemplo, 2-butin-l-il-amino, 4-pentin-l-il-amino, 5-hexin-l- il-amino), mono- ou di-ciclo-alquila C3.8 amino opcionalmente substituído (por exemplo, ciclopropil-amino, cicloexilamino), arila C6-I4 amino opcionalmente substituído (por exemplo, fenilamino, difenilamino, naftilamino), alcóxi Ci_6 amino opcionalmente substituído (por exemplo, metoxiamino, etoxiamino, propoxiamino, isopropoxiamino), formilamino, alquila Ci_6 carbonil-amino opcionalmente substituído (por exemplo, 5 acetilamino, propionil-amino, pivaloilamino, etc.), cicloalquila C3.8 carbonilamino opcionalmente substituído (por exemplo, ciclopropilcarbonilamino, ciclopentilcarbonilamino, cicloexilcarbonilamino, etc.), arila C6.u carbonilamino opcionalmente substituído (por exemplo, benzoilamino, naftoilamino, etc.), alcóxi C]_6 carbonilamino opcionalmente 10 substituído (por exemplo, metoxicarbonilamino, etoxicarbonilamino, propóxi- carbonilamino, butoxicarbonilamino, etc.), alquila Ci_6 sulfonilamino opcionalmente substituído (por exemplo, metilsulfonilamino, etil- sulfonilamino, etc.), arila C6-U sulfonilamino opcionalmente substituído (por exemplo, fenilsulfonilamino, 2-naftilsulfonilamino, 1-naftilsulfonil-amino,
etc.)], formila, carbóxi, alquila Ci_6 carbonila opcionalmente substituído (por exemplo, acetila, propionila, pivaloíla, etc.), cicloalquila C3.8 carbonila opcionalmente substituído (por exemplo, ciclopropil-carbonila, ciclopentilcarbonila, cicloexilcarbonila, 1-metil-cicloexil-carbonila, etc.), arila C6-I4 carbonila opcionalmente substituído (por exemplo, benzoíla, 1-naftoíla, 20 2-naftoíla, etc.), aralquila C7-I6 carbonila opcionalmente substituído (por exemplo, fenilacetila, 3-fenilpropionila, etc.), carbonila heterocíclica de 5 a 7 membros opcionalmente substituído contendo de 1 a 4 heteroátomos de 1 ou 2 espécies selecionadas de átomos de nitrogênio, enxofre e oxigênio além dos átomos de carbono (por exemplo, nicotinoíla, isonicotinoíla, tenoíla, furoíla, 25 morfolinocarbonila, tiomorfolinocarbonila, piperazin-l-il-carbonila, pirrolidin-l-ilcarbonila, etc.), carboxila opcionalmente esterificada, carbamoíla opcionalmente substituído, alquila Ci_6 sulfonila opcionalmente substituído (por exemplo, metilsulfonila, etilsulfonila, etc.), alquila Ci-6 sulfinila opcionalmente substituído (por exemplo, metilsulfinila, etilsulfinila, etc.), arila C6-H sulfonila opcionalmente substituído (por exemplo, fenilsulfonila, 1-naftilsulfonila, 2-naftilsulfonila, etc.), arila C6-U sulfinila opcionalmente substituído (por exemplo, fenilsulfmila, 1-naftilsulfinila, 2- naftilsulfmila, etc.), alquila Ci_6 carbonilóxi opcionalmente substituído (por exemplo, acetóxi, propionilóxi, etc.), arila C6-M carbonilóxi opcionalmente substituído (por exemplo, benzoilóxi, nafitilcarbonilóxi, etc.), opcionalmente substituído alcóxi C1-6 carbonilóxi (por exemplo, metoxicarbonilóxi, etoxi- carbonilóxi, propoxicarbonilóxi, butoxicarbonilóxi, etc.), mono-alquila C1-6 carbamoilóxi opcionalmente substituído (por exemplo, metil-carbamoilóxi, etilcarbamoilóxi, etc.), di-alquila Ci.6 carbamoilóxi opcionalmente substituído (por exemplo, dimetilcarbamoilóxi, dietil-carbamoilóxi, etc.), mono ou di- arila C6_m carbamoilóxi opcionalmente substituído (por exemplo, fenilcarbamoilóxi, naftilcarbamoilóxi, etc.), grupo heterocíclico opcionalmente substituído, sulfo, sulfamoíla, sulfmamoíla, sulfenamoíla ou um grupo de 2 ou mais (por exemplo, 2 ou 3) destes substituintes combinados, e outros (Grupo Substituinte A), o número dos substituintes não é particularmente limitado mas estes anéis podem de 1 a 5, preferivelmente de
1 a 3 substituintes nas posições substituíveis, e quando estes são dois ou mais substituintes, cada substituinte pode ser o mesmo ou diferente.
O “grupo carboxila opcionalmente esterificado” no Grupo Substituinte A inclui, por exemplo, um alcóxi Ci_6 carbonila opcionalmente substituído (por exemplo, metoxicarbonila, etóxi-carbonila, propoxicarbonila, terc-butoxicarbonila, etc.), um arilóxi C6.m carbonila opcionalmente substituído (por exemplo, fenoxicarbonila, etc.), um aralquilóxi C7.]6 carbonila opcionalmente substituído (por exemplo, benziloxicarbonila, fenetiloxicarbonila, etc.), e outros.
O “alquila C]_6” no “alquila C]_6 opcionalmente substituído” no Grupo Substituinte A inclui, por exemplo, metila, etila, propila, isopropila, butila, isobutila, sec-butila, terc-butila, pentila, isopentila, neopentila, hexila, etc.
O alquenila C2-6” no “alquenila C2.6 opcionalmente substituído” no Grupo Substituinte A inclui, por exemplo, vinila, propenila, isopropenila, 2-buten-l-ila, 4-penten-1-ila, 5-hexen-l-ila, etc.
O “alquinila C2-6” no “alquinila C2_6 opcionalmente
substituído” no Grupo Substituinte A inclui, por exemplo, 2-butin-l-ila, 4- pentin-l-ila, 5-hexin-l-ila, etc.
O “cicloalquila C3.8” no “cicloalquila C3.8 opcionalmente substituído” no Grupo Substituinte A inclui, por exemplo, ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, cicloexila, etc.
O “arila C6-M55 no “arila C6.m opcionalmente substituído55 no Grupo Substituinte A inclui, por exemplo, fenila, 1 -naftila, 2-naftila, 2- bifenilila, 3-bifenilila, 4-bifenilila, 2-antrila, etc.
O “aralquila C7.i6” no “aralquila C7.i6 opcionalmente
substituído55 no Grupo Substituinte A inclui, por exemplo, benzila, fenetila, difenilmetila, 1-naftilmetila, 2-naftilmetila, 2,2-difeniletila, 3-fenilpropila, 4- fenilbutila, 5-fenilpentila, 2-bifenililmetila, 3-bifenil-ilmetila, 4- bifenililmetila, etc.
O “Ci.6 alcóxi’5 no “alcóxi C]_6 opcionalmente substituído” no Grupo Substituinte A inclui, por exemplo, metóxi, etóxi, propóxi, isopropóxi, butóxi, iso-butóxi, sec-butóxi, pentilóxi, hexilóxi, etc.
O “arilóxi C6.m” no “arilóxi C6-M opcionalmente substituído55 no Grupo Substituinte A inclui, por exemplo, fenilóxi, 1-naftilóxi, 2-naftilóxi, etc.
Q “aralquilóxi C7_i6” no “aralquilóxi C7-J6 opcionalmente
substituído55 no Grupo Substituinte A inclui, por exemplo, benzilóxi, fenetilóxi, etc.
O “alquiltio Ci_655 no “alquiltio Ci_6 opcionalmente substituído55 no Grupo Substituinte A inclui, por exemplo, metiltio, etiltio, propiltio, isopropiltio, butiltio, sec-butiltio, terc-butiltio, etc.
O “ariltio C6-14” no “ariltio C6-H opcionalmente substituído” no Grupo Substituinte A inclui, por exemplo, feniltio, 1-naftiltio, 2-naftiltio, etc.
O “aralquiltio C7-I6" no “aralquiltio C7-J6 opcionalmente substituído ” no Grupo Substituinte A inclui, por exemplo, benziltio, fenetiltio, etc.
Os substituintes neste “grupo “alcóxi C]_6 carbonila,” “alquila Ci_6,” “alquenila C2-6,” “alquenila C2.6,” “alcóxi Ci_6,” “alquiltio C]_6,” “alquila Ci_6 amino,” “alquenila C2.6 amino,” “alquinila C2.6 amino,” alcóxi C]_6 amino,” “alquila Cu6 carbonila,” “alquilsulfonila Ci_6,” “alquila C1-6 sulfinila,” “alquila Ci-6 carbonilamino,” “alcóxi Ci_6 carbonilamino,” “alquila Ci-6 sulfonilamino,” “alquila Ci.6 carbonilóxi,” “alcóxi C^6 carbonilóxi,” “mono-alquila Ci_6 carbamoilóxi” e “di-alquila Cj.6 carbamoilóxi” no Grupo Substituinte A incluem, por exemplo, de 1 a 5 substituintes selecionados de, por exemplo, um átomo de halogênio (por exemplo, átomo de flúor, átomo de cloro, átomo de bromo, átomo de iodo), carbóxi, hidróxi, amino, mono- ou di- alquila C]_6 amino, mono- ou di-arila C6-H amino, cicloalquila C3_8, alcóxi Ci- 6, alcóxi Ci_6 carbonila, alquila Q.6 tio, alquila Ci_6 sulfinila, alquila Cj-6 sulfonila, o carboxila esterificado opcionalmente descrito acima, carbamoíla, tiocarbamoíla, mono-alquila Ci_6 carbamoíla (por exemplo, metilcarbamoíla, etilcarbamoíla, etc.), di-alquila Ci_6 carbamoíla (por exemplo, dimetil- carbamoíla, dietilcarbamoíla, etilmetilcarbamoíla, etc.), mono- ou di-arila C6- 14 carbamoíla (por exemplo, fenilcarbamoíla, 1-naftil-carbamoíla, 2- naftilcarbamoíla, etc.), mono- ou di carbamoíla heterocíclico de 5 a 7 membros contendo de 1 a 4 heteroátomos de 1 ou 2 espécies selecionadas de átomos de nitrogênio, enxofre e oxigênio além dos átomos de carbono (por exemplo, 2-piridilcarbamoíla, 3-piridilcarbamoíla, 4-piridilcarbamoíla, 2- tienilcarbamoíla, 3-tienil-carbamoíla, etc.), e outros.
Os substituintes para o “arilóxi C6_h carbonila,” “aralquilóxi c7-i6 carbonila," "cicloalquila c3.8," "arila c6-i4," "aralquila c7.16," "arilóxi c6. μ," "aralquilóxi c7-j6," "arila c6.,4 tio," "aralquila c7-i6 tio," "cicloalquila c3.8 amino," "arila c6.14 amino," "cicloalquila c3.8 carbonila," "arila c6-i4 carbonila," "aralquila c7.16 carbonila," "carbonila heterocíclico de 5 a 7 membros contendo de 1 a 4 heteroátomos de 1 ou 2 espécies selecionadas de átomos de nitrogênio, enxofre e oxigênio além dos átomos de carbono," "arila c6-I4 sulfonila," "arila C6.u sulfmila," "cicloalquila c3.8 carbonilamino," "arila c6_14 carbonilamino," "arila c6.14 sulfonilamino," "arila c6.i4 carbonilóxi" e "mono- ou di-arila c6.i4 carbamoilóxi" no Grupo Substituinte A incluem, por exemplo, de 1 a 5 substituintes selecionados de, por exemplo, um átomo de halogênio, hidróxi, carbóxi, nitro, ciano, o alquila Ci_6 opcionalmente substituído descrito acima, o alquenila c2.6 opcionalmente substituído descrito acima, o alquinila c2.6 opcionalmente substituído descrito acima, o cicloalquila c3.8 opcionalmente substituído descrito acima, o alcóxi Cj.6 opcionalmente substituído descrito acima, o alquiltio Ci_6 opcionalmente substituído descrito acima, o alquila C^6 sulfmila opcionalmente substituído descrito acima, o alquila Ci_6 sulfonila opcionalmente substituído descrito acima, o carboxila esterificado opcionalmente descrito acima, carbamoíla, tiocarbamoíla, mono-alquila c,.6 carbamoíla, di-alquila c^6 carbamoíla, mono- ou di-arila C6.]4 carbamoíla, mono- ou di-carbamoíla heterocíclico de 5 a 7 membros contendo de 1 a 4 heteroátomos de 1 ou 2 espécies selecionadas de átomos de nitrogênio, enxofre e oxigênio além dos átomos de carbono, e outros.
O "grupo heterocíclico opcionalmente substituído" no Grupo Substituinte A inclui, por exemplo, um grupo heterocíclico de 5 a 14 membros (monocíclico bicíclico ou tricíclico) contendo de 1 a 4 heteroátomos de 1 ou 2 espécies selecionadas de átomos de nitrogênio, enxofre e oxigênio além dos átomos de carbono, que podem ser opcionalmente substituídos com um átomo de halogênio, hidróxi, carbóxi, nitro, ciano, o alquila C].6 opcionalmente substituído descrito acima, o alquenila C2-6 opcionalmente substituído descrito acima, o alquinila C2-6 opcionalmente substituído descrito acima, o cicloalquila C3.8 opcionalmente substituído descrito acima, o arila C6- 14 opcionalmente substituído descrito acima, o alcóxi C 1.6 opcionalmente substituído descrito acima, o alquila Ci_6 tio opcionalmente substituído descrito acima, o arila C6-H tio opcionalmente substituído descrito acima, o aralquila C7_i6 tio opcionalmente substituído descrito acima, o alquila Ci_6 sulfinila opcionalmente substituído descrito acima, o arila C6-J4 sulfinila opcionalmente substituído descrito acima, o alquila Ci_6 sulfonila opcionalmente substituído descrito acima, o arila C6-H sulfonila opcionalmente substituído descrito acima, o carboxila esterificado opcionalmente descrito acima, carbamoíla, tiocarbamoíla, mono-alquila Ci_6 carbamoíla, di-alquila inferior carbamoíla, mono- ou di-C6_i4 arilcarbamoíla, mono- ou di-carbamoíla heterocíclico de 5 ou 7 membros contendo de 1 a 4 heteroátomos de 1 ou 2 espécies selecionadas de átomos de nitrogênio, enxofre e oxigênio além dos átomos de carbono ou semelhantes; preferivelmente (i) um grupo heterocíclico aromático de 5 a 14 membros (preferivelmente de 5 a 10 membros), (ii) um grupo heterocíclico não aromático de 5 a 10 membros ou (iii) um grupo monovalente formado pela remoção de um átomo de hidrogênio opcional do anel hetero ligado em ponte de 7 a 10 membros, e outros, são utilizados; entre outros, preferivelmente usado é um grupo hetero-cíclico aromático de 5 membros. Especificamente é usado um grupo heterocíclico aromático tal como tienila (por exemplo, 2- tienila, 3-tienila), furila (por exemplo, 2-furila, 3-furila), piridila (por exemplo, 2-piridila, 3-piridila, 4-piridila), tiazolila (por exemplo, 2-tiazolila, 4-tiazolila, 5-tiazolila), oxazolila (por exemplo, 2-oxazolila, 4-oxazolila), quinolila (por exemplo, 2-quinolila, 3-quinolila, 4-quinolila, 5-quinolila, 8- quinolila), isoquinolila (por exemplo, 1-isoquinolila, 3-isoquinolila, 4- isoquinolila, 5-isoquinolila), pirazinila, pirimidinila (por exemplo, 2- pirimidinila, 4-pirimidinila), pirrolila (por exemplo, 1-pirrolila, 2-pirrolila, 3- pirrolila), imidazolila (por exemplo, 1-imidazolila, 2-imidazolila, 4- imidazolila), pirazolila (por exemplo, 1-pirazolila, 3-pirazolila, 4-pirazolila), piridazinila (por exemplo, 3-piridazinila, 4-piridazinila), isotiazolila (por exemplo, 3-isotiazolila), isoxazolila (por exemplo, 3-isoxazolila), indolila (por exemplo, 1-indolila, 2-indolila, 3-indolila), 2-benzotiazolila, benzo[b]tienila, (por exemplo, 2-benzo[b]tienila, 3-benzo[b]tienila), benzo[b]furanila (por exemplo, 2-benzo[b]furanila, 3-benzo[b]furanila), etc., um grupo heterocíclico não aromático tal como pirrolidinila (por exemplo, 1- pirrolidinila, 2-pirrolidinila, 3-pirrolidinila), oxazolidinila (por exemplo, 2- oxa-zolidinila), imidazolinila (por exemplo, 1-imidazolinila, 2-imidazolinila, 4-imidazolinila), piperidinila (por exemplo, 1-piperidinila, 2-piperidinila, 3- piperidinila, 4-piperidinila), piperazinila (por exemplo, 1-piperazinila, 2- piperazinila), morfolino, tiomorfolino, etc.
O "grupo carbamoíla opcionalmente substituído" no Grupo Substituinte A inclui um grupo carbamoíla, que pode ser opcionalmente substituído com o alquila Ci_6 opcionalmente substituído, alquenila C2-6 opcionalmente substituído, um alquinila C2.6 opcionalmente substituído, um cicloalquila C3.8 opcionalmente substituído, um arila Ce-14 opcionalmente substituído, um grupo heterocíclico opcionalmente substituído descrito acima, etc., e os exemplos específicos são carbamoíla, tiocarbamoíla, mono-alquila C1-6 carbamoíla (por exemplo, metilcarbamoíla, etilcarbamoíla, etc.), di- alquila Ci_6 carbamoíla (por exemplo, dimetilcarbamoíla, dietilcarbamoíla, etilmetilcarbamoíla, etc.), alquila Ci_6 (alcóxi C].6)carbamoíla (por exemplo, metil(metóxi)-carbamoíla, etil(metóxi)carbamoíla), mono- ou di-arila Ce-\4 carbamoíla (por exemplo, fenilcarbamoíla, 1-naftilcarbamoíla, 2- naftilcarbamoíla, etc.), mono- ou di-carbamoíla heterocíclico de 5 a 7 membros contendo de 1 a 4 heteroátomos de 1 ou 2 espécies selecionadas de átomos de nitrogênio, enxofre e oxigênio além dos átomos de carbono (por exemplo, 2-piridilcarbamoíla, 3-piridilcarbamoíla, 4-piridilcarbamoíla, 2- tienilcarbamoíla, 3-tienilcarbamoíla, etc.), carbamoíla cíclico de 5 a 7 membros (por exemplo, l-pirrolidinilcarbonila, 1-piperidinilcarbonila, hexametilenoiminocarbonila), e outros.
O "amino opcionalmente substituído" no Grupo Substituinte A inclui um amino, que pode ser opcionalmente substituído com 1 ou 2 grupos selecionados de o alquila Cj.6 opcionalmente substituído descrito acima, o alquenila C2.e opcionalmente substituído descrito acima, o alquinila C2-6 opcionalmente substituído descrito acima, o cicloalquila C3.8 opcionalmente substituído descrito acima, o arila C6.i4 opcionalmente substituído descrito acima, o alcóxi Ci„6 opcionalmente substituído descrito acima, formila, o alquila C]_6 carbonila opcionalmente substituído descrita acima, o cicloalquila C3.8 carbonila opcionalmente substituído descrita acima, o arila C6-H carbonila opcionalmente substituído descrito acima, o alcóxi Ci_6 carbonila opcionalmente substituído descrito acima, o alquila Ci_6 sulfonila opcionalmente substituído descrito acima, o arila C6.i4 sulfonila opcionalmente substituído, e outros.
Mais preferivelmente, os substituintes usados para este "grupo hidrocarboneto aromático C6-i2," "grupo hidrocarboneto aromático de 5 a 14 membros que consiste de 1 a 7 átomos de carbono e heteroátomos selecionados do grupo que consiste de átomos de nitrogênio, oxigênio e enxofre," "grupo de anel fundido Cg-i4 aromático," "grupo heterocíclico fundido aromático de 5 a 14 membros que consiste de 3 a 11 átomos de carbono e heteroátomos selecionados do grupo que consiste de átomos de nitrogênio, oxigênio e enxofre," "grupo hidrocarboneto não aromático cíclico não tendo mais do que 7 átomos de carbono" e "grupo heterocíclico não aromático não tendo mais do que 7 átomos de carbono" são um átomo de halogênio, hidróxi, Ci_6 alcóxi, um alquila C ].6 opcionalmente halogenado, um alcóxi C 1.6 opcionalmente halogenado, amino, nitro, ciano, etc. Os exemplos de R4 usados incluem:
(1) "um grupo alquila Ci_4 tendo um grupo hidrocarboneto aromático Ce-n opcionalmente substituído" tal como benzila, 2-fluorobenzila, 3-fluorobenzila, 4-fluorobenzila, 4-clorobenzila, 3, 4-difluorobenzila, 3, 4- diclorobenzila, pentafluorobenzila, 4-hidroxibenzila, 4-metoxibenzila, 3- trifluorometilbenzila, 4-aminobenzila, 4-nitrobenzila, 4-cianobenzila, fenetila, etc.;
(2) "um grupo alquila C].4 tendo um grupo heterocíclico aromático de 5 a 14 membros opcionalmente substituído que consiste de 1 a 7 átomos de carbono e heteroátomos selecionados do grupo que consiste de átomos de nitrogênio, oxigênio e enxofre" tal como 2-piridilmetila, 3-piridil- metila, 4-piridilmetila, 2-tienilmetila, 3-tienilmetila, 4-tiazolilmetila, etc.;
(3) "um grupo alquila C]_4 tendo um grupo de anel fundido Cs-H aromático opcionalmente substituído" tal como 1-naftilmetila, 2- naftilmetila, inden-2-ilmetila, etc.;
(4) "um grupo alquila C1.4 tendo um grupo heterocíclico fundido aromático de 5 a 14 membros opcionalmente substituído que consiste de 3 a 11 átomos de carbono e heteroátomos selecionados do grupo que consiste de átomos de nitrogênio, oxigênio e enxofre" tal como 3- indolemetila, l-formilindol-3-ilmetila, 3-benzo[b]tienilmetila, 2-quinol- ilmetila, etc.;
(5) "um grupo alquila C 1.4 tendo grupo hidrocarboneto não aromático cíclico opcionalmente substituído não tendo mais do que 7 átomos de carbono" tais como cicloexilmetila, ciclopentilmetila, indan-2-ilmetila, etc.;
(6) "um grupo alquila C 1.4 tendo um grupo heterocíclico não aromático opcionalmente substituído não tendo mais do que 7 átomos de carbono" tal como 4-piperidinilmetila, tetraidrofurfurila, tetraidrofuran-2-ila, tetraidropiran-3-ila, indolin-3-ila, etc.; entre outros, são preferidos benzila, 2- fluorobenzila, 3-fluorobenzila, 4-fluorobenzila, 4-hidróxi-benzila, 4- aminobenzila, 4-nitrobenzila, 4-clorobenzila, 4-metoxibenzila, 4- cianobenzila, 3-trifluorometilbenzila, 3,4-diclorobenzila, 3,4-difluoro-benzila, pentafluorobenzila, 3-piridilmetila, 4-piridilmetila, 3-indolmetila, 1- formilindol-3-ilmetila, 3-benzo[b]tienilmetila, 2-quinolil-metila, 1- naftilmetila, 2-naftilmetila, cicloexilmetila, fenetila, etc. são preferidos, especialmente benzila, 2-fluorobenzila, 3-fluorobenzila, 4-fluorobenzila, 4- hidroxibenzila, 4-aminobenzila, 4-nitrobenzila, 4-cloro-benzila, 4- metoxibenzila, 4-cianobenzila, 3-trifluorometilbenzila, 3,4-diclorobenzila, 3,4-difluorobenzila, pentafluorobenzila, 3-piridilmetila, 4-piridilmetila, 3- indolmetila, 3-benzo[b]tienilmetila, 1-naftilmetila, 2-naftilmetila, cicloexilmetila, etc., e de modo particularmente preferível 3-indolmetila.
Q1 representa um grupo alquila C 1.4, que pode ser opcionalmente substituído com um substituinte (preferivelmente, um substituinte selecionado do grupo que consiste de (1), (2) e (5) descrito abaixo) selecionado do grupo que consiste de:
(1) um grupo hidrocarboneto aromático C^n opcionalmente
substituído,
(2) um grupo heterocíclico aromático de 5 a 14 membros opcionalmente substituído que consiste de 1 a 7 átomos de carbono e
heteroátomos selecionados do grupo que consiste de átomos de nitrogênio, oxigênio e enxofre,
(3) um grupo de anel fundido C8-H aromático opcionalmente
substituído,
(4) um grupo heterocíclico fundido aromático de 5 a 14
membros opcionalmente substituído que consiste de 3 a 11 átomos de carbono e heteroátomos selecionados do grupo que consiste de átomos de nitrogênio, oxigênio e enxofre,
(5) grupo hidrocarboneto não aromático cíclico opcionalmente substituído não tendo mais do que 7 átomos de carbono, e,
(6) um grupo heterocíclico não aromático opcionalmente substituído não tendo mais do que 7 átomos de carbono; estes substituintes usado são os mesmos como aqueles dados para R4.
Os exemplos de Q1 usados incluem:
(1) "um grupo alquila Cm tendo um grupo hidrocarboneto aromático C6.]2 opcionalmente substituído" tal como benzila, 2-fluorobenzila, 3-fluorobenzila, 4-fluorobenzila, 4-clorobenzila, 3,4-difluorobenzila, 3,4- diclorobenzila, pentafluorobenzila, 4-hidroxibenzila, 4-metoxibenzila, 4- trifluorometilbenzila, 4-aminobenzila, 4-nitrobenzila, 4-cianobenzila, fenetila, etc.,
(2) "um grupo alquila Cm tendo um grupo heterocíclico aromático de 5 a 14 membros opcionalmente substituído que consiste de 1 a 7 átomos de carbono e heteroátomos selecionados do grupo que consiste de átomos de nitrogênio, oxigênio e enxofre" tal como 2-piridilmetila, 3-piridil- metila, 4-piridilmetila, 2-tienilmetila, 3-tienilmetila, 4-tiazolilmetila, etc.,
(3) "um grupo alquila Cm tendo um grupo de anel fundido C8. 14 aromático opcionalmente substituído" tal como 1 -naftilmetila, 2- naftilmetila, inden-2-ilmetila, etc.,
(4) "um grupo alquila Cm tendo um grupo heterocíclico fundido aromático de 5 a 14 membros opcionalmente substituído que consiste de 3 a 11 átomos de carbono e heteroátomos selecionados do grupo que consiste de átomos de nitrogênio, oxigênio e enxofre" tal como 3-indolmetila, 1 -formilindol-3-ilmetila, 3-benzo[b]tienilmetila, 2-quinolil-metila, etc.,
(5) ' um grupo alquila C 1.4 tendo grupo hidrocarboneto não aromático cíclico opcionalmente substituído não tendo mais do que 7 átomos de carbono" tal como cicloexilmetila, ciclopentilmetila, indan-2-ilmetila, etc.,
(6)' 'um grupo alquila Cm tendo um grupo heterocíclico não aromático opcionalmente substituído não tendo mais do que 7 átomos de carbono" tal como 3-piperidilmetila, 4-piperidinilmetila, tetraidrofurfurila, tetra-idrofuran-2-ila, tetraidropiran-3-ila, indolin-3-ila, etc.; entre outros, preferivelmente usado são cicloexilmetila, benzila, 4-fluorobenzila, A- hidroxibenzila, 4-metoxibenzila, pentafluorobenzila, 2-piridilmetila, A- piridilmetila, 1 -naftilmetila, 2-naftilmetila, 3-indolmetila, 3-piperidil-metila, 2-tienilmetila, etc.; mais preferivelmente, benzila, 4-fluoro-benzila, A- piridilmetila, cicloexilmetila, 3-piperidilmetila, 2-piperidil-metila, etc., e mais preferivelmente, benzila e cicloexilmetila.
Q2 representa: (1) CH2, CO, CS ou CH=CH2, que podem ser opcionalmente substituídos com um grupo alquila C0-4 opcionalmente substituído com um substituinte selecionado do grupo que consiste do grupo carbamoíla, grupo hidroxila, um grupo alcóxi C 1.3, um átomo de halogênio e um grupo amino, (2) NH, que pode ser opcionalmente substituído com um substituinte selecionado do grupo que consiste do grupo carbamoíla e grupo hidroxila ou (3) O; entre outros, é preferido (1) um CH2 ou CH=CH2 opcionalmente substituídos com um ou dois grupos alquila C 1.4 que podem ser opcionalmente substituídos com um substituinte selecionado do grupo que consiste do grupo carbamoíla, grupo hidroxila, um grupo alcóxi C 1.3 e um grupo amino.
O "grupo alquila C0V é usado para significar uma ligação ou
um grupo alquila Cm. Em outras palavras, o "grupo alquila Co" refere-se a uma ligação (por exemplo, uma ligação química "-"). Consequentemente, "CH2 substituído com um grupo alquila Co que é substituído com um substituinte selecionado do grupo que consiste do grupo carbamoíla, grupo hidroxila, um grupo alcóxi C 1.3 e grupo amino" representa CH2 substituído com um substituinte selecionado do grupo que consiste do grupo carbamoíla, grupo hidroxila, um grupo alcóxi Ci_3 e grupo amino.
O "grupo alquila C0V é preferivelmente um grupo alquila Ci-
4· O "grupo alquila C 1.4" usado inclui, por exemplo, metila, etila, propila, isopropila, butila, isobutila, sec-butila, terc-butila, etc.
O "grupo alcóxi C 1.3" usado inclui, por exemplo, grupo metóxi, grupo etóxi, grupo propóxi, grupo isopropóxi, grupo butóxi, grupo isobutóxi, grupo sec-butóxi, grupo terc-butóxi, etc.
Os Q2 preferidos são CH2,CH(CH3), CH(CH2OH), C(CH3)2, CH2CH3, CH(CH2CH3), CH(CH2NH2), CH(CH2OCH3), CH(CH(CH3)2), NH, e outros, mais preferivelmente, CH2,CH(CH3), CH(CH2OH), C(CH3)2, CH2CH3, CH(CH2CH3), CH(CH2NH2), CH(CH2OCH3) e CH(CH(CH3)2).
Y representa:
(1) um grupo representado pelas fórmulas: -CONH-, -CSNH-, -CH2NH-, -NHCO-, -CH2O-, -COCH2-, -CH2S-, -CSCH2-, -CH2SO-, - CH2SO2-, -COO-, -CSO-, -CH2CH2- ou -CH=CH-, que podem ser opcionalmente substituídas com um substituinte selecionado do grupo que consiste de um grupo alquila Ci.6, grupo hidroxila e um átomo de halogênio;
(2) um grupo hidrocarboneto aromático C6-7 opcionalmente
substituído;
(3) um grupo heterocíclico aromático de 7 a 4 membros opcionalmente substituído que consiste de 1 a 5 átomos de carbono e heteroátomos selecionados do grupo que consiste de átomos de nitrogênio, oxigênio e enxofre;
(4) grupo hidrocarboneto não aromático cíclico opcionalmente substituído não tendo mais do que 5 átomos de carbono; ou
(5) um grupo heterocíclico não aromático opcionalmente substituído não tendo mais do que 5 átomos de carbono e quando Y é (2), (3), (4) ou (5), Q pode ser uma ligação química.
O "grupo alquila C].6" usado inclui, por exemplo, metila, etila, propila, isopropila, butila, isobutila, sec-butila, terc-butila, pentila, isopentila, neopentila, hexila, etc. Y inclui (1) um grupo representado pelas fórmulas: -CONH-, - CSNH-, -NHCO-, -CH2NH-, -CH2O-, -CH2S-, -COO-, -CSO-, -COCH2-, - CH2CH2- ou -CH=CH-, que podem ser opcionalmente substituídas com um substituinte selecionado do grupo que consiste de um grupo alquila C1-6, grupo hidroxila e um átomo de halogênio (entre outros, são preferidos os grupos representados pelas fórmulas: -CONH-, -CSNH-, -NHCO-, -CH2NH-, -CH2O-, -CH2S-, -COO-, -CSO-, -COCH2-, -CH2CH2-, -CH(OH)CH2- ou - CH=CH-, especialmente o grupo representado pelas fórmulas: -CONH-, - CSNH-, -NHCO-, -CH2NH-, -CH2O-, -COCH2-, -CH2CH2-, -CH(OH)CH2- ou -CH=CH-, mais preferivelmente, o grupo representado pela fórmula: - CONH-, -CSNH-, -NHCO-, -CH2O-, -CH2S-, -COCH2-, -CH=CH- ou - CH2CH2-).
A representa:
(1) um átomo de nitrogênio substituído com átomo de hidrogênio ou um grupo alquila Cu3;
(2) um átomo de carbono substituído com átomo de hidrogênio ou um grupo alquila C].3;
(3) O; ou
(4) S.
A preferivelmente inclui (1) um átomo de nitrogênio substituído com átomo de hidrogênio ou um grupo alquila C 1.3 (entre outros, um átomo de nitrogênio substituído com átomo de hidrogênio); (2) um átomo de carbono substituído com átomo de hidrogênio ou um grupo alquila C 1.3 (entre outros, um átomo de carbono substituído com átomo de hidrogênio); ou (4) S.
A' representa:
(1) um átomo de carbono, que pode ser opcionalmente substituído com átomo de hidrogênio, O, S, um átomo de halogênio, um grupo alquila C^3 opcionalmente halogenado, grupo carbamoíla ou grupo hidroxila;
(2) um átomo de nitrogênio, que pode ser opcionalmente substituído com átomo de hidrogênio ou um grupo alquila C 1.3 opcionalmente halogenado;
(3) O; ou
(4)S;
Preferivelmente A' inclui (1) um átomo de carbono, que pode ser opcionalmente substituído com átomo de hidrogênio, O, S, um átomo de halogênio, um grupo alquila C 1.3 opcionalmente halogenado, grupo carbamoíla ou grupo hidroxila (entre outros, um átomo de carbono substituído com átomo de hidrogênio ou O).
Preferivelmente V' é o grupo representado pela fórmula
abaixo.
τ'
N ρ H—C-
Ii ^2 H H
P e P', que podem ser os mesmos ou diferentes, cada um pode formar um anel pela combinação de P e P' ou P e Q1 juntos e representam:
(1) átomo de hidrogênio,
(2) um resíduo de aminoácido opcional contínua ou descontinuamente ligado a partir da extremidade do terminal C de seqüência de aminoácido de 1 a 48 na seqüência de aminoácido representada pela SEQ
ID NO: 1 (54 resíduos de aminoácido da metastina humana);
1 2
(3) um grupo representado pela fórmula: J-J- C(J3)(Q3)Y,C(J4)(Q4)Y2C(J5)(Q5)Y3C(J6)(Q6)C(=Z10)-
(em que cada símbolo tem a mesma significância como descrita acima), (4) um grupo representado pela fórmula: -J1-J2-C(J7)(Q7)Y2C(J8)(Q8)Y3C(J9)(Q9)CC=Z10)- (em que cada símbolo tem a mesma signifícância como descrita acima),
(5) um grupo representado pela fórmula: J1-J2-C(J10)(Q10)Y3C(J,1)(Q11)C(=Z10)-
(em que cada símbolo tem a mesma signifícância como descrita acima),
(6) um grupo representado pela fórmula: J1-J2-C(J12)(Q12)C^Z10)-
(em que cada símbolo tem a mesma signifícância como descrita acima), ou,
(7) um grupo representado pela fórmula: J1-
(em que J1 1 tem a mesma signifícância como descrita acima). Os exemplos específicos do "resíduo de aminoácido opcional contínua ou descontinuamente ligados a partir da extremidade do terminal C de seqüência de aminoácido de 1 a 48 na seqüência de aminoácido representada pela SEQ ID NO: 12," que são utilizados, incluem:
(1)Asn-
(2) Trp Asn-,
(3) Asn Trp Asn-,
(4) Tyr Asn Trp Asn-,
(5) Asn Tyr Asn Trp Asn-,
(6) Pro Asn Tyr Asn Trp Asn-,
(7) Leu Pro Asn Tyr Asn Trp Asn-,
(8) Asp Leu Pro Asn Tyr Asn Trp Asn-,
(9) Lys Asp Leu Pro Asn Tyr Asn Trp Asn-,
(10) Glu Lys Asp Leu Pro Asn Tyr Asn Trp Asn-,
(11) Arg Glu Lys Asp Leu Pro Asn Tyr Asn Trp Asn-,
(12) Gln Arg Glu Lys Asp Leu Pro Asn Tyr Asn Trp Asn-, (13) Val Gln Arg Glu Lys Asp Leu Pro Asn Tyr Asn Trp Asn-,
(14) Leu Val Gln Arg Glu Lys Asp Leu Pro Asn Tyr Asn Trp
Asn-,
(15) Val Leu Val Gln Arg Glu Lys Asp Leu Pro Asn Tyr Asn
Trp Asn-,
(16) Ala Val Leu Val Gln Arg Glu Lys Asp Leu Pro Asn Tyr
Asn Trp Asn-,
(17) Gly Ala Val Leu Val Gln Arg Glu Lys Asp Leu Pro Asn Tyr Asn Trp Asn-,
(18) Gln Gly Ala Val Leu Val Gln Arg Glu Lys Asp Leu Pro
Asn Tyr Asn Trp Asn-,
(19) Pro Gln Gly Ala Val Leu Val Gln Arg Glu Lys Asp Leu Pro Asn Tyr Asn Trp Asn-,
(20) Ala Pro Gln Gly Ala Val Leu Val Gln Arg Glu Lys Asp Leu Pro Asn Tyr Asn Trp Asn-,
(21) Pro Ala Pro Gln Gly Ala Val Leu Val Gln Arg Glu Lys Asp Leu Pro Asn Tyr Asn Trp Asn-,
(22) Ile Pro Ala Pro Gln Gly Ala Val Leu Val Gln Arg Glu Lys Asp Leu Pro Asn Tyr Asn Trp Asn-,
(23) Gln Ile Pro Ala Pro Gln Gly Ala Val Leu Val Gln Arg
Glu Lys Asp Leu Pro Asn Tyr Asn Trp Asn-,
(24) Arg Gln Ile Pro Ala Pro Gln Gly Ala Val Leu Val Gln Arg Glu Lys Asp Leu Pro Asn Tyr Asn Trp Asn-,
(25) Ser Arg Gln Ile Pro Ala Pro Gln Gly Ala Val Leu Val Gln Arg Glu Lys Asp Leu Pro Asn Tyr Asn Trp Asn-,
(26) His Ser Arg Gln Ile Pro Ala Pro Gln Gly Ala Val Leu Val Gln Arg Glu Lys Asp Leu Pro Asn Tyr Asn Trp Asn-,
(27) Pro His Ser Arg Gln Ile Pro Ala Pro Gln Gly Ala Val Leu Val Gln Arg Glu Lys Asp Leu Pro Asn Tyr Asn Trp Asn-, (28) Ala Pro His Ser Arg Gln Ile Pro Ala Pro Gln Gly Ala Val Leu Val Gln Arg Glu Lys Asp Leu Pro Asn Tyr Asn Trp Asn-,
(29) Ser Ala Pro His Ser Arg Gln Ile Pro Ala Pro Gln Gly Ala Val Leu Val Gln Arg Glu Lys Asp Leu Pro Asn Tyr Asn Trp Asn-,
(30) Leu Ser Ala Pro His Ser Arg Gln Ile Pro Ala Pro Gln Gly
Ala Val Leu Val Gln Arg Glu Lys Asp Leu Pro Asn Tyr Asn Trp Asn-,
(31) Gly Leu Ser Ala Pro His Ser Arg Gln Ile Pro Ala Pro Gln Gly Ala Val Leu Val Gln Arg Glu Lys Asp Leu Pro Asn Tyr Asn Trp Asn-,
(32) Pro Gly Leu Ser Ala Pro His Ser Arg Gln Ile Pro Ala Pro Gln Gly Ala Val Leu Val Gln Arg Glu Lys Asp Leu Pro Asn Tyr Asn Trp
Asn-,
(33) Gln Pro Gly Leu Ser Ala Pro His Ser Arg Gln Ile Pro Ala Pro Gln Gly Ala Val Leu Val Gln Arg Glu Lys Asp Leu Pro Asn Tyr Asn Trp Asn-,
(34) Gln Gln Pro Gly Leu Ser Ala Pro His Ser Arg Gln Ile Pro
Ala Pro Gln Gly Ala Val Leu Val Gln Arg Glu Lys Asp Leu Pro Asn Tyr Asn Trp Asn-,
(35) Arg Gln Gln Pro Gly Leu Ser Ala Pro His Ser Arg Gln Ile Pro Ala Pro Gln Gly Ala Val Leu Val Gln Arg Glu Lys Asp Leu Pro Asn Tyr
Asn Trp Asn-,
(36) Ser Arg Gln Gln Pro Gly Leu Ser Ala Pro His Ser Arg Gln Ile Pro Ala Pro Gln Gly Ala Val Leu Val Gln Arg Glu Lys Asp Leu Pro Asn Tyr Asn Trp Asn-,
(37) Gly Ser Arg Gln Gln Pro Gly Leu Ser Ala Pro His Ser Arg Gln Ile Pro Ala Pro Gln Gly Ala Val Leu Val Gln Arg Glu Lys Asp Leu
Pro Asn Tyr Asn Trp Asn-,
(38) Ser Gly Ser Arg Gln Gln Pro Gly Leu Ser Ala Pro His Ser Arg Gln Ile Pro Ala Pro Gln Gly Ala Val Leu Val Gln Arg Glu Lys Asp Leu Pro Asn Tyr Asn Trp Asn-, (39) Ser Ser Gly Ser Arg Gln Gln Pro Gly Leu Ser Ala Pro His Ser Arg Gln Ue Pro Ala Pro Gln Gly Ala Val Leu Val Gln Arg Glu Lys Asp Leu Pro Asn Tyr Asn Trp Asn-,
(40) Glu Ser Ser Gly Ser Arg Gln Gln Pro Gly Leu Ser Ala Pro His Ser Arg Gln Ile Pro Ala Pro Gln Gly Ala Val Leu Val Gln Arg Glu
Lys Asp Leu Pro Asn Tyr Asn Trp Asn-,
(41) Pro Glu Ser Ser Gly Ser Arg Gln Gln Pro Gly Leu Ser Ala Pro His Ser Arg Gln Ile Pro Ala Pro Gln Gly Ala Val Leu Val Gln Arg Glu Lys Asp Leu Pro Asn Tyr Asn Trp Asn-,
(42) Pro Pro Glu Ser Ser Gly Ser Arg Gln Gln Pro Gly Leu Ser
Ala Pro His Ser Arg Gln Ile Pro Ala Pro Gln Gly Ala Val Leu Val Gln Arg Glu Lys Asp Leu Pro Asn Tyr Asn Trp Asn-,
(43) Pro Pro Pro Glu Ser Ser Gly Ser Arg Gln Gln Pro Gly Leu Ser Ala Pro His Ser Arg Gln Ile Pro Ala Pro Gln Gly Ala Val Leu Val
Gln Arg Glu Lys Asp Leu Pro Asn Tyr Asn Trp Asn-,
(44) Ser Pro Pro Pro Glu Ser Ser Gly Ser Arg Gln Gln Pro Gly Leu Ser Ala Pro His Ser Arg Gln Ile Pro Ala Pro Gln Gly Ala Val Leu Val Gln Arg Glu Lys Asp Leu Pro Asn Tyr Asn Trp Asn-,
(45) Leu Ser Pro Pro Pro Glu Ser Ser Gly Ser Arg Gln Gln Pro Gly Leu Ser Ala Pro His Ser Arg Gln Ile Pro Ala Pro Gln Gly Ala Val Leu
Val Gln Arg Glu Lys Asp Leu Pro Asn Tyr Asn Trp Asn-,
(46) Ser Leu Ser Pro Pro Pro Glu Ser Ser Gly Ser Arg Gln Gln Pro Gly Leu Ser Ala Pro His Ser Arg Gln Ile Pro Ala Pro Gln Gly Ala Val Leu Val Gln Arg Glu Lys Asp Leu Pro Asn Tyr Asn Trp Asn-,
(47) Thr Ser Leu Ser Pro Pro Pro Glu Ser Ser Gly Ser Arg Gln
Gln Pro Gly Leu Ser Ala Pro His Ser Arg Gln Ile Pro Ala Pro Gln Gly Ala Val Leu Val Gln Arg Glu Lys Asp Leu Pro Asn Tyr Asn Trp Asn-,
(48) Gly Thr Ser Leu Ser Pro Pro Pro Glu Ser Ser Gly Ser Arg Gln Gln Pro Gly Leu Ser Ala Pro His Ser Arg Gln Ile Pro Ala Pro Gln Gly Ala Val Leu Val Gln Arg Glu Lys Asp Leu Pro Asn Tyr Asn Trp Asn-, e outros.
J1 representa (a) átomo de hidrogênio ou (b) (i) um grupo acila Ci-20, (ii) um grupo alquila Ci.20, (iü) um grupo arila C6-U, Ov) grup° carbamoíla, (v) grupo carboxila, (vi) grupo sulfino ou (vii) grupo amidino, (viii) grupo glioxiloíla ou (ix) grupo amino, grupos estes que podem ser opcionalmente substituídos com um substituinte contendo um grupo cíclico opcionalmente substituído;
O "grupo cíclico" usado inclui, por exemplo, "um grupo hidrocarboneto aromático opcionalmente substituído," "um grupo heterocíclico aromático opcionalmente substituído," "um grupo de anel fundido aromático opcionalmente substituído," "um grupo heterocíclico fundido aromático opcionalmente substituído," "grupo hidrocarboneto não aromático cíclico opcionalmente substituído," "um grupo heterocíclico não aromático opcionalmente substituído," etc. e os exemplos do grupo hidrocarboneto aromático," "grupo heterocíclico aromático," "grupo de anel fundido aromático" e "grupo heterocíclico fundido aromático" usado são os mesmos como dados acima.
O "grupo hidrocarboneto não aromático cíclico" usado inclui um grupo alquila C3.8 cíclico tal como ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, cicloexila, etc.
O "grupo heterocíclico não aromático" usado inclui um grupo heterocíclico não aromático de 5 a 10 membros contendo de 1 a 4 heteroátomos de 1 ou 2 espécies selecionadas de átomos de nitrogênio, enxofre e oxigênio além de 1 a 7 átomos de carbono tais como pirrolidinila (por exemplo, 1-pirrolidinila, 2-pirrolidinila, 3-pirrolidinila), oxazolidinila (por exemplo, 2-oxazolidinila), imidazolinila (por exemplo, 1-imidazolinila, 2-imidazolinila, 4-imidazolinila), piperidinila (por exemplo, 1-piperidinila, 2- piperidinila, 3-piperidinila, 4-piperidinila), piperazinila (por exemplo, 1- piperazinila, 2-piperazinila), morfolino, tio-morfolino, etc.
O substituinte opcionalmente presente no "grupo cíclico" inclui os mesmos substituintes como Grupo Substituinte A descritos acima.
O "grupo acila C 1.20" usado inclui, por exemplo, formila, alquila Cm8 carbonila (por exemplo, alquila Cms carbonila tal como acetila, propionila, pivaloíla, octanoíla, decanoíla, palmitoíla, etc.) e outros.
O "grupo alquila C 1.20" usado inclui, por exemplo, metila, etila, propila, isopropila, butila, isobutila, sec-butila, terc-butila, pentila, isopentila, neopentila, hexila, heptila, octila, nonanila, decanila, tridecila, pentadecila, etc.
O "grupo arila Cô-m" usado inclui, por exemplo, fenila, 1- nafitila, 2-naftila, bifenila, etc.
(I)O grupo acila C1.15, que pode ser opcionalmente substituído com um substituinte contendo um grupo cíclico, inclui (i) formila, (ii) alquila Ci.14 carbonila (por exemplo, alquila Ci_6 carbonila tal como acetila, propionila, pivaloíla, etc.), (iii) cicloalquila C3-8 carbonila (por exemplo, ciclopropilcarbonila, ciclopentilcarbonila, cicloexilcarbonila, 1 - metilcicloexilcarbonila, etc.), (iv) cicloalquila C3.8 alquila C 1.6 carbonila (por exemplo, ciclopropilacetila, ciclopentilacetila, cicloexilacetila, etc.), (v) arila C6-14 carbonila (por exemplo, benzoíla, 1-naftoíla, 2-naftoíla, etc.), aralquila C6-14 carbonila (por exemplo, fenilacetila, 3-fenilpropionila, etc.), (vi) carbonila heterocíclico monocíclica de 5 a 7 membros contendo de 1 a 4 heteroátomos de 1 ou 2 espécies selecionadas de átomos de nitrogênio, enxofre e oxigênio além dos átomos de carbono (por exemplo, nicotinoíla, isonicotinoíla, tenoíla, furoíla, morfolinocarbonila, tiomorfolinocarbonila, piperazin-1 -ilcarbonila, pirrolidin-l-ilcarbonila, etc.), (vii) heterociclo monocíclico de 5 a 7 membros, que contém de 1 a 4 heteroátomos de 1 ou 2 espécies selecionadas de átomos de nitrogênio, enxofre e oxigênio além dos átomos de carbono, alquila C1-6 carbonila (por exemplo, 3-piridilacetila, 4- piridilacetila, 2-tienilacetila, 2-furilacetila, morfolinoacetila, tio- morfolinoacetila, piperidin-2-acetila, pirrolidino-2-ilacetila, etc.), (viii) carbonila heterocíclico aromático bicíclico ou tricíclico de 5 a 14 membros (preferivelmente, de 5 a 10 membros) contendo de 1 a 4 heteroátomos de 1 ou 2 espécies selecionadas de átomos de nitrogênio, enxofre e oxigênio além de 3 a 11 átomos de carbono (por exemplo, 2-indolcarbonila, 3-indolcarbonila,
2-quinolilcarbonila, 1-isoquinolil-carbonila, 2-benzo[b]tienilcarbonila, 2- benzo[b]furanilcarbonila, etc.), (ix) heterociclo aromático bicíclico ou tricíclico de 5 a 14 membros (preferivelmente de 5 a 10 membros), que
contém de 1 a 4 heteroátomos de 1 ou 2 espécies selecionadas de átomos de nitrogênio, enxofre e oxigênio além de 3 a 11 átomos de carbono, alquila Ci-6 carbonila (por exemplo, 2-indolacetila, 3-indolacetila, 2-quinolilacetila, 1- isoquinolil-acetila, 2-benzo[b]tienilacetila, 2-benzo[b]furanilacetila, etc.), etc., entre outros, preferivelmente usado são acetila, 2-indolcarbonila, 3-indol- carbonila, 3-indolacetila, 3-indolpropionila, 2-indolinecarbonila, 3-fenil- propionila, difenilacetila, 2-piridinocarbonila,3-piridinocarbonila,4- piridinocarbonila, 1-piridinioacetila, 2-piridinoacetila, 3-piridinoacetila,4- piridinoacetila, 3-(l-piridinio)propionila, 3-(piridin-2-il)propionila, 3-(piridin-
3-il)propionila, 3-(piridin-4-il)propionila, 4-imidazolacetila, cicloexanocarbonila, 1-piperidinoacetila, 1-metil-l-piperidinioacetila, 4-
piperidinocarbonila, 2-pirimidinocarbonila, 4-pirimidinocarbonila, 5- pirimidinocarbonila, 2-pirimidinoacetila, 4-pirimidinoacetila, 5- pirimidinoacetila, 3-(pirimidin-2-il)propionila, 3-(pirimidin-4-il)-propionila, 3-(pirimidin-5-il)propionÍla, butanoíla, hexanoíla, octanoíla, D-glicuronila, amino-(4-hidroxifenil)acetila), etc.
(2) O grupo alquila C 1.20 (preferivelmente, um grupo alquila Ci_π, mais preferivelmente, um grupo alquila Q. 15), que pode ser opcionalmente substituído com um substituinte contendo um grupo cíclico, inclui, por exemplo, (i) mono- ou di-alquila C 1.20 (p°r exemplo, metila, etila, propila, isopropila, butila, isobutila, sec-butila, terc-butila, pentila, isopentila, neopentila, hexila, heptila, octila, nonanila, decanila, tridecila, pentadecila), (ii) mono- ou di-cicloalquila C3.8 (por exemplo, ciclopropila, ciclopentila, etc.), (iii) mono- ou di-cicloalquila C3.8 alquila CM2 (preferivelmente, Cu9, mais preferivelmente, C,_7) (por exemplo, ciclopropilmetila, ciclopentilmetila, cicloexiletila, etc.), (iv) mono- ou di- aralquila C7-20 (preferivelmente, C7.17, mais preferivelmente C7.,5) (por exemplo, benzila, fenetila, etc.), (v) mono- ou di-heterociclo monocíclico de 5 a 7 membros, que contém de 1 a 4 heteroátomos de 1 ou 2 espécies selecionadas de átomos de nitrogênio, enxofre e oxigênio além dos átomos de carbono, grupo alquila Cu6 (por exemplo, 3-piridilmetila, 4-piridilmetila, 2-tienilmetila, furfurila, etc.), (vi) mono- ou di-heterocíclo aromático bicíclico ou tricíclico de 5 a 14 membros (preferivelmente, 5 a 10 membros), que contém 1 a 4 heteroátomos de 1 ou 2 espécies selecionadas de átomos de nitrogênio, enxofre e oxigênio além de 3 a 11 átomos de carbono, alquila C,_6 (por exemplo, 2-indol-metila, 3- indolmetila, 3-(indol-3-il)propila, 2-quinolilmetila, 1-iso-quinolilmetila, 2- benzo[b]tienilmetila, 2-benzo[b]furanilmetila, etc.), etc.; entre outros, metila, etila, benzila, 3-(indol-3-il)propila, etc. são preferivelmente usados.
(3) O grupo arila C6-I4, que pode ser opcionalmente substituído com um substituinte contendo um grupo cíclico, inclui, por exemplo, um grupo arila C6-I4 (por exemplo, fenila, naftila, bifenil), que pode ser opcionalmente substituído com (i) um grupo carbociclila C6_14 (por exemplo, cicloalquila, fenila, 1-naftila, 2-naftila, etc.), (ii) um grupo heterocíclico monocíclico de 5 a 7 membros contendo de 1 a 4 heteroátomos de 1 ou 2 espécies selecionadas de átomos de nitrogênio, enxofre e oxigênio além dos átomos de carbono (por exemplo, 3-piridila, 2-tienila, etc.), (iii) um grupo aromático heterocíclico bicíclico ou tricíclico de 5 a 14 membros (preferivelmente, de 5 a 10 membros) contendo de 1 a 4 heteroátomos de 1 ou 2 espécies selecionadas de átomos de nitrogênio, enxofre e oxigênio além de 3 a 11 átomos de carbono (por exemplo, 2-indolila, 3-indolila, 2-quinolila, 1- isoquinolila, 2-benzo[b]tienila, 2-benzo[b]furanila, etc.), etc.
(4) O grupo carbamoíla opcionalmente substituído, que pode ser opcionalmente substituído com um substituinte contendo um grupo cíclico, inclui (i) carbamoíla, (ii) mono- ou di-alquila Cm5 carbamoíla (por exemplo, metilcarbamoíla, etilcarbamoíla), (iii) mono- ou di-cicloalquila C3.8 carbamoíla (por exemplo, ciclopropilcarbamoíla, ciclopentilcarbamoíla, cicloexilcarbamoíla, etc.), (iv) mono- ou di-cicloalquila C3.8 alquila carbamoíla Ci_6 (por exemplo, ciclopropilmetil-carbamoíla, ciclopentilmetilcarbamoíla, 2-cicloexiletilcarbamoíla, etc.) (v) mono- ou di- arila C6-H carbamoíla (por exemplo, fenilcarbamoíla, etc.), um mono ou di- aralquila C6-H carbamoíla (por exemplo, benzilcarbamoíla, fenetilcarbamoíla, etc.), (vi) mono ou di-carbamoíla heterocíclico monocíclico de 5- a 7 membros contendo de 1 a 4 heteroátomos de 1 ou 2 espécies selecionadas de átomos de nitrogênio, enxofre e oxigênio além dos átomos de carbono (por exemplo, 3-piridinocarbamoíla, 2-tiofenocarbamoíla, piperidin-3- ilcarbamoíla, etc.), (vii) mono- ou di-heterociclo monocíclico de 5 a 7 membros, que contém de 1 a 4 heteroátomos de 1 ou 2 espécies selecionadas de átomos de nitrogênio, enxofre e oxigênio além dos átomos de carbono, alquila C]_6 carbamoíla (por exemplo, 3-piridilmetilcarbamoíla, 2-(piridin-2- il)etilcarbamoíla, 2-(piperidin-l-il)etilcarbamoíla, etc.), (viii) mono- ou di- carbamoíla heterocíclico aromático bicíclico ou tricíclico de 5 a 14 membros (preferivelmente, de 5 a 10 membros) contendo de 1 a 4 heteroátomos de 1 ou
2 espécies selecionadas de átomos de nitrogênio, enxofre e oxigênio além de
3 a 11 átomos de carbono (por exemplo, 4-indolcarbamoíla, 5- indolcarbamoíla, 3-quinolilcarbamoíla, 5-quinolil-carbamoíla, etc.), (ix) mono- ou di-heterociclicoalquila C 1.6 carbonila aromático bicíclico ou tricíclico de 5 a 14 membros (preferivelmente, de 5 a 10 membros) contendo de 1 a 4 heteroátomos de 1 ou 2 espécies selecionadas de átomos de nitrogênio, enxofre e oxigênio além de 3 a 11 átomos de carbono (por exemplo, benzimidazol-2-ilmetilcarbamoíla, 2-(indol-3-il)etilcarbamoíla, etc.), (x) carbamoíla cíclico de 5 a 7 membros (por exemplo, 1- pirrolidinilcarbonila, 1 -piperidinilcarbonila, hexa-metilenoiminocarbonila, etc.), (xi) acila Cms carbamoíla (acila Ci.]5 como usado aqui tem a mesma significância como o "grupo acila Ci.15" no "grupo acila Cm5, que pode ser opcionalmente substituído com um substituinte contendo um grupo cíclico"), (xii) alquila Cm5 aminocarbamoíla (alquila Cm5 como usado aqui tem a mesma significância como o "grupo alquila Cm5" no "grupo alquila Ci_i5, que pode ser opcionalmente substituído com um substituinte contendo um grupo cíclico"), (xiii) arila C6-14 aminocarbamoíla (arila C6-H como usado aqui tem a mesma significância como "grupo arila C6-14, que pode ser opcionalmente substituído com um substituinte contendo um grupo cíclico"), etc.; entre outros, 2-(indol-3-il)etilcarbamoíla, etc. são preferivelmente usados. (5) O grupo carboxila, que pode ser opcionalmente substituído
com um substituinte contendo um grupo cíclico, inclui (i) alquila C1-15 oxicarbonila (alquila Cm5 aqui tem a mesma significância como o "grupo alquila Cm5" no "grupo alquila Cm5, que pode ser opcionalmente substituído com um substituinte contendo um grupo cíclico," por exemplo, terc- butiloxicarbonila, benziloxicarbonila, 9-fluorenilmetoxicarbonila), (ii) arila C6-14 oxicarbonila (arila C^-u aqui tem a mesma significância como o "grupo arila C6-14" no "grupo arila C6-i4, que pode ser opcionalmente substituído com um substituinte contendo um grupo cíclico," por exemplo, fenoxicarbonila), etc.
(6) O grupo sulfino, que pode ser opcionalmente substituído
com um substituinte contendo um grupo cíclico, inclui (i) alquila C 1.15 sulfonila (alquila Cm5 como usado aqui tem a mesma significância como o "grupo alquila Cm5" no "grupo alquila Cm5, que pode ser opcionalmente substituído com um substituinte contendo um grupo cíclico," por exemplo, benzilsulfonila), (ii) arila C6-M sulfonila (arila C6-H como usado aqui tem a mesma significância como o "grupo arila C6_i4" no "grupo arila C6_i4, que pode ser opcionalmente substituído com um substituinte contendo um grupo cíclico," por exemplo, tosila), etc.
(7) O grupo amidino, que pode ser opcionalmente substituído
com um substituinte contendo um grupo cíclico, inclui (i) amidino, (ii) alquila C].]5 amidino (alquila Cm5 como usado aqui tem a mesma significância como o "grupo alquila Cm5" no "grupo alquila Cm5, que pode ser opcionalmente substituído com um substituinte contendo um grupo cíclico," por exemplo, Ν- ΙΟ metilamidino), (iii) acila Cj-I5 amidino (acila Cl-15 como usado aqui tem a mesma significância como o "grupo acila Cm5" no "grupo acila Cm5, que pode ser opcionalmente substituído com um substituinte contendo um grupo cíclico," por exemplo, N-acetilamidino), etc.
(8) O grupo glioxiloíla, que pode ser opcionalmente substituído com um substituinte contendo um grupo cíclico, inclui (i) alquila
Cm5 oxalila (alquila Cm5 como usado aqui tem a mesma significância como o "grupo alquila CM5" no "grupo alquila Cm5, que pode ser opcionalmente substituído com um substituinte contendo um grupo cíclico," por exemplo, etiloxalila), (ii) arila C6.]4 oxalila (arila C6-I4 como usado aqui tem a mesma significância como o "grupo arila C6_i4" no "grupo arila C6.]4, que pode ser opcionalmente substituído com um substituinte contendo um grupo cíclico," por exemplo, feniloxalila), etc.
(9) O grupo amino, que pode ser opcionalmente substituído com um substituinte contendo um grupo cíclico, inclui (i) alquila Cms amino
(alquila Cm5 como usado aqui tem a mesma significância como o "grupo alquila Cm5" no "grupo alquila Cm5, que pode ser opcionalmente substituído com um substituinte contendo um grupo cíclico").
Entre aqueles descritos acima, os exemplos preferidos de J1 usados incluem átomo de hidrogênio, formila, acetila, 3-indolcarbonila, 3- (indol-3-il)propionila, 3-fenilpropionila, difenilacetila, 3-(piridin-3-il)- propionila, 4-imidazolacetila, cicloexanocarbonila, 1-piperidinoacetila, 1- metil-1 -piperidinioacetila, 4-piperidinocarbonila, hexanoíla, amino-(4- hidroxifenil)acetila, D-glicuronila, 2-(indol-3-il)etilcarbamoíla, terc- butiloxicarbonila, 9-fluorenilmetoxicarbonila, amidino, 4-guanidometil- benzoíla, benzoíla, 3-indolacetila, benziloxicarbonila, tosila, fenila, benzila, fenetila, 3-piridinocarbonila, 2-piridinocarbonila, 4-piridino-carbonila, propionila, isobutirila, fenilacetila, 2-metilnicotinoíla, 5-metil-nicotinoíla, 6- metilnicotinoíla, pirazinocarbonila, ciclopropanocarbonila, trifluoroacetila, (R)-3-hidróxi-2-metilpropionila, 2-hidroxiisobutirila, 3-furancarbonila, pirrol- 2-carbonila, 4-imidazolcarbonila, 6-hidróxi-nicotinoíla, 6-cloronicotinoíla, 6- (trifluorometil)nicotinoíla, dimetil-carbamoíla, 1-azetidinacarbonila, 2- azetidinacarbonila, 4-aminobenzoíla, 4-aminometilbenzoíla, pirrol-3- carbonila, pirimidino-4-carbonila, pirimidino-2-carbonila, piridazino-4- carbonila, 6-aminocaproíla, glicila, glicilglicila, glicilglicilglicila, alanilalanilalanila, alanilalanilalanilalanila, acetilglicila, acetilglicilglicila, acetilglicilglicilglicila, acetilalanilalanil-alanila, acetilalanilalanilalanilalanila, D-arginilglicila, D-arginilglicil-glicila, D-arginilglicilglicilglicila, D- arginilalanilalanilalanila, D-arginil-alanilalanilalanilalanila, acetil-D- arginilglicila, acetil-D-arginilglicil-glicila, acetil-D-arginilglicilglicilglicila, acetil-D-arginilalanilalanil-alanila, acetil-D-arginilalanilalanilalanilalanila, ciclopropanocarbonila, ciclopentanecarbonila, ciclobutanocarbonila, cicloexanocarbonila, 1-naftoíla, 2-naftoíla, arginila, arginilarginila, 6- (arginilamino)caproíla, 6-(D-arginilamino)caproíla, 6-(D-arginil-D- arginilamino)caproíla, 6-(acetil -D-arginilamino)caproíla, 6-((R)-2,3- diaminopropionilamino)caproíla, 6-(D-norleucilamino)caproíla, 3 -(D- arginilamino)propionila, 4-(D-arginil-amino)butirila, 4-(D-arginil-D- arginilamino)butirila, 4-(D-arginil-D-arginil-D-arginilamino)butirila, 3 -(4- hidroxifenil)propionila, butirila, metila, adipoíla, piroglutamila, glicoíla, etc.; entre outros, são preferidos átomo de hidrogênio, formila, acetila, propionila, 3-indolcarbonila, 3-(indol-3-il)propionila, 3-fenilpropionila, 3-(piridin-3- il)propionila, 4-imidazolacetila, cicloexanocarbonila, hexanoíla, amino-(4- hidroxifenil)-acetila, 2-(indol-3-il)etilcarbamoíla, 9-fluorenilmetoxicarbonila, amidino, 4-guanidometilbenzoíla, benzoíla, 3-indolacetila, benzila, fenetila, 3- piridinocarbonila, 2-piridinocarbonila, 4-piridinocarbonila, isobutirila, fenilacetila, 6-metilnicotinoíla, pirazinocarbonila, ciclopropanocarbonila, trifluoroacetila, (R)-3-hidróxi-2-metilpropionila, 2-hidroxiisobutirila, 3- furancarbonila, pirrol-2-carbonila, 4-imidazolcarbonila, 6-hidróxi-nicotinoíla, 6-cloronicotinoíla, 6-(trifluorometil)nicotinoíla, dimetil-carbamoíla, 1- azetidinacarbonila, 4-aminobenzoíla, 4-aminometil-benzoíla, pirrol-3- carbonila, pirimidino-4-carbonila, pirimidino-2-carbonila, piridazino-4- carbonila, 6-aminocaproíla, ciclopropano-carbonila, 2-naftoíla, arginila, 6- (arginilamino)caproíla, 6-(D-arginil-amino)caproíla, 6-(D-arginil-D- arginilamino)caproíla, 6-(acetil-D-arginilamino)caproíla, 6-((R)-2,3- diaminopropionilamino)caproíla, 6-(D-norleucilamino)caproíla, 3-(D- arginilamino)propionila, 4-(D-arginil-amino)butirila, 4-(D-arginil-D- arginilamino)butirila, 4-(D-arginil-D-arginil-D-arginilamino)butirila, 3 -(4- hidroxifenil)propionila, butirila, adipoíla, piroglutamila, etc., e acetila é particularmente preferido.
J2 representa (1) NH opcionalmente substituído com um grupo alquila Ci_6, (2) CH2 opcionalmente substituído com um grupo alquila Ci-6, (3) O ou (4) S.
O "grupo alquila Ci_6" usado inclui metila, etila, propila, isopropila, butila, isobutila, sec-butila, terc-butila, pentila, isopentila, neopentila, hexila, etc.
Preferivelmente, J2 é NH.
Cada um de J3 até J12 representa átomo de hidrogênio ou um grupo alquila Ci_3. O "grupo alquila Cm" usado inclui metila, etila, propila,
isopropila, etc.
Preferivelmente, J3 é átomo de hidrogênio. Preferivelmente, J4 é átomo de hidrogênio. Preferivelmente, J5 é átomo de hidrogênio. Preferivelmente, J6 é átomo de hidrogênio. Preferivelmente, J7 é átomo de hidrogênio. Preferivelmente, J8 é átomo de hidrogênio. Preferivelmente, J9 é átomo de hidrogênio. Preferivelmente, J10 é átomo de hidrogênio. Preferivelmente, J11 é átomo de hidrogênio. Preferivelmente, J12 é átomo de hidrogênio. Cada um de Q3 até Q12 representa um grupo alquila C^4, que pode ser opcionalmente substituído com um substituinte selecionado do grupo que consiste de:
(1) um grupo hidrocarboneto aromático C^.j2 opcionalmente
substituído,
(2) um grupo heterocíclico aromático de 5 a 14 membros opcionalmente substituído que consiste de 1 a 7 átomos de carbono e heteroátomos selecionados do grupo que consiste de átomos de nitrogênio, oxigênio e enxofre,
(3) um grupo de anel fundido C8.!4 aromático opcionalmente
substituído,
(4) um grupo heterocíclico fundido aromático de 5 a 14 membros opcionalmente substituído que consiste de 3 a 11 átomos de carbono e heteroátomos selecionados do grupo que consiste de átomos de nitrogênio, oxigênio e enxofre,
(5) grupo hidrocarboneto não aromático cíclico opcionalmente substituído não tendo mais do que 7 átomos de carbono, (6) um grupo heterocíclico não aromático opcionalmente substituído não tendo mais do que 7 átomos de carbono,
(7) um grupo amino opcionalmente substituído;
(8) um grupo guanidino opcionalmente substituído;
(9) um grupo hidroxila opcionalmente substituído;
(10) um grupo carboxila opcionalmente substituído;
(11) um grupo carbamoíla opcionalmente substituído; e,
(12) um grupo sulfidrila opcionalmente substituído; ou átomo de hidrogênio.
Particularmente preferido Q3 a Q9 são um grupo alquila Cu4 tendo um substituinte selecionado do grupo que consiste de:
(1) um grupo hidrocarboneto aromático Cf1.12 opcionalmente
substituído,
(2) um grupo heterocíclico aromático de 5 a 14 membros opcionalmente substituído que consiste de 1 a 7 átomos de carbono e heteroátomos selecionados do grupo que consiste de átomos de nitrogênio, oxigênio e enxofre,
(3) um grupo de anel fundido CVi4 aromático opcionalmente
substituído,
(4) um grupo heterocíclico fundido aromático de 5 a 14 membros opcionalmente substituído que consiste de 3 a 11 átomos de carbono e heteroátomos selecionados do grupo que consiste de átomos de nitrogênio, oxigênio e enxofre,
(5) um grupo hidrocarboneto não aromático cíclico opcionalmente substituído não tendo mais do que 7 átomos de carbono,
(6) um grupo heterocíclico não aromático opcionalmente substituído não tendo mais do que 7 átomos de carbono,
(7) um grupo amino opcionalmente substituído;
(8) um grupo guanidino opcionalmente substituído; (9) um grupo hidroxila opcionalmente substituído;
(10) um grupo carboxila opcionalmente substituído;
(11) um grupo carbamoíla opcionalmente substituído; e,
(12) um grupo sulfidrila opcionalmente substituído,
ou átomo de hidrogênio.
O "grupo hidrocarboneto aromático C6-i2 opcionalmente substituído," "grupo heterocíclico aromático de 5 a 14 membros opcionalmente substituído que consiste de 1 a 7 átomos de carbono e heteroátomos selecionados do grupo que consiste de átomos de nitrogênio, oxigênio e enxofre," "grupo de anel fundido C8-M aromático opcionalmente substituído," "grupo heterocíclico fundido aromático de 5 a 14 membros opcionalmente substituído que consiste de 3 a 11 átomos de carbono e heteroátomos selecionados do grupo que consiste de átomos de nitrogênio, oxigênio e enxofre," "grupo hidrocarboneto não aromático cíclico opcionalmente substituído não tendo mais do que 7 átomos de carbono" e "grupo heterocíclico não aromático opcionalmente substituído não tendo mais do que 7 átomos de carbono" usados são os mesmos como dados acima..
(1) Como o grupo alquila Cj.4 tendo um grupo hidrocarboneto aromático Ce-12 opcionalmente substituído, são usados, por exemplo, benzila, 4-hidroxibenzila, 2-clorobenzila, 3-clorobenzila, 4-clorobenzila, 4- aminobenzila, etc.
(2) Como o grupo alquila Ci_4 tendo um grupo heterocíclico aromático de 5 a 14 membros opcionalmente substituído que consiste de 1 a 7 átomos de carbono e heteroátomos selecionados do grupo que consiste de átomos de nitrogênio, oxigênio e enxofre, são usados, por exemplo, 2- piridilmetila, 3-piridilmetila, 4-piridilmetila, 4-imidazol-metila, etc.
(3) Como o grupo alquila C 1.4 tendo um grupo de anel fundido C8-M aromático opcionalmente substituído, são usados, por exemplo, 1- naftilmetila, 2-naftilmetila, etc. (4) Como o grupo alquila Cm tendo um grupo heterocíclico fundido aromático de 5 a 14 membros opcionalmente substituído que consiste de 3 a 11 átomos de carbono e heteroátomos selecionados do grupo que consiste de átomos de nitrogênio, oxigênio e enxofre, são usados, por exemplo, 3-indolmetila, l-formilindol-3-ilmetila, 2-quinolilmetila, etc.
(5) Como o grupo alquila Cw tendo um grupo hidrocarboneto não aromático cíclico opcionalmente substituído não tendo mais do que 7 átomos de carbono, são usados, por exemplo, cicloexilmetila, etc.
(6) Como o grupo alquila Cm tendo um grupo heterocíclico não aromático opcionalmente substituído não tendo mais do que 7 átomos de carbono, são usados, por exemplo, piperidin-l-ilmetila, etc.
(7) Como o grupo alquila Cm tendo um grupo amino opcionalmente substituído, são usados, por exemplo, 2-aminoetila, 3- aminopropila, 4-aminobutila, 4-acetamidobutila, etc.
(8) Como o grupo alquila Cm tendo um grupo guanidino opcionalmente substituído, são usados, por exemplo, 3-guanidinopropila, 3- (N-tosil)guanidinopropila, etc.
(9) Como o grupo alquila CM tendo um grupo hidroxila opcionalmente substituído, são usados, por exemplo, hidroximetila, 1- hidroxietila, benziloximetila, etc.
(10) Como o grupo alquila Cm tendo um grupo carboxila opcionalmente substituído, são usados, por exemplo, carboxilmetila, 2- carboxiletila, benziloxicarbonilmetila, etc.
(11) Como o grupo alquila Cm tendo um grupo carbamoíla opcionalmente substituído, são usados, por exemplo, carbamoilmetila, 2- carbamoiletila, xantilcarbamoíla, etc.
(12) Como o grupo alquila Cm tendo um grupo sulfidrila opcionalmente substituído, são usados, por exemplo, sulfidrilmetila, 2- (metilsulfídril)etila, etc. (13) Como o grupo alquila Cm não substituído, são usados, por exemplo, metila, etila, propila, isopropila, butila, isobutila, sec-butila, terc-butila, etc.
Os exemplos preferidos de Q3 usados incluem átomo de hidrogênio, 4-hidroxibenzila, 3-piridilmetila, 4-piridilmetila, metila, isobutila, hidroximetila, carboximetila, 4-aminobutila, etc., de modo particularmente preferível, 4-hidroxibenzila, 3-piridilmetila, 4-piridil-metila, etc.
Os exemplos preferidos de Q4 usados incluem carbamoilmetila, 2-carbamoiletila, 4-hidroxibenzila, 4-imidazolmetila, isobutila, hidroximetila, 1-hidroxietila, carboximetila, 4-aminobutila, etc., de modo particularmente preferível, carbamoilmetila, 2-carbamoiletila, A- hidroxibenzila, etc.
Os exemplos preferidos de Q5 usados incluem benzila, 2- clorobenzila, 3-clorobenzila, 4-clorobenzila, 4-aminobenzila, 2-piridil-metila, 3-piridilmetila, 4-piridilmetila, 1-naftilmetila, 2-naftilmetila, 3-indolmetila, 1- formilindol-3-ilmetila, 2-quinolilmetila, cicloexilmetila, hidroximetila, 1- hidroxietila, metila, isopropila, isobutila, sec-butila, carboximetila, A- aminobutila, etc., de modo particularmente preferível, benzila, 2-clorobenzila, 3-clorobenzila, 4-clorobenzila, 4-aminobenzila, 2-piridilmetila, 3- piridilmetila, 4-piridilmetila, l-naflilmetila, 2-naftil-metila, 3-indolmetila, 2- quinolilmetila, cicloexilmetila, 1-hidroxietila, isopropila, isobutila, sec-butila, etc.
Os exemplos preferidos de Q6 usados são metila, hidroximetila, 1-hidroxietila, carbamoilmetila, 2-carbamoiletila, etc., de modo particularmente preferível, carbamoilmetila, etc.
Os exemplos preferidos de Q7 usados são 4-hidroxibenzila, carbamoilmetila, 3-piridilmetila, metila, isobutila, benzila, 4-amino-butila, 3- indolmetila, etc., de modo particularmente preferível, 4-hidroxibenzila, etc.
Os exemplos preferidos de Q8 usados incluem benzila, 2- piridilmetila, 3-piridilmetila, 4-piridilmetila, 2-naftilmetila, 3-indol-metila, hidroximetila, cicloexilmetila, sec-butila, 1 -hidroxietila, metila, metila, isobutila, 4-aminobutila, 2-carbóxietila, 3-carboxilpropila, etc., mais preferivelmente, 4-piridilmetila, 3-indolmetila, 2-carbóxietila, sec-butila, e de modo particularmente preferível, 2-carbóxietila.
Os exemplos preferidos de Q9 usados incluem átomo de hidrogênio, metila, etila, hidroximetila, 1-hidroxietila, carbamoilmetila, 2- carbamoiletila, ureidometila, acetamidometila, dietila, metilcarbamoil-metila, dimetilcarbamoilmetila, etc., de modo particularmente preferível, carbamoilmetila, ureidometila, etc.
Os exemplos preferidos de Q10 usados incluem 4-hidróxi- benzila, 3-indolmetila, metila, 1-hidroxietila, 3-guanidinopropila, etc., de modo particularmente preferível, 3-indolmetila, etc.
Os exemplos preferidos de Qn usados incluem carbamoilmetila, etc.
Os exemplos preferidos de Q12 usados incluem metila, carbamoilmetila, etc., de modo particularmente preferível, carbamoil-metila, etc.
Cada um de Y1 até Y3 representa um grupo mostrado pela fórmula: -CON(J13)-, -CSN(J13)-, -C(J14)N(Jn)- ou -N(J13)CO- (em que cada um de J13 e J14 representa átomo de hidrogênio ou um grupo alquila C^3).
Como o grupo alquila C,.3 mostrado por J13 e J14, metila, etila, propila ou isopropila são usados.
J13 é preferivelmente átomo de hidrogênio.
J14 é preferivelmente átomo de hidrogênio.
Y1 é preferivelmente um grupo mostrado pela fórmula: - CONH- ou -CH2NH-, etc.
2 r
Y é preferivelmente um grupo mostrado pela fórmula: - CONH- ou -CH2NH-, etc., de modo particularmente preferível um grupo mostrado pela fórmula: -COCN-.
Y3 é preferivelmente um grupo mostrado pela fórmula: -
CONH-, etc.
J3 e Q3, J4 e Q4, J5 e Q5, J6 e Q6, J7 e Q75 J8 e Q8, J9 e Q9, J10 e Q10, J11 e Q115 e J12 e Q12 podem ser combinados entre si para formar um anel. Neste caso, C(J3)(Qs), C(J4)(Q4)5 C(J5)(Q5), C(J6)(Q6)5 C(J7)(Q7)j C(J8)(Q8)5 C(J9)(Q9)5 C(J10)(Q10)5 C(J11)(Qn) ou C(J12)(Qn) podem formar, por exemplo, ciclopentano, cicloexano, piperidina, etc.
Z1 e R1, J2 e Q35 Y1 e Q4, Y2 e Q5, Y3 e Q6, J2 e Q75 Y2 e Q85 Y3 e Q95 J2 e Q105 Y3 e Qn,e J2 e Q12 (preferivelmente, J2 e Q35 Y1 e Q45 Y2 e Q5, Y3 e Q65 J2 e Q75 Y2 e Q85 Y3 e Q95 J2 e Q105 Y3 e Q115 e J2 e Q12) podem ser combinados entre si para formar um anel. Também, o anel formado pode ser substituído ou formar um anel fundido.
Quando Z1 e R1, J2 e Q3, J2 e Q7, J2 e Q10 ou J2 e Q12 formam um anel, o anel é mostrado por Z1-N-CH-R1, J2-C(J3)(Q3)5 J2-C(J7)(Q7)5 J2- C(J10)(Qiq) ou J2-C(J12)(Qn) incluindo, por exemplo, azetidina, pirrolidina, piperidina ou tiazolidina. Também, o anel formado pode ser substituído ou pode formar um anel fundido. Como Z1-N-CH-R1, azetidina, pirrolidina, 4- hidroxipirrolidina, piperidina, etc. são preferivelmente usados. Quando Y1 e Q4, Y2 e Q5, Y3 e Q6, Y2 e Q8, Y3 e Q9,ou Y3 e
Q11 formam um anel, o anel é mostrado por Y1QTXQ4), YzC(J5)(Q3)5 Y3C(J6)(Q6)5 Y2C(J8)(Q8)5 Y3C(J9)(Q9) ou Y3C(J11)(Qn) incluindo, por exemplo, pirrolidino-2-carbonila, piperidino-2-carbonila ou tiazolidino-4- carbonila. Também, o anel formado pode ser substituído ou pode formar um anel fundido.
Quando Y2 e Q são combinados entre si para formar um anel, é
♦ 2 8 8 preferido para formar pirrolidino-2-carbonila por Y C(J )(Q ).
Z10 representa átomo de hidrogênio, O ou S; O e S são preferidos entre outros, e 0 é particularmente preferido. Os exemplos preferidos do grupo representado pela fórmula:
J1-J2-C(J3)(Q3)Y1C(J4)(Q4)Y2C(J5)(Q5)Y3C(J6)(Q6)CC=Z10)-
incluem:
Tyr Asn Trp Asn-, Tyr Asn Trp D-Asn-, Tyr Asn D-Trp Asn-, Tyr D-Asn Trp Asn-, D-Tyr Asn Trp Asn-, Tyr Lys Trp Asn-, Tyr Asp Trp Asn-, Tyr Tyr Trp Asn-, Tyr Leu Trp Asn-, Tyr Asn Ala Asn-, Tyr Asn Leu Asn-, Tyr Asn Ser Asn-, Tyr Asn Asp Asn-, Tyr Asn Lys Asn-, Ala Asn Trp Asn-, Leu Asn Trp Asn-, Ser Asn Trp Asn-, Asp Asn Trp Asn-, Lys Asn Trp Asn-, Tyr Asn Trp(For) Asn-, D-Tyr Asn D-Trp Asn-, D-Tyr Asn Ala Asn-, D-Tyr Asn Ser Asn-, D-Tyr Asn Cha Asn-, D-Tyr Asn Thr Asn-, D-Tyr Asn Ile Asn-, D-Tyr Gln Trp Asn-, D-Tyr Thr Trp Asn-, D-Tyr Asn Val Asn-, D-Tyr D-Asn Trp Asn-, D-Tyr D-Asn D-Trp Asn-, D-Tyr Asn Phe Asn-, D-Tyr Asn Nal(I) Asn-, D-Tyr Asn Nal(2) Asn-, D-Tyr Asn Phe(2Cl) Asn-, D-Tyr Asn Phe(3Cl) Asn-, D-Tyr Asn Phe(4Cl) Asn-, D-Tyr Asn Phe(4NH2) Asn-, D-Tyr Asn Pya(3) Asn-, D-Tyr D-Asn Phe Asn-, D-Tyr D-Asn Cha Asn-, D-Tyr D-Asn Thr Asn-, D-Tyr Asn Pya(2) Asn-, D-Tyr Asn Pya(4) Asn-, D-Tyr D-Ser Trp Asn-, D-Tyr D-His Trp Asn-, D-Pya(3) D-Asn Cha Asn-, D-Pya(3) D-Tyr Cha Asn-, TyrvF(CH2NH)Asn Trp Asn-, D-Tyr AsnvF(CH2NH)Trp Asn- TyrvP(CH2NH)Asn D-Trp Asn- D-Tyr Asn Ala(2-Qui) Asn-, D-Tyr Asn D-Pya(4) Asn-, D-Tyr D-Asn Pya(4) Asn-, Tyr D-Asn Cha Asn-, Dap D-Tyr Asn Trp Asn-
Arg D-Tyr D-Pya(4) Asn-
Arg Arg D-Tyr D-Pya(4) Asn-
Arg Acp D-Tyr D-Pya(4) Asn-
D-Arg Acp D-Tyr D-Trp Asn-
D-Arg D-Arg Acp D-Tyr D-Trp Asn-
Ac D-Arg Acp D-Tyr D-Trp Asn-
D-Dap Aep D-Tyr D-Trp Asn-
D-Nle Aep D-Tyr D-Trp Asn-
D-Arg β-Ala D-Tyr D-Τφ Asn-
D-Arg γ-Abu D-Tyr D-Trp Asn-
D-Arg D-Arg γ-Abu D-Tyr D-Trp Asn-
D-Arg D-Arg D-Arg γ-Abu D-Tyr D-Trp Asn-
Gly D-Tyr D-Trp Asn-
Ae Gly D-Tyr D-Trp Asn-
D-Tyr D-Tyr D-Trp Asn-
Ae D-Tyr D-Tyr D-Trp Asn-
pGlu D-Tyr D-Trp Asn-
Tyr D-Tyr D-Τφ Asn-
Ae Tyr D-Tyr D-Trp Asn-
e outros.
Os exemplos preferidos do grupo representado pela fórmula
J1-J2-C(J7)(Q7)Y2C(J8)(Q8)Y3C(J9)(Q9)CC=Z10)-
Ineluem:
Fmoe Asn Trp Asn-, D-Asn Trp Asn-, D-Tyr Trp Asn-, D-Tyr D-Τφ Asn-, D-Tyr Ser Asn-, D-Tyr Thr Asn-,
D-Tyr Ile Asn-,
D-Tyr Phe Asn-,
D-Tyr Nal(2) Asn-,
D-Pya(3) Phe Asn-,
D-Pya(3) Trp Asn-,
D-Tyr D-Pya(4) Asn-,
D-Asn Cha Asn-
D-Tyr D-Pya(4) Ala-
D-Tyr D-Pya(4) Thr-
D-Tyr Pya(4) Ala-
D-Tyr D-Trp Ala-
D-Tyr D-Trp Abu-
D-Tyr D-Phe Ala-6-Aminocaproíla-
D-Tyr D-Pya(4) Asn-
Ac D-Tyr D-Pya(4) Asn-
Benzoíla D-Tyr D-Trp Asn-
Ciclopropanocarbonila D-Tyr D-Trp Asn-
Butirila D-Tyr D-Trp Asn-
Me D-Tyr D-Trp Asn-
Ae D-Tyr D-Trp Gln-
Ae D-Tyr D-Trp Ser-
Ac D-Tyr D-Trp Thr-
Ae D-Tyr D-Trp Alb-
Ae D-Tyr D-Trp Dap(Ac)-
Ae D-Tyr D-Trp Dap(For)-
Ae D-Tyr Trp Asn-
Ae D-NMeTyr D-Τφ Asn-
For D-Tyr D-Trp Asn- Propionila D-Tyr D-Trp Asn- Amidino D-Tyr D-Trp Asn- Ac D-Ala D-Trp Asn- Ac D-Leu D-Trp Asn- Ae D-Phe D-Trp Asn- Ac D-Nal(I) D-Trp Asn- Ae D-Nal(2) D-Trp Asn- Ae D-Lys D-Τφ Asn- Ae D-Glu D-Trp Asn- Ae D-Tyr D-Ala Asn- Ae D-Tyr D-Leu Asn- Ae D-Tyr D-Phe Asn- Ae D-Tyr D-Thr Asn- Ae D-Tyr D-Lys Asn- Ae D-Tyr D-Glu Asn- Ae D-Tyr D-Trp Asp- Ae D-Tyr D-Trp D-Asn- Ae D-Tyr D-Trp NMeAsn- Ae D-Tyr Pro Asn- Ae D-Tyr D-Pya(2) Asn- Ae D-Tyr D-Pya(3) Asn- Ae D-Tyr D-Pro Asn- Ae D-Tyr Tie Asn- Ae Tyr Trp Asn- Ae D-Tyr NMMeTrp Asn- Glicoíla D-Tyr D-Trp Asn- Ae D-Tyr D-Trp Gly- Ae D-Tyr D-Trp Dap- Ae D-Tyr D-Trp Asp(NHMe)- Ac D-Tyr D-Trp Asp(NMe2)-
Ae-D-Tyr-D-Trp-Asp(NHPen)-
Ac-D-Tyr-D-Trp-Asp(NHcPr)-
Ac-D-Tyr-D-Trp-Asp(NHBzl)-
Ae-D-Tyr-D-Trp-Alb-
Ae-D-Tyr-D-Pya(4)-Alb-
Ac-D-Tyr-Aze(2)-Asn-
Ae-D-Tyr-Pie(2)-Asn-
Ae-D-Tyr-Hyp-Asn-
Ae-D-Tyr-Thz-Asn-
Ae-D-Tyr-Gly-Asn-
Ac-D-Tyr-Aib-Asn-
Ae-D-Tyr-D-NMeAla-Asn-
Ae-D-Tyr-D-Gln-Asn-
Ae-D-Tyr-D-His-Asn-
Ae-D-Tyr-D-Trp-Dab-
Ac-D-Tyr-Ala-Asn-
Ae-D-Tyr-Leu-Asn-
Ae-D-Tyr-Ser-Asn-
Ae-D-Tyr-Lys-Asn-
Ae-D-Tyr-Glu-Asn-
Ac-D-Tyr-Pzc(2)-Asn-
Ae-D-Tyr-Orn-Asn-
Ae-D-Tyr-Thr-Asn-
Ae-D-Tyr-His(3Me)-Asn-
Ae-D-Tyr-Tyr(PO3H2)-Asn-
Glycoloil-D-Tyr-Hyp-Asn-
Ae-D-Tyr-Pro(4NH2)-Asn-
Ac-D-Tyr-Hyp(Bzl)-Asn- Ae-D-Tyr-D-NMePhe-Asn-
Ae-D-Tyr-Hyp-Alb-
Ae-D-Tyr-Hyp-His-
Ae-D-Tyr-Hyp-Gln-
Ac-D-Tyr-Hyp-D-Asn-
Ae-D-Tyr-Hyp-Cit-
Ae-D-Tyr-Glu-Alb-
Ae-D-Tyr-Aad-Asn-
Ae-D-Tyr-Pro(4F)-Asn-
e outros; os seguintes grupos são particularmente preferidos.
Ae D-Tyr Hyp Asn-
Ae D-Tyr Glu Asn-
Ac-D-Tyr-Hyp-Alb-
Ac-D-Tyr-Glu-Alb-
Ae-D-Tyr-Pro(4F)-Asn-
Os exemplos preferidos do grupo representado pela fórmula:
J1-J2-C(J10)CQ10) Y3CCJ11)(Q1,)C(=Z10)-
incluem:
Fmoe Trp Asn-,
Boe Tyr Asn-,
Tyr Asn-,
D-Trp Asn-,
Ae Trp Asn-,
Amidino Trp Asn-,
Ae Ala Asn-,
Ae Arg Asn-,
Ae Thr Asn-
D-Tyr D-Pya(4)-
3-C4-Hidróxifenil)propionila D-Trp Asn- D-Trp Asn- Ac D-Trp Asn- Hexanoila D-Trp Asn- Cicloexanocarbonila D-Trp Asn- Benzoíla D-Trp Asn- 3-Piridinopropionila D-Trp Asn- Adipoíla D-Trp Asn- 6-Aminoeaproíla D-Τφ Asn- Amidino D-Trp Asn- Glieoíla D-Trp Asn- e outros.
Os exemplos preferidos do grupo representado pela fórmula:
Ji-J2-C(J12)(Q12)CC=Z10)-
incluem:
Fmoc Asn-,
3-(Indol-3-il)propionila Asn-, 3-Indolcarbonila Asn-,
3-Indolaeetila Asn-,
4-(Indol-3-il)Butirila Asn-, Difenilaeetila Asn-, Hexanoíla Asn-, Cicloexanocabonila Asn-,
2-(Indol-3-il)etilcabamoíla Asn-,
3-(3-Piridil)propionila Asn-,
4-Imidzolaeetila Asn-, Piperidinocarbonila Asn-, I-Piperidinoacetila Asn-,
1 -Metil-1 -piperidinioacetila Asn-, I-Piridinioacetila Asn-, D-Glicronila Asn- 3-Phenilpropionila Asn- 3-Fenilpropionila Ala- Benzoila Asn- Ac Asn-
Ciclopropanocarbonila Asn-
2-Naftoíla Asn- e outros.
Os exemplos preferidos do grupo representado pela fórmula:
incluem:
átomo de hidrogênio GuAmb-
3-(3-Indolil)propionila- 3 -(3 -Piridil)propionila- Benzoíla- Indol-3-carbonila- Indol-3-acetila-
Ae-
Hexanoíla-
Z-
Tos-
3-Fenilpropionila- 2-(Indol-3-il)etilearbamoíla- Benzila-
Fenetila-
2-Piridinoearbonila-
4-Piridinocarbonila- Propionila- IsoButirila- Cicloexanocarbonila-
Fenilaeetila-
2-Metilnieotinoíla-
5-Metilnieotinoíla- 6-Metilnieotinoíla-
Pirazinocarbonila-
Cielopropanoearbonila-
Trifluoroacetila
(R)-3-hidróxi-2-metilpropionila 2-HidroxiisoButirila-
3 -Furancarbonila- Pirrol-2-earbonila- 4-Imidazolearbonila-
6-Hidroxinieotinoíla- 6-Cloronicotinoíla-
6-(Trifluorometil)nieotinoíla- Dimetilearbamoíla- 1 -Azetidinocarbonila- 2-Azetidinoearbonila- 4-Aminobenzoíla-
4-Aminometilbenzoíla- Pirrol-3 -earbonila- Pirimidino-4-earbonila- Pirimidino-2-earbonila- Piridazino-4-carbonila-
4-[Bis-(2-Piridilmetil)aminometil]benzoíla- e outros.
Na presente invenção, o P preferido é Ac-D-Tyr-Hyp-Asn, Ac- D-Tyr-Glu-Asn ou Ae-D-Tyr-Hyp-Alb-. Os derivados de metastina da presente invenção ou sais destes são preferivelmente os compostos representados pela fórmula I descrita acima ou sais destes, em que:
Z1, Z5 e Z7 cada um representa átomo de hidrogênio;
Z2, Z4, Z6 e Z8 cada um representa O;
R1 representa (2) um grupo alquila Ci_8 opcionalmente substituído com um grupo hidroxila opcionalmente substituído;
R2 representa um grupo alquila Cm0 linear ou um grupo alquila C1^0 que consiste de um grupo alquila cíclico e um grupo alquila linear;
R3 representa (1) um grupo alquila C].8 tendo um grupo básico opcionalmente substituído e tendo opcionalmente um substituinte adicional;
R4 representa (4) um grupo alquila Ci_4, que pode ser opcionalmente substituído com um grupo heterocíclico fundido aromático de a 14 membros opcionalmente substituído que consiste de 3 a 11 átomos de carbono e heteroátomos selecionados do grupo que consiste de átomos de nitrogênio, oxigênio e enxofre;
Q1 representa um grupo alquila C 1.4, que pode ser opcionalmente substituído com um substituinte selecionado do grupo que consiste de (1) um grupo hidrocarboneto aromático Ce-12 opcionalmente substituído, (2) um grupo heterocíclico aromático de 5 a 14 membros opcionalmente substituído que consiste de 1 a 7 átomos de carbono e heteroátomos selecionados do grupo que consiste de átomos de nitrogênio, oxigênio e enxofre, e (5) grupo hidrocarboneto não aromático cíclico opcionalmente substituído não tendo mais do que 7 átomos de carbono;
A representa (1) um átomo de nitrogênio substituído com átomo de hidrogênio, (2) um átomo de carbono substituído com átomo de hidrogênio;
A' representa (1) um átomo de carbono substituído com átomo de hidrogênio ou O;
Q2 representa (1) um CH2 ou CH=CH2 opcionalmente substituído com um ou dois grupos alquila Cm que podem ser opcionalmente substituídos com um substituinte selecionado do grupo que consiste do grupo carbamoíla, grupo hidroxila, um grupo alcóxi C].3 e um grupo amino;
Y representa (1) um grupo representado pelas fórmulas: - CONH-, -CSNH-, -NHCO-, -CH2O-, -CH2S-, -COCH2-, -CH=CH- ou - CH2CH2-, que podem ser opcionalmente substituídas com um substituinte selecionado do grupo que consiste de um grupo alquila Ci.6, grupo hidroxila ou um átomo de halogênio.
Mais preferivelmente, os derivados de metastina da presente invenção ou sais destes são os compostos representados pela fórmula abaixo ou sais destes:
XX0-XX2-XX3 -XX4-XX5 -T-XX9-XX10-NH2
em que:
XXO representa formila, alcanoíla Ci_20, ciclopropano- carbonila, 6-(acetil-D-arginilamino)caproíla, 6-((R)-2,3-diamino- propionilamino)caproíla, 6-(D-norleucilamino)caproíla, 4-(D-arginil- amino)butirila, 3-(4-hidroxifenil)propionila, glicila, tirosila, acetilglicila, acetiltirosila, D-tirosila, acetil-D-tirosila, piroglutamila, 3-(piridin-3-il)- propionila, adipoíla, glicoíla ou 6-aminocaproíla;
XX2 representa Tyr, D-Tyr, D-Ala, D-Leu, D-Phe, D-Lys, D- Trp ou uma ligação química;
XX3 representa D-Asp, D-Dap, D-Ser, D-Gln, D-His, D- NMeAla, D-NMePhe, Aze(2), Pic(2), Pic(3), Hyp, Thz, NMeAla, Gly, Aib, Abz(2), Abz(3), Sar, Leu, Lys, Glu, β-alanina, Pzc(2), Orn, His(3Me), Tyr(PO3H2), Pro(4NH2), Hyp(Bzl), Trp, Pro, 4-piridilalanina, Tic, D-Trp, D- Ala, D-Leu, D-Phe, D-Lys, D-Glu, D-2-piridilalanina, D-3-piridilalanina, D- 4-piridilalanina, Aad, Pro(4F) ou uma ligação química; ΧΧ4 representa Asn, ácido 2-amino-3-ureidopropiônico, ácido Np-formildiaminopropiônico, ácido Np-acetildiaminopropiônico, Νω- pentilaspargina, Nco-Ciclopropilaspargina, IsT-benzilaspargina, ácido diaminobutanóico, His, Gln, Cit ou D-Asn;
XX5 representa Ser, Thr, Vai, NMeSer, Gly, Ala, Hyp, D-Ala, Dap ou D-Thr (mais preferivelmente, Ser, Thr, Vai, NMeSer, Gly, Ala, Hyp, D-Ala ou D-Thr);
T representa um grupo representado pela fórmula II:
.2
Q1
-N-C— Y—Q-A' -A H H
(II)
em que:
Z4 representa átomo de hidrogênio, O ou S;
R2 representa (1) átomo de hidrogênio, (2) um grupo alquila Ci-io cíclico ou linear, (3) um grupo alquila Cj. 10 que consiste de um grupo alquila cíclico e um grupo alquila linear ou (4) um grupo alquila Ci-s opcionalmente substituído com um substituinte selecionado do grupo que consiste de um grupo carbamoíla opcionalmente substituído, um grupo hidroxila opcionalmente substituído e um grupo cíclico aromático opcionalmente substituído;
Q1 representa um grupo alquila C 1.4, que pode ser opcionalmente substituído com um substituinte selecionado do grupo que consiste de (1) um grupo hidrocarboneto aromático C6-12 opcionalmente substituído, (2) um grupo heterocíclico aromático de 5 a 14 membros opcionalmente substituído que consiste de 1 a 7 átomos de carbono e heteroátomos selecionados do grupo que consiste de átomos de nitrogênio, oxigênio e enxofre, (3) um grupo de anel fundido C8-I4 aromático opcionalmente substituído, (4) um grupo heterocíclico fundido aromático de 5 a 14 membros opcionalmente substituído que consiste de 3 a 11 átomos de carbono e heteroátomos selecionados do grupo que consiste de átomos de nitrogênio, oxigênio e enxofre, (5) grupo hidrocarboneto não aromático cíclico opcionalmente substituído não tendo mais do que 7 átomos de carbono, e (6) um grupo heterocíclico não aromático opcionalmente substituído não tendo mais do que 7 átomos de carbono;
A representa:
(1) um átomo de nitrogênio substituído com átomo de hidrogênio ou um grupo alquila C]_3;
(2) um átomo de carbono substituído com átomo de hidrogênio ou um grupo alquila C)_3;
(3)O; ou
(4) S;
A' representa:
(1) um átomo de carbono, que pode ser opcionalmente substituído com átomo de hidrogênio, O, S, um átomo de halogênio, um grupo alquila Ci_3 opcionalmente halogenado, grupo carbamoíla ou grupo hidroxila;
(2) um átomo de nitrogênio, que pode ser opcionalmente substituído com átomo de hidrogênio ou um grupo alquila Cj.3 opcionalmente halogenado;
(3) O; ou
(4)S;
Q2 representa:
(1) CH2 ou CH=CH2, que podem ser opcionalmente substituídos com um grupo alquila C0-4 opcionalmente substituído com um substituinte selecionado do grupo que consiste do grupo carbamoíla, grupo hidroxila, um grupo alcóxi Cw e um grupo amino; (2) NH, que pode ser opcionalmente substituído com um grupo alquila C 1.4 opcionalmente substituído com um substituinte selecionado do grupo que consiste do grupo carbamoíla e grupo hidroxila; ou,
(3) O;
Y representa:
(1) um grupo representado pelas fórmulas: -CONH-, -CSNH-, -CH2NH-, -NHCO-, -CH2O-, -COCH2-, -CH2S-, -CSCH2-, -CH2SO-, - CH2SO2-, -COO-, -CSO-, -CH2CH2- ou -CH=CH-, que podem ser opcionalmente substituídas com um substituinte selecionado do grupo que consiste de um grupo alquila C].6, grupo hidroxila e um átomo de halogênio;
(2) um grupo hidrocarboneto aromático C6-7 opcionalmente
substituído;
(3) um grupo heterocíclico aromático de 7 a 4 membros opcionalmente substituído que consiste de 1 a 5 átomos de carbono e heteroátomos selecionados do grupo que consiste de átomos de nitrogênio, oxigênio e enxofre;
(4) grupo hidrocarboneto não aromático cíclico opcionalmente substituído não tendo mais do que 5 átomos de carbono; ou
(5) um grupo heterocíclico não aromático opcionalmente substituído não tendo mais do que 5 átomos de carbono e quando Y é (2), (3), (4) ou (5), Q pode ser uma ligação química;
as ligações entre Y-Q2, Q2-A' e A'-A cada um independentemente representa uma ligação simples ou dupla;
XX9 representa Arg, Orn, Arg(Me) ou Arg(asymMe2); e,
XXlO representa Phe, Trp, 2-naftilalanina, 2-tienilalanina, tirosina ou 4-fluorofenilalanina; contanto que Ac-D-Tyr-D-Trp-Asn-Thr- PhevF(CH2NH)Gly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2, Ac-D-Tyr-D-Trp-Asn-Thr-Phe- Gly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2, Ac-D-Tyr-D-Trp-Asn-Thr-D-Phe-Gly-Leu- Arg(Me)-Trp-NH2, e, Ac-D-Tyr-D-Trp-Asn-Thr-Phe-Gly-Aib-Arg(Me)-Trp- NH2 sejam excluídos destes compostos.
Mais preferivelmente, os derivados de metastina da presente invenção ou sais destes são os compostos representados pela seguinte fórmula ou sais destes:
XX0-XX2-XX3-XX4-XX5-T-XX9-XX10-NH2
em que:
XXO representa formila, alcanoíla C].6 ou glicoíla;
XX2 representa D-Tyr ou uma ligação química;
XX3 representa Aze(2), Hyp, Gly, Aib, Leu, Lys, Glu, His(3Me), Tyr(PO3H2), Pro(4F) ou Hyp(Bzl);
XX4 representa Asn ou ácido 2-amino-3-ureidopropinônico;
XX5 representa Ser ou Thr;
T representa o grupo representado pela fórmula II descrita
acima;
Z4 representa O;
R representa um grupo alquila Cmo linear ou um grupo alquila Cmo que consiste de um grupo alquila cíclico e um grupo alquila linear;
Q1 representa um grupo alquila Cm, que pode ser opcionalmente substituído com um substituinte selecionado do grupo que consiste de (1) um grupo hidrocarboneto aromático C6-i2 opcionalmente substituído, (2) um grupo heterocíclico aromático de 5 a 14 membros opcionalmente substituído que consiste de 1 a 7 átomos de carbono e heteroátomos selecionados do grupo que consiste de átomos de nitrogênio, oxigênio e enxofre, e (5) grupo hidrocarboneto não aromático cíclico opcionalmente substituído não tendo mais do que 7 átomos de carbono;
A representa (1) um átomo de nitrogênio substituído com átomo de hidrogênio, (2) um átomo de carbono substituído com átomo de hidrogênio; A' representa (1) um átomo de carbono substituído com átomo de hidrogênio ou O,
Q2 representa (1) um CH2 ou CH=CH2 opcionalmente substituídos com um ou dois grupos alquila C0-4 que podem ser opcionalmente substituídos com um substituinte selecionado do grupo que consiste do grupo carbamoíla, grupo hidroxila, um grupo alcóxi Cu3 e um grupo amino;
Y representa (1) um grupo representado pelas fórmulas: - CONH-, -CH2O-, -CH2S-, -COCH2-, -CH2CH2-,CSNH-, -NHCO- ou - CH=CH-, que podem ser opcionalmente substituídas com um substituinte selecionado do grupo que consiste de um grupo alquila C^6, grupo hidroxila e um átomo de halogênio;
XX9 representa Arg ou Arg(Me); e,
XXlO representa Phe ou Trp.
Os derivados de metastina da presente invenção ou sais destes, que são particularmente preferidos, são os compostos representados pela seguinte fórmula ou sais destes:
XX0-XX2-XX3 -XX4-XX5 -T-XX9-XX10-NH2
em que:
XXO representa alcanoíla Cl-12;
XX2 representa D-Tyr;
XX3 representa Hyp, Pro(4F) ou Glu;
XX4 representa Asn, ácido 2-amino-3-ureidopropiônico;
XX5 representa Thr;
T representa o grupo representado pela fórmula II descrita
acima;
Z4 representa O;
R representa um grupo alquila Cmo linear ou um grupo
alquila Cmo que consiste de um grupo alquila cíclico e um grupo alquila linear; Q1 representa um grupo alquila C 1.4, que pode ser opcionalmente substituído com um substituinte selecionado do grupo que consiste de (1) um grupo hidrocarboneto aromático C6-i2 opcionalmente substituído, (2) um grupo heterocíclico aromático de 5 a 14 membros opcionalmente substituído que consiste de 1 a 7 átomos de carbono e heteroátomos selecionados do grupo que consiste de átomos de nitrogênio, oxigênio e enxofre, e, (5) grupo hidrocarboneto não aromático cíclico opcionalmente substituído não tendo mais do que 7 átomos de carbono;
A representa (1) um átomo de nitrogênio substituído com átomo de hidrogênio, (2) um átomo de carbono substituído com átomo de hidrogênio;
A' representa (1) um átomo de carbono substituído com átomo de hidrogênio ou O;
Q2 representa (1) um CH2 ou CH=CH2 opcionalmente substituído com um ou dois grupos alquila C 1.4 que podem ser opcionalmente substituídos com um substituinte selecionado do grupo que consiste do grupo carbamoíla, grupo hidroxila, um grupo alcóxi Ci_3 e um grupo amino;
Y representa (1) um grupo representado pelas fórmulas: - CONH-, -CSNH-, -NHCO-, -CH2O-, -CH2S-, -COCH2-, -CH=CH- ou - CH2CH2-, que podem ser opcionalmente substituídas com um grupo alquila C].6, grupo hidroxila ou um átomo de halogênio;
XX9 representa Arg ou Arg(Me); e,
XXlO representa Trp.
Na presente invenção, Tyr-Asn-Trp-Asn-Ser-Phe-Gly-Leu- Arg-Phe-NH2 (SEQ ID NO: 16) é aludido como metastina 10 (MetastinalO), isto é, MS10.
Nos EXEMPLOS posteriormente descritos, o Tyr do terminal Neo Phe do terminal C em MSlO são contados como posições 1 e 10, respectivamente. Tyr- Asn-Trp- Asn-Ser-Phe-Gly-Leu- Arg-Phe-NH2 1 23456789 10 Por exemplo, composto N- 796 (EXEMPLO 1): des(l)-Ac-[D- Tyr2,Hyp3,Thr5,Arg(Me)9,Trp 10]MS 10 significa um peptídeo em que o Tyr do terminal N (posição 1) é deletado, Asn na posição 2 é substituído por D- Tyr, Trp na posição 3 é substituído por Hyp, Ser na posição 5 é substituído por Thr, Arg na posição 9 é substituído por Arg(Me), o terminal C (posição 10) é substituído por Trp, e o grupo amino no D-Tyr na posição 2 é modificado para Ac.
as ligações químicas "-" entre XXO, XX2, XX3, XX4, XX5, T,
XX9, XXlO e NH2 na fórmula "XX0-XX2-XX3-XX4-XX5-T-XX9-XX1O- NH2" têm as seguintes significâncias, respectivamente.
A ligação química "-" na fórmula "XX0-XX1" significa a ligação entre o grupo representado pelo XXO e o grupo amino (grupo α- ϊ 5 amino) contido em XX2. Mais especificamente, "XX0-XX1" indica que o átomo de hidrogênio no grupo amino (NH2) contido em XX2 é substituído com um grupo representado por XXO.
A ligação química "-" na fórmula "XX2-XX3" significa que o grupo carboxila (grupo α-carboxila) contido em XX2 é ligado ao grupo amino (grupo α-amino) em XX3 por meio de uma ligação amida. Também, as ligações químicas "-" nas fórmulas "XX3-XX4," "XX4-XX5" e "XX9- XX10" tem a mesma significância como descrito acima.
A ligação química "-" na fórmula "XX5-T" representa a ligação entre o grupo carboxila grupo (α-carboxila) em XX5 e um grupo representado pelo grupo representado por T. Mais especificamente, -OH no grupo carboxila (-COOH) contido em XX5 é substituído com o grupo representado por T.
A ligação química "-" na fórmula "T-XX9" representa a ligação entre o grupo representado por Teo grupo amino (grupo a-amino) em XX9. Mais especificamente, átomo de hidrogênio no grupo amino (NH2) contido em XX9 é substituído com o grupo representado por T.
A ligação química "-" na fórmula "XXlO-NH2" representa a ligação entre o grupo carboxila (grupo α-carboxila) contido em XXlO e -NH2. Mais especificamente, -OH no grupo carboxila (-COOH) contido em XXlO é substituído com -NH2.
Onde XX2 ou/e XX3 representam as ligações químicas "-," estas ligações químicas "-" tem a mesma significância como descrito acima.
Os exemplos específicos destas ligações químicas incluem as ligações representadas pelas fórmulas estruturais mostradas na TABELA 1 posteriormente descritos, e assim por diante.
Nos derivados de metastina da presente invenção, todos os compostos que os grupos descritos acima são opcionalmente combinados são preferivelmente usado. Entre outros, os seguintes compostos são preferidos.
MS10: Tyr-Asn-Trp-Asn-Ser-Phe-Gly-Leu-Arg-Phe-NH2
123456789 10 (composto N5 796)
des(l)-Ac-[D-Tyr2,Hyp3,Thr5,Arg(Me)9,Trpl0]MS10 Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-Phe-Gly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2, (composto N- 803)
des( 1 )-Ac-[D-Tyr2,Hyp3 ,Thr5, Ala7, Arg(Me)9,Trp 10]MS 10 Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-Phe-Ala-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (composto N- 804)
des(l)-Ac-[D-Tyr2,Hyp3,Thr5,Ser7,Arg(Me)9,TφlO]MS10 Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-Phe-Ser-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (composto N-811)
des(l)-Ac-[D-Tyr2,Hyp3,Thr5,Aib7,Arg(Me)9,TrplO]MS10 Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-Phe-Aib-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (composto N- 818) des(l)-Ac-[D-Tyr2,Hyp3,Thr5,Abu7,Arg(Me)9,Trp 10]MS 10 Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-Phe-Abu-Leu-Α^(Με)-Τφ-ΝΗ2 (composto N2 822)
des( 1)-Ae- [D-Tyr2 ,Hyp3 ,Thr5,Cha6, Arg(Me)9^ 10]MS 10 Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-Cha-Gly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (composto N2 823) des(l)-Ac-[D- Tyr2,Hyp3 ,Thr5,Cha6,Ala7,Arg(Me)9,Trp 10]MS 10
Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-Cha-Ala-Leu-Arg(Me)-Tφ-NH2 (composto N2 827)
des( 1 )-Ac-[D-Tyr2,Hyp3 ,Thr5 ,Dap7, Arg(Me)9,Trp 10]MS 10 Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-Phe-Dap-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (composto N- 828) des(l)-Ac-[D- Tyr2,Hyp3,Thr5,Ser(Me)7,Arg(Me)9^10]MS 10
Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-Phe-Ser(Me)-Leu-Arg(Me)-Tφ-NH2
(composto N- 834)
des(l)-Ac-[D-
Tyr2,Hyp3,Thr5,PheevF(CH2O)G^,Arg(Me)9^10]MS10
Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-PhevF(CH2O)Gly-Leu-Α^(Με)-Τφ-
NH2
(composto N- 839) des(l)-Ac-[D- Tyr2,Hyp3,Thr5,Pya(2)6,Arg(Me)9,Tφ 10]MS 10
Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-Pya(2)-Gly-Leu-Arg(Me)^-NH2 (composto N- 847)
des(l)-Ac-[D-Tyr2,Hyp3,Thr5,Val7,Arg(Me)9,Tφl0]MS 10 Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-Phe-Val-Leu-Arg(Me)-Tφ-NH2 (composto N- 848) des(l)-Ac-[D- Tyr2,Hyp3,Thr5,Pya(3)6,Arg(Me)9,Trp 10]MS 10
Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-Pya(3)-Gly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (composto N5 849) des(l)-Ac-[D- Tyr2,Hyp3,Thr5,Pya(4)6,Arg(Me)9,Trp 10]MS 10
Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-Pya(4)-Gly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2
(composto N2 850)
des(l)-Ac-[D-
Tyr2,Hyp3 ,Τ1ιτ5,Ρ1ΐ66Ψ(€Η2€Η2)01Υ7, Arg(Me)9,Trp 10]MS 10
Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-PhexF(CH2CH2)Gly-Leu-Arg(Me)-
Trp-NH2
(CompostoNliBSl) des(l)-Ac-[D-
Tyr2,Hyp3 ,Thr5 ,Pt^vF(COCH2)Gly 7, Arg(Me)9,Trp 10]MS 10
Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-PhevF(COCH2)Gly-Leu-Arg(Me)-
Trp-NH2
(composto N- 852)
des( 1 )-Ac-[D-Tyr2,Glu3 ,Thr5,Arg(Me)9,Trp 10]MS 10 Ac-D-Tyr-Glu-Asn-Thr-Phe-Gly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (composto N2 853)
des(l)-Ac-[D-Tyr2,Glu3,Thr5,Cha6,Arg(Me)9^10]MS10 Ac-D-Tyr-Glu-Asn-Thr-Cha-Gly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (composto N2 854) des(l)-Ac-[D-
Tyr2,Hyp3,Thr5,Gly7Ψ(CH2NH)Leu8,Arg(Me)9,Trpl0]MS10
Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-Phe-GlyΨ(CH2NH)Leu-Arg(Me)-
Trp-NH2
(composto N2 855) des(l)-Ae-[D- Tyr2,Hyp3 ,Thr5, Ala(cPr)6, Ατ§(Με)9,Τφ 10]MS 10
Αο-ϋ-ΤγΓ-Ηγρ-Α8η-Τ1ΐΓ-Α1α(ϋΡΓ)-01γ-ίβυ-^(Μ6)-Τφ-ΝΗ2 (composto N5 857)
des( 1 )-Ac-[D-Tyr2,Hyp3 ,Thr5,Pl^vF((S)CHC)H- CH2)Gly 7, Arg(Me)9^ 10]MS 10
Ac-D-Tyr-Hyp-Α8η-Τ1ΐΓ-Ρ1ΐθΨ((8)0ΗΟΗ-0Η2)Ο^-Ε6υ- Arg(Me)-Trp-NH2
(composto N- 858)
des(l)-Ac-[D-Tyr2^yp3,Thr5 ,Pl^vF((S)CHC)H- (E)CH=)Gly7,Arg(Me)9,Trp 10]MS 10
Arg(Me)-Trp-NH2
(composto Ns 859) des(l)-Ac-[D-
Tyr2,Hyp3,Thr5,Phe6lF((E)CH=CH)Gly7,Arg(Me)9^1 0]MS 10
Ac-D-Tyr-Hyp-Α8η-Τ^^6Ψ((Ε^Η^Η)0^-Εευ-Α^(Μ6)-
Τφ-ΝΗ2
(composto N2 866)
des( l)-Ac- [D-Tyr2 ,Hyp3 ,Thr5 ,Pt^vF((R)CHC)H- (E)CH=)Gly7,Arg(Me)9^ 10]MS 10
Ac-D-Tyr-Hyp-Α8η-Τ1ΐΓ-Ρ1ΐ6Ψ((Κ)0ΗΟΗ-(Ε)0Η=)Ο^-Ε6υ- Arg(Me)-Tφ-NH2
(composto Ns 867)
des(l)-Ac-[D-Tyr2,Hyp3,Thr5,Phe6T((R)CHOH- CH2)Gly 7, Ατβ(Με)9,Τφ 10]MS 10
Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-PhexF((R)CHOH-CH2)Gly-Leu- Arg(Me)-Tφ-NH2
(composto N- 869) des( 1)-Ac- [D-Tyr2 ,Hyp3 ,Thr5, aMePheó, Arg(Me)9,Trp 10]MS 10
Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-aMePhe-Gly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (CompostoN2Syi) des(l)-Ae-[D- Tyr2,Hyp3 ,Thr5 ,Phe(2Me)6,Arg(Me)9,Trp 10]MS 10
Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-Phe(2Me)-Gly-Leu-Arg(Me)-Trp-
NH2
(composto N2 873) des(l)-Ac-[D-
Tyr2,Hyp3,Thr5,Phe(3Me)6,Arg(Me)9,Trpl0]MS10
Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-Phe(3Me)-Gly-Leu-Arg(Me)-Trp-
NH2
(composto N2 875) des(l)-Ac-[D- Tyr2,Hyp3,Thr5,Phe(4Me)6,Arg(Me)9,Trp 10]MS 10
Ac-D-Tyr-Hyp-Α8η-Τ^^ε(4Με)-0^-Τ6υ-Α^(Μ6)-Τφ-
NH2
(composto N2 885)
des( 1 )-Ac-[D-Tyr2,Hyp3 ,Alb4,Thr5,Arg(Me)9,Trp 10]MS 10
Ac-D-Tyr-Hyp-Alb-Thr-Phe-Gly-Leu-Arg(Me)-Tφ-NH2
(composto N2 892) des(l)-Ac-[D-
Tyr2,Hyp3,Thr5,Gly7Ψ((E)CH-CH)Leu8,Arg(Me)9,TrplOjMSlO
Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-Phe-GlylP((E)CH=CH)Leu-Arg(Me)-
Τφ-ΝΗ2
(composto N2 893) des(l)-Ac-[D-
Tyr2,Hyp3 ,Thr5 ,GlyyvF(CH2CH2)LeuS, Ατβ(Με)9,Τφ 10]MS 10 Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-Phe-GlyvF(CH2CH2)Leu-Arg(Me)-
Trp-NH2
(composto N- 894) des(l)-Ac-[D-
Tyr2,Hyp3,Thr5,Cha6,Ala(cPr)8,Arg(Me)9^10]MS 10
Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-Cha-Gly-Ala(CPr)-Arg(Me)-Trp-NH2
(composto N2 895)
des(l)-Ac-[D-
Tyr2,Glu3,Thr5,Cha6,Ala(cPr)8,Arg(Me)9,Tφl0]MS10 Ac-D-Tyr-Glu-Asn-Thr-Cha-Gly-Ala(cPr)-Arg(Me)^-NH2
(composto N- 902) des(l)-Ac-[D-
Tyr2,Hyp3,Thr5,Cha6,G^vF((E)CH=CH)LeuS,Α^(Με)9,Τφ10]Μ810 Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-Cha-GlyvF((E)CH=CH)Leu- Arg(Me)^-NH2
(composto N2 903) des(l)-Ac-[D-
Tyr2,Hyp3,Alb4,Thr5,Cha6,Gly7Ψ((E)CH=CH)Leu8,Arg(Me)9,TφlO]MS10 Ac-D-Tyr-Hyp-Alb-Thr-Cha-GlyΨ((E)CH=CH)Leu-Arg(Me)-
Τφ-ΝΗ2
(composto N- 904) des(l)-Ac-[D-
Tyr2,Glu3 ,Thr5 ,Cha6,G^vF((E)CH=CH)LeuS, Arg(Me)9,Tφ 10]MS 10
Ac-D-Tyr-Glu-Asn-Thr-Cha-GlyvF((E)CH=CH)Leu-Arg(Me)-
Τφ-ΝΗ2
(composto N- 905) des(l)-Ac-[D-
Tyr2,Glu3,Alb4,Thr5,Cha6,Gly7Ψ((E)CH=CH)Leu8,Arg(Me)9,Tφl0]MS 10 Ac-D-Tyr-Glu-Alb-Thr-Cha-GlyvF((E)CH=CH)Leu-Arg(Me)- Trp-NH2
(composto N5 906) des(l)-Ac-[D-
Tyr2,Hyp3 ,Alb4,ThrS5G^vF((E)CH=CH)LeuS, Arg(Me)9,Trp 10]MS 10
Ac-D-Tyr-Hyp-Alb-Thr-Phe-GlyvF((E)CH=CH)Leu-Arg(Me)
Trp-NH2
(composto N2 907) des(l)-Ac-[D-
Tyr2,Glu3,Thr5,Gly7T((E)CH=CH)Leu8,Arg(Me)9,Trpl0]MS10
Ac-D-Tyr-Glu-Asn-Thr-Phe-GlyvF((E)CH=CH)Leu-Arg(Me)-
Trp-NH2
(composto N- 908) des(l)-Ac-[D-
Tyr2,Glu3, Alb4,Thr5,Gly7T((E)CH=CH)Leu8,Arg(Me)9,Trp 10]MS 10
Ac-D-Tyr-Glu-Alb-Thr-Phe-GlyvF((E)CH=CH)Leu-Arg(Me)-
Τφ-ΝΗ2
(composto N2 909) des(l)-Ac-[D-
Tyr2,Asp3 ,Thr5,Cha6,Ala(cPr)8,Arg(Me)9^ 10]MS 10
Ac-D-Tyr-Asp- Asn-Thr-Cha-Gly-Ala(cPr)-Arg(Me)^-NH2
(composto N- 910)
des(l)-Ac-[D-
Tyr2,Aad3,Thr5,Cha6,Ala(cPr)8,Arg(Me)9,Tφl0]MS 10
Ac-D-Tyr-Aad-Asn-Thr-Cha-Gly-Ala(cPr)-Arg(Me)-Tφ-NH2
(composto N2 911)
des(l)-Ac-[D-
Tyr2,Lys3 ,TTir5,Cha6 Ala(cPr)8,Arg(Me)9,Trp 10]MS 10
Ac-D-Tyr-Lys-Asn-Thr-Cha-Gly-Ala(cPr)-Arg(Me)-Tφ-NH2 (composto N2 912) des(l)-Ac-[D-
Tyr2,Aib3 ,Thr5,Cha6,Ala(cPr)8, Arg(Me)9,Trp 10]MS 10
Ac-D-Tyr-Aib-Asn-Thr-Cha-Gly-Ala(cPr)-Arg(Me)-Trp-NH2
(composto N2 913)
des(l)-Ac-[D-
Tyr2,Hyp3,Gln4,Thr5,Cha6,Gly7Ψ((E)CH=CH)Leu8,Arg(Me)9,Tφ 10]MS 10
Ac-D-Tyr-Hyp-Gln-Thr-Cha-GlyT((E)CH=CH)Leu-Arg(Me)-
Τφ-ΝΗ2
(composto N- 914) des(l)-Ae-[D-
Tyr2,Hyp3 ,Cit4 Jhr5,Cha6,Gly7T((E)CH=CH)Leu8,Arg(Me)9^ 10]MS 10 Ac-D-Tyr-Hyp-Cit-Thr-Cha-GlyT((E)CH=CH)Leu-Arg(Me)-
Τφ-ΝΗ2
(composto N2 915) des(l)-Ac-[D-
Tyr2,Hyp3,Glu4,Thr5,Cha6,Gly7Ψ((E)CH=CH)Leu8,Arg(Me)9,Tφl 0]MS10 Ac-D-Tyr-Hyp-Glu-Thr-Cha-GlyT((E)CH=CH)Leu-Arg(Me)-
Τφ-ΝΗ2
(composto N2 916) des(l)-Ac-[D- Tyr2,Hyp3,Thr5,Ala(cPr)8,Arg(Me)9,TφlO]MS 10
Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-Phe-Gly-Ala(cPr)-Arg(Me)-Tφ-NH2 (composto N2 917) des(l)-Ac-[D- Tyr2,Hyp3 Jhr5,Ser(Me)8 Α^(Με)9,Τφ10]MS 10
Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-Phe-Gly-Ser(Me)-Arg(Me)-Tφ-NH2 (composto N2 918)
des( 1 )-Ac-[D-Tyr2,Hyp3 ,Thr5 ,Nva8, Arg(Me)9,Tφ 10]MS 10 Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-Phe-Gly-Nva-Arg(Me)-Tφ-NH2 (composto N2 919) des(l)-Ac-[D- Tyr2,Hyp3 ,Thr5,Nal(2)6, Arg(Me)9,Trp 10]MS 10
Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-Nal(2)-Gly-Ala(cPr)-Arg(Me)-Tip-
NH2
(composto Ne 920) des(l)-Ae-[D-
Tyr2,Hyp3,Thr5,Cha6,Ser(Me)8,Arg(Me)9,Trpl 0]MS10
Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-Cha-Gly-Ser(Me)-Arg(Me)-Tφ-NH2
(composto N- 921) des(l)-Ac-[D- Tyr2,Hyp3,Thr5,Cha6,Nva8,Arg(Me)9,Trp 10]MS 10
Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-Cha-Gly-Nva-Arg(Me)-Trp-NH2
(composto Ne 923) des(l)-Ac-[D-
Tyr2,Glu3,Thr5,Cha6,Ser(Me)8,Arg(Me)9,Trp 10]MS 10
Ac-D-Tyr-Glu-Asn-Thr-Cha-Gly- S er(Me)-Arg(Me)-Tφ-NH2 (composto Ne 924) des(l)-Ac-[D- Tyr2,Glu3,Thr5,Cha6,Nva8,Arg(Me)9,Trp 10]MS 10
Ac-D-Tyr-Glu-Asn-Thr-Cha-Gly-Nva-Arg(Me)-Trp-NH2
(composto N- 925)
des(l)-Ac-[D-
Tyr2,Hyp3,Thr5,Gly7Ψ((E)CH=CH)Leu8,Tφl0]MS10
Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-Phe-GlyΨ((E)CH=CH)Leu-Arg-Tφ-
NH2
(composto N- 926) des(l)-Ac-[D-
Tyr2,Hyp3,Thr5,Cha6,Gly VvF((E)CH=CH)LeuS,Τφ 10]MS 10 Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-Cha-GlyxF((E)CH=CH)Leu-Arg-Trp-
NH2
(composto N- 927) des(l)-Ac-[D-
Tyr2,Hyp3, Alb4,Thr5,Cha6,G^vF((E)CH=CH)LeuS,Τφ 10]MS 10
Ac-D-Tyr-Hyp-Alb-Thr-Cha-GlyvF((E)CH=CH)Leu-Arg^-
NH2
(composto N- 929) des(l)-Ac-[D-
Tyr2,Hyp3 ,ThrS5G^vF(CH2S)LeuS, Arg(Me)9^ 10]MS 10
Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-Phe-GlyvF(CH2S)Leu-Arg(Me)-TYp-
NH2
(composto N-931) des(l)-Ac-[D-
Tyr2 ,Hyp3 ,Thr5 ,Chaó ,Gly 7Ψ(ΟΤ28)ί€υ8, Arg(Me)9 ,Τφ 10] MS10
Ac-D-Tyr-Hyp- Asn-Thr-Cha-GlyvF(CH2S)Leu-Arg(Me)-Trp-
NH2
(composto Nil 932) des(l)-Ac-[D-
Tyr2,Hyp3 ,Thr5,Cha6,Nle8,Arg(Me)9,Tφ 10]MS 10
Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-Cha-Gly-Nle-Arg(Me)^-NH2
(composto N2 933)
des(l)-Ac-[D-
Tyr2,Hyp3 ,Thr5,Cha6,Leu(Me)8,Arg(Me)9,Trp 10]MS 10 Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-Cha-Gly-Leu(Me)-Arg(Me)-Tφ-NH2
(composto N2 934)
des( 1 )-Ac-[D-Tyr2,Hyp3 ,Thr5 ,Cha6,8, Arg(Me)9,Tφ 10]MS 10 Ae-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-Cha-Gly-Cha-Arg(Me)-Tφ-NH2 (composto N2 940) des( 1 )-Ac-[D-Tyr2,Hyp3 ,Thr5 ,Cha6, Ala(cPr)8,Trp 10]MS 10 Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-Cha-Gly-Ala(cPr)-Arg^-NH2 (composto N- 942)
des(l)-Ac-[D-Tyr2,Glu3Jhr5,Cha6Ala(cPr)8^10]MS10 Ac-D-Tyr-Glu-Asn-Thr-Cha-Gly-Ala(cPr)-Arg-Trp-NH2
(composto N2 944) des(l)-Ac-[D-
Tyr2,Hyp3,Thr5,Pl^vF(CH2S)GlyV,Arg(Me)9^ 10]MS 10
Αϋ-0^Γ-^ρ-Α8η-Τ1^-Ρ1ΐ6Ψ^Η28)0^-Τ6ΐι-ΑΓ§(Μ6)-Τφ-
NH2
(composto N- 945) des(l)-Ac-[D-
Tyr2,Hyp3,Thr5,Ala(cBu)6,Ala(cPr)8,Arg(Me)9,Tφl0]MS10
Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-Ala(cBu)-Gly-Ala(cPr)-Arg(Me)-
Τφ-ΝΗ2
(composto Nii 946) des(l)-Ac-[D-
Tyr2,Hyp3,Thr5,Cha6,Ala(cBu)8,Arg(Me)9,Tφl0]MS10
Ac-D-Tyr-Hyp-Α8η-Ήιτ-Οΐ3-0^-Αΐ3(εΒιι)-Α^(Μ6)-Τφ-
NH2
(composto Ns 947) des(l)-Ac-[D-
Tyr2,Hyp3,Alb4,Ala5,Cha6,Ala(cPr)8,Arg(Me)9,Tφl0]MS10
Ac-D-Tyr-Hyp-Alb-Ala-Cha-Gly-Ala(cPr)-Arg(Me)-Tφ-NH2 (composto N2 948)
des(l)-Ac-[D-
Tyr2,Hyp3, Alb4,Ser5,Cha6, Ala(cPr)8, Arg(Me)9,Tφ 10]MS 10
Ac-D-Tyr-Hyp-Alb-Ser-Cha-Gly-Ala(cPr)-Arg(Me)-Tφ-NH2 (composto N2 949) des(l)-Ac-[D-
Tyr2 ,Hyp3, Alb4 ,Gly 5 ,Cha6, Ala(cPr)8, Arg(Me)9,Trp 10] MS10
Ac-D-Tyr-Hyp-Alb-Gly-Cha-Gly-Ala(cPr)-Arg(Me)-Trp-NH2 (composto N2 951) des(l)-Ac-[D-
Tyr2,Hyp3,Alb4,Dap5,Cha6,Ala(cPr)8,Arg(Me)9,Tφl 0]MS 10
Ac-D-Tyr-Hyp-Alb-Dap-Cha-Gly-Αΐ3(ΰΡΓ)-Α^(Με)-Τφ-ΝΗ2
(composto N2 952)
des(l)-Ac-[D-
Tyr2,Hyp3, Alb4,Thr5 ,Cha6,G^vF(CH2CH2)LeuS,Τφ 10]MS 10
Ac-D-Tyr-Hyp-Α^-ΤΙιτ-Ο^-Ο^Ψ^Η^Η^Τευ-Α^-Τφ-
NH2
(composto N2 953) des(l)-Ac-[D-
Tyr2,Hyp3, Alb4,Thr5,Cha6, Ala(cPr)8,Arg(Me)9^ 10]MS 10
Ac-D-Tyr-Hyp- Alb-Thr-Cha-Gly-Ala(cPr)-Arg(Me)^-NH2
(composto N2 956)
des(l)-Ac-[D-
Tyr2,Hyp3 ,Thr5 ,Cha6,G^1F(CH2CH2)LeuS ,Τφ 10]MS 10 Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-Cha-GlyvF(CH2CH2)Leu-Arg-Τφ-
NH2
(composto N2 957) des(l)-Ac-[D-
Tyr2,Hyp3,Alb4,Thr5,Cha6,Gly 7Ψ(CH2CH2)Leu8,Arg(Me)9,Tφ IOjMS 10 Ac-D-Tyr-Hyp-Alb-Thr-Cha-GlyvF(CH2CH2)Leu-Arg(Me)-
Τφ-ΝΗ2
(composto N- 959) des(l)-Ac-[D-
Tyr2,Pro(4F)3,Thr5,Cha6,Ala(cPr)8,Arg(Me)9^ 10]MS 10 Ac-D-Tyr-Pro(4F)-Asn-Thr-Cha-Gly-Ala(cPr)-Arg(Me)-Trp-
NH2
(composto Na 968) des(l)-Ac-[D-
Tyr2,Hyp3 ,Thr5,Phe6Ψ(CH2CH2) AzaGly 7, Arg(Me)9,Trp 10]MS 10
Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-Pl^(CH2CH2)AzaGly-Leu- Arg(Me)-Trp-NH2
As fórmulas estruturais destes compostos são mostrada na
TABELA 1. [TABELA 1]
Número do composto Estrutura 796 ρ ν n^nv5D 0 Zs-OH 0 0 \ «°Y\X < W5/—" HH NH mH N JiH 803 H1N Q> y_ ^Pih v^vO ° /"OH ° ' 0 ^J? «-Γ N yJH 804 HjN O V- VJh HO ( ( W-/^-" NH kH A HN> 811 hA O \ \J*H HOY\ Λ < 818 Ho«../y YT T Γ fl T / BY vV ° /-OH °\ «οX { Vaa/*"--- NH NH 822 v^W. 0 ^'"OH ° ° \ hoYI ,( < Vssa/—' NH NH ^ ΗΝ=)Η 823 "°'·"<Τ HTiHTiiI T/ H T ΗΟΥ\Χ < Via/—NH NH ΗΝ=)Η 827 /ν^ΝνΛνΛνΑν"· ΗΟ'·"00 S Λ Η á < Η S < «Ύ ^ 'OH nNH1 ) Η°Υ\ Λ < Vse-X—1 NH NH 828 ^ ° ^"OH ° \ ° \ Γ / / W1/^''" NH NH 834 H1N Q \ V^h ΗΟ, ..^Y HTTfl I Y/ HT hoYVA ( Vs5;/—* NH NH A ΗΝ=>» 839 Η2Ν fy \ ^Qih »-<^νΑνΛνΛν"· ° ^"OH 0 οίο W^- NH \Η 847 HjNs ν VANH ^vAV^wAV· V-N1 „ O >ί.„ ο χ ο^ ο _ Vs0 OH > hoYXA ( W/^ NH V1H 848 ■Λ™ O \bH ..-^vAV8AVAV N—Ν. „ O >:.„ O ο \ O Sa=O 'OH \ hoYX λ ( WA- NH JiH 0^ ΗΝ=)« 849 Γ> Q^ Η Ν==° ° ^OH ° Ofo mYlX < JJH >Η Γ 850 ^V0 ° ^'"OH ° \ ° hoYxX ( WT^ fH NH 851 Η» 0 \ »..</BVAVAVAV"' Ν. „ O >=,„ O O \ O SssO 'OH \ "°fi„( < W/- Jih ΝΗ ο=Α ΗΝ=< 852 p "-V0 Ο \ Qr ΛνΑνΛνΛνΛν 0^ ° /"OH ° ° \ OH NH HN=* > 853 0^ ° /"OH ° ° \ OH NH ΗΝ=< Ζ" 854 ΗΛ C^ \ λ/"1 x^Va 0 /-OH ° ° \ W^" 1« ))Η O=sS ΗΝ=( Γ 855 ρ, ν ^oh ^cr18VeAvAvAV ^liv=O 0 /-OH ° ° \ ° hoYY Λ ( W^-- NH Xjh 857 0«% HN=^ > 858 ^liW1 ° /-0Η èH ° < O O=sX HN=/ Γ 859 HaN \ . V^vNH u /^ V0 ° ^OH ° \ « YY A / O=sX HN=/^ >Η 866 Η0"··<ΛΎ'ί1 T^fl-Τ^^Ή ΐΓ11^^!!'^Vnh' ° ^OH ΟΗ ° < ° hoYX Λ / W^* NH Vh 0«=\ HN=/ Ζ" 867 hoYVA ? W^f >Η Yh O=sSv HN=/ Ζ" 869 hA^0 O V ν=5* x^fiv=O ° ^oH ° ό < O Η0~~/~\ Γ ( V-J^ NH NH Ά ""-)« 871 ° ^0H ° ° \ à Η0-/~\ Λ ( 873 ΗΟ X5Z-^Sh V A ΗΝ=>« 875 hAcs0 O V- ° ^0H ° OiC ΗΟ-/Λ Λ ( 885 ο=τ ρ \ ιΓ ^H ιΓ / S jf" 0 ^ ° 0 \ L Λ < W/-^- NH ,NM «Λ ΗΝ=)„ 892 H2N Q \ v^tiW, ° ^-'OH 0 6 \ 0 Η0Υ~\ A ( ^ ΗΝ=)Η 893 ΗΛ O \ VSh .^YAY^AV ^--riW, 0 /-'-OH ° O < O hoYVA { V5a/^-" NH VlH ο Α. ΗΝ=< Ν ^lH 894 viiNfiiO ° ^-'OH ° ° \ hoYX Λ { Vss5/^-* NH MH οΛ. ΗΝ=< Χ ^H 895 OH 0 O > Xr ΛνΛνΛνΛγΑν· O \ O O ° \ ° 4 * OH NH HN=^ ^H 902 HM çy \ VJh ^bW.Y^WBV' ^yo 0 Z-OH ° ° \ Λ < χ ^JH 903 >=γ ο ν Q> NH W V_ W ^γΛν^Λν Ηογ\Γ / W/-' NH \iH 0=\ HN=^ 904 0 H. Q CX„ ΛνΛνΛν-^Λν ySnr NH HN=^ Γ 905 p κΓ O \ ^bm AVAWA^WBV 0^ ° ^OH «* ° < ° 0H >H HN=/ Γ 906 o^ p (X, -o.....(AVAv^AAiiV ΗοΥΐΓ / NH HN=/ r 907 /oh ^ O H2N fj , VSOH AVAVAv-ArtlAC^ :4 βΛ-■ iAi 0H NH HN ={ 908 0OH P y 0 \ o Λ, o o \ o 4 " } OH VjH HN=^ r 909 pH >0 o t> Qr ΛνΛνΛνΛνΛν 0 V=O 0 ^"OH ° ° \ HO / NH HN=^ 910 9 ο ο ο Λγ^Λ WaVAVAV 0 \ ° /"OH ° O^O )=0 NH HO ΗΝ={ Γ 911 OH /ΐ=, ρ ρ > γ- ΛνΛνΛνΛνΛν· ° \ ° ^"OH ° O^o H2N HN=^JH Γ 912 Pf Η2)=Ο Ο > ^Oh ΛνΛνΛνΛνΛν O O O < O NH HN=^ Λ 913 ,...^ΥΛν^νΛν "°f\,( / W^-' JiH V HN=/ Ζ" 914 ^V0 ° -xsOH ° ° \ ° WA-- NH Vh 0=\ HN=^ Γ 915 oh ,-ν \ I o=/ / \ ν nh ^vAv^vAV- N—Ni „ ο λ, ο O \ ο viο oh \ hoYX Λ ( W^1 JIH Vh οΛ ην=)η 916 h1n fy ^,νΛνΛνΛν \—ν, „ o o o \ o vsio 'oh \ W^ JlH nh o=K ην=< /η 917 "-Vo P \ ^T Ηο^νΛνΛνΛν V-N „ O ^fi.,. ο ο \ O y ^ ΌΗ \ hoYXX < w^t !<η nh r 918 HjN s O^NH -οΑνΛνΛ^νΛν V-" O ^"oh ° O < O hoYXA ( JlH NH ΗΝ=< JlW 919 hA xS r> ...^ΑνΛνΛνΑν ^nV=O ° ^OH ° ° \ hoYXa < —NH VlH O^ ΗΝ=< JVA 920 "jU O \ V-N _ O O O \ O S==O ^ 'OH \ hoYXA < W^- ί1" NH 0Λ ΗΝ=( ^IH 921 > P > c^r ~~<ΛνΑνΑνΑν· V-Ni - O J-.., O O \ O y» ΌΗ \ hoYXa < W^ ί1» NH ΗΝ=< ^H 923 P H /=^ ρ > P^ 1P?" AvwAvAvAV ο \ 0 O O \ O 4 \ OH >JH HN=^ 924 OH Zs=I Ó y. ρ ) Ψ" AveAvAvAvAV O \ O -Α» O O \ O 4 } OH NH ΗΝ=< Γ 925 H2M (Λ ν Aj Av^vaAV V-Nv _ ο ο ο \ ο ysO ^ 'OH ) hoYX-X < W/^ NH ViH οΛ, ΗΝ=< Ν ΝΗ, 926 «λ Ο ν- ν" v^w, ° Zi-OH ° Ofo hoYVA < 927 -c ρ ν hoYVA ( Va5s/"-* NH NH O Α. ΗΝ=< Ν NH1 929 ηλ O \ ν5"" ...-O1aVAV^VAV . ο -=.., O ο * ο Ns=O OH ) hoYVa ( W=/^' JJH NH 0=\ ΗΝ=( Ν ^IH 931 HA O V- ^.νΑν—VAV V-N „ O >:,„ O ° \ O Ss=O Z 'OH ) hoYVA < W-:/—* NH NH ο*\ ΗΝ=< 932 N O Λ, O ° H°f\X < NH MH οΛ. HN=< ^JH 933 "u O ν V" »<ΑνΛνΛνΛν· V-N „ O O O \ O SísO / "OH \ hoYVA < W^ Ph NH «Λ HN=< ^lH 934 w ρ O Qr ^iWíWMy nNSSO ° /"'OH ° ° \ ° Ηο/\Γ < NH NH οΛ HN=< ^lH 940 o / Pv ° \ yw A X AA X A^A XAA X^-NHs •«^tttyYy^i τ Ai hoYVa < Vs=/"""- Jw NH hKHj 942 OH P > P j> >r ΛνΑνΑνΑνΑν· O^ o O 0 < OH \)H HN=^ NH3 944 P\ 0V P / 0V /N^A. X A A-. X A XAA X ,NH1 vnV^ 0 /'"OH ° \ hoYVa < W^-" «H NH 0^ HN> 945 h'WO Ρ )> y" ^νΛν ΛνΛν hoYVA < JJH \„ O=sX hn=< >H 946 HjN / \ r Λ V^s-NH S^o ° ^"OH 0 ° \ & hoYXA / W/"-» JfH Yh O=sX HN=( Ζ" 947 / \ O- \ \ / h> ϊ1" v#o ° ' 0 0 \ o hoYXa ( JJH Vm O5=X HN=/ Ζ" 948 O=^j 2 / \ ^-^NíH o/ O / Qi Ol V-N O \ O O \ O ____ Vsu OH > hoYXA ( fH Vh /H 949 -C o t> Q^ ^«^ΛνΛνΛν= S-O ° ° ° \ ® hoYXA < W^ NH Vh >H 951 o^ Q > ^h ^^ΛγΛγΛν Η°Υ\ Γ V ) W^f (»Η )ΙΗ 952 O=Tj"' /"Λ VVv-NH N-Nys0 0 ° O < 0 hoYX λ ( JIH NH ΗΝ=< ΝΗ, 953 O=/"' /"Λ (Vjt V^NH ^Λ^ΛνΛνΛν"· N-nNpsO 0 ^"OH ° ° \ 0 W^f V NH 956 ΗΛ O \_ ^Vh x^nvO 0 ^'"OH ° ο < O hoYX-A < W/^ JIH NH 957 o=C P ν S^nh ^nvO 0 ^"OH ° ° \ hoYVA < W^ P NH οΛ «Ή Ν ^JH 959 -V0 O > Qr ^«νΛγΛνΛν v^vO 0 ^"'OH 6 ° \ hoYVA ( W5/^ NH Jmh HN=< 968 P V- Qr VflW> 0 ^"OH ° \ 0 ( V5a/—NH NH
Os derivados de metastina da presente invenção podem ser preparados pelos métodos conhecidos publicamente para síntese de peptídeo. Visto que os métodos para síntese de peptídeo, por exemplo, síntese de fase
sólida ou síntese de fase líquida podem ser usados. Isto é, o peptídeo parcial ou aminoácidos que podem constituir o peptídeo da presente invenção são repetidamente condensados com a parte remanescente para dar o produto tendo uma seqüência desejada. Onde o produto tem os grupos de proteção, estes grupos de proteção são removidos para dar o peptídeo desejado. Os métodos conhecidos publicamente para a condensação e remoção dos grupos de proteção incluem aqueles, por exemplo, descritos de (1) a (5) abaixo.
(1) M. Bodanszky & M. A. Ondetti: Peptide Synthesis, Interscience Publishers, Nova Iorque (1966)
(2) Schroeder & Luebke: The Peptide, Academic Press, Nova
Iorque (1965)
(3) Nobuo Izumiya, et ai.: Peptide Gosei-no-Kiso to Jikken
(Basics e experiments of peptide synthesis), publicada por Maruzen Co. (1975)
(4) Haruaki Yajima & Shunpei Sakakibara: Seikagaku Jikken Koza (Biochemical Experiment) 1, Tanpakushitsu no Kagaku (Chemistry of Proteins) IV, 205 (1977)
(5) Haruaki Yajima, ed.: Zoku Iyakuhin no Kaihatsu (A sequei to Development of Pharmaceuticals), Vol. 14, Peptide Synthesis, publicada por Hirokawa Shoten
Depois da conclusão da reação, o produto pode ser purificado e isolado por uma combinação de métodos de purificação convencionais tais como extração de solvente, destilação, cromatografia de coluna, cromatografia líquida e recristalização para dar o peptídeo da presente invenção. Quando o peptídeo obtido pelos métodos acima está em uma forma livre, o peptídeo pode se convertido em um sal apropriado por um método conhecido publicamente; ao contrário quando o peptídeo é obtido em uma forma salina, o mesmo pode ser obtido em sua forma livre pelos métodos conhecidos publicamente. Para condensação dos aminoácidos ou peptídeos protegidos,
uma variedade de regentes de ativação para síntese de peptídeo pode ser usada, mas sais de trisfosfônio, sais de tetrametilurônio, carbodiimidas, etc. são particularmente preferidos. Os exemplos dos sais de trisfosfônio incluem hexafluorofosfato de benzotriazol-l-iloxitris(pirrolidino)-fosfônio (PyBOP), hexafluorofosfato bromotris(pirrolidino)fosfônio (PyBroP) e hexafluorofosfato de 7-azabenzotriazol-1 -iloxitris-(pirrolidino)fosfônio (PyAOP), os exemplos dos sais de tetrametilurônio incluem 2-(lH- benzotriazol-1 -il)-1,1,3,3-hexafluorofosfato (HBTU), 2-(7-azabenzo-triazol- 1 -il)-1,1,3,3-hexafluorofosfato (HATU), tetrafluoro-borato de 2-(lH- benzotriazol-1 -il)-1,1,3,3-tetrametilurônio (TBTU), tetrafluoroborato de 2-(5- norborneno-2,3-dicarboxiimido)-l,l,3,3-tetra-metilurônio (TNTU) e tetrafluoroborato de O-(N-succinimidil)-1,1,3,3-tetrametilurônio (TSTU); os exemplos de carbodiimidas incluem DCC, Ν,Ν'-diisopropilcarbodiimida (DIPCDI) e cloridreto de N-etil-N'-(3-dimetilamino-propil) carbodiimida (EDCI.HC1); etc. Para condensação usando estes reagentes, a adição de inibidores de racemização (por exemplo, HONB, HOBt, HOAt, HOOBt, etc.) é preferida. Os solventes usados na condensação podem ser apropriadamente escolhidos de solventes que são conhecidos serem utilizáveis para condensação. Por exemplo, amidas ácidas tais como N,N-dimetilformamida, Ν,Ν-dimetilacetamida, N-metilpirrolidona anidras ou hidratadas, etc., hidrocarbonetos halogenados tais como cloreto de metileno, clorofórmio, etc., álcoois tais como trifluoroetanol, fenol, etc., sulfóxidos tais como sulfóxido de dimetila, etc., aminas terciárias tais como piridino, etc., éteres tais como dioxano, tetraidrofurano, etc., nitrilas tais como acetonitirla, propionitirla, etc., ésteres tais como acetato de metila, acetato de etila, etc. ou misturas adequadas destas, etc. são usadas. A temperatura de reação é apropriadamente escolhida da faixa conhecida ser aplicável para as reações de ligação de peptídeo e é de modo normalmente adequado escolhido da faixa de cerca de - 20° C a 50° C. Os derivados de aminoácidos ativados são usados no geral de 1,5 a 6 vezes de excesso. No caso de síntese de fase sólida, a condensação é examinada usando a reação de ninidrina; quando a condensação é insuficiente, a condensação pode ser completada pela repetição da reação de condensação sem a remoção dos grupos de proteção. Quando a condensação é ainda insuficiente mesmo depois da repetir a reação, os aminoácidos não reagidos são acilados com anidrido acético ou acetilimidazol para cancelar qualquer efeito adverso na reação subsequente.
Os exemplos dos grupos de proteção usados para proteger os grupos amino nos aminoácidos de partida incluem Z, Boc, terc- pentiloxicarbonila, isoborniloxicarbonila, 4-metoxibenziloxicarbonila, Cl-Z, Br-Z, adamantiloxicarbonila, trifluoroacetila, ftalaíla, formila, 2- nitrofenilsulfenila, difenilfosfinotioíla, Fmoc, tritila, etc. Os exemplos dos grupos de proteção para um grupo carboxila incluem, além o grupo alquila Cj. 6, grupo alquila C3.8 cíclico e grupo aralquila C7.]4 para R descrito acima, alila, 2-adamantila, 4-nitrobenzila, 4-metoxibenzila, 4-clorobenzila, grupo fenacila, benziloxicarbonilidrazida, terc-butóxi-carbonilidrazida, tritilidrazida, etc.
O grupo hidroxila da serina e treonina pode ser protegido, por exemplo, pela esterificação ou esteriflcação. Os exemplos dos grupos adequados para esta esterificação incluem um grupo derivado de ácido orgânico tal como um grupo alcanoíla (C2-4) inferior tal como grupo acetila, um grupo aroíla tal como grupo benzoíla, etc. Os exemplos de um adequado para a esterificação incluem grupo benzila, grupo tetraidropiranila, grupo terc- butila, grupo tritila (Trt), etc. Os exemplos dos grupos para proteger o grupo hidroxila
fenólico de tirosina incluem Bzl, 2,6-diclorobenzila (C^-Bzl), 2-nitro-benzila, Br-Z, terc-butila, etc.
Os exemplos dos grupos usados para proteger a porção de imidazol de histidina incluem Tos, 4-metóxi-2,3,6-trimetilbenzeno-sulfonila (Mtr), DNP, Bom, Bum, Boc, Trt, Fmoc, etc. Os exemplos dos grupos de proteção para o grupo guanidino em arginina incluem Tos, Z, 4-metóxi-2,3,6- trimetilbenzenossulfonila (Mtr), p-metoxibenzeno-sulfonila (MBS), 2,2,5,7,8- pentametilcroman-6-sulfonila (Pmc), mesitileno-2-sulfonila (Mts), 2,2,4,6,7- pentametildiidrobenzofuran-5-sulfonila (Pbf), Boc, Ζ, NO2, etc. Os exemplos dos grupos de proteção para o grupo amina da cadeia lateral de lisina incluem Z, Cl-Z, trifluoro-acetila, Boc, Fmoc, Trt, Mtr, 4,4-dimetil-2,6- dioxocicloexilidenoila (Dde), etc.
Os exemplos dos grupos de proteção para indolila de triptofína incluem formila (For), Z, Boc, Mts, Mtr, etc. Os exemplos dos grupos de |proteção para aspargina e
glutamina incluem Trt, xantila (Xan), 4,4'-dimetoxibenzidrila (Mbh), 2,4,6- trimetoxibenzila (Tmob), etc.
Os exemplos dos grupos carboxila ativados no material de partida incluem os anidridos ácidos, azidas, ésteres ativados [ésteres com álcoois (por exemplo, pentaclorofenol, 2,4,5-triclorofenol, 2,4-dinitro-fenol, álcool cianometílico, p-nitrofenol, HONB, N-hidroxissuccimida, 1- hidroxibenzotriazol (HOBt) ou 1-hidróxi-7-azabenzotriazol (HOAt)], etc correspondentes. Os exemplos de formas ativadas para os grupos amino no material de partida incluem as amidas fosforosas correspondentes.
Para eliminar (para separar) os grupos de proteção, é usada a redução catalítica sob o fluxo de gás de hidrogênio na presença de um catalisador tal como Pd-negro ou Pd-carbono; um tratamento ácido com fluoreto de hidrogênio anidro, ácido metanossulfônico, ácido trifluorometanossulfônico, ácido trifluoroacético, brometo de trimetil-silano (TMSBr), trifluorometanossulfonato de trimetilsilila, ácido trifluorobórico, tris(trifluoro)boro, tribrometo de boro ou uma solução de mistura destes, um tratamento de base com diisopropiletilamina, trietilamina, piperidina, piperazina, etc., e redução com sódio em amônia líquida. A eliminação dos grupos de proteção pelo tratamento ácido descrito acima é realizada no geral em uma temperatura de aproximadamente -20° C a 40° C. No tratamento ácido, é eficiente adicionar um descontaminante de cátion tal como anisol, fenol, tioanisol, m-cresol, p-cresol, etc., sulfito de dimetila, 1,4-butanoditiol, 1,2-etanoditiol, etc. Além disso, grupo 2,4-dinitrofenila usado como o grupo de proteção para o imidazol de histidina é removido por um tratamento com tiofenol. O grupo formila usado como o grupo de proteção do indol de triptofina é removido pelo tratamento ácido supra citado na presença de 1,2- etano-ditiol, 1,4-butanoditiol, etc. assim como por um tratamento com um álcali tal como uma solução de hidróxido de sódio diluída, amônia diluída, etc.
A proteção dos grupos funcionais que não devem ser envolvidos na reação dos materiais de partida, os grupos de proteção, a remoção dos grupos de proteção e a ativação dos grupos funcionais envolvidos η reação podem ser apropriadamente escolhidos dos grupos publicamente conhecidos e meios publicamente conhecidos
Os métodos para obter a amida do peptídeo incluem, por exemplo, síntese de fase sólida usando resina para a formação da amida de peptídeo. Em um outro método para obter as amidas do peptídeo, por exemplo, o grupo α-carboxila do aminoácido terminal carbóxi é primeiro protegido pela amidação; a cadeia de peptídeo é depois estendida do grupo amino lateral a um comprimento desejado. A seguir, um peptídeo em que apenas o grupo de proteção do grupo α-amino do terminal N na cadeia de peptídeo foi removido do peptídeo e um peptídeo (ou um aminoácido) em que apenas o grupo de proteção do grupo carboxila do terminal C foi eliminado foi preparado. Os dois peptídeos são condensados em uma mistura de solventes descrita acima. Os detalhes da reação de condensação são os mesmos como descritos acima. Depois o peptídeo protegido obtido pela condensação é purificado, todos os grupos de proteção são removidos pelo método descrito acima para dar o peptídeo bruto desejado. Este peptídeo bruto é purificado por vários meios de purificação conhecidos. A liofilização da fração principal deu a amida do peptídeo desejado.
Quando o derivado de metastina da presente invenção está presente na forma de um isômero de configuração, um diastereômero, um confôrmero ou semelhantes, cada um pode ser isolado pelo meio de separação e purificação descrito acima, se desejado. Além disso, quando o composto da presente invenção é racêmico, o mesmo pode ser separado em um Isômero S e um isômero R pelo meio de resolução óptica convencional.
Quando os isômeros estéricos existem no derivado de metastina da presente invenção, a presente invenção inclui tanto estes isômeros sozinhos quanto os isômeros presentes como uma mistura destes.
Além disso, o derivado de metastina da presente invenção também pode ser hidratado ou não hidratado. O derivado de metastina da presente invenção também pode ser rotulado com um isótopo (por exemplo, 3H, 14C, 35S), etc.
Por todo o relatório descritivo, os peptídeos são representados de acordo com a via convencional de descrever peptídeos, isto é, o término N (término de amino) à esquerda e o término C (término de carboxila) à direita. Nos peptídeo, o término C está usualmente na forma de um grupo amida (- CONH2), um carboxila (-COOH), um carboxilato (-COO"), um alquilamida (- CONHR) ou um éster (-COOR) e a amida (-CONH2) é particularmente preferido. Os exemplos de R no éster ou alquilamida incluem um grupo alquila C^6 tal como metila, etila, n-propila, isopropila, n-butila, etc.; um grupo alquila C3.8 cíclico tal como ciclopentila, cicloexila, etc.; um grupo arila C6-I2 tal como fenila, α-naftila, etc.; um grupo aralquila C7-14 tal como um grupo fenil-alquila Ci_2, por exemplo, benzila, fenetila, etc. ou um grupo a- naftil-alquila Ci_2 tal como α-naftilmetila, etc.; grupo pivaloiloximetila, que é amplamente usado como um éster para o uso oral, e outros.
Os exemplos de sais do derivado de metastina da presente invenção incluem um sal metálico, um sal amônio sal, um sal com uma base orgânica, um sal com ácido inorgânico, um sal com ácido orgânico, um sal com aminoácido básico ou ácido, e outros. Os exemplos preferidos dos sais metálicos incluem sais de metal alcalino tais como sais de sódio, sais de potássio, etc.; sais de metal alcalino terroso tais como sais de cálcio, sais de magnésio, sais de bário, etc.; sais de alumínio; e outros. Os exemplos preferidos dos sais com bases orgânicas incluem sais com trimetilamina, trietilamina, piridino, picolino, 2,6-lutidina, etanolamina, dietanolamina, trietanolamina, cicloexilamina, dicicloexilamina, N,N'-
dibenziletilenodiamina, etc. Os exemplos preferidos dos sais com ácidos inorgânicos incluem sais com ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido nítrico, ácido sulfurico, ácido fosfórico, etc. Os exemplos preferidos de sais com ácidos orgânicos incluem sais com ácido fórmico, ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido ftálico, ácido fumárico, ácido oxálico, ácido tartárico, ácido maléico, ácido cítrico, ácido succínico, ácido maléico, ácido metanossulfônico, ácido benzenossulfônico, ácido p-toluenossulfônico, etc. Os exemplos preferidos de sais com aminoácidos básicos incluem sais com arginina, lisina, ornitina, etc., e os exemplos preferidos de sais com aminoácidos ácidos incluem sais com ácido aspártico, ácido glutâmico, etc.
Destes sais, sais farmaceuticamente aceitáveis são preferíveis. Por exemplo, quando o composto tem um grupo funcional ácido, sais inorgânicos tais como sais de metal alcalino (por exemplo, sais de sódio, sais de potássio, etc.), sais de metal alcalino terroso (por exemplo, sais de cálcio, sais de magnésio, sais de bário, etc.), sais de amônio, e outros são preferíveis. Quando o composto tem um grupo funcional básico, sais com ácidos inorgânicos como ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido nítrico, ácido sulfurico, ácido fosfórico, etc., e sais com ácidos orgânicos tais como ácido acético, ácido ftálico, ácido fumárico, ácido oxálico, ácido tartárico, ácido maléico, ácido cítrico, ácido succínico, ácido metanossulfônico, ácido p- toluenossulfônico, etc. são preferíveis.
A pró-droga do derivado de metastina ou sais destes (a seguir as vezes simplesmente aludido como o derivado de metastina da presente invenção) são usados para significar que um tal derivado de metastina que é convertido no derivado de metastina da presente invenção sob condições fisiológicas ou pelas reações com uma enzima, um ácido gástrico, etc., in vivo. Em outras palavras, a pró-droga da presente invenção refere-se ao derivado de metastina que sofre oxidação enzimática, redução, hidrólise, etc. a ser convertido no derivado de metastina da presente invenção ou no derivado de metastina que sofre hidrólise, etc. pelo ácido gástrico, etc. a ser convertido no derivado de metastina da presente invenção.
Os exemplos da pró-droga do derivado de metastina da presente invenção incluem derivados de metastina em que o grupo amino no derivado de metastina da presente invenção é substituído com acila, alquila, ácido fosfórico, etc. (por exemplo, derivados de metastina em que o grupo amino no derivado de metastina da presente invenção é substituído com eicosanoíla, alanila, pentilaminocarbonila (5-metil-2-oxo-l,3-dioxolen-4- il)metoxicarbonila, tetraidrofiiranoíla, pirrolidil-metila, pivaloiloximetila, terc-butila, etc); derivados de metastina em que o grupo hidróxi no derivado de metastina da presente invenção é substituído com acila, alquila, ácido fosfórico, ácido bórico, etc. (por exemplo, derivados de metastina em que o grupo hidróxi no derivado de metastina da presente invenção é substituído com acetila, palmitoíla, propanoíla, pivaloíla, succinila, fumarila, alanila, dimetil-aminometilcarbonila, etc.); e derivados de metastina em que o grupo carbóxi no derivado de metastina da presente invenção é substituído com éster, amida, etc. (por exemplo, derivados de metastina em que o grupo carbóxi do derivado de metastina da presente invenção é convertido no éster etílico, éster fenílico, éster carboximetílico, éster dimetilamino-metila, éster pivaloiloximetílico, éster etoxicarboniloxietílico, éster ftalidilico, éster (5- metil-2-oxo-l ,3-dioxolen-4-il)metílico, éster ciclo-exiloxicarboniletílico, metilamida, etc); e outros. Estes derivados de metastina podem ser produzidos a partir de derivados de metastina da presente invenção pelos métodos conhecidos por si.
As pró-drogas do derivado de metastina da presente invenção podem ser aquelas convertidas nos derivados de metastina da presente invenção sob as condições fisiológicas como descrito na "Pharmaceutical Research and Development", Vol. 7, Drug Design, páginas 163-198, publicada 1990 por Hirokawa Publishing Co.
O derivado de metastina da presente invenção ou sais deste seus pró-drogas (a seguir as vezes brevemente aludido como o composto da presente invenção) tem a atividade de suprimir a metástase do câncer ou o crescimento do câncer suprimir atividade e são úteis como medicamentos incluindo agentes preventivos/terapêuticos para todos os cânceres (por exemplo, câncer pulmonar, câncer gástrico, câncer hepático, câncer pancreático, câncer colorretal, câncer retal, câncer colônico, câncer prostático, câncer ovariano, câncer cervical, câncer mamário, etc.), como inibidores da metástase do câncer ou inibidores do crescimento do câncer.
O composto da presente invenção tem os efeitos de regular as funções do pâncreas e é útil como agentes terapêuticos/preventivos para várias doenças pancreáticas (por exemplo, pancreatite aguda ou crônica, câncer pancreático, etc.).
O composto da presente invenção tem os efeitos de regular as funções da placenta e é útil como medicamentos tais como agentes preventivos ou terapêuticos para coriocarcinoma, mola hidatiforme, mola invasiva, aborto, hipoplasia fetal, metabolismo da glicose anormal, metabolismo de lipídeo anormal ou indução do parto.
Também, o composto da presente invenção tem os efeitos de aumentar o nível de açúcar, promover a secreção do glucagon pancreático e promover a formação de urina, e, é útil como um agente hiperglicêmico, um agente secretagogo do glucagon pancreático ou um agente para promover a formação de urina, por exemplo, como medicamentos incluindo agentes para prevenir ou tratar, obesidade, hiperlipidemia, diabete melito tipo II, hipoglicemia, hipertensão, neuropatia diabética, nefropatia diabética, retinopatia diabética, edema, distúrbios urinários, resistência a insulina, diabete melito instável, atrofia graxa, alergia a insulina, insulinoma, arteriosclerose, distúrbios trombóticos ou lipotoxicidade.
Além disso, o composto da presente invenção tem os efeitos de estimular a secreção do hormônio gonadotrópico (por exemplo, FSH, LH, etc.), estimular a secreção do hormônio sexual [por exemplo, androgênios (por exemplo, testosterona, androstenediona, etc.), estrogênios (por exemplo, estradiol, estrona, etc.), progesteronas, etc.], melhorar a função gonodal e induzir ou simular a ovulação, assim como um efeito da maturação sexual, etc., e assim pode ser usado como um agente para melhorar a função gonodal, um agente para induzir ou simular a ovulação, um agente secretagogo de hormônio gonadotrópico ou um agente secretagogo de hormônio sexual ou um agente para prevenir/tratar cânceres dependentes de hormônio CPor exemplo, câncer prostático, câncer mamário, etc.], infertilidade [por exemplo, menstruação irregular, dismenorréia, amenorréia, amenorréia induzida p>ela perda de peso, amenorréia secundária, anovulação, hipo-ovarianismo, hipogonadismo, deficiência espermatogenética, hipo-gonadismo CX3or exemplo, impotência, etc.), atrofia genital, atrofia testicular, distúrbios da função testicular, azoospermia, hipo-androgenemia, etc.], endometrio se, puberdade precoce, mioma do útero, etc.
A pró-droga do derivado de metastina da presente invenção ou seu sal é também útil como um agente para prevenir/tratar o mal <de Alzheimer, deterioração cognitiva moderada, autismo, etc.
Além disso, o composto da presente invenção é útil como um agente para prevenir/tratar doenças reumáticas (por exemplo, artrí"te reumatóide, ósteo-artrite, gota, etc.) ou semelhantes.
O teste pode ser realizado pelos procedimentos publicamente conhecidos para determinar que o composto é útil para doenças reumáticas. Em exemplo específico dos procedimentos de teste é descrito abaixo.
Ratos LEW fêmeas de 6 semanas de idade (pesando de 150 ^ 200 g) são usados em 8 ratos por grupo. Colágeno tipo II bovino dissolvid«^> em solução de ácido acético 0,05 mol/L, que é ajustado a um concentração d^ 3 mg/ml. Um equivolume de FIA (Adjuvante incompleto de Freund) adicionado para preparar uma emulsão. Os ratos são vacinados com a emulsão intracutaneamente no dorso para a sensibilização (imunização primária). Set^ dias depois da imunização primária, 0,2 ml a mesma emulsão é inoculada- intracutaneamente na base traseira para amplificar a imunização. No e a partir do dia da imunização de reforço (Dia 0), a solução de veículo e a solução de composto são subcutaneamente administradas de modo consecutivo, respectivamente. Nos Dias 0, 4, 7, 11 e 14, o volume da pata traseira do rato é medido usando Pletismômetro (UGO BASILE) e os volumes para ambas as patas traseiras são calculadas em média para dar um tamanho de referência das patas. Para a avaliação da ação sobre o volume da pata, o valor obtido pela subtração do pré-valor (Dia 0) de cada animal a partir dos valores nos Dias 4, 7, 11 e 14 é feito o valor de cada animal e fornecido para o cálculo estatístico.
O composto da presente invenção também é útil como:
um agente para prevenir/tratar autismo, imunomodulação (regeneração do timo, repopulação do timo, crescimento de célula T realçada), hipertensão, neuropatia diabética, nefropatia diabética, retinopatia diabética, distúrbios trombóticos ou lipotoxicidade;
um agente para prevenir/tratar hiperlipidemia, diabete melito tipo II, hipertensão, neuropatia diabética, nefropatia diabética ou retinopatia diabética; um agente anti-ansiedade; um agente anti-estresse; um agente anti- insônia; um agente antimaníaco depressivo; um agente para prevenir/tratar hipertensão (por exemplo, hipertensão essencial, hipertensão renal, hipertensão sensível ao sal, etc.), angina do peito (por exemplo, angina estável, angina não estável, etc.), enfartação do miocárdio, distúrbios cerebrovasculares (por exemplo, distúrbio cerebrovascular assintomático, ataque isquêmico transitório, apoplexia, demência cerebrovascular, encefalopatia hipertensiva, infartação cerebral, etc.), insuficiência venosa, distúrbios circulatórios periféricos obliterantes, Doença de Raynaud, arteriosclerose incluindo aterosclerose (por exemplo, aneurisma, arteriosclerose coronária, arteriosclerose cerebral, arteriosclerose periférica, etc.), espessamento vascular ou oclusão e deteriorações de órgão depois intervenção (por exemplo, intervenção coronária percutânea, colocação de sonda, terapia trombolítica coronária, etc.), hipertensão portal, distúrbios respiratórios (por exemplo, asma, hipertensão pulmonar, etc.); um agente para prevenir/tratar tolerância a glicose prejudicada (IGT); um secretagogo de insulina, um inibidor para transição de IGT para diabete;
um agente para prevenir/tratar complicações diabéticas [por exemplo, neuropatia, nefropatia, retinopatia, catarata, macroangiopatia, osteopenia, coma diabético hiperosmolar, doenças infecciosas (por exemplo, infecção respiratória, infecção do trato urinário, infecção do trato digestivo, infecção do tecido mole da pele, infecção da perna inferior), gangrena diabética, xerostomia, hipoacusia, distúrbio cerebrovascular, distúrbio circulatório periférico], osteoporose, caquexia (por exemplo, caquexia cancerosa, caquexia tuberculosa, caquexia diabética, caquexia de doença sangüínea, caquexia de doença endócrina, caquexia de doença infecciosa ou caquexia devido à síndrome da imunodeficiência adquirida), fígado graxo, síndrome do ovário policístico, doenças renais (por exemplo, nefropatia diabética, glomerulonefrite, glomerulosclerose, síndrome nefrótica, nefrosclerose hipertensiva, doença renal de estágio final), distrofía muscular, infartação cardíaca, angina do peito, distúrbios cerebrovasculares (por exemplo, infartação cerebral, apoplexia), o mal de Alzheimer, Doença de Parkinson, demência, síndrome da resistência a insulina, Síndrome X, síndrome metabólica, hiperinsulinemia, distúrbios sensoriais induzidos por hiperinsulinemia, tumores (por exemplo, leucemia, câncer de pele), síndrome do tecido irritável, diarréia aguda ou crônica, doenças inflamatórias (por exemplo, espondilite deformante, artrite deformante, lumbago, gota, inflamação pós-operatória ou pós-traumática, inchação, neuralgia, faringolaringite, cistite, hepatite (incluindo esteato-hepatite não alcoólica), pneumonia, enterites, distúrbio do intestino inflamatório (incluindo doenças do intestino inflamatório), colite ulcerativa, dano da mucosa gástrica (incluindo dano da mucosa gástrica induzida pela aspirina)), danos da mucosa do intestino delgado, má absorção, distúrbio da função testicular, síndrome da obesidade visceral, etc.; e,
para a redução da adiposidade visceral, inibição da acúmulo graxo visceral, melhoramento do metabolismo da glicose, melhoramento do metabolismo de lipídeo, suspensão da produção de LDL oxidado, melhoramento do metabolismo de lipoproteína, melhoramento do metabolismo da artéria coronária, prevenção ou tratamento da complicação cardiovascular, prevenção ou tratamento de complicações na insuficiência cardíaca, diminuição na sobra de sangue, prevenção ou tratamento de anovulação, prevenção ou tratamento de hirsutismo ou prevenção ou tratamento de hiperandrogenoma; como um agente para melhorar a função pancreática (células β), um agente regenerativo para pâncreas (células β), um agente para estimular a regeneração pancreática (célula β), um regulador de apetite, etc.
Os compostos descritos na W02004/063221, os compostos descritos na W02006/001499 e os compostos descritos na W02007/072997 ou sais destes, também são úteis como agentes para prevenir/tratar doenças reumáticas (por exemplo, artrite reumatóide, ósteo-artrite, gota, etc.) ou semelhantes.
Mais especificamente, os compostos descritos na WO 2004/063221 (os derivados de metastina (i) representados, por exemplo, pela fórmula abaixo ou sais destes:
[em que,
cada um de Z1, Z3, Z5 e Z7 representa átomo de hidrogênio ou um grupo alquila C].3; cada um de Z2, Z4, Z6 e Z8 representa átomo de hidrogênio, O ou S; R1 representa (1) átomo de hidrogênio ou (2) um grupo alquila C 1.8 opcionalmente substituído com um substituinte selecionado do grupo que consiste de um grupo carbamoíla opcionalmente substituído, um grupo hidroxila opcionalmente substituído e um grupo cíclico aromático
opcionalmente substituído;
2 #
R representa (1) átomo de hidrogênio ou (2) um grupo alquila
Cmo cíclico ou linear ou (3) um grupo alquila Cmo que consiste de um grupo alquila cíclico e um grupo alquila linear;
R3 representa:
(1) um grupo alquila C].8 tendo um grupo básico opcionalmente substituído e tendo opcionalmente um substituinte adicional,
(2) um grupo aralquila tendo um grupo básico opcionalmente substituído e tendo opcionalmente um substituinte adicional,
(3) um grupo alquila Cm tendo grupo hidrocarboneto não aromático cíclico não tendo mais do que 7 átomos de carbono tendo um grupo básico opcionalmente substituído, e tendo opcionalmente um substituinte adicional, ou,
(4) um grupo alquila Cm tendo um grupo heterocíclico não aromático não tendo mais do que 7 átomos de carbono tendo um grupo básico opcionalmente substituído, e tendo opcionalmente um substituinte adicional;
R4 representa um grupo alquila Cm, que pode ser opcionalmente substituído com um substituinte selecionado do grupo que consiste de:
(1) um grupo hidrocarboneto aromático C6.u opcionalmente
substituído,
(2) um grupo heterocíclico aromático de 5 a 14 membros opcionalmente substituído que consiste de 1 a 7 átomos de carbono e heteroátomos selecionados do grupo que consiste de átomos de nitrogênio, oxigênio e enxofre, (3) um grupo de anel fundido C8-H aromático opcionalmente
substituído,
(4) um grupo heterocíclico fundido aromático de 5 a 14 membros opcionalmente substituído que consiste de 3 a 11 átomos de carbono e heteroátomos selecionados do grupo que consiste de átomos de nitrogênio, oxigênio e enxofre,
(5) grupo hidrocarboneto não aromático cíclico opcionalmente substituído não tendo mais do que 7 átomos de carbono, e,
(6) um grupo heterocíclico não aromático opcionalmente substituído não tendo mais do que 7 átomos de carbono;
X representa um grupo mostrado pela fórmula: -NHCHCQ1 )YQ2C(=Z9)- (em que:
Q1 representa um grupo alquila Ci_4, que pode ser opcionalmente substituído com um substituinte selecionado do grupo que consiste de:
(1) um grupo hidrocarboneto aromático C6.\2 opcionalmente
substituído,
(2) um grupo heterocíclico aromático de 5 a 14 membros opcionalmente substituído que consiste de 1 a 7 átomos de carbono e heteroátomos selecionados do grupo que consiste de átomos de nitrogênio, oxigênio e enxofre,
(3) um grupo de anel fundido C8-I4 aromático opcionalmente
substituído,
(4) um grupo heterocíclico fundido aromático de 5 a 14 membros opcionalmente substituído que consiste de 3 a 11 átomos de carbono e heteroátomos selecionados do grupo que consiste de átomos de nitrogênio, oxigênio e enxofre,
(5) grupo hidrocarboneto não aromático cíclico opcionalmente substituído não tendo mais do que 7 átomos de carbono, e,
(6) um grupo heterocíclico não aromático opcionalmente substituído não tendo mais do que 7 átomos de carbono;
Q representa (1) CH2, que pode ser opcionalmente substituído com um grupo alquila Cm opcionalmente substituído com um substituinte selecionado do grupo que consiste do grupo carbamoíla e grupo hidroxila, (2) NH, que pode ser opcionalmente substituído com um grupo alquila C1-4 opcionalmente substituído com um substituinte selecionado do grupo que consiste do grupo carbamoíla e grupo hidroxila ou (3) O;
Y representa um grupo mostrado pelas fórmulas: -CONH-, - CSNH-, -CH2NH-, -NHCO-, -CH2O-, -CH2S- ou -CH2CH2-, que podem ser opcionalmente substituídas com um grupo alquila Ci_6; e,
Z9 representa átomo de hidrogênio, O ou S); e,
P representa:
(1) átomo de hidrogênio;
(2)
um resíduo de aminoácido opcional contínua ou descontinuamente ligado a partir da extremidade do terminal C de seqüência de aminoácido de 1 a 48 na seqüência de aminoácido representada pela SEQ ID NO: 1;
(3) um grupo representado pela fórmula:
J1-J2-C(J3)(Q3)Y1C(J4)(Q4)Y2C(J5)(Q5)Y3C(J6)(Q6)CC=Z10)-
(em que,
J1 representa (a) átomo de hidrogênio ou (b) (i) um grupo acila CM5, (ii) um grupo alquila Cui5, (iii) um grupo arila C6-I4, (iv) um grupo carbamoíla, (v) um grupo carboxila, (vi) um grupo sulfíno, (vii) um grupo amidmo ou (viii) um grupo glioxiloíla, grupos estes que podem ser opcionalmente substituídos com um substituinte contendo um grupo cíclico opcionalmente substituído;
J representa (1) NH opcionalmente substituído com um grupo alquila C]_6, (2) CH2 opcionalmente substituído com um grupo alquila C\.6, (3) O ou (4) S;
cada um de J3 até J6 representa átomo de hidrogênio ou um grupo alquila Ci_3;
cada um de Q3 até Q6 representa um grupo alquila C 1.4, que pode ser opcionalmente substituído com um substituinte selecionado do grupo que consiste de:
(1) um grupo hidrocarboneto aromático C6^2 opcionalmente
substituído,
(2) um grupo heterocíclico aromático de 5 a 14 membros opcionalmente substituído que consiste de 1 a 7 átomos de carbono e heteroátomos selecionados do grupo que consiste de átomos de nitrogênio, oxigênio e enxofre,
(3) um grupo de anel fundido C8-H aromático opcionalmente
substituído,
(4) um grupo heterocíclico fundido aromático de 5 a 14 membros opcionalmente substituído que consiste de 3 a 11 átomos de carbono e heteroátomos selecionados do grupo que consiste de átomos de nitrogênio, oxigênio e enxofre,
(5) grupo hidrocarboneto não aromático cíclico opcionalmente substituído não tendo mais do que 7 átomos de carbono,
(6) um grupo heterocíclico não aromático opcionalmente substituído não tendo mais do que 7 átomos de carbono,
(7) um grupo amino opcionalmente substituído,
(8) um grupo guanidino opcionalmente substituído,
(9) um grupo hidroxila opcionalmente substituído,
(10) um grupo carboxila opcionalmente substituído,
(11) um grupo carbamoíla opcionalmente substituído, e
(12) um grupo sulfidrila opcionalmente substituído, ou átomo de hidrogênio;
Jj e Q , J4 e Q4, J5 e Q5 ou J e Q podem ser combinados entre si, ou, J2 e Q3, Y1 e Q4, Y2 e Q5 ou Y3 e Q6 podem ser combinados entre si, para formar um anel;
cada um de Y1 até Y3 representa um grupo representado pela
fórmula:
-CON(J13)-, -CSN(J13)-, -C(J14)N(Jb)- ou -N(J13)CO- (em que cada um de J13 e J14 representa átomo de hidrogênio ou um grupo alquila C1.
3); e,
Z10 representa átomo de hidrogênio, O ou S); (4) um grupo representado pela fórmula: J1-J2-
C(J7)(Q7)Y2C(J8)(Q8)Y3C(J9)(Q9)C(^Zig)-
(em que, 1 2
JeJ cada um tem a mesma significância como descrita
acima;
7 9
J até J tem a mesma significância como J3;
1 * 9
Q até Q tem a mesma significância como Q3;
2 3
YeY tem a mesma significância como descrita acima;
Z10 tem a mesma significância como descrita acima;
J7 e Q7, J8 e Q8 ou J9 e Q9 podem ser combinados entre si, ou,
J e Q7, Y2 e Q8 ou Y3 e Q9 podem ser combinados entre si, para formar um anel);
(5) um grupo representado pela fórmula: J1-J2-C(J10XQ10)Y3C(J11XQ1 ^(=Z10)-
(em que,
j 2
JeJ tem a mesma significância como descrita acima
representa;
J10 e J11 tem a mesma significância como J3; Q10 e Q11 tem a mesma significância como Q3 Y3 tem a mesma significância como descrita acima; Z10 tem a mesma significância como descrita acima; e, J10 e Q10 ou Jn e Q11 podem ser combinados entre si ou J2 e Q10 ou Y3 e Q11 podem ser combinados entre si, para formar um anel);
1 2
(6) um grupo representado pela fórmula: J-J- C(J12XQ12)CC=Z10)-
(em que,
1 Λ
J1 eJz tem a mesma significância como descrita acima; J12 tem a mesma significância como J3;
12 3
Q tem a mesma significância como Q ; Z10 tem a mesma significância como descrita acima; e, J12 e Q12 podem ser combinados entre si ou J2 e Q12 podem ser combinados entre si, para formar um anel); ou,
(7) um grupo representado pela fórmula: J1- (em que, J1 tem a mesma significância como descrita acima)], preferivelmente os seguintes compostos ou sais destes:
MS10: Tyr-Asn-Trp-Asn-Ser-Phe-Gly-Leu-Arg-Phe-NH2
1 234567890 composto N2 17: [Pya(4) 10]MS 10 Tyr-Asn-Trp-Asn-Ser-Phe-Gly-Leu-Arg-Pya(4)-NH2 composto N- 18: [Tyr(Me) 10]MS 10 Tyr-Asn-Trp- Asn-Ser-Phe-Gly-Leu-Arg-Tyr(Me)-NH2 composto N2 19: [Phe(2F)lOjMSlO Tyr-Asn-Trp-Asn-Ser-Phe-Gly-Leu-Arg-Phe(2F)-NH2 composto N2 23: [Tyr5]MS10 Tyr-Asn-Trp-Asn-Tyr-Phe-Gly-Leu-Arg-Phe-NH2 composto N2 24: [Leu5]MS10 Tyr-Asn-Trp-Asn-Leu-Phe-Gly-Leu-Arg-Phe-NH2 composto N2 30: Acetil-MSlO Acetil-Tyr-Asn-Trp-Asn-Ser-Phe-Gly-Leu-Arg-Phe-NH2 composto N- 31: Fmoc-MS 10
Fmoc-Tyr-Asn-Trp-Asn-Ser-Phe-Gly-Leu-Arg-Phe-NH2
composto N- 38: [D-Ser5]MS10
Tyr-Asn-Trp-Asn-D-Ser-Phe-Gly-Leu-Arg-Phe-NH2
composto N- 39: [D-Asn4]MS10
Tyr-Asn-Trp-D- Asn-Ser-Phe-Gly-Leu-Arg-Phe-NH2
composto Na 40: [D-Trp3]MS10
Tyr-Asn-D-Τφ-Asn-Ser-Phe-Gly-Leu-Arg-Phe-NH2
composto N- 41: [D-Asn2]MS10
Tyr-D-Asn-Trp-Asn-Ser-Phe-Gly-Leu-Arg-Phe-NH2
composto N- 42: [D-Tyrl]MS 10 D-Tyr-Asn-Trp- Asn-Ser-Phe-Gly-Leu-Arg-Phe-NH2 composto Ns 44: [Lys9]MS10
Tyr-Asn-Trp-Asn-Ser-Phe-Gly-Leu-Lys-Phe-NH2
composto Nq 45: [Ala8]MS10
Tyr-Asn-Trp-Asn-Ser-Phe-Gly-Ala-Arg-Phe-NH2
composto N- 50: [Ala7]MS10
Tyr-Asn-Trp-Asn-Ser-Phe-Ala-Leu-Arg-Phe-NH2
composto Na 51: [NMePhe 10]MS 10
Tyr-Asn-Trp-Asn-Ser-Phe-Gly-Leu-Arg-NMePhe-NH2
composto N2 53: des(l-3)-Fmoc-MS10 Fmoc-Asn-Ser-Phe-Gly-Leu-Arg-Phe-NH2 composto N2 54: des(l-2)-Fmoc-MS10 Fmoc-Trp-Asn-Ser-Phe-Gly-Leu-Arg-Phe-NH2
composto N2 55: des(l)-Fmoc-MS10
Fmoc-Asn-Trp-Asn-Ser-Phe-Gly-Leu-Arg-Phe-NH2
composto N2 56: [Lys2]MS10
Tyr-Lys-Trp-Asn-Ser-Phe-Gly-Leu-Arg-Phe-NH2 composto N- 57: [Asp2]MS10 Tyr-Asp-Trp-Asn-Ser-Phe-Gly-Leu-Arg-Phe-NH2 composto N2 58: [Tyr2]MS10 Tyr-Tyr-Trp-Asn-Ser-Phe-Gly-Leu-Arg-Phe-NH2 composto N2 59: [Leu2]MS10 Tyr-Leu-Trp-Asn-Ser-Phe-Gly-Leu-Arg-Phe-NH2 composto N2 60: [Pya(3)l0]MS10 Tyr-Asn-Trp- Asn-Ser-Phe-Gly-Leu-Arg-Pya(3)-NH2 composto N2 61: [Phe(4F)l OJMSlO Tyr-Asn-Trp-Asn-Ser-Phe-Gly-Leu-Arg-Phe(4F)-NH2 composto N2 67: [Ala3JMS10 Tyr-Asn-Ala-Asn-Ser-Phe-Gly-Leu-Arg-Phe-NH2 composto N2 68: [Leu3JMS10 Tyr-Asn-Leu-Asn-Ser-Phe-Gly-Leu-Arg-Phe-NH2 composto N2 69: [Ser3]MS10 Tyr-Asn-Ser-Asn-Ser-Phe-Gly-Leu-Arg-Phe-NH2 composto N2 70: [Asp3]MS10 Tyr-Asn-Asp-Asn-Ser-Phe-Gly-Leu-Arg-Phe-NH2 composto N2 71: [Lys3JMS10 Tyr-Asn-Lys-Asn-Ser-Phe-Gly-Leu-Arg-Phe-NH2 composto N2 72: [Alai JMS10 Ala-Asn-Trp-Asn-Ser-Phe-Gly-Leu-Arg-Phe-NH2 composto N2 73: [Leu IJMS10 Leu-Asn-Trp-Asn-Ser-Phe-Gly-Leu-Arg-Phe-NH2 composto N2 74: [SerlJMSlO Ser-Asn-Trp-Asn-Ser-Phe-Gly-Leu-Arg-Phe-NH2 composto N2 75: [AsplJMSlO Asp-Asn-Trp-Asn-Ser-Phe-Gly-Leu-Arg-Phe-NH2 composto N2 76: [LyslJMSlO Lys-Asn-Trp- Asn-Ser-Phe-Gly-Leu- Arg-Phe-NH2
composto N2 77: [Phe(4CN)10]MS10
Tyr-Asn-Τφ-Asn-Ser-Phe-Gly-Leu-Arg-Phe(4CN)-NH2
composto N- 78: [Trp(For)3, Phe(4CN)10]MS10
Tyr-Asn^(For)-Asn-Ser-Phe-Gly-Leu-Arg-Phe(4CN)-NH2
composto N-79: [Hphl0]MS10
Tyr-Asn-Trp-Asn-Ser-Phe-Gly-Leu-Arg-Hph-NH2
composto N2 81: [NMeArg9]MS 10
Tyr-Asn-Trp-Asn-Ser-Phe-Gly-Leu-NMeArg-Phe-NH2
composto N2 82: [Arg(Me)9]MS10
Tyr-Asn-Trp-Asn-Ser-Phe-Gly-Leu-Arg(Me)-Phe-NH2
composto N2 83: [Arg(asy Me2)9]MS10
Tyr-Asn-Trp-Asn-Ser-Phe-Gly-Leu-Arg(asyMe2)-Phe-NH2
composto N2 87: des(4-5)-Boc-MS10
Boc-Tyr-Asn-Trp-Phe-Gly-Leu-Arg-Phe-NH2
composto N2 88: des(4-5)-MS10
Tyr-Α8η-Τφ-Ρ1ΐ6-0^-Τ6η-Arg-Phe-NH2
composto N2 90: [9Ψ10,ΟΗ2ΝΗ]Μ810
Tyr-Asn^-Asn-Ser-Phe-Gly-Leu-A^(CH2NH)Phe-NH2
composto N2 91: [8Ψ9,CH2NHjMS 10
Tyr-Asn-Τφ-Asn-Ser-Phe-Gly-LeuΨ(CH2NH) Arg-Phe-NH2
composto N2 97: [Har9]MS10
Tyr-Asn-Τφ-Asn-Ser-Phe-Gly-Leu-Har-Phe-NH2
composto N2 98: [Lys(Me2)9]MS 10
Tyr-Asn^-Asn-Ser-Phe-Gly-Leu-Lys(Me2)-Phe-NH2
composto N2 101: [Ser7]MS10
Tyr-Asn-Τφ-Asn-Ser-Phe-Ser-Leu- Arg-Phe-NH2
CompostoN2 105: [Nle8]MS10
Tyr-Asn-Tφ-Asn-Ser-Phe-Gly-Nle-Arg-Phe-NH2 composto N- 107: [Val8]MS10 T yr-Asn-T rp-Asn-Ser-Phe-Gly-V al-Arg-Phe-NH2
CompostoNfi 109: [Tyrl0]MS10
T yr-Asn-Trp-Asn- Ser-Phe-Gly-Leu-Arg-T yr-NH2
CompostoN2 110: [Nal(2)10]MS10
T yr-Asn-T rp-Asn- Ser-Phe-Gly-Leu-Arg-Nal(2 )-NH2
composto Nfi 111: [Phe(F5) 10]MS IO
Tyr-Asn-Trp-Asn-Ser-Phe-Gly-Leu-Arg-Phe(F5)-NH2
composto Nfi 112: [ChalOJMSlO
Tyr-Asn-Trp-Asn-Ser-Phe-Gly-Leu-Arg-Cha-NH2
CompostoNfi 114: des(l-3)-3-(3-Indolil)propionil-MS10
3-(3-Indolil)propionil-Asn-Ser-Phe-Gly-Leu-Arg-Phe-NH2
CompostoNfi 121: des(l-4)-[Trp5]MS10
T rp-Phe-Gly-Leu-Arg-Phe-NH2
composto N2 123: [NMeLeu8]MS 10
Tyr-Asn-Trp- Asn-Ser-Phe-Gly-NMeLeu- Arg-Phe-NH2
composto N2 126: [NMeSer5]MS10
T yr-Asn-Trp- Asn-NMeSer-Phe-Gly-Leu-Arg-Phe-NH2
composto N2 127: [D-Asn4,NMePhe6]MS 10
Tyr-Asn-Trp-D-Asn-Ser-NMePhe-Gly-Leu-Arg-Phe-NH2
CompostoNfi 128: [10T,CSNH]MS10
Tyr-Asn-Trp-Asn-Ser-Phe-Gly-Leu-Arg-PheT(CSNH)NH2
composto Nfi 129: [Arg(symMe2)9]MS IO
Tyr- Asn-Trp- Asn-Ser-Phe-Gly-Leu- Arg(SymMe2)-Phe-NH2
CompostoN2 130: [Phe(4Cl)10]MS10
Tyr-Asn-Trp-Asn-Ser-Phe-Gly-Leu-Arg-Phe(4Cl)-NH2
composto N2 131: [Phe(4NH2)10]MS10
Tyr-Asn-Trp-Asn-Ser-Phe-Gly-Leu-Arg-Phe(4NH2)-NH2
CompostoN2 132: [Phe(4N02)10]MS10 Tyr-Asn-Trp-Asn-Ser-Phe-Gly-Leu-Arg-Phe(4N02)-NH2 composto N° 133: [Nal(l)10]MS10 Tyr-Asn-Trp-Asn-Ser-Phe-Gly-Leu-Arg-Nal( 1 )-NH2 composto N- 134: [TrplOjMSlO T yr-Asn-Trp-Asn-Ser-Phe-Gly-Leu-Arg-Trp-NH2
composto N- 137: [Nle9]MS10 Tyr-Asn-Trp-Asn-Ser-Phe-Gly-Leu-Nle-Phe-NH2 composto N- 138: [Cit9]MS10 Tyr-Asn-Trp-Asn-Ser-Phe-Gly-Leu-Cit-Phe-NH2 composto N- 140: [Arg(Me)9,NMePhe 10]MS 10
Tyr-Asn-Trp-Asn-Ser-Phe-Gly-Leu-Arg(Me)-NMePhe-NH2 CompostoN2 141: [D-Tyrl,Arg(Me)9]MS 10 D-Tyr-Asn-Trp-Asn-Ser-Phe-Gly-Leu-Arg(Me)-Phe-NH2 CompostoN2 142: [D-Tyrl,D-Trp3,Arg(Me)9]MS 10 D-Tyr- Asn-D-Trp- Asn-Ser-Phe-Gly-Leu- Arg(Me)-Phe-NH2
composto N2 143: [D-Trp3,Arg(Me)9]MS10 Tyr-Asn-D-Trp-Asn-Ser-Phe-Gly-Leu-Arg(Me)-Phe-NH2 composto N2 144: des(l-3)-Fmoc-[Arg(Me)9]MS10 Fmoc-Asn-Ser-Phe-Gly-Leu-Arg(Me)-Phe-NH2 composto N2 145: des(l-2)-Fmoc-[Arg(Me)9]MS10
Fmoc-Trp-Asn-Ser-Phe-Gly-Leu- Arg(Me)-Phe-NH2 composto N2 146: [10T,CSNH,D-Tyrl]MS10 D-Tyr-Asn-Trp-Asn-Ser-Phe-Gly-Leu-Arg-PheT(CSNH)NH2 composto N2 150: [Tyr6]MS10 T yr-Asn-Trp-Asn-Ser-Tyr-Gly-Leu-Arg-Phe-NH2
CompostoN2 151: [Nal(l)6]MS10
Tyr-Asn-Trp- Asn-Ser-Nal(I)-Gly-Leu- Arg-Phe-NH2
CompostoN2 152: [Nal(2)6]MS10
Tyr-Asn-Trp-Asn-Ser-Nal(2)-Gly-Leu-Arg-Phe-NH2 CompostoN2 153: [Phe(F5)6]MS10 Tyr- Asn-Trp-Asn-Ser-Phe(F5)-Gly-Leu-Arg-Phe-NH2
CompostoN2 154: [Phe(4F)6]MS10
Tyr-Asn-Trp-Asn-Ser-Phe(4F)-Gly-Leu-Arg-Phe-NH2
CompostoN2 156: [Cha6]MS10
Tyr-Asn-Trp-Asn-Ser-Cha-Gly-Leu- Arg-Phe-NH2
CompostoN2 163: [6T7,CH2NH]MS10
Tyr-Asn-Trp-Asn-Ser-PheT(CH2NH)Gly-Leu-Arg-Phe-NH2
CompostoN2 165: [Dap(Gly)9]-MS10
Tyr-Asn-Trp-Asn-Ser-Phe-Gly-Leu-Dap(Gly)-Phe-NH2
composto N2 166: [6T7,CSNH]MS10
Tyr-Asn-Trp-Asn-Ser-PheT(CSNH)Gly-Leu-Arg-Phe-NH2
CompostoN2 169: [D-Tyrl,Ala3,Arg(Me)9]MS 10
D-Tyr-Asn-Ala-Asn-Ser-Phe-Gly-Leu-Arg(Me)-Phe-NH2
CompostoN2 170: [D-Tyrl,Ser3,Arg(Me)9]MS10
D-Tyr-Asn-Ser-Asn-Ser-Phe-Gly-Leu-Arg(Me)-Phe-NH2
CompostoN2 171: [D-Tyrl,Cha3,Arg(Me)9]MS 10
D-Tyr-Asn-Cha-Asn-Ser-Phe-Gly-Leu-Arg(Me)-Phe-NH2
CompostoN2 172: [D-Tyrl,Cha6,Arg(Me)9]MS10
D-Tyr- Asn-Trp- Asn-Ser-Cha-Gly-Leu- Arg(Me)-Phe-NH2
composto N2 173: [D-Tyrl,Ala7,Arg(Me)9]MS10
D-Tyr-Asn-Trp-Asn-Ser-Phe- Ala-Leu-Arg(Me)-Phe-NH2
CompostoN2 174: [D-Tyrl,Arg(Me)9,Trpl0]MS10
D-T yr-Asn-Trp-Asn- S er-Phe-Gly-Leu-Arg(Me)-T rp-NH2
CompostoN2 176: [AzaGly7]MS IO
Tyr-Asn-Trp-Asn-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Arg-Phe-NH2
CompostoN2 181: [D-Tyrl,Cha3,6,Arg(Me)9]MS10
D-Tyr-Asn-Cha-Asn-Ser-Cha-Gly-Leu-Arg(Me)-Phe-NH2
CompostoN2 182: [D-Tyrl,Cha3,6,Arg(Me)9,TrplOjMS 10 D-Tyr-Asn-Cha-Asn-Ser-Cha-Gly-Leu- Arg(Me)-Trp-NH2 composto N- 183: [Phe(4NH2)9]MS10 Tyr-Asn-Trp-Asn-Ser-Phe-Gly-Leu-Phe(4NH2)-Phe-NH2 CompostoNfi 184: [Phe(4-Guanidino)9]MS10 Tyr-Asn-Trp-Asn-Ser-Phe-Gly-Leu-Phe(4-Guanidino)-Phe-
CompostoN2 185: [Dap(GnGly)9]MS IO
Tyr- Asn-Trp- Asn-Ser-Phe-Gly-Leu-Dap(GnGly)-Phe-NH2
CompostoN2 186: [Trp(For)IOjMS 10
T yr-Asn-T rp-Asn- Ser-Phe-Gly-Leu-Arg-T rp(F or)-NH2
CompostoN2 187: [Abu8jMS10
T yr-Asn-T rp- Asn- S er-Phe-Gly-Abu-Arg-Phe-NH2
composto N2 189: [Ala(3-Bzt) IOjMS 10
T yr-Asn-Trp-Asn- S er-Phe-Gly-Leu-Arg-Ala(3 -Bzt)-NH2
CompostoN2 190: [D-Tyrl,Cha3,AzaGly7,Arg(Me)9]MS 10
D-Tyr-Asn-Cha-Asn-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Phe-NH2
CompostoN2 191: [D-Tyrl,Ser3,AzaGly7,Arg(Me)9]MS10
D-Tyr-Asn-Ser-Asn-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Phe-NH2
CompostoN2 192: [D-Tyrl,Arg(Et)9]MS10
D-Tyr- Asn-Trp- Asn-Ser-Phe-Gly-Leu- Arg(Et)-Phe-NH2
CompostoN2 193: [D-Tyrl,Arg(n-Pr)9]MS10
D-Tyr-Asn-Trp- Asn-Ser-Phe-Gly-Leu- Arg(n-Pr)-Phe-NH2
CompostoN2 194: [D-Tyrl,Arg(Ac)9]MS 10
D-Tyr-Asn-Trp- Asn-Ser-Phe-Gly-Leu- Arg(Ac)-Phe-NH2
composto N2 197: [Phe(3F)IOjMSlO
Tyr-Asn-Trp-Asn-Ser-Phe-Gly-Leu-Arg-Phe(3F)-NH2
composto N2 198: [Phe(3,4F2) IOjMS 10
Tyr-Asn-Trp-Asn-Ser-Phe-Gly-Leu-Arg-Phe(3,4F2)-NH2
CompostoN2 199: [Phe(3,4Cl2)IOjMS 10 T yr-Asn-T rp-Asn- S er-Phe-Gly-Leu- Arg-Phe(3,4Cl2)-NH2 composto N-200: [Phe(3CF3)10]MS10 T yr-Asn-T rp-Asn- S er-Phe-Gly-Leu-Arg-Phe(3 CF 3 )-NH2 composto N2 201: [Ala(2-Qui)10]MS10 Tyr-Asn-Τφ-Asn-Ser-Phe-Gly-Leu-Arg-Ala(2-Qui)-NH2 composto N2 203: [D-Tyrl,Cha6,Arg(Me)9]MS 10 D-Tyr-Asn-Τφ-Asn-Ser-Cha-Gly-Leu-Arg(Me)-Phe-NH2 composto N2 204: [D-Tyrl, Ala7, Arg(Me)9]MS10 D-Tyr-Asn-Τφ-Asn-Ser-Phe-Ala-Leu-Arg(Me)-Phe-NH2 compostoN2205: [D-Tyrl,Thr3,Arg(Me)9]MS10 D-Tyr-Asn-Thr-Asn-Ser-Phe-Gly-Leu-Arg(Me)-Phe-NH2 compostoN2206: [D-Tyrl,Ile3,Arg(Me)9]MS 10 D-Tyr-Asn-Ile-Asn-Ser-Phe-Gly-Leu-Arg(Me)-Phe-NH2 composto N2 207: [D-Tyrl,Ser4,Arg(Me)9]MS10 D-Tyr-Asn-Tφ-Ser-Ser-Phe-Gly-Leu-Arg(Me)-Phe-NH2 composto N2 208: [D-Tyrl,Thr4,Arg(Me)9]MS 10 D-Tyr- ΑΒη-Τφ-ΤΙΐΓ^εΓ-ΡΙιβ-Ο^-Τευ- Arg(Me)-Phe-NH2 composto N2 209: [D-Tyrl,Gln4,Arg(Me)9]MS10 D-T yr-Α8η-Τφ-01η-8 er-Phe-Gly-Leu- Arg(Me)-Phe-NH2 composto N2 210: [D-Tyrl,Ala4,Arg(Me)9]MS 10 D-Tyr- ΑΒη-Τφ-Α^^βΓ-ΡΙιε-ϋ^-Τευ- Arg(Me)-Phe-NH2 composto N2 211: [D-Tyrl,Thr5,Arg(Me)9]MS 10 D-Tyr-Asn-T φ-Asn-Thr-Phe-Gly-Leu-Arg(Me)-Phe-NH2 composto N2 212: [D-Tyrl,Ala5,Arg(Me)9]MS 10 D-Tyr-Α8η-Τφ-Α8η-Ala-Phe-Gly-Leu-Arg(Me)-Phe-NH2 compostoN2213: [D-Tyrl,Val8,Arg(Me)9]MS 10 D-Tyr-Asn-Τφ-Asn- S er-Phe-Gly-V al-Arg(Me)-Phe-NH2 compostoN2214: [D-Tyr l,Gln2,Arg(Me)9]MS 10 D-Tyr-Gln-Tφ-Asn-Ser-Phe-Gly-Leu-Arg(Me)-Phe-NH2 composto N2 215: [D-Tyrl,Thr2,Arg(Me)9]MS10 D-Tyr-Thr-Trp-Asn-Ser-Phe-Gly-Leu-Arg(Me)-Phe-NH2 composto N2 216: des(l)-[D-Asn2,Arg(Me)9]MS10 D-Asn-Τφ-Asn-Ser-Phe-Gly-Leu-Arg(Me)-Phe-NH2 composto N2 217: des(l)-[D-Tyr2,Arg(Me)9]MS10 D-Tyr-Tφ-Asn-Ser-Phe-Gly-Leu-Arg(Me)-Phe-NH2 composto N2 218: [N((CH2)3Gn)]Gly9]MS10 Tyr-Asn-Τφ-Asn-Ser-Phe-Gly-Leu-N((CH2)3Gn)Gly-Phe-
composto N2 220: [Arg(Et)9]MS10 Tyr- ΑΒη-Τφ-ΑΒη^βΓ-ΡΙιε-Ο^-Τευ- Arg(Et)-Phe-NH2 composto N2 221: [D-Tyrl,Thr3,AzaGly7,Arg(Me)9]MS 10 D-Tyr-Asn-Thr-Asn-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Phe-NH2 composto N2 222: des(l)-[D-Tyr2,AzaGly7,Arg(Me)9]MS10 D-Tyr-Τφ-Asn-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Phe-NH2 composto N2 223: des(l-2)-[D-Tφ3,Arg(Me)9]MS10 D-T φ-Asn- S er-Phe-Gly-Leu-Arg(Me)-Phe-NH2 composto N2 224: des(l)-[D-Tyr2,D-Tφ3,Arg(Me)9]MS10 D-Tyr-D-Tφ-Asn-Ser-Phe-Gly-Leu-Arg(Me)-Phe-NH2 composto N2 225: des(l)-[D-Asn2JVTrp3,Arg(Me)9]MS10 D-Asn-D-Τφ-Asn-Ser-Phe-Gly-Leu-Arg(Me)-Phe-NH2 composto N2 226: des(l)-[D-Tyr2,Ser3,Arg(Me)9]MS10 D-Tyr-Ser-Asn-Ser-Phe-Gly-Leu-Arg(Me)-Phe-NH2 composto N2 227: des(l)-[D-Tyr2,Thr3,Arg(Me)9]MS10 D-Tyr-Thr-Asn-Ser-Phe-Gly-Leu-Arg(Me)-Phe-NH2 composto N2 228: des(l)-[D-Tyr2,Ile3,Arg(Me)9]MS10 D-Tyr-Ile-Asn-Ser-Phe-Gly-Leu-Arg(Me)-Phe-NH2 composto N2 229: [D-Tyrl,Val3,Arg(Me)9]MS 10 D-Tyr-Asn-Val-Asn-Ser-Phe-Gly-Leu-Arg(Me)-Phe-NH2 NH2
composto Nfi 230: [D-Tyrl,D-Asn2,Arg(Me)9]MS10 D-Tyr-D-Asn-Trp-Asn-Ser-Phe-Gly-Leu-Arg(Me)-Phe-NH2 composto N2 231: [D-Tyr 1 ,D-Asn2,D-Trp3,Arg(Me)9]MS 10 D-Tyr-D-Asn-D-Trp-Asn-Ser-Phe-Gly-Leu-Arg(Me)-Phe-
composto Ne 232: [D-Tyr l,AzaGly7,Arg(Me)9]MS 10 D-Tyr-Asn-T rp- Asn-S er-Phe- AzaGly-Leu- Arg(Me)-Phe-NH2 composto N2 233: [D-Tyrl,Ile3,AzaGly7,Arg(Me)9]MS10 D-Tyr-Asn-Ile-Asn-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Phe-NH2 composto N2 234: [D-Tyrl,Val3, AzaGly 7, Arg(Me)9]MS 10
D-Tyr-Asn-V al-Asn- S er-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Phe-NH2 composto N2 235: [D-Tyrl,Ala3,AzaGly7,Arg(Me)9]MS 10 D-Tyr-Asn-Ala-Asn-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Phe-NH2 composto N2 236: [D-Tyrl,D-Trp3,AzaGly7,Arg(Me)9]MS 10 D-Tyr-Asn-D-Trp-Asn-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Phe-
NH2
composto N2 237: [D-Tyrl,D-Asn2,AzaGly7,Arg(Me)9]MS 10 D-Tyr-D-Asn-Trp-Asn-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Phe-
NH2
composto N2 238: [D-Tyrl,D-Asn2,D-
Trp3, AzaGly7, Arg(Me)9]MS 10
D-Tyr-D- Asn-D-Trp-Asn-Ser-Phe-AzaGly-Leu- Arg(Me)-Phe-
NH2
composto N2 239: des(l)-[D-
Tyr2,Ser3,AzaGly7,Arg(Me)9]MS 10
D-Tyr-Ser-Asn-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Phe-NH2 composto N2 240: des(l)-[D-
Tyr2,Ile3, AzaGly7, Arg(Me)9]MS 10
D-Tyr-Ile-Asn-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Phe-NH2 composto N° 241: des(l)-[D-
T yr2,Thr3 ,AzaGly 7, Arg(Me)9]MS 10
D-Tyr-Thr-Asn-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Phe-NH2 composto N° 242: des(l)-[D-Tyr2,D-
Trp3,AzaGly7,Arg(Me)9]MS10
D-T yr-D-T φ-Asn-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Phe-NH2 composto Nfi244: [D-Tyrl,Phe3,AzaGly7,Arg(Me)9]MS 10 D-Tyr-Asn-Phe-Asn-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Phe-NH2 composto N- 245: [D-Tyrl,Nal(l)3,AzaGly7,Arg(Me)9]MS10 D-T yr-Asn-Nal( 1)-Asn-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Phe-
NH2
composto N- 246: [D-Tyrl,Nal(2)3,AzaGly7,Arg(Me)9]MS10 D-Tyr-Asn-Nal(2)-Asn-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Phe-NH2 composto Ne 247: [D-
Tyr 1 ,Phe(2Cl)3,AzaGly7,Arg(Me)9]MS 10
D-Tyr-Asn-Phe(2Cl)-Asn-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Phe-
NH2
composto N- 248: [D-
Tyrl ,Phe(3 Cl)3, AzaGly7, Arg(Me)9]MS 10 D-Tyr-Asn-Phe(3Cl)-Asn-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Phe-
NH2
composto N- 249: [D-
Tyrl ,Phe(4Cl)3,AzaGly7,Arg(Me)9]MS 10
D-Tyr-Asn-Phe(4Cl)-Asn-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Phe-
NH2
composto N2 250: [D-
Tyrl ,Phe(4NH2)3,AzaGly7,Arg(Me)9]MS 10
D-Tyr-Asn-Phe(4NH2)-Asn-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-
Phe-NH2 composto N- 251: [D-Tyrl,Pya(3)3,AzaGly7,Arg(Me)9]MS10
D-Tyr-Asn-Pya(3)-Asn-Ser-Phe-AzaGly-Leu- Arg(Me)-Phe-
composto N2 252: [D-TyrI,D-Ala3,AzaGly7,Arg(Me)9]MS 10 D-Tyr-Asn-D-Ala-Asn-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Phe-
composto N2 253: [D-Tyrl,Pro3,AzaGly7,Arg(Me)9]MS10 D-Tyr-Asn-Pro-Asn-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Phe-NH2 composto N2 254: des(l)-[D-
Tyr2,Phe3,AzaGly7,Arg(Me)9]MS 10
D-Tyr-Phe-Asn-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Phe-NH2 composto N2 255: des(l)-[D-
Tyr2,Nal(2)3 ,AzaGly 7, Arg(Me)9]MS 10
D-Tyr-Nal(2)-Asn-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Phe-NH2 composto N2 256: des(l)-[D-
Pya(3 )2,Phe3 ,AzaGly 7, Arg(Me)9]MS 10
D-Pya(3 )-Phe-Asn- Ser-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Phe-NH2 composto N2 257: [D-TyrlvD-
Asn2,Phe3,AzaGly7,Arg(Me)9]MS10 D-T yr-D-Asn-Phe-Asn-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Phe-
NH2
composto N2 258: [D-Pya(3)l,AzaGly7,Arg(Me)9]MS10 D-Pya(3)-Asn-Trp-Asn-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Phe-
NH2
composto N2 259: [D-Alal,AzaGly7,Arg(Me)9]MS10
D-Ala-Asn-Trp-Asn-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Phe-NH2 composto N2 260: des(l-3)-3-(3-Indolil)propionil- [AzaGly7,Arg(Me)9]-MS 10
3-(3-Indolil)propionil-Asn-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-
NH2
5
NH2 Phe-NH2
composto N- 261: [7Ψ8,CH2NH]MS10
Tyr-Asn-Trp-Asn-Ser-Phe-GlyT(CH2NH)Leu-Arg-Phe-NH2 composto N2 265: des(l-3)-Indol-3-carbonil- [AzaGly7,Arg(Me)9]-MS 10
Indol-3-Carbonil-Asn-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Phe-NH2 composto N2 266: des(l-3)-Indol-3-acetil-
[AzaGly7,Arg(Me)9]MS 10
Indol-3-acetil-Asn-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Phe-NH2 composto N2 267: des(l-3)-4-(3-Indolil)Butiril-
[AzaGly7, Arg(Me)9]-MS 10
4-(3-Indolil)Butiril-Asn-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Phe-
NH2
composto N2 268: des(l-3)-Difenilacetil-
[AzaGly7,Arg(Me)9]MS 10
Difenilacetil-Asn-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Phe-NH2 composto N2 269: des( 1-3 )-3-Fenilpropionil- [AzaGly7, Arg(Me)9]MS 10
3 -F enilpropionil-Asn- S er-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Phe-NH2 composto N2 270: [D-Tyrl,Phe3,Ser-
Phe5, AzaGly 7, Arg(Me)9]MS 10
D-T yr-Asn-Phe-Asn- Ser-Phe-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Phe-
NH2
composto N2 271: des(l-2)-[AzaGly7,Arg(Me)9]MS10 Trp-Asn-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Phe-NH2
composto N2 272: des(l-2)-Acetil-[AzaGly7,Arg(Me)9]MS 10 Acetil-Trp-Asn-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Phe-NH2 composto N2 273: des( 1-2)-Amidino-
[AzaGly7,Arg(Me)9]MS 10 Amidino-Trp-Asn-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Phe-NH2 composto Ns 274: des( 1-2)-Acetil-
[ Ala3 ,AzaGly 7, Arg(Me)9]MS 10
Acetil-Ala-Asn-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Phe-NH2 composto N2 275: des( 1-2)-Acetil-
[Arg3, AzaGly7, Arg(Me)9]MS 10
Acetil-Arg-Asn-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Phe-NH2 composto N2 276: des( 1-2)-Acetil-
[Thr3 ,AzaGly7,Arg(Me)9]MS 10 Acetil-Thr-Asn-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Phe-NH2
composto N2 277: des(l-3)-n-Hexanoil-
[ AzaGly 7, Arg(Me)9] M S10
n-Hexanoil-Asn-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Phe-NH2 composto N2 278: des(l-3)-Cicloexanocarbonil-[AzaGly7, Arg(Me)9]-MS 10
Cicloexanocarbonil-Asn-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Phe-
NH2
composto N2 279: des(l-3)-2-(Indol-3-il)etilcarbamoil- [AzaGly7, Arg(Me)9]MS IO 2-(indol-3-il)etilcarbamoil-Asn-Ser-Phe-AzaGly-Leu-
Arg(Me)-Phe-NH2
composto N2 281: [D-Tyrl,Pya(2)6,Arg(Me)9]MS 10 D-Tyr-Asn-Trp-Asn-Ser-Pya(2)-Gly-Leu- Arg(Me)-Phe-NH2 composto N2 282: [D-Tyrl,Pya(4)6,Arg(Me)9]MS10 D-Tyr-Asn-Trp-Asn-Ser-Pya(4)-Gly-Leu-Arg(Me)-Phe-NH2
composto N2 283: [D-Tyr I,D-
Asn2,Cha3,AzaGly7,Arg(Me)9]MS 10
D-Tyr-D-Asn-Cha-Asn-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Phe-
NH2 composto N2 284: [D-Tyr I,D-
Asn2,Thr3, AzaGly7, Arg(Me)9]MS 10
D-Tyr-D-Asn-Thr-Asn- S er-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Phe-
NH7
NH2
NH2
composto N-285: [D-Tyrl ,Pya(2)3,AzaGly7,Arg(Me)9]MS 10 D-Tyr-Asn-Pya(2)-Asn-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Phe-
composto Ns 286: [D-Tyrl,Pya(4)3,AzaGly7,Arg(Me)9]MS10 D-Tyr-Asn-Pya(4)-Asn-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Phe-
composto N2 287: [D-Tyr l,D-Ser2,AzaGly7,Arg(Me)9]MS 10 D-Tyr-D-Ser-Trp-Asn-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Phe-
NH7
composto N2 288: [D-Tyrl,D-His2,AzaGly7,Arg(Me)9]MS10 D-Tyr-D-His-Trp-Asn-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Phe-
NH2
composto N2 289: des(l)-[D-
Pya(3)2,AzaGly7,Arg(Me)9]MS 10
D-Py a(3 )-Trp-Asn- Ser-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Phe-NH2 composto N2 290: [D-Pya(3)l,D-
Asn2,Cha3 ,AzaGly 7, Arg(Me)9]MS 10
D-Pya(3)-D-Asn-Cha-Asn-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-
Phe-NH2
composto N2 291: [D-Pya(3)l,D-
Tyr2,Cha3,AzaGly7,Arg(Me)9]MS 10
D-Pya(3)-D-Tyr-Cha-Asn-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-
Phe-NH2
composto N2 293: [4Ψ5,CH2NHJMS10
Tyr-Asn-Τφ-AsnT(CH2NH)Ser-Phe-Gly-Leu-Arg-Phe-NH2 composto N-294: [I v^5CH2NHJMS 10 T yrT(CH2NH) Asn-Τφ-Asn- S er-Phe-Gly-Leu-Arg-Phe-NH2 composto N- 295: [2Ψ3,CH2NHJMS10 Tyr-AsnΨ(CH2NH)Tφ-Asn-Ser-Phe-Gly-Leu-Arg-Phe-NH2 composto N- 296: [W7,CSNH,D-Tyrl,Arg(Me)9]MS 10 D-Tyr-Asn-Τφ-Asn-Ser-PhevF(CSNH)Gly-Leu-Arg(Me)-Phe-
NH7
composto N2 297: [D-Tyrl,Thr5,AzaGly7,Arg(Me)9JMS 10 D-T yr-Asn-T φ-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Phe-NH2 composto N° 298: [D-TyrlJD-
Asn2,Thr5,AzaGly7,Arg(Me)9]MS 10
D-Tyr-D-Asn-Τφ-Asn-Thr-Phe- AzaGly-Leu- Arg(Me)-Phe-
NH2
composto N- 299: [ 1'Ψ2,CH2NH,AzaGly7,Arg(Me)9]-MS10 TyrΨ(CH2NH)Asn-Tφ-Asn-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-
Phe-NH2
composto N- 300: [1Ψ2,CH2NH,ϋ-Τφ3,AzaGly7,Arg(Me)9J-
MSlO
TyrΨ(CH2NH)Asn-D-Tφ-Asn-Ser-Phe-AzaGly-Leu- Arg(Me)-Phe-NH2
composto Ns 301: [D-Tyr 1, Ala(2-
Qui)3,AzaGly7,Arg(Me)9]MS10
D-Tyr-Asn-Ala(2-Qui)-Asn-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-
Phe-NH2
composto N2 302: [D-Tyr I,D-
Pya(4)3, AzaGly7, Arg(Me)9]MS 10
D-Tyr-Asn-D-Pya(4)-Asn-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-
Phe-NH2
composto N2 303: [D-TyrljD- Asn2,Pya(4)3,AzaGly7,Arg(Me)9]MS10
D-Tyr-D-Asn-Pya(4)- Asn-Ser-Phe-AzaGly-Leu- Arg(Me)-
Phe-NH2
composto N° 304: [D-
Asn2,Pya(4)3,AzaGly7,Arg(Me)9]MS 10
Tyr-D-Asn-Py a(4)-Asn-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Phe-
NH2
composto N2 305: des(l)-[D-Tyr2,D-
Pya(4)3, AzaGly 7, Arg(Me)9]MS 10 D-Tyr-D-Pya(4)-Asn-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Phe-NH2
composto Ns 306: [D-Pya(4) I ,D-
Asn2,Cha3 ,AzaGly 7, Arg(Me)9]MS 10
D-Pya(4)-D-Asn-Cha-Asn-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-
Phe-NH2
composto N- 307: [7Ψ8,CH2NH,D-Tyrl ,Arg(Me)9]MS 10
D-T yr-Asn-T rp-Asn-Ser-Phe-GlyvF(CH2NH)Leu- Arg(Me)-
Phe-NH2
composto Nfi 308: [6Ψ7,CH2NH,D-Tyrl,Arg(Me)9]MS10 D-Tyr- Asn-Τφ- Asn-Ser-PhevF(CH2NH)Gly-Leu- Arg(Me)-
Phe-NH2
composto N2 310: [Nar9]MS10 Tyr-Asn-Τφ-Asn-Ser-Phe-Gly-Leu-Nar-Phe-NH2 composto N2 311: [Nar(Me)9]MS 10 Tyr-Asn-Tφ-Asn-Ser-Phe-Gly-Leu-Nar(Me)-Phe-NH2 composto N2 312: [Har(Me)9]MS 10
Tyr-Asn-Tφ-Asn-Ser-Phe-Gly-Leu-Har(Me)-Phe-NH2 composto N2 313: [Dab9]MS 10 Tyr-Asn-Τφ-Asn-Ser-Phe-Gly-Leu-Dab-Phe-NH2 composto N2 314: [Qm9]MS10 ΤγΓ-ΑΒη-Τφ-ΑΒη-ΒεΓ-ΡΗε-ΟΙγ-Ι^ιι-ΟΓη-ΡΙιε-ΝΉ^ composto N- 315: des(l)-[D-
Asn2,Cha3,AzaGly7,Arg(Me)9]MS 10
D-Asn-Cha-Asn-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Phe-NH2 composto N2 316: [D-Tyrl,D-Asn2,Thr3,AzaGly7,Arg(Me)9,
Phe(4F)10]MS10
D-Tyr-D-Asn-Thr-Asn-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-
Phe(4F)-NH2
composto N2 317: [D-Tyrl5D-
Asn2,Pya(4)35AzaGly75Arg(Me)9, Phe(4F)10]MS10
D-T yr-D-Asn-Py a(4)-Asn- Ser-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-
Phe(4F)-NH2
composto N- 318: [D-
Tyr 1 ,AzaGly7,Arg(Me)9,Phe(4F)l 0]MS 10 D-Tyr-Asn-Trp-Asn-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Phe(4F)-
NH2
composto N- 319: [6Ψ7,ΜΚΟ,D-Tyr 1 ,Arg(Me)9]MS 10 D-Tyr-Asn-Τφ- Asn-Ser-PheΨ(NHCO)Gly-Leu- Arg(Me)-
Phe-NH2
composto N- 322: des(l-3)-3-Piridilpropionil-
[AzaGly7,Arg(Me)9]-MS 10
3-Piridilpropionil-Asn-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Phe-
NH2
composto N° 323: des(l-3)-4-Imidazolacetil- [AzaGly7, Arg(Me)9]MS 10
4-Imidazolacetil-Asn-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Phe-NH2 composto N° 324: des(l-3)-4-Piperidinocarbonil-
[AzaGly7, Arg(Me)-9]MS 10
Piperidinocarbonil-Asn-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Phe- NH2
composto N2 325: des( I-3)-1-Piperidinoacetil- [AzaGly7,Arg(Me)9]-MS IO
Piperidinoacetil-Asn-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Phe-NH2 composto N2 326: des( 1-3)-1-Metilpiperidinio-1-acetil-
[AzaGly7,
Arg(Me)9]MS 10
Metilpiperidino-1 -acetil-Asn-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-
Phe-NH2
composto N2 327: des( 1-3)-1-Piridinioacetil-
[AzaGly7,Arg(Me)9]MS IO
1-Piridinoacetil-Asn-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Phe-NH2 composto N2 328: des(l-3)-D-Glicronil-
[AzaGly7,Arg(Me)9]MS 10 D-Glicronil-Asn-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Phe-NH2
composto N2 375:2-Aminoetil-Gly-[D-Tyrl,Arg(Me)9]MS 10
2-Aminoetil-Gly-D-Tyr-Asn-Trp-Asn-Ser-Phe-Gly-Leu- Arg(Me)-Phe-NH2
composto N2 385: des(l)-[D-Tyr2,D-
Pya(4)3, AzaGly7, Arg(Me)9,-Trp 10]MS 10
D-T yr-D-Pya(4)-Asn- S er-Phe-AzaGly-Leu- Arg(Me)-Trp-NH2 composto N° 386: des(l-3)-3-Piridilpropionil- [ AzaGly 7, Α^(Με)9,-Τφ 10]MS 10
3-Piridilpropionil-Asn-Ser-Phe- AzaGly-Leu- Α^(Με)-Τφ-
NH2
composto N2 387:Dap-[D-Tyrl,Arg(Me)9]MS10 Dap-D-Tyr-Asn-T φ-Asn- S er-Phe-Gly-Leu- Arg(Me)-Phe-NH2 composto N2 397: Metiltiocarbamoil-Sar-[D- Tyrl ,Arg(Me)9]MS IO Metiltiocarbamoil-Sar-D-Tyr-Asn-Trp-Asn-Ser-Phe-Gly-Leu-
Arg(Me)-Phe-NH2
composto N2 400: (S)-l-(Quinolin-8-il-carbamoil)-4- tiapentilcarbamoil-[D-Tyr 1 ,Arg(Me)9]MS 10
(S)-l-(Quinolin-8-il-carbamoil)-4-tiapentilcarbamoil-D-Tyr-
Asn-Trp-Asn-Ser-Phe-Gly-Leu-Arg(Me)-Phe-NH2;
os compostos descritos na WO 2006/001499 (os derivados de metastina (ii) representados, por exemplo, pela fórmula abaixo ou sais destes:
[em que;
V representa um grupo representado pela fórmula:
P-W-W-
(z1)
n
ou um grupo representado pela fórmula:
n
(P·)
n representa 0 ou 1;
W1 representa N, CH ou O (contanto que quando W1 é N ou CH, n representa 1 e quando W1 é O, n representa 0);
W2 representa N ou CH;
Z1, Z3, Z5 e Z7 cada um representa átomo de hidrogênio ou um grupo alquila Ci_3; Z4, Z6 e Z8 cada um representa átomo de hidrogênio, O ou S;
R2 representa (1) átomo de hidrogênio ou (2) um grupo alquila Ci-io cíclico ou linear, (3) um grupo alquila Cm0 que consiste de um grupo alquila cíclico e um grupo alquila linear ou (4) um grupo alquila Cj-8 opcionalmente substituído com um substituinte selecionado do grupo que consiste de um grupo carbamoíla opcionalmente substituído, um grupo hidroxila opcionalmente substituído e um grupo cíclico aromático opcionalmente substituído;
R3 representa (1) um grupo alquila Ci_8 tendo um grupo básico opcionalmente substituído e tendo opcionalmente um substituinte adicional,
(2) um grupo aralquila tendo um grupo básico opcionalmente substituído e tendo opcionalmente um substituinte adicional, (3) um grupo alquila C1-4 tendo grupo hidrocarboneto não aromático cíclico não tendo mais do que 7 átomos de carbono tendo um grupo básico opcionalmente substituído, e tendo opcionalmente um substituinte adicional ou (4) um grupo alquila C 1.4 tendo um grupo heterocíclico não aromático não tendo mais do que 7 átomos de carbono tendo um grupo básico opcionalmente substituído, e tendo opcionalmente um substituinte adicional;
R4 representa um grupo alquila C 1.4, que pode ser opcionalmente substituído com um substituinte selecionado do grupo que consiste de (1) um grupo hidrocarboneto aromático C6-12 opcionalmente substituído, (2) um grupo heterocíclico aromático de 5 a 14 membros opcionalmente substituído que consiste de 1 a 7 átomos de carbono e heteroátomos selecionados do grupo que consiste de átomos de nitrogênio, oxigênio e enxofre, (3) um grupo de anel fundido Cs-14 aromático opcionalmente substituído, (4) um grupo heterocíclico fundido aromático de 5 a 14 membros opcionalmente substituído que consiste de 3 a 11 átomos de carbono e heteroátomos selecionados do grupo que consiste de átomos de nitrogênio, oxigênio e enxofre, (5) grupo hidrocarboneto não aromático cíclico opcionalmente substituído não tendo mais do que 7 átomos de carbono, e (6) um grupo heterocíclico não aromático opcionalmente substituído não tendo mais do que 7 átomos de carbono;
Q1 representa um grupo alquila Ci_4, que pode ser opcionalmente substituído com um substituinte selecionado do grupo que consiste de (1) um grupo hidrocarboneto aromático Q-I2 opcionalmente substituído, (2) um grupo heterocíclico aromático de 5 a 14 membros opcionalmente substituído que consiste de 1 a 7 átomos de carbono e heteroátomos selecionados do grupo que consiste de átomos de nitrogênio, oxigênio e enxofre, (3) um grupo de anel fundido C8-I4 aromático opcionalmente substituído, (4) um grupo heterocíclico fundido aromático de 5 a 14 membros opcionalmente substituído que consiste de 3 a 11 átomos de carbono e heteroátomos selecionados do grupo que consiste de átomos de nitrogênio, oxigênio e enxofre, (5) grupo hidrocarboneto não aromático cíclico opcionalmente substituído não tendo mais do que 7 átomos de carbono, e (6) um grupo heterocíclico não aromático opcionalmente substituído não tendo mais do que 7 átomos de carbono;
Q representa (I) CH2, que pode ser opcionalmente substituído com um grupo alquila Cj.4 opcionalmente substituído com um substituinte selecionado do grupo que consiste do grupo carbamoíla e grupo hidroxila, (2) NH, que pode ser opcionalmente substituído com um grupo alquila Ci_4 opcionalmente substituído com um substituinte selecionado do grupo que consiste do grupo carbamoíla e grupo hidroxila ou (3) O;
Y representa um grupo representado pelas fórmulas: -CONH-, -CSNH-, -CH2NH-, -NHCO-, -CH2O-, -CH2S-, -COO-, -CSO- ou -CH2CH2-, que podem ser opcionalmente substituídas com um grupo alquila Ci_6; e,
Z9 representa átomo de hidrogênio, O ou S; e,
PeP’, que podem ser os mesmos ou diferentes, cada um pode formar um anel pela combinação de P e P’ ou P e Q1 juntos e representam:
(1) átomo de hidrogênio;
(2) um resíduo de aminoácido opcional contínua ou descontinuamente ligado a partir do término C de seqüência de aminoácido de
1 a 48 na seqüência de aminoácido representada pela SEQ ID NO: 1;
(3) um grupo representado pela fórmula: J1-J2-C(J3)(Q3)Y1C(J4)(Q4)Y2C(J5)(Q5)Y3C(J6)(Q6)C(=Z10)- (em que:
J1 representa (a) átomo de hidrogênio ou (b) (i) um grupo acila 10 Cm5, (ii) um grupo alquila Cm5, (iii) um grupo arila Ce-u, (iv) grupo carbamoíla, (v) grupo carboxila, (vi) grupo sulfino, (vii) grupo amidino, (viii) grupo glioxiloíla ou (ix) grupo amino, grupos estes que podem ser opcionalmente substituídos com um substituinte contendo um grupo cíclico opcionalmente substituído;
J representa (I) NH opcionalmente substituído com um grupo
alquila C]_6, (2) CH2 opcionalmente substituído com um grupo alquila Ci.6,
(3) O ou (4) S;
3 f 6
J até J cada um representa átomo de hidrogênio ou um grupo
alquila Ci_3;
3 ' 6
Q até Q cada um representa um grupo alquila C 1.4, que pode
opcionalmente ter um substituinte selecionado do grupo que consiste de:
(1) um grupo hidrocarboneto aromático C6-i2 opcionalmente
substituído,
(2) um grupo heterocíclico aromático de 5 a 14 membros opcionalmente substituído que consiste de 1 a 7 átomos de carbono e
heteroátomos selecionados do grupo que consiste de átomos de nitrogênio, oxigênio e enxofre,
(3) um grupo de anel fundido Cg-I4 aromático opcionalmente
substituído, (4) um grupo heterocíclico fundido aromático de 5 a 14 membros opcionalmente substituído que consiste de 3 a 11 átomos de carbono e heteroátomos selecionados do grupo que consiste de átomos de nitrogênio, oxigênio e enxofre,
(5) grupo hidrocarboneto não aromático cíclico opcionalmente
substituído não tendo mais do que 7 átomos de carbono,
(6) grupo hidrocarboneto não aromático cíclico opcionalmente substituído não tendo mais do que 7 átomos de carbono,
(7) um grupo amino opcionalmente substituído,
(8) um grupo guanidino opcionalmente substituído,
(9) um grupo hidroxila opcionalmente substituído,
(10) um grupo carboxila opcionalmente substituído,
(11) um grupo carbamoíla opcionalmente substituído, e
(12) um grupo sulfidrila opcionalmente substituído,
ou átomo de hidrogênio;
J3 e Q3, J4 e Q4, J5 e Q5 ou J6 e Q6 podem ser combinados entre si, ou, J2 e Q3, Y1 e Q4, Y2 e Q5 ou Y3 e Q6 podem ser combinados entre si, para formar um anel;
Y1 até Y3 cada um representa um grupo representado pela
fórmula:
-CON(J13)-, -CSN(J13)-, -C(J14)N(Jis)- ou -N(J13)CO- (em que J13 e J14 cada um representa átomo de hidrogênio ou um grupo alquila C 1.3); e,
Z10 representa átomo de hidrogênio, O ou S);
(4) um grupo representado pela fórmula:
J1-J2-C(J7)(Q7)Y2C(J8)(Q8)Y3C(J9)(Q9)C(=Z10)-
(em que:
J1 e J2, cada um tem a mesma significância como definido
acima;
7 9 *3
J até J tem a mesma significância como para J ; Q7 até Q9 tem a mesma significância como para Q3; Y2 e Y3 cada um tem a mesma significância como definido
acima;
Z10 tem a mesma significância como definido acima;
J7 e Q7, J8 e Q8 ou J9 e Q9 podem ser combinados entre si, ou,
2728 39 ·
J e Q , Y e Q ou Y e Q podem ser combinados entre si, para formar um
anel);
(5) um grupo representado pela fórmula:
J1-J2-C(J10)(Qiq)Y3C(Jr1)(Qn)C(=Z10)- (em que:
12 v JeJ tem a mesma significância como definido acima
representa;
J10 e J11 tem a mesma significância como para J3;
Q10 e Q11 tem a mesma significância como para Q3;
Y3 tem a mesma significância como definido acima;
Z10 tem a mesma significância como definido acima; e,
J10 e Q10 ou J11 e Q11 podem ser combinados entre si ou J2 e Q10 ou Y3 e Q11 podem ser combinados entre si, para formar um anel);
(6) um grupo representado pela fórmula: J1-J2-C(J12XQ12)Q=Z10)-
(em que;
12 .
JeJ tem a mesma significância como definido acima;
J12 tem a mesma significância como para J3;
12 3
Q tem a mesma significância como para Q ;
Z10 tem a mesma significância como definido acima; e,
12 12 2 12 J e Q podem ser combinados entre si ou J e Q podem ser
combinados entre si, para formar um anel); ou,
(7) um grupo representado pela fórmula: J1- J1 tem a mesma significância como definido acima)], preferivelmente os seguintes compostos:
D-Tyr-D-Py a(4)- Asn-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Phe-NH2 (composto N2 305),
D-T yr-D-Pya(4)-Asn- S er-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2
(composto Nq 385),
D-Tyr-D-Pya(4)- Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu- Arg(Me)-Trp-NH2 (composto N2 501),
Benzoil- Asn-Ser-Phe- AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (composto N2 509),
D-T yr-D-Trp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-T rp-NH2 (composto Ne 512),
Ac-D-Tyr-D-Pya(4)-Asn-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Phe- NH2 (composto N2 516),
D-Tyr-D-Trp-Asn-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2
(composto N2 540),
D-Arg-Acp-D-T yr-D-Trp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu- Arg(Me)-Trp-NH2 (composto N2 541),
Benzoil-Asn-Ser-Phe(4F)-AzaGly-Leu- Arg(Me)-Trp-NH2 (composto N2 545),
D-Tyr-D-Pya(4)-Asn-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)- PheTÍCSNIQNH^composto N2 548)
Ac-D-Tyr-D-Trp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp- NH2 (composto N2 550),
Ac-D-Arg-Acp-D-Tyr-D-Trp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-
Arg(Me)-Trp-NH2 (composto N2 551),
D-Dap- Acp-D-Tyr-D-Trp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu- Arg(Me)-Trp-NH2 (composto N2 552),
D-Nle-Acp-D-Tyr-D-Trp- Asn-Thr-Phe- AzaGly-Leu- Arg(Me)- Trp-NH2 (composto N2 553),
D-Arg-γ-Abu-D-Tyr-D-Trp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu- Arg(Me)-Trp-NH2 (composto N2 555),
Ac-D-Tyr-D-Trp-Asn-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp- NH2 (composto N2 558),
3-(4-Hidróxifenil)propionil-D-Trp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu- Arg(Me)-Trp-NH2 (composto N2 559),
Ac-D-T yr-D-Py a(4)-Asn-Thr-Phe- AzaGly-Leu- Arg(Me)-Trp- NH2 (composto Ns 562),
Ac-D-Tyr-D-Trp- Asn-Val-Phe- AzaGly-Leu- Arg(Me)-Trp-
NH2 (composto N2 564),
Ciclopropanocarbonil-D-Tyr-D-Trp-Asn-Thr-Phe-AzaGly- Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (composto N2 566),
Butiril-D-T yr-D-T rp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-T rp- NH2 (composto Na 567),
Ac-D-Tyr-D-Trp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Phe- NH2 (composto Ns 571),
Ac-D-T yr-D-Trp-Alb- Ser-Phe-AzaGly-Leu- Arg(Me)-Trp-NH2 (composto N2 579),
Ac-D-Tyr-D-Trp-Asn-Ser(Me)-Phe-AzaGly-Leu- Arg(Me)-
Trp-NH2 (composto Nfi 580),
Ac-D-Tyr-D-Trp-Dap(Ac)-S er-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)- Trp-NH2 (composto N2 584),
Ac-D-T yr-D-Trp-Dap(F or)- Ser-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)- Trp-NH2 (composto N2 585),
Ac-D-T yr-D-T rp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-N al(2 ) - NH2 (composto N2 589),
Ac-D-T yr-D-T rp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Thi- NH2 (composto N2 590), Ac-D-Tyr-D-Trp- Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu- Arg(Me)-Tyr- NH2 (composto N2 591),
Ac-D-Tyr-D-Trp- Asn-Thr-Phe- AzaGly-Leu- Arg(Me)-Phe(4F) -NH2 (composto N2 592),
Ac-D-Tyr-D-T rp- Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Om-T rp-NH2
(composto N2 599),
Ac-D-Tyr-D-Trp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg-Trp-NH2 (composto N2 600),
Ac-D-NMeT yr-D-Trp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu- Arg(Me)- Trp-NH2 (composto N2 602),
Ac-D-Tyr-D-Trp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(SymMe2)- Trp-NH2 (composto N2 608),
F Or-D-Tyr-D-Trp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp- NH2 (composto N2 612),
Propionil-D-Tyr-D-Trp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-
Trp-NH2 (composto N2 613),
Ac-Tyr-D-Trp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (composto N2 615),
Ac-D-Ala-D-Trp-Asn-Thr-Phe- AzaGly-Leu- Arg(Me)-Trp- NH2 (composto N2 616),
Ac-D-Leu-D-T rp-Asn-Thr-Phe- AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp- NH2 (composto N2 617),
Ac-D-Phe-D-Trp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu- Arg(Me)-Trp- NH2 (composto N2 618),
2 5 Ac-D-Lys-D-Trp-Asn-Thr-Phe- AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-
NH2 (composto N2 621),
Ac-D-Tyr-Trp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu- Arg(Me)-Trp-NH2 (composto N2 623),
Ac-D-Tyr-D-Ala-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp- NH2 (composto N- 625),
Ac-D-T yr-D-Leu-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-T rp- NH2 (composto N2 626),
Ac-D-T yr-D-Phe-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-T rp- NH2 (composto N2 627),
Ac-D-T yr-D-Lys-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-T rp- NH2 (composto N2 629),
Ac-D-T yr-D-Glu-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-T rp- NH2 (composto N2 630),
Ac-D-T yr-D-Trp-Asn-Thr-Py a(4)-AzaGly-Leu-Arg(Me)-T rp-
NH2 (composto N2 635),
Ac-D-T yr-D-T rp-Asn-Thr-Phe(4F)-AzaGly-Leu- Arg(Me)- Trp-NH2 (composto N2 637),
Ac-D-Tyr-D-Pya(4)-Asn-Thr-Phe(4F)-AzaGly-Leu-Arg(Me)- Trp-NH2 (composto N2 638),
Ac-D-T yr-D-T φ-Asn-Thr-Phe-AzaGly-V al-Arg(Me)-T φ- NH2 (composto N2 642),
Gly-D-T yr-D-T φ- Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu- Αι^(Με)-Τφ- NH2 (composto N2 648),
2 0 Ac-Gly-D-Tyr-D-T φ-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-
Τφ-ΝΗ2 (composto N2 649),
D-Ty r-D-Tyr-D-Τφ- Asn-Thr-Phe- AzaGly-Leu- Arg(Me)-Trp- NH2 (composto N2 650),
Ac-D-Ty r-D-Tyr-D-Τφ-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)- Τφ-ΝΗ2 (composto N2 651),
pGlu-D-Tyr-D-Tφ-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Tφ- NH2 (composto N2 652),
Ac-D-T yr-Pro-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-T φ-ΝΗ2 (composto N2 657), Ac-D-Tyr-D-Py a(2)-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp- NH2 (composto N- 658),
Ac-D-T yr-D-Pya(3)-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp- NH2 (composto N- 660),
Ac-D-Tyr-Tic-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2
(composto N2 662),
Ac-D-T rp-D-T rp- Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu- Arg(Me)-T rp- NH2 (composto N2 663),
Ac-D-Τφ-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-T rp-NH2 (composto Ns 666),
Hexanoil-D-T φ-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (composto Ns 667),
3-Ρΐπ<ϋηορΓορΐοηί1-0-Τφ-Α8η-Τ1ΐΓ-Ρ1ΐ6-Αζ3θ^-ί6υ- Α^(Με)-Τφ-ΝΗ2 (composto Nfi 670),
Α<ϋροΐ1-ϋ-Τφ-Α8η-Τ1ΐΓ-Ρ1ΐ6-AzaGly-Leu-Α^(Με)-Τφ-ΝΗ2
(composto Na 671),
Ac-D-Tyr-NMeT φ-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-T φ- NH2 (composto N2 672),
6-Aminocaproil-D-Τφ-Asn-Thr-Phe- AzaGly-Leu-Arg(Me)- Τφ-ΝΗ2 (composto N2 674) ou sais destes; e
os compostos descritos na WO 2007/072997 (os derivados de metastina representados, por exemplo, pela fórmula abaixo ou sais destes:
Um derivado de metastina representado pela fórmula: XX0-XX2-XX3 -XX4-XX5-XX6-AzaGly-XX8-XX9-XX 10-
NH2
(em que:
XXO representa formila, alcanoíla Ci.20, ciclopropano- carbonila, 6-(acetil-D-arginilamino)caproíla, 6-((R)-2,3-diamino-
propionilamino)caproíla, 6-(D-norleucilamino)caproíla, 4-(D-arginil- amino)butirila, 3-(4-hidroxifenil)propionila, glicila, tirosila, acetilglicila, acetiltirosila, D-tirosila, acetil-D-tirosila, piroglutamila, 3-(piridin-3- il)propionila, adipoíla, glicoíla, 6-aminocaproíla;
XX2 representa Tyr, D-Tyr, D-Ala, D-Leu, D-Phe, D-Lys, D- Trp ou uma ligação química;
XX3 representa:
D-Asp,D-Dap,D-Ser,D-Gln,D-His,D-NMeAla,D- NMePhe,Aze(2),Pic(2),Pic(3),Hyp5Thz,NMeAla,Gly,Aib,Abz(2),Abz(3),Sar, Leu,Lys9Glu, β-alanina, Pzc(2), Om,His(3Me), Tyr(PO3H2), Pro(4NH2) ou Hyp(Bzl);
XX4 representa Asn, ácido 2-amino-3-ureidopropiônico, ácido Np-formil-P-diaminopropiônico, ácido Np-acetil-P-diamino-propiônico, Νω- pentilaspargina, N®-ciclopropilaspargina, N(!)-benzil-aspargina, ácido diaminobutanóico, His, Gin, Cit ou uma ligação química;
XX5 representa Ser, Thr, Vai, NMeSer, Gly, Ala, Hyp, D-Ala,
D-Thr, D-Pro ou uma ligação química;
XX6 representa Phe, Tyr, Trp, Tyr(Me), Thi, Nal(2), Cha, Pya(4), threo-Ser(3Fenil), eritro-Ser(3Fenil) ou fenilalanina opcionalmente substituído;
AzaGly representa azaglicina;
XX8 representa Leu, Nva ou Vai;
XX9 representa Arg, Om, Arg(Me) ou Arg(asymMe2); e,
XXlO representa Phe, Trp, 2-naftilalanina, 2-tienilalanina, tirosina ou 4-fluorofenilalanina); ou um sal deste, preferivelmente, o compostos abaixo ou sais destes:
Ac-D-Tyr-D-Trp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-D-Arg-Trp-NH2 (composto N2 708),
Ac-Asn-Thr-Phe- AzaGly-Leu- Arg(Me)-Trp-NH2 (compo sto
N- 709), Decanoil-Asn-Thr-Phe- AzaGly-Leu- Arg(Me)-Trp-NH2 (composto Nfi 710),
Acp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (composto
N-712),
Ac-Acp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2
(composto N2 713),
Ac-D-Tyr-D-Trp-Asp(NHPen)-Thr-Phe-AzaGly-Leu- Arg(Me)-Trp-NH2 (composto N2 714),
Ac-D-T yr-D-T rp-Asp(NHcPr)-Thr-Phe-AzaGly-Leu- Arg(Me)-Trp-NH2 (composto N2 715),
Ac-D-Tyr-D-Trp-Asp(NHBzl)-Thr-Phe-AzaGly-Leu- Arg(Me)-Trp-NH2 (composto N2 716),
Ac-D-Tyr-D-Trp-Alb-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp- NH2 (composto N2 717),
Ac-D-Tyr-D-Py a(4)-Alb-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-T rp-
NH2 (composto N2 718),
Ac-D-Tyr-D-Trp-Asn-D-Pro-Phe-AzaGly-Leu- Arg(Me)-Trp- NH2 (composto N2 719),
Ac-D-Tyr- Aze(I)- Asn-Thr-Phe- AzaGly-Leu- Arg(Me)-Trp- NH2 (composto N2 720),
Ae-D-Tyr-Pic(2)-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp- NH2 (composto N2 721),
Ac-D-Tyr-Pic(3)-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp- NH2 (composto N2 722)
Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2
(composto N2 723),
Ac-D-T yr-Thz-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (composto N2 724),
Ac-D-Tyr-NMeAla-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp- NH2 (composto N- 725)
Ac-D-Tyr-Gly-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-T rp-NH2 (composto N- 726)
Ac-D-Tyr-Aib-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (composto N2 727),
Ac-D-Tyr- Abz(2)- Asn-1Thr-Phe- AzaGly-Leu- Arg(Me)-Trp- NH2 (composto Na 728)
Ac-D-Tyr- Aze(3)-Asn-Thr-Phe- AzaGly-Leu- Arg(Me)-Trp- NH2 (composto Na 730)
Ac-D-Tyr-Sar-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2
(composto Na 731)
Ac-D-Tyr-D-NMeAla-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)- Trp-NH2 (composto Na 732),
Ac-D-Tyr-Izc-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu- Arg(Me)-Trp-NH2 (composto Na 734),
Ac-D-T yr-D-Asp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp- NH2 (composto Na 735),
Ac-D-Tyr-D-Dap- Asn-Thr-Phe- AzaGly-Leu- Arg(Me)-Trp- NH2 (composto Na 736),
Ac-D-Tyr-D-Ser-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-
NH2 (composto Na 737),
Ac-D-Tyr-D-Gln-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp- NH2 (composto Na 738),
Ac-D-Tyr-D-His-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp- NH2 (composto Na 739),
Ac-D-Tyr-D-T rp-Dab-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-T rp- NH2 (composto Na 740),
Ac-D-Tyr-Ala-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (composto Na 742), Ac-D-Tyr-Leu- Asn-Thr-Phe- AzaGly-Leu- Arg(Me)-Trp-NH2 (composto Ns 743),
Ac-D-Tyr-Ser-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (composto N° 744),
Ac-D-Tyr-Lys-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2
(composto N- 745),
Ac-D-Tyr-Glu-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (composto N2 746),
Ac-D-T yr- β-Ala- Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu- Arg(Me)-Trp-NH2 (composto N- 747),
Ac-D-Tyr-D-Trp-Asn-Thr-Phe(4Cl)-AzaGly-Leu-Arg(Me)- Trp-NH2 (composto N2 748),
Ac-D-Tyr-D-T rp-Asn-Thr-Phe(2F)- AzaGly-Leu- Arg(Me)- Trp-NH2 (composto N- 749),
Ac-D-Tyr-D-Trp-Asn-Thr-Phe(3F)- AzaGly-Leu- Arg(Me)-
Trp-NH2 (composto N2 750),
Ac-D-T yr-Ly s-Asn-Thr-Phe(2F )-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp- NH2 (composto N2 754),
Ac-D-Tyr-Glu-Asn-Thr-Phe(2F)-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp- NH2 (composto N2 755),
Ac-D-T yr-Ly s-Asn-Thr-Phe(3 F)-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp- NH2 (composto N2 756),
Ac-D-Tyr-Glu-Asn-Thr-Phe(3 F )- AzaGly-Leu- Arg(Me)-T rp- NH2 (composto N2 757),
Ac-D-Tyr-Ly s-Asn-Thr-Phe(4Cl)-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-
NH2 (composto N2 758),
Ac-D-Tyr-Glu-Asn-Thr-Phe(4Cl)-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp- NH2 (composto N2 759),
Ac-D-T yr-Pzc(2)-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-T rp- NH2 (composto N2 760),
Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-Phe(2F)-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp- NH2 (composto N2 763),
Ac-D-T yr-T rp-Asn-Thr-Phe(2F)-AzaGly-Leu- Arg(Me)-Trp- NH2 (composto N2 764),
Ac-D-T yr-Hyp-Asn-Thr-Phe(3 F)-AzaGly-Leu-Arg(Me)-T rp- NH2 (composto N2 765),
Ac-D-Tyr-Trp-Asn-Thr-Phe(3F)-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp- NH2 (composto N2 766),
Ac-D-T yr-Hyp-Asn-Thr-Phe(4Cl)- AzaGly-Leu- Arg(Me)-Trp-
NH2 (composto N2 767),
Ac-D-Tyr-Trp-Asn-Thr-Phe(4Cl)-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp- NH2 (composto N2 768),
Ac-D-T yr-Gly-Asn-Thr-Phe(4Cl)-AzaGly-Leu-Arg(Me)-T rp- NH2 (composto N2 769),
Ac-D-Tyr- Aib-Asn-Thr-Phe(4Cl)- AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp- NH2 (composto N2 770),
Ac-D-Tyr-Om-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-T rp-NH2 (composto N2 771),
Ac-D-Tyr-Thr-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2
(composto N2 772),
Ac-D-Tyr-His(3Me)-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp- NH2 (composto N2 773),
Ac-D-Tyr-DL-Ala(Pip)-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)- Trp-NH2 (composto N2 774),
Ac-D-Tyr-Tyr(PO3H2)-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)- Trp-NH2 (composto N2 775),
Glycoloil-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)- Trp-NH2 (composto N2 776) Ac-D-Tyr-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-T rp-NH2 (composto N2 777),
Ac-D-Tyr-Pro(4NH2)-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)- Trp-NH2 (composto N2 780),
Ac-D-Tyr-Hyp(Bzl)-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-
NH2 (composto N2 781),
Ac-D-Tyr-D-NMePhe-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)- Τφ-ΝΗ2 (composto N2 782),
Ac-D-Tyr-Gly-Asn-Thr-Phe(2F)-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp- NH2 (composto N2 783),
Ac-D-T yr-Aib-Asn-Thr-Phe(2F)-AzaGly-Leu-Arg(Me)-T rp- NH2 (composto N2 784),
Ac-D-Tyr-Gly-Asn-Thr-Phe(3F)-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp- NH2 (composto N2 785),
Ac-D-T yr-Aib-Asn-Thr-Phe(3 F )-AzaGly-Leu-Arg(Me)-T rp-
NH2 (composto N2 786),
Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-Phe(4F)-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp- NH2 (composto N2 787),
Ac-D-T yr-Glu-Asn-Thr-Phe(4F)-AzaGly-Leu- Arg(Me)-Trp- NH2 (composto N2 788),
Ac-D-Tyr-Lys-Asn-Thr-Phe(4F)-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp- NH2 (composto N2 789),
Ac-D-T yr-Gly-Asn-Thr-Phe(4F)-AzaGly-Leu- Arg(Me)-Trp- NH2 (composto N2 790),
2 5 Ac-D-T yr- Aib-Asn-Thr-Phe(4F )-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-
NH2 (composto N2 791),
Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-D-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp- NH2 (composto N2 794),
Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg-Trp-NH2 (composto N2 797),
Ac-D-Tyr-Hyp-Alb-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (composto N2 800),
4-[Bis-(2-Piridilmetil)aminometil]benzoil-Phe-AzaGly-Leu- Arg(Me)-Trp-NH2 (composto N2 801),
Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-NMeSer-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp- NH2 (composto N2 809),
Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Hyp-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (composto N2 810),
Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Gly-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2
(composto N2 813),
Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Ala-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (composto N2 814),
Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-D-Ala-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp- NH2 (composto N2 815),
Ac-D-Tyr-Hyp-His-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (composto N2 816),
Ac-D-Tyr-Hyp-Gln-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (composto N2 843),
Ac-D-Tyr-Hyp-D-Asn-Thr-Phe- AzaGly-Leu- Arg(Me)-Trp-
NH2 (composto N2 844),
Ac-D-Tyr-Hyp-Cit-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (composto N2 845),
Ac-D-T yr-Hyp-Asn-D-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-T rp- NH2 (composto N2 846),
Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-Phe- AzaGly- Al a(cPr)-Arg(Me)-Trp- NH2 (composto N2 856),
4-Ureidobenzoil-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (composto N2 860), Ac-D-T yr-Hyp-Arg-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-T rp-NH2 (composto N- 861),
Ac-D-T yr-Hyp-Gly-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-T rp-NH2 (composto N° 862),
Ac-D-Tyr-Hyp-Dap-Thr-Phe- AzaGly-Leu- Arg(Me)-Trp-NH2
(composto N- 863),
Ac-D-T yr-Hyp-Dab-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-T rp-NH2 (composto N- 864),
Ac-D-T yr-Hyp-Asn-Thr-aMePhe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp- NH2 (composto N-868),
Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-Phe(2Me)-AzaGly-Leu-Arg(Me)- Trp-NH2 (composto N2 870),
Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-Phe(3Me)-AzaGly-Leu-Arg(Me)- Trp-NH2 (composto N2 872),
Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-Phe(4Me)-AzaGly-Leu-Arg(Me)-
Trp-NH2 (composto N2 874),
Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-threo-Ser(3Fenil)-AzaGly-Leu- Arg(Me)-Trp-NH2 (composto N2 877),
Ac-D-Tyr-Hyp- Asn-Thr-eritro-Ser(3Fenil)- AzaGly-Leu- Arg(Me)-Trp-NH2 (composto N2 882),
Ac-D-Tyr-Hyp-Nva-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (composto N2 886),
Ac-Hyp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (composto N2 887),
3-(p-Hidróxifenil)propionil-Hyp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-
Arg(Me)-Trp-NH2 (composto N2 888),
pGlu-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (composto
N2 889),
Ac-D-Tyr-CisHyp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp- NH2 (composto N- 896), Ac-D-Tyr-Pro(4F)-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp- NH2 (composto N- 897),
Ac-T yr-Hyp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu- Arg(Me)-Trp-NH2 (composto Na 899)
também são úteis como agentes para prevenir/tratar doenças reumáticas (por exemplo, artrite reumatóide, ósteo-artrite, gota, etc.) ou semelhantes. Os testes podem ser executados pelos processos publicamente conhecidos descritos acima para determinar que estes compostos são úteis para doenças reumáticas.
Estes compostos também são úteis como um agente para prevenir/tratar autismo, imunomodulação (regeneração do timo, repopulação do timo, crescimento de célula T realçada), neuropatia diabética, nefropatia diabética, retinopatia diabética, arteriosclerose, distúrbios trombóticos ou lipotoxicidade; um agente para prevenir/tratar hiperlipidemia, diabete melito tipo II, hipertensão, neuropatia diabética, nefropatia diabética ou retinopatia diabética; um agente anti-ansiedade; um agente anti-estresse; um agente anti- insônia; um agente antimaníaco depressivo; um agente para prevenir/tratar hipertensão (por exemplo, hipertensão essencial, hipertensão renal, hipertensão sensível ao sal, etc.), angina do peito (por exemplo, angina estável, angina não estável, etc.), enfartação do miocárdio, distúrbios cerebrovasculares (por exemplo, distúrbio cerebrovascular assintomático, ataque isquêmico transitório, apoplexia, demência cerebrovascular, encefalopatia hipertensiva, infartação cerebral, etc.), insuficiência venosa, distúrbios circulatórios periféricos obliterantes, doença de Raynaud, arteriosclerose incluindo aterosclerose (por exemplo, aneurisma, arteriosclerose coronária, arteriosclerose cerebral, arteriosclerose periférica, etc.), espessamento vascular ou oclusão e deteriorações de órgão depois intervenção (por exemplo, intervenção coronária percutânea, colocação de sonda, terapia trombolítica coronária, etc.), hipertensão portal, distúrbios respiratórios (por exemplo, asma, hipertensão pulmonar, etc.); um agente para prevenir/tratar tolerância a glicose prejudicada (IGT); um secretagogo de insulina, um inibidor para transição de IGT para diabete;
um agente para prevenir/tratar complicações diabéticas [por exemplo, neuropatia, nefropatia, retinopatia, catarata, macroangiopatia, osteopenia, coma diabético hiperosmolar, doenças infecciosas (por exemplo, infecção respiratória, infecção do trato urinário, infecção do trato digestivo, infecção do tecido mole da pele, infecção da perna inferior), gangrena diabética, xerostomia, hipoacusia, distúrbio cerebrovascular, distúrbio circulatório periférico], osteoporose, caquexia (por exemplo, caquexia cancerosa, caquexia tuberculosa, caquexia diabética, caquexia de doença sanguínea, caquexia de doença endócrina, caquexia de doença infecciosa ou caquexia devido à síndrome da imunodeficiência adquirida), fígado graxo, síndrome do ovário policístico, doenças renais (por exemplo, nefropatia diabética, glomerulonefrite, glomerulosclerose, síndrome nefrótica, nefrosclerose hipertensiva, doença renal de estágio final), distrofia muscular, infartação cardíaca, angina do peito, distúrbios cerebrovasculares (por exemplo, infartação cerebral, apoplexia), o mal de Alzheimer, doença de Parkinson, demência, síndrome da resistência a insulina, Síndrome X, síndrome metabólica, hiperinsulinemia, distúrbios sensoriais induzidos por hiperinsulinemia, tumores (por exemplo, leucemia, câncer de pele), síndrome do tecido irritável, diarréia aguda ou crônica, doenças inflamatórias (por exemplo, espondilite deformante, artrite deformante, lumbago, gota, inflamação pós-operatória ou pós-traumática, inchação, neuralgia, faringolaringite, cistite, hepatite (incluindo esteato-hepatite não alcoólica), pneumonia, enterites, distúrbio do intestino inflamatório (incluindo doenças do intestino inflamatório), colite ulcerativa, dano da mucosa gástrica (incluindo dano da mucosa gástrica induzida pela aspirina)), danos da mucosa do intestino delgado, mal absorção, distúrbio da função testicular, síndrome da obesidade visceral, etc.; e,
para redução da adiposidade visceral, inibição do acúmulo viceral graxo, melhoramento do metabolismo da glicose, melhoramento do 5 metabolismo de lipídeo, suspensão da produção de LDL oxidado, melhoramento do metabolismo de lipoproteína, melhoramento do metabolismo da artéria coronária, prevenção ou tratamento da complicação cardiovascular, prevenção ou tratamento de complicações na insuficiência cardíaca, diminuição na sobra de sangue, prevenção ou tratamento de 10 anovulação, prevenção ou tratamento de hirsutismo ou prevenção ou tratamento de hiperandrogenoma; como um agente para melhora a função do pâncreas (células β), um agente regenerativo para pâncreas (células β), um agente para estimular a regeneração pancreática (célula β), um regulador de apetite, etc.
Estes compostos podem ser usados em combinação com
medicamentos outros que não os ditos compostos.
Como medicamentos, que podem ser usados em combinação com estes compostos (a seguir as vezes simplesmente aludido como medicamentos concomitantes), os medicamentos descritos como medicamentos que podem ser usados em combinação com os compostos da presente invenção podem ser usados de uma maneira similar.
Os compostos da presente invenção podem ser usados em combinação com medicamentos, por exemplo, agentes quimio-terapêuticos para tratar câncer, agentes terapêuticos hormonais, agentes imunoterapêuticos, 25 medicamentos para inibir as ações de fatores de crescimento celular e seus receptores, etc. (a seguir simplesmente aludido como agentes concomitantes). Os exemplos de “agentes quimioterapêuticos” incluem agentes de alquilação, antimetabólitos, antibióticos anticâncer, agentes anticâncer derivados de plantas, etc. Especificamente, os medicamentos posteriormente descritos podem ser usados.
Além disso, o composto da presente invenção tem excelente estabilidade sanguínea, solubilidade e estabilidade de solução, quando comparado à metastina nativa tal como metastina 54 (1 a 54) ou metastina 10 5 (45 a 54).
O derivado de metastina da presente invenção ou seu sal ou pró-droga, metastina por si ou metastina que codifica DNA, etc. é útil como um agente para suprimir a secreção do hormônio gonadotrópico (por exemplo, FSH, LH) ou a secreção do hormônio sexual [por exemplo, 10 androgênio (por exemplo, testosterona, androstenodiona), estrogênio (por exemplo, estradiol, estrona), progesterona]; etc.; em particular, o mesmo é útil para suprimir a secreção do hormônio gonadotrópico ou secreção do hormônio sexual por meio da infra-regulagem de hormônio gonadotrópico ou hormônio sexual (em que, a infra-regulagem de hormônio gonadotrópico ou 15 hormônio sexual pode ser a perda de pulso de LHRH ou esgotamento de LHRH) ou infra-regulagem de a proteína humana OT7T175 (receptor de metastina) que consiste da seqüência de aminoácido representada pela SEQ ID NO: 9; particularmente útil como um agente para prevenir ou tratar canceres dependentes de hormônio (por exemplo, câncer prostático, câncer 20 mamário, etc.; especialmente um câncer prostático, câncer prostático sensível ao hormônio, etc.); um agente para prevenir ou tratar endometriose; um agente para inibir a maturação folicular ovariana; um agente de suspensão do ciclo menstruai; um agente para tratar mioma do útero; um agente para tratar puberdade precoce; ou como um contraceptivo, etc. Onde o derivado de 25 metastina da presente invenção ou seu sal ou pró-droga, metastina por si ou metastina que codifica DNA, etc. tem a atividade agonística normal, uma dose eficaz do derivado de metastina suficiente para suprimir a secreção do hormônio gonadotrópico ou hormônio sexual é administrada no local ou tecido onde os efeitos terapêuticos devem ser exercidos, de modo que o derivado de metastina está presente em uma dose mais do que requerida (isto é, o derivado de metastina é administrado em um excesso em relação à dose eficaz normal, em que o derivado de metastina exerce os efeitos de suprimir a metástase do câncer, suprimir o crescimento do câncer, etc.; ou o efeito de promover a secreção do hormônio gonadotrópico, o efeito de promover a secreção do hormônio sexual, etc.) para exibir os efeitos de suprimir a secreção do hormônio gonadotrópico ou secreção do hormônio sexual. Os exemplos específicos incluem administração prolongada ou contínua da dose eficaz normal (incluindo uma administração técnica para liberar gradualmente os ingredientes farmacêuticos pela administração de bolo); e outros. Além disso quando o derivado de metastina da presente invenção ou seu sal ou a pró-droga destes, etc. tem uma atividade agonística suficiente mais do que requerida (uma atividade super-agonística), toma-se possível prolongar as atividades mais do que exibido pela dose necessária no local ou tecido onde o efeito terapêutico deve ser exibido. É portanto suficiente mesmo pela administração de dose eficaz normal suprimir a secreção do hormônio gonadotrópico ou hormônio sexual, por meio do qual o efeito de suprimir a secreção do hormônio gonadotrópico ou secreção do hormônio sexual é exibida.
Em outras palavras, uma dose eficaz do derivado de metastina da presente invenção ou seu sal ou pró-droga, metastina por si ou metastina que codifica DNA, etc. suficiente para suprimir a secreção do hormônio gonadotrópico ou hormônio sexual é administrado de modo que o derivado de metastina esteja presente em uma dose mais do que requerida no local ou tecido onde os efeitos terapêuticos devem ser exercidos ou suas atividades podem ser prolongadas mais do que requeridas, o que permite exibir os efeitos de suprimir a secreção do hormônio gonadotrópico ou suprimir a secreção do hormônio sexual.
O medicamento que compreende o composto da presente invenção é de baixa toxidez. Portanto, o composto da presente invenção pode ser seguramente administrado diretamente como tal ou como uma mistura com carregadores farmacologicamente aceitáveis, oral ou parenteralmente (por exemplo, tópica, retal, intravenosamente, etc.), na forma de preparações farmacêuticas tais como tabletes (incluindo drágeas e tabletes revestidos com película), formas de dosagem em pó, grânulos, cápsulas (incluindo cápsulas moles), formas de dosagem líquida, injeções, supositórios, formas de dosagem de liberação prolongada, etc., de acordo com meios publicamente conhecidos no geral usados no processo para produzir preparações farmacêuticas.
O composto da presente invenção é contido na preparação farmacêutica da presente invenção em cerca de 0,01 a cerca de 100 % em peso, com base no peso total da preparação.
Uma dose do composto da presente invenção pode variar dependendo do paciente a ser administrado, órgão alvo, condições, via de administração, etc., e na administração oral, o composto é no geral administrado ao paciente (como 60 kg de peso corporal) com câncer em uma dose diária de cerca de 0,01 a cerca de 100 mg, preferivelmente cerca de 0,1 a cerca de 50 mg e mais preferivelmente de cerca de 0,1 a cerca de 20 mg. Na administração parenteral, uma dose única do composto pode variar dependendo do paciente a ser administrado, órgão alvo, condições, via de administração, etc., e na forma de uma forma de dosagem injetável, é vantajoso administrar o composto ao paciente (como 60 kg de peso corporal) com câncer no geral em uma dose diária de cerca de 0,001 a cerca de 30 mg, preferivelmente de cerca de 0,01 a cerca de 20 mg, e mais preferivelmente de cerca de 0,01 a cerca de 10 mg. Para outras espécies de animal, a dose correspondente como convertido por peso de 60 kg pode ser administrado.
Carregadores farmacologicamente aceitáveis, que podem ser usados na fabricação da preparação farmacêutica da presente invenção, incluem várias substâncias carregadoras orgânicas ou inorgânicas convencionalmente usadas como materiais para preparações farmacêuticas. Estas substâncias incluem, por exemplo, um excipiente, um lubrificante, um aglutinante e um agente de desintegração em uma forma de dosagem sólida, e um solvente, um auxiliar de solução, um agente de suspensão, um agente de isotonização, um tampão, um agente calmante, etc. em uma forma de dosagem líquida. Além disso, aditivos convencionais tais como um preservante, um antioxidante, um corante, um adoçante, um absorvente, um agente umectante, etc. podem ser apropriadamente usados em quantidades adequadas, se necessário. Os exemplos de excipientes incluem lactose, sacarose, D-manitol, amido, amido de milho, celulose cristalina, ácido silícico anidro leve, etc. Os exemplos de lubrificantes incluem estearato de magnésio, estearato de cálcio, talco, sílica coloidal, etc.
Os exemplos de aglutinantes incluem celulose cristalina, sacarose, D-manitol, dextrina, hidroxipropil celulose, hidroxipropilmetil celulose, polivinilpirrolidona, amido, sacarose, gelatina, metil celulose, carboximetil celulose sódica, etc.
Os exemplos de agentes de desintegração incluem amido, carboximetil celulose, carboximetil celulose cálcica, carboximetil amido sódico, L-hidroxipropil celulose, etc.
Os exemplos de solventes incluem água para injeção, álcool, propileno glicol, Macrogol, óleo de gergelim, óleo de milho, óleo de oliva, etc.
Os exemplos de auxiliares de dissolução incluem polietileno glicol, propileno glicol, D-manitol, benzoato de benzila, etanol, tri- aminometano, colesterol, trietanolamina, carbonato de sódio, citrato de sódio, etc.
Os exemplos de agentes de suspensão incluem tensoativos tais como estearil trietanolamina, lauril sulfato de sódio, lauril aminopropionato, lecitina, cloreto de benzalcônio, cloreto de benzetônio, monoestearato de glicerina, etc.; polímeros hidrofílicos tais como álcool polivinílico, polivinil pirrolidona, carboximetil celulose sódica, metil celulose, hidroximetil celulose, hidroxietil celulose, hidroxipropil celulose, etc.
Os exemplos de agentes de isotonização incluem glicose, D-
sorbitol, cloreto de sódio, glicerina, D-manitol, etc.
Os exemplos de tampões incluem soluções de tamponização de um fosfato, acetato, carbonato, citrato, etc.
Os exemplos de agentes calmantes incluem álcool benzílico,
etc.
Os exemplos de preservantes incluem p-hidroxibenzoatos, clorobutanol, álcool benzílico, álcool fenetílico, ácido desidroacético, ácido sórbico, etc.
Os exemplos de antioxidantes incluem um sulfito, ácido ascórbico, α-tocoferol, etc.
Além disso, o composto da presente invenção pode ser usado em combinação com medicamentos outros que não o composto da presente invenção.
Os exemplos dos medicamentos, que podem ser usados em 20 combinação com o composto da presente invenção (a seguir as vezes simplesmente aludido como medicamentos concomitantes), incluem agentes quimioterapêuticos para tratar câncer, agentes terapêuticos hormonais, agentes imunoterapêuticos, medicamentos para inibir as ações de fatores de crescimento celular e seus receptores, etc. (a seguir simplesmente aludido 25 como agentes concomitantes).
Os exemplos de “agentes quimioterapêuticos” incluem agentes de alquilação, antimetabólitos, antibióticos anticâncer, agentes anticâncer derivados de plantas, etc.
Os exemplos de “agentes de alquilação” incluem mostarda nitrogenada, cloridreto de mostarda nitrogenada-N-óxido, clorambutila, ciclofosfamida, ifosfamida, tiotepa, carboquone, tosilato de improssulfano, bussulfano, cloridreto de nimustina, mitobronitol, melfalano, dacarbazino, ranimustina, fosfato sódico de estramustina, trietilenomelamina, carmustina, lomustina, estreptozocina, pipobromano, etoglucida, carboplatina, cisplatina, miboplatina, nedaplatina, oxaliplatina, altretamina, ambamustina, cloridreto de dibrospídio, fotemustina, prednimustina, pumitepa, ribomustina, temozolomida, treosulfano, trofosfamida, estimalâmero de zinostatina, carboquono, adozelesina, cistemustina, bizelesina, etc.
Os exemplos de “antimetabólitos” incluem mercaptopurina, 6- mercaptopurina ribosida, tioinosina, metotrexato, enocitabina, citarabina, ocfosfato de citarabina, cloridreto de ancitabina, medicamentos 5-FU (por exemplo, fluorouracila, tegafur, UFT, doxifluridina, carmofur, galocitabina, emitefur, etc.), aminopterina, leucovorina cálcica, tablóide, butocina, folinato cálcico, levofolinato cálcico, cladribina, emitefur, fludarabina, gencitabina, hidróxi-carbamida, pentostatina, piritrexima, idoxuridina, mitoguazona, tiazofrina, ambamustina, etc.
Os exemplos de “antibióticos anticâncer” incluem actinomicina D, actinomicina C, mitomicina C, cromomicina A3, cloridreto de bleomicina, sulfato de bleomicina, sulfato de peplomicina, cloridreto de daunorrubicina, cloridreto de doxorrubicina, cloridreto de aclarrubicina, cloridreto de pirarrubicina, cloridreto de epirrubicina, neocarzinostatina, mitramicina, sarcomicina, carzinofílina, mitotano, cloridreto de zorubicina, cloridreto de mitoxantrona, cloridreto de idarrubicina, etc.
Os exemplos de “agentes anticâncer derivados de plantas” incluem etoposida, etoposida fosfato, sulfato de vinblastina, sulfato de vincristina, sulfato de vindesina, teniposida, paclitaxel, docetaxel, vinorelbina, etc.
Os exemplos de “agentes terapêuticos hormonais” incluem fosfestrol, dietilstilbestrol, clorotrianiseno, acetato de medroxipro-gesterona, acetato de megestrol, acetato de clormadinona, acetato de ciproterona, danazol, alilestrenol, gestrinona, mepartricina, raloxifeno, ormeloxifeno, levormeloxifeno, anti-estrogênios (por exemplo, citrato de tamoxifeno, citrato de toremifeno, etc.), formas de dosagem de pílula, mepitiostano, testrolactona, aminoglutetimida, agonistas LH-RH (por exemplo, acetato de goserelina, busorelina, leuprorelina, etc.), droloxifeno, epitiostanol, sulfonato de etinilestradiol, inibidores de aromatase (por exemplo, cloridreto de fadrozol, anastrozol, retrozol, exemestano, vorozol, formestano, etc.), anti-androgênios (por exemplo, flutamida, bicartamida, nilutamida, etc.), inibidores de 5 a- redutase (por exemplo, fmasterida, epristerida, etc.), medicamentos de adreno-cortico-hormônio (por exemplo, dexametasona, prednisolona, betametasona, triancinolona, etc.), inibidores da síntese de androgênio (por exemplo, abiraterona, etc.), retinóide e medicamentos que retardam o metabolismo de retinóide (por exemplo, liarozol, etc.), e entre outros, agonistas de LH-RH (por exemplo, acetato de goserelina, busorelina, leuprorelina, etc.) são preferíveis.
Os exemplos de “agentes imunoterapêuticos (BRM)” incluem picibanila, crestina, sizofirana, lentinana, ubenimex, interferons, interleucinas, fator estimulante de colônia de macrófago, fator granulócito estimulante de colônia, eritropoietina, linfotostina, vacina BCG, Corynebacterium parvum, levamisol, polissacarídeo K, procodazol, etc.
Os “fatores de crescimento celular” no “medicamentos para inibir as ações de fatores de crescimento celular e seus receptores” podem ser qualquer substância contanto que um tal material para estimular o crescimento celular e, normalmente, os peptídeos que têm um peso molecular de 20.000 ou menos e ligados aos seus receptores para exibir as ações em um nível mais baixo podem ser usados como os fatores. Os exemplos específicos são (1) EGF (fator de crescimento epidérmico) ou substâncias tendo substancialmente a mesma atividade como EGF [por exemplo, EGF, hereglin, etc.], (2) insulina ou substâncias tendo substancialmente a mesma atividade como insulina [por exemplo, insulina, IGF (fator de crescimento equivalente a insulina)-1, IGF-2, etc.], (3) FGF (fator de crescimento de fibroblasto) ou substâncias tendo substancialmente a mesma atividade como FGF [por exemplo, FGF ácido, FGF básico, KGF (fator de crescimento de queratinócito), FGF-10, etc.], (4) outros fatores de crescimento celular [por exemplo, CSF(fator de estimulação de colina), EPO (eritropoietina), IL-2 (interleucina-2), NGF (fator de crescimento de nervo), PDGF (fator de crescimento derivado de plaqueta ), TGFp (fator de crescimento transformador β), HGF (fator de crescimento de hepatócito),VEGF (fator de crescimento endotelial vascular), etc.] e outros.
Os “receptores de fatores de crescimento celular” podem ser qualquer receptor contanto que tal seja capaz de ligar-se aos fatores de crescimento celular descrito acima, e os exemplos específicos são receptor de EGF, receptor de hereglina (HER2), receptor de insulina, receptor de IGF, receptor-1 de FGF ou receptor-2 de FGF, etc.
Como o “agente que inibe o efeito do fator de crescimento celular” inclui anticorpo de HER2 (trastuzumab (Herceptina (marca registrada)), etc.), mesilato de imatinib, ZDl839 ou anticorpo EGFR (cetuximab (Erbitux (marca registrada)), etc.), anticorpo contra VEGF (por exemplo, Bevacizumab (Avastina (marca registrada))), anticorpo VEGFR, inibidor de VEGFR, inibidor de EGFR (erlotinib (Tarceva (marca registrada)), gefitinib (Iressa (marca registrada)), etc.)
Além dos agentes supra citados, estes também são usados L- asparginase, aceglatona, cloridreto de procarbazina, complexo de protoporfirina-cobalto, mercúrio-hematoporfirina sódica, inibidor de topoisomerase I (por exemplo, Irinotecano, Topotecano, etc.), inibidores de topoisomerase II (por exemplo, Sobzoxano, etc.), agente indutor de diferenciação (por exemplo, retinóide, grupo vitamina D, etc.), inibidor de angiogênese (por exemplo, talidomida, SUl 1248, etc.), bloqueador-α (por exemplo, cloridreto de tansulosina, naftopidila, urapidila, alfiizosina, terazosina, prazosina, silodosina, etc.), inibidor da serina-treonina cinase, antagonista do receptor de endotelina (por exemplo, atrasentan, etc.), inibidor de proteassoma (por exemplo, bortezomib, etc.), inibidor de Hsp90 (por exemplo, 17-AAG, etc.), espironolactona, minoxidila, Ila- hidroxiprogesterona, inibidor da reabsorção óssea/supressor da metástase óssea (por exemplo, ácido zoldrônico, ácido alendrônico, ácido pamidrônico, ácido etidrônico, ácido ibandrônico, ácido clodrônico), etc.
O uso combinado do composto da presente invenção e um medicamento concomitante exibe os seguintes efeitos excelentes.
(1)A dose pode ser reduzida quando comparada com a dose quando o composto da presente invenção ou um medicamento concomitante são administrados sozinhos.
(2) Um medicamento concomitantemente administrado com o composto da presente invenção pode ser escolhido dependendo da condição (branda, severa, etc.) de um paciente.
(3) Um medicamento concomitante, cujo mecanismo funcional é diferente daquele do composto da presente invenção, pode ser escolhido de modo que um período de tratamento pode ser ajustado mais longo.
(4) Um medicamento concomitante, cujo mecanismo funcional é diferente daquele do composto da presente invenção, pode ser escolhido de modo que efeitos terapêuticos prolongados possam ser obtidos.
(5) Um efeito sinergístico pode ser obtido pelo uso concomitante do composto da presente invenção e um medicamento concomitante.
Além disso, o composto da presente invenção pode reduzir valores de testosterona ao nível emasculado imediatamente depois da medicação. Assim quando o medicamento concomitante tal como o agonista de LH-RH (por exemplo, acetato de goserelina, busorelina, leuprorelina, etc.; preferivelmente leuprorelina) é usado em combinação com o composto da presente invenção, os valores de testosterona podem ser reduzidos ao nível emasculado imediatamente depois da medicação do composto da presente invenção. Além disso, visto que o uso combinado do medicamento concomitante tal como o agonista de LH-RH (por exemplo, acetato de goserelina, busorelina, leuprorelina, etc.; preferivelmente leuprorelina) e o composto da presente invenção resulta na preservação prolongada do período dependente de hormônio, isto pode ser vantajosamente usado.
Em seguida, o uso combinado do composto da presente invenção e do medicamento concomitante é aludido como “a preparação combinada da presente invenção.”
Quando a preparação combinada da presente invenção é usada, um período de dosagem do composto da presente invenção e do medicamento concomitante não é restrito; o composto da presente invenção ou a sua composição farmacêutica e o medicamento concomitante ou a sua composição farmacêutica podem ser administrados ao paciente a ser administrado simultaneamente ou em certos intervalos de tempo. A dose do medicamento concomitante pode ser modificada de acordo com a dose clinicamente usada e podem ser apropriadamente escolhidos dependendo do paciente a ser administrado, via para administração, doença, combinação, etc.
Um modo para a administração da preparação combinada da presente invenção não é particularmente limitado, mas é suficiente que o composto da presente invenção seja usado em combinação com o medicamento concomitante no momento da administração. Para tal modo de administração, existe, por exemplo, (1) a administração de uma forma de dosagem única obtida pela mistura do composto da presente invenção e do medicamento concomitante entre si ao mesmo tempo, (2) administração simultânea de duas formas de dosagem preparadas separadamente a partir do composto da presente invenção e do medicamento concomitante através da mesma via para administração, (3) administração de duas formas de dosagem preparadas separadamente a partir do composto da presente invenção e do medicamento concomitante em certos intervalos de tempo através da mesma via para a administração, (4) administração simultânea de duas formas de dosagem preparadas separadamente a partir do composto da presente invenção e do medicamento concomitante através de vias diferentes para a administração, (5) administração de duas formas de dosagem preparadas separadamente a partir do composto da presente invenção e do medicamento concomitante em certos intervalos de tempo (por exemplo, a administração do composto da presente invenção e do medicamento concomitante nesta ordem ou administração em uma ordem reversa) através de vias diferentes para a administração, etc.
A preparação combinada da presente invenção é de baixa toxidez e assim pode ser seguramente administrado oral ou parenteralmente (por exemplo, tópica, retal, intravenosamente, etc.) na forma de preparações farmacêuticas tais como tabletes (incluindo drágeas e tabletes revestidos com película), formas de dosagem em pó, grânulos, cápsulas (incluindo cápsulas moles), formas de dosagem líquida, injeções, supositórios, formas de dosagem de liberação prolongada, etc., que são obtido pela mistura do o composto da presente invenção ou (e) o medicamento concomitante descrito acima com carregadores farmacologicamente aceitáveis pelos métodos conhecidos publicamente. As formas de dosagem injetáveis podem ser administradas intravenosa, intramuscular ou subcutaneamente, no órgão ou diretamente no foco.
Carregadores farmacologicamente aceitáveis, que podem ser usados para fabricar a preparação combinada da presente invenção, incluem várias substâncias carregadoras orgânicas ou inorgânicas convencionalmente usadas como materiais para preparações farmacêuticas. Estas substâncias incluem, por exemplo, um excipiente, um lubrificante, um aglutinante e um agente de desintegração em uma forma de dosagem sólida, e um solvente, um auxiliar de solução, um agente de suspensão, um agente de isotonização, um tampão, um agente calmante, etc. em uma forma de dosagem líquida. Além disso, aditivos convencionais tais como um preservante, um antioxidante, um corante, um adoçante, um absorvente, um agente umectante, etc. pode ser apropriadamente usado em quantidades adequadas, se necessário.
Os exemplos de excipientes incluem lactose, sacarose, D- manitol, amido, amido de milho, celulose cristalina, ácido silícico anidro leve, etc.
Os exemplos de lubrificantes incluem estearato de magnésio, estearato de cálcio, talco, sílica coloidal, etc.
Os exemplos de aglutinantes incluem celulose cristalina, sacarose, D-manitol, dextrina, hidroxipropil celulose, hidroxipropilmetil celulose, polivinilpirrolidona, amido, sacarose, gelatina, metil celulose, carboximetil celulose sódica, etc.
Os exemplos de agentes de desintegração incluem amido, carboximetil celulose, carboximetil celulose cálcica, carboximetil amido sódico, L-hidroxipropil celulose, etc.
Os exemplos de solventes incluem água para injeção, álcool, propileno glicol, Macrogol, óleo de sésamo, óleo de milho, óleo de oliva, etc.
Os exemplos de auxiliares de dissolução incluem polietileno glicol, propileno glicol, D-manitol, benzoato de benzila, etanol, trisaminometano, colesterol, trietanolamina, carbonato de sódio, citrato de sódio, etc.
Os exemplos de agentes de suspensão incluem tensoativos tais como esteariltrietanolamina, lauril sulfato de sódio, lauril aminopropionato, lecitina, cloreto de benzalcônio, cloreto de benzotônio, monoestearato de glicerina, etc.; polímeros hidrofílicos tais como álcool polivinílico, polivinil pirrolidona, carboximetil celulose sódica, metil celulose, hidroximetil celulose, hidroxietil celulose, hidroxipropil celulose, etc.
Os exemplos de agentes de isotonização incluem glicose, D- sorbitol, cloreto de sódio, glicerina, D-manitol, etc.
Os exemplos de tampões incluem soluções de tamponização de um fosfato, acetato, carbonato, citrato, etc.
Os exemplos de agentes calmantes incluem álcool benzílico,
etc.
Os exemplos de preservantes incluem p-hidroxibenzoatos, clorobutanol, álcool benzílico, álcool fenetílico, ácido desidroacético, ácido sórbico, etc.
Os exemplos de antioxidantes incluem um sulfito, ácido ascórbico, α-tocoferol, etc.
Na preparação combinada da presente invenção, uma razão do composto da presente invenção para o medicamento concomitante pode ser apropriadamente escolhida dependendo do paciente a ser administrado, via para administração, doença, etc.
Por exemplo, a quantidade do composto da presente invenção contida na preparação combinada da presente invenção varia dependendo da forma de dosagem da preparação, mas é usualmente de cerca de 0,01 a 100 % em peso, preferivelmente de cerca de 0,1 a 50 % em peso, e mais preferivelmente de cerca de 0,5 a 20 % em peso, com base no peso total da preparação.
A quantidade do medicamento concomitante contida na preparação combinada da presente invenção varia dependendo da forma de dosagem da preparação, mas é usualmente de cerca de 0,01 a 100 % em peso, preferivelmente de cerca de 0,1 a 50 % em peso, e mais preferivelmente de cerca de 0,5 a 20 % em peso, com base no peso total da preparação.
A quantidade de aditivos tais como um carregador, etc. contida na preparação combinada da presente invenção varia dependendo da forma de dosagem da preparação, e é usualmente de cerca de 1 a 99,99 % em peso, preferivelmente de cerca de 10 a 90 % em peso, com base no peso total da preparação.
Estas quantidades podem ser as mesmas, também quando o composto da presente invenção e o medicamento concomitante são separadamente preparados, respectivamente.
Estas preparações podem ser fabricadas por si pelos métodos conhecidos publicamente usados de modo convencional no geral.
Por exemplo, o composto da presente invenção ou o medicamento concomitante podem ser preparados em uma forma de dosagem injetável pela formulação com um agente dispersante (por exemplo, Tween 80 (fabricado pela Atlas Powder Company, USA), HCO 60 (fabricado pela Nikko Chemicals Co, Ltd.), polietileno glicol, carboximetil celulose, alginato de sódio, hidroxipropilmetil celulose, dextrina, etc.), um estabilizante (por exemplo, ácido ascórbico, pirossulfito de sódio), um tensoativo (por exemplo, polissorbato 80, macrogol, etc.), um agente solubilizante (por exemplo, glicerina, etanol, etc.), um agente de tamponização (por exemplo, ácido fosfórico ou seu sal de metal alcalino, ácido cítrico ou seu sal de metal alcalino, etc.), um agente de isotonização (por exemplo, cloreto de sódio, cloreto de potássio, manitol, sorbitol, glicose, etc.), um agente de ajuste de pH (por exemplo, ácido clorídrico, hidróxido de sódio, etc.), um preservante (por exemplo, p-oxibenzoato de etila, ácido benzóico, metilparabeno, propilparabeno, álcool benzílico, etc.), um solubilizante (por exemplo, glicerina concentrada, meglumina, etc.), um auxiliar de solução (por exemplo, propileno glicol, sacarose, etc.), um agente calmante (por exemplo, glicose, álcool benzílico, etc.), para preparar em injeção aquosa; ou pela dissolução, suspensão ou emulsificação com um óleo vegetal tal como óleo de oliva, óleo de gergelim, óleo de semente de algodão, óleo de milho, etc., um auxiliar de solução tal como propileno glicol ou semelhantes para preparar em uma injeção oleosa.
Uma forma de dosagem oral pode ser produzida em uma maneira convencional pela adição ao composto da presente invenção ou ao medicamento concomitante, por exemplo, um excipiente (por exemplo, lactose, sacarose, amido, etc.), um agente de desintegração (por exemplo, amido, carbonato de cálcio, etc.), um aglutinante (por exemplo, amido, goma arábica, carboximetil celulose, polivinilpirrolidona, hidroxipropil celulose, etc.), um lubrificante (por exemplo, talco, estearato de magnésio, polietileno glicol 6000, etc.) e outros aditivos, comprimindo a mistura resultante e, se necessário, revestindo o produto comprimido com o propósito de mascarar sabores, degradação entérica ou liberação prolongada pelas técnicas por si publicamente conhecidas. Os agentes de revestimento para este propósito incluem, por exemplo, hidroxipropilmetil celulose, etil celulose, hidroximetil celulose, hidroxipropil celulose, polioxietileno glicol, Tween 80, Prulonic F68, acetato ftalato de celulose, ftalato de hidroxipropilmetil celulose, acetato succinato de hidroximetil celulose, Eudragit (fabricado pela Rohm Company, Alemanha, copolímero de ácido metacrílico/ácido acrílico) e corantes (por exemplo, óxido de ferro, dióxido de titânio). A forma de dosagem oral pode ser uma forma de dosagem de liberação imediata ou uma forma de dosagem de liberação prolongada.
Por exemplo, em um supositório, o composto da presente invenção ou o medicamento concomitante é preparado em uma composição oleosa ou aquosa sólida, semi-sólida ou líquida pelas técnicas por si publicamente conhecidas. As bases oleosas usadas para a composição descrita acima incluem glicerídeos de ácidos graxos superiores [por exemplo, manteiga de cacau, uitepsóis (fabricado pela Dynamite Nobel Company, Alemanha), etc.], ácidos graxos moderados [por exemplo, miglióis (fabricado pela Dynamite Nobel Company, Alemanha), etc.], óleos vegetais (por exemplo, óleo de gergelim, óleo de soja, óleo de semente de algodão, etc.), e outros. As bases aquosas incluem, por exemplo, polietileno glicóis e propileno glicol. Bases para os géis aquosos incluem, por exemplo, borrachas naturais, derivados de celulose, polímeros de vinila, polímeros de acrílico, etc.
Os exemplos da forma de dosagem de liberação prolongada acima incluem microcápsulas de liberação prolongada, e outros.
As microcápsulas de liberação prolongada podem ser obtidas por si pelos métodos conhecidos publicamente, e são preferivelmente preparadas na forma, por exemplo, de uma forma de dosagem de liberação prolongada pelo método [2] mostrado abaixo e administrado.
Preferivelmente, o composto da presente invenção é preparado em uma forma de dosagem para a administração oral tal como uma forma de dosagem sólida (por exemplo, forma de dosagem em pó, grânulos, tabletes, cápsulas) ou em uma forma de dosagem para a administração retal tal como um supositório, etc. Uma forma de dosagem para a administração oral é particularmente preferida.
O medicamento concomitante pode ser preparado na forma de dosagem descrita acima, dependendo do tipo de medicamento.
A seguir, [1] uma preparação injetável do composto da presente invenção ou do medicamento concomitante e a sua produção, [2] uma preparação de liberação prolongada ou liberação imediata do composto da presente invenção ou do medicamento concomitante e a sua produção e [3] uma preparação desintegrante sublingual, bucal ou oral rápida do composto da presente invenção ou do medicamento concomitante e a sua produção serão especificamente descritas.
[1] Preparação Injetável e a sua Produção
Uma preparação injetável obtida pela dissolução do composto da presente invenção ou do medicamento concomitante em água é preferida. A preparação injetável pode conter um benzoato e/ou um salicilato. A preparação injetável é obtida pela dissolução do composto da presente invenção ou do medicamento concomitante e opcionalmente um benzoato e/ou um salicilato em água.
Os exemplos do benzoato e/ou salicilato descrito acima incluem um sal de metal alcalino tal como sais de sódio e potássio, etc., um sal de metal alcalino terroso tal como sais de cálcio e magnésio, etc., um sal de amônio, um sal de meglumina, um sal de um ácido orgânico tal como trometamol, e outros.
A concentração do composto da presente invenção ou do medicamento concomitante na preparação injetável é de cerca de 0,05 a 50 % p/v, preferivelmente de cerca de 0,3 a 20 % p/v. A concentração do benzoato e/ou salicilato é de 0,5 a 50 % p/v, preferivelmente de 3 a 20 % p/v.
Além disso, aditivos no geral usados em uma preparação injetável tal como um estabilizante (ácido ascórbico, pirossulfito de sódio, etc.), um tensoativo (polissorbato 80, macrogol, etc.), um agente solubilizante (glicerina, etanol, etc.), um agente de tamponização (ácido fosfórico e seu sal de metal alcalino, ácido cítrico e seu sal de metal alcalino, etc.), um agente de isotonização (cloreto de sódio, cloreto de potássio, etc.), um agente dispersante (hidroxipropilmetil celulose, dextrina), um agente de ajuste de pH (ácido clorídrico, hidróxido de sódio, etc.), um preservante (p-oxibenzoato de etila, ácido benzóico, etc.), um solubilizante (glicerina concentrada, meglumina, etc.), um auxiliar de solução (propileno glicol, sacarose, etc.), um agente calmante (glicose, álcool benzílico, etc.) são apropriadamente adicionados à preparação. Qualquer um destes aditivos é adicionado em uma quantidade no geral usada em uma preparação injetável.
A preparação injetável é ajustada ao pH de 2 a 12, preferivelmente de 2,5 a 8,0 pela adição de um agente de ajuste de pH.
A preparação injetável é obtida pela dissolução tanto do composto da presente invenção quanto do medicamento concomitante e opcionalmente um benzoato e/ou salicilato, e, se necessário, os aditivos acima em água. Estes componentes podem ser dissolvidos em qualquer ordem de acordo com a mesma maneira como em uma preparação injetável convencional.
Uma solução aquosa para injeção é preferivelmente aquecida,
e usada como uma preparação injetável depois da esterilização pela filtração ou autoclavada como em uma preparação injetável convencional para fornecer uma preparação injetável.
Uma preparação injetável aquosa é preferivelmente autoclavada, por exemplo, delOOal21°C por 5 a 30 minutos.
Além disso, a preparação pode estar em uma forma de solução na qual a atividade antibacteriana é comunicada para ser utilizável como uma forma de dosagem múltipla em dosagem dividida.
[2] Preparação de Liberação Prolongada ou de Liberação Imediata e a sua Produção
Uma preparação de liberação prolongada preferida compreende um núcleo que compreende o composto da presente invenção ou o medicamento concomitante, que é opcionalmente revestido com um material insolúvel em água ou um polímero de intumescimento. Por exemplo, 20 uma preparação de liberação prolongada para a administração oral de uma forma de dosagem de uma vez ao dia é preferida.
Os exemplos do material insolúvel em água usado para o agente de revestimento incluem éteres de celulose tais como etil celulose, butil celulose, etc., ésteres de celulose tais como acetato de celulose, 25 propionato de celulose, etc., ésteres polivinílicos tais como acetato de polivinila, butirato de polivinila, etc., polímeros de ácido acrílico tais como um copolímero de ácido acrílico/ácido metacrílico, um copolímero de metacrilato de metila, um copolímero de metacrilato de etoxietila/metacrilato de cinamoetila/metacrilato de aminoalquila, um ácido poliacrílico, um ácido polimetacrílico, um copolímero de alquilamida do ácido metacrílico, um poli(metacrilato de metila), um polimetacrilato, um copolímero de metacrilato de aminoalquila, um poli(anidrido metacrílico), um copolímero de metacrilato de glicidila, em particular, uma série de Eudragits (Rohm & Pharma) tal como 5 Eudragit RS-100, RL-100, RS-30D, RL-30D, RL-PO e RS-PO (acrilato de etila/ metacrilato de metila/metacrilato de clorotrimetila/etil amônio) e Eudragit NE-30D (copolímero metacrilato de metila/acrilato de etila), etc., óleos hidrogenados tais como óleo de mamona hidrogenado (por exemplo, LUBRI WAX (Freund Industrial Co, Ltd.), etc.), ceras tais como cera de 10 carnaúba, um éster de glicerina de ácido graxo, parafina, etc., ésteres de ácido graxo de poliglicerina, etc.
O polímero de intumescimento é preferivelmente um polímero tendo um grupo removível ácido e exibindo intumescimento dependente de pH, e um polímero tendo um grupo removível ácido, que sofre um 15 intumescimento mínimo em um pH ácido tal como no estômago mas é intumescido extensivamente em um pH neutro tal como no intestino delgado e grosso, é preferido.
Os exemplos de um tal polímero tendo um grupo removível ácido e exibindo intumescimento dependente de pH incluem um polímero de 20 ácido poliacrílico reticulado tal como Carbômeros 934P, 940, 941, 974P, 980, 1342, etc., policarbofíla e policarbofila cálcica (todos fabricados pela BF Goodrich Chemicals), Hivis Wakos 103, 104, 105 e 304 (todos fabricados pela Wako Pure Chemical Industries, Ltd.), etc.
O agente de revestimento usado na preparação de liberação prolongada além disso pode conter um material hidrofílico.
Os exemplos do material hidrofílico incluem um polissacarídeo que pode ter um grupo sulfato, tal como pululano, dextrina, alginatos de metal alcalino, etc., um polissacarídeo tendo um grupo hidroxialquila ou um grupo carboxialquila tal como hidroxipropil celulose, hidroxipropilmetil celulose, carboximetil celulose sódica, etc., metil celulose, polivinilpirrolidona, álcool polivinílico, polietileno glicol, etc.
A quantidade do material insolúvel em água contido no agente de revestimento da preparação de liberação prolongada é de cerca de 30 a cerca de 90 % (p/p), preferivelmente de cerca de 35 a cerca de 80 % (p/p), mais preferivelmente de cerca de 40 a cerca de 75 % (p/p), e o teor de polímero de intumescimento é de cerca de 3 a cerca de 30 % (p/p), preferivelmente de cerca de 3 a cerca de 15 % (p/p). O agente de revestimento além disso pode conter um material hidrofílico, e a quantidade do material hidrofílico contido no agente de revestimento é de cerca de 50 % (p/p) ou menos, preferivelmente de cerca de 5 a cerca de 40 % (p/p), mais preferivelmente de cerca de 5 a cerca de 35 % (p/p). Como aqui usado, a % (p/p) acima é usada para significar uma % em peso com base na composição de agente de revestimento, que é o resto da solução de agente de revestimento depois da remoção de qualquer solvente (por exemplo, água, um álcool inferior tal como metanol, etanol, etc.).
A preparação de liberação prolongada é fabricada pela preparação de um núcleo contendo um medicamento como ilustrado abaixo, seguida pelo revestimento do núcleo resultante com uma solução do agente de 20 revestimento obtida pela fusão por aquecimento de um material insolúvel em água ou um polímero de intumescimento ou pela dissolução ou dispersão de um tal material em um solvente.
I. Produção de Núcleo Contendo Medicamento
A forma de um núcleo contendo um medicamento a ser revestido com um agente de revestimento (a seguir as vezes simplesmente aludido como um núcleo) não é especificamente limitado mas preferivelmente preparado em uma forma particulada tal como grânulos, grânulos finos ou semelhantes.
Quando o núcleo é grânulos ou grânulos finos, eles têm um tamanho de partícula médio de preferivelmente cerca de 150 a cerca de 2.000 μιη, mais preferivelmente de cerca de 500 a cerca de 1.400 μπι.
O núcleo pode ser preparado em uma maneira convencional. Por exemplo, um medicamento é misturado com um excipiente, aglutinante, 5 agente de desintegração, lubrificante, estabilizador, etc. adequados, e depois submetido à granulação pela extrusão úmida, granulação de leito fluidizado ou semelhante.
O teor de medicamento no núcleo é de cerca de 0,5 a cerca de 95 % (p/p), preferivelmente de cerca de 5,0 a cerca de 80 % (p/p), mais preferivelmente de cerca de 30 a cerca de 70 % (p/p).
Os exemplos do excipiente contido no núcleo incluem um sacarídeo tal como sacarose, lactose, manitol, glicose, etc., amido, celulose cristalina, fosfato de cálcio, amido de milho, etc. Entre outros, celulose cristalina e amido de milho são preferidos.
Os exemplos do aglutinante usado incluem álcool polivinílico,
hidroxipropil celulose, polietileno glicol, polivinil pirrolidona, Pluronic F68, goma arábica, gelatina, amido, etc. Os exemplos do agente de desintegração incluem carboximetil celulose cálcica (ECG505), croscarmelose sódica (Ac- Di-Sol), polivinil pirrolidona reticulada (crospovidona), hidroxipropil celulose 20 substituída inferior (L-HPC), etc. Entre outros, hidroxipropil celulose, polivinil pirrolidona e hidroxipropil celulose substituída inferior são preferidos. Os exemplos do lubrificante e do anticoagulante incluem talco, estearato de magnésio e seus sais inorgânicos, e os exemplos do lubrificante incluem polietileno glicol, etc. Os exemplos do estabilizante incluem um 25 ácido tal como ácido tartárico, ácido cítrico, ácido succínico, ácido fumárico, ácido maléico, etc.
Além da técnica descrita acima, o núcleo pode ser preparado pelo uso de outras técnicas tais como uma técnica de granulação por tamboramento, uma técnica de revestimento em tacho, uma técnica de revestimento em leito fluidizado e uma técnica de granulação por fusão, em que um medicamento ou uma mistura do medicamento com um excipiente, um lubrificante, etc. é adicionado às porções às partículas de carregador inerte como sementes para o núcleo com pulverização de um aglutinante dissolvido em um solvente adequado tal como água, um álcool inferior (por exemplo, metanol, etanol, etc.) ou semelhantes. Os exemplos das partículas carregadoras inertes incluem aquelas preparadas a partir de sacarose, lactose, amido, celulose cristalina e ceras, e, preferivelmente, estes carregadores têm um tamanho de partícula médio de cerca de 100 μηι a cerca de 1.500 μηι.
De modo a separar o medicamento contido no núcleo de um agente de revestimento, a superfície do núcleo pode ser coberta com um material protetivo. Os exemplos do material protetivo incluem o material hidrofílico descrito acima e material insolúvel em água. O material protetivo preferido é o polietileno glicol ou um polissacarídeo tendo um grupo hidroxialquila ou um grupo carbóxi-alquila, mais preferivelmente, hidroxipropilmetil celulose e hidroxipropil celulose. O material protetivo pode conter, como um estabilizante, um ácido tal como ácido tartárico, ácido cítrico, ácido succínico, ácido fümárico, ácido maléico, etc., e um lubrificante tal como talco. Quando o material protetivo é usado, a sua quantidade a ser revestida é de cerca de 1 a cerca de 15 % (p/p), preferivelmente de cerca de 1 a cerca de 10 % (p/p), mais preferivelmente de cerca de 2 a cerca de 8 % (p/p) com base no núcleo.
O material protetivo pode ser revestido por um método de revestimento convencional e especificamente, o núcleo é revestido por pulverização com o material protetivo por uma técnica de revestimento em leito fluidizado, uma técnica de revestimento em tacho, etc.
II. Revestimento do Núcleo com Agente de Revestimento
O núcleo obtido em I acima é revestido com uma solução de agente de revestimento preparada aquecendo-se até a fusão o material insolúvel em água e o polímero de intumescimento dependente de pH descrito acima e um material hidrofílico ou pela dissolução ou dispersão dos mesmos em um solvente para se obter uma preparação de liberação prolongada.
Como um método de revestimento do núcleo com a solução de agente de revestimento, existe, por exemplo, o revestimento por pulverização, etc.
A razão da composição do material insolúvel em água, polímero de intumescimento e material hidrofílico na solução de agente de revestimento pode ser apropriadamente escolhida para estar dentro das quantidades dos respectivos componentes contidos no revestimento.
A quantidade do agente de revestimento é de cerca de 1 a cerca de 90 % (p/p), preferivelmente de cerca de 5 a cerca de 50 % (p/p), mais preferivelmente de cerca de 5 a cerca de 35 % (p/p) com base no núcleo (excluindo o revestimento de material protetivo).
Como o solvente para a solução do agente de revestimento, água e um solvente orgânico pode ser usado isoladamente ou como uma mistura destes. Quando uma mistura é usada, a razão de água e do solvente orgânico (água/solvente orgânico: uma razão em peso) pode variar com a faixa de 1 a 100 %, e é preferivelmente de 1 a cerca de 30 %. O solvente orgânico não é particularmente limitado até agora contanto que ele possa dissolver o material insolúvel em água, e os exemplos do solvente incluem um álcool inferior tal como álcool metílico, álcool etílico, álcool isopropílico, álcool n-butílico, etc., uma alcanona inferior tal como acetona, acetonitrila, clorofórmio, cloreto de metileno, etc. Em particular, um álcool inferior é preferido, com álcool etílico e álcool isopropílico sendo mais preferido. Água e uma mistura de água e um solvente orgânico são usados preferivelmente como solventes para a solução de agente de revestimento. Neste caso, um ácido tal como ácido tartárico, ácido cítrico, ácido succínico, ácido fumárico, ácido maléico, etc. pode ser adicionado à solução de agente de revestimento, se necessário, com o propósito de estabilizar a solução de agente de revestimento.
Para realizar o revestimento através do revestimento por pulverização, o revestimento pode ser fabricado usando um método de revestimento convencional. Especificamente, o núcleo é pulverizado com uma solução de agente de revestimento por uma técnica de revestimento em leito fluidizado, uma técnica de revestimento em tacho ou semelhantes. Neste momento, um lubrificante tal como talco, óxido de titânio, estearato de magnésio, estearato de cálcio, anidrido silícico leve, etc., e um plasticizante tal como éster graxo de glicerina, óleo de mamona endurecido, citrato de trietila, álcool cetílico, álcool estearílico, etc. também pode ser adicionado.
Depois do revestimento com um agente de revestimento, um agente antiestático tal como talco também pode ser misturado, se necessário.
A preparação de liberação imediata pode ser um líquido (solução, suspensão, emulsão, etc.) ou um sólido (partículas, pílulas, tabletes, etc.). Uma preparação oral e uma preparação parenteral tal como uma preparação injetável podem ser usados, e uma preparação oral é preferida.
A preparação de liberação imediata pode usualmente conter um carregador, aditivos e um excipiente (a seguir as vezes abreviado como excipientes) que são convencionalmente usados no campo farmacêutico, além de um medicamento que seja um ingrediente ativo. Os excipientes farmacêuticos não são especificamente limitados contanto que estes sejam excipientes convencionalmente usados no campo farmacêutico. Os exemplos do excipiente para uma preparação sólida oral incluem lactose, amido, amido de milho, celulose cristalina (Avicel PHlOl, fabricado pela Asahi Kasei Corporation, etc.), açúcar em pó, açúcar granulado, manitol, anidrido silícico leve, carbonato de magnésio, carbonato de cálcio, L-cisteína, etc., com amido de milho e manitol sendo preferido. Qualquer um destes excipientes podem ser utilizados sozinhos ou em combinação entre si. As quantidades dos excipientes são, por exemplo, de cerca de 4,5 a cerca de 99,4 % p/p, preferivelmente de cerca de 20 a cerca de 98,5 % p/p, mais preferivelmente de cerca de 30 a cerca de 97 % p/p, com base no peso total da preparação de liberação imediata. O conteúdo de medicamento na preparação de liberação 5 imediata pode ser apropriadamente selecionado da faixa de cerca de 0,5 % a cerca de 95 %, preferivelmente de cerca de 1 % a cerca de 60 % em relação à quantidade total da preparação de liberação imediata.
Quando a preparação de liberação imediata é uma preparação sólida oral, a preparação contém um agente de desintegração além dos 10 componentes descritos acima. Os exemplos do agente de desintegração incluem carboximetil celulose cálcica (ECG505 fabricado pela GOTOKU CHEMICAL Co, Ltd.), croscarmelose sódica (por exemplo, Ac-Di-Sol fabricado pela Asahi Kasei Corporation), crospovidona (por exemplo, COLIDON CL fabricado pela BASF), hidroxipropil celulose substituído 15 inferior (Shin-Etsu chemical Co, Ltd.), carboximetil amido (MATSUTANI CHEMICAL INDUSTRY Co, Ltd.), carboximetil amido sódico (EXORITAB fabricado pela KIMURA SANGYO), α amido parcial (PCS fabricado pela Asahi Kasei Corporation), etc. Por exemplo, o agente de desintegração que desintegra grânulos pela absorção de água ou inchação no contato com água 20 ou formando um canal entre o componente ativo que compreende o núcleo e um excipiente pode ser usado. Qualquer um destes agentes de desintegração podem ser usados sozinhos ou em combinação entre si. A quantidade do agente de desintegração usado pode ser apropriadamente escolhido dependendo do tipo e da quantidade do medicamento usado ou um 25 planejamento de preparação particular para o desempenho de liberação pretendido. Por exemplo, a quantidade é de cerca de 0,05 a cerca de 30 % p/p, preferivelmente de cerca de 0,5 a cerca de 15 % p/p com base no peso total da preparação de liberação imediata.
Quando a preparação de liberação imediata é uma preparação sólida oral, a preparação sólida oral pode opcionalmente conter aditivos convencionalmente usados em uma preparação sólida, além dos componentes descritos acima. Os exemplos dos aditivos incluem aglutinantes (por exemplo, sacarose, gelatina, goma arábica em pó, metil celulose, hidroxipropil celulose, hidroxipropilmetil celulose, carboximetil celulose, polivinil pirrolidona, pullran, dextrina, etc.), lubrificantes (polietileno glicol, estearato de magnésio, talco, anidrido silícico leve (por exemplo, aerosila (NIPPON AEROSIL)), tensoativos (por exemplo, tensoativos aniônicos tais como alquil sulfato de sódio, tensoativos não iônicos tais como éster graxo de polioxietileno, éster graxo de polioxietileno sorbitano, derivados de óleo de mamona polioxietileno, etc.), corantes (por exemplo, corantes de alcatrão, caramelo, colcotar, óxido de titânio, riboflavinas), se necessário, corretores (por exemplo, adoçantes, flavorizantes, etc.), absorventes, preservantes, agentes umectantes, agentes antiestáticos, etc. Além disso, um ácido orgânico tal como ácido tartárico, ácido cítrico, ácido succínico, ácido fumárico ou semelhantes também podem ser adicionados como um estabilizante.
Como o aglutinante acima, hidroxipropil celulose, polietileno glicol e polivinil pirrolidona, etc. são preferivelmente usados.
A preparação de liberação imediata pode ser preparada pela mistura dos componentes descritos acima e amassando a mistura, se necessário, e depois moldando de acordo com uma técnica convencional para fabricar preparações farmacêuticas. A mistura acima pode ser realizada de uma maneira convencional, por exemplo, por mistura, amassamento, etc. Especificamente, onde a preparação de liberação imediata está na forma de partículas, a preparação pode ser preparada pela mistura dos componentes com um granulador vertical, um amassador multi-propósito (fabricado pela HATA IRON WORKS CO, LTD), um granulador de leito fluidizado FD-5S (fabricado pela POWREX CORPORATION) ou semelhante, e depois granulando o resultante pela granulação de extrusão úmida ou granulação de leito fluidizado por uma técnica similar àquela para preparar o núcleo da preparação de liberação prolongada descrita acima.
A preparação de liberação imediata e a preparação de liberação prolongada assim obtidas podem ser combinadas, como tais, ou, juntas com excipientes farmacêuticos apropriados, em preparações farmacêuticas separadamente em uma maneira convencional para preparar preparações respectivas para administrar em combinação entre si simultaneamente ou em certos intervalos de tempo. Alternativamente, ambas as preparações podem ser combinadas em uma forma de dosagem única para a administração oral (por exemplo, grânulos, grânulos finos, tabletes, cápsulas) como tais, ou, junto com excipientes farmacêuticos apropriados. As preparações tanto na forma de grânulos quanto de grânulos finos também podem ser enchidas em uma única cápsula para a administração oral.
[3] Preparação de Desintegração Sublingual, Bucal ou Oral Rápida e a sua Produção
Uma preparação de desintegração sublingual, bucal ou oral rápida pode estar na forma de uma preparação sólida tal como um tablete ou pode estar na forma de um emplastro mucósico oral (película) ou película de desintegração oral.
A preparação de desintegração sublingual, bucal ou oral rápida é preferivelmente uma preparação contendo o composto da presente invenção ou o medicamento concomitante e um excipiente. A preparação também pode conter agentes auxiliares tais como um lubrificante, um agente de isotonização, um carregador hidrofílico, um polímero dispersável em água, um estabilizante, etc. Além disso com o propósito de promover a absorção e realçar a biodisponibilidade, a preparação também pode conter β- ciclodextrina ou derivados de β-ciclodextrina (por exemplo, hidroxipropil-β- ciclodextrina, etc.), e outros.
Os exemplos do excipiente acima incluem lactose, sacarose, D-manitol, amido, celulose cristalina, anidrido silícico leve, etc. Os exemplos do lubrificante incluem estearato de magnésio, estearato de cálcio, talco, sílica coloidal, etc., com estearato de magnésio e sílica coloidal sendo preferidos. Os exemplos do agente de isotonização incluem cloreto de sódio, glicose, frutose, manitol, sorbitol, lactose, sacarose, glicerina e uréia, com manitol sendo particularmente preferido. Como o carregador hidrofílico, existem, por exemplo, um carregador de intumescimento hidrofílico tal como celulose cristalina, etil celulose, polivinil pirrolidona reticulada, anidrido silícico leve, ácido silícico, fosfato dicálcico, carbonato de cálcio, etc., com celulose cristalina (por exemplo, celulose micro cristalina, etc.) sendo preferida. Como
o polímero dispersável em água, existe, por exemplo, uma goma (por exemplo, goma de tragacanto, goma acácia, goma guar), alginato (por exemplo, alginato de sódio), derivados de celulose (por exemplo, metil celulose, carboximetil celulose, hidroximetil celulose, hidroxipropil celulose, hidroxipropilmetil celulose), gelatina, amido solúvel em água, ácido poliacrílico (por exemplo, carbômero), ácido polimetacrílico, álcool polivinílico, polietileno glicol, polivinil pirrolidona, policarbofila, sal de ascorbato palmitato, etc., com hidroxipropilmetil celulose, ácido poliacrílico, alginato, gelatina, carboximetil celulose, polivinil pirrolidona e polietileno glicol sendo preferidos. Hidroxipropilmetil celulose é particularmente preferido. Como o estabilizante, existe, por exemplo, cisteína, tiossorbitol, ácido tartárico, ácido cítrico, carbonato de sódio, ácido ascórbico, glicina, sulfito de sódio, etc., com ácido cítrico e ácido ascórbico sendo particularmente preferidos.
A preparação de desintegração sublingual, bucal ou oral rápida pode ser preparada pela mistura do composto da presente invenção ou do medicamento concomitante e um excipiente por um método conhecido por si. Além disso, se desejado, os agentes auxiliares descritos acima, tais como o lubrificante, agente de isotonização, carregador hidrofílico, polímero dispersável em água, estabilizante, corante, adoçante, preservante, etc. também podem ser misturados. Depois de misturar os componentes descritos acima simultaneamente ou em certos intervalos de tempo, a mistura é comprimida em tabletes para se obter tablete de desintegração sublingual, bucal ou oral rápida. De modo a obter uma dureza adequada, um solvente tal como água, um álcool, etc. pode ser usado para umectar ou umedecer os componentes antes ou depois da formação do tablete, seguido por secagem.
Na preparação do emplastro mucósico oral (película), o composto da presente invenção ou o medicamento concomitante e o polímero dispersável em água (preferivelmente, hidroxipropil celulose, hidroxipropilmetil celulose), excipiente, etc. descritos acima são dissolvidos em um solvente tal como água, etc. e depois a solução resultante é moldada em uma película. Além disso, aditivos tais como um plasticizante, um estabilizante, um antioxidante, um preservante, um corante, um agente de tamponização, um adoçante, etc. podem ser adicionados à preparação. Um glicol tal como polietileno glicol, propileno glicol, etc. podem ser adicionados para comunicar uma elasticidade apropriada a uma película, e um polímero bioadesivo (por exemplo, policarbófilo, carbopol) também pode ser adicionado para realçar a adesão da película ao revestimento da mucosa oral. A moldagem pode ser realizada vertendo-se uma solução sobre uma superfície não adesiva, espalhando a solução usando um revestidor tal como um lâmina doctor em uma espessura uniforme (preferivelmente, aproximadamente IOal 000 mícrons), e depois secando a solução para formar uma película. A película assim formada é secada na temperatura ambiente ou sob aquecimento, e depois cortar em pedaços cada um tendo uma área de superfície desejada.
Uma preparação de desintegração oral rápida preferida é, por exemplo, uma preparação de difusão rápida em uma forma de matriz sólida, que compreende o composto da presente invenção ou o medicamento concomitante e um carregador solúvel em água ou difusível em água inerte para o composto da presente invenção ou o medicamento concomitante. A rede é formada sublimando-se um solvente da composição sólida que compreende uma solução do composto da presente invenção ou o medicamento concomitante em um solvente adequado.
Além do composto da presente invenção ou do medicamento concomitante, a composição da preparação de desintegração oral rápida podem preferivelmente conter um agente formador de matriz e componentes secundários.
Os exemplos do agente que forma matriz incluem gelatinas, dextrinas e proteínas animais ou vegetais de soja, trigo, semente de psillium, etc.; materiais gomosos tais como goma arábica, goma guar, ágar, goma xantana, etc.; polissacarídeos; alginatos; carboximetil celuloses; carrageninas; dextranos; pectinas; polímeros sintéticos tais como polivinil pirrolidonas; materiais derivados de complexos de gelatina-goma arábica, etc. O agente formador de matriz além disso inclui sacarídeos tais como manitol, dextrose, lactose, galactose, trealose, etc.; sacarídeos cíclicos tais como ciclodextrinas, etc.; sais inorgânicos tais como fosfato de sódio, cloreto de sódio, silicato de alumínio, etc.; aminoácidos tendo de 2 a 12 átomos de carbono tais como glicina, L-alanina, L-ácido aspártico, L-ácido glutâmico, L-hidroxiprolina, L- isoleucina, L-leucina, L-fenilalanina, etc.
Um ou mais agentes formadores de matriz podem ser incorporados em uma solução ou suspensão antes da solidificação. Os agentes formadores de matriz podem estar presentes além de um tensoativo ou podem estar presentes na ausência de um tensoativo. Os agentes formadores de matriz servem não apenas para formar uma matriz por si só, mas também ajudam a manter a difusão do composto da presente invenção ou do medicamento concomitante na solução ou suspensão.
A composição pode conter um componente secundário tal como um preservante, um antioxidante, um tensoativo, um agente espessante, um corante, agente de ajuste de pH, um flavorizante, um adoçante, um agente mascarador de sabor, etc. Como o corante adequado, existe, por exemplo, óxido de ferro vermelho, preto e amarelo, corantes FD & C disponíveis da 5 ERIS & EVERALD tais como FD & C Blue N- 2 e FD & C Red N- 40, etc. Os exemplos do sabor adequado incluem sabor de menta, framboesa, alcaçuz, laranja, limão, toranja, caramelo, baunilha, cereja, uva e uma combinação destes. Os exemplos do agente de ajuste de pH adequados incluem ácido cítrico, ácido tartárico, ácido fosfórico, ácido clorídrico e ácido maléico. Os 10 exemplos do adoçante adequado incluem aspartame, acessulfame K e taumatina. Os exemplos do agente mascarador de sabor adequado incluem bicarbonato de sódio, resinas de troca iônica, compostos de inclusão de ciclodextrina, absorventes e apomorfina microencapsulada.
A preparação no geral contém o composto da presente invenção ou o medicamento concomitante em uma quantidade de cerca de 0,1 a cerca de 50 % em peso, preferivelmente de cerca de 0,1 a cerca de 30 % em peso e, preferivelmente, a preparação (o tablete sublingual, bucal, etc. descrito acima) permite que 90 % ou mais do composto da presente invenção ou do medicamento concomitante sejam dissolvidos (em água) dentro de um período de tempo de cerca de 1 a cerca de 60 minutos, preferivelmente de cerca de 1 minuto a cerca de 15 minutos, mais preferivelmente de cerca de 2 minutos a cerca de 5 minutos ou é uma preparação de desintegração oral rápida que desintegra dentro de cerca de 1 a cerca de 60 segundos, preferivelmente de cerca de 1 a cerca de 30 segundos, mais preferivelmente de cerca de 1 a cerca de 10 segundos, depois de serem colocados na cavidade oral.
A quantidade do excipiente acima é de cerca de 10 a cerca de 99 % em peso, preferivelmente de cerca de 30 a cerca de 90 % em peso com base no peso total da preparação. A quantidade de derivado de β-ciclodextrina ou β-ciclodextrina é de cerca de 0 a cerca de 30 % em peso com base no peso total da preparação. A quantidade do lubrificante é de cerca de 0,01 a cerca de % em peso, preferivelmente de cerca de 1 a cerca de 5 % em peso com base no peso total da preparação. A quantidade do agente de isotonização é de cerca de 0,1 a cerca de 90 % em peso, preferivelmente de cerca de 10 a cerca de 70 % em peso com base no peso total da preparação. A quantidade do carregador hidrofílico é de cerca de 0,1 a cerca de 50 % em peso, preferivelmente de cerca de 10 a cerca de 30 % em peso com base no peso total da preparação. A quantidade do polímero dispersável em água é de cerca de 0,1 a cerca de 30 % em peso, preferivelmente de cerca de 10 a cerca de 25 % em peso com base no peso total da preparação. A quantidade do estabilizante é de cerca de 0,1 a cerca de 10 % em peso, preferivelmente de cerca de 1 a cerca de 5 % em peso com base no peso total da preparação. Se necessário, a preparação descrita acima além disso pode conter aditivos tais como um corante, um adoçante, um preservante, etc.
Uma dose das preparações combinadas da presente invenção varia dependendo do tipo do composto da presente invenção, idade, peso corporal, condições, forma de dosagem, via para administração, período de dosagem, etc.
Uma dose do composto da presente invenção pode variar
dependendo do objeto a ser administrado, órgão alvo, condições, via de administração, etc., e na administração oral, o composto é no geral administrado ao paciente (como 60 kg de peso corporal) com câncer em uma dose diária de cerca de 0,01 a cerca de 100 mg, preferivelmente de cerca de 25 0,1 a cerca de 50 mg e mais preferivelmente de cerca de 0,1 a cerca de 20 mg. Na administração parenteral, uma dose única do composto pode variar dependendo do objeto a ser administrado, órgão alvo, condições, via de administração, etc., e na forma de uma forma de dosagem injetável, é vantajoso administra intravenosamente o composto ao paciente (como 60 kg de peso corporal) com câncer no geral em uma dose diária de cerca de 0,001 a cerca de 30 mg, preferivelmente de cerca de 0,01 a cerca de 20 mg, e mais preferivelmente de cerca de 0,01 a cerca de 10 mg. Para outras espécies de animal, a dose correspondente como convertido por peso de 60 kg pode ser 5 administrado. Naturalmente, a dose pode variar dependendo das condições individuais como descrito acima; em um tal caso, uma dose menor do que a dose dada acima pode ser suficiente ou uma dose mais alta do que a faixa acima podem ser usados.
E possível ajustar qualquer faixa de uma dose para o 10 medicamento concomitante, contanto que a mesma não cause nenhum efeito colateral adverso. Uma dose diária do medicamento concomitante pode variar dependendo da severidade da doença, da idade, sexo, peso corporal e susceptibilidade do paciente, período de dosagem e intervalos, características, formulação, tipo e componentes ativos da preparação farmacêutica, etc. e não 15 é particularmente limitada. Por exemplo, e na administração oral, a dose é de cerca de 0,001 a 2000 mg, preferivelmente de cerca de 0,01 a 500 mg, e mais preferivelmente de cerca de 0,1 a 100 mg por kg de peso corporal de mamíferos em termos de um medicamento; usualmente, esta dose é administrada dividindo-se de 1 a 4 vezes por dia.
Quando as preparações farmacêuticas da presente invenção são
administradas, elas podem ser administradas concomitantemente. Alternativamente, o medicamento concomitante é primeiro administrado e depois o composto da presente invenção é administrado ou o composto da presente invenção é primeiro administrado e depois o medicamento 25 concomitante é administrado. Quando eles são administrados em certos intervalos de tempo, os intervalos variam dependendo do componente ativo a ser administrado, forma de dosagem e via de administração; por exemplo, quando o medicamento concomitante é primeiro administrado, o composto da presente invenção pode ser administrado dentro de 1 minuto a 3 dias, preferivelmente de 10 minutos a 1 dia, mais preferivelmente de 15 minutos a
1 hora depois da administração do medicamento concomitante. Quando o composto da presente invenção é primeiro administrado, o medicamento concomitante pode ser administrado dentro de 1 minuto a 1 dia, preferivelmente de 10 minutos a 6 horas, mais preferivelmente de 15 minutos a 1 hora depois da administração do composto da presente invenção.
Como um método preferido de administração, por exemplo, cerca de 0,001 a 200 mg/kg do medicamento concomitante na forma de uma preparação de dosagem oral são administrados oralmente e, depois de cerca 10 de 15 minutos, cerca de 0,005 a 0,5 mg/kg do composto da presente invenção na forma de uma preparação parenteral são administrados parenteralmente como uma dose diária.
Como as metastinas, são usadas, por exemplo, metastina humana descrita na WO 00/24890, metastina de camundongo ou rato descrita na WO 01/75104, etc.
Os exemplos específicos da metastina humana incluem um peptídeo que compreende a seqüência do 47° ao 54° aminoácido do terminal N na seqüência de aminoácido representada pela SEQ ID NO: 1 e que consiste de 8 a 54 resíduos de aminoácido, e outros.
O “peptídeo que compreende a seqüência do 47° ao 54°
aminoácido do terminal N na seqüência de aminoácido representada pela SEQ ID NO: 1 e que consiste de 8 a 54 resíduos de aminoácido” pode ser qualquer peptídeo, contanto que um tal peptídeo compreenda a seqüência do 47° ao 54° aminoácido do terminal N na seqüência de aminoácido representada pela SEQ 25 ID NO: 1 e que consiste de 8 a 54 resíduos de aminoácido, mas significa que estes peptídeos têm substancialmente a mesma atividade fisiológica (por exemplo, uma atividade de ligação de receptor, uma ação de transdução de sinal, uma ação que eleve o nível de açúcar, uma ação estimuladora do glucagon pancreático, uma ação promotora da formação de urina, etc.). Especificamente, são usados (i) um peptídeo tendo a seqüência de aminoácido representada pela SEQ ID NO: 1, (ii) um peptídeo que compreende a seqüência do 47° ao 54° aminoácido do terminal N no terminal C na seqüência de aminoácido representada pela SEQ ID NO: 1 e que consiste de 8 a 15 resíduos de aminoácido, etc.
Mais especificamente, a metastina humana usada inclui (i) um peptídeo que consiste da seqüência de aminoácido representada pela SEQ ID NO: 1 (metastina humana 54 (1-54)), (ii) um peptídeo que consiste da seqüência do 40° ao 54° aminoácido do terminal N na seqüência de aminoácido representada pela SEQ ID NO: 1 (metastina humana 15 (40-54); SEQ ID NO: 15), (iii) um peptídeo que consiste da seqüência do 45° ao 54° aminoácido do terminal N na seqüência de aminoácido representada pela SEQ ID NO: 1 (metastina humana 10 (45-54); SEQ ID NO: 16), (iv) um peptídeo que consiste da seqüência do 46° ao 54° aminoácido do terminal N na seqüência de aminoácido representada pela SEQ ID NO: 1 (metastina humana
9 (46-54); SEQ ID NO: 17), (v) um peptídeo que consiste da seqüência do 47° ao 54° aminoácido do terminal N na seqüência de aminoácido representada pela SEQ ID NO: 1 (metastina humana 8 (47-54); SEQ ID NO: 18), etc.
Como metastina de camundongo (A), são usados, por exemplo, (i) um peptídeo que compreende a seqüência do 134° ao 141° aminoácido do terminal N na seqüência de aminoácido representada pela SEQ ID NO: 3 e que consiste de 8 a 52 resíduos de aminoácido. Os exemplos específicos de metastina de camundongo (A) usada incluem (i) um peptídeo que consiste da seqüência do 90° ao 141° aminoácido do terminal N na seqüência de aminoácido representada pela SEQ ID NO: 3, (ii) um peptídeo que consiste da seqüência do 132° ao 141° aminoácido do terminal N na seqüência de aminoácido representada pela SEQ ID NO: 3, (iii) um peptídeo que consiste da seqüência do 127° ao 141° aminoácido do terminal N na seqüência de aminoácido representada pela SEQ ID NO: 3, e outros. Como metastina de camundongo (B), são usados, por exemplo, (i) um peptídeo que compreende a seqüência do 138° ao 145° aminoácido do terminal N na seqüência de aminoácido representada pela SEQ ID NO: 5 e que consiste de 8 a 52 resíduos de aminoácido. Os exemplos específicos de metastina de camundongo (B) usada incluem um peptídeo que consiste da seqüência do 94° ao 145° aminoácido do terminal N na seqüência de aminoácido representada pela SEQ ID NO: 5, e outros. Como metastina de rato, são usados, por exemplo, (i) um peptídeo que compreende a seqüência do 112° ao 119° aminoácido do terminal N na seqüência de aminoácido representada pela SEQ ID NO: 7 e que consiste de 8 a 52 resíduos de aminoácido. Os exemplos específicos de metastina de rato usada incluem (i) um peptídeo que consiste do 68° ao 119° aminoácido do terminal N na seqüência de aminoácido representada pela SEQ ID NO: 7, (ii) um peptídeo que consiste da seqüência do 1100 ao 119o aminoácido do terminal N na seqüência de aminoácido representada pela SEQ ID NO: 7, (iii) um peptídeo que consiste da seqüência do 105° ao 119° aminoácido do terminal N na seqüência de aminoácido representada pela SEQ ID NO: 7, e outros.
Por todo o relatório descritivo, as metastinas são representadas de acordo com o modo convencional de descrever peptídeos, isto é, o término N (término de amino) à esquerda e o término C (término de carboxila) à direita. No peptídeo representado pela SEQ ID NO: 1, o término C pode estar em qualquer forma de um grupo carboxila (-COOH), um carboxilato (-COO'), uma amida (-CONH2) e um éster (-COOR). Aqui, os exemplos de R do grupo de éster ou alquil amida incluem um grupo alquila Ci.6tal como metila, etila, n-propila, isopropila, n-butila, etc.; um Grupo alquila C3.8 cíclico tal como ciclopentila, cicloexila, etc.; um grupo arila C6.u tal como fenila, a-nafltila, etc.; um aralquila C7.14 tal como um grupo fenil-alquila C1-2, por exemplo, benzila, fenetila, benzidrila, etc. ou um grupo a-naftil-alquila C1-2 tal como a- naftilmetila, etc.; grupo pivaloiloximetila, que são amplamente usados como um éster para o uso oral, e outros. Além disso, as metastinas incluem peptídeos, em que o grupo amino no resíduo de metionina do terminal N é protegido com um grupo de proteção (por exemplo, um grupo acila Ci.6 tal como um grupo alcanoíla C2_6, por exemplo, grupo formila, grupo acetila, etc.); aqueles em que a região do terminal N é clivada in vivo e o grupo glutamila assim formado é piroglutaminado; aqueles em que um substituinte (por exemplo, -OH, -SH, grupo amino, grupo imidazol, grupo indol, grupo guanidino, etc.) na cadeia lateral de um aminoácido na molécula é protegido com um grupo de proteção adequado (por exemplo, um grupo acila C\.6 tal como um grupo alcanoíla C2. 6, por exemplo, grupo formila, grupo acetila, etc.) ou peptídeos conjugados tais como glicopeptídeos ligados a cadeias de açúcar.
Para sais da metastina da presente invenção, são preferidos sais com bases fisiologicamente aceitáveis (por exemplo, sais de metal alcalino) ou ácidos (por exemplo, ácidos orgânicos ou ácidos inorgânicos), etc., especialmente são preferidos sais de adição de ácido fisiologicamente aceitáveis. Os exemplos de tais sais incluem sais com, por exemplo, ácidos inorgânicos (por exemplo, ácido clorídrico, ácido fosfórico, ácido bromídrico, ácido sulfúrico); sais com ácidos orgânicos (por exemplo, ácido acético, ácido fórmico, ácido propiônico, ácido fumárico, ácido maléico, ácido succínico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido maléico, ácido oxálico, ácido benzóico, ácido metanossulfônico, ácido benzenossulfônico) e outros.
Como os DNAs que codificam metastinas, são usados, por exemplo, os DNAs que codificam metastina humana descritos na WO 00/24890, os DNAs que codificam metastina de camundongo ou de rato descritos na WO 01/75104, etc.
Os DNAs que codificam as metastinas podem ser qualquer um de DNA genômico, biblioteca de DNA genômico, cDNA derivado das células e tecidos descritos acima, a biblioteca de cDNA derivada das células e tecidos descritos acima e DNA sintético. O vetor a ser usado para a biblioteca pode ser qualquer um de bacteriofago, plasmídeo, cosmídeo e fagomídeo. O DNA também pode ser diretamente amplificado pela reação da cadeia da polimerase em transcriptase reversa (em seguida abreviado como RT-PCR) usando o RNA total ou fração de mRNA preparado a partir das células e tecidos descritos acima.
O DNA que codifica a metastina humana, metastina de camundongo precursor (Um), precursor de metastina de camundongo (B) ou precursor de metastina de rato pode ser qualquer DNA, contanto que cada um seja um DNA contendo uma seqüência de base representada pela SEQ ID NO: 2, SEQ ID NO: 4, SEQ ID NO: 6 ou SEQ ID NO: 8 ou um DNA tendo uma seqüência de base hibridizável à seqüência de base representada por qualquer seqüência de base representada pela SEQ ID NO: 2, SEQ ID NO: 4, SEQ ID NO: 6 ou SEQ ID NO: 8 sob condições altamente severas e que codificam a metastina humana, metastina de camundongo (A), metastina de camundongo (B) ou metastina de rato descritas acima.
Os exemplos específicos do DNA hibridizável para a seqüência de base representada por qualquer um das SEQ ID NO: 2, SEQ ID NO: 4, SEQ ID NO: 6 ou SEQ ID NO: 8 incluem DNAs contendo uma seqüência de base tendo pelo menos cerca de 70 % de homologia, preferivelmente pelo menos cerca de 80 % de homologia, mais preferivelmente pelo menos cerca de 90 % de homologia e o mais preferivelmente pelo menos cerca de 95 % de homologia, com a seqüência de base representada por qualquer uma das SEQ ID NO: 2, SEQ ID NO: 4, SEQ ID NO: 6 ou SEQ ID NO: 8.
A homologia na seqüência de base pode ser medida usando o algoritmo de contagem de homologia NCBI BLAST (National Center for Biotechnology Information Basic Local Alignment Search Tool) sob as seguintes condições (um valor de expectativa = 10; os intervalos são permitidos; filtração = ON; contagem emparelhada = 1; contagem desemparelhada = -3).
A hibridização pode ser realizada pelos métodos publicamente conhecidos por si ou pelas modificações destes métodos, por exemplo, de acordo com o método descrito em Molecular Cloning, 2a (J. Sambrook et al, Cold Spring Harbor Lab. Press, 1989). Uma biblioteca comercialmente disponível também pode ser usada de acordo com as instruções do protocolo do fabricante anexo. Preferivelmente, a hibridização pode ser realizada sob condições altamente severas.
As condições altamente severas aqui usadas são, por exemplo, aquelas em uma concentração de sódio a cerca de 19 a 40 mM, preferivelmente de cerca de 19 a 20 mM em uma temperatura de cerca de 50 a 70° C, preferivelmente de cerca de 60 a 65° C. Em particular, condições de hibridização em uma concentração de sódio de cerca de 19 mM em uma temperatura de cerca de 65° C são as mais preferidas.
Especificamente, como o DNA que codifica a metastina humana que consiste da seqüência de aminoácido representada pela SEQ ID NO: 1, o DNA que consiste da seqüência de base representada pela SEQ ID NO: 2 é usado. Consequentemente, para a seqüência de base que codifica a metastina humana que consiste das várias seqüências de aminoácido descritas acima, uma seqüência de base correspondente a cada uma das seqüências de aminoácido parciais na seqüência de aminoácido representada pela SEQ ID NO: 1 pode ser escolhida da seqüência de base representada pela SEQ ID NO: 2.
Como o DNA que codifica o precursor de metastina de camundongo (A) que compreende a seqüência de aminoácido representada pela SEQ ID NO: 3, é utilizado um DNA que consiste da seqüência de base representada pela SEQ ID NO: 4, e outras. Consequentemente, para a seqüência de base que codifica o precursor de metastina de camundongo (A) que consiste das várias seqüências de aminoácido descritas acima, uma seqüência de base correspondente a cada uma das seqüências de aminoácido parciais na seqüência de aminoácido representada pela SEQ ID NO: 3 pode ser escolhida da seqüência de base representada pela SEQ ID NO: 4.
Como o DNA que codifica o precursor de metastina de camundongo (B) que compreende a seqüência de aminoácido representada pela SEQ ID NO: 5, é utilizado um DNA que consiste da seqüência de base representada pela SEQ ID NO: 6, e outras. Consequentemente, para a seqüência de base que codifica o precursor de metastina de camundongo (B) que compreende as várias seqüências de aminoácido descritas acima, uma seqüência de base correspondente a cada uma das seqüências de aminoácido parciais na seqüência de aminoácido representada pela SEQ ID NO: 5 pode ser escolhida da seqüência de base representada pela SEQ ID NO: 6.
Como o DNA que codifica a metastina de rato que compreende a seqüência de aminoácido representada pela SEQ ID NO: 7, é utilizado um DNA que consiste da seqüência de base representada pela SEQ ID NO: 8, e outras. Consequentemente, para a seqüência de base que codifica a metastina de rato que consiste das várias seqüências de aminoácido descritas acima, uma seqüência de base correspondente a cada uma das seqüências de aminoácido parciais na seqüência de aminoácido representada pela SEQ ID NO: 7 pode ser escolhida da seqüência de base representada pela SEQ ID NO: 8.
Mais especificamente, para o peptídeo que consiste da seqüência de aminoácido representada pela SEQ ID NO: 1 (metastina humana 54 (1-54)), um DNA contendo a seqüência de base representada pela SEQ ID NO: 2, etc. é usado.
Para o peptídeo que consiste da seqüência do 40° ao 54° aminoácido do terminal N na seqüência de aminoácido representada pela SEQ ID NO: 1 (metastina humana 15 (40-54); SEQ ID NO: 15), um DNA contendo a seqüência de base representada pela SEQ ID NO: 19, etc. é usado. Para o peptídeo que consiste da seqüência do 45° ao 54° aminoácido do terminal N na seqüência de aminoácido representada pela SEQ ID NO: 1 (metastina humana 10 (45-54); representada pela SEQ ID NO: 16), um DNA contendo a seqüência de base representada pela SEQ ID NO: 20, etc. é usado.
Para o peptídeo que consiste da seqüência do 46° ao 54° aminoácido do terminal N na seqüência de aminoácido representada pela SEQ ID NO: 1 (metastina humana 9 (46-54); representado pela SEQ ID NO: 17), um DNA contendo a seqüência de base representada pela SEQ ID NO: 21, etc. é usado.
Para o peptídeo que consiste da seqüência do 47° ao 54° aminoácido do terminal N na seqüência de aminoácido representada pela SEQ ID NO: 1 (metastina humana 8 (47-54); representado pela SEQ ID NO: 18), um DNA contendo a seqüência de base representada pela SEQ ID NO: 22, etc. é usado.
Como o receptor da metastina, seus peptídeos parciais ou sais destes, são usados, por exemplo, um receptor da metastina humana, seus peptídeos parciais ou sais destes descritos na WO 00/24890, um receptor de metastina humana de camundongo ou rato, seus peptídeos parciais ou sais destes descritos na WO 01/75104, etc.
Especificamente, uma proteína que compreende a mesma ou substancialmente a mesma seqüência de aminoácido como a seqüência de aminoácido representado pela SEQ ID NO: 9, SEQ ID NO: 11 ou SEQ ID NO: 13, etc. é usado como o receptor de metastina.
A seqüência de aminoácido que é substancialmente a mesma seqüência de aminoácido como a seqüência de aminoácido representado pela SEQ ID NO: 9, SEQ ID NO: 11 ou SEQ ID NO: 13 inclui, por exemplo, uma seqüência de aminoácido tendo pelo menos cerca de 70 % de homologia, preferivelmente pelo menos cerca de 80 % de homologia, mais preferivelmente pelo menos cerca de 90 % de homologia, e mais preferivelmente pelo menos cerca de 95 % de homologia, com a seqüência de aminoácido representada pela SEQ ID NO: 9, SEQ ID NO: 11 ou SEQ ID NO: 13.
A homologia das seqüências de aminoácido pode ser determinada usando o algoritmo de contagem de homologia NCBI BLAST (National Center for Biotechnology Information Basic Local Alignment Search Tool) sob as seguintes condições (um valor de expectativa = 10; IO intervalos são deixados; matriz = BLOSUm62; filtração = OFF).
Como a proteína que compreende substancialmente a mesma seqüência de aminoácido como a seqüência de aminoácido representado pela SEQ ID NO: 9, SEQ ID NO: 11 ou SEQ ID NO: 13, é preferido uma proteína tendo substancialmente a mesma seqüência de aminoácido como a seqüência 15 de aminoácido representada pela SEQ ID NO: 9, SEQ ID NO: 11 ou SEQ ID NO: 13 e tendo a atividade da mesma natureza como aquela de uma proteína tendo a seqüência de aminoácido representada pela SEQ ID NO: 9, SEQ ID NO: 11 ou SEQ ID NO: 13, etc.
Como a atividade substancialmente da mesma natureza, existe, 20 por exemplo, uma atividade de ligação de ligando, uma atividade de transdução de sinal, e outros. 0 “substancialmente da mesma natureza” é usado para significar que a natureza destas atividades é equivalente em termos de qualidade. Assim, as atividades tais como uma atividade de ligação de ligando, uma atividade de transdução de sinal, etc. são preferivelmente 25 equivalentes (por exemplo, de cerca de 0,01 a 100 vezes, preferivelmente de cerca de 0,5 a 10 vezes, mais preferivelmente de 0,5 a 2 vezes), mas diferenças em fatores quantitativos tais como um nível destas atividades ou tal como um peso molecular da proteína pode estar presente e admissível.
As atividades tais como uma atividade de ligação de ligando, uma atividade de transdução de sinal, etc. podem ser ensaiadas por métodos publicamente conhecidos por si com modificações e podem ser determinadas de acordo com métodos de determinar um ligando ou métodos de triagem descritos, por exemplo, na WO 00/24890 ou WO 01/75104.
5 Os exemplos do receptor de metastina usados incluem
proteínas que compreendem (i) a seqüência de aminoácido representada pela SEQ ID NO: 9, SEQ ID NO: 11 ou SEQ ID NO: 13, das quais pelo menos 1 ou 2 (preferivelmente de cerca de 1 a cerca de 30, mais preferivelmente de cerca de 1 a cerca de 10 e mais preferivelmente diversos (1 ou 2)) 10 aminoácidos são deletados; (ii) a seqüência de aminoácido representada pela SEQ ID NO: 9, SEQ ID NO: 11 ou SEQ ID NO: 13, à qual pelo menos 1 ou 2 (preferivelmente de cerca de 1 a cerca de 30, mais preferivelmente de cerca de
1 a cerca de 10 e mais preferivelmente diversos (1 ou 2)) aminoácidos são adicionados; (iii) a seqüência de aminoácido representada pela SEQ ID NO: 9, SEQ ID NO: 11 ou SEQ ID NO: 13, em que pelo menos 1 ou 2 (preferivelmente de cerca de 1 a cerca de 30, mais preferivelmente de cerca de
1 a cerca de 10 e mais preferivelmente diversos (1 ou 2)) aminoácidos são substituídos por outros aminoácidos; ou (iv) uma combinação destas seqüência de aminoácidos; e outras.
Por todo o relatório descritivo, os receptores de metastina são
representados de acordo com o modo convencional de descrever peptídeos, isto é, o término N (término de amino) à esquerda e o término C (término de carboxila) à direita. Nos receptores de metastina incluindo o receptor de metastina representado pela SEQ ID NO: 9, SEQ ID NO: 11 ou SEQ ID NO: 25 13, o término C pode estar em qualquer forma de um grupo carboxila (- COOH), um carboxilato (-COO-), uma amida (-CONH2) e um éster (-COOR). Aqui, os exemplos de R do grupo de éster incluem um grupo alquila C]_6 tal como metila, etila, n-propila, isopropila, n-butila, etc.; um Grupo alquila C3.s cíclico tal como ciclopentila, cicloexila, etc.; um grupo arila C6-I2 tal como fenila, α-naftila, etc.; uma aralquila C7-I4 tal como um grupo fenil-alquila Ci_2, por exemplo, benzila, fenetila, etc. ou um grupo a-naftil-alquila Ci_2 tal como α-naftilmetila, etc.; e grupo pivaloiloximetila, que são amplamente usados como um éster para o uso oral, e outros.
5 Onde os receptores de metastina contêm um grupo carboxila
(ou um carboxilato) em uma posição outra que não o término C, o grupo carboxila pode ser amidado ou esterificado e tais amidas ou ésteres também são incluídos dentro da proteína receptora da presente invenção. Neste caso, o grupo éster usado pode ser o mesmo grupo como os ésteres do terminal C descritos acima.
Além disso, os receptores de metastina incluem aqueles em que o grupo amino no resíduo de metionina do terminal N é protegido com um grupo de proteção (por exemplo, um grupo acila Ci_6 tal como um grupo alcanoíla C2.6, por exemplo, grupo formila, grupo acetila, etc.); aqueles em 15 que a região de terminal N é clivada in vivo e o grupo glutamila assim formado é piroglutaminado; aqueles em que um substituinte (por exemplo, - OH, -SH, grupo amino, grupo imidazol, grupo indol, grupo guanidino, etc.) na cadeia lateral de um aminoácido na molécula é protegido com um grupo de proteção adequado (por exemplo, um grupo acila Ci_6 tal como um grupo 20 alcanoíla C2_6, por exemplo, grupo formila, grupo acetila, etc.) ou proteínas conjugadas tais como glicoproteínas ligadas às cadeias de açúcar.
Os exemplos específicos dos receptores de metastina incluem receptor da metastina humana que consiste da seqüência de aminoácido representada pela SEQ ID NO: 9, receptor de metastina de rato que consiste 25 da seqüência de aminoácido representada pela SEQ ID NO: 11, receptor da metastina de camundongo que consiste da seqüência de aminoácido representada pela SEQ ID NO: 13, etc.
Os peptídeos parciais do receptor de metastina (a seguir as vezes simplesmente aludido como o peptídeo parcial) podem ser qualquer peptídeo, contanto que eles sejam peptídeos parciais do receptor de metastina descrito acima; são usados aqueles tais como moléculas de proteína do receptor de metastina, que são os sítios expostos fora da membrana celular, e tendo uma atividade de ligação de ligando.
Especificamente, o peptídeo parcial do receptor de metastina que consiste da seqüência de aminoácido representada pela SEQ ID NO: 9, SEQ ID NO: 11 ou SEQ ID NO: 13 é um peptídeo contendo as partes analisadas serem domínios extracelulares (domínios hidrofílicos) na análise de plotagem hidrofóbica. Um peptídeo contendo um domínio hidrofóbico em parte também pode ser usado. Além disso, o peptídeo pode conter cada domínio separadamente ou uma pluralidade de domínios juntos.
No receptor de metastina, os peptídeos parciais preferidos são aqueles tendo o número de aminoácidos de pelo menos 20, preferivelmente pelo menos 50, e mais preferivelmente pelo menos 100, na seqüência de aminoácido descrita acima, que constitui o receptor de metastina.
O peptídeo parcial pode ser um peptídeo tendo a seqüência de aminoácido descrita acima, da qual pelo menos 1 ou 2 (preferivelmente de cerca de 1 a cerca de 10 e mais preferivelmente diversos (1 ou 2)) aminoácidos são deletados; ao qual pelo menos 1 ou 2 (preferivelmente de cerca de 1 a cerca de 10 e mais preferivelmente diversos (1 ou 2)) aminoácidos são adicionados; ou, em que pelo menos 1 ou 2 (preferivelmente de cerca de 1 a cerca de 10 e mais preferivelmente diversos (1 ou 2)) aminoácidos são substituídos por outros aminoácidos. No peptídeo parcial, o terminal C pode ser qualquer forma de um grupo carboxila (-COOH), um carboxilato (-COO'), uma amida (-CONH2) e um éster (-COOR), como no receptor de metastina descrito acima.
Além disso, os peptídeos parciais incluem peptídeos, em que o grupo amino no resíduo de metionina de terminal N é protegido com um grupo de proteção; aqueles em que a região de terminal N é clivada in vivo e o grupo glutamila assim formado é piroglutaminado; aqueles em que um substituinte na cadeia lateral de um aminoácido na molécula é protegido com um grupo de proteção adequado ou peptídeos conjugados tais como glicopeptídeos ligados às cadeias de açúcar, como nos receptores de metastina descritos acima.
Para os sais do receptor de metastina ou o peptídeo parcial, são preferidos sais com ácidos fisiologicamente aceitáveis, especialmente os sais de adição de ácido fisiologicamente aceitáveis. Os exemplos dos sais incluem sais com, por exemplo, ácidos inorgânicos (por exemplo, ácido clorídrico, ácido fosfórico, ácido bromídrico, ácido sulfürico); sais com ácidos orgânicos (por exemplo, ácido acético, ácido fórmico, propiônico ácido, ácido fumárico, ácido maléico, ácido succínico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido maléico, ácido oxálico, ácido benzóico, ácido metanossulfônico, ácido benzenossulfônico) e outros.
Como o DNA que codifica o receptor de metastina ou seus peptídeos parciais, são usados, por exemplo, um DNA que codifica o receptor de metastina humana ou seus peptídeos parciais descritos na WO 00/24890, um DNA que codifica o receptor de metastina de camundongo ou rato ou seus peptídeos parciais descritos na WO 01/75104, etc.
Os DNAs que codificam o receptor de metastina ou seus peptídeos parciais pode ser qualquer um de DNA genômico, biblioteca de DNA genômico, derivado de cDNA das células e tecidos descrito acima, derivado de biblioteca de cDNA das células e tecidos descritos acima e DNA sintético. O vetor a ser usado para a biblioteca pode ser qualquer um de bacteriofago, plasmídeo, cosmídeo e fagomídeo. O DNA também pode ser diretamente amplificado pela reação da cadeia da polimerase em transcriptase reversa (a seguir abreviado como RT-PCR) usando o RNA total ou fração de mRNA preparada a partir das células e tecidos descritos acima.
Especificamente, o DNA que codifica receptor de metastina humana, receptor de metastina de camundongo ou receptor de metastina de rato pode ser qualquer DNA, contanto que um tal DNA que compreende cada seqüência de base representada pela SEQ ID NO: 10, SEQ ID NO: 12 ou SEQ ID NO: 14 ou um DNA que compreende uma seqüência de base hibridizável 5 com a seqüência de base representada pela SEQ ID NO: 10, SEQ ID NO: 12 ou SEQ ID NO: 14 sob condições altamente severas e que codifica um receptor tendo a atividade substancialmente da mesma natureza (por exemplo, uma atividade de ligação de ligando, uma atividade de transdução de sinal, etc.) como aquela do receptor de metastina humana, receptor de metastina de 10 camundongo ou receptor de metastina de rato que consiste da seqüência de aminoácido representada pela SEQ ID NO: 10, SEQ ID NO: 12 ou SEQ ID NO: 14.
Os exemplos do DNA hibridizável com a seqüência de base representada por qualquer uma das SEQ ID NO: 10, SEQ ID NO: 12 ou SEQ 15 ID NO: 14 incluem DNAs que compreendem uma seqüência de base tendo pelo menos cerca de 70 % de homologia, preferivelmente pelo menos cerca de 80 % de homologia, mais preferivelmente pelo menos cerca de 90 % de homologia e o mais preferivelmente pelo menos cerca de 95 % de homologia, com a seqüência de base representada por qualquer uma das SEQ ID NO: 10, 20 SEQ ID NO: 12 ou SEQID NO: 14.
A homologia na seqüência de base pode ser medida usando o algoritmo de contagem de homologia NCBI BLAST (National Center for Biotechnology Information Basic Local Alignment Search Tool) sob as seguintes condições (um valor de expectativa = 10; os intervalos são 25 permitidos; filtragem = ON; contagem emparelhada = 1; contagem desemparelhada = -3).
A hibridização pode ser realizada por si pelos métodos conhecidos publicamente ou pelas modificações destes métodos, por exemplo, de acordo com o método descrito em Molecular Cloning, 2a (J. Sambrook et al, Cold Spring Harbor Lab. Press, 1989), etc. Uma biblioteca comercialmente disponível também pode ser usada de acordo com as instruções do protocolo do fabricante anexo. Preferivelmente, a hibridização pode ser realizada sob condições altamente severas.
As condições altamente severas aqui usadas são, por exemplo, aquelas em uma concentração de sódio a cerca de 19 a 40 mM, preferivelmente de cerca de 19 a 20 mM em uma temperatura de cerca de 50 a 70° C, preferivelmente de cerca de 60 a 65° C. Em particular, condições de hibridização em uma concentração de sódio de cerca de 19 mM em uma temperatura de cerca de 65° C são as mais preferidas.
Mais especificamente, como o DNA que codifica o receptor de metastina humana que consiste da seqüência de aminoácido representada pela SEQ ID NO: 9, o DNA que consiste da seqüência de base representada pela SEQ ID NO: 10 é usado.
Como o DNA que codifica o receptor de metastina de rato que consiste da seqüência de aminoácido representada pela SEQ ID NO: 11, o DNA que consiste da seqüência de base representada pela SEQ ID NO: 12 é usado.
Como o DNA que codifica o receptor de metastina de camundongo que consiste da seqüência de aminoácido representada pela SEQ ID NO: 13, o DNA que consiste da seqüência de base representada pela SEQ ID NO: 14 é usado.
Os receptores de metastina, seus peptídeos parciais ou sais destes e os DNAs que codificam os receptores de metastina ou seus peptídeos parciais podem ser obtidos ou produzidos pelos métodos descritos na WO 00/24890 ou WO 01/75104.
A presente invenção será descrita em detalhes por referência aos EXEMPLOS, EXEMPLOS DE FORMULAÇÃO E EXEMPLOS DE TESTE, mas não é julgado ser limitada por estes, e qualquer modificação pode ser feita sem divergir do escopo da presente invenção.
Nos seguintes EXEMPLOS, o termo “temperatura ambiente” normalmente significa uma temperatura de cerca de 10° C a cerca de 35° C. Em porcentagens, o rendimento é mostrado por % mol/mol e o solvente usado 5 na cromatografia por % em vol, e o resto por % em peso. Nos espectros de RMN de próton, os dados em OH, prótons NH, etc. que são amplos e não identificados não são mostrados.
As outras abreviações usadas no relatório descritivo significam
como segue.
Abreviação Descrição
IOvP5CSNH: O CONH2 de terminal C na posição 10 é substituído com - CSNH2.
1Ψ2,CH2NH: A ligação -CONH- entre as posições 1 e 2 é substituída com a ligação -CH2NH.
2Ψ3 ,CH2NH: A ligação -CONH- entre as posições 2 e 3 é substituída com a ligação -CH2NH.
3Ψ4,CH2NH: A ligação -CONH- entre as posições 3 e 4 é substituída com a ligação -CH2NH-.
4Ψ5,CH2NH: A ligação -CONH- entre as posições 4 e 5 é substituída com a ligação -CH2NH-.
6Ψ7,08ΝΗ: A ligação -CONH- entre as posições 6 e 7 é substituída com a ligação -CSNH-.
6Ψ7,ΝΗΟΟ: A ligação -CONH- entre as posições 6 e 7 é substituída com a ligação -NHCO-.
6Ψ7,CH2NH: A ligação -CONH- entre as posições 6 e 7 é substituída com a ligação -CH2NH-.
6Ψ7,0Η2Ο: A ligação -CONH- entre as posições 6 e 7 é substituída com a ligação -CH2O-.
7Ψ8,CH2NH: A ligação -CONH- entre as posições 7 e 8 é substituída com a ligação -CH2NH-.
8Ψ9,CH2NH: A ligação -CONH- entre as posições 8 e 9 é substituída com a ligação -CH2NH-.
9ΨIO5CH2NH: A ligação -CONH- entre as posições 9 e 10 é substituída com a ligação -CH2NH-.
Aad
Abu
Abz(2)
Abz(3)
Ac
AcONB Acp AcOEt AcOH Aib
Ala(2-Qui)
Ala(3-Bzt)
Ala(cBu)
Ala(cPr)
Ala(Pip)
Alb
Ambz(4) Arg(Ac) Arg(Boc2,Me) Arg(Et) Arg(Me)
: ácido 2-aminoadípico ácido 2-aminobutanóico ácido 2-aminobenzóico ácido 3-aminobenzóico acetila
N-acetóxi-5-norbomeno-2,3 -dicarboximida ácido 6-aminocapróico acetato de etila ácido acético
ácido a-aminoisobutanóico
2-quinolilalanina
3-benzotienilalanina ciclobutilalanina ciclopropilalanina (4-piperidin-1 -il)alanina Albizziin ácido 2-amino-3-ureidopropiônico
4-aminometilbenzoíla N“-acetilarginina
Νω,ω -bis-terc-butoxicarboni]-N0)-metilarginina N“-etilarginina N03-Hietilarginina Arg(asyMe2) ou Arg(Me2)asym: assimétrico-NW 0)-dimetilarginina Arg(SymMe2) ou Arg(Me2)sym : simétrico-N(ü,tl) -dimetilarginina Arg(NO2) : N®-nitroarginina Arg(Pbf) : NC0-2,2,4,6,7-pentametildiidrobenzofuransulfonilarginina
Arg(n-Pr) : N“-propi larginina
Arg(Tos) : Ni0-Iosilarginina
Asp(NHMe) : Nco-Hietilaspargina
5 Asp(NMe2) : Nco^dimetilaspargina
Asp(NHPen) : Nco-Pentilaspargina
Asp(NHcPr) : Nco-Ciclopropilaspargina
Asp(NHBzl) : Nci^benzilaspargina
AzaGly : azaglicina
AzaPhe : azafenilalanina
Aze(2) : ácido azetidina-2-carboxílico
β-Ala : β-alanina
Boc : terc-butoxicarbonila
Boc2O : dicarbonato de di-terc-butila
Br-Z : 2-bromobenziloxicarbonila
But : terc-butila
Bzl : benzila
CDI : Ι,Γ-carbonildiimidazol
Cha : cicloexilalanina
CIP : tetrafluoroborato de 2-cloro-l,3-dimetilimidazólio
Cit : citrulina
Resina Clt : resina 2-clorotritila
Cl-Z : 2-clorobenziloxicarbonila
Dab : ácido diaminobutanóico
Dap : ácido 2,3-diaminopropiônico
Dap(Ac) : ácido N^-acetil^-diaminopropiônico
Dap(For) : ácido Np-fòrmil^-diaminopropiônico
Dap(Gly) : ácido Np-glicil^-diaminopropiônico
Dap(GnGly) : ácido Np-(N-guanidinoglicil)^-diaminopropiônico DCM : diclorometano DEA : dietilamina DIEA : N,N-diisopropiletilamina DIPCDI : 1,3-diisopropilcarbodiimida DMAP : 4-dimetilaminopiridino DMF : N,N-dimetilformamida EDC : 1 -etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida EDT : 1,2-etanoditiol Fmoc : 9-fluorenilmetoxicarbonila For : formila γ-Abu : ácido 4-aminobutanóico γ-MeLeu,Leu(Me) : γ-metilleucina
GlyvF((E)CH=CH)Leu: A -CONH- entre Gly e Leu é substituído com alqueno tipo (E).
Gly1F(CH2CH2)Leu: A -CONH- entre Gly e Leu é substituído com a ligação -CH2CH2-.
GlyvF(CH2S)Leu: A -CONH- entre Gly e Leu é substituído com a ligação -
CH2S-. Gn : guanidino GuAmb : 4-guanidinometilbenzoíla Har : homoarginina Har(Me) : N“-metil-homoarginina His(3Me) : 3-metil-histidina π-metil-histidina HOAt : l-hidróxi-7-azabenzotriazol HOBt : 1 -hidroxibenzotriazol HOOBt : 3,4-diidro-3-hidróxi-4-oxo-l,2,3-benzotriazina HONB : N-hidróxi-5-norbomeno-2,3-dicarboximida Hph : homofenilalanina Hyp : trans-4-hidroxiprolina Hyp(Bzl) : O-benzil-trans-4-hidroxiprolina
IndPr : 3-(indol-3-il)propionil
Izc : ácido imidazolidino-2-carboxílico
Lys(Me2) : NE,s-dimetillisina
MBHA : p-metilbenzidrilamina
MeOH : metanol
Mtt : 4-metiltritila N((CH2)3Gn)Gly : N-(3-guanidinopropil)glicina
Nal( 1) : 1 -naftilalanina
Nal(2) : 2-naftilalanina
Nar : norarginina
Nar(Me) : Nffl-Hietilnorarginina
Nle : norleucina
NMeAla : Na-metilalanina
NMeArg : Na-metilarginina
NMeAsn : N“-metilaspargina
NMeLeu : Na-metilleucina
NMePhe : N“-metilfenilalanina
NMeSer : Na-meti lserina
NMeTrp : Na-metiltriptofano
NMeTyr : Na-metiltirosina
Nva : norvalina
OBut : terc-butóxi
Om : omitina
Om(Mtt) : N5-(4-metiltritil)omitina
PAL : ácido 5-(4-(9-fluorenilmetoxicarbonil)aminometil-3,5- dimetoxifenóxi)valérico
Pbf : 2,2,4,6,7-pentametildiidrobenzofuran-5-sulfonil
pGlu : ácido piroglutâmico 10
15
20
25
Phe(2Cl) : 2-clorofenilalanina Phe(2F) : 2-fluorofenilalanina Phe(3,4Cl2) : 3,4-diclorofenilalanina Phe(3,4F2) : 3,4-difluorofenilalanina Phe(3CF3) : 3-trifluorometilfenilalanina Phe(3Cl) : 3-clorofenilalanina Phe(3F) : 3-fluorofenilalanina Phe(4Cl) : 4-clorofenilalanina Phe(4CN) : 4-cianofenilalanina Phe(4F) : 4-fluorofenilalanina Phe(4Gn) : 4-guanidinofenilalanina Phe(4NH2) : 4-aminofenilalanina Phe(4N02) : 4-nitrofenilalanina Phe(4CN) : 4-cianofenilalanina Phe(F5) : pentafluorofenilalanina Phe(2Me) : 2-metilfenilalanina Phe(3Me) : 3-metilfenilalanina Phe(4Me) : 4-metilfenilalanina PheT(CH2CH2)AzaGly: A -CONH- entre Phe e AzaGly é substituído com a ligação -CH2CH2-.
PheT((E)CH=CH)Gly: A ligação -CONH- entre Phe e Gly é substituída com a ligação de alceno tipo (E).
PheT(CH2CH2)Gly: A ligação -CONH- entre Phe e Gly é substituída com a ligação -CH2CH2-.
PheT(CH2S)Gly: A ligação -CONH- entre Phe e Gly é substituída com a ligação -CH2S-.
PheT((R)CH(OH)-(E)CH=)Gly: A ligação -CONH- entre Phe e Gly é substituída com a ligação -CH(OH)-CH-, a porção -CH(OH)- leva a configuração (R), e a porção entre o átomo de carbono na porção -CH- e átomo de carbono α do Gly é alceno do tipo (E).
PheT((S)CH(OH)-(E)CH=)Gly: A ligação -CONH- entre Phe e Gly é substituída com a ligação -CH(OH)-CH-, a porção -CH(OH)- leva a configuração (S), e a porção entre o átomo de carbono na porção -CH- e átomo de carbono α do Gly é alceno do tipo (E).
PheT((R)CH(OH)-CH2)Gly: A ligação -CONH- entre Phe e Gly é substituída com a ligação -CH(OH)-CH2-, e a porção -CH(OH)- leva a configuração (R).
PheT((S)CH(OH)-CH2)Gly: A ligação -CONH- entre Phe e Gly é substituída com a ligação -CH(OH)-CH2- e a porção -CH(OH)- leva a configuração (S).
PheT(CH2O)Gly: A ligação -CONH- entre Phe e Gly é substituída com a ligação -CH2O-.
PheT(COCH2)Gly: A ligação -CONH- entre Phe e Gly é substituída com a ligação -COCH2-.
PheT(CSNH) -NH2: A fenilalanilamida do terminal C é substituída com fenilalaniltioamida.
Phg : fenilglicina
PhOH : fenol
PhSMe : tioanisol
Pic(2) : ácido pipecolínico
Pic(3) : ácido 3-piperidinocarboxílico
Pip : ácido pipecolínico
Pro : prolina
Pro(4F) : trans-4-fluoroprolina
Pro(4NH2) : cis-4-aminoprolina Pya(2) : 2-piridilalanina
Pya(3) : 3-piridilalanina
Pya(4) : 4-piridilalanina PyAOP : hexafluorofosfato de (7-azabenzotriazol-l-ilóxi)-tris
(pirrolidino)fosfônio
PyBOP : hexafluorofosfato de (benzotriazol-1 -ilóxi)-tris
(pirrolidino)fosfônio
PyBrop : hexafluorofosfato de bromo-tris(pirrolidino)fosfônio
: ácido piperazino-2-carboxílico : N-metilglicina : O-acetilserina : O-metilserina IO Thi : 2-tienilalanina
: tioprolina
: ácido l,2,3,4-tetraidroisoquinolino-2-carboxílico : triisopropilsilano : terc-leucina : tosila
: Nin-formiltriptofano : tritila
: O-metiltirosina : O-fosfotirosina
20 TyrT(CH2NH)Asn: A -CONH- entre Tyr e Asn é substituída com a ligação - CH2NH-.
TFA : ácido trifluoroacético
TFE : trifluoroetanol
Z : benziloxicarbonila
No relatório descritivo e desenhos, onde os códigos de bases e
aminoácidos são indicados pelas abreviações, estes são fundamentados nas abreviações de acordo com a IUPAC-IUB Commission on Biochemical Nomenclature ou os códigos comuns na técnica, os exemplos dos quais são mostrados abaixo. Para os aminoácidos que podem ter o isômero óptico, a
15
Pzc(2)
Sar
Ser(Ac)
Ser(Me)
Thi
Thz
Tic
TIS
Tle
Tos
Trp(For)
Trt
Tyr(Me)
Tyr(PO3H2) forma L está apresentada a menos que de outro modo indicado.
DNA : ácido desoxirribonucléico cDNA : ácido desoxirribonucléico complementar A : adenina T : timina G : guanina C : citosina Y : timina ou citosina N : timina, citosina, adenina ou guanina R : adenina ou guanina M : citosina ou adenina W : timina ou adenina S : citosina ou guanina RNA : ácido ribonucléico mRNA : ácido ribonucléico mensageiro dATP : trifosfato de desoxiadenosina dTTP : trifosfato de desoxitimidina dGTP : trifosfato de desoxiguanosina dCTP : trifosfato de desoxicitidina ATP : trifosfato de adenosina EDTA : ácido etilenodiaminotetraacético SDS : dodecil sulfato de sódio TFA : ácido trifluoroacético EIA : imunoensaio de enzima Gly ou G : glicina Ala ou A : alanina Val ou V : valina Leu ou L : leucina Ile ou I : isoleucina 10
15
Ser ou S : serina Thr ou T : treonina Cys ou C : cisteína Met ou M : metionina Glu ou E : ácido glutâmico Asp ou D : ácido aspártico Lys ou K : lisina Arg ou R : arginina His ou H : histidina Phe ou F : fenilalanina Tyr ou Y : tirosina Trp ou W : triptofano Pro ou P : prolina Asn ou N : asparagina Gln ou Q : glutamina pGlu : ácido piroglutâmico Os números de identificação de seqüência do relatório descritivo indicam as seguintes seqüência, respectivamente.
[SEQ ID NO: 1]
Esta mostra a seqüência de aminoácido de metastina derivada de ser humano (Metastina).
[SEQ ID NO: 2]
Esta mostra a seqüência de base de DNA que codifica a metastina humana.
[SEQ ID NO: 3]
Esta mostra a seqüência de aminoácido de precursor de metastina de camundongo (A).
[SEQ ID NO: 4] Esta mostra a seqüência de base de DNA que codifica precursor de metastina de camundongo (A), que é a seqüência de base no plasmídeo pCMV-mKiSS-1 abrigado na DH10B/pCMV-mKiSS-l de Escherichia coli transformante.
[SEQ ID NO: 5]
Esta mostra a seqüência de aminoácido de precursor de metastina de camundongo (B).
[SEQ ID NO: 6]
Esta mostra a seqüência de base de DNA que codifica o precursor de metastina de camundongo (B), que é a seqüência de base no plasmídeo pCR2.1-mKiSS-1.4A abrigado na DH5a/pCR2.1-mKiSS-l .4A de Eseherichia coli transformante.
[SEQ ID NO: 7]
Esta mostra a seqüência de aminoácido de precursor de metastina derivado de rato.
[SEQ ID NO: 8]
Esta mostra a seqüência de base of DNA que codifica precursor de metastina de rato.
[SEQ ID NO: 9]
Esta mostra a seqüência de aminoácido de OT7T175 humano
(receptor de metastina).
[SEQ ID NO: 10]
Esta mostra a seqüência de base de DNA que codifica OT7T175 humano (receptor de metastina).
[SEQ ID NO: 11]
Esta mostra a seqüência de aminoácido de OT7T175 de rato (receptor de metastina).
[SEQ ID NO: 12]
Esta mostra a seqüência de base de DNA que codifica ΟΤ7Τ175 de rato (receptor de metastina).
[SEQ ID NO: 13]
Esta mostra a seqüência de aminoácido de camundongo OT7T175 (receptor de metastina).
[SEQ ID NO: 14]
Esta mostra a seqüência de base de DNA que codifica camundongo OT7T175 (receptor de metastina).
[SEQ ID NO: 15]
Esta mostra a seqüência de aminoácido da metastina humana
15 (40-54).
[SEQ ID NO: 16]
Esta mostra a seqüência de aminoácido da metastina humana 10 (45-54) (MS 10).
[SEQ ID NO: 17]
Esta mostra a seqüência de aminoácido da metastina humana 9
(46-54).
[SEQ ID NO: 18]
Esta mostra a seqüência de aminoácido da metastina humana 8
(47-54).
[SEQ ID NO: 19]
Esta mostra a seqüência de base de DNA que codifica a metastina humana 15 (40-54).
[SEQ ID NO: 20]
Esta mostra a seqüência de base de DNA que codifica a
metastina humana 10 (45-54).
[SEQ ID NO: 21]
Esta mostra a seqüência de base de DNA que codifica a metastina humana 9 (46-54).
[SEQ ID NO: 22] Esta mostra a seqüência de base de DNA que codifica a metastina humana 8 (47-54)
O DH10B/pCMV-mKiSS-l de Escherichia coli transformante tem estado no depósito desde 24 de janeiro de 2000 com o International 5 Patent Organisms Depository, National Institute of Advanced Industrial Science and Technology (o antigo Ministry of International Trade and Industry, Agency of Industrial Science and Technology, National Institute of Bioscience and Human Technology (NIBH)), localizado na Central 6, 1-1-1 Higashi, Tsukuba, Ibaraki (código postal 305-8566), Japão, como o Número 10 de Acesso FERM BP-7003 e desde 16 de dezembro de 1999 com o Institute for Fermentation (IFO), localizado na 2-17-85, Juso-Honmachi, Yodogawa- ku, Osaka-shi, Osaka, Japão, como o Número de Acesso IFO 16348.
O DH5a/pCR2.1-mKiSS-1.4A de Eseheriehia coli transformante tem estado no depósito desde 6 de março de 2000 com o 15 International Patent Organisms Depository, National Institute of Advanced Industrial Science and Technology (o antigo Ministry of International Trade and Industry, Agency of Industrial Science and Technology, National Institute of Bioscience and Human Technology (NIBH)), localizado na Central 6, 1-1-
1 Higashi, Tsukuba, Ibaraki (código postal 305-8566), Japão, como o Número de Acesso FERM BP-7073 e desde 16 de fevereiro de 2000 com o Institute for Fermentation (IFO), localizado na 2-17-85 Juso-Honmachi, Yodogawa- ku, Osaka-shi, Osaka, Japão, como o Número de Acesso IFO 16360. EXEMPLO DE REFERÊNCIA 1
Produção de N-metil-N,N’-Bis-Boc-l-guanilpirazol Em uma atmosfera de nitrogênio, 720 mg de NaH a 60 % em
óleo foram dissolvidos em 20 ml de DMF seco e 20 ml de solução em DMF seco de 5,59 g de N,N’-Bis-Boc-l-guanilpirazol comercialmente disponível foram adicionados à solução a O0 C, seguido pela agitação por 10 minutos. Depois 1,68 ml de iodeto de metila foi adicionado a isso, a mistura foi agitada na temperatura ambiente por 24 horas. Depois que o solvente foi removido pela destilação, o resíduo foi dissolvido em AcOEt e a solução foi lavada com solução aquoso. IN de HCl, solução aquoso. saturada de NaHCO3 e depois solução aquoso. saturada de NaCl. Depois de secar em Na2SO4, o solvente foi 5 concentrado e o concentrado foi purificado pela cromatografia de coluna cintilante (acetato de etila/n-hexano = 1/4) usando gel de sílica 60 (200 ml) para dar 5,35 g (rendimento de 91,6 %) de N-metil-N,N’-bis-Boc-l- guanilpirazol.
1H RMN (300 MHz, CDCl3): δ 8,00 (br s, 1H), 7,69 (br s, 1H),
6,42 (dd, 1H, J = 2,7, 1,5 Hz), 3,25 (s, 3H), 1,53 (s, 9H), 1,30 (s, 9H)
Análise elementar como Ci5H24N4O4 Calculado.: C, 55,54; H, 7,46; N, 17,27 Encontrado: C, 55,36; H, 7,48; N, 17,06 Rfl: 0,64, Rf2: 0,79 Solvente de desenvolvimento para a TLC:
Rfl (acetato de etila/n-hexano = 1/2), Rf2 (metanol/ clorofórmio = 2/98)
Tempo de elução na HPLC: 26,7 minutos.
Condições de elução:
Coluna: Wakosil-II 5C18 HG (4,6 x 100 mm)
Eluente: Elução de gradiente de densidade linear com eluentes A/B = 100/0-20/80, usando o eluente A: 0,1 % de TFA-água e o eluente B: 0,1 % de acetonitrila contendo TFA (40 minutos).
Vazão: 1,0 ml/min.
EXEMPLO DE REFERÊNCIA 2
Produção de N-metil-N,N’-Bis-Z-l-guanilpirazol Em uma atmosfera de argônio, 40 mg de NaH a 60 % em óleo foram dissolvidos em 5 ml de DMF seco e 5 ml de solução em DMF seco de 380 mg de N,N’-Bis-Z-l-guanilpirazol comercialmente disponível foram adicionados à solução a 0o C, seguido pela agitação por 10 minutos. Depois 125 μΐ de iodeto de metila foram adicionados a isso, a mistura foi agitada na temperatura ambiente por 15 horas. Depois que o solvente foi separado por destilação, o resíduo foi dissolvido em AcOEt e a solução foi lavada com 5 solução aquoso. IN de HCl5 solução aquoso. saturada de NaHCOs e depois solução aquoso. saturada de NaCl. Depois de secar em Na2SOzt, o solvente foi concentrado para dar 393 mg do produto bruto. Do produto bruto, 170 mg foram purificados pela cromatografia de coluna cintilante (acetato de etila/n- hexano = 1/4) usando gel de sílica 60 (75 ml) para dar 152 mg (rendimento de 10 89,5 %) de N-metil-N,N’-bis-Z-l-guanilpirazol.
1H RMN (300 MHz, CDCl3): δ 7,97 (br s, 1H), 7,61 (d, 1H, J = 1,0 Hz), 7,37 - 7,32 (m, 4H), 7,29 - 7,26 (m, 4H), 7,16 - 7,13 (m, 2H), 6,36 (dd, 1H, J = 2,8, 1,6 Hz), 5,18 (s, 2H), 5,04 (s, 2H), 3,22 (s, 3H)
Análise elementar como C21H20N4O4 Calculado.: C, 64,28; H, 5,14; N, 14,28
Encontrado: C, 64,09; H, 5,24; N, 14,43 Rfl: 0,50, Rf2: 0,86
Solvente de desenvolvimento para a TLC:
Rfl (acetato de etila/n-hexano = 1/2)
Rf2 (metanol/clorofórmio = 2/98)
Tempo de elução na HPLC: 28,9 minutos.
Condições de elução:
Coluna: Wakosil-II 5C18 HG (4,6 x 100 mm)
Eluente: Elução de gradiente de densidade linear com eluentes A/B = 100/0-20/80, usando o eluente A: 0,1 % de TFA-água e o eluente B: 0,1 % de acetonitrila contendo TFA (40 minutos).
Vazão: 1,0 ml/min.
EXEMPLO 1
(síntese A): Produção de des(l)-Ac-[D- Tyr2,Hyp3,Thr5,Arg(Me)9, TrplOJMSlO (composto N2 796)
Depois 5 g (0,4 mmol/g) de resina de Rink Amida MBHA comercialmente disponível foram intumescidos em DMF, a resina foi tratada com 50 ml de solução a 20 % de piperidina/DMF por 20 minutos para 5 remover o grupo Fmoc. A resina resultante foi lavada com DMF e tratada com 4,213 g (8 mmoles) de Fmoc-Trp(Boc)-OH, 1,272 ml (8 mmoles) de DIPCDI e 16 ml (8 mmoles) de solução 0,5 M de HOAt/DMF na temperatura ambiente por 90 minutos, por meio do qual Trp(Boc) foi introduzido para dar a Fmoc-Trp(Boc)-resina de Rink Amida MBHA. De uma maneira similar, 10 Om(Mtt) foi introduzido para dar 2 mmoles da Fmoc-Om(Mtt)-Trp(Boc)- resina de Rink Amida MBHA. Depois a resina obtida foi lavada e intumescida em DCM, 50 ml de TFA/TIS/DCM (1/5/94) foram adicionados a isso, seguidos pela agitação por 10 minutos e remoção da solução através de filtração. Este procedimento foi repetido até que a cor amarela causada pelo 15 grupo Mtt livre em uma solução de TFA/TIS/DCM (1/5/94) desapareceu quando a solução foi adicionada; assim o grupo Mtt foi removido. A Fmoc- Om-Trp(Boc)-resina de Rink Amida MBHA resultante foi neutralizada com solução a 5 % de DIEA/DCM. Depois da lavagem com DCM, 25 ml de DCM-TFE (4:1) e 1,946 g (6 mmoles) de N-metil-N,N’-bis-Boc-l- 20 guanilpirazol obtido no EXEMPLO DE REFERÊNCIA 1 foram adicionados à resina. DIEA foi adicionado à mistura para ajustar o pH da solução resultante para 10. A solução foi agitada por 15 horas para dar 6,195 g de Fmoc-Arg(Boc2,Me)-Trp(Boc)-resina de Rink Amida MBHA. Fmoc-Leu foi introduzido na resina obtida como na maneira descrita acima. Na Fmoc-Leu- 25 Arg(Boc2,Me)-Trp(Boc)-resina de Rink Amida MBHA obtida, 859 mg (0,25 mmol) da resina foram usados como um material de partida, que foi reagido on um ABI 433A (protocolo de 0,25 mmol de Fmoc/DCC/HOBt) para introduzir Gly, Phe, Thr(But), Asn(Trt), Hyp(But) e D-Tyr(But) nesta ordem. Assim, a H-D-Tyr(But)-Hyp(But)-Asn(Trt)-Thr(But)-Phe-Gly-Leu- Arg(Boc2,Me)-Trp(Boc)-resina de Rink Amida MBHA foi obtida. Subsequentemente, a resina foi tratada por 20 minutos em DMF com 94,4 μΐ (I mmol) de Ac2O e 174,2 μΐ (I mmol) de DIEA para a acetilação do terminal N para dar a Ac-D-Tyr(But)-Hyp(But)-Asn(Trt)-Thr(But)-Phe-Gly-Leu-Arg
(Boc2,Me)-Trp(Boc)-resina de Rink Amida MBHA. À resina obtida, 6 ml de TFA/PhSMe/m-cresol/H20/TIS/EDT (80/5/5/5/2,5/2,5) foram adicionados, seguidos pela agitação por 90 minutos. Éter dietílico foi adicionado à solução de reação, o precipitado resultante foi centrifugado, e o sobrenadante foi depois removido. Este procedimento foi repetido duas vezes. Depois de lavar, 10 o resíduo foi extraído com uma solução aquosa de ácido acético e a resina foi removida pela filtração. Depois, da elução de gradiente de densidade linear (60 minutos) para A/B: 74/26-64/36 foi realizada a uma vazão de 15 ml/min usando: eluente A: 0,1 % de TFA-água e o eluente B: 0,1 % de acetonitrila contendo TFA na HPLC preparativa usando Coluna YMC Pack R&D-ODS- 15 5-B S-5, 120A (30 x 250 mm). As frações contendo o produto foram coletadas e liofilizadas. Os pós brancos obtidos, 114,6 mg, foram dissolvidos em 100 ml de água e 390 μΐ de resina de troca iônica BioRAD forma AGl x 8 AcO' foram adicionados à solução, seguidos pela agitação por um hora. A resina foi removida pela filtração em tampão de algodão através de lã de 20 sílica, a mesma quantidade da resina foi mais uma vez adicionada e a mistura foi agitada por uma hora. A solução foi filtrada através de um filtro de membrana para remover a resina e liofilizada para dar 93,4 mg de pós brancos como o acetato.
Espectro de massa (M + H)+ 1224,6 (calculado 1224,6)
Tempo de elução na HPLC: 11,8 minutos.
Condições de elução:
Coluna: YMC ODS-AM301 (4,6 x 100 mm)
Eluente: Elução de gradiente de densidade linear com eluentes A/B = 80/20-30/70, usando o eluente A: 0,1 % de TFA-água e o eluente B: 0,1 % de acetonitrila contendo TFA (25 minutos). Vazão: 1,0 ml/min.
Análise de aminoácido (20 % de ácido clorídrico contendo 4 % de ácido tioglicólico, IlO0 C, hidrólise por 24 horas; as figuras em parênteses mostram valores teóricos).: Asp 0,98 (I); Thr 0,95 (I); Gly 0,99 (I); Leu 0,99 (I); Tyr 0,98 (I); Phe 1,00 (1)
EXEMPLO 2
(síntese B): Produção de des(l)-Ac-[D- Tyr2,Hyp3,Thr5,Phee1F(CH2O)-Gly?,Arg(Me)9,Trpl0]MS10 (composto N- 834)
Depois que 1,80 g de Z-Phe foi dissolvido em 20 ml de MeOH, 73 mg de DMAP, 1,38 g de WSCD HCl foram adicionados a 0o C, seguidos pela agitação a 4o C por 12 horas. O solvente foi concentrado e o concentrado foi dissolvido em AcOEt, seguido pela lavagem com HCl I N aquoso, NaHCO3 saturado aquoso, e NaCl saturado aquoso. Depois de secar em Na2SO4, o solvente foi concentrado para dar Z-Phe-OMe como óleo. Depois de secar em 20 ml de THF seco, 196 mg de LiBH4 foram adicionados a isso e a mistura foi agitada na temperatura ambiente por 15 horas. O solvente foi concentrado e o concentrado foi dissolvido em AcOEt e o resíduo foi lavado com HCl I N aquoso, NaHCO3 saturado aquoso, e NaCl saturado aquoso. Depois de secar em Na2SO4, o solvente foi concentrado e éter-éter de petróleo foi adicionado para dar 1,45 g (rendimento de 85 %) de Z-Phe-ol como precipitados. Depois 60 mg de NaH a 60 % foram colocados em suspensão em 10 ml de THF seco, 285 mg de Z-Phe-ol, 264 mg de 18-crown-
6 e 1,48 ml de bromoacetato de terc-butila foram adicionados a 0o C. Enquanto retoma para a temperatura ambiente, a mistura foi agitada por 15 horas.
Depois que o solvente foi removido pela destilação sob pressão reduzida, o resíduo foi dissolvido em AcOEt e depois lavada com HCl I N aquoso, NaHCO3 saturado aquoso e NaCl saturado aquoso. Depois de secar em Na2SO4, o solvente foi concentrado e o concentrado foi purificado pela cromatografia de coluna cintilante para dar 217 mg (rendimento de 54 %) de Z-PheT(CH2O)Gly-OBut como óleo. Depois 160 5 mg de Z-PhevF(CH2O)Gly-OBut foram dissolvidos em 20 ml de MeOH, Pd-C a 10 % foi adicionado, seguido pela hidrogenação catalítica por 3 horas em um fluxo de hidrogênio. O catalisador foi removido pela filtração e o solvente foi concentrado até a secura. O resíduo foi dissolvido em 15 ml de DCM e 114 mg de Fmoc-Cl e 139 μΐ de DIEA foram adicionados. A mistura foi 10 agitada por 12 horas. Depois que o solvente foi removido pela destilação, o resíduo foi dissolvido em AcOEt e a solução foi lavada com HCl I N aquoso, NaHCO3 saturado aquoso e NaCl saturado aquoso. Depois de secar em Na2SO4, o solvente foi concentrado e o concentrado foi purificado pela cromatografia de coluna cintilante. Éter dietílico-éter de petróleo foi 15 adicionado para dar 150 mg (rendimento de 77 %) de Fmoc- PheT(CH2O)Gly-OBut como precipitados. A Fmoc-Leu-Arg(Me, Boc2)- Trp(Boc)-resina de Rink Amida MBHA, 86 mg (25 μπιοίβε), obtida no EXEMPLO 1, 32 mg de Fmoc-PheT(CH2O)Gly-OH (preparada pelo tratamento de Fmoc-PheT(CH2O)Gly-OBut com TFA/DCM a 50 % por uma 20 hora), 200 μΐ de HOAt 0,5 M/DMF, 52 mg de PyBrop e 53 μΐ de DIEA foram adicionados e a mistura foi agitada por 24 horas. A resina foi lavada e 5 ml de piperidina a 20 %/DMF foram adicionados a isso, seguidos pela agitação na temperatura ambiente por 30 minutos. Depois que a resina foi lavada, Thr(But), Asn(Trt), Hyp(But) e D-Tyr(But) foram seqüencialmente 25 introduzidos nesta ordem em um ABI 433A (protocolo de 0,25 mmol de Fmoc/DCC/HOBt) seqüencialmente para dar H-D-Tyr-(But)-Hyp(But)- Asn(Trt)-Thr(But)-PheT(CH2O)Gly-Leu-Arg(Boc2,Me)-Trp(Boc)-resina de Rink Amida MBHA. Subsequentemente, a resina foi tratada em DMF com 9,4 μΐ (0,1 mmol) de Ac2O e 17,4 μΐ (0,1 mmol) de DIEA por 20 minutos para a acetilação do terminal N para dar a Ac-D-Tyr(But)-Hyp(But)-Asn(Trt)- Thr(But)-PheT(CH2O)Gly-Leu-Arg(Boc2, Me)-Trp(Boc)-resina de Rink Amida MBHA. À resina obtida, 1 ml de TFA/PhSMe/m-cresol/H20/TIS/EDT (80/5/5/5/2,5/2,5) foi adicionado e a mistura foi agitada por 90 minutos. Éter 5 dietílico foi adicionado à solução de reação para dar os precipitados. O procedimento de centrifugação seguido pela remoção do sobrenadante foi repetido duas vezes para lavagem. O resíduo foi extraído com uma solução aquosa de ácido acético. Depois que a resina foi removida pela filtração, a elução de gradiente de densidade linear (60 minutos) para A/B: 75/25-65/35 10 foi realizada a uma vazão de 15 ml/min usando: eluente A: 0,1 % de TFA- água e o eluente B: 0,1 % de acetonitrila contendo TFA na HPLC preparativa usando Coluna YMC Pack R&D-ODS-5-B S-5, 120A (30 x 250 mm). As frações contendo o produto foram coletadas e liofilizadas. Os pós brancos obtidos, 2,5 mg, foram dissolvidos em 100 ml de água e 10 μΐ de resina de 15 troca iônica BioRAD forma AGl x 8 AcO- foram adicionados a isso. A mistura foi agitada por uma hora. A solução foi filtrada através de um filtro de membrana para remover a resina e liofilizada para dar 2,0 mg de pós brancos como o acetato.
Espectro de massa (M + H)+ 1211,3 (calculado 1211,6)
Tempo de elução na HPLC: 19,4 minutos.
Condições de elução:
Coluna: Wakosil-II 5C18 HG (4,6 x 100 mm)
Eluente: Elução de gradiente de densidade linear com eluentes A/B = 100/0-0/50, usando o eluente A: 0,1 % de TFA-água e o eluente B: 0,1 % de acetonitrila contendo TFA (25 minutos).
Vazão: 1,0 ml/min.
EXEMPLO 3
(síntese C): Produção de des(l)-Ac-[D- Ty^HypS^h^PheóT^H^C^G^A^Me^TrplOJMSlO (composto N2 850)
Depois que 4,44 g (0,45 mmol/g) de resina de Rink Amida MBHA comercialmente disponível foram intumescidos em DMF, a resina foi tratada com 50 ml de solução a 20 % de piperidina/DMF por 20 minutos para 5 remover o grupo Fmoc. A resina resultante foi lavada com DMF e tratada em DMF com 4,21 g (8 mmoles) de Fmoc-Trp(Boc)-OH, 1,27 ml (8 mmoles) de DIPCDI e 1,31 g (8 mmoles) de HOOBt na temperatura ambiente por 90 minutos, por meio do qual Trp(Boc) foi introduzido para dar a Fmoc- Trp(Boc)-resina de Rink Amida MBHA. De uma maneira similar, Om(Mtt) 10 foi introduzido para dar 2 mmoles da Fmoc-Om(Mtt)-Trp(Boc)-resina de Rink Amida MBHA. Depois a resina obtida foi lavada e intumescida em tolueno, 30 ml de TFA/TIS/TFE/ tolueno (1/5/47/47) foram adicionados, seguidos pela agitação por 30 minutos e a remoção da solução pela filtração. Este procedimento foi repetido até que a cor amarela causada pelo grupo Mtt 15 livre em uma solução de TFA/TIS/TFE/tolueno (1/5/47/47) desapareceu quando a solução foi adicionada; assim o grupo Mtt foi removido. A Fmoc- Om-Trp(Boc)-resina de Rink Amida MBHA resultante foi neutralizada com solução a 5 % de DIEA/tolueno. Depois de lavar com tolueno, 15 ml de tolueno-TFE (4:1) e 1,95 g (6 mmoles) de N-metil-N,N’-bis-Boc-l- 20 guanilpirazol obtido no EXEMPLO DE REFERÊNCIA 1 foram adicionados à resina. DIEA foi adicionado à mistura para ajustar o pH da solução para 10. A solução foi agitada por 15 horas para dar Fmoc-Arg(Boc2,Me)-Trp(Boc)- resina de Rink Amida MBFLA. (2 mmoles). Depois que a resina obtida foi secada em MeOH, 0,03 mmol foi pesado e reintumescido em DMF. Leu foi 25 introduzido da mesma maneira como descrita acima para dar 0,03 mmol de Fmoc-Leu-Arg(Boc2,Me)-Trp(Boc)-resina de Rink Amida MBHA. Depois da desproteção com Fmoc em solução a 20 % de piperidina/DMF, a resina foi tratada em DMF com 51,5 mg (0,12 mmol) de Fmoc-Phe-vF(CH2CH2)-Gly- OH obtido no EXEMPLO DE REFERÊNCIA 3, 19,1 μΐ (0,12 mmol) de DIPCDI e 240 μΐ de solução a 0,5 M de HOAt/DMF na temperatura ambiente por 150 minutos. A resina foi lavada com DMF e depois tratada com 10,9 μΐ de (0,12 mmol) de Ac2O e 20,9 μΐ (0,12 mmol) de DIEA para o encapuzamento dos grupos amino residuais. Subsequentemente, a resina foi 5 agitada durante a noite em 2 ml de solução em DMF de Ac-D-Tyr-Hyp-Asn- Thr-OH (0,06 mmol) sintetizado em uma maneira convencional do processo de fase líquida, 31,2 mg (0,06 mmol) de PyAOP, 120 μΐ (0,06 mmol) de solução 0,5 M de HOAt/DMF e 10,5 μΐ (0,06 mmol) de DIEA para dar Ac-D- Tyr-Hyp-Asn-Thr-Phe-T(CH2CH2)-Gly-Leu-Arg(Boc2,Me)-Trp(Boc)-resina 10 de Rink Amida MBHA. Depois de secar, 1,5 ml de TFA/PhSMe/m-cresol/ H20/TIS/EDT (80/5/5/5/2,5/2,5) foi adicionado à resina e agitada por 90 minutos.
Éter dietílico foi adicionado a cada solução de reação para dar o precipitado e depois da centrifugação, o sobrenadante foi removido; este 15 procedimento foi repetido duas vezes para lavagem. O resíduo foi extraído com uma solução aquosa de ácido acético e o extrato foi filtrado para remover a resina. A seguir, a elução de gradiente de densidade linear (60 minutos) para A/B: 71,5/28,5-61,5/38,5 foi realizada a uma vazão de 15 ml/min usando o eluente A: 0,1 % de TFA-água e o eluente B: 0,1 % de acetonitrila contendo 20 TFA na HPLC preparativa usando Coluna YMC Pack R&D-ODS-5-B S-5, 120A (30 x 250 mm). As frações contendo o produto foram coletadas e liofilizadas para dar 5,5 mg de pós brancos.
Espectro de massa (Μ + H)+ 1209,7 (calculado 1209,6)
Tempo de elução na HPLC: 12,2 minutos.
Condições de elução:
Coluna: SHISEIDO CAPCELL PAK Cl8 MGII (4,6 x 100
mm)
Eluente: Elução de gradiente de densidade linear com eluentes A/B = 80/20-30/70, usando o eluente A: 0,1 % de TFA-água e o eluente B: 0,1 % de acetonitrila contendo TFA (25 minutos).
Vazão: 1,0 ml/min.
EXEMPLO DE REFERÊNCIA 3
síntese de Fmoc-Phe-T(CH2CH2)-Gly-OH Depois 97,4 mg (0,269 mmol) de Boc-Phe-T[(E)CH=CH]-
Gly-OBut, que é um composto conhecido pela literatura, foram dissolvidos em 10 ml de AcOEt, 10 mg de Pd/C a 10 % foram adicionados e a mistura foi agitada em um fluxo de gás hidrogênio na temperatura ambiente por 4 horas. O catalisador de Pd foi removido pela filtração através de celite, e o filtrado 10 foi concentrado sob pressão reduzida. Subsequentemente, o resíduo foi dissolvido em 4 ml de TFA e a solução foi agitada na temperatura ambiente por 2 horas. TFA foi separado por destilação sob pressão reduzida e o resíduo foi dissolvido em 2,25 ml de acetonitrila: H2O (2:1). Sob esfriamento com gelo, solução de acetonitrila (3 ml) em 236 μΐ (1,69 mmol) de TEA e 95,1 mg 15 (0,282 mmol) de Fmoc-OSu foram adicionados às gotas seqüencialmente e a mistura foi agitada na mesma temperatura por 2 horas. Depois 20 ml de HCl 0,1 N aquoso foram adicionados, o todo foi extraído com AcOEt. A camada orgânica foi lavada duas vezes com HCl 0,1 N aquoso e depois secado em MgSO4 anidro. Depois de concentrar sob pressão reduzida, o produto foi 20 purificado pela cromatografia de coluna cintilante (acetato de etila/n-hexano = 3/2) usando Wakosila C-300 para dar 118 mg (quantitativo) de Fmoc-Phe- T(CH2CH2)-Gly-OH.
EXEMPLO 4
(síntese D): Produção de des(l)-Ac-[D- Tyr2,Hyp3,Thr5,Phe6T(CO-CH2)Gly7,Arg(Me)9,Trpl0]MS10 (composto N- 851)
Usando como um material de partida Boc-Phe-T(COCFi2)- Gly-OBut que é um composto conhecido pela literatura, Fmoc-Phe- T(COCH2)-Gly-OH sintetizado de acordo com o EXEMPLO DE REFERÊNCIA 3 como uma matéria prima foi tratado em uma maneira similar ao EXEMPLO DE REFERÊNCIA 3 para dar Ac-D-Tyr-Hyp-Asn- Thr-Phe-T(COCH2)-Gly-Leu-Arg(Boc2,Me)-Trp(Boc)-resina de Rink Amida MBHA. Depois de secar a resina, 1,5 ml de TFA/PhSMe/m-cresol/H20/TIS
r
(80/5/5/5/5) foi adicionado e a mistura foi agitada por 90 minutos. Eter dietílico foi adicionado a cada solução de reação para dar o precipitado e depois da centrifugação, o sobrenadante foi removido; este procedimento foi repetido duas vezes para lavagem. O resíduo foi extraído com uma solução aquosa de ácido acético e o extrato foi filtrado para remover a resina. Depois, 10 a elução de gradiente de densidade linear (60 minutos) para A/B: 72,5/27,5- 62,5/37,5 foi realizada a uma vazão de 15 ml/min usando o eluente A: 0,1 % de TFA-água e o eluente B: 0,1 % de acetonitrila contendo TFA na HPLC preparativa usando Coluna YMC Pack R&D-ODS-5-B S-5, 120A (30 x 250 mm). As frações contendo o produto foram coletadas e liofilizadas para dar 15 4,0 mg de pós brancos.
Espectro de massa (M + H)+ 1224,2 (calculado 1223,6)
Tempo de elução na HPLC: 11,8 minutos.
Condições de elução:
Coluna: SHISEIDO CAPCELL PAK Cl8 MGII (4,6 x 100
mm)
Eluente: Elução de gradiente de densidade linear com eluentes A/B = 80/20-30/70, usando o eluente A: 0,1 % de TFA-água e o eluente B: 0,1 % de acetonitrila contendo TFA (25 minutos).
Vazão: 1,0 ml/min.
EXEMPLO 5
(síntese E): Produção de des(l)-Ac-[D- Tyr2,Hyp3,Thr5,Gly7T(CH2NH) Leu8,Arg(Me)9,Trpl0]MS10 (composto Ne 854)
Fmoc-Gly-OH, 1 g (3,36 mmoles), 361,0 mg (3,70 mmoles) de CH3ONHCH3 e 447,3 mg (3,53 mmoles) de HOBt foram dissolvidos em DMF. Sob esfriamento com gelo, 677 mg (3,53 mmoles) de WSCI.HC1 e 1,94 ml (11,1 mmoles) de DIEA foram adicionados à solução, seguido pela agitação durante a noite. Depois que a solução de reação foi concentrada, solução aquosa a 10 % de ácido cítrico foi adicionada e o sólido precipitado foi extraído com AcOEt. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa a % de ácido cítrico, solução aquosa a 5 % de NaHCO3 e solução aquosa saturada de cloreto de sódio, e secada em Na2SO4 anidro. O produto oleoso de Fmoc-Gly-N(CH3)OCH3 obtido pela concentração do solvente foi dissolvido em THF. Sob esfriamento com gelo, 332 mg (0,726 mmol) de LiAlH4 foram adicionados em pequenas porções à solução em 15 minutos. Depois de agitar a O0 C por 30 minutos, 150 ml de éter dietílico e 150 ml de solução aquosa a % de ácido cítrico foram seqüencialmente adicionados à solução de reação, que foi depois vigorosamente agitada por uma hora. As camadas orgânicas foram coletadas e a camada aquosa foi mais uma vez extraída com 150 ml de éter dietílico. A camada orgânica reunida foi lavada seqüencialmente com solução aquosa a 5 % de NaHCO3, água, solução aquosa a 10 % de ácido cítrico, água e depois solução aquosa saturada de cloreto de sódio, e secada em Na2SO4 anidro. A camada orgânica obtida foi concentrada para dar Fmoc- Gly-al como uma substância oleosa.
Depois da remoção do grupo Fmoc do terminal N em (0,291 mmol/g) 171,8 mg (0,05 mmol) de Fmoc-Leu-Arg(Boc2,Me)-Trp(Boc)-resina de Rink Amida MBHA, 56,2 mg (0,2 mmol) de Fmoc-Gly-al dissolvidos em DMF e 50 μΐ de AcOH foram adicionados e a mistura foi agitada por 10 minutos. Subsequentemente, 12,3 mg (0,2 mmol) de NaBH3CN foram adicionados e a mistura foi agitada durante a noite. O processo de reação foi monitorado pelo teste de Kaiser e descoberto não ser suficiente. A ligação foi realizada mais uma vez. Depois da conclusão da reação, o encapuzamento dos grupos aminos não reagidos e a proteção das porções de amino reduzidas foram efetuados tratando-se com 107,7 mg (0,5 mmol) de Boc-OSu e 87,1 μΐ (0,5 mmol) de DIEA. Phe, Thr(But), Asn(Trt), Hyp(But) e D-Tyr(But) foram introduzidos na resina obtida usando um sintetizador de peptídeo ABI. Subsequentemente, o grupo amino do terminal N foi tratado com 9,5 μΐ (0,1 mmol) de Ac2O e 17,4 μΐ (0,1 mmol) de DIEA em DMF por 20 minutos para a acetilação. A resina foi depois lavada e secada para dar 162,3 mg de Ac-D- Tyr-Hyp-Asn-Thr-Phe-GlyT(CH2NH)Leu-Arg(Boc2, Me)-Trp(Boc)-resina de Rink Amida MBHA. Depois que a resina foi secada, 1 ml de TFA/PhSMe/m- cresol/H20/TIS/EDT (80/5/5/5/2,5/2,5) foi adicionado e a mistura foi agitada
r
por 90 minutos. Eter dietílico foi adicionado a cada solução de reação para dar o precipitado e depois da centrifiigação, o sobrenadante foi removido; este procedimento foi repetido duas vezes para lavagem. O resíduo foi extraído com uma solução aquosa de ácido acético e o extrato foi filtrado para remover a resina. A seguir, a elução de gradiente de densidade linear (60 minutos) para A/B: 77/23-67/33 foi realizada a uma vazão de 15 ml/min usando o eluente A: 0,1 % de TFA-água e o eluente B: 0,1 % de acetonitrila contendo TFA na HPLC preparativa usando coluna Daisopak-SP lOO-5-ODS-P 2 x 25 cm, 120A (20 x 250 mm). As frações contendo o produto foram coletadas e liofilizadas para dar 0,6 mg de pós brancos.
Espectro de massa (M + H)+ 1210,6 (calculado 1210,6)
Tempo de elução na HPLC: 10,9 minutos.
Condições de elução:
Coluna: SHISEIDO CAPCELL PAK Cl8 MGII (4,6 x 100
mm)
Eluente: Elução de gradiente de densidade linear com eluentes A/B = 80/20-30/70, usando o eluente A: 0,1 % de TFA-água e o eluente B: 0,1 % de acetonitrila contendo TFA (25 minutos).
Vazão: 1,0 ml/min.
EXEMPLO 6 (síntese F): Produção de des(l)-Ac-[D- Tyr2,Hyp3,Thr5,Phe6T[(S)-CHOH-CH2]Gly7,Arg(Me)9,Trpl OjMS 10 (composto N° 857)
Pd/C a 10 % (3 mg) foi adicionado a uma solução em MeOH 5 (3 ml) do composto 858 (1,02 mg) sintetizado como no EXEMPLO 3. Depois de agitar em um fluxo de gás hidrogênio por 6 horas, a mistura foi sedimentada durante a noite em uma atmosfera de hidrogênio. Depois que Pd/C foi removido pela filtração, a elução de gradiente de densidade linear (60 minutos) para A/B: 72/28-62/38 foi realizada a uma vazão de 15 ml/min 10 usando o eluente A: 0,1 % de TFA-água e o eluente B: 0,1 % de acetonitrila contendo TFA na FLPLC preparativa usando coluna YMC Pack R&D-ODS-5- B S-5, 120A (30 x 250 mm). As frações contendo o produto foram coletadas e liofílizadas para dar 0,3 mg of pós brancos.
Espectro de massa (M + H)+ 1226,2 (calculado 1225,6)
Tempo de elução na HPLC: 11,9 minutos.
Condições de elução:
Coluna: SHISEIDO CAPCELL PAK Cl8 MGII (4,6 x 100
mm)
Eluente: Elução de gradiente de densidade linear com eluentes A/B = 80/20-30/70, usando o eluente A: 0,1 % de TFA-água e o eluente B: 0,1 % de acetonitrila contendo TFA (25 minutos).
Vazão: 1,0 ml/min.
EXEMPLO 7
(síntese G): Produção de des(l)-Ac-[D- T yr2,Hyp3 ,Thr5 ,Gly 7Ψ((Ε) CH=CH)Leu8,Arg(Me)9,Trpl 0]MS10
(composto N- 892)
HCl.H-Ser-OMe, 3,5 g (22,6 mmoles), foram colocados em suspensão em (40 ml) de clorofórmio. Sob esfriamento com gelo, DIEA (8,7 ml, 49,7 mmoles) e Pbf-Cl (5,86 g, 20,3 mmoles) foram seqüencialmente adicionados e agitados durante a noite enquanto gradualmente elevou-se até a temperatura ambiente. Depois que a reação foi interrompida pela adição de solução aquosa saturada de ácido cítrico, clorofórmio foi separado por destilação sob pressão reduzida e o todo foi extraído com AcOEt. A camada orgânica foi lavada seqüencialmente com solução aquosa saturada de ácido cítrico, solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio e solução aquosa saturada de cloreto de sódio, e depois secada em MgSO4 anidro. Depois da concentração sob pressão reduzida, a cromatografia cintilante foi realizada usando AcOEt: n-hexano =1:1 para dar Pbf-Ser-OMe (6,94 g, 82,7 %).
Em uma atmosfera de argônio sob esfriamento com gelo, 923 μΐ (2,03 mmoles) de uma solução em tolueno de azodicarboxilato de dietila 2,2 M foram adicionados a uma solução de 500 mg (1,35 mmol) de Pbf-Ser- OMe, 522 mg (2,03 mmoles) de PPh3 em THF (20 ml). A mistura foi agitada durante a noite na temperatura ambiente e depois THF foi separado por destilação sob pressão reduzida. A cromatografia cintilante foi realizada usando AcOEt: n-hexano =1:1 para dar 481 mg de éster aziridino metílico (quantitativo).
Em uma atmosfera de argônio, 429 μΐ (0,644 mmol) de uma solução em tolueno de DIBAL-H 1,5 M foram adicionados às gotas a uma solução em tolueno (10 ml) de éster aziridino metílico (198 mg, 0,56 mmol) a -78° C. Depois de agitar por 20 minutos na mesma temperatura, a reação foi interrompida com solução aquosa 0,1 N de HCl. O todo foi extraído com éter dietílico e a camada orgânica foi lavada seqüencialmente com solução aquosa 0,1 N de HCl e solução aquosa saturada de cloreto de sódio. Depois de secar em MgSO4 anidro, a mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida para dar o aldeído como uma substância oleosa. Por outro lado, 146 μΐ (0,84 mmol) de DIEA e 197 μΐ (0,84 mmol) de (EtO)2P(O)CH2CO2But foram seqüencialmente adicionados sob esfriamento com gelo, a uma suspensão de
35,6 mg (0,84 mmol) de LiCl anidro em acetonitrila (2 ml). A mistura foi agitada na mesma temperatura por 20 minutos e depois uma solução de acetonitrila (4 ml) do aldeído obtido acima foi adicionada às gotas a isso, seguida pela agitação a 0o C por 3 horas. Depois o todo foi extraído com AcOEt, a camada orgânica foi lavada seqüencialmente com solução aquosa 5 saturada de ácido cítrico, solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio e solução aquosa saturada de cloreto de sódio, e depois secada em MgSO4 anidro. A mistura foi concentrada sob pressão reduzida e o concentrado foi recristalizado a partir de éter dietílico/n-hexano para dar 86,5 mg do enoato de aziridina objetivo. O líquido precursor foi concentrado sob pressão reduzida e 10 submetido à cromatografia cintilante usando AcOEt: n-hexano = 1: 19 para dar 82,4 mg adicionais do enoato de aziridina objetivo (rendimento total de: 71,5%).
Em uma atmosfera de argônio, 1,59 ml (3,17 mmoles) de uma solução 2,0 M em THF de i-BuMgCl foi adicionado às gotas a -78° C a uma 15 solução em THF anidro (6 ml) de 284 mg (3,17 mmoles) de CuCN e 269 mg (6,34 mmoles) de LiCl anidro. A temperatura foi elevada a O0 C e a mistura foi agitada por 10 minutos. A mistura foi mais uma vez esfriada a -78° C, e 402 μΐ (3,17 mmoles) de BF3-Et2O e uma solução em THF anidro (6 ml) de 334 mg (0,792 mmoles) de enoato de aziridina foram adicionados às gotas 20 seqüencialmente. A mistura foi agitada na mesma temperatura por 20 minutos. Depois de extinguir com solução aquosa saturada de cloreto de amônio: solução aquosa a 28 % de amônia (1:1), a mistura foi agitada na temperatura ambiente até que a solução de reação virasse para azul. O todo foi extraído com éter dietílico. A camada orgânica foi lavada com água e secada 25 em MgSO4 anidro. Depois da concentração sob pressão reduzida, o resíduo foi dissolvido em solução aquosa a 95 % de TFA (10 ml) e agitada na temperatura ambiente por 3 horas. O TFA foi removido pela destilação sob pressão reduzida e azeotropicamente separado por destilação duas vezes com éter dietílico. O resíduo foi recristalizado a partir de éter dietílico/n-hexano para dar 254 mg de Pbf-GlyT[(E)-CH=CH]Leu-OH como pós brancos (75,7 %)·
Depois 180 mg (0,425 mmol) de Pbf-GlyvF(XE)-CH=CH] Leu- OH e 352 μΐ (3 mmoles) de tioanisol foram dissolvidos em TFA (2,65 ml), a solução foi agitada na temperatura ambiente por 24 horas. TFA foi separado por destilação sob pressão reduzida e o resíduo resultante foi dissolvido em acetonitrila: H2O (2:1, 9 ml). Sob esfriamento com gelo, trietilamina foi adicionada até que a solução tomasse básica e 168 mg (0,446 mmol) de Fmoc-OSu foi ainda adicionada a isso. Enquanto se eleva até a temperatura ambiente, a mistura foi agitada por 4 horas e o todo foi extraído com AcOEt. A camada orgânica foi lavada seqüencialmente com solução aquosa 0,1 N de HCl e solução aquosa saturada de cloreto de sódio, e secada em MgSO4 anidro. A seguir da concentração sob pressão reduzida, a cromatografia cintilante usando AcOEt: n-hexano = 3,5: 6,5 foi realizada para dar 145 mg de Fmoc-GlyT[(E)-CH=CHJLeu-OH (89 %).
Depois que 287 mg (0,1 mmol) de Fmoc-Arg(Boc2,Me)- Trp(Boc)-resina de Rink Amida MBHA (0,349 mmol/g) foram intumescidos em DMF, a mistura foi tratada com solução a 20 % de piperidina/DMF para clivar o grupo Fmoc. Subsequentemente, a resina foi tratada em DMF com 20 133 mg (0,338 mmol) de Fmoc-GlyT[(E)-CH=CH]Leu-OH, 58,9 μΐ (0,338 mmol) de DIEA, 676 μΐ (0,338 mmol) de solução 0,5 M de HOAt/DMF e 176 mg (0,338 mmol) de PyAOP na temperatura ambiente por 12 horas. Depois que a resina foi lavada com DMF, o peptídeo de terminal N foi prolongado pela síntese de fase sólida de Fmoc para dar a Ac-D-Tyr(But)-Hyp(OBut)- 25 Asn(T rt)-Thr(Bul)-Phe-Gly vFf(E)CH=CH] Leu-Arg(Boc2,Me)-T rp(Boc)-
resina de Rink Amida MBHA. Depois que a resina foi secada, 4 ml de TFA/PhSMe/m-cresol/ H20/TIS/EDT (80/5/5/5/2,5/2,5) foram adicionados a isso e a mistura foi agitada por 180 minutos. Éter dietílico foi adicionado a cada solução de reação para dar o precipitado e depois da centrifugação, o sobrenadante foi removido; este procedimento foi repetido duas vezes para lavagem. O resíduo foi extraído com uma solução aquosa de ácido acético e o extrato foi filtrado para remover a resina. A seguir, a elução de gradiente de densidade linear (60 minutos) para A/B: 71,5/28,5-61,5/38,5 foi realizada a 5 uma vazão de 15 ml/min usando o eluente A: 0,1 % de TFA-água e o eluente B: 0,1 % de acetonitrila contendo TFA na HPLC preparativa usando coluna YMC Pack R&D-ODS-5-B S-5, 120A (30 x 250 mm). As frações contendo o produto foram coletadas e liofilizadas para dar 19,6 mg de pós brancos.
Espectro de massa (M + H)+ 1207,5 (calculado 1207,6)
Tempo de elução na HPLC: 14,6 minutos.
Condições de elução:
Coluna: SHISEIDO CAPCELL PAK Cl8 MGII (4,6 x 100
mm)
Eluente: Elução de gradiente de densidade linear com eluentes A/B = 80/20-30/70, usando o eluente A: 0,1 % de TFA-água e o eluente B: 0,1 % de acetonitrila contendo TFA (25 minutos).
Vazão: 1,0 ml/min.
EXEMPLO 8
(síntese H): Produção de des(l)-Ac-[D- Tyr2,Hyp3,Thr5,Gly7vF(CH2-CH2)Leu8,Arg(Me)9,Trpl0]MS10 (composto N- 893)
Depois que 9,9 mg de des(l)-Ac-[D-Tyr2,Hyp3,Thr5, G^vF((E)CH=CH)LeuS, Arg(Me)9,Trp 10]MS 10 (composto N- 892) foram dissolvidos em 4 ml de MeOH, 20 mg de Pd/C a 10 % foram adicionados à 25 solução e colocados em suspensão nesse ponto. Em uma atmosfera de hidrogênio, a mistura foi agitada por 9 horas e depois o catalisador de Pd foi removido pela filtração. MeOH foi separado por destilação sob pressão reduzida. Depois que o resíduo foi dissolvido em 1,5 ml de solução aquosa a 50 % de AcOH, a elução de gradiente de densidade linear (60 minutos) para A/B: 72/28-62/38 foi realizada a uma vazão de 15 ml/min usando o eluente A: 0,1 % de TFA-água e o eluente B: 0,1 % de acetonitrila contendo TFA na HPLC preparativa usando coluna YMC Pack R&D-ODS-5-B S-5, 120A (30 x 250 mm). As frações contendo o produto foram coletadas e liofílizadas para dar 4,1 mg de pós brancos.
Espectro de massa (M + H)+ 1209,1 (calculado 1209,6)
Tempo de elução na HPLC: 19,0 minutos.
Condições de elução:
Coluna: SHISEIDO CAPCELL PAK Cl8 MGII (4,6 x 100
mm)
Eluente: Elução de gradiente de densidade linear com eluentes A/B = 195/5-45/55, usando o eluente A: 0,1 % de TFA-água e o eluente B: 0,1 % de acetonitrila contendo TFA (25 minutos).
Vazão: 1,0 ml/min.
EXEMPLO 9
Produção de des(l)-Ac-[D-
Tyr2,Hyp3,Thr5,Cha6,Ala(cPr)8,Arg(Me)9, Trpl0]MS10 (composto N° 894)
Fmoc-Arg(Me,Boc2)-Trp(Boc)-resina de Rink Amida MBHA, 2,744 g (0,952 mmol), foram pesados e carregados em um vaso de reação, 20 lavados com DMF e depois agitados em DMF por 20 minutos para intumescer a resina. A seguir da desproteção do grupo Fmoc de terminal N tratando-se com piperidina/DMF a 20 %, a resina foi tratada com 669,1 mg (1,904 mmol) de Fmoc-Ala(cPr)-OH, 7,616 ml (3,808 mmoles) de solução 0,5 M de HOAt/DMF e 0,454 ml (2,856 mmoles) de DIPCDI por 150 minutos. Depois 25 que a resina foi lavada com DMF, o processo de reação foi monitorado pelo teste de ninidrina e descoberto não ser suficiente. Assim, a resina foi mais uma vez tratada em DMF com 233,0 mg (0,663 mmol) de Fmoc-Ala(cPr)- OH, 1,989 ml (0,995 mmol) de solução 0,5 M de HOAt/DMF, 518,6 mg (0,995 mmol) de PyAOP e 0,578 ml (3,315 mmoles) de DIEA por 60 horas para completar a reação. Gly, Cha, Thr(But), Asn(Trt), Hyp(But) e D-Tyr(But) foram introduzidos nesta ordem na resina obtida, pela síntese de fase sólida de Fmoc usando 4 mmoles de cada um de Fmoc-aminoácido/DIPCDI/HOOBt. O grupo Fmoc do terminal N de Fmoc-D-Tyr(But)-Hyp(But)-Asn-Thr(But)-Cha- Gly-Ala(cPr)-Arg(Me, Boc2)-Trp(Boc)-resina de Rink Amida MBHA obtido foi desprotegido pelo tratamento com piperidina/DMF a 20 % para remover o grupo Fmoc do terminal N da resina obtida. Depois, a resina foi colocada em suspensão em cerca de 10 ml de DMF, e 377 μΐ (4 mmoles) de Ac2O e 697 μΐ (4 mmoles) de DIEA foram adicionados à suspensão. A mistura foi agitada por 20 minutos. A resina foi lavada com DMF. Depois que foi confirmado que a reação processou, a resina foi lavada em MeOH e secada.
Para 3,5004 g da resina resultante, 35 ml de TFA:tioanisol: m- cresol:H20:EDT:TIS (80:5:5:5:2,5:2,5) foram adicionados e a mistura foi agitada por 90 minutos na temperatura ambiente. Durante a remoção da resina passando-se através de um filtro de vidro, a solução de reação foi adicionada às gotas a éter gelado com agitação para fabricar os pós brancos de peptídeo bruto. A resina foi cuidadosamente lavada com uma solução de desproteção e depois retomou para a solução de reação. A resina foi tratada mais uma vez com o mesmo volume da solução de desproteção na temperatura ambiente por horas e éter foi do mesmo modo adicionado às gotas para fabricar os pós brancos de produto.
A mistura de pós brancos e éter foi separada pela centrifugação, respectivamente. 0 éter foi removido pela decantação e este procedimento foi repetido duas vezes para remover o ácido e o descontaminador. O resíduo foi secado e extraído com solução aquosa de ácido acético. O extrato foi passado através de um filtro de disco de 0,45 μηι para remover as partículas finas, seguido pela concentração com um evaporador. O resíduo foi diluído em solução aquosa de acetonitrila e liofilizado para dar 1,118 g total de pós brancos para marrom. O peptídeo bruto obtido foi purificado separadamente seis vezes na HPLC preparativa usando SHISEIDO CAPCELL PAK MGII coluna (50 x 250 mm). A elução de gradiente de densidade linear (60 minutos) para A/B: 72/28-62/38 foi realizada a uma vazão de 45 ml/min usando o eluente A: 0,1 % de TFA-água e o eluente B: 0,1 % de acetonitrila contendo TFA na HPLC preparativa. O produto eluído foi fracionado em tubos de teste de cerca de 14 ml cada um. Monitorando-se cada fração na HPLC, apenas as frações contendo o produto foram identificadas. As frações foram reunidas e liofilizadas para dar 389,3 mg de pós brancos.
Em AcCN-água, 389,3 mg (316,9 μιηοΐ) da amostra purificada obtida foram dissolvidos e 1,320 ml (1,585 equivalente em mol) de AG 1x8 AcO-resina foi adicionado à solução. Sob agitação manual ocasional, a solução foi sedimentada por uma hora, e filtrada através de um filtro de membrana de PTFE tendo um diâmetro de poro de 3 μηι. O filtrado foi transferido para um frasco de recuperação e o solvente foi separado por destilação. Depois, 3 ml de ácido acético foram adicionados ao resíduo. Depois que a mistura foi sonicada por 5 minutos com um ultrassonificador, 12 ml de água foram adicionados à solução. Sob esfriamento em um banho de gelo seco, a solução a 20 % de ácido acético resultante foi liofilizada para dar
368,6 mg de pós brancos.
Espectro de massa (M + H)+ 1228,9 (calculado 1228,6)
Tempo de elução na HPLC: 12,9 minutos.
Condições de elução:
Coluna: YMC ODS-AM301 (4,6 x 100 mm)
Eluente: Elução de gradiente de densidade linear com eluentes A/B = 80/20-30/70, usando o eluente A: 0,1 % de TFA-água e o eluente B: 0,1 % de acetonitrila contendo TFA (25 minutos).
Vazão: 1,0 ml/min.
Análise de aminoácido (ácido clorídrico a 20 % contendo 4 % de ácido tioglicólico, 110° C, hidrólise por 24 horas; as figuras em parênteses mostram os valores teóricos).: Asp 0,92 (I); Thr 0,89 (I); Gly 0,92 (I); Tyr 0,99(1); Cha 1,00(1)
EXEMPLO 10
Produção de des(l)-Ac-[D-
T yr2,Hyp3, Alb4,Thr5 ,Cha6,Gly 7T((E)
CH=CH)Leu8,Arg(Me)9,Trp 10]MS 10 (composto N2 903)
Depois 4,32 g (1,5 mmol) de Fmoc-Arg(Boc23Me)-Trp(Boc)- resina de Rink Amida MBHA (0,347 mmol/g) foram igualmente divididos em 10 três e intumescidos em DMF, a mistura foi tratada com solução a 20 % de piperidina/DMF para clivar o grupo Fmoc. Subsequentemente, cada resina foi tratada em DMF com 590 mg (1,5 mmol) de Fmoe-GlyT [(E)-CH=CH] Leu- OH, 261 μΐ (1,5 mmol) de DIEA, 3,0 ml (1,5 mmol) de solução 0,5 M de HOAt/DMF e 782 mg (1,5 mmol) de PyAOP na temperatura ambiente por 12 15 horas. Depois a resina foi lavada com DMF e combinada, Cha, Thr(But), Alb, Hyp(But) e D-Tyr(But) foram introduzidos nesta ordem na resina obtida, pela síntese de fase sólida de Fmoc usando Fmoc-aminoácido/DIPCDI/HOAt para dar Fmoc-D-Tyr(But)-Hyp(OBut)-Asn(Trt)-Thr(But)-Cha-GlyvF[(E)
CH=CH]Leu-Arg(Boc2,Me)-Trp(Boc)-resina de Rink Amida MBHA. A 20 resina assim obtido foi desprotegida pelo tratamento com piperidina/DMF a 20 %, e lavada. A resina foi depois colocada em suspensão em DMF, e 548 μΐ (6,0 mmoles) de Ac2O e 1,04 ml (6,0 mmoles) de DIEA foram adicionados, respectivamente, seguidos pela agitação por 20 minutos. A resina foi lavada com DMF. Depois que foi confirmado que a reação processou, a resina foi 25 lavada em MeOH e secada para dar Ac-D-Tyr(But)-Hyp(But)-Alb-Thr(But)- Cha-GlyT[(E) CH=CH]Leu-Arg(Boc2,Me)-Trp(Boc)-resina de Rink Amida MBHA. A resina resultante foi dividida em 1 g, 2 g e 2,2 g, à qual 25 ml, 50 ml e 50 ml de TFA:tioanisol:m-cresol:H20:EDT:TIS (80:5:5:5:2,5:2,5) foram adicionados, respectivamente. Depois de agitar por 180 minutos na temperatura ambiente, a solução de reação foi adicionada às gotas em éter gelado durante a remoção da resina passando-se através de um filtro de vidro, fabricando por meio disso os pós brancos de peptídeo bruto. O peptídeo bruto obtido foi purificado separadamente 10 vezes na HPLC preparativa usando coluna SHISEIDO CAPCELL PAK MGII (50 x 250 mm). A elução de gradiente de densidade linear (60 minutos) para A/B: 68/32-58/42 foi realizada a uma vazão de 45 ml/min usando o eluente A: 0,1 % de TFA-água e o eluente B: 0,1 % de acetonitrila contendo TFA na HPLC preparativa. O produto eluído foi fracionado nos tubos de teste de cerca de 14 ml cada um. Monitorando-se cada fração na HPLC, as frações contendo apenas o produto foram identificadas. As frações foram reunidas e liofilizadas para dar 352,2 mg de pós brancos.
Em AcCN-água, 352,2 mg (286,7 μπιοί) da amostra purificada obtida foram dissolvidos e 1,195 ml (1,433 equivalente em mmol) de AG 1x8 AcO-resina foi adicionado à solução. Sob agitação manual ocasional, a solução foi sedimentada por uma hora, e filtrada através de um filtro de membrana de PTFE tendo um diâmetro de poro de 3 μηι. O filtrado foi transferido para um frasco de recuperação e o solvente foi separado por destilação. Depois, 3 ml de ácido acético foi adicionado ao resíduo. Depois a mistura foi sonicada por 5 minutos com um ultrassonificador, 12 ml de água foi adicionado à solução. Sob esfriamento em um banho de gelo seco, a solução a 20 % do ácido acético resultante foi liofilizada para dar 321,8 mg de pós brancos.
Espectro de massa (M + H)+ 1228,4 (calculado 1228,7)
Tempo de elução na HPLC: 20,2 minutos.
Condições de elução:
Coluna: SHISEIDO CAPCELL PAK C18 MGII (4,6 x 100
mm)
Eluente: Elução de gradiente de densidade linear com eluentes A/B = 95/5-45/55, usando o eluente A: 0,1 % de TFA-água e o eluente B: 0,1 % de acetonitrila contendo TFA (25 minutos).
Vazão: 1,0 ml/min.
Análise de aminoácido (ácido clorídrico a 20 % contendo 4 % de ácido tioglicólico, 110° C, hidrólise por 24 horas; as figuras em parênteses mostram valores teóricos).: Thr 0,95 (I); Tyr 0,95 (I); Cha 1,00 (1)
EXEMPLO 11
Produção de des(l)-Ac-[D-
Tyr2,Hyp3,Thr5,Cha6,Gly7T((E)CH=CH) Leu8,Trpl0]MS10 (composto N2 926)
Usando como um material de partida 3,33 g (1,5 mmol) de Fmoc-resina de Rink Amida MBHA (0,45 mmol/g), a síntese de fase sólida de Fmoc foi realizada para dar Fmoc-Arg(Pbf)-Trp(Boc)-resina de Rink Amida MBHA. Depois que a Fmoc-Arg(Pbf)-Trp(Boc)-resina de Rink Amida 15 MBHA foi intumescida em DMF, a mistura foi tratada com solução a 20 % de piperidina/DMF para clivar o grupo Fmoc. Subsequentemente, a resina foi tratada em DMF com 1,57 g (4,0 mmoles) de Fmoc-GlyT[(E)-CH=CH]Leu- OH, 1,39 ml (8,0 mmoles) de DIEA, 8,0 ml (4,0 mmoles) de solução 0,5 M de HOAt/DMF e 2,09 g (4,0 mmoles) de PyAOP na temperatura ambiente por 24 20 horas. Depois a resina foi lavada com DMF, o peptídeo do terminal N foi prolongado pela síntese de fase sólida de Fmoc para dar Fmoc-Cha-Glyví/[(E) CH=CH]Leu-Arg(Pbf)-Trp(Boc)-resina de Rink Amida MBHA. Depois da desproteção do grupo Fmoc do terminal N pelo tratamento com 20 % piperidina/DMF, a resina foi tratada em DMF com Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr- 25 OH 2,48 g (4,5 mmoles), 734 mg (4,5 mmoles) de HOOBt e 716 ml (4,5 mmoles) de DIPCDI por 60 horas. A Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-Cha- GlyTIXE^H^HJLeu-Arg^bfyTrp^oc^resina de Rink Amida MBHA resultante foi lavada em MeOH e secada. Ao todo da resina resultante, 60 ml de TFA:tioanisol:m-cresol:H20:EDT:TIS (80:5:5:5:2,5:2,5) foram adicionados. Depois de agitar por 90 minutos na temperatura ambiente, a solução de reação foi adicionada às gotas sobre éter gelado durante a remoção da resina pela passagem através de um filtro de vidro, fabricando por meio disso os pós brancos de peptídeo bruto.
O peptídeo bruto obtido foi purificado separadamente cinco vezes na HPLC preparativa usando SHISEIDO CAPCELL PAK MGII coluna (50 x 250 mm). A elução de gradiente de densidade linear (60 minutos) para A/B: 69/31-59/41 ou 68/32-58/42 foi realizada a uma vazão de 45 ml/min usando o eluente A: 0,1 % de TFA-água e o eluente B: 0,1 % de acetonitrila contendo TFA na HPLC preparativa. O produto eluído foi fracionado em tubos de teste em cerca de 14 ml cada. Monitorando-se cada fração na HPLC, as frações contendo apenas o produto foram identificadas. As frações foram reunidas e liofilizadas para dar pós brancos.
O todo foi dissolvido em acetonitrila-água e 0,824 ml (1,005 equivalente em mmol) de AG 1x8 AcO-resina foi adicionado à solução. Sob agitação manual ocasional, a solução foi sedimentada por uma hora, e filtrada através de um filtro de membrana de PTFE tendo um diâmetro de poro 3 μηι. O filtrado foi transferido para um frasco de recuperação e o solvente foi separado por destilação. Depois, 2 ml de ácido acético foram adicionados ao resíduo. Depois que a mistura foi sonicada por 5 minutos com um ultrassonificador, 8 ml de água foram adicionados à solução. Sob esfriamento em um banho de gelo seco, a solução a 20 % de ácido acético resultante foi liofilizada para dar 304,7 mg de pós brancos.
Espectro de massa (Μ + H)+ 1199,6 (calculado 1199,7)
Tempo de elução na ITPLC: 20,2 minutos.
Condições de elução:
Coluna: SHISEIDO CAPCELL PAK C18 MGII (4,6 x
IOOmm)
Eluente: Elução de gradiente de densidade linear com eluentes A/B = 95/5-45/55, usando o eluente A: 0,1 % de TFA-água e o eluente B: 0,1 % de acetonitrila contendo TFA (25 minutos).
Vazão: 1,0 ml/min.
Análise de aminoácido (ácido clorídrico a 20 % contendo 4 % de ácido tioglicólico, IlO0 C, hidrólise por 24 horas; as figuras em parênteses mostram valores teóricos).: Asp: 0,93 (I); Thr 0,89 (I); Tyr 0,96 (I); Cha 1,00 (I); Arg 0,98(1)
EXEMPLO 12
Produção de des(l)-Ac-[D-
Tyr2,Hyp3,Alb4,Thr5,Cha6,Gly7T((E) CH=CH)Leu8,Trpl0]MS10
(composto N2 927)
Depois que 3,66 g (0,55 mmol) de Fmoc-resina de Rink Amida MBHA foram intumescidos em DMF, a cadeia de peptídeo foi prolongada pela síntese de fase sólida de Fmoc. O grupo Fmoc do terminal N 15 de Fmoc-D-Tyr(But)-Hyp(But)-Alb-Thr(But)-Cha-GlyT[(E)-CH=CH]Leu- Arg(Pbf)-Trp(Boc)-resina de Rink Amida MBHA assim obtido foi desprotegido pelo tratamento com piperidina/DMF a 20 %, e lavada. A resina foi depois colocada em suspensão em cerca de 10 ml de DMF, e 208 μΐ (2,2 mmoles) de Ac2O e 383 μΐ (2,2 mmoles) de DIEA foram adicionados, 20 respectivamente, seguido pela agitação por 20 minutos. A resina foi lavada com DMF. Depois que foi confirmado que a reação processou, a resina foi lavada em MeOH e secada.
A 5,9695 g da resina resultante, 50 ml de TFA:tioanisol:m- cresol:H20:EDT:TIS (80:5:5:5:2,5:2,5) foram adicionados e a mistura foi 25 agitada por 90 minutos na temperatura ambiente. Durante a remoção da resina pela passagem através de um filtro de vidro, a solução de reação foi adicionada às gotas a éter gelado com agitação para fabricar os pós brancos de peptídeo bruto. A resina foi cuidadosamente lavada com uma solução de desproteção e depois retomada à solução de reação. A resina foi tratada mais uma vez com o mesmo volume da solução de desproteção na temperatura ambiente por 20 horas e éter foi igualmente adicionado às gotas para fabricar os pós brancos de produto.
A mistura de pós brancos e éter foi separada pela centrifugação, respectivamente. O éter foi removido pela decantação e este procedimento foi repetido duas vezes para remover o ácido e descontaminante. O resíduo foi secado e extraído com solução aquosa de ácido acético. O extrato foi passado através de um filtro de disco de 0,45 μηι para remover as partículas finas, seguido pela concentração com um evaporador. O resíduo foi diluído em solução aquosa de acetonitrila e liofilizado para dar 1,646 g total de pós brancos para marrons.
O peptídeo bruto obtido foi purificado separadamente seis vezes na HPLC preparativa usando SHISEIDO CAPCELL PAK MGII coluna (50 x 250 mm). A elução de gradiente de densidade linear (60 minutos) para A/B: 68/32-58/42 foi realizada a uma vazão de 45 ml/min usando o eluente A: 0,1 % de TFA-água e o eluente B: 0,1 % de acetonitrila contendo TFA na HPLC preparativa. O produto eluído foi fracionado em tubos de teste em cerca de 14 ml cada um. Monitorando-se cada fração na HPLC, as frações contendo apenas o produto foram identificadas. As frações foram reunidas e liofilizadas para dar 436,9 mg de pós brancos.
Em AcCN-água, 416,9 mg (343,3 μπιοί) da amostra purificada obtida, e 1,430 ml (1,717 equivalente em mmol) de AG 1x8 AcO-resina foi adicionado à solução. Sob agitação manual ocasional, a solução foi sedimentada por uma hora, e filtrada através de um filtro de membrana de PTFE tendo um diâmetro de poro de 3 μηι. O filtrado foi transferido para um frasco de recuperação e o solvente foi separado por destilação. Depois, 4 ml de ácido acético foram adicionados ao resíduo. Depois a mistura foi sonicada por 5 minutos com um ultrassonificador, 16 ml de água foram adicionados à solução. Sob esfriamento em um banho de gelo seco, a solução a 20 % de ácido acético resultante foi liofilizada para dar 368,4 mg de pós brancos. Espectro de massa (M + H)+ 1214,6 (calculado 1214,7)
Tempo de elução na HPLC: 20,1 minutos.
Condições de elução:
Coluna: SHISEIDO CAPCELL PAK Cl8 MGII (4,6 x 100
mm)
Eluente: Elução de gradiente de densidade linear com eluentes A/B = 95/5-45/55, usando o eluente A: 0,1 % de TFA-água e o eluente B: 0,1 % de acetonitrila contendo TFA (25 minutos).
Vazão: 1,0 ml/min.
Análise de aminoácido (ácido clorídrico a 20 % contendo 4 % de ácido tioglicólico, 1100 C, hidrólise por 24 horas; as figuras em parênteses mostram valores teóricos).: Thr 0,95 (I); Tyr 0,97 (I); Cha 1,00 (I); Arg 0,99 (1)
EXEMPLO 13
(síntese I): Produção de des(l)-Ac-[D- Tyr2,Hyp3,Thr5,Gly7T(CH2S) Leu8,Arg(Me)9,Trpl0]MS10 (composto Na 929)
A uma solução em DCM (5 ml) de 289 mg (1,30 mmol) de L- leucinato de benzila, 2,1 ml (26 mmoles) de piridino e 1 ml (13 mmoles) de cloreto de metanosulfonila foram seqüencialmente adicionados a 0o C. Depois a mistura foi agitada na mesma temperatura por 3 horas, solução aquosa saturada de ácido cítrico foi adicionada para interromper a reação. Depois o todo foi extraído com AcOEt, a camada orgânica foi lavada seqüencialmente com solução aquosa saturada de ácido cítrico, solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio e solução aquosa saturada de cloreto de sódio, e depois secada em MgSO4 anidro. Depois da concentração sob pressão reduzida, a cromatografia cintilante usando AcOEt:n-hexano = 1:3 foi aplicada para dar 636 mg do composto de mesilóxi. O todo do composto de mesilóxi foi dissolvido em DMF (10 ml) e 535 mg (5,2 mmoles) de NaBr foram adicionados. A mistura foi aquecida por uma hora sob aquecimento a 130° C em um banho de óleo. Depois do esfriamento, o todo foi extraído com AcOEt e a camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de 5 sódio e secada em anidro MgSO4. A seguir da concentração sob pressão reduzida, a cromatografia cintilante foi realizada usando AcOEt:n-hexano = 1:15 para dar 266 mg do composto de bromo (71,7 %). Para uma solução em DMF (2 ml) de 61 mg (0,214 mmol) do composto de bromo, 177 mg (1,28 mmol) de K2CO3 e 108 μΐ (0,642 mmol) de BocNHCH2CH2SH foram 10 adicionados e a mistura foi agitada durante a noite na temperatura ambiente. O todo foi extraído com AcOEt. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e secada em MgSO4 anidro. Depois da concentração sob pressão reduzida, a cromatografia cintilante foi realizada usando AcOEt:n-hexano = 1:7 para dar 75,1 mg de Boc-GlyxF(CH2S)Leu- 15 OBzl como uma substância oleosa (91,9 %). Em MeOH 75,1 mg (0,197 mmol) de Boc-GlyT(CH2S)Leu-OBn foram dissolvidos. Foi tentado remover
o éster benzílico tratando-se a solução com HCONH4 na presença de Pd/C. Visto que a reação processou apenas levemente, o Pd/C foi removido pela filtração e o filtrado foi extraído com AcOEt. O resíduo resultante foi tratado 20 em MeOH (1 ml) com 394 μΐ (0,394 mmol) de solução aquosa I M de NaOH na temperatura ambiente por 2 dias. O todo foi extraído com AcOEt e a camada orgânica foi lavada e secada em MgSO4 anidro. O resíduo obtido depois concentração sob pressão reduzida foi dissolvido em 3 ml de TFA, e a solução foi agitada na temperatura ambiente por 2 horas. TFA foi removido 25 pela destilação sob pressão reduzida e azeotropicamente destilado duas vezes com tolueno. O resíduo obtido foi dissolvido em acetonitrila:H20 (2:1, 3 ml). Sob esfriamento com gelo, Et3N foi adicionado à solução até que a solução tomou-se básica, e 66,5 mg (0,446 mmol) de Fmoc-OSu foram ainda adicionados a isso. Enquanto se eleva até a temperatura ambiente, a mistura foi agitada por 3 horas e depois o todo foi extraído com AcOEt. A camada orgânica foi lavada seqüencialmente com solução aquosa 0,1 N de HCl e solução aquosa saturada de cloreto de sódio, e depois secada em MgSO4 anidro. O resíduo, 72 mg, obtido depois da concentração sob pressão reduzida 5 foi usado como Fmoc-GlyT(CH2S)Leu-OH para as etapas seguintes.
Depois que 57,3 mg (0,02 mmoles) de Fmoc-Arg(Boc2,Me)- Trp(Boc)-resina de Rink Amida MBHA (0,349 mmol/g) foram intumescidos em DMF, a mistura foi tratada com solução a 20 % de piperidina/DMF para clivar o grupo Fmoc. Subsequentemente, a resina foi tratada em DMF com 36 10 mg (0,0871 mmol) de Fmoc-GlyT(CH2S)Leu-OH, 15,2 μΐ (0,0871 mmol) de DIEA, 174 μΐ (0,0871 mmol) de solução 0,5 M de HOAt/DMF e 45,4 mg (0,0871 mmol) de PyAOP na temperatura ambiente por 12 horas. Depois a resina foi lavada com DMF, a cadeia de peptídeo foi prolongada conduzindo- se a condensação usando 0,08 mmol cada um de Fmoc-Phe-OH, solução 0,5 15 M de HOAt/DMF e DIPCDI e depois 0,08 mmol cada um de Ac-D-Tyr-Hyp- Asn-Thr, PyAOP, solução 0,5 M de HOAt/DMF e DIEA para dar Ac-D-Tyr- Hyp-Asn-Thr-Phe-GlyT(CH2S)Leu-Arg(Boc2,Me)-Trp(Boc)-resina de Rink Amida MBHA. Depois que a resina foi secada, 1,2 ml de TFA/PhSMe/m- cresol/H20/TIS/EDT (80/5/5/5/2,5/2,5) foi adicionado, seguido pela agitação 20 por 180 minutos. Éter dietílico foi adicionado a cada solução de reação para dar o precipitado e depois da centrifugação, o sobrenadante foi removido; este procedimento foi repetido duas vezes para lavagem. O resíduo foi extraído com uma solução aquosa de ácido acético e o extrato foi filtrado para remover a resina. A seguir, elução de gradiente de densidade linear (60 minutos) para 25 A/B: 72,5/27,5-62,5/37,5 foi realizada a uma vazão de 15 ml/min usando o eluente A: 0,1 % de TFA-água e o eluente B: 0,1 % de acetonitrila contendo TFA na HPLC preparativa usando coluna YMC Pack R&D-ODS-5-B S-5, 120A (30 x 250 mm). As frações contendo o produto foram coletadas e liofilizadas para dar 2,7 mg de pós brancos. Espectro de massa (M + H)+ 1227,0 (calculado 1227,6)
Tempo de elução na HPLC: 19,5 minutos.
Condições de elução:
Coluna: SHISEIDO CAPCELL PAK Cl8 MGII (4,6 x 100
mm)
Eluente: Elução de gradiente de densidade linear com eluentes A/B = 95/5-45/55, usando o eluente A: 0,1 % de TFA-água e o eluente B: 0,1 % de acetonitrila contendo TFA (25 minutos).
Vazão: 1,0 ml/min.
EXEMPLO 14
(síntese J): Produção de des(l)-Ac-[D- Tyr2,Hyp3,Thr5,Phe6T(CH2S) Gly7,Arg(Me)9,Trp 10JMS10 (composto N2 944)
Depois que 157 mg (0,597 mmol) de PPh3 foram adicionados a 15 uma solução em DCM (1,5 ml) de 100 mg (0,398 mmol) de Boc-Phe-ol e 165 mg (0,498 mmol) de CBr4 a O0 C, a mistura foi agitada na mesma temperatura por 2 horas. O solvente foi separado por destilação sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado pela cromatografia cintilante usando AcOEt: n-hexano = 1:10 para dar 67 mg do composto de bromo como uma substância oleosa 20 (53,6 %). A uma solução em DMF (1 ml) de 64 mg (0,204 mmol) do composto de bromo, 67,7 mg (0,49 mmol) de K2CO3 e 21,9 μΐ (0,245 mmol) de HSCH2CO2Me foram adicionados, seguidos pela agitação na temperatura ambiente por 3 horas. O todo foi extraído com AcOEt, a camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, e secada em MgSO4 25 anidro. Depois da concentração sob pressão reduzida, a cromatografia cintilante foi conduzida usando AcOEt:n-hexano =1:5 para dar 51,5 mg de Boc-PhevF(CH2S)Gly-OMe como uma substância oleosa (74,4 %). Em 1,2 ml de THF :MeOH (3:1), 51,5 mg (0,152 mmol) de Boc-PheT(CH2S)Gly-OMe foram dissolvidos e 600 μι de solução aquosa I M de NaOH foi adicionado, seguido pela agitação na temperatura ambiente por uma hora. Depois que solução aquosa I M de HCl foi adicionado para interromper a reação, o todo foi extraído com AcOEt e a camada orgânica foi lavada com solução aquosa 1 M de HCl, secada em MgSÜ4 anidro e concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em 1,2 ml de TFA, e a solução foi agitada na temperatura ambiente por 2 horas. TFA foi removido pela destilação sob pressão reduzida e azeotropicamente destilado duas vezes com tolueno. O resíduo obtido foi dissolvido em acetonitrila:H20 (2:1, 2,25 ml). Sob esfriamento com gelo, Et3N foi adicionado à solução até que a solução se tomasse básica, e 46,7 mg (0,152 mmol) de Fmoc-OSu foram ainda adicionados a isso. Enquanto se eleva até a temperatura ambiente, a mistura foi agitada durante a noite e o todo foi depois extraído com AcOEt. A camada orgânica foi lavada seqüencialmente com solução aquosa 0,1 N de HCl e solução aquosa saturada de cloreto de sódio, e depois secada em MgSÜ4 anidro. O resíduo, 62,5 mg, obtido depois da concentração sob pressão reduzida foi usado como Fmoc-PheT(CH2S)Gly-OH para a etapa seguinte.
Depois que 133 mg (0,045 mmol) de Fmoc-Arg(Boc2,Me)- Trp(Boc)-resina de Rink Amida MBHA (0,349 mmol/g) foram intumescidos em DMF, a mistura foi tratada com solução a 20 % de piperidina/DMF para clivar o grupo Fmoc. A resina foi tratada em DMF com 63,6 mg (0,18 mmol) de Fmoc-Leu-OH, 360 μΐ (0,18 mmol) de solução 0,5 M de HOAt/DMF e 716 μΕ (0,18 mmol) de DIPCDI na temperatura ambiente por 1,5 horas. Subsequentemente, a resina foi tratada com solução a 20 % de piperidina/DMF para clivar o grupo Fmoc. A resina foi depois tratada em DMF com 62,5 mg (0,139 mmol) de Fmoc-PhevF(CH2S)Gly-OH, 24,2 μΐ (0,139 mmol) de DIEA, 278 μΐ (0,139 mmol) de solução 0,5 M de HOAt/DMF e 72,5 mg (0,139 mmol) de PyAOP na temperatura ambiente por 12 horas. A resina foi além disso tratada com solução a 20 % de piperidina/DMF para clivar o grupo Fmoc. A resina foi depois tratada em DMF com 99,3 mg (0,18 mmol) de Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-OH, 31,4 μΐ (0,18 mmol) de DIEA, 360 μΐ (0,18 mmol) de solução 0,5 M de HOAt/DMF e 93,9 mg (0,18 mmol) de PyAOP na temperatura ambiente por 12 horas para dar Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-PheT(CH2S)Gly-Leu- Arg(Boc2, Me)-Trp(Boc)- 5 resina de Rink Amida MBHA. Depois a resina foi secada, 1,5 ml de TFA/PhSMe/m-cresol/H20/TIS/EDT (80/5/5/5/2,5/2,5) foi adicionado, seguido pela agitação por 120 minutos. Éter dietílico foi adicionado a cada solução de reação para dar o precipitado e depois da centrifugação, o sobrenadante foi removido; este procedimento foi repetido duas vezes para 10 lavagem. O resíduo foi extraído com uma solução aquosa de ácido acético e o extrato foi filtrado para remover a resina. A seguir, a elução de gradiente de densidade linear (60 minutos) para A/B: 74/26-64/36 foi realizada a uma vazão de 15 ml/min usando o eluente A: 0,1 % de TFA-água e o eluente B: 0,1 % de acetonitrila contendo TFA na HPLC preparativa usando coluna 15 YMC Pack R&D-ODS-5-B S-5, 120A (30 x 250 mm). As frações contendo o produto foram coletadas e liofilizadas para dar 5,0 mg de pós brancos.
Espectro de massa (M + H)+ 1227,6 (calculado 1227,6)
Tempo de elução na HPLC: 19,0 minutos.
Condições de elução:
Coluna: SHISEIDO CAPCELL PAK Cl8 MGII (4,6 x 100
mm)
Eluente: Elução de gradiente de densidade linear com eluentes A/B = 95/5-45/55, usando o eluente A: 0,1 % de TFA-água e o eluente B: 0,1 % de acetonitrila contendo TFA (25 minutos).
Vazão: 1,0 ml/min.
EXEMPLO 15
(síntese K): Produção de des(l)-Ac-[D- Tyr2,Hyp3,Alb4,Thr5,Cha6, Gly7T(CH2CH2)Leu8,Trpl0]MS10 (composto N- 952) Depois que 15,7 mg de des(l)-Ac-[D-Tyr2,Hyp3,Alb4,Thr5, Cha6,Gly7T((E)CH=CH)Leu8,Trpl OJMSlO (composto N2 927) foram dissolvidos em 3 ml de MeOH, 6,7 mg de Pd/C a 10 % foram adicionados à solução e colocados em suspensão nesse ponto. Em uma atmosfera de hidrogênio, a mistura foi agitada durante a noite e depois o catalisador de Pd foi removido pela filtração. MeOH foi separado por destilação sob pressão reduzida. Depois o resíduo foi dissolvido em 1,5 ml de solução aquosa a 50 % de AcOH, elução de gradiente de densidade linear (60 minutos) para A/B: 72,5/27,5-63,5/26,5 foi realizada a uma vazão de 15 ml/min usando o eluente A: 0,1 % de TFA-água e o eluente B: 0,1 % de acetonitrila contendo TFA na HPLC preparativa usando coluna YMC Pack R&D-ODS-5-B S-5, 120A (30 x 250 mm). As frações contendo o produto foram coletadas e liofilizadas para dar 7,2 mg de pós brancos.
Espectro de massa (M + H)+ 1216,4 (calculado 1216,7)
Tempo de elução na HPLC: 20,2 minutos.
Condições de elução:
Coluna: SHISEIDO CAPCELL PAK Cl8 MGII (4,6 x 100 mm) Eluente: Elução de gradiente de densidade linear com eluentes A/B = 95/5-45/55, usando o eluente A: 0,1 % de TFA-água e o eluente B: 0,1 % de acetonitrila contendo TFA (25 minutos).
Vazão: 1,0 ml/min.
EXEMPLO 16
(síntese L): Produção de des(l)-Ac-[D- Tyr2,Hyp3 ,Thr5 ,Phe6T(CH2-CH2)AzaGly 7, Arg(Me)9,Trp I OjMS 10 (composto N2 968)
Em uma atmosfera de nitrogênio, 21,9 ml (32,8 mmoles) de uma solução em tolueno de 1,5 M DIBAL-H foi adicionada às gotas a uma solução em tolueno (150 ml) de 5,63 g (16,4 mmoles) de Z-Phe-NMe(OMe) a -78° C. Depois de agitar por 20 minutos na mesma temperatura, a reação foi interrompida com solução aquosa 0,1 N de HCl. O todo foi extraído com éter dietílico e a camada orgânica foi lavada seqüencialmente com solução aquosa
I M de HCl e solução aquosa saturada de cloreto de sódio. Depois de secar em MgSO4 anidro, a mistura foi concentrada sob pressão reduzida para dar o 5 aldeído como uma substância oleosa. Por outro lado, 3,57 ml (20,5 mmoles) de DIEA e 4,81 ml (20,5 mmoles) de (EtO)2P(O)CH2CO2But foram seqüencialmente adicionados sob esfriamento com gelo a uma suspensão de 869 mg (20,5 mmoles) de LiCl anidro em acetonitrila (40 ml). A mistura foi agitada na mesma temperatura por 20 minutos e depois uma solução do 10 aldeído obtida acima em acetonitrila (4 ml) foi adicionada às gotas. Enquanto se eleva até a temperatura ambiente, a mistura foi agitada durante a noite. O todo foi extraído com AcOEt e a camada orgânica foi lavada seqüencialmente com solução aquosa saturada de ácido cítrico, solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio e solução aquosa saturada de cloreto de sódio, e depois 15 secada em MgSO4 anidro. Depois da concentração sob pressão reduzida, a cromatografia cintilante foi realizada usando AcOEt:n-hexano =1:8 para dar 5,0 g do éster a, β-insaturado como pós brancos (79,9 %). Depois que 1,29 g (3,38 mmoles) do éster a, β-insaturado foi dissolvido em 10 ml de TFA, a solução foi agitada na temperatura ambiente por 1,5 hora. TFA foi removido 20 pela destilação sob pressão reduzida e depois azeotropicamente separado por destilação duas vezes com tolueno. O resíduo foi dissolvido em 15 ml de DMF, e 771 mg (5,07 mmoles) de HOBtNH3 e 972 mg (5,07 mmoles) de EDC.HC1 foram adicionados, seguidos pela agitação na temperatura ambiente durante a noite. A camada orgânica foi lavada seqüencialmente com solução 25 aquosa saturada de ácido cítrico, solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio e solução aquosa saturada de cloreto de sódio, e depois secada em MgSO4 anidro. Depois da concentração sob pressão reduzida, o resíduo foi dissolvido em 60 ml de MeOH e Pd/C a 10 % foi adicionado a isso, seguido pela agitação durante a noite em uma atmosfera de hidrogênio. O Pd/C foi removido pela filtração através de celite e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em 6 ml de clorofórmio, e 589 μΐ (3,38 mmoles) de DIEA e 738 mg (3,38 mmoles) de Boc2O foram adicionados a isso, seguidos pela agitação na temperatura ambiente por 12 5 horas. O todo foi extraído com AcOEt e a camada orgânica foi lavada seqüencialmente com solução aquosa saturada de ácido cítrico, solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio e solução aquosa saturada de cloreto de sódio, e depois secada em MgSO4 anidro. Depois da concentração sob pressão reduzida, os pós obtidos foram recristalizados a partir de AcOEt/n- 10 hexano/éter dietílico para dar 611 mg da amida do ácido carboxílico como pós brancos (61,8 %). Depois que 200 mg (0,684 mmol) da amida do ácido carboxílico foram dissolvidos em THF, 111 μΐ (1,37 mmol) de piridino e 589 mg de C6H5I(OCOCF3)2 foram adicionados à solução. A mistura foi depois agitada na temperatura ambiente por 3 horas, e 477 μΐ (2,74 mmoles) de 15 DIEA e 307 mg (1,37 mmol) de HCl.H-Leu-OBut foram seqüencialmente adicionados. A mistura foi além disso agitada na temperatura ambiente durante a noite. O todo foi extraído com AcOEt e a camada orgânica foi lavada seqüencialmente com solução aquosa saturada de ácido cítrico, solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio e solução aquosa saturada de cloreto 20 de sódio, e depois secada em MgSO4 anidro. Depois da concentração sob pressão reduzida, a cromatografia cintilante foi realizada usando AcOEtin- hexano = 1:2 para dar 200 mg de Boc-PhevF(CH2CH2)AzGly-Leu-OBut como substância oleosa (61,1 %). Depois, 200 mg (0,419 mmol) de Boc- PheT(CH2CH2)AzGly-Leu-OBut foram dissolvidos em 4 ml de TFA e a 25 solução foi agitada na temperatura ambiente por 1,5 hora. TFA foi separado por destilação sob pressão reduzida e depois azeotropicamente distilado duas vezes. O resíduo obtido foi dissolvido em acetonitrila: H2O (2:1, 4,5 ml). Sob esfriamento com gelo, Et3N foi adicionado até que a solução se tomasse básica e 158 mg (0,419 mmol) de Fmoc-OSu foram ainda adicionados a isso. Enquanto se eleva até a temperatura ambiente, a mistura foi agitada durante a noite. O todo foi depois extraído com AcOEt. H2O foi adicionada para formar o precipitado e o precipitado foi coletado pela filtração, lavado seqüencialmente com H2O e n-hexano e secado sob pressão reduzida para dar 5 250 mg de Fmoc-PheT(CH2CH2)AzaGly-Leu-OH.
Depois 86,5 mg (0,03 mmol) de Fmoc-Arg(Boc2,Me)-Trp(Boc)- resina de Rink Amida MBHA (0,347 mmol/g) foram intumescidos em DMF, a mistura foi tratada com solução a 20 % de piperidina/DMF para clivar o grupo Fmoc. Subsequentemente, a resina foi tratada em DMF com 65,2 mg (0,12 10 mmol) de Fmoc-PheT(CH2CH2)AzaGly-Leu-OH, 20,9 μΐ (0,12 mmol) de DIEA, 240 μΐ (0,12 mmol) de solução 0,5 M de HOAt/DMF e 62,5 mg (0,12 mmol) de PyAOP na temperatura ambiente por 12 horas. Depois de lavar com DMF, a resina foi tratada com solução a 20 % de piperidina/DMF para clivar o grupo Fmoc. Subsequentemente, a resina foi tratada em DMF com 66,2 mg
(0,12 mmol) de Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-OH, 20,9 μΐ (0,12 mmol) de DIEA, 240 μΐ (0,12 mmol) de solução 0,5 M de HOAt/DMF e 62,5 mg (0,12 mmol) de PyAOP na temperatura ambiente por 7 horas para dar Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr- PheT(CH2CH2)AzaGly-Leu-Arg(Boc2, Me)-Trp(Boc)-resina de Rink Amida MBHA. Depois a resina foi lavada com MeOH e secada, 1,5 ml de 20 TFA/PhSMe/m-cresol/H20/TIS/EDT (80/5/5/5/2,5/2,5) foi adicionado e a mistura foi agitada por 90 minutos. Éter dietílico foi adicionado a cada solução de reação para dar o precipitado e depois da centrifugação, o sobrenadante foi removido; este procedimento foi repetido duas vezes para lavagem. O resíduo foi extraído com uma solução aquosa de ácido acético e o extrato foi filtrado para 25 remover a resina. Depois, a elução de gradiente de densidade linear (60 minutos) para A/B: 73,5/26,5-63,5/36,5 foi realizada a uma vazão de 15 ml/min usando o eluente A: 0,1 % de TFA-água e o eluente B: 0,1 % de acetonitrila contendo TFA na FIPLC preparativa usando coluna YMC Pack R&D-ODS-5-B S-5, 120A (30 x 250 mm). As frações contendo o produto foram coletadas e liofilizadas para dar 3,6 mg de pós brancos. Espectro de massa (M + H)+ 1210,3 (calculado 1210,6)
Tempo de elução na HPLC: 18,3 minutos.
Condições de elução:
Coluna: SfflSEIDO CAPCELL PAK Cl8 MGII (4,6 x 100 mm) Eluente: Elução de gradiente de densidade linear com eluentes A/B = 95/5-45/55, usando o eluente A: 0,1 % de TFA-água e o eluente B: 0,1 % de acetonitrila contendo TFA (25 minutos).
Vazão: 1,0 ml/min.
Os compostos sintetizado nos EXEMPLOS de 1 a 16 e Os compostos sintetizados pelos procedimentos similares aos EXEMPLOS de 1 a
16 são mostrados na TABELA 2 abaixo, em termos de suas estruturas, propriedades fisico-químicas, etc.
A descrição “síntese” na tabela indica que: os compostos descritos nos EXEMPLOS de 1 a 16 foram sintetizados pela síntese A até G descritas na coluna “síntese” dos respectivos compostos ou os compostos descritos nos EXEMPLOS de 1 a 16 podem ser sintetizados pela síntese de A até G descritas na coluna “síntese” dos respectivos compostos; e,
Os compostos não descritos nos EXEMPLOS de 1 a 16 foram sintetizados por uma modificação da síntese descrita em “síntese” para os respectivos compostos.
A descrição “condição da HPLC” na tabela indica que: os compostos descritos nos EXEMPLOS de 1 a 16 podem ser eluídos sob as condições por a, b, c ou d descritas na coluna “Condições da HPLC” para os respectivos compostos; e,
Os compostos não descritos nos EXEMPLOS de 1 a 16 foram eluídos sob as condições por a, b, c ou d descritos na coluna “Condições de HPLC” para os respectivos compostos. H W
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OO
Ul Medição da Atividade Agonista Ensaiando-se as Mudanças no Nível do íon Cálcio Intracelular
1) Preparação de linhagens de célula de expressão estável em metastina humana e metastina de rato 5 As linhagens de célula de expressão estável em metastina
humana e metastina de rato foram obtidas pela transfecção do plasmídeo de expressão para células de animal em células CHO/dhfr" usando o Kit de Transfecção CellPhect (fabricado pela GE Healthcare). Primeiro, 240 μΐ de Tampão A (ligado ao Kit de Transfecção CellPhect) foi adicionado a 9,6 μg 10 de DNA plasmídico dissolvido em 240 μΐ de água destilada seguido pela agitação. Depois que a mistura foi sedimentada por 10 minutos, 480 μΐ de Tampão B (anexado ao Kit de Transfecção CellPhect) foram adicionados à mistura, que foi vigorosamente agitada para formar lipossomas contendo o DNA. Depois, 4 x IO5 células CHO/dhfr" (obtidas da ATCC) foram 15 inoculadas em uma placa de Petri de 60 mm. Depois de cultivar as células em meio F-12 de Ham (fabricado pela Nissui Seiyaku Co, Ltd). suplementado com 10 % de soro bovino fetal (fabricado pela BIO WHITTAKER, Inc). A 37° C por 2 dias em 5 % de gás de dióxido de carbono, 480 ml dos lipossomas foram adicionados às gotas às células na placa de Petri. Depois de 20 cultivar as células em um incubador de CO2 (5 % de CO2, 37° C) por 6 horas, as células foram lavadas duas vezes com meio F-12 de Ham isento de soro e 3 ml de glicerol a 15 % foram adicionados às células na placa de Petri seguidos pelo tratamento por 2 minutos. As células foram mais uma vez lavadas duas vezes com meio F-12 de Ham isento de soro seguido pela incubação em meio 25 F-12 de Ham suplementado com soro bovino fetal a 10 % em um incubador de CO2 (5 % de CO2, 37° C) por 15 horas. As células foram dispersadas pelo tratamento com tripsina para recuperar da placa de Petri. As células recuperadas foram inoculadas em uma placa de 6 reservatórios em 1,25 x IO4 células cada/reservatório e a incubação foi iniciada em um incubador de CO2 (5 % de CO2, 37° C) em meio de Eagle modificado de Dulbecco (DMEM, fabricado pela Nissui Seiyaku) contendo 10 % de soro bovino fetal dialisado (fabricado pela JRH BIOSCIENCES, Inc). Os transformantes de CHO transfectados com plasmídeo cresceram no meio mas as células não transfectadas gradualmente morreram, consequentemente o meio foi trocado nos Dias 1 e 2 depois do início da incubação para remover as células mortas. Aproximadamente 20 colônias dos transformantes de CHO que mantiveram o crescimento nos Dias 8 a 10 depois da incubação foram isoladas. Das células nestas colônias, as células que mostram alta reatividade com o ligando peptídeo metastina (a seguir meramente aludido como cepas h 175KB19 e hl75KB29) foram selecionadas para fornecer para os experimentos seguintes.
2) Semeadura de célula
A linhagem de célula CHO de expressão da metastina humana (cepa hl 75KB19 é descrita em uma seção separada) e a linhagem de célula CHO de expressão da metastina de rato (cepa hl75KB29 é descrita em uma seção separada) foram semeadas em uma placa de 96 reservatórios (tipo 3904, fabricada pela Corning) a 3 x IO4 células/reservatório, seguido pela incubação em um incubador de CO2 (5 % de CO2, 37° C) por 24 horas. Para o meio, meio MEMa (isento de ácido nucléico, fabricado pela Nikken Bio Medicai Laboratory) suplementado com 10 % de soro bovino fetal dialisado (fabricado por Thermo, MultiSer) foi usado.
3) Carregamento com Fluo-4 NW em células
Como um tampão de ensaio, 1 x solução de sal de Hanks balanceada (HBSS, fabricada pela GIBCO) suplementada com 0,1 % de BSA, mM de HEPES (pH 7,4, fabricado pela GIBCO) e I mM de Probenecid (fabricado pela Molecular Probes) foi preparada. O meio nos reservatórios da placa semeada de célula foi removido e 100 μΐ cada do tampão de ensaio (mantido aquecido a 37° C) foram adicionados a cada reservatório. Depois 10 ml do tampão de ensaio (o volume para ensaiar duas placas) foi trocado em uma garrafa de mistura de corante Fluo-4NW (Componente A, kit de ensaio de cálcio Fluo-4 NW (pacote iniciador), fabricado pela Molecular Probes), a mistura foi suavemente agitada para preparar a solução de carga de Fluo-4 NW. Esta solução de carga foi trocada em cada reservatório por 50 μΐ cada e 5 reagida em um incubador de CO2 (5 % de CO2, 37° C) por 30 minutos para carga com Fluo-4 NW nas células. Subsequentemente, as células foram sedimentadas na temperatura ambiente (25° C) por 15 minutos e depois usadas para o ensaio.
4) Medição da atividade agonista Para monitorar a atividade agonista de um composto de teste, o
composto de teste diluído no tampão de ensaio descrito acima foi dispensado em uma placa de 96 reservatórios (tipo 3363, fabricado pela Corning) por 80 μΐ cada/reservatório para preparar a placa de composto. A placa de célula carregada com Fluo-4 NW e a placa de composto foram ajustadas em um 15 Leitor de Placa de Formação de Imagem Fluorimétrica (FLIPR, fabricado pela Molecular Devices) e 50 μΐ de cada foram dispensados em cada reservatório através de um pipetador automatizado no FLIPR. A resposta agonista quando estimulada com o composto foi monitorada por intermédio da câmara de CCD no FLIPR em termos de mudanças nos níveis de íon cálcio 20 intracelular (mudanças na fluorescência de Fluo-4 NW).
A atividade agonista específica da metastina humana (45-54)* refere-se ao valor obtido subtraindo-se a mudança na fluorescência no grupo de controle sem qualquer aditivo da mudança de fluorescência induzida pela Metastina (45-54). A atividade agonista específica de um composto de teste 25 refere-se ao valor obtido subtraindo-se a mudança de fluorescência observada no grupo de controle na ausência de qualquer composto de teste da mudança de fluorescência observada quando adicionada com o composto de teste. O nível de composto que mostra a atividade de resposta agonista de 50 % (valor EC50) foi calculada a partir da curva de dose-resposta. Quando a resposta máxima da atividade agonista específica da metastina humana (45-54) foi feita 100 %, a EC5O foi calculada em um composto de teste mostrando 70 % ou mais da atividade máxima quando comparada com a resposta máxima.
* O peptídeo usado e sintetizado a partir do 45° ao 54° na seqüência de aminoácido para a metastina humana [metastina humana (45- 54)] é o produto sintético da Peptide Institute, Inc.
A atividade agonística de cada composto de teste [expressada pela atividade específica da EC5O de um composto de teste com base na EC50 de Metastina (45-54)] é mostrada na TABELA 3. Os dados revelam que os compostos da presente invenção têm excelentes atividades agonísticas sobre os receptores de metastina.
TABELA 3
Composto Nfi Atividade Específica 796 1,2 803 0,5 804 0,6 811 1,5 818 1,0 822 0,3 823 0,5 827 1,3 828 1,2 834 0,5 839 1,2 847 1,7 848 0,9 849 0,9 850 1,3 851 1,1 852 0,5 853 0,6 854 2,9 855 1,9 857 1,2 858 1,7 859 0,7 866 1,4 867 0,8 869 3,8 871 0,7 873 0,8 875 0,9 885 0,5 892 0,6 893 0,8 894 0,5 895 0,4 902 0,6 903 0,4 904 0,5 905 0,5 906 0,6 907 0,6 908 0,5 909 2,5 910 1,1 911 0,7 912 0,6 913 1,4 914 0,9 915 4,6 916 0,8 917 0,8 918 0,7 919 1,0 920 0,5 921 0,5 923 0,5 924 0,4 925 0,4 926 0,6 927 0,5 929 1,2 931 1,7 932 0,6 933 1,4 934 3,5 940 0,5 942 0,4 944 0,7 945 0,7 946 0,5 947 0,5 948 0,5 949 0,7 951 0,7 952 1,3 953 0,5 956 1,1 957 1,1 959 0,4 968 0,6 EXEMPLO DE TESTE 2
Avaliação do Efeito de Redução do Nível de Testosterona do Sangue dos Derivados de Peptídeo de Metastina Usando Ratos Machos Maduros
Nos derivados de peptídeo de metastina listados nas
TABELAS 1 e 2, os efeitos redutores do nível de testosterona do sangue foram avaliados nos compostos exceto para os compostos N~ 828, 847, 854, 857, 866, 869, 915, 917 e 934. Um derivado de peptídeo de metastina (a seguir aludido como peptídeo) foi dissolvido em 50 % de solução aquosa de DMSO (DMSO: Sigma-Aldrich, água destilada para injeção: Otsuka Pharmaceutic) para preparar uma solução de peptídeo com a concentração de 0,1, 0,03 ou 0,01 5 mM. Esta solução de peptídeo foi enchida em cinco bombas osmóticas ALZET (Modelo 2001, 0,2 ml em volume, taxa de liberação: 0,001 ml/hora, DURECT Corporation). A bomba ALZET cheia com a solução de peptídeo foi implantada subcutaneamente em 5 ratos machos CD(SD)IGS de 9 semanas de idade depois do nascimento (Charles River Japan, Inc). no dorso 10 sob anestesia etérea em uma bomba/animal. Para o controle negativo, solução aquosa a 50 % de DMSO foi enchida em 5 bombas osmóticas ALZET, que foram similarmente implantadas em 5 ratos CD(SD)IGS machos (Charles River Japan, Inc), respectivamente. Estes ratos foram alimentados por 6 dias sob condições de alimentação normal. Depois de pesagem, o animal foi 15 decapitado para coletar o sangue. Depois 0,03 ml/ml de sangue de solução de aprotinina (Trasilol, Bayer) contendo 0,1 g/ml de EDTA.2Na foi adicionado ao sangue, o plasma foi separado e recuperado pela centrifugação a 1.800 x g por 30 minutos. A partir do plasma obtido, 0,05 ml foi aplicado ao radioimunoensaio (Kit DPC.Total Testosterona, Diagnostic Products 20 Corporation) para medir o nível de testosterona do plasma em cada rato. Os peptídeos são listados na TABELA 4, quando o número de ratos que mostrou o nível de testosterona abaixo do limite de medição (0,04 ng/ml de nível de plasma) no radioimunoensaio foi 3 ou mais nos 5 ratos que receberam os peptídeos.
25 TABELA 4 composto N2
822
853
892
894
895 9Õ2 9Õ3 9Õ4 9Õ5 9Õ7 910 912
924
925
926
927 931
956
957 959
APLICABILIDADE INDUSTRIAL
De acordo com a presente invenção, são fornecidos derivados de metastina estáveis tendo atividades biológicas excelentes (uma atividade 5 de suprimir a metástase do câncer, uma atividade de suprimir o crescimento de câncer, uma atividade estimuladora da secreção do hormônio gonadotrópico, atividade estimuladora da secreção do hormônio sexual, uma atividade de suprimir a secreção do hormônio gonadotrópico, atividade de suprimir a secreção do hormônio sexual, etc). I T .IST AGKM DE SEQÜÊNCIA <110> Takeda Pharmaceutical Corapany Limited
<120> Derivados de Metastina e Seu Uso
<130> PCT07-0053
<150> JP2007-221911 <151> 2007-08-28
<150> JP2007-021387 <151> 2007-01-31
<150> JP2006-290536 < 1.51 > 2006-10-25
<160> 22
<210> 1
<211> 54
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 1
Gly Thr Ser Leu Ser Pro Pro Pro Glu Ser Ser Gly Ser Arg Gln Gln 10 15
Pro Gly Leu Ser Ala Pro His Ser Arg Gln He Pro Ala Pro Gln Gly 20 25 30
Ala Val Leu Val Gln Arg Glu Lys Asp Leu Pro Asn Tyr Asn Trp Asn 35 40 45 Ser Phe Gly Leu Arg Phe 50
<210> 2 <211> 162 <212> DNA <213> Homo sapiens
<400> 2
ggtacttctc tgtctccgcc gccggaatct tctggttctc gtcagcagcc gggtctgtct
gctccgcact ctcgtcagat cccggctccg cagggtgctg ttctggttca gcgtgaaaaa
gacctgccga actacaactg gaactctttc ggtctgcgtt tc
<210> 3
<211> 152
<212> PRT
<213> Mus musculus
<400> 3
Met Tyr Leu Arg Phe Gly Val Asp Val Cys Ser Leu Ser Pro Trp Lys 5 10 15
Glu Thr Val Asp Leu Pro Leu Pro Pro Arg Met He Ser Met Ala Ser 20 25 30
Trp Gln Leu Leu Leu Leu Leu Cys Val Ala Thr Tyr Gly Glu Pro Leu 35 40 45
Ala Lys Val Ala Pro Gly Ser Thr Gly Gln Gln Ser Gly Pro Gln Glu 50 55 60
Leu Val Asn Ala Trp Glu Lys Glu Ser Arg Tyr Ala Glu Ser Lys Pro 65 70 75 80
Gly Ser Ala Gly Leu Arg Ala Arg Arg Ser Ser Pro Cys Pro Pro Val 85 90 95
60
120
162 Glu Gly Pro Ala Gly Arg Gln Arg Pro Leu Cys Ala Ser Arg Ser Arg 100 105 110
Leu Ile Pro Ala Pro Arg Gly Ala Val Leu Val Gln Arg Glu Lys Asp 115 120 125
Leu Ser Thr Tyr Asn Trp Asn Ser Phe Gly Leu Arg Tyr Gly Arg Arg 130 135 140
Gln Ala Ala Arg Ala Ala Arg Gly 145 150
<210> 4 <211> 456 <212> DNA <213> Mus musculus
<400> 4
atgtatctga gatttggcgt tgatgtctgc agcctgagtc cctggaagga gactgtagac 60 ctgccccttc ctcccagaat gatctcaatg gcttcttggc agctgctgct tctcctctgt 120 gtcgccacct atggggagcc gctggcaaaa gtgaagcctg gatccacagg ccagcagtcc 180 ggaccccagg aactcgttaa tgcctgggaa aaggaatcgc ggtatgcaga gagcaagcct 240 gggtctgcag ggctgcgcgc tcgtaggtcg tcgccatgcc cgccggttga gggccccgcg 300 gggcgccagc ggcccctgtg tgcctcccgc agtcgcctga tccctgcgcc ccgcggagcg 360 gtgctggtgc agcgggagaa ggacctgtcc acctacaact ggaactcctt cggcctgcgc 420 tacggcagga ggcaggcggc gcgggcagca CggggC 456 <210> 5
<211> 156
<212> PRT
<213> Mus musculus
<400> 5
Met Tyr Leu Arg Phe Gly Val Asp Val Cys Ser Leu Ser Pro Trp Lys 5 10 15
Glu Thr Val Asp Leu Pro Leu Pro Pro Arg Met He Ser Met Ala Ser 20 25 30
Trp Gln Leu Leu Leu Leu Leu Cys Val Ala Thr Tyr Gly Glu Pro Leu 35 40 45
Ala Lys Val Ala Pro Leu Val Lys Pro Gly Ser Thr Gly Gln Gln Ser 50 55 60
Gly Pro Gln Glu Leu Val Asn Ala Trp Glu Lys Glu Ser Arg Tyr Ala 65 70 75 80
Glu Ser Lys Pro Gly Ser Ala Gly Leu Arg Ala Arg Arg Ser Ser Pro 85 90 95
Cys Pro Pro Val Glu Gly Pro Ala Gly Arg Gln Arg Pro Leu Cys Ala 100 105 110
Ser Arg Ser Arg Leu Ile Pro Ala Pro Arg Gly Ala Val Leu Val Gln 115 120 125
Arg Glu Lys Asp Leu Ser Thr Tyr Asn Trp Asn Ser Phe Gly Leu Arg 130 135 140
Tyr Gly Arg Arg Gln Ala Ala Arg Ala Ala Arg Gly 145 150 155
<210> 6 <211> 468 <212> DNA <213> Mus musculus
<400> 6
atgtatctga gatttggcgt tgatgtctgc agcctgagtc cctggaagga gactgtagac 60 ctgccccttc ctcccagaat gatctcaatg gcttcttggc agctgctgct tctcctctgt 120 gtcgccacct atggggagcc gctggcaaaa gtggcacctt tggtgaagcc tggatccaca 180 ggccagcagt ccggacccca ggaactcgtt aatgcctggg aaaaggaatc gcggtatgca 240 gagagcaagc ctgggtctgc agggctgcgc gctcgtaggt cgtcgccatg cccgccggtt 300 gagggccccg cggggcgcca gcggcccctg tgtgcctccc gcagtcgcct gatccctgcg ccccgcggag cggtgctggt gcagcgggag aaggacctgt ccacctacaa ctggaactcc ttcggcctgc gctacggcag gaggcaggcg gcgcgggcag cacggggc
<210> 7 <211> 130 <212> PRT <213> Rattus sp.
<400> 7
Met Thr Ser Leu Ala Ser Trp Gln Leu Leu Leu Leu Leu Cys Val Ala 5 10 15
Ser Phe Gly Glu Pro Leu Ala Lys Met Ala Pro Val Val Asn Pro Glu 20 25 30
Pro Thr Gly Gln Gln Ser Gly Pro Gln Glu Leu Val Asn Ala Trp Gln 35 40 45
Lys Gly Pro Arg Tyr Ala Glu Ser Lys Pro Gly Ala Ala Gly Leu Arg 50 55 60
Ala Arg Arg Thr Ser Pro Cys Pro Pro Val Glu Asn Pro Thr Gly His 65 70 75 80
Gln Arg Pro Pro Cys Ala Thr Arg Ser Arg Leu Ile Pro Ala Pro Arg 85 90 95
Gly Ser Val Leu Val Gln Arg Glu Lys Asp Met Ser Ala Tyr Asn Trp 100 105 110
Asn Ser Phe Gly Leu Arg Tyr Gly Arg Arg Gln Val Ala Arg Ala Ala 115 120 125
Arg Gly 130
360
420
468
<210> 8 <211> 390 <212> DNA <213> Rattus sp.
<400> 8 atgacctcgc tggcttcttg gcagctgctg cttctcctct gtgtggcctc ttttggggag 60 ccactggcaa aaatggcacc tgtggtgaac cctgaaccca caggccaaca gtccggaccc 120 caggaactcg ttaatgcctg gcaaaagggc ccgcggtatg cagagagcaa gcctggggct 180 gcaggactgc gcgctcgccg aacatcgcca tgcccgccgg tggagaaccc cacggggcac 240 cagcggcccc cgtgtgccac ccgcagtcgc ctgatccctg CgCCCCgCgg atcggtgctg 300 gtgcagcgcg agaaggacat gtcagcctac aactggaact cctttggcct gcgctacggc 360 aggaggcagg tggcgcgggc ggcacggggc 390 <210> 9 <211> 398 <212> PRT <213> Homo sapiens
<400> 9
Met His Thr Val Ala Thr Ser Gly Pro Asn Ala Ser Trp Gly Ala Pro 5 10 15
Ala Asn Ala Ser Gly Cys Pro Gly Cys Gly Ala Asn Ala Ser Asp Gly 20 25 30
Pro Val Pro Ser Pro Arg Ala Val Asp Ala Trp Leu Val Pro Leu Phe 35 40 45
Phe Ala Ala Leu Met Leu Leu Gly Leu Val Gly Asn Ser Leu Val Ile 50 55 60
Tyr Val Ile Cys Arg His Lys Pro Met Arg Thr Val Thr Asn Phe Tyr 65 70 75 80
Ile Ala Asn Leu Ala Ala Thr Asp Val Thr Phe Leu Leu Cys Cys Val 85 90 95
Pro Phe Thr Ala Leu Leu Tyr Pro Leu Pro Gly Trp Val Leu Gly Asp 100 105 110
Phe Met Cys Lys Phe Val Asn Tyr Ile Gln Gln Val Ser Val Gln Ala 115 120 125
Thr Cys Ala Thr Leu Thr Ala Met Ser Val Asp Arg Trp Tyr Val Thr 130 135 140
Val Phe Pro Leu Arg Ala Leu His Arg Arg Thr Pro Arg Leu Ala Leu 145 150 155 160
Ala Val Ser Leu Ser Ile Trp Val Gly Ser Ala Ala Val Ser Ala Pro 165 170 175
Val Leu Ala Leu His Arg Leu Ser Pro Gly Pro Arg Ala Tyr Cys Ser 180 185 190
Glu Ala Phe Pro Ser Arg Ala Leu Glu Arg Ala Phe Ala Leu Tyr Asn 195 200 205
Leu Leu Ala Leu Tyr Leu Leu Pro Leu Leu Ala Thr Cys Ala Cys Tyr 210 215 220
Ala Ala Met Leu Arg His Leu Gly Arg Val Ala Val Arg Pro Ala Pro 225 230 235 240
Ala Asp Ser Ala Leu Gln Gly Gln Val Leu Ala Glu Arg Ala Gly Ala 245 250 255
Val Arg Ala Lys Val Ser Arg Leu Val Ala Ala Val Val Leu Leu Phe 260 265 270
Ala Ala Cys Trp Gly Pro Ile Gln Leu Phe Leu Val Leu Gln Ala Leu 275 280 285
Gly Pro Ala Gly Ser Trp His Pro Arg Ser Tyr Ala Ala Tyr Ala Leu 290 295 300
Lys Thr Trp Ala His Cys Met Ser Tyr Ser Asn Ser Ala Leu Asn Pro 305 310 315 320
Leu Leu Tyr Ala Phe Leu Gly Ser His Phe Arg Gln Ala Phe Arg Arg 325 330 335
Val Cys Pro Cys Ala Pro Arg Arg Pro Arg Arg Pro Arg Arg Pro Gly 340 345 350 Pro Ser Asp Pro Ala Ala Pro His Ala Glu Leu His Arg Leu Gly Ser
355
360
365
His Pro Ala Pro Ala Arg Ala Gln Lys Pro Gly Ser Ser Gly Leu Ala
370
375
380
Ala Arg Gly Leu Cys Val Leu Gly Glu Asp Asn Ala Pro Leu
385
390
395
<210> 10 <211> 1194 <212> DNA <213> Homo sapiens
<400> 10
atgcacaccg tggctacgtc cggacccaac gcgtcctggg gggcaccggc caacgcctcc 60
ggctgcccgg gctgtggcgc caacgcctcg gacggcccag tcccttcgcc gcgggccgtg 120
gacgcctggc tcgtgccgct cttcttcgcg gcgctgatgc tgctgggcct ggtggggaac 180
tcgctggtca tctacgtcat ctgccgccac aagccgatgc ggaccgtgac caacttctac 240
atcgccaacc tggcggccac ggacgtgacc ttcctcctgt gctgcgtccc cttcacggcc 300
ctgctgtacc cgctgcccgg ctgggtgctg ggcgacttca tgtgcaagtt cgtcaactac 360
atccagcagg tctcggtgca ggccacgtgt gccactctga ccgccatgag tgtggaccgc 420
tggtacgtga cggtgttccc gttgcgcgcc ctgcaccgcc gcacgccccg cctggcgctg 480
gctgtcagcc tcagcatctg ggtaggctct gcggcggtgt ctgcgccggt gctcgccctg 540
caccgcctgt cacccgggcc gcgcgcctac tgcagtgagg ccttccccag ccgcgccctg 600
gagcgcgcct tcgcactgta caacctgctg gcgctgtacc tgctgccgct gctcgccacc 660
tgcgcctgct atgcggccat gctgcgccac ctgggccggg tcgccgtgcg ccccgcgccc 720
gccgatagcg ccctgcaggg gcaggtgctg gcagagcgcg caggcgccgt gcgggccaag 780
gtctcgcggc tggtggcggc cgtggtcctg etcttcgccg cctgctgggg ccceatccag 840
ctgttcetgg tgctgcaggc gctgggcccc gegggctcct ggcaeccaeg eagetacgce 900
gcctacgcgc ttaagaeetg ggcteactge atgtcctaea gcaactcegc getgaacccg 960
ctgctctacg ccttectggg etcgcacttc cgaeaggect tccgccgegt ctgcccctgc 1020
gegccgcgcc geccccgccg cceccgccgg cccggaccct cggaccccgc agccccacac 1080 gcggagctgc accgcctggg gtcccacccg gcccccgcca gggcgcagaa gccagggagc agtgggctgg ccgcgcgcgg gctgtgcgtc ctgggggagg acaacgcccc tctc
<210> 11 <211> 396 <212> PRT <213> Rattus sp.
<40O> 11
Met Ala Ala Glu Ala Thr Leu Gly Pro Asn Val Ser Trp Trp Ala Pro 5 10 15
Ser Asn Ala Ser Gly Cys Pro Gly Cys Gly Val Asn Ala Ser Asp Gly 20 25 ' 30
Pro Gly Ser Ala Pro Arg Pro Leu Asp Ala Trp Leu Val Pro Leu Phe 35 40 45
Phe Ala Ala Leu Met Leu Leu Gly Leu Val Gly Asn Ser Leu Val Ile 50 55 60
Phe Val Ile Cys Arg His Lys His Met Gln Thr Val Thr Asn Phe Tyr 65 70 75 80
Ile Ala Asn Leu Ala Ala Thr Asp Val Thr Phe Leu Leu Cys Cys Val 85 90 95
Pro Phe Thr Ala Leu Leu Tyr Pro Leu Pro Thr Trp Val Leu Gly Asp 100 105 110
Phe Met Cys Lys Phe Val Asn Tyr Ile Gln Gln Val Ser Val Gln Ala 115 120 125
Thr Cys Ala Thr Leu Thr Ala Met Ser Val Asp Arg Trp Tyr Val Thr 130 135 140
Val Phe Pro Leu Arg Ala Leu His Arg Arg Thr Pro Arg Leu Ala Leu 145 150 155 160
Thr Val Ser Leu Ser Ile Trp Val Gly Ser Ala Ala Val Ser Ala Pro 165 170 175
1140
1194 Val Leu Ala Leu His Arg Leu Ser Pro Gly Pro His Thr Tyr Cys Ser 180 185 190
Glu Ala Phe Pro Ser Arg Ala Leu Glu Arg Ala Phe Ala Leu Tyr Asn 195 200 205
Leu Leu Ala Leu Tyr Leu Leu Pro Leu Leu Ala Thr Cys Ala Cys Tyr 210 215 220
Gly Ala Met Leu Arg His Leu Gly Arg Ala Ala Val Arg Pro Ala Pro 225 230 235 240
Thr Asp Gly Ala Leu Gln Gly Gln Leu Leu Ala Gln Arg Ala Gly Ala 245 250 255
Val Arg Thr Lys Val Ser Arg Leu Val Ala Ala Val Val Leu Leu Phe 260 265 270
Ala Ala Cys Trp Gly Pro Ile Gln Leu Phe Leu Val Leu Gln Ala Leu 275 280 285
Gly Pro Ser Gly Ala Trp His Pro Arg Ser Tyr Ala Ala Tyr Ala Leu 290 295 300
Lys Ile Trp Ala His Cys Met Ser Tyr Ser Asn Ser Ala Leu Asn Pro 305 310 315 320
Leu Leu Tyr Ala Phe Leu Gly Ser His Phe Arg Gln Ala Phe Cys Arg 325 330 335
Val Cys Pro Cys Gly Pro Gln Arg Gln Arg Arg Pro His Ala Ser Ala 340 345 350
His Ser Asp Arg Ala Ala Pro His Ser Val Pro His Ser Arg Ala Ala 355 360 365
His Pro Val Arg Val Arg Thr Pro Glu Pro Gly Asn Pro Val Val Arg 370 375 380
Ser Pro Ser Val Gln Asp Glu His Thr Ala Pro Leu 385 390 395
<210> 12 <211> 1188 <212> DNA <213> Rattus sp.
<400> 12
atggccgcag aggcgacgtt gggtccgaac gtgagctggt gggctccgtc caacgcttcg 60 ggatgcccgg gctgcggtgt caatgcctcg gatggcccag gctccgcgcc aaggcccctg 120 gatgcctggc tggtgcccct gtttttcgct gccctaatgt tgctggggct agtcgggaac 180 tcactggtca tcttcgttat ctgccgccac aagcacatgc agaccgtcac caatttctac 240 atcgctaacc tggcggccac agatgtcact ttccttctgt gctgcgtacc cttcaccgcg 300 ctcctctatc cgctgcccac CtgggtgCtg ggagacttca tgtgcaaatt cgtcaactac 360 atccagcagg tctcggtgca agccacatgt gccactttga cagccatgag tgtggaccgc 420 tggtacgtga ctgtgttccc gctgcgtgca cttcaccgcc gcactccgcg cctggccctg 480 actgtcagcc ttagcatctg ggtgggttcc gcagctgttt CCgCCCCggt gctggctctg 540 caccgcctgt CgCCCgggCC tcacacctac tgcagtgagg cgtttcccag ccgtgccctg 600 gagcgcgctt tcgcgctcta caacctgctg gccctatacc tgctgccgct gctcgccacc 660 tgcgcctgct acggtgccat gctgcgccac CtgggCCgCg ccgctgtacg ccccgcaccc 720 actgatggcg ccctgcaggg gcagctgcta gcacagcgcg ctggagcagt gcgcaccaag 780 gtctcccggc tggtggccgc tgtcgtcctg ctcttcgccg cctgctgggg cccgatccag 840 ctgttcctgg tgcttcaagc cctgggcccc tcgggggcct ggcaccctcg aagctatgcc 900 gcctacgcgc tcaagatctg ggctcactgc atgtcctaca gcaattctgc gctcaacccg 960 ctgctctatg ccttcctggg ttcccacttc agacaggcct tctgccgcgt gtgcccctgc 1020 ggcccgcaac gccagcgtcg gccccacgcg tcagcgcact cggaccgagc cgcaccccat 1080 agtgtgccgc acagccgggc tgcgcaccct gtccgggtca ggacccccga gcctgggaac 1140 CCtgtggtgC gctcgccctc tgttcaggat gaacacactg ccccactc 1188 <210> 13 <211> 396 <212> PRT
<213> Mus musculus
<400> 13 Met Ala Thr Glu Ala Thr Leu Ala Pro Asn Val Thr Trp Trp Ala Pro 10 15
Ser Asn Ala Ser Gly Cys Pro Gly Cys Gly Val Asn Ala Ser Asp Asp 20 25 30
Pro Gly Ser Ala Pro Arg Pro Leu Asp Ala Trp Leu Val Pro Leu Phe 35 40 45
Phe Ala Thr Leu Met Leu Leu Gly Leu Val Gly Asn Ser Leu Val He 50 55 60
Tyr Val Ile Cys Arg His Lys His Met Gln Thr Val Thr Asn Phe Tyr 65 70 75 80
Ile Ala Asn Leu Ala Ala Thr Asp Val Thr Phe Leu Leu Cys Cys Val 85 90 95
Pro Phe Thr Ala Leu Leu Tyr Pro Leu Pro Ala Trp Val Leu Gly Asp 100 105 110
Phe Met Cys Lys Phe Val Asn Tyr Ile Gln Gln Val Ser Val Gln Ala 115 120 125
Thr Cys Ala Thr Leu Thr Ala Met Ser Val Asp Arg Trp Tyr Val Thr 130 135 140
Val Phe Pro Leu Arg Ala Leu His Arg Arg Thr Pro Arg Leu Ala Leu 145 150 155 160
Ala Val Ser Leu Ser Ile Trp Val Gly Ser Ala Ala Val Ser Ala Pro 165 170 175
Val Leu Ala Leu His Arg Leu Ser Pro Gly Pro Arg Thr Tyr Cys Ser 180 185 190
Glu Ala Phe Pro Ser Arg Ala Leu Glu Arg Ala Phe Ala Leu Tyr Asn 195 200 205
Leu Leu Ala Leu Tyr Leu Leu Pro Leu Leu Ala Thr Cys Ala Cys Tyr 210 215 220
Gly Ala Met Leu Arg His Leu Gly Arg Ala Ala Val Arg Pro Ala Pro 225 230 235 240
Thr Asp Gly Ala Leu Gln Gly Gln Leu Leu Ala Gln Arg Ala Gly Ala 245 250 255
Val Arg Thr Lys Val Ser Arg Leu Val Ala Ala Val Val Leu Leu Phe 260 265 270
Ala Ala Cys Trp Gly Pro He Gln Leu Phe Leu Val Leu Gln Ala Leu 275 280 285
Gly Pro Ser Gly Ala Trp His Pro Arg Ser Tyr Ala Ala Tyr Ala Val 290 295 300
Lys Ile Trp Ala His Cys Met Ser Tyr Ser Asn Ser Ala Leu Asn Pro 305 310 315 320
Leu Leu Tyr Ala Phe Leu Gly Ser His Phe Arg Gln Ala Phe Cys Arg 325 330 335
Val Cys Pro Cys Cys Arg Gln Arg Gln Arg Arg Pro His Thr Ser Ala 340 345 350
His Ser Asp Arg Ala Ala Thr His Thr Val Pro His Ser Arg Ala Ala 355 360 365
His Pro Val Arg Ile Arg Ser Pro Glu Pro Gly Asn Pro Val Val Arg 370 375 380
Ser Pro Cys Ala Gln Ser Glu Arg Thr Ala Ser Leu 385 390 395
<210> 14 <211> 1188 <212> DNA
<213> Mus musculus
<400> 14
atggccaccg aggcgacatt ggctcccaat gtgacctggt gggctccgtc caacgcttca 60 ggatgcccag gctgcggtgt caacgcctcg gatgacccag gctctgcgcc aaggcccctg 120 gatgcctggc tggttcccct gtttttcgct acactcatgt tgcttgggct ggtcggaaac 180 tcattggtca tctacgttat ctgccgccac aagcacatgc agacagttac caacttctac 240 atcgctaacc tggctgccac agacgtcact ttcctactgt gctgcgtgcc cttcaccgca 300 ctcctctacc cgctgcccgc ctgggtgctg ggagacttca tgtgcaaatt cgtcaactac 360 atccagcagg tctcggtgca agccacatgt gccactctga cggccatgag tgtggaccgc 420 tggtatgtga ctgtgttccc gctgcgtgca cttcaccgcc gcactccgcg cctggccctg 480 gctgtcagcc tcagcatctg ggtggggtca gcagctgtgt ccgccccggt gctggccctg 540 caccgcctgt cgccagggcc tcgcacctac tgcagcgagg cgtttcccag ccgcgccctg 600 gagcgcgcct tcgcgctcta caacctgctg gctctatatc tgctgccgct gctcgccacc 660 tgcgcctgct acggcgccat gctgcgccac ctgggccgtg cggctgtacg ccccgcaccc 720 actgacggcg ccctgcaggg acagctgcta gcacagcgcg ccggagcagt gcgcaccaag 780 gtctcccggc tggtggccgc tgtcgtcctg ctcttcgccg cctgctgggg cccgatccag 840 ctgttcctgg tgcttcaagc cctgggcccc tcgggggcct ggcaccctcg aagctatgcc 900 gcctacgcgg tcaagatctg ggctcactgc atgtcctaca gcaactcggc gctcaatccg 960 ctgctctatg ccttcctggg ttcacacttc agacaggcct tctgccgcgt gtgcccctgc 1020 tgccggcaac gccagcgccg gccccacacg tcagcgcact cggaccgagc tgcaactcac 1080 actgtgccgc acagccgtgc tgcgcaccct gtgcggatca ggagcccgga gcctgggaac 1140 cctgtggtgc gctcgccctg cgctcagagt gaacgcactg cctcactc 1188 <210> 15 <211> 15 <212> PRT <213> Artificial
<220>
<223> 0 terminal C do polipeptídeo está na forma de axnida (-CONH2)
<400> 15
Lys Asp Leu Pro Asn Tyr Asn Trp Asn Ser Phe Gly Leu Arg Phe 1 5 10 15
<210> 16 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial <220>
<223> ο terminal C cio polipeptídeo está na forma de amida (—CONH2)
<400> 16
Tyr Asn Trp Asn Ser Phe Gly Leu Arg Phe 10
<210> 17
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial
<220>
<223> o terminal C do polipeptídeo está na forma de amida (-CONH2)
<400> 17
Asn Trp Asn Ser Phe Gly Leu Arg Phe 1 5 9
<210> 18 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial
<220>
<223> q terminal C do polipeptídeo está na forma de amida (—CONH2)
<400> 18
Trp Asn Ser Phe Gly Leu Arg Phe <210> 19
<211> 45
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 19
aaggacctgc cgaactacaa ctggaactcc ttcggcctgc gcttc 45
<210> 20 <211> 30 <212> DNA
<213> Homo sapiens <400> 20
tacaactgga actccttcgg cctgcgcttc 30
<210> 21
<211> 27
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 21
aactggaact ccttcggcct gcgcttc 27
<210> 22 <211> 24 <212> DNA
<213> Homo sapiens <400> 22 tggaactcct tcggcctgcg cttc

Claims (40)

1. Composto sendo derivado de metastina, caracterizado pelo fato de que é representado pela fórmula abaixo ou um sal deste: <formula>formula see original document page 312</formula> em que: V’ representa um grupo representado pela fórmula abaixo: <formula>formula see original document page 312</formula> n representa 0 ou 1; W1 representa N, CH ou O (contanto que quando W1 é N ou CH, n representa 1 e quando W1 é O, n representa 0); W2 representa N ou CH, cada um de Z1, Z5 e Z7 representa átomo de hidrogênio ou um grupo alquila Ci„3; cada um de Z2, Z4, Z6 e Z8 representa um átomo de hidrogênio, O ou S; R1 representa (1) átomo de hidrogênio, (2) um grupo alquila Ci.g opcionalmente substituído com um substituinte selecionado do grupo que consiste de um grupo carbamoíla opcionalmente substituído, um grupo hidroxila opcionalmente substituído e um grupo cíclico aromático opcionalmente substituído, (3) um grupo alquila Cmo cíclico ou linear, (4) um grupo alquila Cwo que consiste de um grupo alquila cíclico e um grupo alquila linear ou (5) um grupo cíclico aromático opcionalmente substituído; R2 representa (1) átomo de hidrogênio ou (2) um grupo alquila Ci-io cíclico ou linear, (3) um grupo alquila Cm0 que consiste de um grupo alquila cíclico e um grupo alquila linear ou (4) um grupo alquila Ci.s opcionalmente substituído com um substituinte selecionado do grupo que consiste de um grupo carbamoíla opcionalmente substituído, um grupo hidroxila opcionalmente substituído e um grupo cíclico aromático opcionalmente substituído; R3 representa (1) um grupo alquila Ci_8 tendo um grupo básico opcionalmente substituído e tendo opcionalmente um substituinte adicional, (2) um grupo aralquila tendo um grupo básico opcionalmente substituído e tendo opcionalmente um substituinte adicional, (3) um grupo alquila C1.4 tendo grupo hidrocarboneto não aromático cíclico não tendo mais do que 7 átomos de carbono tendo um grupo básico opcionalmente substituído, e tendo opcionalmente um substituinte adicional ou (4) um grupo alquila C 1.4 tendo um grupo heterocíclico não aromático não tendo mais do que 7 átomos de carbono tendo um grupo básico opcionalmente substituído, e tendo opcionalmente um substituinte adicional; R4 representa um grupo alquila C 1.4, que pode ser opcionalmente substituído com um substituinte selecionado do grupo que consiste de (1) um grupo hidrocarboneto aromático C6-12 opcionalmente substituído, (2) um grupo heterocíclico aromático de 5 a 14 membros opcionalmente substituído que consiste de 1 a 7 átomos de carbono e heteroátomos selecionados do grupo que consiste de átomos de nitrogênio, oxigênio e enxofre, (3) um grupo de anel fundido Cg-u aromático opcionalmente substituído, (4) um grupo heterocíclico fundido aromático de 5 a 14 membros opcionalmente substituído que consiste de 3 a 11 átomos de carbono e heteroátomos selecionados do grupo que consiste de átomos de nitrogênio, oxigênio e enxofre, (5) grupo hidrocarboneto não aromático cíclico opcionalmente substituído não tendo mais do que 7 átomos de carbono e (6) um grupo heterocíclico não aromático opcionalmente substituído não tendo mais do que 7 átomos de carbono; Q1 representa um grupo alquila C 1.4, que pode ser opcionalmente substituído com um substituinte selecionado do grupo que consiste de (1) um grupo hidrocarboneto aromático C6-12 opcionalmente substituído, (2) um grupo heterocíclico aromático de 5 a 14 membros opcionalmente substituído que consiste de 1 a 7 átomos de carbono e heteroátomos selecionados do grupo que consiste de átomos de nitrogênio, oxigênio e enxofre, (3) um grupo de anel fundido Cg-i4 aromático opcionalmente substituído, (4) um grupo heterocíclico fundido aromático de 5 a 14 membros opcionalmente substituído que consiste de 3 a 11 átomos de carbono e heteroátomos selecionados do grupo que consiste de átomos de nitrogênio, oxigênio e enxofre, (5) grupo hidrocarboneto não aromático cíclico opcionalmente substituído não tendo mais do que 7 átomos de carbono e (6) um grupo heterocíclico não aromático opcionalmente substituído não tendo mais do que 7 átomos de carbono; A representa: (1) um átomo de nitrogênio substituído com átomo de hidrogênio ou um grupo alquila C 1.3; (2) um átomo de carbono substituído com átomo de hidrogênio ou um grupo alquila C].3; (3) O; ou (4) S; A’ representa: (1) um átomo de carbono, que pode ser opcionalmente substituído com átomo de hidrogênio, O, S, um átomo de halogênio, um grupo alquila C 1.3 opcionalmente halogenado, grupo carbamoíla ou grupo hidroxila; (2)um átomo de nitrogênio, que pode ser opcionalmente substituído com átomo de hidrogênio ou um grupo alquila C 1.3 opcionalmente halogenado; (3) O; ou (4) S; Q2 representa (I) CH2, CO, CS ou CH=CH2, que podem ser opcionalmente substituídos com um grupo alquila C0-4 opcionalmente substituído com um substituinte selecionado do grupo que consiste do grupo carbamoíla, grupo hidroxila, um grupo alcóxi C1.3, um átomo de halogênio e um grupo amino, (2) NH, que pode ser opcionalmente substituído com um grupo alquila C1.4 opcionalmente substituído com um substituinte selecionado do grupo que consiste do grupo carbamoíla e grupo hidroxila, ou, (3) O; Y representa: (1) um grupo representado pelas fórmulas: -CONH-, -CSNH-, -CH2NH-, -NHCO-, -CH2O-, -COCH2-, -CH2S-, -CSCH2-, -CH2SO-, -CH2SO2-, -COO-, -CSO-, -CH2CH2- ou -CH=CH-, que podem ser opcionalmente substituídos com um substituinte selecionado do grupo que consiste de um grupo alquila C 1.6, grupo hidroxila e um átomo de halogênio, (2) um grupo hidrocarboneto aromático opcionalmente substituído, (3) um grupo heterocíclico aromático de 7 a 4 membros opcionalmente substituído que consiste de 1 a 5 átomos de carbono e heteroátomos selecionados do grupo que consiste de átomos de nitrogênio, oxigênio e enxofre, (4) grupo hidrocarboneto não aromático cíclico opcionalmente substituído não tendo mais do que 5 átomos de carbono, ou, (5) um grupo heterocíclico não aromático opcionalmente substituído não tendo mais do que 5 átomos de carbono e quando Y é (2), (3), (4)ou (5), Q pode ser uma ligação química. P e P1, que podem ser os mesmos ou diferentes, cada um pode formar um anel pela combinação de P e P’ ou P e Q1 juntos e representam: (1) átomo de hidrogênio, (2) um resíduo de aminoácido opcional contínua ou descontinuamente ligado a partir da extremidade do terminal C do Io ao 48° aminoácido na seqüência de aminoácido representada pela SEQ ID NO: 1, (3) um grupo representado pela fórmula: J1-J2-C(J3)(Q3)Y1C(J4)(Q4)Y2C(J5)(Q5)Y3C(J6)(Q6)C(=Z10)- (em que J1 representa (a) átomo de hidrogênio ou (b) (i) um grupo acila Cmo, (ü) um grupo alquila C\.2o, (iii) um grupo arila C6_i4, (iv) um grupo carbamoíla, (v) um grupo carboxila, (vi) um grupo sulfino, (vii) um grupo amidino, (viii) um grupo glioxiloíla ou (ix) um grupo amino, grupo este que pode ser opcionalmente substituído com um substituinte contendo um grupo cíclico opcionalmente substituído; J2 representa (I) NH opcionalmente substituído com um grupo alquila Cj_6, (2) CH2 opcionalmente substituído com um grupo alquila C\.6, (3) O ou (4) S; cada um de J até J representa átomo de hidrogênio ou um grupo alquila Ci.3; cada um de Q3 até Q6 representa um grupo alquila C1-4, que pode ser opcionalmente substituído com um substituinte selecionado do grupo que consiste de: (1) um grupo hidrocarboneto aromático C6-I2 opcionalmente substituído, (2) um grupo heterocíclico aromático de 5 a 14 membros opcionalmente substituído que consiste de 1 a 7 átomos de carbono e heteroátomos selecionados do grupo que consiste de átomos de nitrogênio, oxigênio e enxofre, (3) um grupo de anel fundido C8-H aromático opcionalmente substituído, (4) um grupo heterocíclico fundido aromático de 5 a 14 membros opcionalmente substituído que consiste de 3 a 11 átomos de carbono e heteroátomos selecionados do grupo que consiste de átomos de nitrogênio, oxigênio e enxofre, (5) grupo hidrocarboneto não aromático cíclico opcionalmente substituído não tendo mais do que 7 átomos de carbono, (6) um grupo heterocíclico não aromático opcionalmente substituído não tendo mais do que 7 átomos de carbono, (7) um grupo amino opcionalmente substituído; (8) um grupo guanidino opcionalmente substituído; (9) um grupo hidroxila opcionalmente substituído; (10) um grupo carboxila opcionalmente substituído; (11) um grupo carbamoíla opcionalmente substituído; e, (12) um grupo sulfidrila opcionalmente substituído; ou átomo de hidrogênio; J3 e Q3, J4 e Q4, J5 e Q5 ou J6 e Q6 podem ser combinados entre si, ou, Z1 e R1, J2 e Q3, Y1 e Q4, Y2 e Q5 ou Y3 e Q6 podem ser combinados entre si, para formar um anel; Y1 até Y3 cada um representa um grupo representado pela fórmula: -CON(J13)-, -CSN(J13)-, -C(J14)N(Jis)- ou -N(J13)CO- (em que J13 e J14 cada um representa átomo de hidrogênio ou um grupo alquila C1_3); Z10 representa átomo de hidrogênio, O ou S); (4) um grupo representado pela fórmula: J1-J2-C(J7)(Q7)Y2C(J8)(Q8)Y3C(J9)(Q9)C(=Z10)- (em que cada um de J e J tem a mesma significância como definido acima, J7 até J9 tem a mesma significância como dado para J3, Q7 até Q tem a mesma significância como dado para Q , Y e Y tem a mesma significância como definido acima, Z10 tem a mesma significância como definido acima, J eQ,J e Q ou J eQ podem ser combinados entre si ou · J e Q , Y eQ ou Y eQ podem ser combinados entre si, para formar um anel); (5) um grupo representado pela fórmula: J1-J2-C(J10)(Q10)Y3C(J11)(Q11)C(=Z10)- (em que J1 e J2 tem a mesma significância como definido acima, J10 e J11 tem a mesma significância como dado para J3, Q10 e Q11 tem a mesma significância como dado para Q3, Y3 tem a mesma significância como definido acima, Z10 tem a mesma significância como definido acima, J10 e Q10 ou J11 e Q11 podem ser combinados entre si ou J2 e Q10 ou Y3 e Q11 podem ser combinados entre si, para formar um anel); (6) um grupo representado pela fórmula: J1-J2-C(JI2)(QI2)C(=Z10)- (em que, J1 e J2 tem a mesma significância como definido acima, J tem a mesma significância como dado para J , Q tem a mesma significância como dado para Q , e Z tem a mesma significância como definido acima; J e Q podem ser combinados entre si ou J e Q podem ser combinados entre si, para formar um anel); ou, (7) um grupo representado pela fórmula: J1- (em que J1 tem a mesma significância como definido acima); as ligações entre Y-Q2, Q2-A’ e A’-A cada um independentemente representa uma ligação simples ou dupla; contanto que Ac-D-Tyr-D-Trp-Asn-Thr-PhevF(CH2NH)Gly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2, Ac-D-Tyr-D-Trp-Asn-Thr-Phe-Gly-LeU'Arg(Me)-Trp-NH2, Ac-D-T yr-D-Trp-Asn-Thr-D-Phe-Gly-Leu- Arg(Me)-T rp-NH2 e Ac-D-Tyr-D-Trp-Asn-Thr-Phe-Gly-Aib-Arg(Me)-Trp-NH2 sejam excluídos.
2. Composto sendo derivado de metastina de acordo com a reivindicação 1 ou um sal deste, caracterizado pelo fato de que: Zl, Z5 e Z7 cada um representa átomo de hidrogênio; Z2, Z4, Z6 e Z8 cada um representa O; R1 representa (2) um grupo alquila Cj.g opcionalmente substituído com um grupo hidroxila opcionalmente substituído; R2 representa um grupo alquila Cj. 10 linear ou um grupo alquila Cmo que consiste de um grupo alquila cíclico e um grupo alquila linear; R3 representa (1) um grupo alquila C1^ tendo um grupo básico opcionalmente substituído e tendo opcionalmente um substituinte adicional; R4 representa (4) um grupo alquila C 1.4, que pode ser opcionalmente substituído com um grupo heterocíclico fundido aromático de a 14 membros opcionalmente substituído que consiste de 3 a 11 átomos de carbono e heteroátomos selecionados do grupo que consiste de átomos de nitrogênio, oxigênio e enxofre; Q1 representa um grupo alquila C 1.4, que pode ser opcionalmente substituído com um substituinte selecionado do grupo que consiste de (1) um grupo hidrocarboneto aromático C6-I2 opcionalmente substituído, (2) um grupo heterocíclico aromático de 5 a 14 membros opcionalmente substituído que consiste de 1 a 7 átomos de carbono e heteroátomos selecionados do grupo que consiste de átomos de nitrogênio, oxigênio e enxofre e (5) grupo hidrocarboneto não aromático cíclico opcionalmente substituído não tendo mais do que 7 átomos de carbono; A representa (1) um átomo de nitrogênio substituído com átomo de hidrogênio, (2) um átomo de carbono substituído com átomo de hidrogênio ou (4) S; A’ representa (1) um átomo de carbono substituído com átomo de hidrogênio ou O; Q2 representa (1) um opcionalmente substituído CH2 ou CH=CH2 com um ou dois grupos alquila C 1.4 que podem ser opcionalmente substituídos com um substituinte selecionado do grupo que consiste de um grupo carbamoíla, grupo hidroxila, um grupo alcóxi Cm e um grupo amino; e, Y representa (1) um grupo representado pelas fórmulas: - CONH-, -CSNH-, -NHCO-, -CH2O-, -CH2S-, -COCH2-, -CH=CH- ou - CH2CH2-, que podem ser opcionalmente substituídas com um substituinte selecionado do grupo que consiste de um grupo alquila Ci_6, grupo hidroxila ou um átomo de halogênio.
3. Composto sendo derivado de metastina, caracterizado pelo fato de que é representado pela fórmula abaixo ou um sal deste: XX0-XX2-XX3 -XX4-XX5-T-XX9-XXIO-NH2 em que: XXO representa formila, um alcanoíla Ci-20, ciclopropano- carbonila, 6-(acetil-D-arginilamino)caproíla, 6-((R)-2,3-diamino- propionilamino)caproíla, 6-(D-norleucilamino)caproíla, 4-(D-arginil- amino)butirila, 3-(4-hidroxifenil)propionila, glicila, tirosila, acetilglicila, acetiltirosila, D-tirosila, acetil-D-tirosila, piroglutamila, 3- (piridin-3-il)- propionila, adipoíla, glicoíla ou 6-aminocaproíla; XX2 representa Tyr, D-Tyr, D-Ala, D-Leu, D-Phe, D-Lys, D- Trp ou uma ligação química; XX3 representa D-Asp, D-Dap, D-Ser, D-Gln, D-His, D- NMeAla, D-NMePhe, Aze(2), Pic(2), Pic(3), Hyp, Thz, NMeAla5 Gly, Aib, Abz(2), Abz(3), Sar, Leu, Lys, Glu, β-alanina, Pzc(2), Om, His(3Me), Tyr(PO3H2), Pro(4NH2), Hyp(Bzl), Trp, Pro, 4-piridilalanina, Tic, D-Trp, D- Ala, D-Leu, D-Phe, D-Lys, D-Glu, D-2-piridilalanina, D-3-piridilalanina, D-4-piridilalanina, Aad, Pro(4F) ou uma ligação química; XX4 representa Asn, ácido 2-amino-3-ureidopropiônico, ácido Np-forbrandaiaminopropiônico, ácido N^-acetildiaminopropiônico, Nffl- pentilaspargina, Nw-ciclopropilaspargina, N“-benzilaspargina, ácido diaminobutanóico, His, Gin, Cit ou D-Asn; XX5 representa Ser, Thr, Vai, NMeSer, Gly, Ala, Hyp, D-Ala, Dap ou D-Thr; T representa um grupo representado pela fórmula II: <formula>formula see original document page 321</formula> em que: Z4 representa átomo de hidrogênio, O ou S; R2 representa (1) átomo de hidrogênio ou (2) um grupo alquila C1-10 cíclico ou linear, (3) um grupo alquila Cmo que consiste de um grupo alquila cíclico e um grupo alquila linear ou (4) um grupo alquila C1-8 opcionalmente substituído com um substituinte selecionado do grupo que consiste de um grupo carbamoíla opcionalmente substituído, um grupo hidroxila opcionalmente substituído e um grupo cíclico aromático opcionalmente substituído; Q1 representa um grupo alquila Ci_4, que pode ser opcionalmente substituído com um substituinte selecionado do grupo que consiste de (1) um grupo hidrocarboneto aromático C6-I2 opcionalmente substituído, (2) um grupo heterocíclico aromático de 5 a 14 membros opcionalmente substituído que consiste de 1 a 7 átomos de carbono e heteroátomos selecionados do grupo que consiste de átomos de nitrogênio, oxigênio e enxofre, (3) um grupo de anel fundido C8-14 aromático opcionalmente substituído, (4) um grupo heterocíclico fundido aromático de 5 a 14 membros opcionalmente substituído que consiste de 3 a 11 átomos de carbono e heteroátomos selecionados do grupo que consiste de átomos de 20 nitrogênio, oxigênio e enxofre, (5) grupo hidrocarboneto não aromático cíclico opcionalmente substituído não tendo mais do que 7 átomos de carbono e (6) um grupo heterocíclico não aromático opcionalmente substituído não tendo mais do que 7 átomos de carbono; A representa: (1) um átomo de nitrogênio substituído com átomo de hidrogênio ou um grupo alquila C1.3, (2) um átomo de carbono substituído com átomo de hidrogênio ou um grupo alquila C 1.3, (3)O, ou (4)S; A’ representa: (1) um átomo de carbono, que pode ser opcionalmente substituído com átomo de hidrogênio, O, S, um átomo de halogênio, um grupo alquila C1.3 opcionalmente halogenado, grupo carbamoíla ou grupo hidroxila, (2) um átomo de nitrogênio, que pode ser opcionalmente substituído com átomo de hidrogênio ou um grupo alquila Ci_3 opcionalmente substituído, (3) O, ou (4) S; Q2 representa: (1) CH2, CO, CS ou CH=CH2, que podem ser opcionalmente substituídos com um grupo alquila C0-4 opcionalmente substituído com um substituinte selecionado do grupo que consiste do grupo carbamoíla, grupo hidroxila, um grupo alcóxi C 1.3, um átomo de halogênio e um grupo amino, (2) NH, que pode ser opcionalmente substituído com um grupo alquila C 1.4 opcionalmente substituído com um substituinte selecionado do grupo que consiste do grupo carbamoíla e grupo hidroxila, ou, (3) O; Y representa: (1) um grupo representado pelas fórmulas: -CONH-, -CSNH-, -CH2NH-, -NHCO-, -CH2O-, -COCH2-, -CH2S-, -CSCH2-, -CH2SO-, -CH2SO2-, -COO-, -CSO-, -CH2CH2- ou -CH=CH-, que podem ser opcionalmente substituídas com um substituinte selecionado do grupo que consiste de um grupo alquila Ci_6, grupo hidroxila e um átomo de halogênio, (2) um grupo hidrocarboneto aromático C6-7 opcionalmente substituído, (3) um grupo heterocíclico aromático de 7 a 4 membros opcionalmente substituído que consiste de 1 a 5 átomos de carbono e heteroátomos selecionados do grupo que consiste de átomos de nitrogênio, oxigênio e enxofre, (4) grupo hidrocarboneto não aromático cíclico opcionalmente substituído não tendo mais do que 5 átomos de carbono, ou, (5) grupo hidrocarboneto não aromático cíclico opcionalmente substituído não tendo mais do que 5 átomos de carbono e quando Y é (2), (3), (4) ou (5), Q pode ser uma ligação química; as ligações entre Y-Q2, Q2-A5 e A5-A cada uma independentemente representa uma ligação simples ou dupla; XX9 representa Arg, Om, Arg(Me) ou Arg(asymMe2); e, XXlO representa Phe, Trp, 2-naftilalanina, 2-tienilalanina, tirosina ou 4-fluorofenilalanina; contanto que Ac-D-Tyr-D-Trp-Asn-Thr-PhexF(CH2NH)Gly- Leu-Arg(Me)-Trp-NH2, Ac-D-Tyr-D-Trp-Asn-Thr-Phe-Gly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2, Ac-D-Tyr-D-Trp-Asn-Thr-D-Phe-Gly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 e Ac-D-Tyr-D-Trp-Asn-Thr-Phe-Gly- Aib-Arg(Me)-Trp-NH2 sejam excluídos.
4. Composto sendo derivado de metastina de acordo com a reivindicação 3 ou um sal deste, caracterizado pelo fato de que: XXO representa formila, um alcanoíla C\.e ou glicoíla; XX2 representa D-Tyr ou uma ligação química; ΧΧ3 representa Aze(2), Hyp, Gly, Aib, Leu, Lys, Glu, His(3Me), Tyr(PO3H2), Pro(4F) ou Hyp(Bzl); XX4 representa Asn ou ácido 2-amino-3-ureidopropinônico; XX5 representa Ser ou Thr; Z4 representa 0; R representa um grupo alquila Cmo linear ou um grupo alquila Cmo que consiste de um grupo alquila cíclico e um grupo alquila linear; Q1 representa um grupo alquila Cm, que pode ser opcionalmente substituído com um substituinte selecionado do grupo que consiste de (1) um grupo hidrocarboneto aromático C6-I2 opcionalmente substituído, (2) um grupo heterocíclico aromático de 5 a 14 membros opcionalmente substituído que consiste de 1 a 7 átomos de carbono e heteroátomos selecionados do grupo que consiste de átomos de nitrogênio, oxigênio e enxofre e (5) grupo hidrocarboneto não aromático cíclico opcionalmente substituído não tendo mais do que 7 átomos de carbono; A representa (1) um átomo de nitrogênio substituído com átomo de hidrogênio, (2) um átomo de carbono substituído com átomo de hidrogênio ou (4) S; A’ representa (1) um átomo de carbono substituído com átomo de hidrogênio ou O; Q2 representa (I) um CH2 ou CH=CH2 opcionalmente substituídos com um ou dois grupos alquila C0-4 que podem ser opcionalmente substituídos com um substituinte selecionado do grupo que consiste de um grupo carbamoíla, grupo hidroxila, um grupo alcóxi Ci.3 e um grupo amino; Y representa (1) um grupo representado pelas fórmulas: - CONH-, -CH2O-, -CH2S-, -COCH2-, -CH2CH2-,CSNH-, -NHCO- ou - CH=CH-, que podem ser opcionalmente substituídas com um substituinte selecionado do grupo que consiste de um grupo alquila Cj.6; grupo hidroxila e um átomo de halogênio; XX9 representa Arg ou Arg(Me); e XXlO representa Phe ou Trp.
5. Composto sendo derivado de metastina de acordo com a reivindicação 3 ou um sal deste ou uma pró-droga deste, caracterizado pelo fato de que: XXO representa alcanoíla Cm2Í XX2 representa D-Tyr; XX3 representa Hyp, Pro(4F) ou Glu; XX4 representa Asn ou ácido 2-amino-3-ureidopropiônico; XX5 representa Thr; Z4 representa O, R representa um grupo alquila Cmo linear ou um grupo alquila Cmo que consiste de um grupo alquila cíclico e um grupo alquila linear; Q1 representa um grupo alquila C 1.4, que pode ser opcionalmente substituído com um substituinte selecionado do grupo que consiste de (1) um grupo hidrocarboneto aromático Ce-n opcionalmente substituído, (2) um grupo heterocíclico aromático de 5 a 14 membros opcionalmente substituído que consiste de 1 a 7 átomos de carbono e heteroátomos selecionados do grupo que consiste de átomos de nitrogênio, oxigênio e enxofre e (5) grupo hidrocarboneto não aromático cíclico opcionalmente substituído não tendo mais do que 7 átomos de carbono; A representa (1) um átomo de nitrogênio substituído com átomo de hidrogênio, (2) um átomo de carbono substituído com átomo de hidrogênio ou (4) S; A’ representa (1) um átomo de carbono substituído com átomo de hidrogênio ou O; Q2 representa (I) um CH2 ou CH=CH2 opcionalmente substituídos com um ou dois grupos alquila C].4 que podem ser opcionalmente substituídos com um substituinte selecionado do grupo que consiste de um grupo carbamoíla, grupo hidroxila, um grupo alcóxi Ci_3 e um grupo amino; Y representa (1) um grupo representado pelas fórmulas: -CONH-, -CSNH-, -NHCO-, -CH20-, -CH2S-, -COCH2-, -CH2CH2- ou -CH=CH-, que podem ser opcionalmente substituídas com um grupo alquila Ci.6, grupo hidroxila ou um átomo de halogênio; XX9 representa Arg ou Arg(Me); e, XX10 representa Trp.
6. Composto, caracterizado pelo fato de que é selecionado de: Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-Cha-Gly-Ala(cPr)-Arg(Me)-Trp-NH2, Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-Cha-GlyvF((E)CH=CH)Leu-Arg(Me)- Trp-NH2, Ac-D-Tyr-Hyp-Alb-Thr-Cha-GlyvF((E)CH=CH)Leu-Arg(Me)- Trp-NH2, Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-Cha-GlyvF((E)CH=CH)Leu-Arg-Trp- NH2, Ac-D-Tyr-Hyp-Alb-Thr-Cha-Glyxí/((E)CH=CH)Leu-Arg-Trp- NH2, Ac-D-Tyr-Hyp-Alb-Thr-Cha-Gly-AJa(cPr)-Arg(Me)'Trp-NH2 e Ac-D-Tyr-Pro(4F)-Asn-Thr-Cha-Gly-Ala(cPr)-Arg(Me)-Trp- NH2, ou um sal destes.
7. Composto, caracterizado pelo fato de ser Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-Cha-Gly-Ala(cPr)-Arg(Me)-Trp-NH2 ou um sal do mesmo.
8. Composto, caracterizado pelo fato de ser Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-Cha-GlyvF((E)CH=CH)Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 ou um sal do mesmo.
9. Composto, caracterizado pelo fato de ser Ac-D-Tyr-Hyp-Alb-Thr-Cha-GlyvF((E)CH=CH)Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 ou um sal do mesmo.
10. Composto, caracterizado pelo fato de ser Ac-D-Tyr-Hyp- Asn-Hir-Cha-GlyT((E)CH=CH)Leii-Arg--Trp-NH2 ou um sal do mesmo.
11. Composto, caracterizado pelo fato de ser Ac-D-Tyr-Hyp- Alb-Thr-Cha-GlyT((E)CHz=CH)Leu-Arg-Trp-NH2 ou um sal do mesmo.
12. Composto, caracterizado pelo fato de ser Ac-D-Tyr-Hyp- Alb-Thr-Cha-Gly-Aia(cPr)-Arg(Me)-Trp-NH2 ou um sal do mesmo.
13. Composto, caracterizado pelo fato de ser Ac-D-Tyr- Pro(4F)-Asn-Thr-Cha-Gly-Ala(cPr)-Arg(Me)-Trp-NH2 ou um sal do mesmo.
14. Composto sendo derivado de metastina ou um sal deste ou uma pró-droga deste, caracterizado pelo fato de ser como definido na reivindicação 1.
15. Composto sendo derivado de metastina ou um sal deste ou uma pró-droga deste, caracterizado pelo fato de ser como definido na reivindicação 3.
16. Medicamento, caracterizado pelo fato de que compreende o derivado de metastina como definido na reivindicação 1 até 6 ou um sal deste ou uma pró-droga deste.
17. Medicamento de acordo com a reivindicação 16, caracterizado pelo fato de que é um agente para suprimir a metástase do câncer ou um agente para suprimir o crescimento do câncer.
18. Medicamento de acordo com a reivindicação 16, caracterizado pelo fato de que é um agente para prevenir/tratar câncer.
19. Medicamento de acordo com a reivindicação 16, caracterizado pelo fato de que é um agente para controlar a função placentária.
20. Medicamento de acordo com a reivindicação 16, caracterizado pelo fato de que é um agente para prevenir/tratar coriocarcinoma, mola hidatiforme, mola invasiva, aborto, hipoplasia fetal, metabolismo da glicose anormal, metabolismo de lipídeo anormal ou indução do parto.
21. Medicamento de acordo com a reivindicação 16, caracterizado pelo fato de que é um agente para melhorar a função gonadal.
22. Medicamento de acordo com a reivindicação 16, caracterizado pelo fato de que é um agente para prevenir/tratar câncer dependente de hormônio, infertilidade, endometriose, puberdade precoce ou mioma do útero.
23. Medicamento de acordo com a reivindicação 16, caracterizado pelo fato de que é um agente para induzir ou simular a ovulação.
24. Medicamento de acordo com a reivindicação 16, caracterizado pelo fato de que é um agente secretagogo de hormônio gonadotrópico ou um agente secretagogo de hormônio sexual.
25. Medicamento de acordo com a reivindicação 16, caracterizado pelo fato de que é um agente para prevenir/tratar mal de Alzheimer, deterioração cognitiva moderada ou autismo.
26. Medicamento de acordo com a reivindicação 24, caracterizado pelo fato de que é um agente para infra-regular o hormônio gonadotrópico ou hormônio sexual.
27. Medicamento de acordo com a reivindicação 24, caracterizado pelo fato de que é um agente para infra-regular a proteína humana OT7T175 (receptor de metastina) que consiste da seqüência de aminoácido representada pela SEQ ID NO: 9.
28. Medicamento de acordo com as reivindicações 26 ou 27, caracterizado pelo fato de que é um agente para prevenir/tratar câncer dependente de hormônio.
29. Uso do derivado de metastina como definido em qualquer uma das reivindicações de 1 a 6 ou um sal deste ou uma pró-droga deste, caracterizado pelo fato de ser para fabricar um agente para suprimir a metástase do câncer ou um agente para suprimir o crescimento do câncer.
30. Uso do derivado de metastina como definido em qualquer uma das reivindicações de 1 a 6 ou um sal deste ou uma pró-droga deste, caracterizado pelo fato de ser para fabricar um agente para prevenir/tratar câncer.
31. Uso do derivado de metastina como definido em qualquer uma das reivindicações de 1 a 6 ou um sal deste ou uma pró-droga deste, caracterizado pelo fato de ser para fabricar um agente para controlar a função placentária.
32. Uso do derivado de metastina como definido em qualquer uma das reivindicações de 1 a 6 ou um sal deste ou uma pró-droga deste, caracterizado pelo fato de ser para fabricar um agente para prevenir/tratar coriocarcinoma, mola hidatiforme, mola invasiva, aborto, hipoplasia fetal, metabolismo da glicose anormal, metabolismo de lipídeo anormal ou indução do parto.
33. Uso do derivado de metastina como definido em qualquer uma das reivindicações de 1 a 6 ou um sal deste ou uma pró-droga deste, caracterizado pelo fato de ser para fabricar um agente para melhorar a função gonodal.
34. Uso do derivado de metastina como definido em qualquer uma das reivindicações de 1 a 6 ou um sal deste ou uma pró-droga deste, caracterizado pelo fato de ser para fabricar um agente para prevenir/tratar câncer dependente de hormônio, infertilidade, endometriose, puberdade precoce ou mioma do útero.
35. Uso do derivado de metastina como definido em qualquer uma das reivindicações de 1 a 6 ou um sal deste ou uma pró-droga deste, caracterizado pelo fato de ser para fabricar um agente para induzir ou simular a ovulação.
36. Uso do derivado de metastina como definido em qualquer uma das reivindicações de 1 a 6 ou um sal deste ou uma pró-droga deste, caracterizado pelo fato de ser para fabricar um agente secretagogo de hormônio gonadotrópico ou um agente secretagogo de hormônio sexual.
37. Uso do derivado de metastina como definido em qualquer uma das reivindicações de 1 a 6 ou um sal deste ou uma pró-droga deste, caracterizado pelo fato de ser para fabricar um agente para prevenir/tratar o mal de Alzheimer, deterioração cognitiva moderada ou autismo.
38. Uso do derivado de metastina como definido em qualquer uma das reivindicações de 1 a 6 ou um sal deste ou uma pró-droga deste, caracterizado pelo fato de ser para fabricar um agente para infra-regular o hormônio gonadotrópico ou hormônio sexual.
39. Uso do derivado de metastina como definido em qualquer uma das reivindicações de 1 a 6 ou um sal deste ou uma pró-droga deste, caracterizado pelo fato de ser para fabricar um agente para infra-regular a proteína humana OT7T175 (receptor de metastina) que consiste da seqüência de aminoácido representada pela SEQ ID NO: 9.
40. Uso do derivado de metastina como definido em qualquer uma das reivindicações de 1 a 6 ou um sal deste ou uma pró-droga deste, caracterizado pelo fato de ser para fabricar um agente para prevenir/tratar câncer dependente de hormônio.
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