BRPI0718915A2 - Análogos de tiofeno para o tratamento ou prevenção de infecções por flavivírus - Google Patents

Análogos de tiofeno para o tratamento ou prevenção de infecções por flavivírus Download PDF

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Constantin G Yannopoulos
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Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "ANÁLOGOS DE TIOFENO PARA O TRATAMENTO OU PREVENÇÃO DE INFECÇÕES POR FLAVIVÍRUS".
A presente invenção refere-se à novos compostos e um método 5 para o tratamento ou prevenção de infecções por Flavivírus empregando-se novos compostos.
Hepatite é uma doença que ocorre em todo o mundo. Ela é ge- ralmente de natureza viral, embora haja outras causas conhecidas. Hepatite viral é sem dúvida a forma mais comum de hepatite. Quase 750.000 ameri- canos são afetados por hepatite a cada ano, e dentre esses, mais de 150.000 são infectados com o vírus da hepatite C ("HCV").
HCV é um vírus de RNA de filamento positivo que pertence à família Flaviviridae e tem a relação mais íntima com as pestiviroses que in- cluem vírus da cólera suína e vírus da diarréia viral bovina (BVDV). Acredita- 15 se que HCV replica-se através da produção de um modelo de RNA de fila- mento negativo complementar. Devido à carência de sistema de replicação de cultura eficiente para o vírus, partículas de HCV foram isoladas de plas- ma humano misturado e mostrou-se, através de microscopia eletrônica, ter um diâmetro de cerca de 50 a 60 nm. O genoma de HCV é um RNA de sen- 20 tido positivo de filamento único de cerca de 9.600 pares de base, que codifi- ca para uma poliproteína de 3009 a 3030 aminoácidos, que é clivada co- e pós-translacionalmente em proteínas virais maduras (núcleo, E1, E2, p7, NS2, NS3, NS4A, NS4B, NS5A, NS5B). Acredita-se que as glicoproteínas estruturais, E1 e E2, são incrustadas em um envoltório de lipídeo viral e for- 25 mam heterodímeros estáveis. Também acredita-se que a proteína de núcleo estrutural interage com o genoma de RNA viral para formar o nucleocapsí- deo. As proteínas não estruturais designadas NS2 a NS5 incluem proteínas com funções enzimáticas envolvidas na replicação de vírus e processamento de proteína incluindo uma polimerase, protease e helicase.
A fonte principal de contaminação com HCV é o sangue. A mag-
nitude da infecção por HCV como um problema de saúde é ilustrada pela prevalência entre grupos de alto risco. Por exemplo, 60% a 90% de hemofíli- cos e mais de 80% daqueles que abusam de fármaco intravenoso em países ocidentais são cronicamente infectados com HCV. Para aqueles que abu- sam de fármaco intravenoso, a prevalência varia de cerca de 28% a 70% dependendo da população estudada. A proporção de novas infecções por 5 HCV associadas com pós-transfusão foi acentuadamente reduzida recente- mente devido a avanços em ferramentas de diagnóstico empregadas para avaliar os doadores de sangue.
A combinação de interferon pegilado mais ribavirina é o trata- mento de escolha para infecção por HCV crônica. Este tratamento não for- 10 nece resposta viral prolongada (SVR) em uma maioria de pacientes infecta- dos com o genótipo mais prevalecente (1a e 1b). Além disso, efeitos colate- rais significantes impedem a complacência ao regime atual e podem reque- rer redução de dose ou descontinuidade em alguns pacientes.
Há por esse motivo uma grande necessidade com relação ao desenvolvimento de agentes antivirais para uso no tratamento ou prevenção de infecções por Flavivírus.
Em um aspecto, a presente invenção fornece um composto de
fórmula I:
(I)
ou sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo;
em que,
R1 é C-]-6 alquila, C3-6 cicloalquila, ou C6-M arila que é substituída uma ou mais vezes por -NH(Ci-4 alquila), - N(Ci-4 alquila)2, hidroxila, NH2, heterociclo de 3 -12 membros, ou NHSO2C6-18 arila;
Z é H, halogênio, C1-6 alquila que é substituída ou não- substituída uma ou mais vezes por R10, C2-6 alquenila que é substituída ou não-substituída uma ou mais vezes por R10, ou C2-6 alquinila que é substituí- da ou não-substituída uma ou mais vezes por R10;
Xé R5 é ciclo-hexila que é substituída ou não-substituída uma ou mais vezes por R13;
R6 é R : ou ou ciclo-hexila que é substituída uma
ou mais vezes por R14;
Y é COOR+, COCOOR7, P(O)ORaORb, S(O)OR7, S(O)2OR7, tetrazol, CON(R7)CH(R7)COOR7, CONR8R9, CON(R7)-SO2-R7, CONR7OH e halogênio;
R7, R8 e R9 são independentemente cada H, C1-I2 alquila que é substituída ou não-substituída uma ou mais vezes por R10, C2-12 alquenila que é substituída ou não-substituída uma ou mais vezes por R10, C2-12 alqui- nila que é substituída ou não-substituída uma ou mais vezes por R10, C6-M arila que é substituída ou não-substituída uma ou mais vezes por R11, C7-16 aralquila que é substituída ou não-substituída uma ou mais vezes por R11, heteroarila de 5 - 12 membros que é substituída ou não-substituída uma ou mais vezes por R11, heteroaralquila de 6 - 18 membros que é substituída ou não-substituída uma ou mais vezes por R11, heterociclo de 3 - 12 membros que é substituída ou não-substituída uma ou mais vezes por R12, ou hetero- ciclo-alquila de 4 - 18 membros que é substituída ou não-substituída uma ou mais vezes por R121 ou R8 e R9 são empregados junto com o átomo de nitro- gênio para formar um heterociclo de 3 a 10 membros que é não-substituído ou substituído uma ou mais vezes por R12 ou um heteroarila de 5 - 12 mem- bros que é substituída ou não-substituída uma ou mais vezes por R11; e
Ra e Rb são cada independentemente selecionados de H, C-M2 <· alquila que é substituída ou não-substituída uma ou mais vezes por R101 C2-12
1fi
alquenila que é substituída ou não-substituída uma ou mais vezes por R , C2-12 alquinila que é substituída ou não-substituída uma ou mais vezes por R10, C6-i4 arila que é substituída ou não-substituída uma ou mais vezes por 5 R11, C7-I6 aralquila que é substituída ou não-substituída uma ou mais vezes por R111 heteroarila de 5 - 12 membros que é substituída ou não-substituída uma ou mais vezes por R11, heteroaralquila de 6 - 18 membros que é substi- tuída ou não-substituída uma ou mais vezes por R11, heterociclo de 3 - 12 membros que é substituída ou não-substituída uma ou mais vezes por R121 10 ou heterociclo-alquila de 4 - 18 membros que é substituída ou não- substituída uma ou mais vezes por R121 ou Ra e Rb são empregados junto com os átomos de oxigênio para formar um heterociclo de 5 a 10 membros que é não-substituído ou substituído uma ou mais vezes por R10or um hete- roarila de 5 -12 membros que é substituída ou não-substituída uma ou mais 15 vezes por R11;
R10 é halogênio, oxo, -NH2, -NH(C-i-4 alquil), -N(C-|.4 alquil)2, - CONH2, ~CONH(C-m alquil), -CON(C-i-4 alquil)2, -NHCOH, - N(Cm al- quil)COH, - N(Ci-4 alquil)COCi-4 alquila, -NHCOCm alquila, - C(O)H, - C(O)C-M alquila, carbóxi, - C(O)O C-m alquila, hidroxila, Cm alcóxi, nitro, ni- >■ 20 troso, azido, ciano, - S(0)o-2H, - S(0)o-2Ci-4 alquila, - SO2NH2, - S02NH(C-m alquil), - S02N(Ci-4 alquil)2, -NHSO2H, - N(Ci_4 alquil)S02H, - N(Cm al- quil)S02Ci-4 alquila, ou -NHSO2C-M alquila;
R11 é halogênio, Ci-6 alquila, C1.6 alquila halogenada, C2.6 alque- nila, C2.6 alquinila, C1^ alcóxi, -NH2, -NH(Cm alquila), -N(C-m alquila)2, - 25 CONH2, -CONH(C-i-4 alquila), -CON(Cm alquila)2> -NHCOH, - N(Cm al- quil)COH, - N(Ci-4 alquila)COCM alquila, -NHCOC1-4 alquila, - C(O)H1 - C(O)C-M alquila, carbóxi, - C(O)O Cm alquila, hidroxila, Ci-6 alcóxi, nitro, ni- troso, azido, ciano, - S(O)0^H, - S(0)o-2Cm alquila, - SO2NH2, - S02NH(Cm alquila), - S02N(Cm alquila)2, -NHSO2H, - N(Cm alquila)S02H, - N(Cm al- 30 quila)S02Ci-4 alquila, ou -NHSO2Cm alquila;
R12 é halogênio, oxo, Ci-6 alquila, C1-6 alquila halogenada, C2.6 alquenila, C2-6 alquinila, -NH2, -NH(Cm alquila), -N(Cm alquila)2, -CONH2, - CONH(Ci-4 alquila), -CON(Ci.4 alquila)2, -NHCOH, - N(Cm alquila)COH, - N(Ci-4 alquila)COCi-4 alquila, -NHCOC1.4 alquila, - C(O)H, - C(O)C-M alquila, carbóxi, -C(O)O Cm alquila, hidroxila, Ci-6 alcóxi, nitro, nitroso, azido, ciano,
- S(0)o-2H, - S(0)o-2C-m alquila, - SO2NH2, - S02NH(Cm alquila), - SO2N(C-i-4 alquila)2, -NHSO2H, - N(C-i-4 alquila)S02H, - N(Cm alquila)S02Ci-4 alquila, ou
-NHSO2C1-4 alquila;
R13 é OH, halogênio, C-i-6-alquila, C1^alquila halogenada, C1 _6- alcóxi, Ci-6-alcóxi halogenado, ciano, nitro, -NH2, -NH(C-m alquila), -N(C-i-4 alquila)2, -CONH2, -CONH(Cm alquila), -CON(Cm alquila)2> -NHCOH, - N(C-|.
4 alquila)COH, - N(Cm alquila)COCi_4 alquila, -NHCOCm alquila, - C(O)H, - C(O)Cm alquila, carbóxi, - C(O)O Cm alquila, - S(O)0^Cm alquila, - SO2NH2,
- S02NH(Cm alquila), - S02N(C-m alquila)2, - N(Cm alquila)S02H, - N(Cm alquila)S02C1-4 alquila, -NHSO2Cm alquila, C6-i4-arila, C6--i4-arilóxi, ou C6-14- arilóxi-C-i.6-alquila;
R14 é OH, halogênio, C-i-6-alcóxi, C-t-6-alquila, C-i-6-alquil-CO-NH-,
Ci-e-alquil-CO-NÍC-t-e-alquila)-, ou heteroarila de 5 a 10 membros; e
R14a é C1-^alquila, C3-7-cicloalquila, C-i-6-alquila halogenada, C1^- alquil-CO -, - S(0)o-2Cm alquila, heteroarila de 5 a 10 membros ou C6-14- arila.
um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
Os compostos da presente invenção são inibidores de HCV po- limerase. Surpreendentemente, foi constatado que os compostos de acordo com a presente invenção tendo um padrão de substituição específico, exibe propriedades melhoradas em relação a outros inibidores de tiofeno HCV po-
limerase. Por conseguinte acredita-se que os compostos da presente inven- ção têm potencial excelente para o tratamento e prevenção de infecções por hepatite C.
Em outro aspecto, nesse contexto é fornecido um método para tratar ou prevenir uma infecção viral por Flaviviridae em um paciente incluin-
do administrar ao paciente uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto, composição ou combinação da invenção.
Em outro aspecto, nesse contexto é fornecida uma composição farmacêutica compreende pelo menos um composto da invenção e pelo me- nos um veículo ou excipiente farmaceuticamente aceitável.
Em outro aspecto, nesse contexto é fornecida uma combinação compreendendo um composto da invenção e um ou mais agentes adicionais 5 escolhidos de inibidores de serina protease viral, inibidores de polimerase viral, inibidores de helicase viral, agentes imunomoduladores, agentes antio- xidantes, agentes antibacterianos, vacinas terapêuticas, agentes hepatopro- tetores, agente antissentido, inibidores de HCV NS2/3 protease e inibidores de sítio de entrada de ribossoma interno (IRES).
Em um outro aspecto, nesse contexto é estabelecido o emprego
de um composto, composição ou combinação da invenção para tratar ou prevenir uma infecção viral por Flaviviridae em um paciente.
Ainda em outro aspecto, nesse contexto é estabelecido o em- prego de um composto, composição ou combinação da invenção para inibir ou reduzir a atividade de polimerase viral em um paciente.
Ainda em outro aspecto, nesse contexto é estabelecido o em- prego de um composto, composição ou combinação da invenção para a fa- bricação de um medicamento para tratar ou prevenir uma infecção por Flavi- viridae viral em um paciente.
Em uma modalidade, os compostos da presente invenção com-
preendem aqueles em que as seguintes modalidades estão presentes, ou independentemente ou em combinação.
De acordo com um aspecto de composto ou método preferido,
os compostos da presente invenção são representados pela fórmula IA:
(IA)
X
4T-Λ 3
,1
V.
Y
ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos;
em que, cada um dentre X, Y e R1 são tais como definidos acima.
De acordo com um outro aspecto de composto ou método prefe- rido, os compostos da presente invenção são representados através da fór- mula IB: (IB)
ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos;
em que cada um dentre X, Y, R1, R51 e R6 são tais como definidos acima.
De acordo com outra modalidade, R1 nas fórmulas I, IA, e IB é Ci.6alquila ou C3-6Cidoalquila que são substituída ou não-substituída uma ou mais vezes por -NH2, NHCH3, N(CH3)2> ou hidroxila.
De acordo com outra modalidade, R1 nas fórmulas I, IA, e IB é C1-Galquila que é substituída ou não-substituída uma ou mais vezes por -NH2 NHCH3, N(CH3)2, ou hidroxila.
De acordo com outra modalidade, R1 nas fórmulas I, IA, e IB é
Ci.6alquila.
De acordo com outra modalidade, R1 nas fórmulas I, IA, IB e R1 é metila, etila, propila, isopropila, butila, sec-butila, ou ferc-butila.
De acordo com outra modalidade, R1 nas fórmulas I, IA, e IB é ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ou ciclo-hexila.
De acordo com outra modalidade, R1 nas fórmulas I, IA, e IB é
fenila
De acordo com outra modalidade, Z na fórmula I é H, halogênio, ou C1-6 alquila que são substituída ou não-substituída uma ou mais vezes por R10.
De acordo com outra modalidade, Z na fórmula I é H, halogênio,
ou C1-4 alquila que é substituída ou não-substituída uma ou mais vezes por R10.
De acordo com outra modalidade, Z na fórmula I é H ou C1-4 al- quila
De acordo com outra modalidade, Z na fórmula I é H ou metila.
De acordo com outra modalidade, Y nas fórmulas I, IA, e IB, é COOR7, e R7 é H, C-M2 alquila que é substituída ou não-substituída uma ou mais vezes por R10, C2--I2 alquenila que é substituída ou não-substituída uma ou mais vezes por R101 C2-12 alquinila que é substituída ou não-substituída uma ou mais vezes por R10, ou C6-14 arila que é substituída ou não- substituída uma ou mais vezes por R11.
De acordo com outra modalidade, Y nas fórmulas I, IA, e IB, é COOR7, e R7 é H, C1-6 alquila que é substituída ou não-substituída uma ou mais vezes por R10, ou C6.14 arila que é substituída ou não-substituída uma ou mais vezes por R11.
De acordo com outra modalidade, Y nas fórmulas I, IA, e IB, é COOR7, e R7 é H, C^ alquila que é substituída ou não-substituída uma ou mais vezes por R10, ou fenila que é substituída ou não-substituída uma ou mais vezes por R11.
De acordo com outra modalidade, Y nas fórmulas I, IA1 e IB, é COOR7 e R7 é H, C1-4 alquila ou fenila.
De acordo com outra modalidade, Y nas fórmulas I, IA, e IB, é COOR7 e R7 é H, metila, ou etila.
De acordo com outra modalidade, Y nas fórmulas I, IA, e IB, é COOR7 e R7 é H.
De acordo com outra modalidade, R5 nas fórmulas I, IA, e IB é ciclo-hexila que é substituída ou não-substituída uma ou mais vezes por OH, halogênio, C-i-6-alquila, Ci-6-alquila halogenada, C-i-6-alcóxi, C-i-6-alcóxi halo- genado, ciano, nitro, -NH2, -NH(Ci-4 alquila), ou-N(Ci-4 alquila)2.
De acordo com outra modalidade, R5 nas fórmulas I, IA, e IB é ciclo-hexila que é substituída na posição 4.
De acordo com outra modalidade, nas fórmulas I, IA, e IB, X é - NR6-CO-R5 e R5 é ciclo-hexila que é substituída na posição 4 e o substituinte de posição 4 está na posição de trans relativa à carbonila.
De acordo com outra modalidade, R5 nas fórmulas I, IA, e IB é ciclo-hexila que é substituída ou não-substituída na posição 4 por OH, halo- gênio, C-i-6-alquila, Ci_6-alquila halogenada, C1^alcoxi, Ci.6-alcóxi halogena- do, ciano, nitro, -NH2, -NH(Ci_4 alquila), ou-N(C1.4 alquila)2.
De acordo com outra modalidade, nas fórmulas I, IA, e IB, X é - NR6-CO-R5 e R5 é ciclo-hexila que é substituída ou não-substituída na posi- 10
15
ção 4 por OH, halogênio, Ci.6-alquila, Ci.6-alquila halogenada, Ci.6-alcóxi, C1^alcoxi halogenado, ciano, nitro, -NH2, -NH(Ci_4 alquila), ou -N(Ci-4 alqui- la):?, em que o substituinte de posição 4 está na posição de trans relativa ao grupo carbonila.
De acordo com outra modalidade, R6 nas fórmulas I, IA, e IB é R6 é ciclo-hexila que é substituída uma ou mais vezes por OH, halogênio, C-i_ 6-alquila, ou Ci_6-alcóxi.
De acordo com outra modalidade, R6 nas fórmulas I, IA, e IB é ciclo-hexila que é substituída na posição 4.
De acordo com outra modalidade, R6 nas fórmulas I, IA, e IB é ciclo-hexila que é substituída na posição 4 e o substituinte de posição 4 está na posição trans relativa ao grupo amino.
De acordo com outra modalidade, R6 nas fórmulas I, IA, e IB é ciclo-hexila que é substituída na posição 4 por OH ou C-|.6-alcóxi.
De acordo com outra modalidade, R6 nas fórmulas I, IA, e IB é
'N
.R14a
OU
e Rl4a é Ci-6-alquila, Ci_6-alquila halogenada, Ci_6-alquil-CO-, -S(0)o-2Ci-4 alquila, heteroarila ou C6-i4-arila.
De acordo com outra modalidade, R6 nas fórmulas I, IA, e IB é
e R14a é C-i-6-alquila, C-i-e-alquila halogenada, Ci-6-alquil-CO-, -
S(0)o-2Ci-4 alquila, heteroarila ou C6-i4-arila.
De acordo com outra modalidade, R nas fórmulas I, IA, e IB é I
I
1 e R14a é metila, etila, propila ou isopropila.
De acordo com outra modalidade, nas fórmulas I, ou IB, R6 é ciclo-hexila que é substituída na posição 4 por OH, C1^alquila, ou C-i-6- alcóxi em que o substituinte da posição 4 está na posição trans relativa ao grupo amino.
De acordo com outra modalidade, nas fórmulas I, ou IB, R6 é ciclo-hexila que é substituída na posição 4 por OH, Ci_6-alquila, ou Ci_6- alcóxi em que o substituinte de posição 4 está na posição trans relativa ao grupo amino, e R5 é ciclo-hexila que é substituída ou não-substituída na po- 10 sição 4 por OH, halogênio, C-|.6-alquila, C-i-6-alquila halogenada, Ci.6-alcóxi, C-i_6-alcóxi halogenado, ciano, nitro, -NH2, -NH(Ci_4 alquila), ou-N(C-m alqui- la)2, em que o substituinte de posição 4 está na posição trans relativa ao grupo carbonila.
De acordo com uma modalidade preferida da invenção, os com- postos da presente invenção são selecionados dos compostos de fórmula (IB) e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, em que:
R1 é C|_6 alquila ou C3-6 cicloalquila que em cada caso é substitu- ída ou não-substituída uma ou mais vezes por -NH2, NHCH3, N(CH3)2. ou hidroxila;
R5 é ciclo-hexila que é substituída ou não-substituída uma ou
mais vezes por OH, C-M-alquila, e/ou C-M-alcóxi;
R6 é ciclo-hexila que é substituída uma ou mais vezes por OH, Hal (por exemplo, F), Ci.4-alcóxi, Ci-4-alquila, C1-^aIquiI-CO-NH-, C-i_4-alquil- CO-N(C-i-4-alquila)-, ou triazolila;
Y é COOR7; e
R7 é H, C1--12 alquila ou C6--14 aríla.
De acordo com uma modalidade preferida da invenção, os com- postos da presente invenção são selecionados dos compostos de fórmula (IB) e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, em que:
R1 é C-i-6 alquila ou C3.6 cicloalquila;
R5 é ciclo-hexila que é substituída ou não-substituída uma ou mais vezes por OH, C-|.4-alquila, e/ou C-M-alcóxi;
R6 é ciclo-hexila que é substituída uma ou mais vezes por OH, Hal (por exemplo, F), C-M-alcóxi, Ci-4-alquila, Ci-4-alquil-CO-NH-, Ci-4-alquil- CO-N(Ci-4-alquila)-, ou triazolila;
Y é COOR7; e
R7 é H, C-M2 alquila ou Οβ-ι4 arila.
De acordo com outra modalidade preferida da invenção, os compostos da presente invenção são selecionados dos compostos de fórmu- la (IB) e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, em que:
R1 é C-i-6 alquila que é substituída ou não-substituída uma ou mais vezes por-NH2, NHCH3, N(CH3)2, ou hidroxila;
R5 é ciclo-hexila que é substituída ou não-substituída na posição
4 por OH, Ci-4-alquila, e/ou Ci.4-alcóxi;
R6 é ciclo-hexila que é substituída na posição 4 por OH, Hal (por exemplo, F), Ci-4-alcóxi, Ci-4-alquila, Ci-4-alquil-CO-NH-, Ci.4-alquil-CO-N(Ci- 4-alquila)-, ou triazolila;
Y é COOR7; e
R7 é H, C-M2 alquila ou C6--I4 arila.
De acordo com outra modalidade preferida da invenção, os compostos da presente invenção são selecionados dos compostos de fórmu- Ia (IB) e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, em que:
R1 é C-i-6 alquila que é substituída ou não-substituída uma ou mais vezes por -NH2, NHCH3, N(CH3)2, ou hidroxila;
R5 é ciclo-hexila que é substituída ou não-substituída na posição
4 por OH, Ci-4-alquila, e/ou Ci-4-alcóxi;
R6 é ciclo-hexila que é substituída na posição 4 por OH, Hal (por
exemplo, F), Ci-4-alcóxi, C-|.4-alquila, Ci-4-alquil-CO-NH-, CM-alquíl-CO-NíC!-
4-alquila)-, ou triazolila; Y é COOR7; e
R7 é H, C1-12 alquila ou C6-U arila.
De acordo com outra modalidade preferida da invenção, os compostos da presente invenção são selecionados dos compostos de fórmu- Ia (IB) e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, em que:
R1 é C1-6 alquila que é substituída ou não-substituída uma ou mais vezes por -NH2, NHCH3, N(CH3)2, ou hidroxila;
R5 é ciclo-hexila que é substituída ou não-substituída uma ou mais vezes por OH1 C1^alquila, ou Ci.4-alcóxi;
R6 é ciclo-hexila que é substituída uma ou mais vezes por OH, F,
C-M-alcóxi, Ci-4-alquila, ou C-i-4-alquila halogenada;
Y é COOR7; e
R7 é H ou Cm alquila
De acordo com outra modalidade preferida da invenção, os compostos da presente invenção são selecionados dos compostos de fórmu- la (IB) e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, em que:
R1 é Ci-6 alquila;
R5 é ciclo-hexila que é substituída ou não-substituída uma ou mais vezes por OH, Ci-4-alquila, ou C1^alcoxi;
R6 é ciclo-hexila que é substituída uma ou mais vezes por OH, F,
C-M-alcóxi, ou CM-alquila;
Y é COOR7; e
R7 é H ou Cm alquila.
De acordo com outra modalidade preferida da invenção, os compostos da presente invenção são selecionados dos compostos de fórmu- la (IB) e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, em que:
R1 é C-i-6 alquila ou C3-6 cicloalquila que em cada caso é substitu- ída ou não-substituída uma ou mais vezes por -NH2, NHCH3, N(CH3)2, ou hidroxila;
R5 é ciclo-hexila que é substituída ou não-substituída uma ou
mais vezes por OH1 CM-alquila, ou CM-alcóxi;
R6 é ciclo-hexila que é substituída uma ou mais vezes por OH, F, C-M-alcóxi, ou Ci-4-alquila;
Y é COOR7; e
R7 é H ou C1-4 alquila.
De acordo com outra modalidade preferida da invenção, os compostos da presente invenção são selecionados dos compostos de fórmu- la (IB) e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, em que:
R1 é C1-6 alquila ou C3-6 cicloalquila;
R5 é ciclo-hexila que é substituída ou não-substituída uma ou mais vezes por OH, C-i-4-alquila, ou C-i-4-alcóxi;
R6 é ciclo-hexila que é substituída uma ou mais vezes por OH, F,
Ci-4-alcóxi, ou Ci-4-alquila;
Y é COOR7; e
R7 é H ou C-1-4 alquila
De acordo com outra modalidade preferida da invenção, os compostos da presente invenção são selecionados dos compostos de fórmu- la (IB) e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, em que:
R1 é metila, etila, propila, isopropila, butila, sec-butila, terc-butila, ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ou ciclo-hexila que em cada caso é substituída ou não-substituída uma ou mais vezes por -NH2, NHCH3, N(CH3)2, ou hidroxila;
R5 é ciclo-hexila que é substituída ou não-substituída uma ou mais vezes por OH, Ci.4-alquila, ou Ci-4-alcóxi;
R6 é ciclo-hexila que é substituída uma ou mais vezes por OH, F, Ci-4-alcóxi, C-M-alquila, ou C1^alquila halogenada;
Y é COOR7; e
R7 é H ou C1-4 alquila.
De acordo com outra modalidade preferida da invenção, os compostos da presente invenção são selecionados dos compostos de fórmu- la (IB) e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, em que:
R1 é metila, etila, propila, isopropila, butila, sec-butila, ferc-butila,
ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ou ciclo-hexila;
R5 é ciclo-hexila que é substituída ou não-substituída uma ou *· mais vezes por OH, CM-alquila, ou Ci_4-alcóxi;
R6 é ciclo-hexila que é substituída uma ou mais vezes por OH, F1 Ci-4-alcóxi, Ci-4-alquila, ou C1^alquila halogenada;
Y é COOR7; e
5 R7 é H ou Cm alquila.
De acordo com outra modalidade preferida da invenção, os compostos da presente invenção são selecionados dos compostos de fórmu- la (IB) e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, em que:
R1 é metila, etila, propila, isopropila, butila, sec-butila, íerc-butila, 10 ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ou ciclo-hexila que em cada caso é substituída ou não-substituída uma ou mais vezes por -NH2, NHCH3, N(CH3)2, ou hidroxila;
R5 é ciclo-hexila que é substituída ou não-substituída uma ou mais vezes por OH, CM-alquila, ou C1^alcoxi;
15 R6 é ciclo-hexila que é substituída uma ou mais vezes por OH, F,
C-i-4-alcóxi, CM-alquila, ou CM-alquila halogenada;
Y é COOH.
De acordo com outra modalidade preferida da invenção, os compostos da presente invenção são selecionados dos compostos de fórmu- - 20 Ia (IB) e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, em que:
R1 é metila, etila, propila, isopropila, butila, sec-butila, íerc-butila, ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ou ciclo-hexila;
R5 é ciclo-hexila que é substituída ou não-substituída uma ou mais vezes por OH, CM-alquila, ou C-i^-alcóxi;
25 R6 é ciclo-hexila que é substituída uma ou mais vezes por OH, F,
CM-alcóxi, C1^alquila, ou C1^alquila halogenada;
Y é COOH.
De acordo com outra modalidade preferida da invenção, os compostos da presente invenção são selecionados dos compostos de fórmu- 30 Ia (IB) e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, em que:
R1 é C-i-6 alquila ou C3.6 cicloalquila que em cada caso é substitu- ída ou não-substituída uma ou mais vezes por -NH2, NHCH3, N(CH3)2, ou hidroxila;
R5 é ciclo-hexila que é substituída ou não-substituída uma ou mais vezes por OH, C1^alquila, e/ou C-i-4-alcóxi;
De acordo com outra modalidade preferida da invenção, os compostos da presente invenção são selecionados dos compostos de fórmu- la (IB) e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, em que:
R1 é C1^ alquila ou C3-6 cicloalquila;
R5 é ciclo-hexila que é substituída ou não-substituída uma ou mais vezes por OH, C-|.4-alquila, e/ou C-i-4-alcóxi;
R14a é C-i-e-alquila, C-i-6-alquila halogenada, C-i-6-alquil-CO-, -S(0)o-2C-i-4 alquila, heteroarila ou C6--i4-arila;
Y é COOR7;e
De acordo com outra modalidade preferida da invenção, os compostos da presente invenção são selecionados dos compostos de fórmu-
ou
5
-S(O)0-2C-i-4 alquila, heteroarila ou C6-t4-arila;
Y é COOR7; e
R7 é H, C-M2 alquila ou C6-14 arila.
15
ou
R6 é;
20
R7 é H, C1--I2 alquila ou C6-14 arila. Ia (IB) e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, em que:
R1 é C1-6 alquila ou C3.6 cicloalquila que em cada caso é substitu- ída ou não-substituída uma ou mais vezes por -NH2, NHCH3, N(CH3)2, ou hidroxila;
R5 é ciclo-hexila que é substituída ou não-substituída uma ou
mais vezes por OH, Ci.4-alquila, e/ou Ci-4-alcóxi;
I «
I »
OU
R6 é
R14a é Ci-6-alquila ou Ci-6-alquila halogenada;
Y é COOR7; e R7 é H, Cm2 alquila ou C6-I4 arila.
De acordo com outra modalidade preferida da invenção, os compostos da presente invenção são selecionados dos compostos de fórmu- la (IB) e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, em que:
R1 é C-i-6 alquila ou C3-6 cicloalquila;
R5 é ciclo-hexila que é substituída ou não-substituída uma ou
mais vezes por OH, Ci-4-alquila, e/ou Ci-4-alcóxi;
1 »
OU
R6 é
R14a é C-i-6-alquila ou C-i-6-alquila halogenada;
Y é COOR7; e R7 é H, Cm2 alquila ou C6-I4 arila.
De acordo com outra modalidade preferida da invenção, os compostos da presente invenção são selecionados dos compostos de fórmu- Ia (IB) e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, em que:
R1 é C1-6 alquila ou C3.6 cicloalquila que em cada caso é substitu- ída ou não-substituída uma ou mais vezes por -NH2, NHCH3, N(CH3)2, ou hidroxila;
R5 é ciclo-hexila que é substituída ou não-substituída uma ou mais vezes por OH, C1-^alquila, e/ou Ci-4-alcóxi;
✓ R14a
OU
R6 é;
10
15
R14a é C-i-6-alquila;
Y é COOR7; e
R7 é H, C1-12 alquila ou C6--M arila.
De acordo com outra modalidade preferida da invenção, os compostos da presente invenção,são selecionados dos compostos de fórmu- la (IB) e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, em que:
R1 é C-i-6 alquila ou C3.6 cicloalquila;
R5 é ciclo-hexila que é substituída ou não-substituída uma ou mais vezes por OH1 C1-^alquila, e/ou C1-^alcoxi;
'N
✓ R14a
20
OU
R6 é;
R14a é C1-^alquila;
Y é COOR7; e
R7 é H, C1--I2 alquila ou C6--I4 arila.
De acordo com outra modalidade preferida da invenção, os compostos da presente invenção são selecionados dos compostos de fórmu- Ia (IB) e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, em que:
R1 é C1-6 alquila ou C3.6 cicloalquila que em cada caso é substitu- ída ou não-substituída uma ou mais vezes por -NH2, NHCH3, N(CH3)2, ou hidroxila;
R5 é ciclo-hexila que é substituída ou não-substituída uma ou mais vezes por OH, C1-^alquila, e/ou C1-^alcoxi;
'N
✓ R143
OU
R6 é;
14a é metila, etila, propila, isopropila, butila, sec-butila, íerc-butila;
Y é COOR7; e R7 é H, C1--I2 alquila ou C6--M arila.
De acordo com outra modalidade preferida da invenção, os compostos da presente invenção são selecionados dos compostos de fórmu- la (IB) e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, em que:
R1 é C1^alquila ou C3.6 cicloalquila;
R5 é ciclo-hexila que é substituída ou não-substituída uma ou
mais vezes por OH, C-M-alquila, e/ou C-M-alcóxi;
'N
✓ R14a
butila;
20
OU
R6 é;
R14a é metila, etila, propila, isopropila, butila, sec-butila, terc-
Y é COOR7; e
R7 é H, C1--I2 alquila ou C6.14 arila.
De acordo com um aspecto da invenção, os compostos da in- venção são selecionadas de:
ÁCIDO 5-(3,3-DIMETIL-BUT-1-INIL)-3-[(TRANS-4-HIDRÓXI-CICLO-HEXIL)-
(TRANS-4-METIL-CICLO-HEXANOCARBONIL)-AMINO]-TIOFENO-2-
CARBOXÍLICO;
ÁCIDO 5-(3,3-DIMETIL-BUT-1-INIL)-3-[(TRANS-4-METÓXI-CICLO-HEXIL)- (TRANS-4-METIL-CICLO-HEXANOCARBONIL)-AMINO]-TIOFENO-2- CARBOXÍLICO;
ÁCIDO 5-(3,3-DIMETIL-BUT-1-INIL)-3-[(TRANS-4-METIL-CICLO- HEXANOCARBONIL)-(CIS-4-[1,2,4]TRIAZOL-1-IL-CICLO-HEXIL)-AMINO]- TIOFENO-2-CARBOXÍLICO;
ÁCIDO 5-(3,3-DIMETIL-BUT-1-INIL)-3-[(TRANS-4-METIL-CICLO- HEXANOCARBONIL)-(TRANS-4-[1,2,4]TRIAZOL-1 -IL-CICLO-HEXIL)- AMINO]-TIOFENO-2-CARBOXÍLICO;
ÁCIDO 5-(3,3-DIMETIL-BUT-1-INIL)-3-[(CIS-4-HIDRÓXI-CICLO-HEXIL)- (TRANS-4-METIL-CICLO-HEXANOCARBONIL)-AMINO]-TIOFENO-2- CARBOXÍLICO;
ÁCIDO 5-(3,3-DIMETIL-BUT-1-INIL)-3-[(TRANS-4-METIL-CICLO- HEXANOCARBONIL)-(1-METIL-PIPERIDIN-4-IL)-AMINO]-TIOFENO-2- CARBOXÍLICO; CLORIDRATO;
ácido S-(SiS-Dimetil-But-I-Inil)-S-Ktrans^-Metil-CIClo-
HEXANOCARBONIL)-(4-CIS-[1,2,3]TRIAZOL-1-IL-CICLO-HEXIL)-AMINO]-
TIOFENO-2-CARBOXÍLICO;
ÁCIDO 5-(3,3-DIMETIL-BUT-1 -INIL)-3-[(TRANS-4-METIL-CICLO- HEXANOCARBONIL)-(TRANS-4-[1,2,3]TRIAZOL-1 -IL-CICLO-HEXIL)- AMINO]-TIOFENO-2-CARBOXÍLICO; e
ÁCIDO 5-(3,3-DIMETIL-BUT-1-INIL)-3-[(TRANS-4-FLUORO-CICLO-HEXIL)-
(TRANS-4-METIL-CICLO-HEXANOCARBONIL)-AMINO]-TIOFENO-2-
CARBOXÍLICO.
Em uma modalidade, a presente invenção fornece uma compo- sição farmacêutica que compreende pelo menos um composto de acordo com a invenção descrito aqui e pelo menos um veículo ou excipiente farma- ceuticamente aceitável. Em uma modalidade, a presente invenção fornece uma compo- sição farmacêutica que compreende pelo menos um composto de acordo com a invenção descrito aqui, e pelo menos um composto de acordo com a invenção descrito aqui, e ainda compreendendo administrar pelo menos um 5 agente adicional selecionado de inibidores de serina protease viral, inibido- res de polimerase viral, inibidores de helicase viral, agentes imunomodulado- res, agentes antioxidantes, agentes antibacterianos, vacinas terapêuticas, agentes hepatoprotetores, agentes antissentido, inibidores de HCV NS2/3 protease e inibidores de sítio de entrada de ribossoma interno (IRES).
Em outra modalidade, nesse contexto é fornecida uma combina-
ção que compreende pelo menos um composto de acordo com a invenção descrita aqui e um ou mais agentes adicionais selecionados de inibidores de serina protease viral, inibidores de polimerase viral, inibidores de helicase viral, agentes imunomoduladores, agentes antioxidantes, agentes antibacte- 15 rianos, vacinas terapêuticas, agentes hepatoprotetores, agentes antissenti- do, inibidores de HCV NS2/3 protease e inibidores de sítio de entrada de ribossoma interno (IRES).
Em uma modalidade de combinação, o composto e o agente adicional são administrados seqüencialmente.
Em outra modalidade de combinação, o composto e o agente
adicional são administrados simultaneamente.
As combinações referidas acima podem convenientemente ser apresentadas para uso na forma de uma formulação farmacêutica e desse modo formulações farmacêuticas compreendendo uma combinação tal como definida acima junto com um veículo farmaceuticamente aceitável por con- seguinte compreendem um outro aspecto da invenção.
Os agentes adicionais para as composições e combinações in- cluem, por exemplo, ribavirina, amantadina, merimepodibe, levovirina, vira- midina, e maxamina.
A expressão "inibidor de serina protease viral" tal como empre-
gado significa que um agente que é eficaz para inibir a função da serina pro- tease viral incluindo HCV serina protease em um mamífero. Inibidores de HCV serina protease incluem, por exemplo, estes compostos descritos em WO 99/07733 (Boehringer Ingelheim), WO 99/07734 (Boehringer Ingelheim), WO 00/09558 (Boehringer Ingelheim), WO 00/09543 (Boehringer Ingelheim), WO 00/59929 (Boehringer Ingelheim), WO 02/060926 (BMS), WO 5 2006039488 (Vertex), WO 2005077969 (Vertex), WO 2005035525 (Vertex), WO 2005028502 (Vertex) WO 2005007681 (Vertex), WO 2004092162 (Ver- tex), WO 2004092161 (Vertex), WO 2003035060 (Vertex), de WO 03/087092 (Vertex), WO 02/18369 (Vertex), ou W098/17679 (Vertex).
A expressão "inibidores de polimerase viral" tal como empregada aqui significa um agente que é eficaz para inibir a função de um polimerase viral incluindo um HCV polimerase em um mamífero. Inibidores de HCV po- limerase incluem não-nucleosídeos, por exemplo, aqueles compostos descri- tos em:
WO 03/010140 (Boehringer Ingelheim), WO 03/026587 (Bristol Myers Squibb); WO 02/100846 Al, WO 02/100851 A2, WO 01/85172 A1(GSK), WO 02/098424 Al (GSK), WO 00/06529 (Merck), WO 02/06246 A1 (Merck), WO 01/47883 (Japan Tabacco), WO 03/000254 (Japan Tabac- co) e EP 1 256 628 A2 (Agouron).
Além disso outros inibidores de HCV polimerase também inclu- em análogos de nucleosídeo, por exemplo, estes compostos descritos em: WO 01/90121 A2 (Idenix), WO 02/069903 A2 (Biocryst Pharmaceuticals Inc.), e WO 02/057287 A2(Merck/lsis) e WO 02/057425 A2 (Merck/lsis).
Exemplos específicos de inibidores de nucleosídeo de um HCV polimerase, incluem R1626/R1479 (Roche), R7128(Roche), MK-0608 (Merck), R1656, (Roche-Pharmasset) e Valopicitabina (Idenix).
Exemplos específicos de inibidores de um HCV polimerase, in- cluem JTK-002/003 e JTK-109 (Japan Tabacco), HCV-796 (Viropharma), GS-9190(Gilead), e PF-868,554 (Pfizer).
A expressão " inibidores de helicase viral" tal como empregado aqui significa um agente que é eficaz para inibir a função de uma helicase viral incluindo uma Flaviviridae helicase em um mamífero.
Agente "Imunomodulador" tal como empregado aqui significa aqueles agentes que são eficazes aumentar ou potencializar a resposta do sistema imune em um mamífero. Agentes imunomoduladores incluem, por exemplo, interferons de classe I (tais como α-, β-, δ- e Ω-interferons, τ- interferons, interferons de consenso e assialo-interferons). Interferons da classe Il (tais como γ-interferons) e interferons pegilados.
A expressão " interferon da classe I" tal como empregada aqui significa um interferon selecionado de um grupo de interferons que se ligam ao receptor do tipo 1. Esta inclui ambos os interferons da classe I produzidos naturalmente e sinteticamente. Exemplos de interferon da classe I incluem 10 α-, β-, δ- e Ω-interferons, (τ-interferons, interferons de consensos e assialo- interferons. A expressão "interferon de classe II" tal como empregado aqui significa um interferon selecionado de um grupo de interferons que se ligam ao receptor do tipo 1. Exemplos de interferons de classe Il incluem γ- interferons.
Agentes antissentido incluem, por exemplo, ISIS-14803.
Exemplos específicos de inibidores de HCV NS3 protease, in- cluem BILN-2061 (Boehringer Ingelheim) SCH-6 e SCH- 503034/Boceprevir(Schering-ara), VX-950/telaprevir (Vertex) e ITMN-B (In- terMune), GS9132 (Gilead), TMC-435350(Tibotec/Medivir), ITMN-191 (In- terMune), MK-7009 (Merck).
Sítio de entrada de ribossoma interno inibidor (IRES) inclui ISIS- 14803 (ISIS Pharmaceuticals) e aqueles compostos descritos em WO 2006019831 (produtos terapêuticos de PTC).
Em uma modalidade, o agente adicional é interferon a, ribavirina, siíybum marianum, interleucina-12, amantadina, ribozima, timosina, cisteí- na de N-acetila ou ciclosporina.
Em uma modalidade, o agente adicional é interferon α 1A, inter- feron α 1B, interferon α 2A, ou interferon α 2B.
Interferon está disponível em formas pegiladas e não pegiladas. Interferons pegilados incluem PEGASYS®e Peg-intron®.
A dose indicada de monoterapia de PEGASYS® para hepatite C crônica é 180 mg (frasco de 1,0 mL ou seringa pré-carregada de 0,5 mL) uma vez semanalmente durante 48 semanas por administração subcutânea no abdômen ou coxa.
A dose indicada de PEGASYS® quando empregada em combi- nação com ribavirina para hepatite C crônica é 180 mg (frasco de 1,0 mL ou seringa pré-carregada de 0,5 mL) uma vez semanalmente.
A dose diária de Ribavirina é de 800 mg a 1200 mg oralmente administrada em duas doses divididas. A dose deve ser individualizada ao paciente dependendo da linha de base característica da doença (por exem- plo, genótipo), resposta para terapia, e tolerabilidade do regime.
A dose recomendada de regime de PEG-Intron® é 1,0
mg/Kg/semana subcutaneamente durante um ano. A dose deve ser adminis- trada no mesmo dia da semana.
Quando administrada em combinação com ribavirina, a dose indicada de PEG-Intron é 1,5 microgramas/kg/semana.
Em uma modalidade, inibidor de serina protease viral é um inibi-
dor de Flaviviridae serina protease.
Em uma modalidade, inibidor de polimerase viral é um inibidor de Flaviviridae polimerase.
Em uma modalidade, inibidor de helicase viral é um inibidor de
Flaviviridae helicase.
Em outras modalidades:
inibidor de serina protease viral é inibidor de HCV serina protea- se;
inibidor de polimerase viral é inibidor de HCV polimerase;
inibidor de helicase viral é inibidor de HCV helicase.
Em uma modalidade, a presente invenção fornece um método para tratar ou prevenir uma infecção viral por Flaviviridae em um hospedeiro compreendendo administrar ao hospedeiro uma quantidade terapeuticamen- te eficaz de pelo menos um composto de acordo com fórmula I.
Em uma modalidade, a infecção viral é selecionada de infecções
por Flavivirus.
Em uma modalidade, a infecção por Flavivirus é vírus de Hepati- 1 te C (HCV), vírus da diarréia viral bovina (BVDV), vírus da cólera suína, vírus da febre da dengue, vírus da encefalite japonesa ou vírus da febre amarela.
Em uma modalidade, a infecção viral de Flaviviridea é infecção viral por hepatite C (HCV).
5 Em uma modalidade, a presente invenção fornece um método
para tratar ou prevenir uma Infecção viral por Flaviviridae um hospedeiro compreendendo administrar ao hospedeiro uma quantidade terapeuticamen- te eficaz de pelo menos um composto de acordo com a invenção descrito aqui, e ainda compreendendo administrar pelo menos um agente adicional 10 selecionado de inibidores de serina protease viral, inibidores de polimerase viral, inibidores de helicase viral, agentes imunomoduladores, agentes antio- xidantes, agentes antibacterianos, vacinas terapêuticas, agentes hepatopro- tetores, agentes de Antissentido, inibidores de HCV NS2/3 protease e inibi- dores de sítio de entrada de ribossoma interno (IRES).
15 Em uma modalidade, nesse contexto é fornecido um método
para inibir ou reduzir a atividade de polimerase viral em um hospedeiro com- preendendo administrar para uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de acordo com a invenção descrito aqui.
Em uma modalidade, nesse contexto é fornecido um método k 20 para inibir ou reduzir a atividade de polimerase viral em um hospedeiro com- preendendo administrar uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de acordo com a invenção descrito aqui e também compreenden- do administrar um ou mais inibidores de polimerase viral.
Em uma modalidade, a polimerase viral é uma Flaviviridae poli- 25 merase viral.
Em uma modalidade, a polimerase viral é uma RNA polimerase dependente de RNA.
Em uma modalidade, a polimerase viral é HCV polimerase.
As combinações referidas acima podem ser convenientemente apresentadas para uso na forma de uma formulação farmacêutica e, por conseguinte formulações farmacêuticas que compreende uma combinação tal como definido acima junto com um veículo farmaceuticamente aceitável por esse motivo compreendendo um aspecto adicional da invenção.
Os componentes individuais para emprego no método da pre- sente invenção ou combinações da presente invenção podem ser adminis- trados ou seqüencialmente ou simultaneamente em formulações farmacêuti- cas combinadas ou separadas.
Em uma modalidade, a presente invenção fornece o emprego de um composto de acordo com a invenção descrito aqui para tratar ou prevenir infecção viral por Flaviviridae em um hospedeiro.
Em uma modalidade, a presente invenção fornece o emprego de um composto de acordo com a invenção descrito aqui para a fabricação de um medicamento para tratar ou prevenir uma infecção por Flaviviridae viral em um hospedeiro.
Em uma modalidade, a presente invenção fornece o emprego de um composto de acordo com a invenção descrito aqui por inibir ou reduzir a atividade de polimerase viral em um hospedeiro.
Deve ser observado por aqueles versados na técnica que os compostos de acordo com a presente invenção podem existir como estere- oisômeros (por exemplo, óptico (+ e -), geométrico (c/s e trans) e isômeros configuráveis (axial e equatorial). Todos tais estereoisômeros são incluídos no escopo da presente invenção.
Deve ser observado por aqueles versados na técnica que os compostos de acordo com a presente invenção podem conter um centro qui- ral. Os compostos da fórmula podem, por conseguinte existir na forma de dois isômeros ópticos diferentes (isto é (+) ou (-) enantiômeros). Todos tais 25 enantiômeros e misturas dos mesmos incluindo misturas racêmicas são in- cluídas no escopo da invenção. O único isômero ou enantiômero óptico pode ser obtido por método bem conhecido na técnica, tal como HPLC quiral, re- solução enzimática e auxiliar quiral.
Em uma modalidade, os compostos da presente invenção são fornecidos na forma de um enantiômero único em pelo menos 95%, em pelo menos 97%, e pelo menos 99% livre do enantiômero correspondente.
Em uma modalidade adicional o composto da presente invenção está na forma do (+) enantiômero pelo menos 95% livre do correspondente (-) enantiômero.
Em uma modalidade adicional o composto da presente invenção está na forma do (+) enantiômero em pelo menos 97% livre do correspon- dente (-) enantiômero.
Em uma modalidade adicional o composto da presente invenção está na forma do (+) enantiômero em pelo menos 99% livre do correspon- dente (-) enantiômero.
Em uma modalidade adicional, os compostos da presente inven- ção estão na forma do (-) enantiômero pelo menos 95% livre do correspon- dente (+) enantiômero.
Em uma modalidade adicional o composto da presente invenção está na forma do (-) enantiômero pelo menos 97% livre do correspondente (+) enantiômero.
Em uma modalidade adicional o composto da presente invenção
está na forma do (-) enantiômero em pelo menos 99% livre do corresponden- te (+) enantiômero.
Nesse contexto também são fornecidos sais farmaceuticamente aceitáveis dos compostos da presente invenção. Pela expressão sais farma- ceuticamente aceitáveis dos compostos são pretendidos como sais farma- ceuticamente aceitáveis dos compostos aqueles derivados de ácidos e ba- ses inorgânicos e orgânicos farmacêuticos aceitáveis. Exemplos de ácidos adequados incluem ácidos hidroclóricos, hidrobrômicos, sulfúricos, nítricos, perclóricos, fumaricos, maléicos, fosfóricos, glicólicos, lácticos, salicílicos, sucínicos, toleuno-p-sulfônicos, tartáricos, acéticos, trifluoroacéticos, cítricos, metanossulfônicos, fórmicos, benzóicos, malônicos, naftaleno-2-sulfônicos e benzenossulfônicos. Outros ácidos tais como oxálicos, embora eles próprios não farmaceuticamente aceitáveis, podem ser úteis como intermediários na obtenção dos compostos da invenção e seus sais de adição ácidos farma- ceuticamente aceitáveis.
Sais derivados dos aminoácidos são também incluídos (por e- xemplo L-arginina, L-Lisinâ). Sais derivados de bases apropriadas incluem sais de metais de álcali (por exemplo sódio, lítio, potássio), de metais alcalinos terrosos (por exemplo cálcio, magnésio), de amônio, de NR4+ (onde R é C^4 alquila), coli- na e trometamina.
Uma referência daqui em diante a um composto de acordo com a invenção inclui aquele composto e seus sais farmaceuticamente aceitá- veis.
Em uma modalidade da invenção, o sal farmaceuticamente acei- tável é um sal de sódio.
Em uma modalidade da invenção, o sal farmaceuticamente acei- tável é um sal de lítio.
Em uma modalidade da invenção, o sal farmaceuticamente acei- tável é um sal de potássio.
Em uma modalidade da invenção, o sal farmaceuticamente acei- tável é um sal de trometamina.
Em uma modalidade da invenção, o sal farmaceuticamente acei- tável é um sal de L-arginina.
Deve ser observado por aqueles versados na técnica que os compostos de acordo com a presente invenção podem existir em formas polimórficas diferentes. Tal como conhecido na técnica, polimorfismo é uma capacidade de um composto de cristalizar como mais de uma espécie crista- lina ou "polimórfica" distinta. Um polimorfo é uma fase cristalina sólida de um composto com pelo menos duas diferentes disposições ou formas polimórfi- cas daquela molécula de composto no estado sólido. Formas polimórficas de qualquer determinado composto são definidas pela mesma fórmula ou com- posição química e são distintas na estrutura química como estruturas crista- linas de dois compostos de química diferentes.
Também deve ser observado por aqueles versados na técnica que os compostos de acordo com a presente invenção podem existir em formas de solvato diferentes, por exemplo hidrato. Os solvatos dos compos- tos da invenção também podem formar quando moléculas de solventes são incorporadas na estrutura de treliça cristalina da molécula de composto du- rante o processo de cristalização.
A menos que definido de outra forma, toda técnica e termos ci- entíficos empregados aqui têm o mesmo significado como geralmente en- tendido por alguém versado na técnica à qual esta invenção pertence. Todas 5 as publicações, pedidos de patente, patentes, e outras referências mencio- nadas aqui estão incorporadas por referência em sua totalidade. Em caso de conflito, a presente especificação, incluindo definições, regulará. Além disso, os materiais, métodos, e exemplos são apenas ilustrativos e não pretendidos para serem limitadores.
O termo "alquila" representa uma porção de hidrocarboneto line-
ar, ramificada ou cíclica. Os termos "alquenila" e "alquinila" representam uma porção de hidrocarboneto linear, ramificada ou cíclica que tem uma ou mais dupla ligações ou tripla ligações na cadeia. Exemplos de grupos alqui- la, alquenila, e alquinila incluem mas não estão limitados a metila, etila, pro- 15 pila, isopropila, butila, isobutila, sec-butila, terc-butíla, pentila, isopentila, ne- opentila, terc-pentila, hexila, iso-hexila, neoexila, alila, vinila, acetilenila, eti- lenila, propenila, isopropenila, butenila, isobutenila, hexenila, butadienila, pentenila, pentadienila, hexenila, hexadienila, hexatrienila, heptenila, hepta- dienila, heptatrienila, octenila, octadienila, octatrienila, octatetraenila, propini- 20 Ia, butinila, pentinila, hexinila, ciclopropila, ciclobutila, ciclo-hexenila, ciclo- hexdienila e ciclo-hexila. Onde indicado a "alquila", " alquenila", e "alquinila" podem ser opcionalmente substituídas tais como no caso de haloalquilas em que um ou mais átomo de hidrogênio são substituídos por um halogênio, por exemplo, um alquilaleto. Exemplos de haloalquilas incluem mas não estão 25 limitados a trifluorometila, difluorometila, fluorometila, triclorometila, dicloro- metila, clorometila, trifluoroetila, difluoroetila, fluoroetila, tricloroetila, dicloroe- tila, cloroetila, clorofluorometila, clorodifluorometila, diclorofluoroetila. Á parte de halogênios, onde indicado, os grupos alquila, alquenila ou alquinila po- dem ser também opcionalmente substituídos por, por exemplo, oxo, -NRdRe, 30 -CONRdRe, = No-Re, NRdCORe, carbóxi, -C(=NRd)NReRf, azido, ciano, C-|.6 alquilóxi, C2-6 alquenilóxi, C2-6 alquinilóxi, -N(Rd)C(=NRe)-NRfRg, hidroxila, nitro, nitroso, -N(Rh)CONRiRj, S(O)0.2Ra, C(O)Ra, C(O)ORa, NRaC(O)Rb, SO2NRaRb, NRaSO2Rb, NRaSO2NRbRc, CRaN=ORb, e/ou NRaCOORb, em que Ra-Rj são independentemente cada H, C^4 alquila, C2.4 alquenila ou C2-4 alquinila.
Os termos "cicloalquila", e "cicloalquenila" representam uma al- 5 quila ou alquenila de hidrocarboneto cíclico, respectivamente, e são signifi- cados para incluir porções de hidrocarboneto monocíclico (por exemplo, ci- clo-hexila), espiro (por exemplo, espiro [2.3]hexanila), fundido (por exemplo, biciclo[4.4.0]decanila), e em ponte (por exemplo, biciclo[2.2.1]heptanila).
Os termos "alcóxi", "alquenilóxi", e "alquinilóxi" representam uma porção de alquila, alquenila ou alquinila, respectivamente, que é covalente- mente ligada ao átomo adjacente através de um átomo de oxigênio. Tal co- mo os grupos alquila, alquenila e alquinila, onde indicado os grupos alcóxi, alquenilóxi e alquinilóxi também pode ser opcionalmente substituídos. E- xemplos incluem mas não estão limitados a metóxi, etóxi, propóxi, isopropó- xi, butóxi, isobutóxi, sec-butóxi, terc-butóxi, pentilóxi, isopentilóxi, neopentiló- xi, terc-pentilóxi, hexilóxi, iso-hexilóxi, trifluorometóxi e neo-hexilóxi. Os gru- pos alcóxi, alquenilóxi, e alquinilóxi podem ser opcionalmente substituídos por, por exemplo, halogênios, oxo, -NRdRe, -CONRdRe, - NRdCORe, carbóxi, -C(=NRd)NReRf, azido, ciano, -N(Rd)C(=NRe)NRfRg, hidroxila, nitro, nitroso, C-i-6 alquila, C2-6 alquenila, C2.6 alquinila, -N(Rh)CONRiRj, S(O)0-2Ra, C(O)Ra, C(O)ORa, = NO-Re, NRaC(O)Rb, SO2NRaRb, NRaSO2Rb, NRaSO2NRbRc, CRaN=ORb, e/ou NRaCOORb, em que Ra-Rj são independentemente cada H, C-μ alquila, C2.4 alquenila ou C2.4 alquinila.
O termo "arila" representa uma porção carbocíclica contendo 25 pelo menos um anel do tipo benzenóide (isto é, pode ser monocíclico ou po- licíclico), e que onde indicado pode ser opcionalmente substituído com um ou mais substituintes. Exemplos incluem mas não estão limitados a fenila, tolila, dimetilfenila, aminofenila, anilinila, naftila, antrila, fenantrila ou bifenila. Os grupos arila podem ser opcionalmente substituídos por, por exemplo, 30 halogênios, -NRdRe, -CONRdRe, - NRdCORe, carbóxi, -C(=NRd)NReRf, azido, ciano, -N(Rd)C(=NRe)NRfRg, hidroxila, nitro, nitroso, -N(Rh)CONRiRj, C-|.6 al- quila, C2.6 alquenila, C2-6 alquinila, C-i-6 alquilóxi, C2.6 alquenilóxi, C2.6 alquini- lóxi, S(0)o-2Ra, heteroarila de 5 - 12 membros opcionalmente substituída, heteroaralquila de 6 -18 membros opcionalmente substituída, heterociclo de
3-12 membros opcionalmente substituído, heterociclo-alquila de 4 - 18 membros opcionalmente substituída, C(O)Ra, C(O)ORa, NRaC(O)Rb, 5 SO2NRaRb, NRaSO2Rb, NRaSO2NRbRc, CRaN=ORb, e/ou NRaCOORb, em que Ra-Rj são independentemente cada H, Ci_4 alquila, C2-4 alquenila ou C2-4 alquinila.
O termo "aralquila" representa um grupo arila ligado ao átomo adjacente por uma alquila, alquenila ou alquinila. Tal como os grupos arila, 10 onde indicado os grupos aralquila podem ser também opcionalmente substi- tuídos. Exemplos incluem mas não estão limitados a benzila, benzidrila, triti- la, fenetila, 3-fenilpropila, 2-fenilpropila, 4-fenilbutila e naftilmetila. Onde indi- cado, os grupos aralquila podem ser opcionalmente substituídos por, por exemplo, halogênios, -NRdRe, -CONRdRe, - NRdCORe, carbóxi, - 15 C(=NRd)NReRf, azido, ciano, -N(Rd)C(=NRe)NRfRg, hidroxila, nitro, nitroso, N(Rh)CONRiRj, C-i-6 alquila, C2-6 alquenila, C2.6 alquinila, Ci_6 alquilóxi, C2_6 alquenilóxi, C2.6 alquinilóxi, S(O)0-2Ra, heteroarila de 5 - 12 membros opcio- nalmente substituída, heteroaralquila de 6 - 18 membros opcionalmente substituída, heterociclo de 3 -12 membros opcionalmente substituído, hete- 20 rociclo-alquila de 4 - 18 membros opcionalmente substituída, C(O)Ra, C(O)ORaj NRaC(O)Rb, SO2NRaRb, NRaSO2Rb, NRaSO2NRbRc, CRaN=ORb, e/ou NRaCOORb, em que Ra-Rj são independentemente cada H, Ci-4 alquila, C2.4 alquenila ou C2.4 alquinila.
O termo "heterociclo" representa um opcionalmente substituído, 25 não aromático, saturado ou parcialmente saturado em que a referida porção cíclica é suspensa por pelo menos um heteroátomo selecionado de oxigênio (O), súlfur (S) ou nitrogênio (N). Heterociclos podem ser anéis monocíclicos ou de policíclicos. Exemplos incluem mas não estão limitados a azetidinila, dioxolanila, morfolinila, morfolino, oxetanila, piperazinila, piperidila, piperidi- 30 no, ciclopentapirazolila, ciclopentaoxazinila, ciclopentafuranila. Onde indica- do, os grupos heterocíclico podem ser opcionalmente substituídos por, por exemplo, halogênios, oxo, -NRdRe, -CONRdRe, = No-Re, - NRdCORe, carbóxi, -C(=NRd)NReRf, azida, ciano, -N(Rd)C(=NRe)NRfRg, hidroxila, nitro, nitroso, - N(Rh)CONRiRj, C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C7-I2 aralquila, C6- 12 arila, C^6 alquilóxi, C2-6 alquenilóxi, C2-6 alquinilóxi, S(O)0-2Ra, C6-io arila, C6-io arilóxi, C7-10 arilalquila, C6.10 aril-Ci-10 alquilóxi, C(O)Ra, C(O)ORa, N-
RaC(O)Rb, SO2NRaRb, NRaSO2Rb, NRaSO2NRbRc, CRaN=ORb, e/ou NRa. COORb, em que Ra-Rj são independentemente cada H, C-m alquila, C2-4 al- quenila ou C2.4 alquinila.
O termo "heterociclo-alquila" representa um grupo heterociclo opcionalmente substituído ligado ao átomo adjacente por um grupo alquila, 10 alquenila ou alquinila. É compreendido que em uma porção de heterociclo- alquila de 5 - 18 membros, 0 5 - 18 membros representa os átomos que es- tão presente em ambos a porção de heterociclo e o grupo alquila, alquenila ou alquinila. Por exemplo, os grupos seguintes são abrangidos por uma he- terociclo-alquila de 7 membros (* representa o ponto de ligação):
Onde indicado os grupos heterociclo-alquila podem ser opcio-
nalmente substituídos por, por exemplo, halogênios, oxo, -NRdRe, - CONRdRe, - NRdCORe, carbóxi, -C(=NRd)NReRf, azido, ciano, - N(Rd)C(=NRe)NRfRg, hidroxila, nitro, nitroso, -N(Rh)CONRiRj, Ci-6 alquila, C2-
6 alquenila, C2.6 alquinila, Ci-6 alquilóxi, C2.6 alquenilóxi, C2.6 alquinilóxi, S(O)0.2Ra, C6-io arila, C6.10 arilóxi, C7-10 arilalquila, C6-I0 aril-C-Mo alquilóxi, C(O)Ra, C(O)ORa, NRaC(O)Rb, = No-Re, SO2NRaRb, NRaSO2Rb, NRa. SO2NRbRc, CRaN=ORbj e/ou NRaCOORb, em que Ra-Rj são independente- mente cada Hj C1.4 alquila, C2-4 alquenila ou C2.4 alquinila.
O termo "heteroarila" representa um porção cíclica aromática opcionalmente substituída em que a referida porção cíclica é suspensa por pelo menos um heteroátomo selecionado de oxigênio (O), súlfur (S) ou nitro- gênio (N). Heteroarilas podem ser anéis monocíclicos ou policíclicos. Exem- plos incluem mas não estão limitados a azepinila, aziridinila, azetila, diazepi- nila, ditiadiazinila, dioxazepinila, ditiazolila, furanila, isooxazolila, isotiazolila, imidazolila, oxadiazolila, oxiranila, oxazinila, oxazolila, pirazinila, piridazinila, pirimidinila, piridila, piranila, pirazolila, pirrolila, pirrolidinila, tiatriazolila, tetra- zolila, tiadiazolila, triazolila, tiazolila, tienila, tetrazinila, tiadiazinila, triazinila, 5 tiazinila, tiopiranila, furoisoxazolila, imidazotiazolila, tienoisotiazolila, tienotia- zolila, imidazopirazolila, pirrolopirrolila, tienotienila, tiadiazolopirimidinila, tia- zolotiazinila, tiazolopirimidinila, tiazolopiridinila, oxazolopirimidinila, oxazolo- piridila, benzoxazolila, benzisotiazolila, benzotiazolila, imidazopirazinila, puri- nila, pirazolopirimidinila, imidazopiridinila, benzimidazolila, indazoliia, benzo- 10 xatiolila, benzodioxolila, benzoditiolila, indolizinila, indolinila, isoindolinila, fu- ropirimidinila, furopiridila, benzofuranila, isobenzofuranila, tienopirimidinila, tienopiridila, benzotienila, benzoxazinila, benzotiazinila, quinazolinila, naftiri- dinila, quinolinila, isoquinolinila, benzopiranila, piridopiridazinila e piridopiri- midinila. Onde indicado os grupos heteroarila podem ser opcionalmente 15 substituídos por, por exemplo, halogênios, -NRdRe, -CONRdRe, - NRdCORe, carbóxi, -C(=NRd)NReRf, azido, ciano, -N(Rd)C(=NRe)NRfRg, hidroxila, nitro, nitroso, -N(Rh)CONRiRj, C1-6 alquila, C2.6 alquenila, C2-6 alquinila, C1-6 alqui- lóxi, C2-6 alquenilóxi, C2.6 alquinilóxi, S(O)0-2Ra, C6-io arila, C6-io arilóxi, C7.10 arilalquila, Ce-io aril-Ci-10 alquilóxi, C(O)Ra, C(O)ORa, NRaC(O)Rb, -20 SO2NRaRb, NRaSO2Rb, NRaSO2NRbRc, CRaN=ORb, e/ou NRaCOORb, em que Ra-Rj são independentemente cada H, C1-4 alquila, C2.4 alquenila ou C2-4 alquinila.
O termo "heteroaralquila" representa um grupo heteroarila op- cionalmente substituída ligado ao átomo adjacente por um grupo alquila, al- 25 queníla ou alquinila. Onde indicado os grupos heteroaralquila podem ser op- cionalmente substituídos por, por exemplo, halogênios, -NRdRe, -CONRdRe, - NRdCORe, carbóxi, -C(=NRd)NReRf, azido, ciano, -N(Rd)C(=NRe)NRfRg, hi- droxila, nitro, nitroso, -N(Rh)CONRiRj, C-|.6 alquila, C2.6 alquenila, C2.6 alquini- la, C1-6 alquilóxi, C2.6 alquenilóxi, C2.6 alquinilóxi, S(O)0-2Ra, C6-io arila, C6-io 30 arilóxi, C7-10 arilalquila, C6-io aril-C-Mo alquilóxi, C(O)Ra, C(O)ORa, N- RaC(O)Rb, SO2NRaRb, NRaSO2Rb, NRaSO2NRbRc, CRaN=ORb, e/ou NRa. COORb, em que Ra-Rj são independentemente cada H, C1-4 alquila, C2.4 al- quenila ou C2-4 alquinila. É compreendido que em uma porção de heteroaral- quila de 6 - 18 membros, 0 6 -18 membros representa os átomos que estão presente na porção de heterociclo e os grupos alquila, alquenila ou alquinila. Por exemplo, os grupos seguintes são abrangidos por uma heteroaralquila de 7 membros (* representa o ponto de ligação):
"Átomo de halogênio" é especificamente um átomo de flúor, á- tomo de cloro, átomo de bromo ou átomo de iodo.
O termo "amidino" representa -C(=NRd)NReRf em que Rd, Re e Rf são independentemente cada selecionados de H, C-mo alquila, C2-10 alqueni- 10 Ia, C2-10 alquinila, C6--I2 arila e C7--I2 aralquila, ou Re e Rf são considerados juntos com o nitrogênio ao qual eles são ligados para formar um heterociclo de 4 a 10 membros opcionalmente substituído ou uma heteroarila de 5 - 12 membros opcionalmente substituída.
O termo "guanidino" representa -N(Rd)C(=NRe)NRfRg em que Rd, 15 Re, Rf e Rg são independentemente cada selecionado de H, C-mo alquila, C2. 10 alquenila, C2-io alquinila, C6--I2 arila e C7--I2 aralquila, ou Rf e Rg são consi- derados juntos com 0 nitrogênio ao qual eles são ligados para formar um heterociclo de 4 a 10 membros opcionalmente substituído ou uma heteroarila de 5 -12 membros opcionalmente substituída.
O termo "amido" representa -CONRdRe e -NRdCORe, em que Rd
e Re são independentemente cada selecionado de H, Cmo alquila, C2-io al- quenila, C2_io alquinila, C6--I2 arila e C7--I2 aralquila, ou Rd e Re são considera- dos juntos com 0 nitrogênio ao qual eles são ligados (ou o átomo de nitrogê- nio e grupo CO no caso de - NRdCORe) para formar um heterociclo de 4 a 10 25 membros opcionalmente substituído ou uma heteroarila de 5 - 12 membros opcionalmente substituída.
O termo "amino" representa um derivado de amônia obtido por substituição de um ou mais átomo de hidrogênio e inclui -NRdRe, em que Rd e Re são independentemente cada selecionados de H1 Cmo alquila, C2-io alquenila, C2.-io alquinila, C6--I2 arila e C7-I2 aralquila, ou Rd e Re são conside- rados juntos com o nitrogênio ao qual eles são ligados para formar um hete- rociclo de 4 a 10 membros opcionalmente substituído ou uma heteroarila de 5-12 membros opcionalmente substituída.
O termo "sulfonamido" representa SO2NRdRe, e -NRdSO2Re, em que Rd e Re são independentemente cada selecionado de H, Cmo alquila, C2-io alquenila, C2-io alquinila, C6--I2 arila e C7--I2 aralquila, ou Rd e Re são considerados juntos com o nitrogênio ao qual eles são ligados para formar 10 um heterociclo de 4 a 10 membros opcionalmente substituído ou uma hete- roarila de 5 -12 membros opcionalmente substituída.
Quando houver um átomo de súlfur presente, o átomo de súlfur pode estar a níveis de oxidação diferentes, isto é, S, SO, ou SO2. Todos os tais níveis de oxidação estão dentro do escopo da presente invenção.
O termo "independentemente" significa que um substituinte pode
ser o mesmo ou uma definição diferente para cada item.
Os termos "hospedeiro" ou "paciente" significam seres humanos masculinos ou femininos, por exemplo, criança, adolescente ou adulto.
Deve ser observado que a quantidade de um composto da in- 20 venção requerido para uso no tratamento variará não somente com o com- posto particular selecionado mas também com a rotina de administração, a natureza da condição para a qual o tratamento é requerido e a idade e con- dição do paciente e ficará finalmente no discernimento do médico ou veteri- nário assistente. Em geral, entretanto, uma dose adequada estará na faixa 25 de cerca de 0,1 a cerca de 750 mg/kg de peso corporal por dia, por exemplo, na faixa de 0,5 a 60 mg/kg/dia, ou, por exemplo, na faixa de 1 a 20 mg/kg/dia.
A dose desejada pode ser apresentada convenientemente em uma única dose ou como doses divididas administradas em intervalos apro- priados, por exemplo, como dois, três, quatro ou mais doses por dia.
O composto é convenientemente administrado em forma de do- sagem de unidade; por exemplo contendo 10 a 1500 mg, convenientemente 20 a 1000 mg, convenientemente 50 a 700 mg de ingrediente ativo por forma de dosagem de unidade.
Idealmente o ingrediente ativo deverá ser administrado para ob- ter concentrações de plasma de pico do composto ativo de cerca de 1 a cer- 5 ca de 75μΜ, cerca de 2 a 50 μΜ, cerca de 3 a cerca de 30 μΜ. Isto pode ser obtido, por exemplo, pela injeção intravenosa de uma solução a 0,1 a 5% do ingrediente ativo, opcionalmente em salina, ou oralmente administrada como um bolo que contém cerca de 1 a cerca de 500 mg do ingrediente ativo. Ní- veis de sangue desejáveis podem ser mantidos por uma infusão contínua 10 para fornecer cerca de 0,01 a cerca de 5,0 mg/kg/hora ou por infusões in- termitentes que contêm cerca de 0,4 a cerca de 15 mg/kg do ingrediente ati- vo.
Quando os compostos da presente invenção ou uns sais farma- ceuticamente aceitáveis dos mesmos são usados em combinação com um 15 segundo agente terapêutico ativo contra o mesmo vírus a dose de cada composto pode ser a mesma como, ou diferente de quando o composto é usado sozinho. Doses apropriadas serão facilmente apreciadas por aquele versado na técnica.
Enquanto é possível que, para emprego em terapia, um compos- 20 to da invenção pode ser administrado como a substância química crua é pre- ferível apresentar o ingrediente ativo como uma composição farmacêutica. A invenção desse modo também fornece uma composição farmacêutica que compreende compostos da presente invenção ou um derivado farmaceuti- camente aceitável dos mesmos juntos com um ou mais veículos farmaceuti- 25 camente aceitáveis, por conseguinte e, opcionalmente, outros ingredientes terapêuticos e/ou profilácticos. O(s) veículo(s) deve(m) ser "aceitável(eis)" no sentido de ser(em) compatível(eis) com os outros ingredientes da formula- ção e não danoso ao recipiente dos mesmos.
Composições farmacêuticas incluem aquele adequado quanto a administração oral, retal, nasal, tópico (incluindo bucal e sublingual), trans- dérmica, vaginal ou parenteral (incluindo intramuscular, subcutânea e intra- venosa) ou em uma forma adequado para administração por inalação ou <■ insuflação. As formulações podem, onde apropriado, ser convenientemente apresentadas em unidades de dosagem discretas e podem ser preparadas por quaisquer dos métodos bem conhecido na técnica de farmácia. Todos os métodos incluem a etapa de introduzir na associação o composto ativo com 5 veículos líquidos ou veículos divididamente sólidos finamente ou ambos e em seguida, se necessário, moldando o produto na formulação desejada.
Composições farmacêuticas adequadas quanto a administração oral podem ser convenientemente apresentadas como unidades discretas tais como cápsulas, selos ou cápsulas cada qual contendo uma quantidade 10 predeterminada do ingrediente ativo; como um pó ou grânulos; como uma solução, uma suspensão ou como uma emulsão. O ingrediente ativo tam- bém pode ser apresentado como um bolo, eletuário ou pasta. Comprimidos e cápsulas quanto a administração oral podem conter excipientes conven- cionais tais como agentes de ligação, carga, lubrificantes, desintegrantes, ou 15 agentes umectantes. As cápsulas podem ser revestidas de acordo com mé- todos bem conhecidos na técnica. Preparações líquidas orais podem estar na forma de, por exemplo, suspensões aquosas ou oleosas, soluções, emul- sões, xaropes ou elixires, ou podem ser apresentados como um produto se- co para constituição com água ou outro veículo adequado antes do uso. Tais 20 preparações líquidas podem conter aditivos convencionais tais como agen- tes de suspensão, agentes emulsificantes, veículos não aquosos (que pode incluir óleos comestíveis), ou preservativos.
Os compostos de acordo com a invenção também podem ser formulados para administração parenteral (por exemplo, através de injeção, 25 por exemplo injeção de bolo ou infusão contínua) e pode ser apresentado na forma de dose de unidade em ampolas, seringas pré-enchidas, infusão de volume pequena ou em recipientes de múltiplas doses com um preservativo adicionado. As composições podem empregar tais formas como suspen- sões, soluções, ou emulsões em veículos oleosos ou aquosos, e podem 30 conter os agentes de formulação tais como agentes de suspensão, estabili- zantes e/ou dispersão. Alternativamente, o ingrediente ativo pode estar na forma de pó, obtido por isolamento asséptico de sólido estéril ou por Iiofiliza- ção da solução, para constituição com um veículo adequado, por exemplo água sem pirogênio, estéril, antes do uso.
Para administração tópica para a epiderme, os compostos de acordo com a invenção podem ser formulados como unguentos, cremes ou 5 loções, ou como um emplastro transdérmico. Tais emplastros transdérmicos podem conter realçadores de penetração tais como linalol, carvacrol, timol, citral, mentol e t-anetol. Unguentos e cremes podem, por exemplo, ser for- mulados com uma base aquosa ou oleosa com a adição de agentes espes- santes e/ou gelificantes adequados. Loções podem ser formuladas com uma 10 base aquosa ou oleosa e em geral também conterão um ou mais agentes emulsificantes, agentes estabilizantes, agentes dispersantes, agentes de suspensão, agentes dispersantes, ou agentes corantes.
Composições adequadas para administração tópica na boca in- cluem lozangos compreendendo ingrediente ativo em uma base aromatiza- 15 da, geralmente sacarose e acácia ou tragacanto; pastilhas compreendendo o ingrediente ativo em uma base inerte tal como gelatina e glicerina ou saca- rose e acácia; e antissépticos bucais compreendendo o ingrediente ativo em um veículo líquido adequado.
Composições farmacêuticas adequadas para administração retal 20 em que o veículo é um sólido são, por exemplo, apresentadas como suposi- tórios de dose unitária. Os veículos adequados incluem manteiga de cacau e outros materiais geralmente usados na técnica, e os supositórios podem ser convenientemente formados por mistura do composto ativo com o(s) veícu- io(s) amolecido(s) ou dissolvido(s) seguido(s) por resfriamento e moldagem 25 em moldes.
Composições adequadas para administração vaginal podem ser apresentadas como pessários, tampões, cremes, géis, pastas, espumas ou sprays contendo além do ingrediente ativo tais veículos como são conheci- dos na técnica como sendo adequados.
Para administração intranasal os compostos da invenção podem
ser usados como um spray líquido ou pós dispersíveis ou na forma de gotas. As gotas podem ser formuladas com uma base aquosa ou não aquosa tam- bém compreendendo um ou mais agentes dispersantes, agentes solubilizan- tes ou agentes de suspensão. Os sprays líquidos são convenientemente li- berados por embalagens pressurizadas.
Para administração por meio de inalação os compostos de acor- 5 do com a invenção são convenientemente liberados de um insuflador, nebu- Iizador ou uma embalagem pressurizada ou outros meios convenientes de liberação de um spray de aerossol. Embalagens pressurizadas podem com- preender um propelente adequado tal como diclorodifluorometano, tricloro- fluorometano, diclorotetrafluoroetano, dióxido de carbono ou outro gás ade- 10 quado. No caso de um aerossol pressurizado a unidade de dosagem pode ser determinada por meio de uma válvula de liberação de uma quantidade com dosímetro.
Alternativamente, para administração por inalação ou insuflação, os compostos de acordo com a invenção podem empregar a forma de uma 15 composição em pó seca, por exemplo, uma mistura em pó do composto e uma base em pó adequada tal como Iactose ou amido. A composição em pó pode ser apresentada em forma de dosagem de unidade em, por exemplo, cápsulas ou cartuchos ou por exemplo gelatina ou embalagens de bolhas das quais o pó pode ser administrado com a ajuda de um inalador ou insu- 20 flador.
Quando desejadas as formulações acima descritas adaptadas para produzirem liberação prolongada do ingrediente ativo podem ser em- pregadas.
Um composto de fórmula (I) pode ser preparado por reação de um composto de fórmula (II):
com um composto da fórmula: R1
10
15
20
sob condições de acoplamento Sonogashira convencional; em que,
X é tal como definido acima, por exemplo, - NR6-CO-R5,
Ri, R6 e R5 são tais como definidos aqui, Pgi é OH ou um grupo de proteção de carboxila, Hal é Cl, Br, ou I (por exemplo, Br),
Em uma modalidade adicional, Pgi é metóxi ou terc-butóxi.
Em uma modalidade adicional, Pgi é metóxi.
A reação de acoplamento de Sonogashira é um método bem
estabelecido para produção de acetileno que contém compostos. Condições para tais acoplamentos são bem conhecidas na técnica e podem ser encon- tradas por exemplo nos exemplos da presente aplicação em Yamaguchi e outros (Synlett 1999, N0 5, 549-550) ou em Tykwinski e outros, Angew. Chem. Int. Ed. 2003, 42, 1566-1568.
A presente invenção também inclui intermediários que podem
ser úteis na síntese dos compostos de fórmula (I). Certos intermediários são representados através da fórmula W
R2 é H ou grupo de proteção de amino (por exemplo, Boc (terc-
butoxicarbonila), Cbz (benziloxicarbonila)) e Pgi é OH ou um grupo de pro- teção de carboxila
Em outra modalidade, Pgi é metóxi ou terc-butóxi.
Em outra modalidade, Pgi é metóxi.
Em outra modalidade, R2 é H.
Em outra modalidade, R2 é Boc.
Intermediários específicos incluem mas não estão limitados aos compostos listados na Tabela A:
Tabela A Estrutura Nome # O3 éster metílico de ácido 3-[( 1,4- 3a ,4-ív dioxa-espiro[4.5]dec-8-il)-(trans-4- I O Q metil-ciclo-hexanocarbonil)-amino]- 5-iodo-tiofeno-2-carboxílico O éster metílico de ácido 5-(3,3- 4a N-N dimetil-but-1 -inil)-3-(4-[1,2,3]triazol- O 1-il-ciclo-hexilamino)-tiofeno-2- NH carboxílico XVi0 p O éster metílico de ácido 5-(3,3- 5a o, dimetil-but-1 -inil)-3-(4-[1,2,4]triazol- NH 1-il-ciclo-hexilamino)-tiofeno-2- Xi-Hp carboxílico p NHBoc éster metílico de ácido 5-(3,3- 9a XÍv^ dimetil-but-1 -inil)-3-(terc- butoxicarbonil)amino-tiofeno-2- carboxílico NH2 éster metílico de ácido 5-(3,3- 9b jCÍ~yC0- dimetil-but-1-inil)-3-amino-tiofeno-2- & carboxílico 0 éster metílico de ácido 3-[(trans-4- 10a hidróxi-ciclo-hexil)-(trans-4-metil- ciclo-hexanocarbonil)-amino]-5- iodo-tiofeno-2-carboxílico s 1 éster metílico de ácido 3-[(trans-4- 10b hidróxi-ciclo-hexil)-(trans-4-metil- ciclo-hexanocarbonil)-amino]-5- trimetil-silaniletinil-tiofeno-2- carboxílico De acordo com um aspecto adicional desta invenção neste con- texto fornecendo um processo para a preparação de compostos de fórmula I
N-
O
em que X é * compreendendo emprego de um intermediá-
rio de fórmula 3a ou 10a ou 10b.
De acordo com um aspecto adicional desta invenção neste con- texto fornecendo um processo para a preparação de compostos de fórmula I
em que X é * 0 compreendendo emprego de um intermediário
de fórmula 3a ou 10a ou 10b.
De acordo com um aspecto adicional desta invenção neste con- texto fornecendo um processo para a preparação de compostos de fórmula I em que R1 é 3,3-dimetil-but-1 -inila compreendendo emprego de um inter- mediário de fórmula 9a ou 9b.
De acordo com um aspecto adicional desta invenção neste con- texto fornecendo um processo para a preparação de compostos de fórmula I em que R1 é 3,3-dimetil-but-1 -inila e R6 é 4-[1,2,3]triazol-1-il-ciclo-hexila compreendendo emprego de um intermediário de fórmula 4a.
De acordo com um aspecto adicional desta invenção neste con- texto fornecendo um processo para a preparação de compostos de fórmula I em que R1 é 3,3-dimetil-but-1 -inila e R6 é 4-[1,2,4]triazol-1-il-ciclo-hexila compreendendo emprego de um intermediário de fórmula 5a.
Os esquemas e exemplos gerais seguintes são fornecidos para ilustrar várias modalidades da presente invenção e não são considerados como Iimitante do escopo. Deve ser observado por aqueles versados na téc- nica que outros compostos da presente invenção podem ser obtidos por 25 substituição dos reagentes descritas genericamente ou especificamente e/ou condições de operação usadas nos exemplos seguintes. Métodos de síntese para obter compostos de tiofeno também são descritos em Pedidos de Pa- tente dos Estados Unidos n° 6.881.741, USSN 10/730,272 arquivado 9 de dezembro de 2003, USSN 11/042,442 arquivado 26 de janeiro de 2005, 30 USSN 11/433,749 arquivado 15 de maio de 2006, W002/100851, EUA 2004-0116509, W02004/052885, EUA 2005-0009804, W02004/052879 e EUA 2004-0192707. Compostos de alquinila de tiofeno também são descri- tos em WO 2006/072347 e WO 2006/072348.
Nos anteriores e nos exemplos seguinte, todas as temperaturas são apresentadas não corrigidas em graus Centígrados; e, a menos que de outra forma indicado, todas as partes e porcentagens estão em peso.
As abreviações seguintes podem ser empregadas como segue : Boc terc-butoxicarbonila
DCC 1,3-diciclo-hexilcarbodiimida 10 DCE 1,2-dicloroetano DCM diclorometano DIPEA Ν,Ν-diisopropiletilamina DMF N,N-dimetilformamida EToAc Acetato de etila 15 Hal halogênio
LAH hidreto de alumínio de lítio
MeOH Metanol TFA ácido trifluoroacético
THF tetraidrofurano LDA diisopropilamida de lítio
TLC cromatografia de camada fina
RBO frasco de fundo redondo
As purificações através de HPLC foram todas executadas usan- do coluna C18 de fase reversa acondicionada com partículas de 5 μΐη. O diâmetro da coluna era 19 mm e o comprimento era 100 mm. O eluente foi um gradiente adequado de acetonitrilo e água com uma concentração de HCI de 3 mM.
Exemplo 1:
Preparação de ÁCIDO 5-(3,3-DIMETIL-BUT-1-INIL)-3-[(TRANS-4- HIDRÓXI-CICLO-HEXIL)-(TRANS-4-METIL-CICLO-HEXANOCARBONIL)- AMINO]-TIOFENO-2-CARBOXÍLICO Etapa I
Uma suspensão de éster metílico de ácido 3-amino-5-bromo- tiofeno-2-carboxílico (17,0 g, 72,0 mmol) em THF seco (21 mL) é tratada com monoetileno cetal de 1,4-ciclo-hexanodiona (11,3 mg, 72,0 mmol), se- 5 guida por dicloreto de dibutilestanho(1,098 g, 3,6 mmol). Depois de 5 minu- tos, silano de fenila (9,74 mL, 79,2 mmol) é adicionado e a mistura reacional é agitada durante a noite a temperatura ambiente. Depois da concentração, o resíduo é dissolvido em EtOAc lavado com NaHCO3 em seguida salmoura. A camada orgânica é separada, secada em Na2SO4, filtrada e concentrada. 10 O material cru é diluído em hexano (500 mL). Depois de filtrar, o licor mãe é evaporado até a secura para produzir éster metílico de ácido 5-bromo-3-(1,4- dioxa-espiro[4,5]dec-8-ilamino)-tiofeno-2-carboxílico (24,79 g, 92% de pro- dução).
Ref: W02004/052885 Etapa Il
A - Preparação de cloreto de ácido carboxílico de trans-4-metilciclo-hexila:
Cloreto de oxalila (2M em DCM, 117 mL) é adicionado gota a gota a uma suspensão de ácido carboxílico de trans-4-metilciclo-hexila (16,6 g, 117 mmol) em DCM (33 mL) e DMF (0,1 mL), e a mistura reacional é agi- tada 3 horas a temperatura ambiente. DCM é removido sob pressão reduzi- da e o resíduo é coevaporado com DCM. O resíduo é dissolvido em tolueno 5 para fazer uma solução a 1M.
B - Preparação do composto alvo:
A solução a 1M de cloreto de ácido carboxílico de trans-4- metilciclo-hexila é adicionada a uma solução de éster metílico de ácido 5- bromo-3-(1,4-dioxa-espiro[4,5]dec-8-ilamino)-tiofeno-2-carboxílico (24,79 g, 10 65 mmol) em tolueno (25 mL) seguido por piridina (5,78 mL, 71,5 mmol). A mistura resultante é em seguida agitada durante 16 horas ao refluxo. A mis- tura reacional é diluída com tolueno (60 mL) e resfriada até 5°C. Depois da adição de piridina (12 mL) e MeOH (5,6 mL), a mistura é agitada 2 horas a 5°C. A suspensão branca é filtrada e o tolueno é adicionado ao licor mãe. A 15 fase orgânica é lavada com ácido cítrico a 10%, NaHCO3 aquoso saturado, secada (Na2SO4) e concentrada. O resíduo é triturado em hexano fervente (1500 mL). A mistura reacional é deixada resfriar até a temperatura ambien- te. O frasco de reação é imerso em banho de gelo, e agitado durante 30 mi- nutos; sólido branco é filtrado, e lavado com hexano frio (225 mL). O sólido é 20 purificado através de cromatografia de coluna em sílica gel empregando 20% de EtOAc:hexano como eluente para fornecer o composto final éster metílico de ácido 5-bromo-3-[(1,4-dioxa-espiro[4,5]dec-8-il)-(trans-4-metil- ciclo-hexanocarbonil)-amino]-tiofeno-2-carboxílico (10,5 g, 32%).
Etapa Ill
Éster metílico de ácido 5-bromo-3-[(1,4-dioxa-espiro[4,5]dec-8-
il)-(trans-4-metilciclo-hexano-carbonil)-amino]-tiofeno-2-carboxílico (8,6 g, 17 mmol) é dissolvido em tetraidrofurano (100 mL) e tratado com solução de HCI a 3N (50 mL). A reação é agitada a 40°C durante 3 horas. A mistura re- acional é evaporada sob pressão reduzida. O resíduo é dissolvido em EtOAc 30 e lavado com solução de NaHCO3 aquosa saturada. A camada orgânica é separada, secada em Na2SO4, filtrada e concentrada para produzir éster me- tílico de ácido 5-bromo-3-[(trans-4-metil-ciclo-hexanocarbonil)-(4-oxo-ciclo- hexil)-amino]-tiofeno-2-carboxílico como um sólido (7,4 g, 95%).
Etapa IV
A uma solução fria (O0C) de éster metílico de ácido 5-bromo-3- [(trans-4-metil-ciclo-hexanocarbonil)-(4-oxo-ciclo-hexil)-amino]-tiofeno-2- carboxílico (5,9 g, 12,9 mmol) em 50 mL de MeOH sob uma atmosfera de N2, NaBH4 (250 mg, 6,4 mmol) é adicionado em porções (cerca de 30 minu- tos). Depois que a adição foi concluída e checada para conclusão da reação por TLC (hexano:EtOAc 1:1), 10 mL de HCI a 2% são adicionados e agita- dos durante 15 minutos. A mistura reacional é concentrada sob vácuo até a secura. A mistura reacional é recuperada com água (25 mL) e extraída com EtOAC. As fases orgânicas são combinadas e secadas sobre MgSO4 e con- centradas até a secura. O resíduo é purificado através de cromatografia de coluna em sílica gel empregando EtOAc:hexano (1:1) como eluente para obter éster metílico de ácido 5-bromo-3-[(trans-4-hidróxi-ciclo-hexil)-(trans-4- metil-ciclo-hexano-carbonil)-amino]-tiofeno-2-carboxílico (4,5 g, 77% de pro- dução) como um sólido.
Etapa V
A uma solução dos compostos éster metílico de ácido 5-bromo-
3-[(trans-4-hidróxi-ciclo-hexil)-(trans -4-metil-ciclo-hexanocarbonil)-amino]- tiofeno-2-carboxílico (500 mg, 1,09 mmol) e 3,3-Dimetil-but-1-ino (385 mg, 4,69 mmol) em DMF (0,5 mL), trietilamina (1,06 mL) e tris(dibenzilidenoacetona) dipaládio (0) (70 mg, 0,08 mmol) são adicionados e a mistura reacional é agitada sob condições de refluxo durante 16 horas sob uma atmosfera de N2. DMF e trietilamina são removidos sob pressão reduzida e o resíduo é dividido entre água e acetato de etila. A camada or- gânica é separada, secada (Na2SO4), concentrada e o resíduo é purificado através de cromatografia de coluna empregando acetato de etila e hexano (1:2) como eluente para obter éster metílico de ácido 5-(3,3-dimetil-but-1- inil)-3-[(trans-4-hidróxi-ciclo-hexil)-(trans-4-metil-ciclo-hexanocarbonil)- amino]-tiofeno-2-carboxílico como um sólido, 330 mg (66%).
Etapa Vl
Éster metílico de ácido 5-(3,3-dimetil-but-1-inil)-3-[(trans-4- 10
15
20
25
hidróxi-ciclo-hexil)-(trans-4-metil-ciclo-hexanocarbonil)-amino]-tiofeno-2- carboxílico (0,10 g, 0,22 mmol) é dissolvido em uma mistura de 3:2:1 de THF:metanol:H20 (5,0 mL) e tratado com uma solução a 1N de LiOH-H2O (0,65 mL, 0,65 mmol). Depois de 2 horas agitando a 60°C, a mistura reacio- nal é concentrada sob pressão reduzida em um evaporador rotatório. A mis- tura é dividida entre acetato de etila e água. A camada de água é acidificada empregando N HCI a 0,1. A camada de EtOAc é separada e secada sobre Na2SO4. Filtragem e remoção do solvente sob pressão reduzida em um eva- porador rotatório seguido por purificação através de cromatografia de coluna empregando metanol e diclorometano (1:9) como eluente obter ácido 5-(3,3- dimetil-but-1 -inil)-3-[(trans-4-hidróxi-ciclo-hexil)-(trans-4-metil-ciclo- hexanocarbonil)-amino]-tiofeno-2-carboxílico como um sólido, 30 mg (30%). ESI - (M-H): 444,3.
Exemplo 2:
Preparação de Ácido 5-(3,3-dimetil-but-1-inil)-3-[(trans-4-metóxi-ciclo-hexil)- (trans-4-metil-ciclo-hexanocarbonil)-amino]-tiofeno-2-carboxílico.
Etapa I:
A uma solução de éster metílico de ácido 5-(3,3-dimetil-but-1- inil)-3-[(trans-4-hidróxi-ciclo-hexil)-(trans-4-metil-ciclo-hexanocarbonil)- amino]-tiofeno-2-carboxílico (0,200 g, 0,435 mmol) em DMF seco (2,0 mL) é adicionado iodometano (0,136 mL, 2,18 mmol), a mistura é resfriada a 0°C, e NaH (suspensão a 60% em óleo, 35 mg, 0,87 mmol) é adicionado em por- ções durante 5 minutos. A mistura é agitada a 0°C durante 1 hora e 40 minu- tos, e é extinguida por adição de água e acidificada com HCI a 2N. A mistura é diluída com acetato de etila e lavada com salmoura. A camada orgânica é separada, secada sobre Na2SO4, concentrado sob pressão reduzida. O resí- duo é purificado através de cromatografia de coluna em sílica gel eluindo 10
com 0 —> 50% de acetato de etila em hexano para produzir éster metílico de ácido 5-(3,3-dimetil-but-1-inil)-3-[(trans-4-metóxi-ciclo-hexil)-(trans-4-metil- ciclo-hexanocarbonil)-amino]-tiofeno-2-carboxílico (65 mg, 32%).
Etapa II:
Éster metílico de ácido 5-(3,3-dimetil-but-1-inil)-3-[(trans-4- metóxi-ciclo-hexil)-(trans-4-metil-ciclo-hexanocarbonil)-amino]-tiofeno-2- carboxílico da etapa I é hidrolisada como descrita previamente (Esquema 1, etapa VI) para produzir ácido 5-(3,3-dimetil-but-1-inil)-3-[(trans-4-metóxi- ciclo-hexil)-(trans-4-metil-ciclo-hexanocarbonii)-amino]-tiofeno-2-carboxílico como um sólido (65 mg, 32%). ESI - (M-H): 458,3.
Exemplo 3:
Ácido 5-(3,3-dimetil-but-1-inil)-3-[(trans-4-hidróxi-ciclo-hexil)-(trans-4- metil-ciclo-hexanocarbonil)-amino]-tiofeno-2-carboxílico
Etapa I
Etapa Il
ò
Etapa Ill
V-X
I s
Etapa I
Uma suspensão de éster metílico de ácido 3-amino-tiofeno-2-
carboxílico (5,0 g, 31,85 mmol) em THF seco (9 mL) é tratada com monoeti- Ieno cetal de 1,4-ciclo-hexanodiona (5,0 g, 32,05 mmol), seguido por diclore- to de dibutilestanho (482 mg, 1,59 mmol). Depois de 5 minutos, silano de fenila (4,3 mL, 34,96 mmol) é adicionado e a mistura reacional é agitada du- * rante a noite a temperatura ambiente. Depois da concentração, o resíduo é dissolvido em EtOAc e lavado com NaHCOs seguido por salmoura. A cama- da orgânica é separada, secada (Na2SO4), filtrada e concentrada. O resíduo é purificado através de cromatografia de coluna empregando acetato de etila 5 a 30% em hexano como eluente para produzir éster metílico de ácido 3-(1,4- dioxa-espiro[4,5]dec-8-ilamino)-tiofeno-2-carboxílico (4,5 g, 47% de produ- ção).
Procedimento alternativo:
Éster metílico de ácido 3-amino-tiofeno-2-carboxíiico (1 eq.) é dissolvido em diclorometano seguido por monoetileno acetal de 1,4-ciclo- hexanodiona (2 eq.) para obter uma solução ligeiramente amarela. Esta so- lução é adicionada à suspensão de NaBH(OAc)3 (2,2 eq.) em diclorometano. Ácido acético (2,4 eq.) é adicionado gota a gota durante um período de 15 minutos. A suspensão resultante é agitada a 20 ~25°C sob N2 durante 24 horas. A reação é extinguida por adição de água e agitada durante 1 hora. A camada de diclorometano é separada, tratada novamente com água e agita- da para outra 1 hora. A camada de diclorometano é separada e adicionada a uma solução de NaHCO3 saturada, agitada a 20 ~25°C durante 20 minutos. Alguns dos sólidos residuais brancos são filtrados e em seguida a camada k 20 orgânica é separada, secada (Na2SO4) e evaporada. Metanol é adicionado ao resíduo e evaporado até a secura. O resíduo é empregado de metanol e agitado durante 2 horas a 0°C. A suspensão é filtrada a vácuo e a massa filtrada resultando é lavada com metanol frio. O sólido branco é secado sob vácuo a 35 ~40°C durante cerca de 20 horas para produzir o composto títu- Io.
Etapa Il
A - Preparação de cloreto de ácido carboxílico de trans-4-metilciclo- hexila:
Cloreto de oxalila (2M em diclorometano, 17 mL) é adicionado 30 gota a gota a uma suspensão de ácido carboxílico de trans-4-metilciclo- hexila (2,3 g, 16,2 mmol) em diclorometano (5 mL) e DMF (0,1 mL). A mistu- ra reacional é agitada durante 3 horas a temperatura ambiente. Os voláteis são removidos sob pressão reduzida para obter o cloreto ácido cru que é diretamente usado para a próxima reação.
B - cloreto de ácido carboxílico de trans-4-metilciclo-hexila é adi- cionado a uma solução de éster metílico de ácido 3-(1,4-dioxa- espiro[4,5]dec-8-ilamino)-tiofeno-2-carboxílico (2,4 g, 8,08 mmol) em tolueno (18 mL) seguido por piridina (0,7 mL). A mistura resultante é em seguida agi- tada durante 16 horas ao refluxo. A mistura reacional é diluída com tolueno (7 mL) e resfriada a 5°C. Depois da adição de piridina (1,5 mL) e MeOH (0,8 mL), a mistura é agitada 2 horas a 5°C. O sólido branco é filtrado e lavado com tolueno. O filtrado é lavado com ácido cítrico a 10%, NaHCOs aquoso, secado (Na2SO4) e concentrado. O sólido é purificado através de cromato- grafia de coluna em sílica gel empregando 20% de EtOAc:hexano como elu- ente para obter éster metílico de ácido 3-[(1,4-dioxa-espiro[4,5]dec-8-il)- (trans-4-metil-ciclo-hexanocarbonil)-amino]-tiofeno-2-carboxílico (2,3 g, 68%).
Procedimento alternativo:
A uma solução de ácido carboxílico de trans-4-metilciclo-hexila (1,8 eq.) em tolueno sob nitrogênio é adicionado DMF anidroso. A mistura reacional é agitada e cloreto de tionila (2,16 eq.) é adicionado durante 3-5 20 minutos. A mistura é em seguida agitada durante 3 horas a temperatura am- biente. Quando a reação é concluída, tolueno é adicionado à mistura reacio- nal. A solução é em seguida evaporada sob pressão de nitrogênio reduzida à metade de seu volume. A solução é dissolvida em tolueno para obter uma solução de cloreto ácido a 1N.
Éster metílico de ácido 3-(1,4-dioxa-espiro[4,5]dec-8-ilamino)-
tiofeno-2-carboxílico (1 eq.) e piridina (2 eq.) são adicionados à solução de cloreto de ácido (IN). A mistura reacional é agitada ao refluxo durante 15 horas. Uma vez a reação ser concluída, a mistura reacional é resfriada a temperatura ambiente, e em seguida metanol e tolueno são adicionados a 30 esta. A mistura reacional é agitada durante 1 hora a temperatura ambiente e uma solução aquosa saturada de NaHCOs é adicionada. A camada orgânica é separada, secada (Na2SO4) e evaporada a cerca de 4 volumes de solven- ι te. À solução é adicionado 4 volumes de heptano enquanto agitando. O fras- co de reação é imerso em um banho de gelo e agitado durante 120 minutos; um sólido bege é filtrado e lavado com heptano frio, em seguida secado du- rante noite no forno a vácuo para obter o composto título.
5 Etapa Ill
n-BuLi (2 eq.) é adicionado gota a gota durante 10 minutos a uma solução fria (-40°C) de diisopropilamina (1 eq.) em THF seco. A mistura reacional é agitada à mesma temperatura durante 30 minutos. Em seguida uma solução de éster metílico de ácido 3-[(1,4-dioxa-espiro[4,5]dec-8-il)- 10 (trans-4-metil-ciclo-hexano-carbonil)-amino]-tiofeno-2-carboxílico (1 eq.) em THF é adicionado gota a gota (35 minutos) mantendo a temperatura interna ao redor de -40°C. A mistura reacional é agitada durante 30 minutos e uma solução de iodo (2 eq.) em THF é adicionado gota a gota, agitada durante 30 minutos à mesma temperatura antes de ser adicionado uma solução satura- 15 da de NH4CI. A mistura reacional é diluída com acetato de etila e água. A camada orgânica é separada e lavada com solução de tiossulfato de sódio a 5%. A camada orgânica é separada, secada (Na2SO4) e evaporada a uma suspensão e em seguida adicionado heptano. A suspensão é agitada a 0°C durante 30 minutos, filtrada e lavada com heptano para obter éster metílico 20 de ácido 3-[(1,4-dioxa-espiro[4,5]dec-8-il)-(trans-4-metil-ciclo-
hexanocarbonil)-amino]-5-iodo-tiofeno-2-carboxílico.
MS encontrado (eletrovaporização): (M+H): 548,21 Etapa IV
A um RBF de 25 mL sob nitrogênio, éster metílico de ácido 3- 25 [(1,4-dioxa-espiro[4,5]dec-8-il)-(trans-4-metil-ciclo-hexanocarbonil)-amino]-5- iodo-tiofeno-2-carboxílico (1 eq.), iodeto de cobre (0,025 eq.) e tris(dibenzilidenoacetona) dipaládio (0) (0,01 eq.) são empregados. DMF, trietilamina (2,5 eq.) e 3,3-dimetil-but-1-ino (2 eq.) são adicionados e a mistu- ra reacional é agitada a 40°C durante 2 horas sob uma atmosfera de N2. A 30 mistura reacional é filtrada sobre celita e lavada com acetato de etila. A solu- ção é diluída com água e extraída 2 vezes com acetato de etila. As fases orgânicas são combinadas e lavadas 3 vezes com água. A camada orgânica é separada, secada (Na2SO4), evaporada a cerca de 2 mL e em seguida 8 mL de heptano é adicionado. Ela é evaporado a 2 - 4 mL e resfriada em um banho gelado. O sólido branco formado é filtrado, lavado com heptano e se- cado no forno para obter éster metílico de ácido 5-(3,3-dimetil-but-1-inil)-3- 5 [(1,4-dioxa-espiro[4,5]dec-8-il)-(trans-4-metil-ciclo-hexanocarbonil)-amino]- tiofeno-2-carboxílico.
Etapa V
Éster metílico de ácido 5-(3,3-dimetil-but-1-inil)-3-[(1,4-dioxa- espiro[4,5]dec-8-il)-(trans-4-metil-ciclo-hexanocarbonil)-amino]-tiofeno-2- 10 carboxílico (1 eq.) é dissolvido em tetraidrofurano e tratado com solução de HCI a a 3,6 N. A reação é agitada a 40°C durante 5 horas. Água é adiciona- da em seguida e a mistura reacional é resfriada a temperatura ambiente. A mistura reacional é extraída com acetato de etila (2 χ 50 mL). Os extratos combinados são lavados com 25 mL de NaHCO3 saturado aquoso e 2 χ 50 15 mL de água. A camada orgânica é concentrada em um óleo grosso e 50 mL de heptano é adicionado à mistura para precipitar o composto desejada que é filtrado para produzir de éster metílico de ácido 5-(3,3-dimetil-but-1-inil)-3- [(trans-4-metil-ciclo-hexanocarbonil)-(4-oxo-ciclo-hexil)-amino]-tiofeno-2- carboxílico.
Etapa Vl
Éster metílico de ácido 5-(3,3-dimetil-but-1-inil)-3-[(trans-4-metil- ciclo-hexanocarbonil)-(4-oxo-ciclo-hexil)-amino]-tiofeno-2-carboxílico (1 eq.) é dissolvido em THF. Água é adicionada à mistura reacional e resfriada a - 25°C. NaBH4 (0,5 eq.) é adicionado em porções mantendo a temperatura a 25 baixo de -20°C. A mistura é agitada durante 2 horas a -25°C, HCI a 2N é a- dicionado em seguida e a solução é aquecida a temperatura ambiente. As fases são separadas e a camada aquosa é lavada com EtOAC. As fases orgânicas são combinadas e lavadas com salmoura e secadas sobre Na2SO4 e concentradas até a secura para produzir éster metílico de ácido 5- 30 (3,3-dimetil-but-1-inil)-3-[(4-hidróxi-ciclo-hexil)-(trans-4-metil-ciclo-
hexanocarbonil)-amino]-tiofeno-2-carboxílico como uma mistura de 93:7 de isômeros. A mistura de cis/trans crua é recristalizada em metanol para obter > 99% do isômero de trans.
Etapa Vll
O mesmo procedimento como informado anteriormente (exem-
plo 1, etapa VI) é seguido para obter ácido 5-(3,3-dimetil-but-1-inil)-3-[(trans-
4-hidróxi-ciclo-hexil)-(trans-4-metil-ciclo-hexanocarbonil)-amino]-tiofeno-2- carboxílico.
MS encontrado (eletrovaporização): (M-H): 444,3 Exemplo 4:
ácido 5-(3,3-Dimetil-but-1-inil)-3-[(trans-4-metil-ciclo-hexanocarbonil)- (cis-4-[1,2,3]triazol-1-il-ciclo-hexil)-amino]-tiofeno-2-carboxílico e ácido
5-(3,3-Dimetil-but-1-inil)-3-[(trans-4-metil-ciclo-hexano-carbonil)-(trans-
4-[1,2,3]triazol-1-il-ciclo-hexil)-amino]-tiofeno-2-carboxílico
Etapa I:
A uma solução de éster metílico de ácido 3-amino-5-(3,3-dimetil- but-1-inil)-tiofeno-2-carboxílico (exemplo 9) (0,387 g, 1,6 mmol) e 4-
[1,2,3]triazol-1-il-ciclo-hexanona (0,27 g, 1,6 mmol) em THF seco é adiciona- do dicloreto de dibutilestanho(0,024 g, 0,080 mmol) seguido por fenilsilano (0,276 ml, 2,2 mmol). A mistura é agitada durante a noite a temperatura am- biente. O solvente é evaporado sob pressão reduzida, e o resíduo é diluído com acetato de etila. A camada orgânica é lavada com água e salmoura, secada com sulfato de sódio, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O
Etapa Ill resíduo é purificado através de cromatografia de coluna em sílica gel empre- gando gradiente de 50 - 100% de acetato de etila em hexano para produzir éster metílico de ácido 5-(3,3-dimetil-but-1-inil)-3-(4-[1,2,3]triazol-1-il-ciclo- hexilamino)-tiofeno-2-carboxílico.
5 Etapa II:
A uma solução de éster metílico de ácido 5-(3,3-dimetil-but-1- inil)-3-(4-[1,2,3]triazol-1-il-ciclo-hexilamino)-tiofeno-2-carboxílico (0,20 g, 0,50 mmol) em tolueno (1 ml) é adicionado uma solução de cloreto de ácido car- boxílico de trans-4-metilciclo-hexila a 1 M (1,0 ml, 1,0 mmol) e piridina (0,046 10 ml, 0,58 mmol). A mistura é agitada durante a noite a 105°C e diluída com acetato de etila. A camada orgânica é lavada com NaHCO3 saturado (2 X) e salmoura. A camada orgânica é secada com sulfato de sódio, filtrada e con- centrada sob pressão reduzida. O resíduo é purificado através de cromato- grafia de coluna em sílica gel (20% de acetato de etila/hexano a 100% de 15 acetato de etila seguido por 10% de MeOH/ acetato de etila) para produzir éster metílico de ácido 5-(3,3-dimetil-but-1-inil)-3-[(trans-4-metiI-ciclo- hexanocarbonil)-(4-[1,2,3]triazol-1-il-ciclo-hexil)-amino]-tiofeno-2-carboxílico. Etapa III:
Éster metílico de ácido 5-(3,3-dimetil-but-1-inil)-3-[(trans-4-metil- ciclo-hexanocarbonil)-(4-[1,2,3]triazol-1 -il-ciclo-hexil)-amino]-tiofeno-2-
carboxílico (0,13 g, 0,25 mmol) é hidrolisado com hidróxido de lítio como an- teriormente descrito (exemplo 1, etapa VI) para produzir depois da purifica- ção de HPLC o isômero puro ácido 5-(3,3-dimetil-but-1-inil)-3-[(trans-4-metil- ciclo-hexanocarbonil)-(cis-4-[1,2,3]triazol-1-il-ciclo-hexíl)-amino]-tiofeno-2- 25 carboxílico e ácido 5-(3,3-dimetil-but-1-inil)-3-[(trans-4-metíl-ciclo- hexanocarbonil)-(trans-4-[1,2,3]triazol-1-il-ciclo-hexil)-amino]-tiofeno-2- carboxílico.
MS encontrado (eletrovaporização): (M+H): 497,4 Exemplo 5:
Ácido 5-(3,3-dimetil-but-1 -inil)-3-[(trans-4-metil-ciclo-hexanocarbonil)- (cis-4-[1,2,4]triazol-1-il-ciclo-hexiI)-amino]-tiofeno-2-carboxílico e ácido
5-(3,3-dimetil-but-1-inil)-3-[(trans-4-metil-ciclo-hexano - carbonil)-(trans- 4-[1,2,4]tríazol-1-il-cíclo-hexil)-amino]-tiofeno-2-carboxílico
Ν,^Ν
Etapa I
Etapa Il
Etapa Ill
N
Etapa I:
Aminação redutiva de éster metílico de ácido 3-amino-5-(3,3-
dimetil-but-1-inil)-tiofeno-2-carboxílico (0,237 g, 1,0 mmol) e 4-[1,2,4]triazol- 1-il-ciclo-hexanona (0,170 g, 1,0 mmol) é executado sob as mesmas condi- ções anteriormente descritas usando dicloreto de dibutilestanho e fenilsilano para produzir éster metílico de ácido 5-(3,3-dimetil-but-1-inil)-3-(4-
[1,2,4]triazol-1-il-ciclo-hexilamino)-tiofeno-2-carboxílico.
[1,2,4]triazol-1-il-ciclo-hexilamino)-tiofeno-2-carboxílico (0,27 g, 0,70 mmol) é acilado com cloreto de ácido carboxílico de trans-4-metilciclo-hexila como anteriormente descrito para produzir éster metílico de ácido 5-(3,3-dimetil- but-1 -inil)-3-[(trans-4-metil-ciclo-hexanocarbonil)-(4-[1,2,4]triazol-1 -il-ciclo- hexi!)-amino]-tiofeno-2-carboxílico.
ciclo-hexanocarbonil)-(4-[1,2,4]triazol-1-il-ciclo-hexil)-amino]-tiofeno-2- carboxílico (0,244 g, 0,48 mmol) é hidrolisado com hidróxido de lítio como anteriormente descrito (exemplo 1, etapa VI) para produzir depois da purifi- cação de HPLC o isômero puro ácido 5-(3,3-dimetil-but-1-inil)-3-[(trans-4-
Etapa II:
10
Éster metílico de ácido 5-(3,3-dimetil-but-1-inil)-3-(4-
Etapa III:
Éster metílico de ácido 5-(3,3-Dimetil-but-1-inil)-3-[(trans-4-metil- metil-ciclo-hexanocarbonil)-(cis-4-[1,2,4]triazol-1 -il-ciclo-hexil)-amino]-tiofeno- 2-carboxílico e ácido 5-(3,3-dimetil-but-1-inil)-3-[(trans-4-metil-ciclo- hexanocarbonil)-(trans-4-[1,2,4]triazol-1-il-ciclo-hexil)-annino]-tiofeno-2- carboxílico.
MS encontrado (eletrovaporização): (M+H): 497,4 Exemplo 6:
Ácido 5-(3,3-dimetil-but-1-inil)-3-[(trans-4-metil-ciclo-hexanocarbonil)- (trans-4-[1,253]triazol-1-il-ciclo-hexil)-amino]-tiofeno-2-carboxílico.
Etapa I:
A uma solução de éster metílico de ácido 5-(3,3-dimetil-but-1-
inil)-3-[(cis-4-hidróxi-ciclo-hexil)-(trans-4-metil-ciclo-hexanocarbonil)-amino]- tiofeno-2-carboxílico (0,92 g, 2,0 mmol) em 10 ml de CH2CI2 é adicionado a 0°C cloreto de metanossulfonila (0,31 mL, 4,0 mmol) seguido por trietilamina (0,56 ml, 4,0 mmol). A mistura reacional é agitada a temperatura ambiente
durante 24 horas e tratada com água. A camada aquosa é extraída 2 vezes com CH2CI2· A camada orgânica é secada com sulfato de sódio, filtrada e concentrada sob pressão reduzida para produzir éster metílico de ácido 5- (3,3-dimetií-but-1-inil)-3-[(cis-4-metanosulfonilóxi-ciclo-hexil)-(trans-4-metil-
cicIo-hexanocarboniI)-amino]-tiofeno-2-carboxílico.
Etapa II:
A uma solução de éster metílico de ácido 5-(3,3-dimetil-but-1-
inil)-3-[(cis-4-metanosulfoniIóxi-cíclo-hexil)-(trans-4-metil-ciclo-
hexanocarbonil)-amino]-tiofeno-2-carboxílico (1,16 g, 2,00 mmol) em 10 ml de DMF é adicionado azida de sódio (0,65 g, 10 mmol). A mistura reacional é agitada durante 48 horas a 50°C. A mistura é diluída com acetato de etila, lavada 3 vezes com água e 1 vez com salmoura. A camada orgânica é se- 10 cada com sulfato de sódio, filtrada e concentrada sob pressão reduzida para produzir éster metílico de ácido 3-[(trans-4-azido-ciclo-hexil)-(trans-4-metil- ciclo-hexanocarbonil)-amino]-5-(3,3-dimetil-but-1-inil)-tiofeno-2-carboxílico. Etapa III:
Uma solução de éster metílico de ácido 3-[(trans-4-azido-ciclo- 15 hexil)-(trans-4-metil-ciclo-hexanocarbonil)-amino]-5-(3,3-dimetil-but-1 -inil)- tiofeno-2-carboxílico (1,0 g, 2,0 mmol) em trimetilsililacetileno (1,4 ml, 10 mmol) é tratada em microonda a 120°C durante 2 horas. A mistura é concen- trada sob pressão reduzida e o resíduo é purificado através de cromatografia de coluna em sílica gel (5% de acetato de etila/hexano para 100% de aceta- 20 to de etila) para produzir éster metílico de ácido 5-(3,3-dimetil-but-1-inil)-3- {(trans-4-metil-ciclo-hexanocarbonil)-[trans-4-(4-trimetilsilanil-[1,2,3]triazol-1- il)-ciclo-hexil]-amino}-tiofeno-2-carboxílico.
Etapa IV:
A uma solução de éster metílico de ácido 5-(3,3-dimetil-but-1- inil)-3-{(trans-4-metil-cicIo-hexanocarbonil)-[trans-4-(4-trimetilsilanil-
[1,2,3]triazol-1-il)-ciclo-hexil]-amino}-tiofeno-2-carboxílico (0,48 g, 0,82 mmol) em THF (2,0 ml) é adicionado TBAF a 1,0 M em THF (1,23 ml, 1,23 mmol). A mistura reacional é agitada durante 24 horas e tratada com água e solução de cloreto de amônio saturada. A camada aquosa é extraída com acetato de 30 etila. A camada orgânica é lavada com salmoura, secada com sulfato de só- dio, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo é purificado atra- vés de cromatografia de coluna em sílica gel (50% de acetato de eti- la/hexano para 100% acetato de etila) para produzir éster metílico de ácido 5-(3,3-dimetil-but-1-inil)-3-[(trans-4-metil-ciclo-hexanocarbonil)-(trans-4- [1,2,3]triazol-1-il-ciclo-hexil)-amino]-tiofeno-2-carboxílico.
Etapa V:
5 Éster metílico de ácido 5-(3,3-dimetil-but-1-inil)-3-[(trans-4-metil-
ciclo-hexanocarbonil)-(trans-4-[1,2,3]triazol-1-il-ciclo-hexil)-amino]-tiofeno-2- carboxílico (0,27 g, 0,52 mmol) é hidrolisado com hidróxido de lítio como an- teriormente descrito (exemplo 1, etapa VI) para produzir depois da purifica- ção de HPLC ácido 5-(3,3-dimetil-but-1-inil)-3-[(trans-4-metil-ciclo- 10 hexanocarbonil)-(trans-4-[1,2,3]triazol-1 -il-ciclo-hexil)-amino]-tiofeno-2- carboxílico.
MS encontrado (eletrovaporização): (M+H): 497,4 Intermediário 2: 4-[1,2,3]triazol-1-il-ciclo-hexanona
,o
Etapa I . Etapa Il
Etapa IV
Etapa I:
Uma mistura de éster de 1,4-dioxa-espiro[4,5]dec-8-ila de ácido
metanossulfônico (2,80 g, 11,9 mmol) e azida de sódio (3,86 g, 59,3 mmol) em 50 mL de DMF seco é agitada durante 20 horas a 100°C sob nitrogênio. A mistura final é resfriada a temperatura ambiente diluída com salmoura e extraída com três porções de éter. As porções orgânicas são combinadas, 20 secadas sobre Na2SO4 e concentradas para produzir 8-azido-1,4-dioxa- espiro[4,5]decano.
Etapa II:
Uma mistura de 8-azido-1,4-dioxa-espiro[4,5]decano (1,00 g, 5
10
15
20
5,43 mmol) e 1 -(trimetilsilil)propina (3,76 mL, 27,1 mmol) é submetida a mi- cro-onda a 120°C durante 2 horas. A mistura é concentrada sob vácuo para remover o excesso de 1 -(trimetilsilil)propina e 1-(1,4-dioxa-espiro[4,5]dec-8- il)-4-trimetilsilanil-1H-[1,2,3]triazol cru é obtido.
Etapa III:
Uma solução de 1-(1,4-dioxa-espiro[4,5]dec-8-il)-4-trimetilsilanil- 1H-[1,2,3]-triazol (1,60 g, 5,68) em 41 mL de THF seco é tratada por uma solução a 1M de fluoreto de tetrabutilamônio em THF (9,0 mL, 9,0 mmol). A mistura resultante é agitada durante 48 horas a temperatura ambiente sob nitrogênio. Ela é diluída com EtOAc, lavada com cloreto de amônio aquoso saturado, água e salmoura, secada sobre Na2SO4 e concentrada para pro- duzir 1 -(1,4-dioxa-espiro[4,5]dec-8-il)-1 H-[1,2,3]triazol.
Etapa IV:
1-(1,4-Dioxa-espiro[4,5]dec-8-il)-1H-[1,2,3]triazol (1,06 g, 5,06 mmol) é submetido ao mesmo procedimento como para o intermediário 1 etapa Ill para produzir 4-[1,2,3]triazol-1-il-ciclo-hexanona como um sólido branco.
Intermediário 1: 4-[1,2,4]triazol-1-il-ciclo-hexanona
Etapa I:
Éster de 1,4-dioxa-espiro[4,5]dec-8-il de ácido metanossulfônico é preparado de acordo com: Cheng, Chen Yu; Wu, Shou Chien; Hsin, Ling Wei; Tam, S., William. CoIL Med., Natl. Taiwan Univ., Taipei, Taiwan. Journal of Medicinal Chemistry (1992), 35(12), 2243-7.
Etapa II:
Uma solução de éster de 1,4-dioxa-espiro[4,5]dec-8-ila de ácido metanossulfônico (567 mg, 2,40 mmol) e 1,2,4-triazol (232 mg, 3,36 mmol) em DMF seco (5,00 mL) é tratada com hidreto de sódio a 60% (125 mg, 3,12 mmol) a temperatura ambiente sob nitrogênio. A mistura resultante é agitada a 65°C durante 72 horas. Ela é despejada em água gelada (75 ml_), extraí- das 3 porções de 75 mL de EtOAc. As porções orgânicas são combinadas, secadas sobre NaaSO4 anidroso e concentradas. O sólido é purificado atra- 5 vés de cromatografia de coluna em sílica gel empregando um gradiente de 100% de EtOAc a 5% de MeOH:EtOAc como eluente para fornecer o com- posto final 1-(1,4-dioxa-espiro[4,5]dec-8-il)-1H-[1,2,4]triazol como um sólido branco.
mmol) é dissolvido em uma mistura de 1:1 de THF e solução aquosa de HCI a 3N (9 mL). A mistura resultante é agitada a 40°C durante 5 horas. A maio- ria do THF é removido sob vácuo em seguida a mistura restante é neutrali- zada empregando uma solução aquosa de NaOH a 3N até que um pH bási-
co fosse alcançado. É extraído com 3 porções de 10 mL de diclorometano. As porções orgânicas são combinadas, secadas sobre NaaSO4 anidroso e concentradas para produzir 4-[1,2,4]triazol-1-il-ciclo-hexanona como um sóli- do ceroso branco.
Exemplo 7:
Preparação de ácido 5-(3,3-dimetil-but-1-inil)-3-[(trans-4-fluoro-ciclo- hexil)-(trans-4-metil-ciclo-hexanocarbonil)-amino]-tiofeno-2-carboxílico
hidróxi-ciclo-hexil)-(trans-4-metil-ciclo-hexanocarbonil)-amino]-tiofeno-2- carboxílico (102 mg, 0,23 mmol) em CH2CI2 seco (2 mL) é adicionado DAST 25 (DietilaminossuIfurtrifIuoreto) (90 pL, 0,69 mmol), e a mistura é agitada du- rante 4 horas a temperatura ambiente. Em seguida ela é diluída com CH2CI2, água é adicionada à mistura, e ela é vigorosamente agitada durante 20 mi- nutos. A fração orgânica é separada, secada sobre Na2SO4, concentrada, e
Etapa III:
10
1-(1,4-Dioxa-espiro[4,5]dec-8-il)-1H-[1,2,4]triazol (379 mg, 1,81
A uma suspensão de ácido 5-(3,3-dimetil-but-1-inil)-3-[(cis-4- o resíduo é purificado através de HPLC preparativa para produzir ácido 5-
(3,3-dimetil-but-1-inil)-3-[(trans-4-fluoro-ciclo-hexil)-(trans-4-metil-ciclo-
hexanocarbonil)-amino]-tiofeno-2-carboxílico.
MS encontrado (eletrovaporização): [M+H]: 448,30 Exemplo 8:
Preparação de cloridrato de ácido 5-(3,3-dimetil-but-1-inil)-3-[(trans-4-
metil-ciclo-hexanocarbonil)-(1-metil-piperidin-4-il)-amino]-tiofeno-2-
carboxílico:
i-x___I NHBoc
Etapa Il
Etapa
boc
boc
Etapa I:
A uma solução de éster metílico de ácido 3-(terc-
butoxicarbonil)amino-5-bromo-tiofeno-2-carboxíHco (4,566 g, 13,58 mmol) em DMF seco (40 mL) é adicionado iodeto de cobre (I) (52 mg, 0,27 mmol), Pd2dba3 (622 mg, 0,68 mmol) e trietilamina (9,46 mL, 67,9 mmol), e a mistu- ra é desoxigenada através de nitrogênio borbulhando através de solução
durante 10 minutos. Em seguida terc-butilacetileno (6,62 mL, 54,32 mmol) e BINAP (676 mg, 1,09 mmol) é adicionado à mistura, e ela aquecida a 60°C durante a noite sob nitrogênio. A mistura é diluída com CH2Cl2 e filtrada atra- vés de celita lavando com CH2Cb- O filtrado é lavado com salmoura, a fra- ção orgânica é separada, secada sobre Na2SO4, concentrada, e o resíduo é purificado através de cromatografia de coluna em sílica gel eluindo com gra- diente de EtOAc em hexano para produzir éster metílico de ácido 5-(3,3- dimetil-but-1-inil)-3-(terc-butoxicarbonil)amino-tiofeno-2-carboxílico.
1H RMN (CDCI3) δ, ppm: 1,27 (s, 9H), 1,51 (s, 9H), 3,84 (s, 3H), 7,87 (s, 1H), 9,24 (bR.s, 1H)
MS encontrado (eletrovaporização): [M+H] 338,17 Etapa II:
A uma solução de éster metílico de ácido 5-(3,3-dimetil-but-1-
inil)-3-(terc-butoxicarbonil)amino-tiofeno-2-carboxílico (4,344 g, 9,58 mmol) em CH2CI2 (30 mL) é adicionado ácido trifluoroacético (30 mL), e a mistura é agitada durante a noite a temperatura ambiente. Em seguida ela é evapora- do até a secura, o resíduo obtido é redissolvido em CH2CI2 e lavado com 15 NaHCO3 aquoso e salmoura. A fração orgânica é separada, secada sobre Na2SO4, e concentrada para produzir 3,135 g de éster metílico de ácido 5- (3,3-dimetil-but-1 -inil)-3-amino-tiofeno-2-carboxílico cru.
1H RMN (CDCI3) δ, ppm: 1,28 (s, 9H), 3,80 (s, 3H), 5,36 (br.s, 2H), 6,49 (s, 1H)
MS encontrado (eletrovaporização): [M+H] 238,11
Etapa III:
A uma solução de éster metílico de ácido 5-(3,3-dimetil-but-1- inil)-3-amino-tiofeno-2-carboxílico (1,512 g, 5,97 mmol) e N-terc- butoxicarbonil-piperidin-4-ona (1,189 g, 5,97 mmol) em 2 mL de THF seco é 25 adicionado dicloreto de dibutilestanho(181 mg, 0,60 mmol), e a mistura é agitada durante 10 minutos a temperatura ambiente sob nitrogênio. Em se- guida fenilsilano (810 pL, 6,57 mmol) é adicionado, e a mistura é agitada durante 24 horas a temperatura ambiente. 595 mg adicionais de N-terc- butoxicarbonil-piperidin-4-ona, 90 mg de dicloreto de dibutilestanho e 405 pL 30 de fenilsilano são adicionados, e a mistura é agitada durante outras 24 ho- ras. Em seguida a mistura é diluída com CH2CI2, lavada com salmoura, a fração orgânica é separada, secada sobre Na2SO4, e concentrada para pro- * duzir 5,142 g de éster metílico de ácido 5-(3,3-dimetil-but-1-inil)-3-(N-terc- butoxicarbonil-piperidin-4-il)amino-tiofeno-2-carboxílico cru.
Etapa IV:
Cloreto de ácido carboxílico de trans-4-metilciclo-hexila (23,88 5 mmol) e piridina (2,89 mL, 35,82 mmol) são adicionados a uma solução de éster metílico de ácido 5-(3,3-dimetil-but-1-inil)-3-(N-terc-butoxicarbonil- piperidin-4-il)amino-tiofeno-2-carboxílico da etapa Ill (5,142 g) em tolueno seco (50 mL). A mistura é refluxada durante 24 horas, em seguida ela é tra- zida a temperatura ambiente, e a quantidade adicional de piridina (1,0 mL) e 10 MeOH (5 mL) são adicionadas. Em seguida a mistura é diluída com CH2CI2, lavada com salmoura, a fração orgânica é separada, secada sobre Na2SO4, e concentrada para produzir 5,198 g de éster metílico de ácido 5-(3,3-dimetil- but-1-inil)-3-[(trans-4-metil-ciclo-hexanocarbonil)-(N-terc-butoxicarbonil- piperidin-4-il)amino]-tiofeno-2-carboxílico cru contendo quantidades variáveis 15 de éster metílico de ácido 5-(3,3-dimetil-but-1-inil)-3-[(trans-4-metil-ciclo- hexanocarbonil)-(piperidin-4-il)-amino]-tiofeno-2-carboxílico.
Etapa V:
O produto da etapa IV (5,198 g) é dissolvido em 30 mL de CH2CI2 e tratado com 20 mL de ácido trifluoroacético. A mistura é agitada 20 durante a noite a temperatura ambiente, em seguida ela é evaporada até a secura, o resíduo obtido é redissolvido em CH2CI2 e lavado com NaHCOs aquoso e salmoura. A fração orgânica é separada, secada sobre Na2SO4, e concentrada para produzir 5,340 g de éster metílico de ácido 5-(3,3-dimetil- but-1-inil)-3-[(trans-4-metil-ciclo-hexanocarbonil)-(piperidin-4-il)amino]- 25 tiofeno-2-carboxíIico cru.
Etapa VI:
A uma solução do produto da etapa V (5,340 g) em 1,2- dicloroetano (60 mL) é adicionado formaldeído (1,94 mL de solução aquosa a 37%, 23,88 mmol), seguido por triacetoxiboroidreto de sódio (2,403 g, 30 11,34 mmol) em porções durante 20 minutos. A mistura é agitada durante a noite a temperatura ambiente, em seguida água é adicionada à mistura, e ela é extraída com CH2CI2. A fração orgânica é lavada com NaHCO3 aquoso e salmoura, secada sobre NaaSO4, concentrada e purificada através de cro- matografia de coluna em sílica gel eluindo com O -10% de MeOH em CH2Cb para produzir éster metílico de ácido 5-(3,3-dimetil-but-1-inil)-3-[(trans-4- metil-ciclo-hexanocarbonil)-(1-metil-piperidin-4-il)-amino]-tiofeno-2- carboxílico.
Etapa VII:
hidróxido de lítio como anteriormente descrito (exemplo 1, etapa VI) para produzir depois da purificação de HPLC cloridrato de ácido 5-(3,3-dimetil- but-1-inil)-3-[(trans-4-rnetil-ciclo-hexanocarbonil)-(1-metil-piperidin-4-il)- amino]-tiofeno-2-carboxílico.
MS encontrado (eletrovaporização): [M+H]: 445,29 Exemplo 9:
Ácido 5-(3,3-dimetil-but-1-inil)-3-[(trans-4-hidróxi-ciclo-hexil)-(trans-4- metil-ciclo-hexano-carbonil)-amino]-tiofeno-2-carboxílico.
O produto da Etapa Vl (281 mg, 0,61 mmol) é hidrolisado com
oo o
Etapa Ill
Etapa I 1 Éster metílico de ácido 3-[(1,4-dioxa-espiro[4,5]dec-8-il)-(trans-4-
metil-cicIo~hexanocarbonil)-amino] -5-iodo-tiofeno-2-carboxílico (do exemplo 3) é dissolvido em tetraidrofurano e tratado com solução de HCI a 3N. A rea- ção é agitada a 40°C durante 3 horas. A mistura reacional é evaporada sob 5 pressão reduzida. A mistura é dissolvida em EtOAc e lavada com solução de NaHCO3 aquosa saturada. A camada orgânica é separada, secada sobre Na2SO4, filtrada e concentrada para obter o composto título.
Etapa Il
A um solução fria (O0C) de éster metílico de ácido 5-iodo-3- 10 [(trans-4-metil-ciclo-hexanocarboníl)-(4-oxo-ciclo-hexil)-amino]-tiofeno-2-
carboxílico em MeOH sob uma atmosfera de N2, NaBH4 é adicionado em porções e é agitado. Depois que a reação é concluída, HCI a 2% é adiciona- do e agitado durante 15 minutos. A mistura reacional é concentrada sob vá- cuo até a secura. O resíduo é dividido entre água e EtOAC. A camada orgâ- 15 nica é separada, secada sobre MgSO4 e concentrada até a secura. O resí- duo é purificado através de cromatografia de coluna em sílica gel empregan- do EtOAc:hexano como eluente para obter o composto título.
Etapa Ill
A uma solução de éster metílico de ácido 3-[(trans-4-hidróxi- " 20 ciclo-hexil)-(trans-4-metil-ciclo-hexanocarbonil)-amino]-5-iodo-tiofeno-2-
carboxílico e etinil-trimetil-silano em DMF, trietilamina e tris(dibenzilidenoacetona) dipaládio (O) são adicionados e a mistura reacional é agitada a 60°C durante 16 horas sob uma atmosfera de N2. DMF e trietila- mina são removidos sob pressão reduzida e o resíduo é dividido entre água 25 e acetato de etila. A camada orgânica é separada, secada (Na2SO4), con- centrada e o resíduo é purificado através de cromatografia de coluna empre- gando acetato de etila e hexano (1:2) como eluente para obter o composto título.
Etapa IV
30 Éster metílico de ácido 3-[(trans-4-Hidróxi-ciclo-hexil)-(trans-4-
metil-ciclo-hexanocarbonil)-amino]-5-trimetil-silaniletinil-tiofeno-2-carboxílico e 2-cloro-2-metilpropano são empregados em diclorometano e adicionado 10
15
20
cloreto de alumínio sublimado recentemente a -78°C. A mistura reacional é agitada à mesma temperatura durante 6 horas. A mistura reacional é vertida em água, diluída com diclorometano. A camada orgânica é separada, seca- da (Na2SO4) e concentrada. O resíduo é purificado através de cromatografia de coluna empregando acetato de etila e hexano para obter o composto títu-
lo.
Ref.: J. Chem. Soc., Chem. Commun., 1982, 959-960.
Etapa V
Éster metílico de ácido 5-(3,3-dimetil-but-1-inil)-3-[(trans-4- hidróxi-ciclo-hexil)-(trans-4-metil-ciclo-hexano-carbonil)-amino]-tiofeno-2- carboxílico é dissolvido em uma mistura de 3:2:1 de THF:metanol:H20 e tra- tado com uma solução a 1N de LiOH-H2O. Depois de 2 horas de agitação a 60°C, a mistura reacional é concentrada sob pressão reduzida em um eva- porador rotatório. A mistura é dividida entre acetato de etila e água. A cama- da de água é acidifícada empregando HCI a 0,1 N. A camada de EtOAc é separada e secada sobre Na2SO4. O solvente é removido e o resíduo é puri- ficado através de cromatografia de coluna empregando metanol e diclorome- tano (1:9) como eluente para obter o composto título.
Tabela 1
Estrutura Nome químico Massa * 1 OH ÁCIDO 5-(3,3-DIMETIL- (M-H): ^CH’ BUT-1-INIL)-3- 444,3 H3C CH3 0H [(TRANS-4-HIDRÓXI- CICLO-HEXIL)- (TRANS-4-METIL- CICLO- HEXANOCARBONIL)- AMINO]-TIOFENO-2- CARBOXÍLICO Estrutura Nome químico Massa * 2 0'CHs ÁCIDO 5-(3,3-DIMETIL- (M-H): Í^CH' BUT-1-INIL)-3- 458,3. H,<í [(TRANS-4-METÓXI- CICLO-HEXIL)- (TRANS-4-METIL- CICLO- HEXANOCARBONIL)- AMINO]-TIOFENO-2- CARBOXÍLICO 3 N=rN ÁCIDO 5-(3,3-DIMETIL- (M+H): V" BUT-1-INIL)-3- 497,4 nH [(TRANS-4-METIL- HgCC^S^O CICLO- H3C HEXANOCARBONIL)- (CIS-4-[1,2,4]TRIAZOL- 1 -IL-CICLO-HEXIL)- AMIN0]-TI0FEN0-2- CARBOXÍLICO 4 A ÁCIDO 5-(3,3-DIMETIL- (M+H): v~ BUT-1-INIL)-3- 497,4 _ N-^ [(TRANS-4-METIL- H3CCH^ItO CICLO- h/ HEXANOCARBONIL)- (TRANS-4- [1,2,4]TRIAZOL-1 -IL- CICLO-HEXIL)- AMINO]-TIOFENO-2- CARBOXÍLICO „C^:^CH· ÁCIDO 5-(3,3-DIMETIL- (M-H): h BUT-1-INIL)-3-[(CIS-4- 444,52 H.C J °H HIDRÓXI-CICLO- HEXIL)-(TRANS-4- METIL-CICLO- HEXANOCARBONIL)- AMINO]-TIOFENO-2- CARBOXÍLICO Estrutura Nome químico Massa * 6 hA ^ch3 ÁCIDO 5-(3,3-DIMETIL- (M+H): ■" Q / BUT-1-INIL)-3- 445,29 r< [(TRANS-4-METIL- JTL/°° CICLO- H3C HEXANOCARBONIL)- H3C-V" \ (1-METIL-PIPERIDIN- 3 / OH 4-il)-AMINO]-TIOFENO- H3C 2-CARBOXÍLICO; CLORIDRATO 7 „,'N"n ÁCIDO 5-(3,3-DIMETIL- (M+H): /r\J CHs BUT-1-INIL)-3- 497,4 Vy [(TRANS-4-METIL- Η3θ9^==^^γΟ CICLO- H3C HEXANOCARBONIL)- (4-CIS-[1,2,3]TRIAZOL- 1-IL-CICLO-HEXIL)- AMINO]-TIOFENO-2- CARBOXÍLICO 8 Ό ÁCIDO 5-(3,3-DIMETIL- (M+H): N-N BUT-1-INIL)-3- 497,4 V [(TRANS-4-METIL- /K CICLO- HiJ HEXANOCARBONIL)- (TRANS-4- [1,2,3]TRIAZOL-1-IL- CICLO-HEXIL)- AMINO]-TIOFENO-2- CARBOXÍLICO 9 F ÁCIDO 5-(3,3-DIMETIL- (M+H): I^ch- BUT-1-INIL)-3- 448,30 H3CX^^^t8 [(TRANS-4-FLU0R0- H3C CH3 0H CICLO-HEXIL)- (TRANS-4-METIL- CICLO- HEXANOCARBONIL)- AMINO]-TIOFENO-2- CARBOXÍLICO * análises espectrais de massa são registradas usando espectrometria de massa por eletrovaporização.
Exemplo 10: Avaliação de compostos No Ensaio de RNA Polimerase Dependente de RNA de HCV
As seguintes referências são todas incorporadas por referência:
1. Behrens, S!, Tomei, L., De Francesco, R., (1996) EMBO 15,
12-22,
2. Harlow, E, e Lane, D., (1988) Antibodies: A Laboratory Manu- al. Cold Spring Harbord Laboratory. Cold Spring Harbord. NY.
3. Lohmann, V., Kõrner, F., Herian, U., e Bartenschlager, R.,
(1997) J. Virol 71, 8416-8428
4. Tomei, L., Failla, C., Santolini, E., De Francesco, R., e La Mo- nica, N., (1993) J Virol 67, 4017-4026
Os compostos são avaliados empregando-se um ensaio de po- 15 Iimerase in vitro contendo RNA polimerase dependente de RNA de HCV re- combinante purificado (proteína NS5B). NS5B de HCV é expresso em célu- las de inseto empregando-se um baculovírus recombinante como vetor. Os procedimentos experimentais empregados para a clonagem, expressão e purificação da proteína NS5B de HCV são descritos abaixo. A seguir, estão 20 os detalhes dos ensaios de RNA polimerase dependente de RNA para testar os compostos.
Expressão da proteína NS5B de HCV em células de inseto:
O cDNA que codifica a proteína NS5B inteira da cepa de HCV- Bk, genótipo 1b, foi amplificado por PCR empregando-se os iniciadores 25 NS5Nhe5' (5-GCTAGCGCTAGCTCAATGTCCTACACATGG-3') e XhoNS53' (Si-Ctcgagctcgagcgtccatcggttggggag-S') e o piasmídeo pcd 3.8-9.4 como modelo (Tomei e outros, 1993). NS5Nhe5' e XhoNS53' contêm dois sítios Nhel e Xhol (seqüências sublinhadas), respectivamente, na sua terminação 5’. O fragmento de DNA amplificado foi clonado no piasmídeo de 30 expressão bacteriano pET-21b (Novagen) entre os sítios de restrição Nhel e Xhol, para gerar o piasmídeo pET/NS5B. Este piasmídeo foi depois empre- gado como modelo para amplificar em PCR a região de codificação de NS5B, empregando-se os iniciadores NS5B-H9 (51- ATACATATGGCTAGCATGTCAATGTCCTACACATGG-3') e NS5B-R4 (5'- GGATCCGGATCCCGTTCATCGGTTGGGGAG-3'1)· NS5B-H9 abrange uma região de 15 nucleotídeos no piasmídeo pET-21b seguida pelo códon de 5 iniciação de translação (ATG) e 8 nucleotídeos correspondendo à termina- ção 5' da região de codificação de NS5B (nt. 7590-7607 na seqüência de HCV com o número de acessão M58335). NS5B-R4 contém dois sítios Ba- m\i\ (sublinhado) seguidos por 18 nucleotídeos que correspondem à região ao redor do códon de interrupção no genoma de HCV (nt. 9365-9347). A se- 10 quência amplificada, de 1,8 kb, foi digerida com NheI e BamYW e ligada a um piasmídeo de pBlueBacll pré-digerido (Invitrogen). O piasmídeo recombinan- te resultante foi designado pBac/NS5B. Células Sf9 foram cotransfectadas com 3 pg de pBac/NS5B, junto com 1 pg de DNA de baculovírus Iinearizado (Invitrogen), tal como descrito no protocolo do fabricante. Em seguida à dois 15 círculos de purificação de placa, um baculovírus recombinante de NS5B, BacNS5B, foi isolado. A presença da proteína NS5B recombinante foi de- terminada por análise de mancha do Oeste (Harlow e Lane, 1988) de células Sf9 infectadas por BacNS5B, empregando um antissoro policlonal de coelho (anti-NS5B) instigado contra uma versão rotulada por His da proteína NS5B 20 expressa em E. coli. Infecções de células Sf9 com este vírus purificado na placa foram executadas em frascos giratórios de um litro a uma densidade celular de 1,2 x 106 células/ml e uma multiplicidade de infecção de 5. Preparação de uma proteína NS5B recombinante solúvel:
Células Sf9 foram infectadas como descrito acima. Sessenta 25 horas após a infecção, as células foram colhidas e em seguida lavadas duas vezes com salina de tampão de fosfato (PBS). Proteínas totais foram solubi- Iizadas como descrito em Lohmann e outros (1997) com algumas modifica- ções. Em resumo, foram as proteínas foram extraídas em três etapas, S1, S2, S3, empregando-se tampões de Iise (LB) I, LB Il e LB Ill (Lohmann e 30 outros, 1997). A composição de LBII foi modificada para conter triton X-100 a 0,1% e NaCI a 150 mM para reduzir a quantidade de proteína NS5B solubili- zada nesta etapa. Além disso, a sonicação de extratos celulares foi evitada * ao longo do protocolo para preservar a integridade da estrutura da proteína. Purificação de NS5B recombinante empregando cromatografia líquida de proteína rápida (FPLC):
A proteína NS5B solúvel na fração S3 foi diluída para reduzir a concentração de NaCI para 300 mM, em seguida ela incubou em forma de batelada com contas de sefarose DEAE (Amersham-Pharmacia) durante 2 horas a 4°C, como descrito por Behrens e outros. (1996). O material não ligado foi depurado através de centrifugação durante 15 minutos a 4°C, a 25 000 rpm empregando-se um rotor SW41 (Beckman). O sobrenadante foi também diluído para reduzir a concentração de NaCI para 200 mM e subse- quentemente carregado, com uma taxa de fluxo de 1 ml/minuto, em uma coluna de heparina HiTrap® de 5 ml (Amersham-Pharmacia) conectada a um sistema de FPLC® (Amersham-Pharmacia). As proteínas ligadas foram eluídas em frações de 1 ml, empregando-se um gradiente de NaCI contínuo "15 de 0,2 a 1 M, em um volume de 25 ml. Frações contendo NS5B foram identi- ficadas através de eletroforese em gel de dodecil sulfato de sódio- poliacrilamida (SDS-PAGE), seguida por manchamento do oeste empregan- do-se o antissoro anti-NS5B a uma diluição de 1:2000. Frações positivas foram misturadas e o tampão de eluição foi permutado contra um NaPO4 a 50 mM pH 7,0, glicerol a 20%, Triton X-100 a 0,5% e DTT a 10 mM, empre- gando-se uma coluna PD-10 (Amersham-Pharmacia). A amostra foi em se- guida carregada em uma coluna de 1 ml HiTrap® SP (Amersham- Pharmacia), com uma taxa de fluxo de 0,1 ml/minuto. As proteínas ligadas foram eluídas empregando-se um gradiente de NaCI de 0 a 1 M contínuo em um volume de 15 ml. As frações eluídas foram analisadas através de SDS- PAGE e manchamento do oeste. Alternativamente, as proteínas foram visua- lizadas, em seguida à SDS-PAGE, por manchamento de prata empregando- se o kit Silver Stain Plus (BioRad) como descrito pelo fabricante. As frações positivas foram testadas quanto à atividade de RdRp (veja abaixo) e aquelas mais ativas foram misturadas, e armazenadas como uma solução de glicerol a 40% a -70°C.
Ensaio de proximidade de cintilação Flashplate de RdRp de HCV in vitro (ENSAIO STREP-FLASH) empregado para avaliar análogos:
Este ensaio consiste em medir a incorporação de UTP radiorro- tulado por [3H] em um modelo-iniciador de polirA / oligo dT biotinilado, captu- rado na superfície de Flashplates™ de microtítulo incrustadas com cintilante 5 revestidas por estreptavidina (NEN Life Science Products Inc. MA, E.U.A., SMP 103A). Em resumo, uma solução de 400 ng/μΙ de polirA (Amersham Pharmacia Biotech) foi misturada volume-a-volume com 5' biotina-oligo dT-|5 a 20 pmol/μΙ. O modelo e iniciadores foram desnaturados a 95°C durante 5 minutos e em seguida incubados a 37°C durante 10 minutos. Modelo- 10 iniciadores anelados foram subsequentemente diluídos em um tampão con- tendo Tris-HCI e deixados ligarem-se a Flashplates revestidas com estrepta- vidina durante a noite. O material não ligado foi descartado; os compostos foram adicionados em uma solução de 10 μΙ seguida por 10 μΙ de uma solu- ção contendo MgCI2 a 50 mM, Tris-HCI a 100 mM pH 7,5, NaCI a 250 mM e 15 DTT a 5 mM. A reação enzimática foi iniciada com a adição de uma solução de 30 μΙ contendo a enzima e o substrato para se obter as concentrações seguintes: UTP a 25 μΜ, [3H] UTP 1 a pCi e NS5B de HCV recombinante a 100 nM. Reações de RdRp foram deixadas prosseguir durante 2 horas a temperatura ambiente após o que as cavidades foram lavadas três vezes 20 com 250pL de solução de NaCI a 0,15 M, secadas a ar a 37°C, e contadas empregando-se um contador de cintilação líquida (Wallac Microbeta Trilex, Perkin-Elmer, MA, E.U.A.).
ExemploH
Cultura Celular de Ensaio de Replicação de RNA de HCV Repórter de Luciferase com Base em Células
Os compostos da presente invenção são inibidores de HCV po- limerase. Surpreendentemente, foi constatado que os compostos de acordo com a presente invenção e que têm um padrão de substituição específico, exibem um índice terapêutico melhorado em relação a outros análogos de tiofeno.
As linhagens de células de réplicon Huh-7, 5.2 e ET que são de- rivadas da linhagem de células de hepatocarcinoma Huh-7 foram mantidas em cultura como geralmente descrito em Krieger1 N; Lohmann1 V; Bartensc- hlager, R., Enhancement of hepatitis C virus RNA replication by cell culture- adaptive mutations. J. Virol. 2001, 75. 4614-4624. As células Huh-7, 5.2 con- têm a construção do réplicon l389luc-ubi-neo/NS3-375.1 altamente adaptado 5 à cultura de células que transporta, além do gene de neomicina, uma cópia integrada ao gene de vaga-lume Iuciferase (Krieger, N; Lohmann, V; Bar- tenschlager, R., Enhancement of hepatitis C virus RNA replication by cell culture-adaptive mutations. J. Virol. 2001, 75, 4614-4624). Esta linhagem de células permite a medição da replicação e translação de RNA de HCV me- 10 dindo-se a atividade de luciferase. Foi anteriormente mostrado que a ativida- de de luciferase segue rigorosamente o nível de RNA de réplicon nestas cé- lulas (Krieger, N; Lohmann, V; Bartenschlager, R., Enhancement of hepatitis C virus RNA replication by cell culture-adaptive mutations. J. Virol. 2001, 75, 4614-4624). A linhagem de células Huh-7, ET tem as mesmas característi- 15 cas que as mencionadas para linhagem de células Huh-7, 5.2, exceto que as células ET são mais robustas e contêm uma mutação adaptável no gene de NS4B de HCV em vez de NS5A. Ambas as linhagens de células foram man- tidas em culturas a um nível subconfluente (< 85%) quando o nível de RNA de réplicon é o mais alto em células ativamente proliferativas. Os meios de 20 cultura empregados para a inoculação de células consistem em DMEM (Gib- co BRL Laboratories, Mississauga, ON, Canadá) suplementado com soro bovino fetal a 10% com penicilina/estreptomicina a 1%, glutamina a, piruvato de sódio 1%, aminoácidos não essenciais a 1%, e 350 ug/ml de concentra- ção final de G418. As células foram incubadas a 37°C, em uma atmosfera de 25 CO2 a 5% e inoculadas duas vezes por semana para manter a sub- confluência.
Aproximadamente 3000 células Huh-7, 5.2 ou ET viáveis (100 μΙ) foram semeadas por cavidade em uma placa de microtítulo de 96 cavidades opacas brancas. Os meios de cultura de células empregados para o ensaio foram os mesmos que os descritos acima exceto que não contêm nenhum G418 e nenhum vermelho fenol. Depois de um período de incubação de 3 a
4 horas a 37°C em uma incubadora de CO2 a 5%, os compostos (100 μΙ) foram adicionados em várias concentrações. As células foram em seguida incubadas novamente durante 4 dias a 37°C em uma incubadora de CO2 a 5%. Depois disso, os meios de cultura foram removidos e as células foram Iisadas pela adição de 95 μΙ_ do tampão de luciferase (substrato de Iuciferina 5 em detergente tamponado). Os Iisados de células foram incubados a tempe- ratura ambiente e protegidos da Iuz direta durante pelo menos 10 minutos. As placas foram lidas com relação às contagens de luciferase empregando- se um luminômetro (Wallac MicroBeta Trilux1 Perkin Elmer®, MA1 E.U.A.).
As concentrações inibidoras de 50% (IC50S) para efeito inibidor 10 foram determinadas a partir das curvas de resposta à dose empregando-se onze concentrações por composto em duplicata. As curvas foram ajustadas à pontos de dados empregando-se análise de regressão não linear, e os IC50S foram interpolados a partir da curva resultante empregando-se o soft- ware GraphPad Prism1 versão 2.0 (GraphPad Software Inc., San Diego, CA1 15 E.U.A.).
Exemplo 12: Avaliação de compostos em Ensaio de enzima BK da cepa de NS5B de HCV genótipo 1b truncada no terminal de C de 21 aminoá- cidos
As referências seguintes estão todas incorporadas por referên-
cia:
• Tomei, L., Failla, C., Santolini, E., De Francesco, R., e La Monica1 N., (1993) J Virol 67, 4017-4026.
• Lesburg1 C., A. e outros Crystal structure of the RNA-dependent RNA polymerase from hepatits C virus reveals a fully encircled active site. Nat.
Struct. Biol. 6, 937-943 (1999).
• Ferrari, E., e outros Characterization of soluble hepatitis C virus RNA- dependent RNA polymerase expressed in Escherichia coli. J. Virol. 73, 1649- 1654(1999).
Os compostos são avaliados empregando-se um ensaio de po- Iimerase in vitro contendo RNA polimerase dependente de RNA de HCV re- combinante purificado (proteína NS5B) expressa em células bacterianas. Os procedimentos experimentais empregados para a clonagem, expressão e purificação da proteína NS5B de HCV estão descritos abaixo. A seguir, es- tão detalhes dos ensaios de RNA polimerase dependente de RNA para tes- tar os compostos.
Expressão da proteína NS5B de HCV em células de inseto:
5 Expressão e purificação da proteína NS5B de HCV
Uma forma solúvel recombinante representando um enzima BK da cepa de NS5B de HCV genótipo 1b truncada no terminal de C de 21 ami- noácidos (Tomei e outros, 1993) contendo um rótulo de hexaistidina de ter- minal de N foi clonada e expressa em Escherichia coli BL21 (DE3). A enzima 10 truncada foi purificada como descrito em Lesburg e outros (1999) e Ferrari e outros (1999) com modificações secundárias. Em resumo, Iisados bacteria- nos solúveis foram carregados em uma coluna de afinidade de quelação de níquel HiTrap (GE Healthcare, Baie d'Urfe, QC, Canadá). A enzima ligada foi eluída empregando-se um gradiente de imidazol. O imidazol foi em seguida 15 removido do tampão das frações ativas misturadas empregando-se colunas de dessalinização PD-10 (GE Healthcare, Baie d'Urfe, QC, Canadá). Purifi- cação adicional foi obtida executando-se a preparação da proteína através de uma coluna de sefarose HiTrap SP de permuta de cátions (GE Healthca- re, Baie d'Urfe, QC, Canadá) empregando-se um gradiente de NaCI para a 20 eluição. Depois disso, o tampão foi mudado para Tris a 10 mM pH 7,5, glice- rol a 10%, DTT a 5 mM, NaCI a 600 mM empregando-se uma coluna PD-10. As frações positivas foram testadas quanto à atividade de polimerase de- pendente de RNA e as frações mais ativas foram misturadas e armazenadas a -70°C.
Ensaio de NS5B In Vitro
A medição do efeito de inibidor dos compostos sobre a atividade de polimerização de NS5B de HCV foi executada avaliando-se a quantidade de UTP radiorrotulado incorporada pela enzima em um RNA recentemente sintetizado empregando-se um modelo/iniciador de RNA homopolimérico. 30 Em resumo, um iniciador de oligonucleotídeo de DNA biotinilado de 15-mer 5' (oligo dT) anelado para um modelo de RNA de poli rA homopolimérico é capturado na superfície de conta revestida por estreptavidina (GE Healthca- re, Baie d'Urfe, QC, Canadá). Essencialmente, os compostos foram testados em uma variedade de concentrações (0,005 a 200 μΜ) em um volume final de 50 μ!_ de mistura reacional consistindo em Tris-HCI a 20 mM pH 7,5, Mg- CI2 a 5 mM, DTT a 1 mM, NaCI a 50 mM, enzima de NS5B purificada a 50 5 nM, 250 ng de polirA/oligodT15 (Invitrogen, Burlington, Ontário, Canadá), 15 μΜ de UTP não radioativo, e 1 pCi de [3H]UTP (3000 Ci/mmol; GE Healthca- re, Baie d'Urfe, QC, Canadá). A atividade de polimerização da enzima NS5B de HCV é quantificada medindo-se a incorporação do substrato de [3HjUTP radiorrotulado sobre a terminação 3’ do iniciador de desenvolvimento e a 10 detecção é obtida por contagem do sinal empregando-se um contador de cintilação líquida (Wallac MicroBeta Trilux, Perkin Elmer®, MA, E.U.A.). Ensaio de Incorporação de í3HITimidina
Um total de 1.000 a 2.000 células/cavidade são semeadas em placas de agregação de 96 cavidades em um volume de 150 μΙ de DMEM (Life Technologies, Inc., Gaithersburg1 Md.) suplementado com FBS a 10% (HyCIone Laboratories, Inc., Logan, Utah) e glutamina a 2 mM (Life Techno- logies, Inc.). Penicilina e estreptomicina (Life Technologies, Inc.) são adicio- nadas para concentrações finais de 500 U/mL e 50 pg/mL, respectivamente. Depois de uma incubação de 18 horas a 37°C em uma atmosfera de CO2 a 5%, o meio é removido e substituído com compostos diluídos em meio de cultura. Seis diluições em série de duas vezes de fármacos são testadas em triplicata. Depois de outra incubação de 72 horas, um volume de 50 pL de uma solução a 10 μΏ/ητιί de [3H] metil timidina (Amersham Life Science, Inc., Arlington Heights, Ill.; 2 Ci/mmol) em meio de cultura é adicionado e as placas são incubadas durante um adicional de umas 18 horas a 37°C. As células são em seguida lavadas com salina tamponada por fosfato (PBS), tripsinisadas durante 2 minutos, e coletadas em um filtro de fibra de vidro empregando-se uma colheitadeira de células Tomtec (Tomtec, Orange, Conn.). Os filtros são secados a 37°C durante 1 hora e colocados em um saco com 4,5 mL de coquetel de cintilação líquida (Wallac Oy, Turku, Finlân- dia). A acumulação de [3H] metil timidina, representando a replicação viável de células, é medida empregando-se um contador de cintilação líquida * (1450-Microbeta; Wallac Oy). Ref. SOP: 265-162-03. Para este experimento, as linhagens de células empregadas são: células Huh-7 ET (células deriva- das da linhagem de células Huh-7 (carcinoma hepatocelular, humano) e con- tendo um réplicon subgenômico de HCV), Molt-4 (sangue periférico, Ieuce- 5 mia linfoblástica aguda, humano), DU-145 (carcinoma prostático, metástase para o cérebro, humano), Hep-G2 (carcinoma hepatocelular, humano), e SH- SY5Y (neuroblastoma, humano).
Análise de dados
As concentrações citotóxicas de 50% (CC50s) com relação à 10 toxicidade celular são determinadas a partir das curvas de resposta à dose empregando-se seis a oito concentrações por composto em triplicata. As curvas são ajustadas à pontos de dados empregando-se análise de regres- são não linear, e valores de IC50 são interpolados a partir da curva resultan- te empregando-se software GraphPad Prism, versão 2.0 (GraphPad Softwa- 15 re Inc., San Diego, CA, E.U.A.).
TI: Relação de CC50/IC50 em células de réplicon de HCV (célu- las Huh-7 ET) do exemplo 12. Quando os compostos são testados mais de uma vez, a média do Tl é fornecida.
A Tabela 2 lista os índices terapêuticos (Tis) de compostos sele- >· 20 cionados representativos da invenção em relação a outros inibidores de tio- feno HCV polimerase.
Tabela 2
Composto Tl 1 ++++++ 2 +++ 3 ++++++ 4 ++++ ++++++ 6 ++++++ 7 +++++ 8 ++++++ 9 ++++++ Continuação...
Composto Tl A ++ B ++ C + D ++++ E +++ F ++ G +++ H + I ++ Tl +; < 100 ++: 100-1000 +++: 1000-2000 ++++: 2000-4000 +++++; 4000-6000 ++++++; >6000 r%ris OH AUr'S OH S OH O^ H’c\ ^chj rvC^f8 ^ Q / c KJ S OH OH á"ch3 Ό H,0~w N-N E h^c v fyv^r0 P OH Λ F N-N |_j OH ÍVW» ° I Na=' S OH Os compostos A a I podem ser sintetizados como descrito na Patente dos Estados Unidos N0 6.881.741, W002/100851, W02004/052885, ou WO 2006/072347. Exemplo 13: Estabilidade em Microssomas Humanos e de Rato e Indu- ção em Hepatócitos Humanos Cultivados
Certos compostos de acordo com a presente invenção e tendo um padrão de substituição específico, exibem uma estabilidade e/ou indução 5 melhorada em hepatócitos humanos em relação a outros análogos de tiofe- no. Por exemplo, os compostos 1 e 2 apresentaram melhor perfil de estabili- dade e perfil de indução de microssoma em relação ao composto E. Estabilidade em Microssomas Humanos e de Rato
Cada composto é incubado em microssomas hepáticos (1,6 10 mg/ml_) a 37°C sob condições oxidativas e de glicuronidação (NADPH a 1,5 mM e UDPGA a 1,5 mM em tampão de fosfato, pH = 7,4). Incubações que não contêm nenhum NADPH e nenhum UDPGA são empregadas como con- troles. Os compostos são incubados a 50 uM durante O e 60 minutos. A rea- ção é interrompida pela adição de um volume igual de acetonitrilo. A mistura 15 é centrifugada e o sobrenadante é analisado através de HPLC/UV ou MS/MS. O restante do origem em porcentagem corresponde à área do com- posto origem na incubação de 60 minutos versus a área do composto origem em uma incubação de 0 minuto x100.
Indução em hepatócitos humanos cultivados A indução é executada em hepatócitos humanos criopreserva-
dos ou recentemente cultivados. As células são cultivadas em colágeno du- rante 48 horas. Em seguida a este período, as células são dosadas com meios de incubação recentemente reforçados que contêm o composto de teste ou indutor de controle positivo, rifanpicina. As concentrações finais dos 25 compostos de teste nas incubações são 1, 10 e 100 mM enquanto o controle positivo é testado a 10 mM. Os controles negativos (NC) consistiram na in- cubação das células com conteúdo final de DMSO a 0,1%. O tratamento das células é continuado durante um total de 48 horas com meios de incubação frescos reforçados com composto de teste e indutor de controle substituídos 30 diariamente. Ao término do período de indução, o meio contendo o indutor é removido e as células são lavadas duas vezes com 200 uL de tampão Krebs-Henseleit que contém HEPES a 12 mM, pH 7,4 (tampão de KH). A < indução de CYP3A4 é em seguida medida pela atividade empregando tes- tosterona como substrato e pelos níveis de mRNA. Para a atividade de CYP3A4, tampão de KH fresco, reforçado com a testosterona a 200 mM é adicionado e as células são incubadas durante 30 minutos a 37°C. Ao térmi- 5 no do período de incubação, o meio é removido e analisado através de H- PLC/MS para a determinação de testosterona de 6-beta-hidróxi. A indução máxima (indução de 100%) é determinada com o tratamento de Rifampicina a 10 mM. O potencial para os composto de teste causarem Indução de CYP3A é descrito como a porcentagem de indução máxima obtida com o 10 indutor clássico. Para a determinação do nível de mRNA, hepatócitos são coletados e o RNA total é preparado empregando-se o Kit de Purificação Qiagen RNeasy (Mississauga, ON) de acordo com instruções do fabricante. Os cDNAs dos hepatócitos são sintetizados do RNA total empregando-se Transcriptase Reversa M-MLV (Invitrogen, Carlbad, CA) com iniciador uni- 15 versai (Roche Diagnostic, Alemanha). A análise da expressão de mRNA es- pecífica em amostras de RNA total é executada através PCR em tempo real quantitativa empregando-se o Sistema de Detecção de Seqüência Applied BiosysterrTs ABI Prism 7700. Os iniciadores empregados para CYP3A4 são 5'-TCA GCC TGG TGC TCC TCT ATC TAT-3' como iniciador dianteiro e 5'- ^ 20 AAG CCC TTA TGG TAG GAC AAA ATA TTT-3' como iniciador reverso. A sonda empregada foi 5’-/56-FAM/TCC AGG GCC CAC ACC TCT GCC T/36- TAMSp/-3'. Os dados são normalizados para mRNA 18S Ribossômico (VIC) com detecção em tempo real. A análise de dados e testes estatísticos é exe- cutada empregando-se Microsoft Excel. Os resultados podem ser informa- 25 dos como expressão de gene de mudança de duplicação comparada ao grupo de controle de acordo com a fórmula seguinte:
ACt = Ct FAM - Ct VIC
AACt = ACt Candidato de Fármaco - ACt Controle Indução de Duplicação: 2 - AACt 30 Os exemplos precedentes podem ser repetidos com sucesso
similar substituindo-se os reagentes e/ou condições operacionais generica- mente ou especificamente descritos desta invenção por aqueles emprega- dos nos exemplos precedentes.
A partir da descrição precedente, alguém versado na técnica pode facilmente verificar as características essenciais desta invenção e, sem afastar-se do espírito e escopo da mesma, pode fazer várias mudanças e modificações da invenção para adaptá-la aos vários usos e condições.

Claims (38)

1. Composto de fórmula IA: <formula>formula see original document page 83</formula> ou ciclo-hexila que é substituído na 4 posição por R14; Y é COOR7, COCOOR7, P(O)ORaORb, S(O)OR7, S(O)2OR7, te- trazol, CON(R7)Ch(R7)COOR7, CONR8R9, CON(R7)-SO2-R7, CONR7OH e halogênio; R7, R8 e R9 são independentemente cada H, C-M2 alquila que é não-substituída ou substituída uma ou mais vezes por R10, C2-I2 alquenila que é não-substituída ou substituída uma ou mais vezes por R10, C2.12 alqui- nila que é não-substituída ou substituída uma ou mais vezes por R10, C6-14 arila que é não-substituída ou substituída uma ou mais vezes por R11, C7.16 aralquila que é não-substituída ou substituída uma ou mais vezes por R11, heteroarila de 5 a 12 membros que é não-substituída ou substituída uma ou mais vezes por Rn, heteroaralquila de 6 a 18 membros que é não- substituída ou substituída uma ou mais vezes por R111 heterociclo de 3 a 12 membros que é não-substituída ou substituída uma ou mais vezes por R12, ou heterociclo-alquila de 4 a 18 membros que é não-substituída ou substituí- da uma ou mais vezes por R121 ou R8 e R9 são empregados juntos com o átomo de nitrogênio para formar um heterociclo de 3 a 10 membros que é não-substituída ou substituída uma ou mais vezes por R12 ou uma heteroari- Ia de 5 a 12 membros que é não-substituída ou substituída uma ou mais ve- zes por R11; e Ra e Rb são cada independentemente selecionado de H1 C-M2 alquila que é não-substituída ou substituída uma ou mais vezes por R10, C2--I2 alquenila que é não-substituída ou substituída uma ou mais vezes por R10, C2-I2 alquinila que é não-substituída ou substituída uma ou mais vezes por ' R10, C6-I4 arila que é não-substituída ou substituída uma ou mais vezes por R11, C7-I6 aralquila que é não-substituída ou substituída uma ou mais vezes por R111 heteroarila de 5 a 12 membros que é não-substituída ou substituída uma ou mais vezes por R11, heteroaralquila de 6 a 18 membros que é não- substituída ou substituída uma ou mais vezes por R11, heterociclo de 3 a 12 membros que é não-substituída ou substituída uma ou mais vezes por R12, ou heterociclo-alquila de 4 a 18 membros que é não-substituída ou substituí- da uma ou mais vezes por R12, ou Ra e Rb são empregados juntos com os átomos de oxigênio para formar um heterociclo de 5 a 10 membros que é não-substituída ou substituída uma ou mais vezes por R10 ou uma heteroari- la de 5 a 12 membros que é não-substituída ou substituída uma ou mais ve- zes por R11; R10 é halogênio, oxo, - NH2, -NH(C1.4 alquil), -N(Ci-4 alquil)2, - CONH2, -CONH(Ci-4 alquila), -CON(Ci_4 alquila)2> - NHCOH, - N(Ci-* alqui- la)COH, - N(Ci-4 alquila)COC|.4 alquila, - NHCOC-|.4 alquila, - C(O)H1 - C(0)Ci-4 alquila, carbóxi, - C(O)O C-i-4 alquila, hidroxila, Ci-4 alcóxi, nitro, ni- troso, azido, ciano, - S(O)0-2H, - S(0)o-2Ci-4 alquila, - SO2NH2, - S02NH(C-|.4 alquila), - S02N(C1_4 alquila)2, - NHSO2H, - N(C-i_4 alquila)S02H, - N(Ci-4 al- quila)S02Ci-4 alquila, ou - NHSO2C^4 alquila; R11 é halogênio, Ci_6 alquila, Ci-β alquila halogenada, C2-6 al- quenila, C2-6 alquinila, C1^ alcóxi, -NH2, -NH(Ci.4 alquila), -N(Ci-4 alquila)2, - CONH2, -CONH(C-i-4 alquila), -CON(Ci_4 alquila)2, - NHCOH, - N(Ci.4 alqui- la)COH, - N(Ci-4 alquila)COCi-4 alquila, - NHCOC1-4 alquila, - C(O)H, - C(0)Ci-4 alquila, carbóxi, - C(O)O C-i_4 alquila, hidroxila, Ci.6 alcóxi, nitro, ni- troso, azido, ciano, - S(O)0-2H, - S(O)0.2Ci-4 alquila, - SO2NH2l - S02NH(C-m alquila), - S02N(C-|.4 alquila)2l - NHSO2H1 - Ν(Οι-4 alquila)S02H, - N(Ci_4 al- quila)S02Ci-4 alquila, ou - NHSO2C^4 alquila; R12 é halogênio, oxo, Ci.6 alquila, Ci_6 alquila halogenada, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, - NH2l -NH(C-i-4 alquil), -N(Ci_4 alquil)2l -CONH2l - CONH(Ci_4 alquil), -CON(Ci-4 alquil)2, - NHCOH, - NiC1^ alquil)COH, - NiC1^ alquil)COCi-4 alquila, - NHCOC-m alquila, - C(O)H, - C(O)C^4 alquila, carbó- xi, - C(O)O C1-4 alquila* hidroxila, Ci_6 alcóxi, nitro, nitroso, azida, ciano, - S(O)0-2H, - S(O)0-2Ci-4 alquila, - SO2NH2, - S02NH(C1.4 alquila), - S02N(C-m alquila)2l - NHSO2H1 - N(C-i-4 alquila)S02H, - N(Ci_4 alquila)S02C-i-4 alquila, ou - NHS02Ci-4 alquila; R13 é OH, halogênio, C-i-6-alquila, Ci.6-alquila halogenada, C^6- alcóxi, C-i-6-alcóxi halogenado, ciano, nitro, - NH2, -ΝΗ(Ομ alquila), -N(Ci.4 alquila)2, -CONH2, -CONHÍC^ alquila), -CON(C^4 alquila)2, - NHCOH, - N(C-i-4 alquila)COH, - N(Ci-4 alquila)COCi-4 alquila, - NHCOC1-4 alquila, - C(O)H, - C(0)Ci-4 alquila, carbóxi, - C(O)O C1-4 alquila, - SÍO^C!^ alquila, - SO2NH2, - S02NH(C-i-4 alquila), - S02N(C-m alquila)2l - N(Ci-4 alquila)S02H, - N(Ci-4 alquila)S02Ci-4 alquila, - NHS02Ci.4 alquila, C6-i4-arila, C6-i4-arilóxi, ou C6-i4-arilóxi-Ci-6-alquila; R14 é OH, halogênio, C1^alcoxil C1-6 alquila, C-i-6-alquil-CO-NH Ci-e-alquil-CO-NÍCi-e-alquila) -, ou heteroarila; e R14a é C1-6 alquila, C3-7 cicloalquila, C^6 alquila halogenada, C-i_6- alquil-CO-, - S(O)0-2Ci-4 alquila, heteroarila ou C6-^arila; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
2. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que Y é CO- OR7 e R7 é H, metila, ou etila.
3. Composto de acordo com a reivindicação 2, em que Y é CO- OR7 e R7 é H.
4. Composto de acordo com a reivindicação 1, 2 ou 3, em que R14 é OH, flúor, C1^ alcóxi, ou triazol.
5. Composto de acordo com a reivindicação 4, em que R14 é OH, -OCH3, 1,2,3 triazol ou 1,2,4 triazol.
6. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, em que R1 é C1-6 alquila ou C3_6 cicloalquila que são não-substituídas ou substituídas uma ou mais vezes por - NH2, NHCH3, N(CH3)2, ou hidroxila.
7. Composto de acordo com a reivindicação 6, em que R1 é Ci_6 alquila ou C3-e cicloalquila.
8. Composto de acordo com a reivindicação 4, em que R1 é meti- la, etila, propila, isopropila, butila, sec-butila, terc-butilciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ou ciclo-hexila.
9. Composto de acordo com a reivindicação 6, em que R1 é meti- la, etila, propila, isopropila, butila, sec-butila ou terc-butila.
10. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 9, em que X é -NR6-CO-R5 e R5 é ciclo-hexila que é não-substituída ou substituída na posição 4 por OH, halogênio, C-|.6 alquila, C-i_6 alquila haloge- nada, C-i-6 alcóxi, C1-6 alcóxi halogenado, ciano, nitro, - NH2, -NH(C-m alquila), ou-N(Ci-4 alquila)2, em que o substituinte de posição 4 está na posição trans relativa ao grupo carbonila.
11. Composto de acordo com a reivindicação 10, em que R5 é ciclo-hexila que é não-substituída ou substituída uma ou mais vezes por OH, halogênio, C-i-6 alquila, C-i-6 alquila halogenada, C'i-6 alcóxi, C1-6 alcóxi halo- genado, ciano, nitro, - NH2, -NH(Ci_4 alquila), ou -N(C-m alquila)2.
12. Composto de acordo com a reivindicação 10, em que R5 é ciclo-hexila que é substituída na posição 4 uma ou mais vezes por OH, halo- gênio, C-ι-β alquila, C-|.6 alquila halogenada, Ci_6 alcóxi, Ci-6 alcóxi halogena- do, ciano, nitro, - NH2, -NH(Ci_4 alquila), ou-N(C-m alquila)2.
13. Composto de acordo com a reivindicação 10, em que R5 é ciclo-hexila que é substituída na posição 4 por C-ι-β alquila.
14. Composto de acordo com a reivindicação 10, em que R5 é ciclo-hexila que é substituída na posição 4 por -CH3.
15. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 14, em que R6 é ciclo-hexila que é substituída uma ou mais vezes por OH, halogênio, C-i-6 alquila, ou C-i-6alcóxi.
16. Composto de acordo com a reivindicação 15, em que R6 é ciclo-hexila que é substituída na posição 4 uma ou mais vezes por OH, halo- gênio, Ci_6-alquila, ou C-i_6 alcóxi.
17. Composto de acordo com a reivindicação 15, em que R6 é ciclo-hexila que é substituído na posição 4 e o substituinte de posição 4 está na posição de trans com relação ao grupo amino.
18. Composto de acordo com a reivindicação 15, em que R6 é ciclo-hexila que é substituída na posição 4 por OH ou C-i-6 alcóxi.
19. Composto de acordo com a reivindicação 15, em que R6 é ciclo-hexila que é substituída na posição 4 por OH.
20. Composto de acordo com a reivindicação 15, em que R6 é ciclo-hexila que é substituída na posição 4 por OCH3.
21. Composto de acordo com a reivindicação 17,em que R6 é ciclo-hexila que é substituída na posição 4 por OH ou C1-6 alcóxi.
22. Composto de acordo com a reivindicação 17, em que R6 é ciclo-hexila que é substituída na posição 4 por OH.
23. Composto de acordo com a reivindicação 17, em que R6 é ciclo-hexila que é substituída na posição 4 por OCH3.
24. Composto de acordo com a reivindicação 1 ou 2, em que: R1 é metila, etila, propila, isopropila, butila, sec- butila, terc- buti- la, ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ou ciclo-hexila; R5 é ciclo-hexila que é não-substituída ou substituída uma ou mais vezes por OH, Cm alquila, ou C-m alcóxi; R6 é ciclo-hexila que é substituída por OH, F, C-m alcóxi, C-m al- quila, ou Cm alquila halogenada; Y é COOH.
25. Composto selecionado de : ácido 5-(3,3-dimetil-but-1-inil)-3-[(trans-4-hidróxi-ciclo-hexil)- (trans-4-metil-ciclo-hexanocarbonil)-amino]-tiofeno-2-carboxílico; ácido 5-(3,3-dimetil-but-1-inil)-3-[(trans-4-metóxi-ciclo-hexil)- (trans-4-metil-ciclo-hexanocarbonil)-amino]-tiofeno-2-carboxílico; ácido 5-(3,3-dimetil-but-1-inil)-3-[(trans-4-metil-ciclo- hexanocarbonil)-(cis-4-[1,2,4]triazol-1-il-ciclo-hexil)-amino]-tiofeno-2- carboxílico; ácido 5-(3,3-dimetil-but-1 -inil)-3-[(trans-4-metil-ciclo- hexanocarbonil)-(trans-4-I1,2,4]triazol-1 -il-ciclo-hexil)-amino]-tiofeno-2- carboxílico; ácido 5-(3,3-dimetil-but-1-inil)-3-[(cis-4-hidróxi-ciclo-hexil)-(trans- 4-metil-ciclo-hexanocarbonil)-amino]-tiofeno-2-carboxílico; ácido 5-(3,3-dimetil-but-1 -inil)-3-[(trans-4-metil-ciclo- hexanocarbonil)-(1 -metil-piperidin-4-yí)-amino]-tiofeno-2-carboxílico; cloridra- to; ácido 5-(3,3-dimetil-but-1-inil)-3-[(trans-4-metil-ciclo- hexanocarbonil)-(4-cis-[1,2,3]triazol-1-il-ciclo-hexil)-amino]-tiofeno-2- carboxílico; ácido 5-(3,3-dimetil-but-1-inil)-3-[(trans-4-metil-ciclo- hexanocarbonil)-(trans-4-[1,2,3]triazol-1-il-ciclo-hexil)-amino]-tiofeno-2- carboxílico; ácido 5-(3,3-dimetil-but-1-inil)-3-[(trans-4-fluoro-ciclo-hexil)- (trans-4-metil-ciclo-hexanocarbonil)-amino]-tiofeno-2-carboxílico. sais farmaceuticamente aceitáveis deste.
26. Composição farmacêutica compreendendo pelo menos um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 25, e pelo menos um portador ou excipiente farmaceuticamente aceitável.
27. Combinação farmacêutica compreendendo pelo menos um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 25, e pelo menos um agente adicional.
28. Combinação farmacêutica de acordo com a reivindicação 27, em que pelo menos um referido agente adicional é selecionado de inibidores de serina protease viral, inibidores de polimerase viral, inibidores de helicase viral, agentes imunomoduladores, agentes antioxidantes, agentes antibacte- rianos, vacinas terapêuticas, agentes hepatoprotetores, agentes antissenti- do, inibidores de HCV NS2/3 protease e inibidores de sítio de entrada de ribossoma interno (IRES).
29. Combinação farmacêutica de acordo com a reivindicação 28, em que o referido pelo menos um agente adicional é selecionado de ribaviri- na e interferon-a.
30. Combinação farmacêutica de acordo com a reivindicação 28, em que o referido pelo menos um agente adicional é selecionado de ribaviri- na e interferon-α pegilado.
31. Uso de um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 25, para o tratamento de uma infecção viral de Hepatite C em um hospedeiro.
32. Uso de acordo com a reivindicação 31, também compreen- dendo administrar pelo menos um agente adicional.
33. Uso de acordo com a reivindicação 32 em que o referido pe- lo menos um agente adicional é selecionado de inibidores de serina protease viral, inibidores de polimerase viral, inibidores de helicase viral, agentes imu- nomoduladores, agentes antioxidante, agentes antibacterianos, vacinas te- rapêuticas, agentes hepatoprotetores, agentes antissentido, inibidores de HCV NS2/3 protease e inibidores de sítio de entrada de ribossoma interno (IRES).
34. Uso de acordo com a reivindicação 32, em que o referido pelo menos um agente adicional é selecionado de ribavirina e interferon-a.
35. Uso de acordo com a reivindicação 32, em que o referido pelo menos um agente adicional é selecionado de ribavirina e interferon-a pegilado.
36. Uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 31 a 35, em que o referido hospedeiro é humano.
37. Composto escolhido selecionado de : éster metílico de ácido 3-[(1,4-dioxa-spiro[4.5]dec-8-il)-(trans-4-metil-ciclo- hexanocarbonil)-amino]-5-iodo-tiofeno-2-carboxílico; éster metílico de ácido 5-(3,3-dimetil-but-1-inil)-3-(4-[1,2,3]triazol-1-il-ciclo- hexilamino)-tiofeno-2-carboxílico; éster metílico de ácido 5-(3,3-dimetil-but-1-inil)-3-(4-[1,2,4]triazol-1-il-ciclo- hexilamino)-tiofeno-2-carboxílico; éster metílico de ácido 5-(3,3-dimetil-but-1-inil)-3-(tert- butoxicarbonil)amino-tiofeno-2-carboxílico; éster metílico de ácido 5-(3,3-dimetil-but-1-inil)-3-amino-tiofeno-2- carboxílico; éster metílico de ácido 3-[(trans-4-hidróxi-ciclo-hexil)-(trans-4-metil-ciclo- hexanocarbonil)-amino]-5-iodo-tiofeno-2-carboxílico; oü éster metílico de ácido 3-[(trans-4-Hidróxi-ciclo-hexil)-(trans-4-metil-ciclo- hexanocarbonil)-amino]-5-trimetil-silaniletinil-tiofeno-2-carboxílico.
38. Emprego de um composto éster metílico de ácido 3-[(1,4-dioxa-spiro[4.5]dec-8-yl)-(trans-4-metil-ciclo- hexanocarbonil)-amino]-5-iodo-tiofeno-2-carboxílico; éster metílico de ácido 5-(3,3-dimetil-but-1-inil)-3-(4-[1,2,3]triazol-1-il-ciclo- hexilamino)-tiofeno-2-carboxílico; éster metílico de ácido 5-(3,3-dimetil-but-1 -inil)-3-(4-[1,2,4]triazol-1 -il-ciclo- hexilamino)-tiofeno-2-carboxílico; éster metílico de ácido 5-(3,3-dimetil-but-1-inil)-3-(tert- butoxicarbonil)amino-tiofeno-2-carboxílico; éster metílico de ácido 5-(3,3-dimetil-but-1-inil)-3-amino-tiofeno-2- carboxílico; éster metílico de ácido 3-[(trans-4-hidróxi-ciclo-hexil)-(trans-4-metil-ciclo- hexanocarbonil)-amino]-5-iodo-tiofeno-2-carboxílico; ou éster metílico de ácido 3-[(trans-4-Hidróxi-ciclo-hexil)-(trans-4-metil-ciclo- hexanocarbonil)-amino]-5-trimetil-silaniletinil-tiofeno-2-carboxílico. para a síntese de um composto tal como definido nas reivindicações 1 a 25
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