BRPI0719218A2 - Inibidores de amida de ácido graxo hidrolase - Google Patents

Inibidores de amida de ácido graxo hidrolase Download PDF

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BRPI0719218A2
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Julian Adams
Mark L Behnke
Alfredo C Castro
Catherine A Evans
Louis Grenier
Michael J Grogan
Tao Liu
Daniel A Snyder
Thomas T Tibbitts
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Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "INIBIDORES DE AMIDA DE ÁCIDO GRAXO HIDROLASE"
Informação de Prioridade
Este pedido reivindica prioridade sob 35 U.S.C. § 119(e) para o pedido de patente provisório dos Estados Unidos, U.S.S.N. 60/850,520, de- positado em 10 de outubro de 2006, a totalidade do qual é incorporada aqui por referência.
Antecedentes da Invenção
A amida de ácido graxo hidrolase (FAAH)1 também referida co- 10 mo oleamida hidrolase e anandamida amidohidrolase, é uma proteína de membrana integral que degrada as amidas primárias de ácido graxo e etano- Iamidas1 incluindo oleamida e anandamida. A FAAH degrada-se neuromo- dulando as amidas de ácido graxo em seus sítios deação e está intimamente envolvida em sua regulação.
AFAAH foi demonstrada estar envolvida em diversos processos
biológicos e sua inibição foi mostrada ser eficaz no tratamento de uma varie- dade de condições. Por exemplo, a inibição de FAAH foi mostrada ser útil no tratamento de dor crônica, dor aguda, dor neuropática, ansiedade, depres- são, comportamentos de alimentação, distúrbios de movimento, glaucoma, doença de neuroproteção e cardiovascular.
Entretanto, inibidores atuais de FAAH não têm a seletividade alvo, atividade biológica e/ou biodisponibilidade necessárias para estudos in vivo e uso terapêutico. Desse modo, até esta data, o potencial terapêutico de inibidores de FAAH permanece essencialmente não explorado.
Sumário da Invenção
Compostos da presente invenção, e composições farmacêuticas destes, são inibidores eficazes de amida de ácido graxo hidrolase (FAAH). Tais compostos fornecidos aqui são abrangidos por qualquer das fórmulas (I)1(II)OU (III): (R')n
X-Ra
(I)
(II)
(R1)b (R2)m
\- /
Z2
(III)
ou uma forma farmaceuticamente aceitável deste, em que Z11 Z21 L11 X, Anel A, Anel B, R11 R21 n e m são como definidos aqui.
A presente invenção também fornece métodos para tratar condi- ções associadas com atividade de FAAH excessiva administrando uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto fornecido das fórmulas (I), (II) ou (III), ou uma composição farmacêutica deste, a um paciente em necessidade deste.
Adicionalmente, a presente invenção fornece métodos para inibir a FAAH em um paciente administrando uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto das fórmulas (I), (II) ou (III), ou uma composição far- macêutica deste, a um paciente em necessidade deste.
Os detalhes de modalidades adicionais ou alternativas da inven- ção são mencionados na Descrição Detalhada de Certas Modalidades e E- xemplos como descrito abaixo. Outros aspectos, objetos, e vantagens da invenção serão evidentes a partir desta descrição e das reivindicações.
Números de Identificação de Seqüência SEQ ID NO. 1: Homo sapiens seqüência de aminoácido de FAAH MVQYEL waalpgasgvalaccfvaaavalrwsgrrtargavvrarqrqraglen
MDRAAQRFRLQNPDLDSE ALL ALPLPQL VQKLHSRELAPEAVLFTYVG KA WEVNKG
TNCVTSYLADCETQLSQAPRQGLLYGVPVSLKECFTYKGQDSTLGLSLNEGVPAECD
SVVVHVLKLQGAVPFVHTNVPQSMFSYDCSNPLFGQTVNPWKSSKSPGGSSGGEGA
L1GSGGSPLGLGTDIGGSIRFPSSFCGICGLKPTGNRLSKSGLKGCVYGQEA VRLS VGP
MARDVESLALCLRALLCEDMFRLDPTVPPLPFREEVYTSSQPLRVGYYETDNYTMPS
PAMRRAVLETKQSLEAAGHTLVPFLPSNIPHALETLSTGGLFSDGGUTFLQNFKGDFV
DPCLGDLVSILKLPQWLKGLLAFLVKPLLPRLSAFLSNMKSRSAGKLWELQHEIEVY
RKTVIAQWRALDLDVVLTPMLAPALDLNAPGRATGAVSYTMLYNCLDFPAGVVPV
TTVTAEDEAQMEHYRGYFGDIWDKMLQKGMKKSVGLPV AVQCV ALPWQEELCLR
FMREVERLMTPEKQSS
Descrição Detalhada de Certas Modalidades da Invenção
1. Descrição Geral de Compostos da Invenção:
A presente invenção é baseada na descoberta de que inibidores de FAAH que contêm pelo menos um grupo de cabeça de boro acídico de Lewis, tal como, por exemplo, um grupo de cabeça de ácido borônico, éster borônico, ácido borínico ou éster borínico, são antagonistas altamente ativos de função de FAAH.
Desse modo, em um aspecto, a presente invenção fornece com- postos de fórmula (I):
(R1)n
\
B--X-Ra
/
Z2
(I)
e formas farmaceuticamente aceitáveis destes;
em que:
(i) Z1 é -OR e Z2 é -0R, um grupo Ci_6 alifático, Q-6 heteroalifáti- co, Ce-12 arila, ou C6-i2 heteroarila opcionalmente substituído;
(ii) Z1 e Z2 empregados juntos formam um anel de 5 a 8 mem- bros tendo pelo menos um átomo de O diretamente ligado a B, onde o anel é
compreendido de átomos de carbono e opcionalmente um ou mais heteroá- tomos adicionais independentemente selecionados do grupo consistindo em N, S, e O; ou
(iii) Z1 é -OR1 e Z2 e o Anel A empregados juntos formam um anel de 5 a 7 membros opcionalmente substituído, onde o anel é compreen- dido de átomos de carbono e opcionalmente um ou mais heteroátomos adi- cionais independentemente selecionados do grupo consistindo em N, S, e O;
cada R é hidrogênio ou um grupo C1-6 alifático, C1-6 heteroalifáti- co, C6-i2 arila, ou C6-12 heteroarila opcionalmente substituído;
L1 é uma ligação covalente, ou uma porção C1^alquileno ou C2-6 alquenileno linear ou ramificada opcionalmente substituída;
Anel A é um sistema de anel C5-8 monocíclico ou C10-16 tricíclico saturado, parcialmente insaturado ou aromático, opcionalmente substituído opcionalmente contendo um ou mais heteroátomos independentemente se- lecionados do grupo consistindo em N, S e O;
X é uma ligação covalente ou uma cadeia de hidrocarboneto bi-
valente, em que uma, duas ou três unidades de metileno de X são opcional- mente e independentemente substituídas com um ou mais -O-, - N=N-, -NR-, -(C=NR)-, -S-, -C(=0)-, -S(=0)-, -S(=0)2- ou uma porção de fenileno opcio- nalmente substituída;
cada R’ é hidrogênio, -C(O)R1 um grupo de proteção de amino
adequado, ou um grupo opcionalmente substituído Ci-6 alifático, opcional- mente substituído heteroalifático, C6-12 arila, ou C6-12 heteroarila;
Ra é (i) hidrogênio, halogênio, -OR, -CF3, -CN, -NO2, -NC, - SO2R, -SOR, -C(O)R, - CO2R, -C(O)N(R1)2, -CHO, -N3, -N2R, ou -N(R1)2; ou (ii) Anel B tendo a fórmula:
<R2)m
B
em que o Anel B é um sistema de anel C5.8 monocíclico, C6-io bicíclico ou C10-16 tricíclico opcionalmente substituído saturado, parcialmente insaturado ou aromático opcionalmente contendo um ou mais heteroátomos indepen- dentemente selecionados do grupo consistindo em N1SeO;
cada ocorrência de R1 é, independentemente, halogênio, -OR1 - CF3, -CN, -NO2, -NC, -SO2R, -SOR, -C(O)R, -CO2R, -C(0)N(R')2, -CHO, -N3, -N2R, -N(R')2, -B(OH2)1 ou um grupo Ci_8 alifático opcionalmente substituído;
cada caso de R2 é, independentemente, halogênio, -OR, -CF3, -
CN, -NO2, -NC, -SO2R, -SOR, -C(O)R, -CO2R, -C(0)N(R')2, -N3, -N2R, - N(R1)2, um grupo Ci_8 alifático ou Ce-I2 arila opcionalmente substituído; e
cada caso de n e m é, independentemente, um número inteiro entre O a 10, inclusive.
Em certas modalidades, a presente invenção fornece um com-
posto de fórmula I em que o referido composto exclui qualquer composto de Tabela 1, infra.
Em certas modalidades, em que X é uma ligação covalente e Ra é hidrogênio, a presente invenção fornece compostos de fórmula (II):
e formas farmaceuticamente aceitáveis destes; em que Z1, Z2, L1, Anel A, R1 e n são como definido acima e aqui.
Em certas modalidades, a presente invenção fornece um com- posto de fórmula Il em que o referido composto exclui qualquer composto de Tabela 1, infra.
Além disso, em outras modalidades, em que Ra é Anel B, a pre-
sente invenção fornece compostos de fórmula (III):
(R1)n (R2)m
Z^
B-
/
Z2
(III) e formas farmaceuticamente aceitáveis destes; em que Z1 , Z2 , L1 , X, Anel A, Anel B, R11R2, nem são como definido acima e aqui.
Em certas modalidades, a presente invenção fornece um com- posto de fórmula Ill em que o referido composto exclui qualquer composto de Tabela 1 ,gr.
Por exemplo, em certas modalidades, a presente invenção for- nece compostos da fórmula (lll-a):
Ra
1 2
e formas farmaceuticamente aceitáveis destes; em que Z , Z , L1, X, e Ra são como definido acima e aqui; e n é um número inteiro entre O a 4, inclusive.
Em certas modalidades, a presente invenção fornece um com- posto de fórmula lll-a em que o referido composto exclui qualquer composto de Tabela 1, infra.
Em certas modalidades, a presente invenção fornece compostos da fórmula (lll-b):
(R2)l
m
Ί
e formas farmaceuticamente aceitáveis destes; em que Z1, Z21 a
L11 X, R1 e R2 são como definido acima e aqui; n é um número inteiro entre 0 a 4, inclusive; e m é um número inteiro entre 0 a 5, inclusive.
Em certas modalidades, a presente invenção fornece um com- posto de fórmula lll-b em que o referido composto exclui qualquer composto 5 de Tabela 1 , infra.
2. Compostos e Definições:
Definições de grupos funcionais específicos e termos químicos são descritos em maiores detalhes abaixo. Para os propósitos desta inven- ção, os elementos químicos são identificados de acordo com a Tabela Peri- ódica dos Elementos, versão CAS1 Handbook of Chemistry e Physics, 75 Ed., abrangência interna, e grupos funcionais específicos são geralmente definidos como aqui descrito. Adicionalmente, os princípios gerais de quími- ca orgânica, bem como porções funcionais específicas e reatividade, são descritos em Organic Chemistry, Thomas Sorrell, University Science Books, Sausalito, 1999; Smith e March March 's Advanced Organic Chemistry, 5a Edição, John Wiley & Sons, Inc., Nova Iorque, 2001; Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers, Inc., Nova Iorque, 1989; Carru- thers, Some Modern Methods of Organic Synthesis, 3a Edição, Cambridge University Press, Cambridge, 1987; os conteúdos inteiros dos quais são in- corporados aqui por referência.
Certos compostos da presente invenção podem compreender um ou mais centros assimétricos, e desse modo podem existir de várias for- mas isoméricas, por exemplo, estereoisômeros e/ou diastereômeros. Desse modo, os compostos inventivos e composições farmacêuticas destes podem 25 ser na forma de um enantiômero individual, diastereômero ou isômero geo- métrico, ou podem ser na forma de uma mistura de estereoisômeros. Em certas modalidades, os compostos da invenção são compostos enantiopu- ros. Em certas outras modalidades, misturas de estereoisômeros ou diaste- reômeros são fornecidos.
Além disso, certos compostos, como descrito aqui podem ter
uma ou mais ligações duplas que podem existir como o isômero Z ou E, a menos que de outro modo indicado. A invenção adicionalmente abrange os compostos como isômeros individuais substancialmente livres de outros i- sômeros e alternativamente, como misturas de vários isômeros, por exem- plo, misturas racêmicas de estereoisômeros. Em adição aos compostos acima mencionados por si próprio, esta invenção também abrange derivados 5 farmaceuticamente aceitáveis destes compostos e composições compreen- dendo um ou mais compostos.
Onde um enantiômero particular é preferido, ele pode, em algu- mas modalidades ser fornecido substancialmente livre do enantiômero cor- respondente, e pode também ser referido como "oticamente enriquecidos." 10 "Oticamente enriquecido," como aqui utilizado, significa que o composto é preparado de uma proporção significantemente maior de um enantiômero. Em certas modalidades o composto é preparado de pelo menos cerca de 90% em peso de um enantiômero preferido. Em outras modalidades o com- posto é preparado de pelo menos cerca de 95%, 98%, ou 99% em peso de 15 um enantiômero preferido. Enantiômeros preferidos podem ser isolados de misturas racêmicas por qualquer método conhecido por aqueles versados na técnica, incluindo cromatografia líquida de pressão elevada quiral (HPLC) e a formação e cristalização de sais quirais ou preparados por sínteses assi- métricas. Veja, por exemplo, Jacques, e outro, Enantiomers, Racemates e 20 Resolutions (Wiley lnterscience, Nova Iorque, 1981); Wilen, S.H., e outro, Tetrahedron 33:2725 (1977); Eliel, E.L. Stereochemistry of Carbon Compos- tos (McGraw-HilI, NY, 1962); Wilen, S.H. Tables of Resolving Agents e Ópti- caI Resolutions p. 268 (E.L. Eliel, Ed., Univ. of Notre Dame Press, Notre Dame, em 1972).
Como aqui utilizado uma "ligação direta" ou "ligação covalente"
refere-se a uma ligação simples.
Como aqui utilizado, o termo "ácido borônico" refere-se a qual- quer composto químico compreendendo uma porção -B(OH)2. Os compos- tos de ácido arilborônico facilmente formam anidridos oligoméricos por desi- 30 dratação da porção de ácido borônico (veja, por exemplo, Snyder e outro, J. Am. Chem. Soc. (1958) 80: 3611). Desse modo, a menos que de outro mo- do evidente a partir do contexto, o termo "ácido borônico" é expressamente pretendido para abranger ácidos borônicos livres, anidridos oligoméricos, incluindo, porém não limitados a, dímeros, trímeros, e tetrâmeros, e misturas destes. Além disso, o termo "éster borônico" refere-se a qualquer composto químico compreendendo uma porção - B(OR)2. O termo "ácido borínico" 5 refere-se a qualquer composto químico compreendendo uma porção - B(R)OH. O termo "éster borínico" refere-se a qualquer composto químico compreendendo uma porção - B(R)OR.
Os termos "halo" e "halogênio" como aqui utilizado refere-se a um átomo selecionado de flúor (flúor, -F), cloro (cloro, -Cl), bromo (bromo, - Br), e iodo (iodo,-I).
O termo "alifático" ou "grupo alifático", como aqui utilizado, deno- ta uma porção de hidrocarboneto que pode ser de cadeia linear (isto é, não ramificado), ramificado, ou cíclico (incluindo fundido, em ponte, e policíclico espiro-fundido) e pode ser completamente saturada ou pode conter uma ou 15 mais unidades de insaturação, porém que não é aromática. A menos que de outro modo especificado, grupos alifáticos contêm 1 a 6 átomos de carbono. Em algumas modalidades, grupos alifáticos contêm 1 a 4 átomos de carbo- no, e todavia em outras modalidades grupos alifáticos contêm 1 a 3 átomos de carbono. O grupos alifáticos adequados incluem, porém não estão Iimi- 20 tados a, grupos alquila, alquenila, e alquinila lineares ou ramificados, e híbri- dos destes tais como (cicloalquil)alquila, (cicloalquenil)alquila ou (cicloal- quil)alquenila.
O termo "insaturado", como aqui utilizado, significa que uma porção tem uma ou mais ligações duplas ou triplas.
Os termos "cicloalifático", "carbociclo", ou "carbocíclico", usados
sozinhos ou como parte de uma porção maior, se referem a um sistema de anel monocíclico ou bicíclico alifático cíclico saturado ou parcialmente não saturado, como descrito aqui, tendo de 3 a 10 membros, em que o sistema de anel alifático é opcionalmente substituído como definido acima e descrito 30 aqui. Os grupos cicloalifáticos incluem, sem limitação, ciclopropila, ciclobuti- la, ciclopentila, ciclopentenila, cicloexila, cicloexenila, cicloeptila, cicloepteni- la, ciclooctila, ciclooctenila e ciclooctadienil. Em algumas modalidades, a cicloalquila tem 3-6 carbonos. Os termos "cicloalifático", "carbociclo" ou "carbocíclico" também incluem anéis alifáticos que são fundidos a um ou mais anéis não aromáticos ou aromáticos, tal como tetraidronaftila ou decai- dronaftila, onde o radical ou ponto de ligação está no anel alifático.
5 O termo "alquila", como usado aqui, se refere a radicais de hi-
drocarboneto de cadeia linear ou ramificada, saturados derivados de uma porção alifática contendo entre um e seis átomos de carbono por remoção de um único átomo de hidrogênio. Em algumas modalidades, o grupo alqui- la empregado na invenção contém 1-5 átomos de carbono. Em outra moda- 10 lidade, o grupo alquila empregado contém 1-4 átomos de carbono. Em ain- da outras modalidades, o grupo alquila contém 1-3 átomos de carbono. Em ainda outras modalidades, o grupo alquila contém 1-2 carbonos. Os exem- plos de radicais de alquila incluem, porém não estão limitados a, metila, etila, n-propila, isopropila, n-butila, iso-butila, sec-butila, sec-pentila, iso-pentila, 15 terc-butila, n-pentila, neopentila, n-hexila, sec-hexila, n-heptila, n-octila, n- decila, n-undecila, dodecila, e similares.
O termo "alquenila", como usado aqui, significa um grupo mono- valente derivado de uma porção alifática de cadeia linear ou ramificada ten- do pelo menos uma ligação dupla de carbono-carbono pela remoção de um 20 único átomo de hidrogênio. Em certas modalidades, o grupo alquenila em- pregado na invenção contém 2-6 átomos de carbono. Em certas modalida- des, o grupo alquenila empregado na invenção contém 2-5 átomos de car- bono. Em algumas modalidades, o grupo alquenila empregado na invenção contém 2-4 átomos de carbono. Em outra modalidade, o grupo alquenila 25 empregado contém 2-3 átomos de carbono. Por exemplo, os grupos alque- nila incluem etenila, propenila, butenila, 1-metil-2-buten-1-ila, e similares.
O termo "alquinila", como usado aqui, se refere a um grupo mo- novalente derivado de uma porção alifática de cadeia reta ou ramificada ten- do pelo menos uma ligação tripla de carbono-carbono pela remoção de um 30 único átomo de hidrogênio. Em certas modalidades, o grupo alquinila em- pregado na invenção contém 2-6 átomos de carbono. Em certas modalida- des, o grupo de alquinila empregado em uma invenção contém 2-5 átomos de carbono. Em algumas modalidades, o grupo alquinila empregado em uma invenção contém 2-4 átomos de carbono. Em outra modalidade, o gru- po alquinila empregado contém 2-3 átomos de carbono. Os grupos alquinila representativos incluem, porém não estão limitados a, etinila, 2-propinila 5 (propargila), 1-propinila, e similares.
O termo "arila" usado sozinho ou como parte de uma porção maior como em "aralquila", "aralcóxi", ou "ariloxialquila", se refere aos siste- mas de anel monocíclico e bicíclico que têm um total de cinco a 10 membros de anel, em que pelo menos um anel no sistema é aromático e em que cada 10 anel no sistema contém três a sete membros de anel. O termo "arila" pode ser usado alternadamente com o termo "anel de arila". Em certas modalida- des da presente invenção, "arila" se refere a um sistema de anel aromático que inclui, porém não limitado a, fenila, bifenila, naftila, antracila e similares, que podem transportar um ou mais substituintes. Também incluído no esco- 15 po do termo "arila", como é usado aqui, é um grupo no qual um anel aromá- tico é fundido a um ou mais anéis não aromáticos, tais como indanila, ftali- midila, naftimidila, fenantriidinila ou tetraidronaftila, e similares.
Os termos "heteroarila" e "heteroar-", usados sozinhos ou como parte de uma porção maior, por exemplo, "heteroaralquila", ou "heteroaral- cóxi", se refere a grupos que têm 5 a 10 átomos de anel, preferivelmente 5,
6, ou 9 átomos de anel; tendo 6, 10, ou 14 π elétrons compartilhados em uma ordem cíclica; e tendo, além de átomos de carbono, de um a cinco he- teroátomos. O termo "heteroátomo" se refere a nitrogênio, oxigênio, ou en- xofre, e inclui qualquer forma oxidada de enxofre ou nitrogênio, e qualquer 25 forma quaternizada de um nitrogênio básico. Os grupos de heteroarila inclu- em, sem limitação, tienila, furanila, pirrolila, imidazolila, pirazolila, triazolila, tetrazolila, oxazolila, isoxazolila, oxadiazolila, tiazolila, isotiazolila, tiadiazolila, piridila, piridazinila, pirimidinila, pirazinila, indolizinila, purinila, naftiridinila e pteridinila. Os termos "heteroarila" e "heteroar-", como usado aqui, também 30 incluem os grupos nos quais um anel heteroaromático é fundido a um ou mais anéis de arila, cicloalifático, ou heterociclila, onde o radical ou ponto de ligação está no anel heteroaromático. Os exemplos não Iimitantes incluem indolila, isoindolila, benzotienila, benzofuranila, dibenzofuranila, indazolila, benzimidazolila, benztiazolila, quinolila, isoquinolila, cinolinila, ftalazinila, qui- nazolinila, quinoxalinila, 4H-quinolizinila, carbazolila, acridinila, phenazinila, fenotiazinila, fenoxazinila, tetraidroquinolinila, tetraidroisoquinolinila, piri- 5 do[2,3-b]-1,4-oxazin-3(4H)-ona. Um grupo heteroarila pode ser mono- ou bicíclico. O termo "heteroarila" pode ser usado alternadamente com os ter- mos "anel de heteroarila", "grupo heteroarila", ou "heteroaromático", quais- quer dos termos incluem anéis que são opcionalmente substituídos. O ter- mo "heteroaralquila" se refere a um grupo alquila substituído por uma hete- 10 roarila, em que as porções de alquila e heteroarila independentemente são opcionalmente substituídas.
Como usado aqui, os termos "heterociclo", "heterociclila", "radi- cal heterocíclico", e "anel heterocíclico" são alternadamente usados e se re- ferem a uma porção heterocíclica bicíclica de 7-10 membros ou monocíclica 15 de 5-7 membros estável que é ou saturada ou parcialmente não saturado, e tendo, além de átomos de carbono, um ou mais, preferivelmente um a qua- tro, heteroátomos, como definido acima. Quando usado em referência a um átomo de anel de um heterociclo, o termo "nitrogênio" inclui um nitrogênio substituído. Como um exemplo, em um anel saturado ou parcialmente não 20 saturado que tem 0-3 heteroátomos selecionados de oxigênio, nitrogênio ou enxofre, o nitrogênio pode ser N (como em 3,4-diidro-2H-pirrolila), NH (como em pirrolidinila), ou *NR (como em pirrolidinila N-substituída).
Um anel heterocíclico pode ser preso ao seu grupo pendente em qualquer heteroátomo ou átomo de carbono que resulta em uma estrutura 25 estável e quaisquer dos átomos de anel pode ser opcionalmente substituído. Os exemplos de tais radicais heterocíclicos parcialmente não saturados ou saturaram incluem, sem limitação, tetraidrofuraniIa, tetraidrotienila, pirrolidini- la, pirrolidonila, piperidinila, pirrolinila, tetraidroquinolinila, tetraidroisoquinoli- nila, decaidroquinolinila, oxazolidinila, piperazinila, dioxanila, dioxolanila, dia- 30 zepinila, oxazepinila, tiazepinila, morfolinila, e quinuclidinila. Os termos "he- terociclo", "heterociclila", "anel de heterociclila", "grupo heterocíclico", "por- ção heterocíclica", e "radical heterocíclico", são aqui alternadamente usados e também incluem grupos nos quais um anel de heterociclila é fundido a um ou mais anéis de arila, heteroarila, ou cicloalifático, tais como indolinila, 3H- indolila, cromanila, fenantridinila, ou tetraidroquinolinila onde o radical ou ponto de ligação está no anel de heterociclila. Um grupo heterociclila pode 5 ser mono- ou bicíclico. O termo "heterociclilalquila" se refere a um grupo alquila substituído por uma heterociclila, em que as porções de alquila e he- terociclila independentemente são opcionalmente substituídas.
Como usado aqui, o termo "parcialmente não saturado" se refere a uma porção de anel que inclui pelo menos uma ligação dupla ou tripla. O termo "parcialmente não saturado" é pretendido abranger anéis que têm sí- tios múltiplos de não saturação, porém não é pretendido incluir porções de arila ou heteroarila, como aqui definido.
O termo "alquileno" se refere a um grupo alquila bivalente. Uma "cadeia de alquileno" é um grupo de polimetileno, isto é, - (CH2)n-, em que n é um número inteiro positivo, preferivelmente de 1 a 6, de 1 a 4, de 1 a 3, de
1 a 2, ou de 2 a 3. Uma cadeia de alquileno substituída é um grupo polimeti- leno no qual um ou mais átomos de hidrogênio de metileno são substituídos com um substituinte. Os substituintes adequados incluem aqueles descritos abaixo para um grupo alifático substituído.
O termo "alquenileno" se refere a um grupo alquenila bivalente.
Uma cadeia de alquenileno substituído é um grupo de polimetileno contendo pelo menos uma ligação dupla na qual um ou mais átomos de hidrogênio são substituídos com um substituinte. Os substituintes adequados incluem aqueles descritos abaixo para um grupo alifático substituído.
Como descrito aqui, os compostos da invenção podem conter
porções "opcionalmente substituídas". Em geral, o termo "substituído", quer precedido pelo termo "opcionalmente" ou não, significa que um ou mais hi- drogênios da porção designada são substituídos com um substituinte ade- quado. A menos que de outro modo indicado, um grupo "opcionalmente 30 substituído" pode ter um substituinte adequado em cada posição substituível do grupo, e quando mais de uma posição em qualquer estrutura determina- da pode ser substituída com mais de um substituinte selecionado de um grupo especificado, o substituinte pode ser igual ou diferente em cada posi- ção. As combinações de substituintes consideradas por esta invenção são preferivelmente aquelas que resultam na formação de compostos estáveis ou quimicamente possíveis. O termo "estável", como usado aqui, se refere 5 aos compostos que não são substancialmente alterados quando submetido a condições que permitam sua produção, detecção, e, em certas modalida- des, sua recuperação, purificação, e uso para um ou mais dos propósitos descritos aqui.
Os substituintes monovalentes adequados em um átomo de car- bono substituível de um grupo "opcionalmente substituído" são independen- temente halogênio; -(CH2)0-4R°; -(CH2)0-4OR°; -O-(CH2)0-4C(O)ORo; -(CH2)0- 4CH(OR°)2; -(CH2)o-4SR°; -(CH2)0_4Ph, que podem ser substituídos com R°; - (CH2)cmO(CH2)O-IPh que pode ser substituído com R°; - CH=CHPh que pode ser substituído com R0; -NO2; -CN; -N3; -(CH2)0^N(Ro)2; -(CH2)0- 4N(R°)C(0)R°; -N(R0)C(S)R0; -(CH2)cmN(R0)C(O)NR02; -N(Ro)C(S)NR02; - (CH2)0-4N(Ro)C(O)OR°; -N(R0)N(R0)C(O)R0; -N(R0)N(R0)C(O)NR02; N(R0)N(R0)C(O)OR0; - (CH2)0-4C(O)R°; -C(S)RO; -(CH2)0-4C(O)OR°; -(CH2)0- 4C(0)SR°; -(CH2)0-4C(O)OSiR°3; -(CH2)0-4OC(O)R°; -OC(O)(CH2)0-4SR-, SC(S)SR0; -(CH2)o-4SC(0)R°; -(CH2)0-4C(O)NR°2; -C(S)NR02; -C(S)SR0; - SC(S)SR0, -(CH2)0-4OC(O)NRo2; -C(O)N(OR0)Ro; -C(O)C(O)R0;
C(O)CH2C(O)R0; -C(NOR0)R0; - (CH2)0-4SSR°; -(CH2)0-4S(O)2R°; -(CH2)0- 4S(0)20R°; - (CH2)o_4OS(0)2R0; -S(O)2NR02; -(CH2)0-4S(O)R°; - N(R0)S(O)2NR02; -N(R0)S(O)2R0; - N(OR0)R0; - C(NH)NR02; -P(O)2R0; - P(O)R02; -OP(O)R02; -OP(O)(OR0)2; SiR03; -(Ci-4 alquileno linear ou ramifica- 25 do)0-N(R°)2; ou -(C^4 alquileno linear ou ramificado)C(0)0-N(R0)2, em que cada R0 pode ser substituído como definido abaixo e é independentemente hidrogênio, C1^ alifático, -CH2Ph1 -O(CH2)0-IPh1 ou um anel de arila, de 5-6 membros saturado, ou parcialmente não saturado tendo O—4 heteroátomos independentemente selecionado de, nitrogênio, oxigênio, ou enxofre, ou, 30 apesar da definição acima, duas ocorrências independentes de R0, tomadas juntas com seu átomo(s) interveniente, formam um anel mono ou -bicíclico de arila, de 3-12-membros saturado ou parcialmente não saturado tendo 0-4 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio, ou enxofre, que pode ser substituído como definido abaixo.
Os substituintes monovalentes adequados em R0 (ou o anel for- mado tomando duas ocorrências independentes de R0 junto com seus áto- mos intervenientes), são independentemente halogênio, -(CH2)0.2R*, -(haloR *), -(CH2)o-2OH, - (CH2)0-2OR*, -(CH2)o-2CH(OR*)2; -0(haloR*), -CN, -N3, - (CH2)o.2C(0)R*, -(CH2)0-2C(O)OH, -(CH2)o-2C(0)OR\ -(CH2)o.2SR*, -(CH2)0- 2SH, -(CH2)0.2NH2, -(CH2)o.2NHR*, -(CH2)o.2NR*2, -NO2, -SíR*3, -OSíR*3, - C(O)SR*, -(C1-4 alquileno linear ou ramificado)C(0)OR*, ou -SSR* em que cada R* é não substituído ou onde precedido por "halo" é substituído somen- te com um ou mais halogênios, e é independentemente C1.4 alifático, - CH2Ph, -O(CH2)0-iPh, ou um anel de arila, 5-6 membros saturado ou parci- almente não saturado tendo 0-4 heteroátomos independentemente selecio- nado de nitrogênio, oxigênio, ou enxofre. Os substituintes divalentes ade- quados em um átomo de carbono saturado de R0 incluem =O e =S.
Os substituintes divalentes adequados em um átomo de carbono saturado de um grupo "opcionalmente substituído" incluem o seguinte: =O, =S, = NNR*2, = NNHC(O)R*, =NNHC(O)OR*, = NNHS(O)2R*, =NR*, - 0(C(R*2))2.30- ou -S(C(R*2))2.3S-, em que cada ocorrência independente de 20 R* é selecionado de hidrogênio, Ci_6 alifático que pode ser substituído como definido abaixo, ou um anel de arila, não substituído de 5-6 membros satu- rado ou parcialmente não saturado tendo 0-4 heteroátomos independente- mente selecionados de nitrogênio, oxigênio, ou enxofre. Os substituintes divalentes adequados que são ligados aos carbonos substituíveis vicinais de 25 um grupo "opcionalmente substituído" incluem: - 0(CR*2)2.30-, em que cada ocorrência independente de R* é selecionada de hidrogênio, C1-6 alifático que pode ser substituído como definido abaixo, ou um anel de arila, não substituído de 5-6 membros saturado ou parcialmente não saturado tendo 0-
4 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio, ou enxofre.
Os substituintes adequados no grupo alifático de R * incluem halogênio, - R*, - (haloR*), -OH, -OR*, -0(haloR*), -CN, -C(O)OH, -C(O)OR*, -NH2, -NHR*, -NR*2, ou -NO2, em que cada R* é não substituído ou onde precedido por "halo" é substituído sozinho com um ou mais halogênios, e é independentemente C1.4 alifático, -CH2Ph, -0(CH2)o-iPh, ou um anel de arila, 5-6 membros saturado ou parcialmente não saturado tendo 0-4 heteroáto- 5 mos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio, ou enxofre.
Os substituintes adequados em um nitrogênio substituível de um grupo "opcionalmente substituído" incluem -RT, NRt2, -C(O)Rt, -C(O)ORi, - C(O)C(O)Rt- C(O)CH2C(O)Rt, -S(O)2Rt, -S(O)2NRt, -C(S)NRt2, -C(NH)NRt2, ou -N(Rt)S(O)2Rt; em que cada Rt é independentemente hidrogênio, C1-6 10 alifático que pode ser substituído como definido abaixo, -OPh não substituí- do, ou um anel de arila, não substituído 5-6 membros saturado ou parcial- mente não saturado tendo 0-4 heteroátomos independentemente seleciona- dos de nitrogênio, oxigênio, ou enxofre, ou, apesar da definição acima, duas ocorrências independentes de RT, tomados juntos com o átomo(s) interveni- 15 ente formam um anel mono- ou bicíclico de arila, não substituído de 3-12 membros saturado ou parcialmente não saturado tendo 0-4 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio, ou enxofre.
Os substituintes adequados no grupo alifático de Rt são inde- pendentemente halogênio, -R*, -(haloR*), -OH, -OR*, -0(haloR*), -CN, - 20 C(O)OH, -C(O)OR*, -NH2, -NHR*, -NR*2, ou -NO2, em que cada R* é não substituído ou onde precedido por "halo" é substituído somente com um ou mais halogênios, e é independentemente C1-4 alifático, -CH2Ph, -O(CH2)0- iPh, ou um anel de arila, 5-6 membros saturado ou parcialmente não satura- do tendo 0-4 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, 25 oxigênio, ou enxofre.
Um "grupo de proteção de amino adequado", como usado aqui, é bem conhecido na técnica e inclui aqueles descritos em detalhes em Pro- tecting Groups in Organic Synthesis, T. W. Greene e P. G. M. Wuts, 3a edi- ção, John Wiley & Sons, 1999, a totalidade do qual está aqui incorporada por 30 referência. Os grupos de proteção de amino adequados incluem carbamato de metila, carbamato de etila, carbamato de 9-fiuorenilmetila (Fmoc), carba- mato de 9-(2-sulfo)fluorenilmetila, carbamato de 9-(2,7- dibromo)fluoroenilmetila, carbamato de 2,7-di-t-butil-[9 - (10,10-dioxo- 10,10,10,10-tetraidrotioxantil)]metila (DBD-Tmoc), carbamato de 4- metoxifenacil (Fenoc), carbamato de 2,2,2-tricloroetila (Troc), carbamato de
2-trimetilsililetila (Teoc), carbamato de 2-feniletila (hZ), carbamato de 1-(1- adamantil)-1- metiletila (Adpoc), carbamato de 1,1-dimetil-2-haloetila, car- bamato de 1,1-dimetil-2,2-dibromoetila (DB-f-BOC), carbamato de 1,1- dimetil-2,2,2-tricloroetila (TCBOC), carbamato de 1 -metil-1 -(4-bifenilil)etila (Bpoc), carbamato de 1-(3,5-di-t-butilfenil)-1-metiletila (t-Bumeoc), carbamato de 2-(2'- e 4'-piridila)etila (Pyoc), carbamato de 2-(N,N- dicicloexilcarboxami- do)etila, carbamato de t-butila (BOC), carbamato de 1-adamantila (Adoc), carbamato de vinila (Voc)1 carbamato de alila (Alloc), carbamato de 1- isopropilalila (Ipaoc), carbamato de cinamila (Coc), carbamato de 4- nitrocinamila (Noc), carbamato de 8-quinolila, carbamato de N- hidroxipiperidinila, carbamato de alquilditio, carbamato de benzila (Cbz), carbamato de p-metoxibenzila (Moz), carbamato de p-nitobenzila, carbamato de p-bromobenzila, carbamato de p-clorobenzila, carbamato de 2,4- diclorobenzila, carbamato de 4-metilsulfinilbenzila (Msz), carbamato 9- antrilmetila, carbamato de difenilmetila, carbamato de 2-metiltioetila, carba- mato de 2-metilsulfonilaetila, carbamato de 2-(p-toluenossulfonil)etila, car- bamato de [2-(1,3-ditianil)]metila (Dmoc), carbamato de 4-metiItiofeniI (Mtpc), carbamato de 2,4-dimetiltiofenil (Bmpc)1 carbamato de 2-fosfonoetila (Peoc)1 carbamato de 2-trifenilfosfonoisopropila (Ppoc)1 carbamato de 1,1-dimetil-2- cianoetila, carbamato de m-cloro-p-aciloxibenzila, carbamato de p- (diidroxiboril)benzila, carbamato de 5-benzisoxazolilmetila, carbamato de 2- (trifluorometil)-6-cromonilmetila (Tcroc)1 carbamato de m-nitrofenila, carba- mato de 3,5-dimetoxibenzila, carbamato de o-nitrobenzila, carbamato de 3,4- dimetóxi-6-nitrobenzila, carbamato de fenil(o-nitrofenil)metila, derivado de fenotiazinila-(10)-carbonila, derivado de N'-p-toluenossulfonilaminocarbonila, derivado de N’-fenilaminotiocarbonila, carbamato de í-amila, tiocarbamato de S-benzila, carbamato de p-cianobenzila, carbamato de ciclobutila, carbamato de cicloexila, carbamato de ciclopentila, carbamato de ciclopropilmetila, car- bamato de p-deciloxibenzila, carbamato de 2,2-dimetoxicarbonilvinila, car- bamato de o-(N,N-dimetilcarboxamido)benzilA, carbamato de 1,1 -dimetil-3- (A/,A/-dimetilcarboxamido)propilA, carbamato de 1,1-dimetilpropinila, carba- mato de di(2-piridil)metila, carbamato de 2-furanilmetila, carbamato de 2- iodoetila, carbamato de isoborinila, carbamato de isobutila, carbamato de isonicotinila, carbamato de p-(p'-metoxifenilazo)benzila, carbamato de 1- metilciclobutila, carbamato de 1-metilcicloexila, carbamato de 1-metil-1 - ciclopropilmetila, carbamato de 1-metil-1-(3,5- dimetoxifenil)etila, carbamato de 1-metil-1-(p-fenilazofenil)etila, carbamato de 1 -metil-1 -feniletila, carbama- to de 1-metil-1-(4-piridil)etila, carbamato de fenila, carbamato de p- (fenilazo)benzila, carbamato de 2,4,6-tri-t-butilfenila, carbamato de A- (trimetilamônio)benzila, carbamato de 2,4,6-trimetilbenzila, formamida, ace- tamida, cloroacetamida, tricloroacetamida, trifluoroacetamida, fenilacetami- da, 3-fenilpropanamida, picolinamida, 3-piridilacarboxamida, derivado de N- benzoilfenilalanila, benzamida, p-fenilbenzamida, o-nitofenilacetamida, o- nitrofenoxiacetamida, acetoacetamida, (Λ/-
ditiobenziloxicarbonilamino)acetamida, 3-(p-hidroxifenil)propanamida, 3-(o- nitrofenil)propanamida, 2-metil-2-(o-nitrofenóxi)propanamida, 2-metil-2-(o- fenilazofenóxi)propanamida, 4-clorobutanamida, 3-metil-3-nitrobutanamida,
o-nitrocinamida, derivado de /V-acetilmetionina, o-nitrobenzamida, o- (benzoiloximetil)benzamida, 4,5-difenil-3-oxazolin-2-ona, N-ftalimida, N- ditiassucinimida (Dts)1 N-2,3-difenilmaleimida, N-2,5-dimetilpirrol, adução de Λ/-1,1,4,4-tetrametildisililazaciclopentano (STABASE), 1,3-dimetiM ,3,5- triazacicloexan-2-ona 5- substituído, 1,3-dibenzil-1,3,5-triazacicloexan-2-ona 5-substituído, 3,5-dinitro-4-piridona 1-substituído, N-metilamina, N-alilamina, N-[2-(trimetilsilil)etoxi]metilamina (SEM), A/-3-acetoxipropilamina, N-(1- isopropil-4-nitro-2-oxo-3-piroolin-3-il)amina, sais de amônio quaternário, N- benzilamina, N-di(4-metoxifenil)metilamina, /\/-5-dibenzossuberilamina, N- trifenilmetilamina (Tr), N-[(4-metoxifenil)difenilmetil]amina (MMTr), N-9- fenilfluorenilamina (PhF), N-2,7-dicloro-9-fluorenilmetilenoamina, N- ferrocenilmetilamino (Fcm), N'-óxido de Ν-2-picolilamino, N-1,1- dimetiltiometilenoamina, N-benzilidenoamina, N-p-metoxibenzilidenoamina, N-difenilmetilenoamina, N-[(2-piridil)mesitil]metilenoamina, N-(N’,N’- dimetilaminometileno)amina, N,N’- isopropilidenodiamina, N-p- nitrobenzilideneamina, N-salicilidenoamina, Ν-5-clorosalicilidenoamina, N-(5- cloro-2-hidroxifenil)fenilmetilenoamina, N-cicloexilidenoamina, N-(5,5-dimetil-
3-oxo-1-cicloexenil)amina, derivado de N-borano, derivado de ácido N- 5 difenilborínico, carbonila de N-[fenil(pentacarbonilacromo- ou tungstênio)] amina, quelado de N-cobre, quelado de N-zinco, N-nitroamina, N- nitrosoamina, N-óxido amina, difenilfosfinamida (Dpp), dimetiltiofosfinamida (Mpt), difeniltiofosfinamida (Ppt), fosforoamidatos de dialquila, fosforoamida- to de dibenzila, fosforoamidato de difenila, benzenossulfenamida, o- 10 nitrobenzenossulfenamida (Nps), 2,4-dinitrobenzenossulfenamida, pentaclo- robenzenossulfenamida, 2-nitro-4-metoxibenzenossulfenamida, trifenilmetil- sulfenamida, 3-nitropiridinassulfenamida (Npys), p-toluenossulfonamida (Ts), benzenossulfonamida, 2,3,6,-trimetil-4-metoxibenzenossulfonamida (Mtr),
2.4.6-trimetoxibenzenossulfonamida (Mtb), 2,6-dimetil-4- metoxibenzenossulfonamida (Pme), 2,3,5,6-tetrametil-4-
metoxibenzenossulfonamida (Mte), 4-metoxibenzenossulfonamida (Mbs),
2.4.6-trimetilbenzenossulfonamida (Mts), 2,6-dimetoxi-4- etilbenzenossulfonamida (iMds), 2,2,5,7,8-pentametilcroman-6-sulfonamida (Pmc), metanossulfonamida (Ms), β- trimetilsililetanossulfonamida (SES), 9-
antracenossulfonamida, 4-(4',8,-dimetoxinaftilmetil)benzenossulfonamida (DNMBS), benzilsulfonamida, trifluorometilsulfonamida, e fenacilsulfonamida.
Um "grupo de proteção de hidroxila adequado" como usado a- qui, é bem conhecido na técnica e inclui aqueles descritos em detalhes em Protecting Groups in Organic Synthesis, T. W. Greene e P. G. M. Wuts, 3a 25 edição, John Wiley & Sons, 1999, a totalidade do qual está aqui incorporado por referência. Os grupos de proteção de hidroxila incluem metila, metoxil- metila (MOM), metiltiometila (MTM), t-butiltiometila, (fenildimetilsi- lil)metoximetila (SMOM), benziloximetila (BOM), p-metoxibenziloximetila (PMBM), (4-metoxifenóxi)metila (p-AOM), guaiacolmetila (GUM), t- 30 butoximetila, 4-penteniloximetila (POM), siloximetila, 2-metoxietoximetila (MEM), 2,2,2-tricloroetoximetila, bis(2-cloroetóxi)metila, 2-
(trimetilsilil)etoximetila (SEMOR), tetraidropiranila (THP), 3- bromotetraidropiranila, tetraidrotiopiranila, 1-metoxicicloexila, A- metoxitetrai- dropiranila (MTHP)1 4-metoxitetraidrotiopiranila, S,S-dióxido de A- metoxitetraidrotiopiranila, 1-[(2-cloro-4-metil)fenil]-4-metoxipiperidin-4-il (CTMP), 1,4-dioxan-2-ila, tetra idrofurani Ia, tetraidrotiofuranila, 5 2,3,3a,4,5,6,7,7a-octaidro-7,8,8-trimetil-4,7-metanobenzofuran-2-ila, 1-
etoxietila, 1-(2-cloroetóxi)etila, 1 -metil-1 -metoxietila, 1-metil-1-benziloxietila,
1-metil-l-benziloxi-2-fluoroetila, 2,2,2-tricloroetila, 2-trimetilsililetila, 2- (fenilselenil)etila, t-butila, alila, p-clorofenila, p-metoxifenila, 2,4-dinitrofenila, benzila, p-metoxibenzila, 3,4-dimetoxibenzila, o-nitrobenzila, p-nitrobenzila, 10 p-halobenzila, 2,6-diclorobenzila, p-cianobenzila, p-fenilbenzila, 2-picolila, A- picolila, N-óxido de 3-metil-2-picolila, difenilmetila, p,p'-dinitrobenzidrila, 5- dibenzosuberila, trifenilmetila, α-naftiladifenilmetila, p-metoxifenildifenilmetila, di(p-metoxifenil)fenilmetila, tri(p-metoxifenil)metila, 4-(4'-
bromofenaciloxifenil)difenilmetila, 4,4',4"-tris(4,5-dicloroftalimidofenil)metila, 4,4',4'’-tris(levulinoiloxifenil)metila, 4,4',4"-tris(benzoiloxifenil)metila, 3- (imidazol-1 -il)bis(4',4"-dimetoxifenil)metila, 1,1 -bis(4-metoxifenil)-1 '-
pirenilmetila, 9-antrila, 9-(9-fenil)xantenila, 9-(9-fenil-10-oxo)antril, 1,3- benzoditiolan-2-ila, S,S-dióxido de benzisotiazolila, trimetilsilila (TMS), trietil- silila (TES), triisopropilsilila (TIPS), dimetilisopropilsilila (IPDMS)1 dietilisopro- 20 pilsilila (DEIPS), dimetiltexilsilila, t-butildimetilsilila (TBDMS), t-butildifenilsilila (TBDPS), tribenzilsilila, tri-p-xililsilila, trifenilsilila, difenilmetilsilila (DPMS), t- butilmetoxifenilsilila (TBMPS), formiato, benzoilformiato, acetato, cloroaceta- to, dicloroacetato, tricloroacetato, trifluoroacetato, metoxiacetato, trifenilme- toxiacetato, fenoxiacetato, /V-clorofenoxiacetato, 3-fenilpropionato, A- 25 oxopentanoato (levulinato), 4,4-(etileneditio)pentanoato (IevuIinoiIditioacetaI), pivaloato, adamantoato, crotonato, 4-metoxicrotonato, benzoato, p- fenilbenzoato, 2,4,6-trimetilbenzoato (mesitoato), carbonato de alquil metila, carbonato de 9-fluorenilmetila (Fmoc), carbonato de alquila de etila, carbona- to de 2,2,2-tricloroetila de alquila (Troc), carbonato de 2-(trimetilsilil)etila 30 (TMSEC), carbonato de 2-(fenilsulfonil) etila (Psec), carbonato de 2- (trifenilfosfonio) etila (Peoc), carbonato de isobutila de alquila, carbonato de vinila de alquila, carbonato de alila de alquila, carbonato de p-nitrofenila de alquila, carbonato de benzila de alquila, carbonato de p-metoxibenzila de alquila, carbonato de 3,4-dimetoxibenzila de alquila, carbonato de o- nitrobenzila de alquila, carbonato de p-nitrobenzila de alquila, tiocarbonato de S-benzila de alquila, carbonato de 4-etóxi-1 -naftila, ditiocarbonato de me- 5 tila, 2-iodobenzoato, 4- azidobutirato, 4-nitro-4-metilpentanoato, o- (dibromometil)benzoato, 2-formilbenzenossulfonato, 2-(metiltiometóxi)etila,
4-(metiltiometóxi)butirato, 2-(metiltiometoximetil)benzoato, 2,6-dicloro-4- metilfenoxiacetato, 2,6-dicloro-4-(1,1,3 ,3-tetrametilbutil)fenoxiacetato, 2,4- bis (1,1-dimetilpropil)fenoxiacetato, clorodifenilacetato, isobutirato, monossu- 10 cinoato, (E)-2-metil-2-butenoato, o-(metoxicarbonil)benzoato, α-naftoato, ni- trato, Ν,Ν,Ν',Ν'-tetrametilfosforodiamidato de alquila, A/-fenilcarbamato de alquila, borato, dimetilfosfinotioila, 2,4-dinitrofenilsulfenato de alquila, sulfato, metanossulfonato (mesilato), benzilsulfonato, e tosilato (Ts). Para proteger 1,2- ou 1,3-dióis, os grupos de proteção incluem acetal de metileno, acetal 15 de etilideno, cetal de 1 -t-butiletilideno, cetal de 1-feniletilideno, acetal de (4- metoxifenil)etilideno, acetal de 2,2,2-tricloroetilideno, acetonida, cetal de ci- clopentilideno, cetal de cicloexilideno, cetal de cicloeptilideno, acetal de ben- zilideno, acetal de p-metoxibenzilideno, cetal de 2,4-dimetoxibenzilideno, acetal de 3,4-dimetoxibenzilideno, acetal de 2-nitrobenzilideno, acetal de 20 metoximetileno, acetal de etoximetileno, éster de orto dimetoximetileno, éster de orto 1-metoxietilideno, éster de orto 1-etoxietilidina, éster de orto 1,2- dimetoxietilideno, éster de orto α-metoxibenzilideno, derivado de 1-(N,N- dimetilamino)etilideno, derivado de a-(N,N'-dirnetilamino)benzilideno, éster de orto 2-oxaciclopentilideno, grupo de di-t-butilsilileno (DTBS), derivado de 25 1,3-(1,1,3,3-tetraisopropildisiloxanilideno) (TIPDS), derivado de tetra-t- butoxidisiloxano-1,3-diilideno (TBDS), carbonatos cíclicos, boronatos cícli- cos, boronato de etila, e boronato de fenila.
Como usado aqui, uma "forma farmaceuticamente aceitável des- te" inclui qualquer sal, pró-fármacos, tautômeros, isômeros, e/ou polimorfos farmaceuticamente aceitáveis de um composto da presente invenção, como definido abaixo e aqui.
Como usado aqui, o termo "sal farmaceuticamente aceitável" se refere àqueles sais que são, dentro do escopo de diagnóstico médico segu- ro, adequados para uso em contato com os tecidos de humanos e animais inferiores sem toxicidade, irritação, resposta alérgica, e similares impróprias, e são comensuráveis com uma relação de benefício/risco razoável. Os sais 5 farmaceuticamente aceitáveis são bem conhecidos na técnica. Por exemplo,
S. M. Berge e outros, descreve sais farmaceuticamente aceitáveis em deta- lhes em J. Pharmaceutical Sciences, 1977, 66, 1-19, incorporado aqui por referência. Os sais farmaceuticamente aceitáveis dos compostos desta in- venção incluem aqueles derivados de bases e ácidos inorgânicos e orgâni- 10 cos adequados. Os exemplos de sais de adição ácido farmaceuticamente aceitáveis, não tóxicos são sais de um grupo amino formado com ácidos i- norgânicos tal como ácido clorídrico, ácido hidrobrômico, ácido fosfórico, ácido sulfúrico e ácido perclórico ou com ácidos orgânicos tais como ácido acético, ácido oxálico, ácido maléico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido su- 15 cínico ou ácido malônico ou usando outros métodos usados na técnica tal como permuta de íons. Outros sais farmaceuticamente aceitáveis incluem adipato, alginato, ascorbato, aspartato, benzenossulfonato, benzoato, bissul- fato, borato, butirato, canforato, canforsulfonato, citrato, ciclopentanopropio- nato, digliconato, dodecilsulfato, etanossulfonato, formiato, fumarato, glico- 20 eptonato, glicerofosfato, gliconato, hemissulfato, heptanoato, hexanoato, hi- droiodeto, 2-hidróxi-etanossulfonato, lactobionato, lactato, laurato, sulfato de laurila, malato, maleato, malonato, metanossulfonato, 2-naftalenossulfonato, nicotinato, nitrato, oleato, oxalato, palmitato, pamoato, pectinato, persulfato,
3-fenilpropionato, fosfato, picrato, pivalato, propionato, estearato, sucinato, 25 sulfato, tartarato, tiocianato, p-toluenossulfonato, undecanoato, sais de vale- rato, e similares. Os sais derivados de bases apropriadas incluem sais de metal de álcali, metal alcalino terroso, amônio e N+(Ci^aIquiIa)4. Os sais de metal terroso alcalino ou de álcali representativos incluem sódio, lítio, potás- sio, cálcio, magnésio, e similares. Os sais farmaceuticamente aceitáveis 30 incluem, quando apropriados, amônio não tóxico, amônio quaternário, e cá- tions de amina formados usando contra-íons tal como haleto, hidróxido, car- boxilato, sulfato, fosfato, nitrato, sulfonato de alquila inferior e sulfonato de arila.
Como usado aqui, o termo "pró-fármaco" se refere a um deriva- do de um composto origem que requer transformação no corpo para liberar o composto origem. Em certos casos, um pró-fármaco melhorou as proprie- 5 dades físicas e/ou de liberação sobre o composto origem. Os pró-fármacos são tipicamente designados para aumentar propriedades de farmacêutica e/ou farmacocinética associadas ao composto origem. A vantagem de um pró-fármaco pode consistir em suas propriedades físicas, tais como solubili- dade de água aumentada para administração parenteral em pH fisiológico 10 comparado ao composto origem, ou aumenta a absorção do trato digestivo, ou pode aumentar a estabilidade do fármaco para armazenamento a longo prazo. Os compostos de uma invenção facilmente sofrem desidratação para formar anidridos oligoméricos por desidratação da porção de ácido borônico para formar dímeros, trímeros, tetrâmeros e, misturas destes. Estas espé- 15 cies oligoméricas hidrolisam sob condições fisiológicas para reformar o ácido borônico. Como tal, os anidridos oligoméricos são contemplados como um "pró-fármaco" dos compostos da presente invenção, e podem ser usados no tratamento de distúrbio e/ou condições a em que a inibição de FAAH fornece um efeito terapêutico.
Os pró-fármacos de ácidos borônicos podem estar na forma "a-
to" quando o boro está em sua forma tetraédrica. Os exemplos disto são trifluoroboratos que rapidamente hidrolisarão para o ácido borônico. As for- mas de sal (por exemplo, Na+, Li+, Mg2+, Ca2+, e similares) do ácido borônico poderiam ser consideradas existir como um "ato" também. Outros açúcares 25 de 1,2 e 1,3 hidróxi podem ser usados para formar pró-fármacos "ato" como descrito acima, tais como, por exemplo, glicerol, eritritol, treitol, ribitol, arabi- nitol, xilitol, allitol, altritol, galactitol, sorbitol, manitol, e iditol. Outros açúca- res que são úteis na formação de pró-fármacos incluem, porém não estão limitados a, maltitol, lactitol, e isomalte; outros monossacarídeos que inclui 30 hexoses (por exemplo, alose, altrose, glicose, manose, gulose, idose, galac- tose, talose), e pentoses (por exemplo, ribose, arabinaose, xilose, lixose); pentaeritritóis e derivados estruturais destes, tal como derivado metilado, etilado, acetato, etoxilado, e propoxilado; e polióis fenólicos tais como 1,2,4- benzenotriol, benzenol1,2,3-triol de 5-metila, 2,3,4-triidroxibenzaldeído, e 3,4,5-triidroxibenzamida. Os pró-fármacos também incluem derivados de NMIDA como fornecido nos Exemplos (tal como a síntese de composto 5 (165), Exemplo 113).
Como usado aqui, o termo "tautômero" inclui dois ou mais com- postos interconvertível resultando de pelo menos uma migração formal de um átomo de hidrogênio e de pelo menos uma mudança na valência (por exemplo, uma ligação única a uma ligação dupla, uma ligação tripla a uma 10 ligação única, ou vice-versa). A relação exata dos tautômeros depende de vários fatores, incluindo temperatura, solvente, e pH. As tautomerizações (isto é, a reação que fornece um par tautomérico) podem ser catalisadas por base ou ácido. As tautomerizações exemplares incluem tautômeroizações de ceto para enol; amida para imida; Iactam para lactim; enamina para imina; 15 e enamina para enamina (uma diferente).
Como usado aqui, o termo "isômeros" inclui qualquer e todos os isômeros geométricos e estereoisômeros. Por exemplo, "isômeros" incluem cis- e fra/is-isômeros, E- e Z-isômeros, R- e S-enantiômeros, diastereôme- ros, (D)-isômeros, (L)-isômeros, misturas racêmicas destes, e outras mistu- 20 ras destes, como incluído no escopo da invenção. Por exemplo, um isôme- ro/enantiômero pode, em algumas modalidades, ser fornecido substancial- mente livre do enantiômero correspondente, e também pode ser chamado "opticamente enriquecido". "Opticamente enriquecido", como usado aqui, significa que o composto é composto de uma proporção significativamente 25 maior de um enantiômero. Em certas modalidades, o composto da presente invenção é feito de pelo menos cerca de 90% em peso de um enantiômero preferido. Em outras modalidades o composto é feito de pelo menos cerca de 95%, 98%, ou 99% em peso de um enantiômero preferido. Os enantiô- meros preferidos podem ser isolados de misturas racêmicas por qualquer 30 método conhecido por aqueles versados na técnica, incluindo cromatografia líquida de alta pressão quiral (HPLC) e a formação e cristalização de sais quirais ou preparados por sínteses assimétricas. Veja, por exemplo, Jac- ques, e outros, Enantiomers, Racemates e Resolutions (Wiley Interscience, Nova Iorque, 1981); Wilen, S.H., e outros, Tetrahedron 33:2725 (1977); E- Hel, E.L. Stereochemistry of Carbon Compounds (McGraw-HilI, NY, 1962); Wilen, S.H. Tables of Resolving Agents e Optieal Resolutions p. 268 (E.L.
Eliel, Ed., Univ. of Notre Dame Press, Notre Dame, em 1972).
Como usado aqui, "polimorfos" se referem a um composto inven- tivo cristalino que existe em mais de um forma/estrutura cristalina. Quando o polimorfismo existe como um resultado da diferença em embalagem de cris- tal, ele é chamado de polimorfismo de embalagem. O polimorfismo também
pode resultar da existência de adaptadores diferentes da mesma molécula em polimorfismo conformacionais. Em pseudopolimorfismo os tipos cristali- nos diferentes são o resultado de solvatação ou hidratação.
3. Descrição de Compostos Exemplares:
(i) Z1 e Z2
Como definido geralmente acima, Z1 pode ser -OR, e Z2 pode
ser -OR, um grupo Ci_6 alifático opcionalmente substituído, C1-6 heteroalifáti- co, C6-i2 arila, ou C6-i2heteroarila, em que R é independentemente hidrogê- nio ou um grupo Ci.6 alifático opcionalmente substituído, Ci_6 heteroalifático, C6.12 arila, ou C6-I2 heteroarila.
Em certas modalidades, Z1 é -OH e Z2 é -OH.
Em algumas modalidades, Z1 é -OH e Z2 é -OR.
Em outras modalidades, Z1 é -OR e Z2 é -OR.
Em ainda outras modalidades, Z1 é -OH ou -OR, e Z2 é um C1-6 alifático opcionalmente substituído.
Em ainda outras modalidades, Z1 é -OH ou -OR, e Z2 é Ci-6 hete-
roalifático opcionalmente substituído.
Em ainda outras modalidades, Z1 é -OH ou -OR1 e Z2 é uma C6-I2 arila.
Em ainda outras modalidades, Z1 é -OH ou -OR, e Z2 é um C6-I2
heteroarila.
Alternativamente, como geralmente definido acima, Z1 e Z2 po-
dem ser tomados juntos para formar um anel de 5 a 8 membros tendo pelo menos um átomo de O diretamente ligado a B, onde o anel do é compreen- dido de átomos de carbono e opcionalmente um ou mais heteroátomos adi- cionais independentemente selecionados do grupo consistindo em N, S, e O.
Em algumas modalidades, Z1 e Z2 formam um anel de 5 mem- bros. As estruturas de anel de 5 membros exemplares incluem, porém não estão limitadas a:
<ΛΑΛΛ ΛΑΛΛ
»
(H3C)2N(O)C
H
0X/0
B
.C(O)N(CH3)2
y
Em outras modalidades, Z1 e Z2 formam um anel de 6 membros. As estruturas de anel de 6 membros exemplares incluem, porém não estão limitadas a:
vA/W
«/N/W1
’e
Em ainda outras modalidades, Z1 e Z2 formam um anel de 8 membros. As estruturas de anel de 8 membros exemplares incluem, porém não estão limitadas a: OU em que Re é hidrogênio, um grupo de proteção de amino adequado, ou um grupo C1-6 alifático, Ci_6 heteroalifático, Ce-12 arila, ou C6-12 heteroarila opcio- nalmente substituído.
Além disso, como geralmente definido acima, Z1 pode ser -OR, em que R é hidrogênio ou um grupo Ci_6 alifático, Ci_6 heteroalifático, Ce-12 arila, ou Ce-12 heteroarila, e Z2 e o Anel A tomados juntos formam um anel de a 7 membros opcionalmente substituído, onde anel é compreendido de átomos de carbono e opcionalmente um ou mais heteroátomos adicionais independentemente selecionados do consistindo em grupo N, S, e O.,
Por exemplo, em certas modalidades, Z1 é -OR, e Z2 e o Anel A tomados juntos formam um anel de 6 membros opcionalmente substituído. As estruturas de anel exemplares incluem, porém não estão limitadas a:
em que o Anel A é como definido acima e aqui.
(ii) L1
Como também é definido geralmente acima, L1 pode ser uma ligação covalente ou uma porção linear ou ramificada de C1-6 alquileno ou C2-6 alquenileno opcionalmente substituída.
Em certas modalidades, L1 é uma ligação covalente.
Em algumas modalidades, L1 é uma porção de C1-6 alquileno opcionalmente substituída. Em algumas modalidades, L1 é uma porção de C1.3 alquileno opcionalmente substituído. Em outras modalidades, L1 é uma porção de C1.2 alquileno opcionalmente substituído.
Em ainda outras modalidades, L1 é um grupo -CH(R0)-, em que R0 é como definido aqui. Em algumas modalidades, L1 é um grupo -CH2-.
Em outras modalidades, L1 é um grupo -CH2CH(Rc) -, em que que R0 é como definido aqui. Em ainda outras modalidades, L1 é um grupo - CH2CH2-.
Em algumas modalidades, L1 é uma porção de C2_6 alquenileno opcionalmente substituída. Em outras modalidades, L1 é uma porção de C2-4 alquenileno opcionalmente substituído. Em ainda outras modalidades, L1 é um grupo -CH=CH-.
(iii) Anel A
Como também é definido geralmente acima, Anel A é um siste- ma de anel opcionalmente substituído saturado, parcialmente não saturado ou aromático C5.8, C6-io bicíclico ou C10-16 tricíclico opcionalmente contendo um ou mais heteroátomos independentemente selecionados do grupo que consiste no grupo N, S e O.
Em certas modalidades, Anel A é um sistema de anel substituído saturado, ou parcialmente não saturado, aromático C5-8 monocíclico, C6-io bicíclico ou C-]0-16 tricíclico opcionalmente contendo um ou mais heteroáto- 25 mos independentemente selecionados do grupo consistindo em N1 S e O, em que o Anel A tem pelo menos um substituinte de flúor (por exemplo, co- mo definido por R1). Em certas modalidades, o Anel A tem pelo menos dois substituintes de flúor. Em certas modalidades, o Anel A tem pelo menos três substituintes de flúor.
Em certas modalidades, Anel A é um sistema de anel aromático.
Em certas modalidades, ambos Anel A e Anel B são sistemas de anel aro- mático. Porém, em certas modalidades, Anel A é um sistema de anel satu- rado ou parcialmente não saturado. (a) Grupos de Anel A Monocíclico
Em certas modalidades, Anel A é um sistema de anel C5_8 mo- nocíclico aromático, opcionalmente substituído saturado ou parcialmente não saturado opcionalmente contendo um ou mais heteroátomos independente- mente selecionados do grupo consistindo em N, S e O.
Em algumas modalidades, Anel A é um sistema de anel C5-8 monocíclico carbocíclico aromático, opcionalmente substituído saturado, ou parcialmente não saturado.
Por exemplo, em algumas modalidades, Anel A é um sistema de anel opcionalmente substituído aromático, carbocíclico Ce ou C8 monocíclico. Tais sistemas de anel carbocíclico monocíclico incluem, porém não estão limitados a:
em que X, Ra, R1 que e n são como acima e aqui.
Em certas modalidades, Anel A é um sistema de anel de fenila opcionalmente substituído da fórmula:
em que X, Ra, R1 são como definido acima e aqui; e n é um número inteiro entre O a 5, inclusive.
*ΛΛΛΛ
e
X-Ra 10
15
Em certas modalidades, Anel A é fenila. Em certas modalida- des, Anel A é fenila e pelo menos um grupo R1 é flúor na orto posição com relação ao átomo de boro.
Em certas modalidades, Anel A é fenila, RA é Anel B, e Anel B também é fenila. Em outras modalidades, Anel A é fenila, e o grupo:
(Ri)m
é ligado ao Anel A para ao átomo de boro (B).
Em certas modalidades, n é um número inteiro entre 0 a 3. Em algumas modalidades, n é um número inteiro entre 0 a 2. Em outras modali- dades, n é 1 ou 2. Em ainda outras modalidades, n é 1. Em ainda outras modalidades, n é 2. Em ainda, contudo outras modalidades, n é 0.
Em certas modalidades, Anel A é um sistema de anel de fenila opcionalmente substituído de qualquer uma das fórmulas:
'pA
em que X, Ra, R1 e n são aqui definidos como acima e aqui.
Em outras modalidades, Anel A é um sistema de anel de fenila opcionalmente substituído tendo um grupo -XRa meta para o átomo de boro de qualquer uma das fórmulas:
X^
'Ra \A/VA/%
Rt R1N.
ou
em que X, Ra1 R1 e n são como definidos aqui e acima.
Em ainda outras modalidades, Anel A é um sistema de anel de fenila opcionalmente substituído que tem um grupo meta -XRa para o átomo de boro de qualquer uma das fórmulas:
JVW»
ΛΑΑΛ
Ra
OU
em que X, Ra1 R1 e n são como definidos acima e aqui. Em ainda outras modalidades, Anel A é um sistema de anel de fenila opcionalmente substituído que tem um grupo -XRa orto ao átomo de boro de qualquer uma das fórmulas:
'R
«ΛΛΛΛ
\ΛΛΛ/*
ΛΛΑΡ
'Ra
«A/W
ιΑΛΑΛ
RA
R1
'Ra
v/WV
v/VW
Ra
R1
em que X, Ra, R1 e n são como definidos acima e aqui.
Porém, também em certas modalidades, em que X é uma liga- ção covalente e Ra é hidrogênio, o Anel A é um sistema de anel de fenila opcionalmente substituído da fórmula: »ΑΑΑΛ
em que R1 que e n é como definido acima e aqui.
Por exemplo, em certas modalidades em que X é uma ligação covalente e Ra é hidrogênio, Anel A é um sistema de anel de fenila opcio- nalmente substituído de qualquer uma das fórmulas:
sAA/V
ΛΑΛΛ
ΛΛΛΛ
fl
*/vw*
R1 R
>
Λ/W
ιΛΛΛΛ
ιΛΛΛΛ
-/WV'
vAA/V
Ri' "R1 R1 R1' 'R1
em que R1 e n são como definidos acima e aqui. Em outras modalidades, Anel A é um sistema de anel opcional- mente substituído saturado, carbocíclico C5.8 monocíclico ou parcialmente não saturado. Tal sistema de anel carbocíclico monocíclico inclui, porém não está limitado a:
• Λ ΑΛΛ
(R1)n-
-a
{RV
-Ra
'Ra
ΛΑ/ν>
10
(R1)n“Y- \/ \-
(R1)n-
-R
-Ra
-Ra .
em que X, Ra, R1 e n são como definidos acima e aqui.
Em outras modalidades, Anel A é um opcionalmente sistema de anel substituído saturado, ou parcialmente não saturado aromático C5.8 mo- nocíclico contendo um ou mais heteroátomos independentemente selecio- nados do grupo consistindo em N, S e O.
Por exemplo, em certas modalidades, Anel A é um sistema de anel opcionalmente substituído, C5-8 monocíclica aromática contendo um ou mais heteroátomos independentemente selecionados do grupo consistindo em N, S e O. Tais sistemas de anel monocíclico aromático incluem, porém não estão limitados a:
.AW
(R1)n-
Vxi
s
x-
«ΛΑΑΛ
(RV
Ra
NRe X-Ra νΑΛ/V*
JVW
(R1)i
.,-τΓΠ (R,J!=i=\
Vxnr5 Vxnrs
X-Ra. χ—ra
(R1)n-/^
N*v VNR«
X-
(ΛΑΛΛ
νΑΛ/V
«/VW>
(R'),
r* / N
(R1)n-^=X
VX'
V
X-Ra
n'X.
(R1)n
X-R
^vyvr q
N-N
X-Ra
R8N-
N-N
(R1)n~
s/yjxn/'
JW/vo
\<
X-Ra
X
JVW
ίΑΛΛΛ
JVW
N==v
(1
N=
.RA
>
(RV n—N *'
.RA
ΛΛΛΛ
,/VW'
:N
(R)n
X-R
(R1)H
N==N 1)/ N-N X
-Ra
em que X, Ra, R1 e n são como definido acima e aqui, e
R9 é hidrogênio, um grupo de proteção de amino adequado, ou um grupo C1-6 alifático opcionalmente substituído, C1^ heteroalifático, Ce-12 arila, ou C6-I2 heteroarila. Em outras modalidades, Anel A é um sistema de anel opcional- mente substituído ou C5-8 monocíclico saturado parcialmente não saturado contendo um ou mais heteroátomos independentemente selecionados do grupo consistindo em N, S e 0. Tais sistemas de anel saturado ou monocí- clico parcialmente não saturado incluem, porém não estão limitados a:
ΛΛΛΓ
~\
νΑΛΑΛ
0XX3
X-
μ-ΓΛ
8VX8
-Ra X-
(R1,n—"T" \
0XX0
-Ra X-
.RA
(Rt)n
νΛΛΑΛ
X-Ra (R1)n-"
Λ
C
X-Ra
JVW
JVW
ιΛΛΛΓ
R/
Q
^/\—Χχ—ra (R1)/0—Xx—ra
VA/W*
ιΛΑΛΛ
(R1V
RSN 0
(R1)n-
X-Rp
-NRS
\ NR9
R9N-
(R1)n
X-R
Λ ί>
NR3
X--Ra 10
15
Ra
and
Ra-
em que X, Ra1 R1, R8 e n são como definidos acima e aqui.
(b) Grupos de Anel A Bicíclicos
Em certas modalidades, Anel A é um sistema de anel opcional- mente substituído saturado, ou parcialmente não saturado Ce-ιο bicíclico a- romático opcionalmente contendo um ou mais heteroátomos independente- mente selecionados do grupo consistindo em N, S e O.
Em certas modalidades, Anel A é um sistema de anel opcional- mente substituído saturado, ou parcialmente não saturado Ce-ιο bicíclico car- bocíclico aromático.
Em certas modalidades, Anel A é um sistema de anel opcional- mente substituído C6-io bicíclica carbocíclico aromático. Os sistemas de anel Ce-ιο bicíclico aromático deste tipo podem ser completamente aromático (isto é, em que ambos os anéis são aromáticos) ou parcialmente aromáticos (isto é, em que um anel é aromático e um anel não é aromático).
Por exemplo, em certas modalidades, Anel A é um sistema de anel opcionalmente substituído carbocíclico Ce-ιο bicíclico completamente aromático. Tais sistemas de anel carbocíclico bicíclica incluem, porém não estão limitados a:
-Ra
em que X, RA, R1 e n são como definidos acima e aqui.
Em outras modalidades, Anel A é um sistema de anel carbocícli-
co C6-io bicíclico parcialmente aromático opcionalmente substituído. Tais sistemas de anel carbocíclico bicíclico incluem, porém não estão limitados a:
em que X, Ra1 R1 e n são como definidos acima e aqui.
Em ainda outras modalidades, Anel A é um sistema de anel car- bocíclico C6-io bicíclico, opcionalmente substituído, saturado ou parcialmente
não saturado.
Em certas modalidades, Anel A é um sistema de anel opcional- mente substituído aromático C6-Io bicíclico contendo um ou mais heteroáto- mos independentemente selecionados do grupo consistindo em N, S e O. O sistema de anel C6-io bicíclico aromático deste tipo pode ser qualquer um 10 completamente aromático (isto é, em que ambos os anéis sejam aromáticos) ou parcialmente aromático (isto é, em que um anel seja aromático e um anel não seja aromático).
Por exemplo, em certas modalidades, Anel A é um sistema de anel opcionalmente substituído, C6_i0 bicíclico completamente aromático con- tendo um ou mais heteroátomos independentemente selecionados do grupo consistindo em N, S e O. Tais sistemas de anel bicíclico aromático incluem, porém não estão limitados a: (R1V
NR8
^NX_Ra h'\
f\~ ( V A^-NRa X
(R1 )n
-N
X-Ra
í^C
"NR9
J
X-Ra
WWP
ΛΛΛΛ
-N
X-RA (R1)fl'
-A
NRS
NR9
X-R*
rr\—N í \
(R
1)A
N=
N V
H X—Ra (R1)rA
NR9
(R1)H
X—R'
X—Ra
Ra ιΛΛΑΛ
-Ra
X-Ra.
*
em que X, Ra1 R11 R9 e n são como definidos acima e aqui.
Em outras modalidades, Anel A é um sistema de anel opcional- mente substituído, Ce-ιο bicíclico parcialmente aromático contendo um ou mais heteroátomos independentemente selecionados do grupo consistindo em N, S e O. Tais sistemas de anel bicíclico incluem, porém não estão limi- tadas a:
(Rl)n
X-Ra
(Ri)n'
NRS
X-Ra
O-' X—R*
> e
x—Ra
em que X, Ra, R1, R9 e n são como definidos acima e aqui. Em ainda outras modalidades, Anel A é um sistema de anel op- cionalmente substituído C6-io bicíclico saturado ou parcialmente não satura- do contendo um ou mais heteroátomos independentemente selecionados do grupo consistindo em N, S e O.
(c) Grupos de Anel A Tricíclicos
Em certas modalidades, Anel A é um sistema de anel opcional- mente substituído saturado, ou parcialmente não saturado C10-16 tricíclico aromático opcionalmente contendo um ou mais heteroátomos independen- temente selecionados do grupo consistindo em N, S e O.
Em certas modalidades, Anel A é um sistema de anel opcional-
mente substituído saturado, parcialmente não saturado ou aromático C10-16 tricíclico, carbocíclico. Tais sistemas de anel carbocíclico tricíclico incluem, porém não estão limitados a:
em que X, Ra, R1 e n são como definidos acima e aqui.
Em certas modalidades, Anel A é um sistema de anel opcional-
mente substituído aromático C10-16 tricíclico, carbocíclico. Os sistemas de anel aromático Ce-H tricíclico deste tipo podem ser qualquer um completa- mente aromático (isto é, em que todos os três anéis são aromáticos) ou par- cialmente aromático (isto é, em que pelo menos um anel é aromático e pelo menos um anel não é aromático).
Por exemplo, em certas modalidades, Anel A é um sistema de anel opcionalmente substituído C10-16 tricíclico completamente aromático, carbocíclico. Tais sistemas de anel carbocíclico tricíclico incluem, porém não estão limitados a: X—Ra
em que X, Ra1 R1 e n são como definidos acima e aqui.
Em outras modalidades, Anel A é um sistema de anel opcional- mente substituído parcialmente aromático C10-16 tricíclico, carbocíclico. Tais sistemas de anel carbocíclico tricíclico incluem, porém não estão limitados a:
■ra
em que X, Ra, R1 e n são como definidos acima e aqui.
Em certas modalidades, Anel A é um sistema de anel opcional-
mente substituído saturado, ou parcialmente não saturado aromático C10-16
tricíclico contendo um ou mais heteroátomos independentemente seleciona-
dos do grupo consistindo em N, S e O.
Por exemplo, em certas modalidades, Anel A é um sistema de
anel opcionalmente substituído C10-16 tricíclico aromático contendo um ou
mais heteroátomos independentemente selecionados do grupo consistindo
em N, S e O. Os sistemas de anel aromático C6-H tricíclico deste tipo podem
ser qualquer um completamente aromático (isto é, em que todos os três a-
néis são aromáticos) ou parcialmente aromático (isto é, em que pelo menos
um anel é aromático e pelo menos um anel não é aromático).
Por exemplo, em certas modalidades, Anel A é um sistema de
anel opcionalmente substituído C10-16 tricíclico completamente aromático
contendo um ou mais heteroátomos independentemente selecionados do
grupo consistindo em N, S e O. Tais sistemas de anel tricíclico incluem, po- rém não estão limitados a:
JVW
νΑΑΛΛ
.RA
-Ra
νΛΛΛΛ
(R1)H
(R1Jn
-Ra-
em que X, Ra1 R11 R9 e n são como definidos acima e aqui.
Em outras modalidades, Anel A é um sistema de anel opcional- mente substituído parcialmente aromático, C10-16 tricíclico contendo um ou mais heteroátomos independentemente selecionados do grupo consistindo em N1SeO.
Em ainda outras modalidades, Anel A é um sistema de anel op- cionalmente substituído, saturado ou parcialmente não saturado C10-16 tricí- clico contendo um ou mais heteroátomos independentemente selecionados do grupo consistindo em N, S e 0.
Como é também definido geralmente acima, X é uma ligação covalente ou uma cadeia de Ci_6 hidrocarboneto bivalente, onde uma, duas ou três unidades de metileno de X são opcionalmente e independentemente substituídas com um ou mais -0 -, -N=N-, -CH=CH-, -NR-, -S-, -C(=0)-, - 15 C(=NR)-, -S(=0)-, -S(=0)2- ou uma porção de fenileno opcionalmente substi- tuída.
Como é usado aqui, quando uma, duas ou três unidades de me- tileno de X são opcionalmente e independentemente substituídas com um ou mais -O-, -N=N-, -CH=CH-, -NR’-, -S-, -C(=0)-, -C(=NR’)-, -S(=0)-, -S(=0)2- ou uma porção de fenileno opcionalmente substituída, é entendido que, dois ou três unidades de metileno podem ser substituídas com quaisquer dos grupos -O-, -N=N-, -CH=CH-, -NR’-, -S-, -C(=0)-, -C(=NR’)-, -S(=0)-, - S(=0)2- e/ou qualquer combinação destes (por exemplo, - C(=0)0-, - C(=0)S-, -C(=0)NR’-, -O-fenileno- e similares).
Em certas modalidades, X é uma ligação covalente.
Em certas modalidades, X é uma cadeia de C1-6 hidrocarboneto bivalente. Em outras modalidades, X é uma cadeia de C-m hidrocarboneto bivalente. Em ainda outras modalidades, X é uma cadeia de C1-2 hidrocar- boneto bivalente. Em ainda outras modalidades, X é -CH2-.
Em certas modalidades, X é uma cadeia de C1-6 hidrocarboneto
bivalente, onde uma, duas ou três unidades de metileno de X são opcional- mente e independentemente substituídas com um ou mais -O-, -N-N-, - CH=CH-, -NR’-, -S-, -C(=0)-, -C(=NR)-, -S(=0)-, -S(=0)2- ou uma porção de fenileno opcionalmente substituída.
Em certas modalidades, X é uma cadeia de C1-6 hidrocarboneto
bivalente, em que uma unidade de metileno de X é opcionalmente e inde- pendentemente substituída com um ou mais -O -, -N=N-, -CH=CH-, -NR-, -S- , -C(=0)-, -C(=NR)-, -S(=0)-, -S(=0)2- ou uma porção de fenileno opcional- mente substituída.
Em certas modalidades, X é uma cadeia de C1-6 hidrocarboneto
bivalente, em que uma unidade de metileno de X é substituída com -O-.
Em certas modalidades, X é uma cadeia de C1.6 hidrocarboneto bivalente, em que uma unidade de metileno de X é substituída com -NR’-.
Em certas modalidades, X é uma cadeia de Ci_6 hidrocarboneto
bivalente, em que uma unidade de metileno de X é substituída com uma porção de fenileno opcionalmente substituída.
As cadeias de C1-6 hidrocarboneto bivalentes exemplares de X incluem, porém não estão limitadas a:
-(CHRh)rO(CHRh)q-: -O(CHRh)sO(CHRh); -(CHRh)rS(CHRh)q-;
-(CHRh)rNR1(CHRh)q-; -(CHRh)r(C=O)(CHRh)q-; -(CHRh)r(C=O)O(CHRh)q-;
-(C=O)(CHRh)qO-; -(CHRh)r(C=NR) (CHRh)q-; -(CHRh)rNR'(C=0)NR’(CHRh); - 0(CHRh)r(C=0)(CHRh)rNR'(CHRh); -(CHRh)r(S=O)(CHRh)q-; (CHRh)rSO2(CHRh)q-: -(CHRh)rSO2NR1(CHRh)q-; -(CHhh)rCH=CH(CHRh)q-; (CHR1)rN=N(CHRh)q-; -(CHRh)rC(=0)NR'(CHRh)q-;
-(CHRh)r--O-
-(CHRh),-0-(CHRh)r-/, Λ I-(CHRh)q
OU
em que R é como definido acima e aqui;
Rh é hidrogênio, halogênio, -OR1, - NRk2, -C(=0)Rm, -C(=0)0Rj, - C(=0)N(Rk)2, ou um grupo heteroalifático opcionalmente substituído, C6- i2arila, ou C6-I2 heteroarila; em que R1 é hidrogênio, um grupo de proteção de hidroxila adequado ou um grupo Ci-6 alifático opcionalmente substituído, heteroalifático, C6-I2 arila, ou C6-I2 heteroarila, cada caso de Rk é, indepen- dentemente, hidrogênio, um grupo de proteção de amino adequado, um gru- po Ci-6alifático opcionalmente substituído, heteroalifático, C6--I2 arila, ou C6-I2 heteroarila, ou dois Rk são unidos para formar um anel de 5 a 6 membros; e Rm é hidrogênio, ou um grupo Ci_6 alifático opcionalmente substituído, C-i-6 heteroalifático, C6_i2 arila, ou C6-12 heteroarila; q é O a 4;
r é O a 1; e
s é 1 a 3.
Em certas modalidades, quando X é -(CHRh)rNR1(CHRh)q- pelo menos um substituinte de flúor de Anel A é orto ao átomo de boro (B). Em outras modalidades, quando X é - (CH2)rNR1(CH2)q-, pelo menos um substi- tuinte de flúor de Anel A é orto ao átomo de boro (B). Em ainda outras mo- dalidades, quando X é -NHCH2-, pelo menos um substituinte de flúor de Anel A é orto ao átomo de boro (B). Em ainda outras modalidades, quando X é - NHCH2 um substituinte de flúor de Anel A é orto ao átomo de boro (B). (V)R4
Como é definido geralmente acima, Ra é (i) hidrogênio, halogê- nio, -OH, -OR, -CF3, -CN, -NO2, -NC1 -SO2R, - SOR, -C(O)R, - CO2R1 - C(O)N(R1)2, - N3, - N2R, ou - N(R1)2, em que ReR1 são como descritos aqui; ou (ii) Anel B tendo uma fórmula:
(R2)m
em que o Anel B é um sistema de anel opcionalmente substituído saturado, parcialmente não saturado ou aromático C5.8 monocíclico, C6-io bicíclico ou C 10-16 tricíclico opcionalmente contendo um ou mais heteroátomos indepen- dentemente selecionados do grupo consistindo em N, S e O.
Em certas modalidades, Ra é hidrogênio, halogênio, -OH, -OR, -
CF3l-CN,-
NO2, -NC1 - SO2R, - SOR1 - C(O)R1 - CO2R1 - C(O)N(R1)2, -N3, -N2R, ou - N(R’)2l em que R e R1 é como definido acima e aqui.
Em certas modalidades, X é uma ligação covalente e Ra ê hidro- gênio, halogênio, -OH, -OR1 - CF3, -CN1 -NO2l -NC1 - SO2R1 -SOR1 -C(O)R1 - CO2R1 - C(O)N(R1)2l -C(O)NH2l -CHO1 -N3l -N2R1 ou -N(R1)2l em que R e R1 é como definido acima e aqui.
(vi) Anel B
Como é definido geralmente acima, Ra é, em certas modalida- des, Anel B da fórmula:
(R2)m
em que o Anel B é um sistema de anel opcionalmente substituído saturado, parcialmente não saturado ou aromático C5.8 monocíclico, C6-io bicíclico ou C10-16 tricíclico opcionalmente contendo um ou mais heteroátomos indepen- dentemente selecionados do grupo consistindo em N, S e O.
Em certas modalidades, Anel B é um sistema de anel aromático.
Em certas modalidades, ambos os Anel B e Anel A são sistemas de anel aromático. Porém, em certas modalidades, Anel B é um sistema de anel saturado ou parcialmente não saturado.
(a) Sistemas de Anel Monocíclico
Em certas modalidades, Anel B é um sistema de anel opcional- mente substituído saturado, ou parcialmente não saturado aromático C5-s monocíclico, opcionalmente contendo um ou mais heteroátomos indepen- dentemente selecionados do grupo consistindo em N, S e O.
Em algumas modalidades, Anel B é um sistema de anel opcio- nalmente substituído saturado, parcialmente não saturado ou carbocíclico aromático C5.8 monocíclico.
Por exemplo, em algumas modalidades, Anel B é um sistema de anel opcionalmente substituído aromático ou Ce ou C8 monocíclico carbocí- clico. Tais sistemas de anel carbocíclico monocíclico incluem, porém não estão limitados a:
νΛΛΛΓ
(R2)n
(A
em que R2 e m são como definidos acima e aqui.
Em certas modalidades, Anel B é um sistema de anel de fenila opcionalmente substituído da fórmula:
«ΛΛΛΛ em que R2 e m são como definido acima e aqui; e m é um número inteiro entre 0 a 5, inclusive.
Em certas modalidades, m é um número inteiro entre 0 a 3. Em algumas modalidades, m é um número inteiro entre 0 a 2. Em outras moda- lidades, m é 1 ou 2. Em ainda outras modalidades, m é 1. Em ainda outras modalidades, m é 2. E m ainda outras modalidades, m é 0.
Em certas modalidades, Anel B é um sistema de anel de fenila opcionalmente substituído de qualquer uma das fórmulas:
«ΛΑΛΛ
^ΛΛΛΛ
ιΛΑΑΛ
R2
ΛΛΛΛ
R2 R2"
sAAAP
*/VW'
sAAAP
,R2
R2
JVW
OU em que R2 é como definido acima e aqui.
Em certas modalidades, Anel B é fenila. Em certas modalida- des, ambos os Anel B e Anel A são fenila.
Em outras modalidades, Anel B é um sistema de anel opcional- mente substituído saturado, parcialmente não saturado ou carbocíclico C5-s monocíclico. Tais sistemas de anel carbocíclico monocíclico incluem, porém não estão limitados a:
vAA/V»
,ΛΡΙΛΛ
JVUV
em que Rem são como definidos acima e aqui.
Em outras modalidades, Anel B é um sistema de anel opcional- mente substituído saturado, ou parcialmente não saturado aromático C5.8 monocíclico contendo um ou mais heteroátomos independentemente sele- cionados do grupo consistindo em N, S e O.
Por exemplo, em certas modalidades, Anel B é um sistema de
anel opcionalmente substituído aromático C5.8 monocíclico contendo um ou mais heteroátomos independentemente selecionados do grupo consistindo em N, S e O. Tais sistemas de anel monocíclico aromático incluem, porém não estão limitados a: νΛΛΛΛ
í^2)m / V \ (R2)m—f— ' /r>2\
SvXs 'NRS (R)"
■\
ΛΛΛΤ
N
(R2)n
X
NRs
-Nn^ N~|zr\
(Ri)m-4Jr J* (R\
V {R^=\ 2
H NvV .NR8 (R2)1
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\
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N
(R2)m
,, }o (R2)m-Z^X
^ {RÍ)* , V./s
N
ιΑΑΑΓ
JVW'
(R2)i
rr»
/0 (R2)
XN
ΛΛΛΛ
tA/VV
N=
/ V / X // \ //
N-N (R2)m -N (R2)m -H (R2)m N—~N
Ww
:N
N
(R2)
m
owxr
N==N i )
N (R2)/ N—-N
JVW
(R2)1
m
em que R2 e m são como definidos acima e aqui, e
R8 é hidrogênio é, um grupo de proteção de amino adequado, ou um grupo Ci_6 alifático opcionalmente substituído, C1-6 heteroalifático, C6-12 arila, ou C6-12 heteroarila.
Em outras modalidades, Anel B é um sistema de anel opcional- mente substituído saturado ou parcialmente não saturado C5-8 monocíclico contendo um ou mais heteroátomos independentemente selecionados do grupo consistindo em N, S e 0. Tais sistemas de anel saturado ou parcial- mente não saturado monocíclico incluem, porém não estão limitadas a:
JWVT OVyV1
jvw*
(R2)n
O
(R2)i
771
NR9 (R?)n
JVW
■ΛΛΑΛ
(R2)m j~ \ (R2)m-f \ (R2)m-Ji \
νΑΑ/\Λ
*ΛΛΑΛ
(R2)m
\
/ (R2)n
vAA/V'
NRg (R2)m
-C Λ ΓΧ
U
ΛΛΑΛ
ΛΛΛ/>
λ ,/nA
0 R9N , 0
t/Vj/V'
ΛΛΛΛ
R*N-
(Rz)0
/
NR9 (R
.NR»
vA/W
i/VW^
JWVs
ΛΛΑΛ em que R21 R8 e m são como definidos acima e aqui.
(b) Grupos de Anel B Bicíclico
Em certas modalidades, Anel B é um sistema opcionalmente substituído saturado, ou parcialmente não saturado aromático C6-Io bicíclico opcionalmente contendo um ou mais heteroátomos independentemente se- lecionados do grupo consistindo em N, S e O.
Em certas modalidades, Anel B é um sistema de anel opcional- mente substituído saturado, ou parcialmente não saturado aromático C6--Io bicíclico carbocíclico.
Em certas modalidades, Anel B é um sistema de anel opcional-
mente substituído aromático C6.io bicíclica carbocíclico. Os sistemas de anel C6-I0 bicíclico aromático deste tipo podem ser qualquer um completamente aromático (isto é, em que ambos os anéis são aromáticos) ou parcialmente aromático (isto é, em que um anel é aromático e um anel não é aromático).
Por exemplo, em certas modalidades, Anel B é um sistema de
anel opcionalmente substituído carbocíclico C6_i0 bicíclico completamente aromático. Tais sistemas de anel carbocíclico bicíclico incluem, porém não estão limitados a:
JVW
em que R2 e m são como definidos acima e aqui.
Em outras modalidades, Anel A é um sistema de anel opcional- mente substituído parcialmente aromático C6-io bicíclico carbocíclico. Tais sistemas de anel carbocíclico bicíclico incluem, porém não estão limitados a:
em que R2 e m são como definidos acima e aqui.
Em ainda outras modalidades, Anel B é um sistema de anel op- 5 cionalmente substituído saturado C6-io bicíclico carbocíclico ou parcialmente não saturado.
Em certas modalidades, Anel B é um sistema de anel opcional- mente substituído C6-Io bicíclico aromático contendo um ou mais heteroáto- mos independentemente selecionados do grupo consistindo em N, S e O. 10 Os sistemas de anel C6-Io bicíclico aromático deste tipo podem ser qualquer um completamente aromático (isto é, em que ambos os anéis são aromáti- cos) ou parcialmente aromático (isto é, em que um anel é aromático e um anel não é aromático).
Por exemplo, em certas modalidades, Anel B é um sistema de anel opcionalmente substituído C6-io bicíclico completamente aromático con- tendo um ou mais heteroátomos independentemente selecionados do grupo consistindo em N, S e O. Tais sistemas de anel bicíclico aromático incluem, porém não estão limitados a:
(R2)
(R2) jvvv* NR9
. Ch ^
ÍR%/X==< \ V^n
'N, X-Ra
sA/W* (R2)n
em que R21 R8 e m são como definidos acima e aqui.
Em outras modalidades, Anel B é um opcionalmente substituído
parcialmente aromático C6-io bicíclico contendo um ou mais heteroátomos independentemente selecionados do grupo consistindo em N, S e O. Tais sistemas de anel bicíclicos incluem, porém não estão limitados a:
’e
em que R2, R9 e m são como definidos acima e aqui.
Em ainda outras modalidades, Anel B é um sistema de anel op- cionalmente substituído saturado ou parcialmente não saturado C6-io bicíclico contendo um ou mais heteroátomos independentemente selecionados do grupo consistindo em N, S e O.
(c) Grupos de Anel B Tricíclico
Em certas modalidades, Anel B é um sistema de anel opcional- mente substituído saturado, ou parcialmente não saturado C10-16 tricíclico aromático opcionalmente contendo um ou mais heteroátomos independen- temente selecionados do grupo consistindo em N, S e O.
Em certas modalidades, Anel B é um sistema de anel opcional- mente substituído saturado, ou parcialmente não saturado C10-16 tricíclico
N aromático, carbocíclico. Tais sistemas de anel carbocíclico tricíclico incluem, porém não estão limitados a:
em que R2 e m são como definidos acima e aqui.
Em certas modalidades, Anel B é um sistema de anel opcional- mente substituído aromático C10-16 tricíclico, carbocíclico. Os sistemas de anel C6-M tricíclico aromático deste tipo podem ser qualquer um completa- mente aromático (isto é, em que todos os três anéis são aromáticos) ou par- cialmente aromático (isto é, em que pelo menos um anel é aromático e pelo menos um anel não é aromático).
anel opcionalmente substituído C10--I6 tricíclico completamente aromático, carbocíclico. Tais sistemas de anel carbocíclico tricíclico incluem, porém não estão limitados a:
e
em que R2 e m são como definidos acima e aqui.
Em outras modalidades, Anel B é um sistema de anel opcional- mente substituído parcialmente aromático C10-16 tricíclico, carbocíclico. Tais sistemas de anel carbocíclico de tricíclico incluem, porém não estão Iimita-
Por exemplo, em certas modalidades, Anel B é um sistema de em que R2 e m são como definido acima e aqui.
Em certas modalidades, Anel B é um sistema de anel opcional- mente substituído saturado, ou parcialmente não saturado C10-16 tricíclico aromático contendo um ou mais heteroátomos independentemente selecio- nados do grupo N, S e O.
Por exemplo, em certas modalidades, Anel B é um sistema de anel opcionalmente substituído aromático C10-16 tricíclico contendo um ou mais heteroátomos independentemente selecionados do grupo consistindo em N, S e O. Os sistemas de anel C6--I4 tricíclico aromático deste tipo podem 10 ser qualquer um completamente aromático (isto é, em que todos os três a- néis são aromáticos) ou parcialmente aromático (isto é, em que pelo menos um anel é aromático e pelo menos um anel não é aromático).
Por exemplo, em certas modalidades, Anel B é um sistema de anel opcionalmente substituído C10-16 tricíclico completamente aromático contendo um ou mais heteroátomos independentemente selecionados do grupo consistindo em N, S e O. Tais sistemas de anel tricíclico incluem, po- rém não estão limitados a:
νΓνΑ/V νΛΛΛΛ t/WV'
em que R21 R9 e m são como definidos acima e aqui.
Em outras modalidades, Anel B é um sistema opcionalmente substituído parcialmente aromático C10-16 tricíclico contendo um ou mais he- teroátomos independentemente selecionados do grupo consistindo em N, S e O.
Em ainda outras modalidades, Anel B é um sistema de anel op- cionalmente substituído ou saturado parcialmente não saturado C10-16 tricícli- co contendo um ou mais heteroátomos independentemente selecionados do grupo consistindo em N, S e O.
(vii)R1
Como também está definido geralmente acima, de cada caso R1 é, independentemente, halogênio, -OR, - CF3, - CN, - NO2, -NC, - SO2R1 - SOR, - C(O)R, - C02R, - C(O)N(R1)2, -N3, -N2R, -N(R1)2, -B(OH2)1 ou um gru- po opcionalmente substituído Ci_8 alifático, em que cada caso de R e R’ é 15 como descrito aqui; ou dois grupos R1 juntos formam um anel heterocíclico de 5 a 6 membros.
Em certas modalidades, cada caso de R1 é, independentemente, halogênio, -OR, -CF3l -CN1 -NO2l -NC1 - SO2R1 -SOR, -C(O)R1 -CO2R1 - C(O)N(R1)2, -N3l -N2R1 ou -N(R1)2.
Em certas modalidades, cada caso de R1 é, independentemente,
halogênio, ou -OR. Em algumas modalidades, R1 é halogênio. Em outras modalidades, R1 é -F ou -Cl. Em ainda outras modalidades, R1 é -F.
Em certas modalidades, pelo menos um R1 está orto ao átomo de boro. Em outras modalidades, pelo menos um R1 está meta ao átomo de boro. Em ainda outras modalidades, pelo menos um R1 está para ao átomo de boro.
Em ainda outras modalidades, n é 1 e R1 está orto ao átomo de boro. Em outras modalidades, n é 1 e R1 está meta ao átomo de boro. Em ainda outras modalidades, n é 1 e R1 está para ao átomo de boro.
(viii) R2
Como também é definido geralmente acima, cada caso de R2 é, independentemente, halogênio, -OR, -CF3, -CN, -NO2, -NC, -SO2R1 - SOR1 - C(O)R1 - CO2R1 -C(O)N(R1)2l -N3l -N2R1 -N(R’)2l ou um grupo Ci.8 alifático opcionalmente substituído, em que cada caso de R e R' é, como descrito aqui.
Em certas modalidades, cada caso de R2 é, independentemente, halogênio, -OR, -CF3, -CN, -NO2, -NC, -SO2R1 -SOR, -C(O)R1 - CO2R1 - C(O)N(R1)2l - N3l - N2R1 - N(R1)2 ou um grupo C1-6 alifático opcionalmente substituído.
Em certas modalidades, cada caso de R2 é, independentemente,
halogênio ou -OR. Em algumas modalidades, R é halogênio. Em outras modalidades, R2 é - F ou -Cl. Em ainda outras modalidades, R2 é -F.
Em certas modalidades, pelo menos um R2 está orto ao grupo X ligador. Em outras modalidades, pelo menos um R2 está meta ao grupo X ligador. Em ainda outras modalidades, pelo menos um R2 está para ao gru- po X ligador.
Em ainda outras modalidades, m é 1 e R2 está orto ao grupo X ligador. Em outras modalidades, m é 1 e R2 está meta ao grupo X ligador. Em ainda outras modalidades, m é 1 e R2 está para ao grupo X ligador.
(ix) Compostos Exemplares
Os compostos exemplares da presente invenção são apresenta- dos nos Exemplos e nas Tabelas 1 e 2, fornecidos abaixo. Os compostos da presente invenção foram ensaiados como inibidores de FAAH humana ou de rato usando o método descrito em detalhes no Exemplo 172. A atividade de 30 compostos exemplificados é fornecida nas Tabelas 1 e 2, abaixo, onde a atividade designada como "A” se refere aos compostos que têm um Kj menor do que ou igual a 0,01 mícron, "B" se refere aos compostos que têm um Kj dentre 0,01 mícron e 0,1 mícron, "C" se refere aos compostos que têm um Kj dentre 0,01 mícron e 1 mícron, e "D" se refere aos compostos que têm um Kj maior que 1 mícron.
Tabela 1
Composto Ativo Composto Ativo H H H H I 'Yl C B kAi I-I 1-2 0 D H c S 0 H f K Co W 1-4 I H H «kJ» I »0 Q D '^Xx D Br kj 1-5 16 U U CQ 0/8χΟ 1-14 SB © Χ-( Μ» 'κί 1-18 H Η I ο---·---^ I-I X S ---ί W CQ υ D F **> W 1-15 'Vcf I---17 F--F T Z O /-ί X O >---/ H-oVb-JC^Lf r-w ο--- I χ ο Vr^/ H0 ο·™ U U U mi O 04 N ! Ύ U t* U O» H H mm X O J-1 Jt X O /-< j. 0X8/0 / X O V=/ A * O ----( ■H Q Q U S j SL. ,_/ T ü. ___ fM* k l fc“K) ^ v_# N X o /---( I 14. » --- O Jt * O ^rrA j r-o / X X Px X M H H H •V j Λ C rS B ,A-Aer 1-25 1-26 H H B H N C 0. O <r jO B' ~*Β F--F F f^U F F F 1-27 1-28 H H °-B-° fS B Q A O^8O H K 1-29 j 1-30 i υ CQ < :κν I X O t---■---ν 1-34 *β' /=rX Γ~^~~ ? U K-I U. U. ,/Λ_( β U. CQ U CQ O-CK1 *? >Q- 2 χ° V" Sf-I Λ '------' Q χ U «Η 1....... U H H
1—43
H H
O
F—I—f
F
H H O O
1-44
H H tK Λ B
Il
D
Μ5
1-46
O=S=O
H0X8^
1—47
D
H H
Nr**
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1—48 H H F α_,ο F--- "β Y A η°^β^\ 5 B / I H0 1-49 1-5« H H C A H-0 I-SI 1-52 H H D H H D fV^Vf β .0 ί ■"β" F F. X. Γ / 1-51 1-54 H H ■Vo D .VOOjj0 A :tc H® I-5S 1-56 H H H H 0 0 C ò B 1-57 1-58 H H H H 0 0 'ir T Φ C Φ B r- f 1-59 1-60 O CD H H D H H C ν^Λ 1-79 i-so H N H H I -Λ D Γ^Ί C U Cl 1---81 1-82 H H JO I β^ O=S=O S I η C π C T T „Νχ ο^βχο οΓ H H 1-83 1-84 ffl Q Q +OC 2 /s 88-1 S Ο /-1 1-90 I Q Q y_) β---β I N P Z O P D :κχ ss-ι = °\ /=rX r- X O r^m ο\ 2 }~ο 2 χ ο '---X ' H H H H I [Λ D C S D -J 1-91 I- 92 K H 6 D i ? B 0^Β'0 H H 1-93 1-94 H H H H “''Β'"0 1S"'0 Λ B Γ 1 D S 1-95 1-96 1-101
1-102 Μ0 D ^-8N C I 0 O H H 1-103 1-104 H H C M H D °-B-° 0^B^° "Ò ò I-105 1-106 H H H H Ox x8 I D X D I I Il I 1-107 1-108 1-115
O'
D
D
1-116
D
C
1-117
1-118
1-119
C
1-120
B ί '44-" \-«|| ο.«.ο ρ=Λχ B Ò B V C OvNh H H ¥ „ο 1-121 1-122 ΓϊΙ H H V T Λ Γ A V1 B °γ»*Η V / O^O Oj H H 1-123 1-124 Η^,Μ D "Η" D 1 0^0 O H 1-125 1-126 O-H C* f D Orv· \.j \_J O- 1-127 1-128 H H Os^O Ov5H n ji η μ ^v0VS T c* kAB^H / «H / I 129 1-130 0 O j rΊι D ri] U UvxJ I Λ O^O H H H H 1-131 1-130 Vf F C I F ο- I f Γ'^Ί ιΓι T D D /\ rí^N^0 U U 1-131 1-132 H H <V0 B "Ά' D Ίφ B rr^VJ,\ 0. ΙΧ/~· Ni^sy O-H 1-133 1-134 η -νζν> C F JL D H0 5 O^-H 1-135 1-136 1-149
H H
1-150
1-151
I-152
1-153
1-154
A 1-159
1-160 1-161
ο'
I-163
1-165
D
H H
1-162
°γ"Η
S
Oj3O H H
1-164
1-166 H H r tV0 A1 r γ A 0YnH ο'^ο (Tl íV 1U ο"8^ H H 1-173 1-174 H »γ° H11A0 --- 'o-H D ή T I JB. H H 1-175 1-176 Cj »%χ^ο B LlsJ I H0 OjlO H H 1-177 I-178 1-183
1-184 1-191
I 193
H H
λ
11—0
1-195
H
ET
1-192
1-194
1-196
B H B H K B O H eV 8---0 ο'"Β'νο H H 1-197 1-198 H H H H Q Il Λ ''B 8 T ......... \\ ' \ / '---S 1-199 1-200 H-M 8---v. /-ν x^0 Λ A W V I 0/βχΌ H H 1-201 1-202 H H 0 0 H H B 0X B I Φ B .Ju f T H'WH Λ 1-203 1-204 (*) Atividade de FAAH de rato Tabela 2
Composto Ativo Composto Ativo H H H H 0"B'° fyS X» \ B A Λ F N-N F O 11-1 H-2 H H H H «Vo V F. JL i A I A \ K ^ I 11-3 IW F/? A H H A cO O B FvJn^ Nr 0N HisciJ H-S II---6 0N^n - H H A <Τ% A CL JO K H B \ 11-7 II---8 K H O O '8' Γ U I (Γί I '[J T A UJ A J^O Ιί^Ί F JB 0' H H 11-9 IMO H H H H I F JL fTI ι A V A I Ns^iJ ψ T F IIU II-12 H H B (^|Γ^Ιΐ-\ B 'yk β---0 ίΓ^Ί 0 - K^n H II 13 η-14 Η0 B B B «ο-^γ^ρν,® "O V-X H H Π-15 II-16 H H A H H A %'° 0siB'0 V V V- II-17 11---18 M A .f B v Cl X '^v \ O^vO H H il-19 11---20 H H A r^ô C S'° xCfsT^r 11---21 11-22 H B H B O H O H ^B----® nB--O Cl Xtí> 11-23 11-24 S A H H A 11-25 11-26 K H A H H A o^V) °'Β"0 F^iv Si 1O n-27 11-28 O O-H H \-ν A /^f yT^V-e B QJH H0 W 11-29 11---3© H H A I D 0V 1 0, I I Μ Xq L λ. ,Hu \ T Yy μ w~\ 11-37 11-38 H H B H H D 0 Ng 3 G*. '■φ B Ο-ν 0. Χκ> Ί °* 0^0 U ”' _ι_ Il-W II---40 \_#" ο-Η D % C I 11-41 11-42 { H H A --- A „j6 H H "0 0^"0 kO 11-43 11-44 0''Β"'0 D H H A H H 11-45 11-46 % C H H A I *k J* .,Τχ> B "ό V Cl II---47 11-48 Η0 C H M A I V 0 Fv. X P V k 11-49 11-50 H H A H H A 0No--0 V B "ν V /"P F 11-51 11-52 M M A ço A 0. cr-g" I fF Oa Jj F 11-53 11-54 Vv3 Λ A i V ^r0 U 11-55 H H H α'φ A O H D “'l ríi 11-57 11-58 0NjS^ B D H0 F H H 11-59 ί H~60 ...... i . ......... H H A H H A O 0 0. 0 B B 'P V ’ν V IMl 11-62 η C D βγνΐ O O H H 11-43 11-64 H C V-Q B O H φ O- IMS ΙΜ6 «ο D H H A Μη^β °·Β-° Ò 11-67 Il -68 H H C H H A JJ ® ~.g/** B χ, "Φ 1 \) 11-69 11-70 H H A H H A Ovb^O FvJv S ~0 f I Vjr XTρ II 71 11-72 .............ί H H D H H D Os β Λ xB' B K JL % Jl Ov Jl I. ό 11-79 11-80 N H H H 0"Β"β V I fV >ν I I ί! Γ Il T 0 C A S^0 J 1VZV Γίί'>νΤ Il U 11-81 11-82 n η Η I H I λ D B A1 I Il H I lVj T 0/βχΟ H H 11-83 11-84 0 A Q=/ I S=O A V Ux/ Q''* sD I H M 11-85 11-86 H H D H H D a rS °-v Ji H0 1 '8^ ■γά.^ H0 ^ 11-87 11-88 íj^j H H B rA^ <r a O^bNi B H H kO 11---89 11-90 ................. J OH A I H H ---........... ; CO °* E A 8 \d 11-91 II-92 βΗ B »” B *>v 11-93 11-94 H® A H H B V S D J^aO II-95 11-96 H H D »o A «V* F. jL lv._ JJ tS y-. 11-103 II-104 H H C H H : O O 0 0 C % · “Νβ/" XjaO 0 ô 11-105 11-106 8 B B H H B uSn^w B Ò \ B X c/ U o / X 11-107 11-108 H H
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11-288
B
B λ B H H A «Λ 0N. .JÒ 8 Φ Φ .XT r*' 8 11-289 11-290 H K H H O Λ I Λ Ι^Ί A KJ C I rr° p^W0 U 11-291 11-292 H H A 0=3-0 0^B'"0 Ò Φ F Jk ΓΤ° V k-J Bx 0 0 H H 11-293 I 11-294 A
C
11-295
11-2%
B
B
M H
Π-297
11-298
B
B
11-299
11-300 .yQ' y.............................-.. jò B H0-, AJj A t 6 H0 11-307 11-308 "--J.--- -44- Os. ,0 V B -JÒ Φ O=S=O I' Jy Ψ XJn 11-309 II-310 F I ίΊ r v r °γ-"Η °Y'n-h Λ fvi H-0^b H0 H0 11-311 11-312 H H CK O
B
B
11-313
11-314
H H B
11-315
c*
N H
11-316
B
11-317
II—318 TABLE 2 Compound Actívily Cotnpound Activity H H 0V ífS 11-319 (*) atividade de FAAH de rato
Em certas modalidades, a presente invenção fornece um com- posto das fórmulas (I), (II) ou (III), ou uma forma farmaceuticamente aceitá- vel deste, como fornecido na Tabela 2. Em algumas modalidades, a presen- te invenção fornece um composto das fórmulas (I), (II) ou (III), ou uma forma farmaceuticamente aceitável deste, como fornecido na Tabela 2 que tem um Kj menor do que ou igual a 0,01 mícron ou tendo um Kj dentre 0,01 mícron e 0,1 mícron (isto é, um composto com atividade designada "A" ou "B"). Em algumas modalidades, a presente invenção fornece um composto das fórmu- Ias (I), (II) ou (III), ou uma forma farmaceuticamente aceitável deste, como fornecido na Tabela 2 tendo um Kj menor do que ou igual a 0,01 mícron (isto é, compostos com atividades "A"). Em certas modalidades, a presente in- venção fornece um composto das fórmulas (I), (II) ou (III), ou uma forma farmaceuticamente aceitável deste, selecionado de qualquer um dos seguin- tes compostos apresentados na Tabela 3. Tabela 3
11-6
H H
«V°
II-S
11-9
II-IO
II-17
II-Il
11-28
11-12 H H
1-202
Em certas modalidades, a presente invenção fornece um com- posto da fórmula A:
n(R’)
B
Z2
m(R2>
em que:
Z1 e Z2 independentemente para cada ocorrência representam hidróxi, alcó- xi, arilóxi, ou aralquilóxi; ou Z1 e Z2 tomados juntos formam uma porção deri- vada de um composto de diidroxila tendo pelo menos dois grupos hidroxila separados por pelo menos dois átomos de carbono de conexão em uma ca- deia ou anel, a referida cadeia ou anel compreendendo átomos de carbono e 5 opcionalmente um ou mais heteroátomos independentemente selecionados do grupo consistindo em N, S, e O;
10 CR4R5S1 NR3CR4R51 ou CR4R5NR3;
R1 para cada ocorrência é independentemente haleto, alquila, peraloalquila, alcóxi, ou trialoalcóxi;
R2 para cada ocorrência é independentemente haleto, alquila, nitro peraloalquila, alcóxi, trialoalcóxi, arilóxi, carbóxi, amido, éster, ou -
- 15 NR4CO2Rs; ou dois R2 em carbonos adjacentes tomados juntos formam um anel opcionalmente substituído de 5-7 membros que contém 0-3 heteroáto- mos selecionados do grupo que consiste em N1 O, e S; e
cada um de R31 R4, e R5 para cada ocorrência é independente- mente H, alquila, aralquila, arila, éster, ou amido.
20 Em certas modalidades, os grupos Z1 e Z2 da fórmula A são ca-
da hidroxila. Em outras modalidades, a presente invenção fornece um com- posto selecionado do grupo que consiste em:
n é 0, 1, 2, 3, ou 4; m é 0, 1, 2, 3, 4, ou 5;
X é uma ligação, O1 S, NR31 CR4R51 OCR4R51 CR4R5O1 SCR4R5,
H<Xg^OH HCX OH HO- .OH HO. .OH ΗΟ.^ΟΗ
F
4. Composições e Formulações Farmaceuticamente Aceitáveis
Em certas modalidades, a presente invenção fornece uma com- posição farmacêutica que compreende um composto das fórmulas (I), (II) ou (III), ou uma forma farmaceuticamente aceitável destes, e um excipiente 5 farmaceuticamente aceitável.
Em algumas modalidades, a presente invenção fornece uma composição farmacêutica que compreende um composto das fórmulas (I),
(II) ou (III), ou uma forma farmaceuticamente aceitável deste, como fornecido 10 nas Tabelas 1, 2 ou 3, e um excipiente farmaceuticamente aceitável. Em outras modalidades, a presente invenção fornece uma composição farma- cêutica que compreende um composto das fórmulas (I), (II) ou (III), ou uma forma farmaceuticamente aceitável deste, como fornecido nas Tabelas 1, 2 ou 3 tendo um Kj menor que ou igual a 0,01 mícron tendo um Kj dentre 0,01 15 mícron e 0,1 mícron (isto é, compostos com atividades designadas "A" e "B"), e um excipiente farmaceuticamente aceitável. Em ainda outras modali- dades, a presente invenção fornece uma composição farmacêutica que compreende um composto das fórmulas (I), (II) ou (III), ou uma forma farma- ceuticamente aceitável deste, como fornecido nas Tabelas 1, 2 ou 3 tendo um Kj menor do que ou igual a 0,01 mícron (isto é, compostos com ativida- des designadas "A") e um excipiente farmaceuticamente aceitável. Em ain- 5 da outras modalidades, a presente invenção fornece uma composição far- macêutica que compreende um composto das fórmulas (I), (II) ou (III), ou uma forma farmaceuticamente aceitável deste, e um excipiente farmaceuti- camente aceitável, em que o referido composto é selecionado de qualquer composto descrito na Tabela 3.
10 Como descrito acima, as composições farmaceuticamente acei-
táveis da presente invenção adicionalmente compreendem um excipiente farmaceuticamente aceitável, como usado aqui, inclui qualquer e todos os solventes, diluentes, ou outro veículo líquido, auxiliares de suspensão ou dispersão, agentes tensoativos, agentes isotônicos, agentes espessantes ou
- 15 emulsificantes, preservativos, aglutinantes sólidos, lubrificantes e similares, como adequado à forma de dosagem particular desejada. Remington1S Pharmaceutical Sciences, Décima Sexta Edição, E. W. Martin (Mack Publi- shing Co., Easton, Pa., 1980) descreve vários portadores usados na formu- lação de composições farmaceuticamente aceitáveis e técnicas conhecidas 20 para a preparação destas. Exceto na medida em que qualquer meio porta- dor convencional é incompatível com os compostos da invenção, tal como produzindo qualquer efeito biológico indesejável ou de outro modo interagin- do de uma maneira danosa com qualquer outro componente(s) da composi- ção farmaceuticamente aceitável, seu uso é contemplado estar no escopo 25 desta invenção. Alguns exemplos de materiais que podem servir como por- tadores farmaceuticamente aceitáveis incluem, porém não estão limitados a, permutadores de íons, alumínio, estearato de alumínio, lecitina, proteínas de soro, tais como albumina de soro humana, substâncias de tampão, tais co- mo fosfato, glicina, ácido sórbico, ou sorbato de potássio, misturas de glice- 30 rídeo parciais de ácidos graxos vegetais saturados, água, sais ou eletrólitos, tais como sulfato de protamina, fosfato de hidrogênio de dissódio, fosfato de hidrogênio de potássio, cloreto de sódio, sais de zinco, sílica coloidal, trissili- cato de magnésio, polivinil pirrolidona, poliacrilatos, ceras, polímeros de blo- co de polietileno-polioxipropileno, gordura, lã, açúcares tais como lactose, glicose e sacarose; amidos tais como amido de milho e amido de batata; celulose e seus derivados tais como celulose de carboximetila de sódio, ce- 5 Iulose de etila e acetato de celulose; tragacanto em pó; malte; gelatina; talco; excipientes tal como manteiga de cacau e ceras para supositório; óleos tal como óleo de amendoim, óleo de caroço de algodão; óleo de açafroa; óleo de gergelim; azeite de oliva; óleo de milho e óleo de feijão; glicóis; tal como propileno glicol ou polietileno glicol; ésteres tais como oleato de etila e Iaura- 10 to de etila; ágar; os agentes de tamponamento tal como hidróxido de mag- nésio e hidróxido de alumínio; ácido algínico; água livre de pirogênio; salina isotônica; solução de Ringer; álcool de etila, soluções de tampão de fosfato, como também outros lubrificantes compatíveis não tóxicos tal como sulfato de Iaurila de sódio e estearato de magnésio, como também agentes coran- 15 tes, agentes de liberação, agentes de revestimento, adoçantes, agentes a- romatizantes e perfumantes, preservativos e antioxidantes também podem estar presentes na composição, de acordo com o julgamento do formulador.
As formulações das composições farmacêuticas descritas aqui 20 podem ser preparadas por qualquer método conhecido ou a seguir desen- volvido na técnica de farmacologia. Em geral, tais métodos preparatórios incluem a etapa de trazer o ingrediente ativo em associação com um porta- dor e/ou um ou mais outros ingredientes adicionais, e então, se necessário e/ou desejável, amoldar e/ou embalar o produto em uma unidade de multi- 25 dose ou dose única desejada.
Uma composição farmacêutica da invenção pode ser preparada, empalada, e/ou vendida a granel, como uma dose de unidade única, e/ou como uma pluralidade de doses de unidade únicas. Como usado aqui, uma "dose de unidade" é a quantidade discreta da composição farmacêutica que 30 compreende uma quantidade predeterminada do ingrediente ativo. A quan- tidade do ingrediente ativo é geralmente igual à dosagem do ingrediente ati- vo que seria administrada a um paciente e/ou uma fração conveniente de uma tal dosagem, por exemplo, a metade ou um terço de uma tal dosagem.
As quantidades relativas do ingrediente ativo, o portador farma- ceuticamente aceitável, e/ou qualquer ingrediente adicional em uma compo- sição farmacêutica da invenção variarão, dependendo da identidade, tama- 5 nho, e/ou condição do paciente tratado e também dependendo da rotina pela qual a composição será administrada. A título de exemplo, a composição pode compreender entre 0,1% e 100% (peso/peso) de ingrediente ativo.
Em algumas modalidades, o excipiente farmaceuticamente acei- tável é pelo menos 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, ou 100% puro. O excipiente 10 é aprovado para uso em humanos e em algumas modalidades, para uso ve- terinário. Em algumas modalidades, o excipiente é aprovado pela Adminis- tração de Fármaco e Alimento dos Estados Unidos. Em algumas modalida- des, o excipiente é de grau farmacêutico. Em algumas modalidades, o exci- piente atende aos padrões da Farmacopéia dos Estados Unidos (USP), 15 Farmacopéia Europeu (EP), Farmacopéia Britânica, e/ou Farmacopéia Inter- nacional.
Os excipientes farmaceuticamente aceitáveis usados na fabrica- ção de composições farmacêuticas incluem, porém não estão limitados a, diluentes inertes, agentes dispersantes e/ou granuladores, agentes tensoati- 20 vos e/ou emulsificantes, agentes desintegrantes, agentes de ligação, preser- vativos, agentes de proteção, agentes lubrificantes, e/ou óleos. Tais excipi- entes podem opcionalmente ser incluídos nas formulações inventivas. Os excipientes tais como supositório de manteiga de cacau e cera, agentes co- rantes, agentes de revestimento, adoçantes, aromatizantes, e agentes per- 25 fumantes podem estar presente na composição, de acordo com o julgamen- to do formulador.
Diluentes exemplares incluem, porém não estão limitados a, carbonato de cálcio, carbonato de sódio, fosfato de cálcio, fosfato de dicál- cio, sulfato de cálcio, fosfato de hidrogênio de cálcio, Iactose de fosfato de 30 sódio, sacarose, celulose, celulose microcristalina, caulim, manitol, sorbitol, inositol, cloreto de sódio, amido seco, amido de milho, açúcar em pó, etc., e combinações destes. Agentes de granulação e/ou dispersão exemplares incluem, po- rém não estão limitados a, amido de batata, amido de milho, amido de tapio- ca, glicolato de amido de sódio, argilas, ácido algínico, goma guár, polpa de cítricos, ágar, bentonita, celulose e produtos de madeira, esponja natural, 5 resinas de permuta de cátion, carbonato de cálcio, silicatos, carbonato de sódio, polivinilpirrolidona reticulada) (crospovidona), amido de carboximetila sódica (glicolato de amido de sódio), carboximetil celulose, carboximetil celu- lose sódica reticulada (croscarmelose), metilcelulose, amido pregelatinizado (amido 1500), amido microcristalino, amido insolúvel em água, carboximetil 10 celulose cálcica, silicato de alumínio de magnésio (Veegum), sulfato de Iauri- Ia de sódio, compostos de amônio quaternário, etc., e combinações destes.
Agentes tensoativos exemplares e/ou emulsificantes incluem, porém não estão limitados a, emulsificantes naturais (por exemplo, acácia, ágar, ácido algínico, alginato de sódio, tragacanto, condrux, colesterol, xan- 15 tana, pectina, gelatina, gema de ovo, caseína, lanolina, colesterol, cera, e lecitina), argilas coloidais (por exemplo, bentonita [silicato de alumínio] e Ve- egum [silicato de alumínio de magnésio]), derivados de aminoácido de ca- deia longa, álcoois de alto peso molecular (por exemplo, álcool estearílico, álcool cetílico, álcool de oleíla, monoestearato de triacetina, diestearato de 20 etileno glicol, monoestearato de glicerila, e monoestearato de propileno gli- col, álcool polivinílico), carbômeros (por exemplo, carboxi polimetileno, ácido poliacrílico, polímero de ácido acrílico, e polímero de carboxivinila), carrage- nina, derivados celulósicos (por exemplo, carboximetilcelulose sódica, celu- lose em pó, hidroximetil celulose, hidroxipropil celulose, hidroxipropil metilce- 25 lulose, metilcelulose), ésteres de ácido graxo de sorbitan (por exemplo, mo- nolaurato de sorbitan de polioxietileno [Tween 20], sorbitan de polioxietileno [Tween 60], monooleato de sorbitan de polioxietileno [Tween 80], monopal- mitato de sorbitan [Span 40], monoestearato de sorbitan [Span 60], tristeara- to de sorbitan [Span 65], monooleato de glicerila, monooleato de sorbitan 30 [Span 80]), ésteres de polioxietileno (por exemplo, monoestearato de polio- xietileno [Myrj 45], óleo de rícino hidrogenado de polioxietileno, óleo de rícino polietoxilado, estearato de polioximetileno, e Solutol), ésteres de ácido graxo de sacarose, ésteres de ácido graxo de polietileno glicol (por exemplo, Cre- mophor), éteres de polioxietileno, (por exemplo, éter laurílico de polioxietile- no [Brij 30]), poli(vinil-pirrolidona), monolaurato de dietileno glicol, oleato de trietanolamina, oleato de sódio, oleato de potássio, oleato de etila, ácido o-
i
5 léico, Iaurato de etila, Iaurato de Iaurila de sódio, Pluronic F 68, Poloxamer 188, brometo de cetrimônio, cloreto de cetilpiridínio, cloreto de benzalcônio, sódio de docusato, etc. e/ou combinações destes.
Agentes de ligação exemplares incluem, porém não estão limita- dos a, amido (por exemplo, amido de milho e pasta de amido); gelatina; a- 10 çúcares (por exemplo, sacarose, glucose, dextrose, dextrina, melaço, Iacto- se, lactitol, manitol, etc.); gomas naturais e sintéticas (por exemplo, acácia, alginato de sódio, extrato de musgo irlandês, goma panwar, goma ghatti, mucilagem de palhas de isapol, carboximetilcelulose, metilcelulose, etilcelu- lose, hidroxietilcelulose, hidroxipropil celulose, hidroxipropil metilcelulose, 15 celulose microcristalina, acetato de celulose, poli(vinil-pirrolidona), silicato de alumínio de magnésio (Veegum), e arabogalactan de lariço); alginatos; óxido de polietileno; polietileno glicol; sais de cálcio inorgânico; ácido silícico; poli- metacrilatos; ceras; água; álcool; etc.; e combinações destes. Preserva- tivos exemplares podem incluir antioxidantes, agentes de quelação, preser- 20 vativos antimicrobianos, preservativos antifúngicos, álcool preservatives, preservativos acídicos, e outros preservativos. Antioxidantes exemplares incluem, porém não estão limitados a, alfa tocoferol, ácido ascórbico, palmi- tato de ascorbila, hidroxianisol butilado, hidroxitolueno butilado, monotiogli- cerol, metabissulfito de potássio, ácido propiônico, gaiato de propila, ascor- 25 bato de sódio, bissulfito de sódio, metabissulfito de sódio, e sulfito de sódio. Agentes de quelação exemplares incluem ácido etilenodiaminatetraacético (EDTA), monoidrato de ácido cítrico, edetato de dissódio, edetato de dipo- tássio, ácido edético, ácido fumárico, ácido málico, ácido fosfórico, edetato de sódio, ácido tartárico, e edetato de trissódio. Preservativos antimicrobia- 30 nos exemplares incluem, porém não estão limitados a, cloreto de benzalcô- nio, cloreto de benzetônio, álcool benzílico, bronopol, cetrimida, cloreto de cetilpiridínio, clorhexidina, clorobutanol, clorocresol, cloroxilenol, cresol, ál- cool etílico, glicerina, hexetidina, imiduréia, fenol, fenoxietanol, álcool feniletí- lico, nitrato fenilmercúrico, propileno glicol, e timerosal. Preservativos anti- fúngicos exemplares incluem, porém não estão limitados a, butil parabeno, metil parabeno, etil parabeno, propil parabeno, ácido benzóico, ácido hidro- 5 xibenzóico, benzoato de potássio, sorbato de potássio, benzoato de sódio, propionato de sódio, e ácido sórbico. Preservativos de álcool exemplares incluem, porém não estão limitados a, etanol, polietileno glicol, fenol, com- postos fenólicos, bisfenol, clorobutanol, hidroxibenzoato, e álcool feniletílico. Preservativos acídicos exemplares incluem, porém não estão limitados a, 10 vitamina A, vitamina C, vitamina E, beta-caroteno, ácido cítrico, ácido acéti- co, ácido desidroacético, ácido ascórbico, ácido sórbico, e ácido fítico. Ou- tros preservativos incluem, porém não estão limitados a, tocoferol, acetato de tocoferol, mesilato de deteroxima, cetrimida, hidroxianisol butilado (BHA), hidroxitolueno butilado (BHT), etilenodiamina, sulfato de Iaurila de 15 sódio (SLS), sulfato de éter de Iaurila de sódio (SLES), bissulfito de sódio, metabissulfito de sódio, sulfito de potássio, metabissulfito de potássio, Gly- dant Plus, Fenonip, metilparabeno, Germall 115, Germaben II, Neolone, Ka- thon, e Euxyl. Em certas modalidades, o preservativo é um anti-oxidante. Em outras modalidades, o preservativo é um agente de quelação.
Agentes de tamponamento exemplares incluem, porém não es-
tão limitados a, soluções de tampão de citrato, soluções de tampão de ace- tato, soluções de tampão de fosfato, cloreto de amônio, carbonato de cálcio, cloreto de cálcio, citrato de cálcio, glubionato de cálcio, gluceptato de cálcio, gluconato de cálcio, ácido D-glucônico, flicerofosfato de cálcio, Iactato de 25 cálcio, ácido propanóico, Ievulinato de cálcio, ácido pentanóico, fosfato de cálcio dibásico, ácido fosfórico, fosfato de cálcio tribásico, fosfato de hidróxi- do de cálcio, acetato de potássio, cloreto de potássio, gluconato de potás- sio, misturas de potássio, fosfato de potássio dibásico, fosfato de potássio monobásico, misturas de fosfato de potássio, acetato de sódio, bicarbonato 30 de sódio, cloreto de sódio, citrato de sódio, Iactato de sódio, fosfato de sódio dibásico, fosfato de sódio monobásico, misturas de fosfato de sódio, trome- tamina, hidróxido de magnésio, hidróxido de alumínio, ácido algínico, água livre de pirogênio, salina isotônica, solução de Ringer, álcool etílico, etc. , e combinações destes.
Agentes lubrificantes exemplares incluem, porém não estão limi- tados a, estearato de magnésio, estearato de cálcio, ácido esteárico, sílica, 5 talco, malte, beenato de glicerila, óleos vegetais hidrogenados, polietileno glicol, benzoato de sódio, acetato de sódio, cloreto de sódio, leucina, sulfato de Iaurila de magnésio, sulfato de Iaurila de sódio, etc., e combinações des- tes.
Óleos exemplares incluem, porém não estão limitados a, óleo de amêndoa, de semente de damasco, abacate, babaçu, bergamota, semente de groselha preta, borragem, cabrito, camomila, canola, cominho, carnaúba, rícino, canela, manteiga de cacau, coco, fígado de bacalhau, café, milho, semente de algodão, emu, eucalipto, onagra, peixe, linhaça, geraniol, caba- ça, semente de uva, avelã, hissopo, miristato de isopropila, jojoba, noz de kukui, lavandin, lavanda, limão, Iitsea cubeba, noz de macadâmia, malva, semente de manga, semente de meadowfoam, vison, nós-moscada, azeito- na, laranja, laranja áspera, palma, semente de palma, semente de pêssego, amendoim, semente de papoula, semente de abóbora, semente de colza, farelo de arroz, alecrim, açafroa, sândalo, sasquana, segurelha, sea buck- thorn, sésamo, manteiga de shea, silicone, soja, girassol, árvore chá, cardo, tsubaki, vetiver, nogueira, e gérmen de trigo. Óleos exemplares incluem, porém não estão limitados a, estearato de butila, triglicerídeo caprílico, trigli- cerídeo cáprico, ciclometicona, sebacato de dietila, dimeticona 360, miristato de isopropila, óleo mineral, octildodecanol, álcool de oleíla, óleo de silicone, e combinações destes.
Formas de dosagem líquida paa administração oral e parenteral incluem, porém não estão limitados a, emulsões farmaceuticamente aceitá- veis, microemulsões, soluções, suspensões, xaropes e elixires. Em adição aos ingredientes ativos, as formas de dosagem líquida podem compreender 30 diluentes inertes comumente utilizados na técnica tais como, por exemplo, água ou outros solventes, agentes solubilizantes e emulsificantes tais como álcool etílico, álcool isopropílico, carbonato de etila, acetato de etila, álcool benzílico, benzoato de benzila, propileno glicol, 1,3-butileno glicol, dimetil- formamida, óleos (em particular, óleos de semente de algodão, amendoim, milho, germe, azeitona, rícino, e sésamo), glicerol, álcool de tetraidrofurfurila, polietileno glicóis e ésteres de ácido graxode sorbitan, e misturas destes.
5 Além dos diluentes inertes, as composições orais podem incluir adjuvantes tais como agentes umectantes, agentes emulsificantes e de suspensão, a- gentes adoçantes, aromatizantes, e perfumantes. Em certas modalidades administração parenteral, os conjugados da invenção são misturados com agentes solubilizantes tais como Cremophor, álcoois, óleos, óleos modifica- 10 dos, glicóis, polissorbatos, ciclodextrinas, polímeros, e combinações destes.
Preparações injetáveis, por exemplo, suspensões aquosas ou oleaginosas injetáveis estéreis podem ser formuladas de acordo com a téc- nica conhecida utilizando agentes de dispersão e umectantes e agentes de suspensão adequados. A preparação injetável estéril pode ser uma solução, 15 suspensão ou emulsão injetável estéril em um diluente ou solvente parente- ralmente aceitável não tóxico, por exemplo, como uma solução em 1,3- butanodiol. Entre os veículos e solventes aceitáveis que podem ser empre- gados estão a água, solução de Ringer, U. S. P. e solução de cloreto de só- dio isotônico. Além disso, óleos fixos, estéreis são convencionalmente em- 20 pregados como um solvente ou meio de suspensão. Para este propósito qualquer óleo fixo brando pode ser empregado incluindo mono- ou diglicerí- deos sintéticos. Além disso, os ácidos graxos tais como ácido oléico são utilizados na preparação de injetáveis.
Formulações injetáveis podem ser esterilizadas, por exemplo, por filtração por meio de um filtro de retenção bacteriana, ou por incorpora- ção de agentes esterilizantes na forma de composições ólidas estéreis que podem ser dissolvidas ou dispersas em água estéril ou outro meio injetável estéril antes do uso.
A fim de prolongar o efeito de um fármaco, é frequentemente desejável tornar mais lenta a absorção do fármaco a partir de injeção subcu- tânea ou intramuscular. Isto pode ser realizado pelo uso de uma suspensão líquida de material cristalino ou amorfo com fraca solubilidade em água. A taxa de absorção do fármaco então depende de sua taxa de dissolução que, por sua vez, pode depender do tamanho do cristal e forma cristalina. Alterna- tivamente, a absorção retardada de uma forma de fármaco parenteralmente administrada é realizada dissolvendo-se ou suspendendo-se o fármaco em 5 um veículo oleoso.
Composições para administração retal ou vaginal são tipicamen- te supositórios que podem ser preparados misturando-se os conjugados desta invenção com excipientes não irritantes adequados ou veículos tais como manteiga de cacau, polietileno glicol ou uma cera de supositório que 10 são sólidos em temperatura ambiente porém líquido em temperatura corpo- ral e portanto derretem no reto ou cavidade vaginal e liberam o ingrediente ativo.
As formas de dosagem sólidas para administração oral incluem cápsulas, comprimidos, pílulas, pós, e grânulos. Em tais formas de dosa- 15 gem sólida, o ingrediene ativo é misturado com pelo menos um excipiente ou veículo farmaceuticamente aceitável tal como citrato de sódio ou fosfato de dicálcio e/ou a) cargas ou extensores tais como amidos, lactose, sacarose, glicose, manitol, e ácido silícico, b) aglutinantes tais como, por exemplo, carboximetilcelulose, alginatos, gelatina, polivinilpirrolidinona, sacarose, e 20 acácia, c) umectantes tais como glicerol, d) agentes desintegrantes tais co- mo ágar, carbonato de cálcio, amido de batata ou tapioca, ácido algínico, certos silicatos, e carbonato de sódio, e) agentes de retardo da solução tais como parafina, f) aceleradores de absorção tais como compostos de amônio quaternário, g) agentes umectantes tais como, por exemplo, álcool cetílico e 25 monoestearato de glicerol, h) absorventes tais como caulim e argila de ben- tonita, e i) lubrificantes tais como talco, estearato de cálcio, estearato de magnésio, polietileno glicóis sólidos, sulfato de Iaurila de sódio, e misturas destes. No caso de cápsulas, comprimidos, e pílulas, a forma de dosagem pode compreender agentes de tamponamento.
Composições sólidas de um tipo similar podem ser empregadas
como cargas em cápsulas de gelatina carregadas macias e duras utilizando tais excipientes como lactose ou açúcar de leite, bem como polietileno glicóis de alto peso molecular e similares. As formas de dosagem sólidas de com- primidos, drágeas, cápsulas, pílulas, e grânulos podem ser preparadas com revestimentos e cascas tais como revestimentos entéricos e outros revesti- mentos, bem conhecidos na técnica de formulação farmacêutica. Eles po- 5 dem opcionalmente compreender agentes de opacificação e podem ser de uma composição que libera o(s) ingrediente(s) ativo(s) apenas, ou preferen- cialmente, em uma certa parte do trato intestinal, opcionalmente, de uma maneira retardada. Exemplos de embutimento de composições que podem ser utilizadas incluem substâncias poliméricas e ceras. As composições só- 10 lidas de um tipo similar podem ser empregadas como cargas em cápsulas de gelatina carregadas macias e duras utilizando excipientes tais como lac- tose ou açúcar de leite, bem como polietileno glicóis de alto peso molecular e similares.
Os ingredientes ativos podem ser em forma micro-encapsulada com um ou mais excipientes como observado. As formas de dosagem sóli- das de comprimidos, drágeas, cápsulas, pílulas, e grânulos podem ser pre- paradas com revestimentos e cascas tais como revestimentos entéricos, re- vestimentos de controle de liberação e outros revestimentos bem conhecidos na técnica de formulação farmacêutica. Em tais formas de dosagem sólida o ingrediente ativo pode ser misturado com pelo menos um diluente inerte tais como sacarose, lactose ou amido. Tais formas de dosagem podem compre- ender, como é prática normal, substâncias adicionais exceto diluentes iner- tes, por exemplo, lubrificantes de tabletagem e outros auxiliares de tableta- gem tais como estearato de magnésio e celulose microcristalina. No caso de cápsulas, comprimidos e pílulas, as formas de dosagem podem compreen- der agentes de tamponamento. Eles podem opcionalmente compreende agentes opacificantes e podem ser de uma composição que libera o(s) in- grediente(s) ativo(s) apenas, ou preferencialmente, em uma certa parte do trato intestinal, opcionalmente, de uma maneira retardada. Exemplos de composições de embutimento que podem ser utilizadas incluem substâncias poliméricas e ceras.
As formas de dosagem para administração tópica e/ou trans- dérmica de um composto desta invenção podem incluir unguentos, pastas, cremes, loções, géis, pós, soluções, sprays, inalantes e/ou emplastros. Ge- ralmente, o ingrediente ativo é misturado sob condições estéreis com um veículo farmaceuticamente aceitável e/ou quaisquer preservativos ou tam- 5 pões necessários como pode ser requerido. Adicionalmente, a presente in- venção contempla o uso de emplastros transdérmicos, que frequentemente têm a vantagem adicionada de fornecer liberação controlada de um ingredi- ente ativo para o corpo. Tasis formas de dosasgem podem ser preparadas, por exemplo, dissolvendo-se e/ou dispensando o ingrediente ativo no meio 10 apropriado. Alternativamente ou adicionalmente, a taxa pode ser controlada ou fornecendo uma membrana de controle da taxa e/ou dispersando o in- grediente ativo em uma matriz polímera e/ou gel.
Dispositivos adequados para utilização na liberação de composi- ções farmacêuticas intradérmicas descritas aqui incluem dispositivos de agu- Iha curta tais como aqueles descritos nas Patentes dos Estados Unidos 4.886.499, 5.190.521, 5.328.483, 5.527.288, 4.270.537, 5,015.235, 5.141.496, e 5.417.662. Composições intradérmicas podem ser administra- das por dispositivos que limitam o comprimento de penetração efetivo de uma agulha na pele, tais como aqueles descritos na publicação PCT WO 99/34850 e equivalentes funcionais destes. Dispositivos de injeção a jato que liberam vacinas líquidas para a derme por meio de um injetor a jato de líquido e/ou por meio de uma agulha que penetra o estrato córneo e produz um jato que atinge a derme, são adequados. Dispositivos de injeção a jato são descritos, por exemplo, nas Patentes dos Estados Unidos 5.480.381, 5.599.302, 5.334.144, 5.993.412, 5.649.912, 5.569.189, 5.704.911, 5.383.851, 5.893.397, 5.466.220, 5.339.163, 5.312.335, 5.503.627, 5,064.413, 5.520.639, 4.596.556, 4.790.824, 4.941.880, 4.940.460; e publi- cações PCT WO 97/37705 e WO 97/13537. Dispositivos de liberação de par- tícula/pó Ballistic que utilizam gás comprimido para acelerar a vacina em forma de pó através das camadas externas da pele para a derme são ade- quados. Alternativamente ou adicionalmente, seringas convencionais podem ser utilizadas no método mantoux clássico de administração intradérmica. Formulações adequadas para administração tópica incluem, po- rém não estão limitadas a, preparações líquidas e/ou semi líquidas tais como linimentos, loções, emulsões de óleo em água e/ou água em óleo tais como cremes, unguentos e/ou pastas, e/ou soluções e/ou suspensões. Formula- 5 ções topicamente administráveis podem, por exemplo, compreender de cer- ca de 1% a cerca de 10% (peso/peso) ingrediente ativo, embora a concen- tração do ingrediente ativo possa ser tão alta quanto o limite de solubilidade do ingrediente ativo no solvente. Formulações para administrção tópica po- dem também compreender um ou mais dos ingredientes adicionais descritos 10 aqui.
Uma composição farmacêutica da invenção pode ser preparada, empacotada, e/ou vendida em uma formulação adequada para administra- ção pulmonar por meio da cavidade bucal. Tal formulação pode compreen- der partículas secas que compreendem o ingrediente ativo e que têm um
- 15 diâmetro na faixa de cerca de 0,5 a cerca de 7 nanômetros ou de cerca de 1 a cerca de 6 nanômetros. Tais composições são convenientemente na for- ma de pós secos para administração utilizando um dispositivo compreen- dendo um reservatório de pó seco ao qual uma corrente de propelente pode ser direcionada para dispersar o pó e/ou utilizando um recipiente dispensa- 20 dor de pó/solvente auto propulsor tal como um dispositivo compreendendo o ingrediente ativo dissolvido e/ou suspenso em um propelente de baixa ebuli- ção em um recipiente selado. Tais pós compreendem partículas em que pelo menos 98% das partículas em peso têm um diâmetro maior do que 0,5 na- nômetros e pelo menos 95% das partículas por número têm um diâmetro 25 menor do que 7 nanômetros. Alternativamente, pelo menos 95% das partícu- las em peso têm um diâmetro maior do que 1 nanômetro e pelo menos 90% das partículas por número têm um diâmetro menor do que 6 nanômetros. Composições de pó seco podem incluir um diluente de pó fino sólido tal co- mo açúcar e são convenientemente fornecidas em uma forma de dose unitá- 30 ria.
Propelentes de baixa ebulição geralmente incluem propelentes líquidos tendo um ponto de ebulição abaixo de 18,33°C em pressão atmosfé- rica. Geralmente o propelente pode constituir 50 a 99,9% (peso/peso) da composição, e o ingrediente ativo pode constituir 0,1 a 20% (peso/peso) da composição. O propelente pode também compreender ingredientes adicio- nais tal como um tensoativo não iônico líquido e/ou aniônico sólido e/ou um 5 diluente sólido (que pode ter um tamanho de partícula da mesma ordem das partículas que compreendem o ingrediente ativo).
As composições farmacêuticas da invenção formuladas para liberação pulmonar podem fornecer o ingrediente ativo na forma de gotículas de uma solução e/ou suspensão. Tais formulações podem ser preparadas, 10 empacotadas, e/ou vendidas como soluções e/ou suspensões alcoólicas aquosas e/ou diluídas, opcionalmente estéreis, compreendendo o ingredien- te ativo, e podem convenientemente ser administradas utilizando qualquer dispositivo de nebulização e/ou atomização. Tais formulações podem tam- bém compreender um ou mais ingredientes adicionais incluindo, porém não 15 limitados a, um agente aromatizante tal como sacarina sódica, um óleo volá- til, um agente de tamponamento, um agente tensoativo, e/ou um preservati- vo tal como metilhidroxibenzoato. As gotículas fornecidas por esta rotina de administração podem ter um diâmetro médio na faixa de cerca de 0,1 a cer- ca de 200 nanômetros.
As formulações descritas aqui como sendo úteis para liberação
pulmonar são úteis para liberação intranasal de uma composição farmacêu- tica da invenção. Outra formulação adquada para administração intranasal é um pó grosso compreendendo o ingrediente ativo e tendo uma partícula mé- dia de cerca de 0,2 a 500 micrômetros. Uma tal formulação é administrada 25 da maneira em que a fungada é feita, isto é, por rápida inalação através da passagem nasal de um recipiente do pó mantido próximo às narinas.
Formulações adequadas para administração nasal podem, por exemplo, compreender de cerca de tão pouco quanto 0,1% (peso/peso) e tanto quanto 100% (peso/peso) do ingrediente ativo, e podem compreender 30 um ou mais dos ingredientes adicionais descritos aqui. Uma composição farmacêutica da invenção pode ser preparada, empacotada, e/ou vendida em uma formulação adequada para administração bucal. Tais formulações podem, por exemplo, ser na forma de comprimidos e/ou lozangos feitos utili- zando métodos convencionais, e podem, por exemplo, compreende 0,1 a 20% (peso/peso) de ingrediente ativo, o equilíbrio compreendendo uma composição oralmente dissolvível e/ou degradável e, opcionalmente, um ou 5 mais dos ingredientes adicionais descritos aqui. Alternadamente, formula- ções adequadas para administração bucal podem compreender um pó e/ou uma solução e/ou suspensão aerossolizada e/ou atomizada compreendendo o ingrediente ativo. Tais formulações em pó, aerosolizadas, e/ou aerosoli- zadas, quando dispersas, podem ter um tamanho de partícula e/ou gotícula 10 médio na faixa de cerca de 0,1 a cerca de 200 nanômetros, e pode também compreender um ou mais dos ingredientes adicionais descritos aqui.
Uma composição farmacêutica da invenção pode ser preparada, empacotada, e/ou vendida em uma formulação adequada para administra- ção oftálmica. Tasis formulações podem, por exemplo, ser na forma de colí- 15 rio, incluindo, por exemplo, uma solução e/ou suspensão de 0,1/1,0% (pe- so/peso) do ingrediente ativo em um veículo líquido aquoso ou oleoso. Tais gotas podem também compreender agentes de tamponamento, sais, e/ou um ou mais outros dos ingredientes adicionais descritos aqui. Outras formu- lações oftalmicamente administráveis que são úteis incluem aquelas que 20 compreendem o ingrediene ativo em forma microcristalina e/ou em uma pre- paração lipossômica. Gotas otológicas e/ou colírios são contemplados como incluindo-se no escopo desta invenção.
Considerações gerais na formulação e/ou fabricação de agentes farmacêuticos podem ser encontradas, por exemplo, em Remington: The Science e Practice of Pharmacy 21a ed., Lippincott Williams & Wilkins, 2005.
Embora as descrições de composições farmacêuticas fornecidas aqui sejam principalmente direcionadas às composições farmacêuticas que são adequadas para administração a humanos, será entendido pelo técnico versado que tais composições são geralmente adequadas para administra- 30 ção a animais de todos dos tipos. Modificação de composições farmacêuti- cas adequadas para administração a humanos a fim de tornar as composi- ções adequadas para administração a vários animais é bem entendida, e o farmacologista veterinário versado pode planejar e/ou realizar tal modifica- ção com experimentação meramente ordinária, se existir.
Kits
São também abrangidos pela invenção kits compreendendo um ou mais compostos inventivos (ou formas farmaceuticamente aceitáveis des- tes), e/ou uma composição farmacêutica inventiva. Kits são tipicamente for- necidos em um recipiente adequado (por exemplo, um pacote de lâmina del- gada de metal, plástico, ou papelão). Em certas modalidades, um kit inventi- vo pode incluir um ou mais excipientes farmacêuticos, aditivos farmacêuti- cos, agentes terapeuticamente ativos, e similares, como aqui descrito. Em certas modalidades, um kit pode incluir recursos para administração apropri- ada, tais como, por exemplo, xícaras graduadas, seringas, agulhas, auxilia- res de limpeza, e similares. Em certas modalidades, um kit inventivo pode incluir instruções para administração apropriada e/ou preparação para admi- nistração apropriada.
5. Métodos de Tratamento
A presente invenção também fornece métodos para tratar uma doença, distúrbio ou condição mediada por FAAH administrando uma quan- tidade terapeuticamente eficaz de um composto das fórmulas (I), (II) ou (III), ou uma composição farmacêutica deste, a um paciente em necessidade deste.
Adicionalmente, a presente invenção fornece métodos para inibir FAAH em um paciente administrando uma quantidade terapeuticamente efi- caz de um composto das fórmulas (I), (II) ou (III), ou uma composição farma- cêutica deste, a um paciente em necessidade deste.
Um paciente ao qual a administração é contemplada inclui, po- rém não está limitado a, humanos (por exemplo, macho, fêmea, bebê, crian- ça, adolescente, adulto, idoso, etc.) e/ou outros primatas; mamíferos, inclu- indo mamíferos comercialmente relevantes tais como gado vacum, porcos, 30 cavalos, ovelhas, gatos e/ou cães; e/ou pássaros, incluindo pássaros comer- cialmente relevantestais como frangos, patos, gansos, e/ou perus. "Trata- mento," como aqui utilizado, refere-se a parcialmente ou completamente inibir ou reduzir a condição de que o paciente está sofrendo. "Quantidade terapeuticamente eficaz," como aqui utilizado, refere-se à quantidade ou concentração mínima de um composto inventivo ou composição farmacêuti- ca inventiva que, quando administrada é suficiente no tratamento do pacien- te. O tratamento pode ser por meio de terapia profilática ou terapêutica.
Em outras modalidades, a presente invenção fornece um méto- do para inibir
FAAH em uma amostra biológica compreendendo a etapa de contatar a refe- rida amostra com um composto de fórmula I, II, ou III, ou com um composto mencionado em qualquer das Tabelas 1, 2 ou 3.
Doenças, distúrbios ou condições mediadas por FAAH incluem, porém não estão limitadas a, síndromes, doenças e/ou distúrbios dolorosos, distúrbios inflamatórios, distúrbios imunes, depressão, ansiedade, distúrbios do sono, comportamentos de alimentação, distúrbios de movimento, glau- coma, doença de neuroproteção e cardiovascular.
Em certas modalidades, a doença, distúrbio ou condição media- da por FAAH é a síndrome, doença e/ou distúrbio. Como aqui utilizado, "sín- dromes, doenças e/ou distúrbios dolorosos" incluem, porém não estão limi- tados àqueles caracterizados por dor neuropática (por exemplo, dor neuro- 20 pática periférica), dor central, dor de desaferenciação, dor crônica (por e- xemplo, dor nociceptiva crônica, e outras formas de dor crônica tal como dor pós-operatória), estímulo de receptores nocíceptivos, dor aguda (por exem- plo, dor aguda fantasma e transitória), dor não inflamatória, dor inflamatória, dor associada com o câncer, dor pré-operatória, dor artrítica, dor Iumbossa- 25 cral, dor músculo-esqueletal, cefaléia, hemicrânia, dor muscular, dor lombar e do pescoço, dor de dente e similares.
Em certas modalidades, a doença, distúrbio ou condição media- da por FAAH é dor neuropática. O termo "dor neuropática” significa dor re- sultante de dado a um nervo. Dor neuropática é distinguida de dor nocicep- 30 tiva, que é a dor causada por dano ao tecido agudo envolvendo pequenos nervos cutânesos ou nervos pequenos em tecido de músculo ou conectivo. Dor neuropática tipicamente é demorada ou crônica e frequentemente de- senvolve-se dias ou meses após um dano de tecido agudo inicial. A dor neuropática pode envolver dor espontânea, persistente, bem como alodinia, que é uma reposta dolorosa a um estímulo que normalmente não é doloroso. A dor neuropática também pode ser caracterizada por hiperalgesia, em que 5 existe uma resposta acentuada a um estímulo doloroso que geralmente é trivial, tal como uma pontada de alfinete. As síndromes de dor neuropática podem desenvolver-se após dano neuronal e a dor resultante pode persistir durante meses ou anos, mesmo após o dano original ter curado. O dano neuronal pode ocorrer nos nervos periféricos, raízes dorsais, cordão espi- 10 nhal ou certas regiões no cérebro. As síndromes de dor neuropática inclu- em: neuropatia diabética; ciática; dor lombar não específica; dor de esclero- se múltipla; fibromialgia; neuropatia relacionada com HIV; neuralgia, tal co- mo neuralgia pós-herpética e neuralgia trígeminal; e dor resultante de trauma físico, amputação, câncer, toxinas ou condições inflamatórias crônicas. A 15 dor neuropática pode resultar de um distúrbio de nervo periférico tal como neuroma; compressão de nervo; esmagamento de nervo, estiramento de nervo ou transecção de nervo incompleta; mononeuropatia ou polineuropati-
a. A dor neuropática pode também resultar de um distúrbio tal como com- pressão de gânglio de raiz dorsal; inflamação do cordão espinhal; contusão, tumor ou hemissecção do cordão espinhal; tumores do tronco cerebral, tá- Iamo ou córtex; ou trauma ao tronco cerebral, tálamo ou córtex.
Os sintomas de dor neuropática são heterogêneos e são fre- quentemente descritos como pontada espontânea e dor lancinante, ou con- tínua, dor de queimadura. Além disso, existe dor associada com sensações 25 normalmente não dolorosas tal como "alfinetes e agulhas" (paraestesias e disestesias), sensibilidade aumentada ao toque (hiperestesia), sensação dolorosa seguindo estimulação inócua (alodinia dinâmica, estática ou térmi- ca), sensibilidade aumentada a estímulos nocivos (hiperalgesia térmica, fria, mecânica), sensação de dor contínua após a remoção da estimulação (hi- 30 perpatia) ou uma ausência de ou déficit em sérias de reação sensórias sele- tivas (hipoalgesia).
Em certas modalidades, a doença, distúrbio ou condição media- da por FAAH é dor não inflamatória e/ou dor inflamatória. Os tipos de dor não inflamatória incluem, sem limitação, dor neuropática periférica (por e- xemplo, dor causada por uma lesão ou disfunção no sistema nervoso perifé- rico), dor central (por exemplo, dor causada por uma lesão ou disfunção do sistema nervoso central), dor de desaferentação (por exemplo, dor devido à perda de comunicação sensória no sistema nervoso central), dor nocicepti- va crônica {por exemplo, certos tipos de dor de câncer), estímulo de recepto- res nociceptivos nocivos (por exemplo, dor sentida em resposa ao dano de tecido ou ameaça de dano ao tecido), dor fantasma (por exemplo, dor senti- da em uma parte do corpo que não existe mais), dor sentida por pacientes psiquiátricos (por exemplo, dor onde nenhuma causa física pode existir), e dor de devaneio (por exemplo, em que a dor rerpetidamente muda a locali- zação no corpo). Em certas modalidades, a dor não inflamatória e/ou dor inflamatória estão associadas com distúrbios tais como distúrbios inflamató- rios (por exemplo, distúrbios auto-imunes).
Em certas modalidades, a doença, distúrbio ou condição media- da por FAAH é um distúrbio inflamatório. O termo "distúrbios inflamatórios" refere-se àquelas doenças ou condições que são caracterizadas por um ou mais dos sinais de dor (dor, a partir da geração de substâncias nocivas e a 20 estimulação de nervos), calor (calor, de vasodilatação), vermelhidão (rubor, de vasodilatação e fluxo sangüíneo aumentado), inchação (tumor, de afluên- cia excessiva ou escoamento restrito de fluído), e perda de função (functio laesa, que pode ser parcial ou completa, temporária ou permanente). Distúr- bios inflamatórios incluem, sem limitação, aqueles afetando os vasos san- 25 güíneos, (poliarterite, arterite temporal); articulações (artrite: cristalina, ósteo- , psoriática, reativa, reumatóide, De Reiter); trato gastrointestinal (doença de Chron, colite ulcerativa); pele (dermatite); ou múltiplos órgãos e tecidos (lú- pus eritematoso sistêmico). Distúrbios inflamatórios incluem, porém não es- tão limitados a, inflamação associada com doença vasculares, hemicrânia 30 cefaléias, cefaléias de tensão, periarterite nodosa, tireoidite, anemia aplási- ca, Doença de Hodgkin, esclarodoma, febre reumática, diabetes tipo I, mias- tenia grave, sarcoidose, síndrome nefrótica, Síndrome de Behcet, polimiosi- te, gengivite, hipersensibilídade, conjuntivite, esclerose múltipla, e isquemia (por exemplo, isquemia miocardial), e similares. Os compostos e composi- ções podem ser úteis para tratar neuroinflamação associada com distúrbios cerebrais (por exemplo, doença de Parkinson e doença de Alzheimer) e in- 5 flamação crônica associada com dano de radiação craniana. Os compostos podem ser úteis para tratar condições inflamatórias agudas (por exemplo, condições que resultam de infecção) e condições inflamatórias crônicas (por exemplo, condições que resultam de asma, artrite e doença do intestino in- flamatória). Os compostos podem também ser úteis no tratamento de infla- 10 mação associada com trauma e mialgia não inflamatória. A inflamação as- sume muitas formas e inclui, porém não está limitada a, aguda, adesiva, a- trófica, catarral, crônica, cirrótica, difusa, disseminada, exudativa, fibrinosa, fibrosante, focal, granulomatosa, hiperplásica, hipertrófica, intersticial, metas- tática, necrótica, obliterativa, parenquimatosa, plásica, produtiva, proliferan- 15 te, pseudomembranosa, purulenta, esclerosante, seroplásica, serosa, sim- ples, específica, subaguda, supurativa, tóxica, traumática, e/ou inflamação u Icerativa.
Em certas modalidades, a doença, distúrbio ou condição media- da por FAAH é an immune disorder. Distúrbios imunes, tal como auto- distúrbios imunes, incluem, porém não estão limitados a, artrite (incluindo reumatóide artrite, espondiloartropatias, artrite gotosa, doenças da articula- ção degenerativa tal como osteoartrite, lúpus sistêmico eritematoso, síndro- me de Sjogren, espondilite ancilosante, espondilite não diferenciada, Doença de Behcet, anemias auto-imunes hemolíticas, esclerose múltipla, esclerose lateral amiotrófica, amilose, ombro doloroso agudo, artrite psoriática, e juve- nil), asma, aterosclerose, osteoporose, bronquite, tendonite, bursite, distúr- bios de inflamação da pele (por exemplo, psoríase, eczema, queimaduras, dermatite), enurese, doença eosinofílica, distúrbios gastrointestinais (por e- xemplo, doença do intestino inflamatória (IBD), úlceras pépticas, enterite re- gional, diverticulite, sangramento gastrointestinal, doença de Crohn, gastrite, diarréia, síndrome do intestino irritável e colite ulcerativa), e distúrbios me- lhorados por um agente gastroprocinético (por exemplo, íleo, íleo pós- operatório e íleo durante pepse; doença do refluxo gastroesofágico (GORD, ou seu sinônimo GERD); esofagite eosinofílica, gastroparese tal como gas- troparese diabética; intolerâncias a alimento e alergias a alimento e outros distúrbios do intestino funcional, tal como dispepsia ulcerativa (NUD) e dor 5 do peito não-cardíaca (NCCP)).
Em certas modalidades, o distúrbio imune é um distúrbio gastro- intestinal. Em algumas modalidades, o distúrbio imune é doença do intestino inflamatória (IBD), úlceras pépticas, enterite regional, diverticulite, sangra- mento gastrointestinal, Doença de Crohn, gastrite, diarréia, síndrome do in- 10 testino irritável e colite ulcerativa. Em outras modalidades, o distúrbio imune é doença do intestino inflamatória (IBD).
Em certas modalidades, o distúrbio imune é um distúrbio de in- flamação da pele. Em algumas modalidades, o distúrbio imune é psoríase, eczema, queimaduras ou dermatite. Todavia, em outras modalidades, o dis- túrbio imune é psoríase.
Em certas modalidades, a doença, distúrbio ou condição media- da por FAAH é ansiedade. "Ansiedade," como aqui utilizado, inclui, porém não está limitado à ansiedade e ansiedade disorders ou condições, tais co- mo, por exemplo, ansiedade clínica, distúrbio do pânico, agorafobia, distúr- 20 bio de ansiedade generalizada, fobia específica, fobia social, transtorno ob- sessivo-compulsivo, distúrbio de estresse agudo, e distúrbio de estresse pós-traumático; e distúrbios de ajuste com aspectos ansiosos, distúrbios de ansiedade devido às condições médicas gerais, e distúrbios de ansiedade induzida por substância. Este tratamento pode também ser para induzir ou 25 promover o sono em um paciente (por exemplo, um paciente com ansieda- de).
Em certas modalidades, a doença, distúrbio ou condição media- da por FAAH é um distúrbio do sono. "Distúrbios do sono" incluem, porém não estão limitados a, insônia, apnéia do sono, síndrome das pernas inquie- 30 tas (RLS), síndrome de fase de sono retardada (DSPS), distúrbio de mobi- mento de membro periódico (PLMD), síndrome de hipopnéia, distúrbio de comportamento de movimento de olho rápido (RBD), distúrbio do sono de trabalho em deslocamento (SWSD), e problemas do sono (por exemplo, pa- rassonias) tal como pesadelos, terrores noturnos, falar dormindo, pancada na cabeça, roncar, e maxilar cerrado e/ou rangido de dentes (bruxismo).
Em certas modalidades, a doença, distúrbio ou condição media- 5 da por FAAH é depressão. "Depressão," como aqui utilizado, inclui, porém não está limitado a, distúrbios ou condições depressivas, tais como, por e- xemplo, distúrbios depressivos maiores (depressão unipolar), distúrbios dis- tímicos (depressão branda, crônica) e distúrbios bipolar (depressão manía- ca). A depressão pode ser depressão clínica ou subclínica.
Em certas modalidades, a doença, distúrbio ou condição media-
da por FAAH é comportamento de alimentação. "Comportamento de alimen- tação," como aqui utilizado, inclui, porém não está limitado a distúrbios de alimentação (por exemplo, anorexias e caquexias de várias naturezas, su- per-alimentação levando à obesidade), perda de peso associada com câncer 15 e outras condições debilitantes. Os compostos descritos aqui podem tam- bém ser utilizados para reduzir a gordura corporal e para tratar ou prevenir a obesidade em um mamífero. Os compostos descritos aqui podem também ser utilizados para prevenir ou tratar as doenças associadas com estas con- dições de saúde.
Em certas modalidades, a doença, distúrbio ou condição media-
da por FAAH é um distúrbio de movimento. Em outras modalidades, a doen- ça, distúrbio ou condição mediada por FAAH é glaucoma. Todavia, em ou- tras modalidades, a doença, distúrbio ou condição mediada por FAAH é neu- roproteção. Todavia ainda em outras modalidades, a doença, distúrbio ou condição mediada por FAAH é doença cardiovascular.
Em certas modalidades, os métodos acima provêm a adminis- tração de um composto de fórmulas (I), (II) ou (III), ou uma forma farmaceu- ticamente aceitável deste, a um paciente em necessidade deste. Em algu- mas modalidades, os métodos acima provêm a administração de um com- 30 posto de fórmulas (I), (II) ou (III), ou uma forma farmaceuticamente aceitável deste, como fornecido nas Tabelas 1, 2 ou 3. Em outras modalidades, os métodos acima provêm a administração de um composto de formulas (I), (II) ou (III), ou uma forma farmaceuticamente aceitável deste, como fornecido nas Tabelas 1, 2 ou 3, tendo um Kj menor do que ou igual 0,01 mícron ou tendo um Kj entre 0,01 mícron e 0.1 mícron (isto é, compostos com ativida- des designadas "A" ou "B"). Todavia em outras modalidades, os métodos 5 acima provêm a administração de um composto de fórmulas (I), (II) ou (III), ou uma forma farmaceuticamente aceitável deste, como fornecido nas Tabe- las 1, 2 ou 3, tendo um Ki menor do que ou igual a 0,01 mícron (isto é, com- postos com atividades designadas "A").
6. Administração
Os compostos inventivos podem ser administrados utilizando
qualquer quantidade e qualquer rotina de administração eficaz para trata- mento. A quantidade exata requerida variará de paciente para paciente, de- pendendo das espécies, idade, e condição geral do paciente, a severidade da infecção, a composição particular, seu modo de administração, seu modo 15 de atividade, e similares. Os compostos da presente invenção são tipica- mente formulados em forma de unidade de dosagem para facilidade de ad- ministração e uniformidade de dosagem. Será entendido, entretanto, que o uso diário total das composições da presente invenção será decidido pelo médico atendente dentro do escopo de diagnóstico médico seguro. O nível 20 de dose terapeuticamente eficaz específico para qualquer paciente particular ou organismo dependerá de uma variedade de fatores que incluem a doen- ça, o distúrbio ou condição que está sendo tratada e a severidade do distúr- bio; a atividade do ingrediente ativo específico empregado; a composição específica empregada; a idade, peso corporal, saúde geral, sexo e dieta do 25 paciente; O tempo de administração, rotina de administração, e taxa de ex- creção do ingrediente ativo específico empregado; a duração do tratamento; Os fármacos utilizados em combinação ou coincidentes com o ingrediente ativo específico empregado; e fatores semelhantes bem conhecidos nas téc- nicas médicas.
Os compostos inventivos e composições da presente invenção
podem ser administrados por qualquer rotina. Em algumas modalidades, os compostos inventivos e composições são administrados por meio uma vari- edade de rotinas, incluindo oral, intravenosa, intramuscular, intra-arterial, intramedular, intratecal, subcutânea, intraventricular, transdérmica, interdér- mica, retal, intravaginal, intraperitoneal, tópica (como por pós, unguentos, cremes, e/ou gotas), mucosal, nasal, bucal, enteral, sublingual; por instala- 5 ção intratraqueal, instilação brônquica; e/ou como um spray oral, spray na- sal, e/ou aerosol. As rotinas especificamente contempladas são injeção in- travenosa sistêmica, administração regional por meio de suprimento de san- gue e/ou linfa, e/ou administração direta para um sítio afetado. Em geral a rotina de administração mais apropriada dependerá de uma variedade de 10 fatores incluindo a naturez do agente (por exemplo, sua estabilidade no am- biente do trato gastrointestinal), a condição do paciente (por exemplo, se o paciente é capaz de tolerar a administração oral), etc. No momento rotina de spray oral e/ou nasal e/ou aerosol é mais comumente utilizada para libe- rar agentes terapêuticos diretamente para os pulmões e/ou sistema respira- 15 tório. Entretanto, a invenção abrange a liberação da composição inventiva por qualquer rotina apropriada levando em consideração provavelmente a- vanços nas ciências de liberação de fármaco.
A quantidade exata de um composto requerido para obter uma quantidade terapeuticamente eficaz variará de paciente para paciente, de- 20 pendendo da espécie, idade, e condição geral de um paciente, severidade dos efeitos colaterais ou distúrbio, identidade do(s) composto(s) particu- lar(es), modo de administração, e similares. A dosagem desejada pode ser liberada três vezes ao dia, duas vezes ao dia, uma vez ao dia, dia sim dia não, de três em três dias, uma vez por semana, de quinze em quinze dias, 25 de três em três semanas, ou de quatro em quatro semanas. Em certas mo- dalidades, a dosagem desejada pode ser liberada utilizando múltiplas admi- nistrações (por exemplo, duas, três, quatro, cinco, seis, sete, oito, nove, dez, onze, doze, treze, catorze, ou mais administrações).
Em certas modalidades da presente invenção, uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto inventivo para administração uma ou mais vezes ao dia a um adulto humano de 70 kg pode compreender cer- ca de 0,0001 mg a cerca de 1000 mg de um composto inventivo por forma de dosagem unitária. Será apreciado que as faixas de dose como descrito forneçam orientação para a administração de composições farmacêuticas inventivas a um adulto. A quantidade a ser administrada a, por exemplo, uma criança ou um adolescente pode ser determinada por um prático médi- 5 co ou pessoa versada na técnica e pode ser menor ou igual àquela adminis- trada a um adulto.
Será apreciado que um composto ou composição inventivo, co- mo acima descrito e aqui, possa ser administrado em combinação com um ou mais agentes terapeuticamente ativos adicionais.
Por "em combinação com," não pretende implicar que os agen-
tes devam ser administrados ao mesmo tempo e/ou formulados para libera- ção juntos, embora estes métodos de liberação estejam certamente dentro do escopo da invenção. As composições podem ser administradas concomi- tantemente com, antes de, ou subseqüente a, um ou mais outros agentes 15 terapeuticamente ativos adicionais. Em geral, cada agente será administrado em uma dose e/ou em uma escala de tempo determinada pasra aquele a- gente. Será também apreciado que o agente terapeuticamente ativo adicio- nal utilizado nesta combinação possa ser administrado junto em uma única composição ou administrado separadamente em diferentes composições. A 20 combinação particular para empregar em um regime levará em consideração a compatibilidade do composto inventivo com o agente terapeuticamente ativo adicional e/ou o efeito terapêutio desejado a ser obtido.
Em geral, espera-se que os agentes terapeuticamente ativos adicionais utilizados em combinação sejam utilizados em níveis que não ex- cedam os níveis nos quais eles são utilizados individualmente. Em algumas modalidades, os níveis utilizados em combinação serão menores do que aqueles utilizados individualmente.
Por um "agente terapeuticamente ativo" ou "agente ativo" refere- se a qualquer substância que seja útil paa terapia, incluindo tratamento profi- lático e terapêutico.
A invenção abrange a liberação das composições farmacêuticas inventivas em combinação com agentes que podem melhorar sua biodispo- nibilidade, reduzir e/ou modificar seu metabolismo, inibir sua excreção, e/ou modificar sua distribuição dentro do corpo. Seá também apreciado que a terapia empregada possa obter um efeito desejado para o mesmo distúrbio (por exemplo, um composto inventivo pode ser administrado em combinação 5 com um agente anti-inflamatório, anti-ansiedade e/ou anti-depressivo, etc.), e/ou eles podem obter diferentes efeitos (por exemplo, controle de quaisquer efeitos colaterais adversos).
Agentes ativos exemplares incluem, porém não estão limitados a, agentes anti-câncer, antibióticos, agentes anti-virais, anestésicos, anti- coagulantes, inibidores de uma enzima, agentes esteroidais, agentes anti- inflamatórios esteroidais ou não-esteroidais, antihistamina, agentes imunos- supressores, agentes anti-neoplásicos, antígenos, vacinas, anticorpos, seda- tivos descongestionantes, opióides, agentes de alívio da dor, analgésicos, anti-piréticos, hormônios, prostaglandinas, agentes progestacionais, agentes anti-glaucoma, agentes oftálmicos, anticolinérgicos, anti-depressivos, anti- psicóticos, hipnóticos, tranquilizantes, anti-convulsivantes, relaxantes muscu- lares, anti-espasmódicos, de contração muscular, bloqueadores de canal, agentes mióticos, agentes anti-secretores, agentes anti-trombóticos, antico- agulantes, anti-colinérgicos, agentes de bloqueio â-adrenérgicos, diuréticos, agentes ativos cardiovasculares, agentes vasoativos, agentes vasodilatado- res, agentes anti-hipertensivos, agentes angiogênicos, moduladores de inte- rações de matriz celular-extracelular (por exemplo, inibidores de crescimento celular e moléculas anti-adesão), ou inibidores/intercaladores de DNA, RNA, interações de proteína-proteína, interações proteína-receptor, etc. Os agen- tes ativos incluem pequenas moléculas orgânicas tais como os compostos de fármaco (por exemplo, compostos aprovados pelo Food e Drugs Adminis- tration como fornecido no Code of Federal Regulations (CFR)), peptídeos, proteínas, carboidratos, monossacarídeos, oligossacarídeos, polissacarí- deos, nucleoproteínas, mucoproteínas, lipoproteínas, polipeptídeos ou prote- ínas sintéticos, pequenas moléculas ligadas à proteínas, glicoproteínas, es- teróides, ácidos nucléicos, DNAs, RNAs, nucleotídeos, nucleosídeos, oligo- nucleotídeos, oligonucleotídeos anti-sentido, lipídeos, hormônios, vitaminas e células.
Em certas modalidades, o agente terapeuticamente ativo adicio- nal é um agente de alívio da dor. Em outras modalidades, o agente terapeu- ticamente ativo adicional é um agente anti-inflamatório.
7. Métodos de Determinar a Atividade Biológica
Métodos de determinar a atividade de compostosda presente invenção para várias utilizações terapêuticas são bem conhecidos na técni- ca. Estes incluem, porém não estão limitados a, avaliação de alta produtivi- dade para encontrar compostos que ligam-se as e/ou modulam a atividade de FAAH isolada, bem como modelos animais e celulares de terapias.
Os ensaios para compostos descritos aqui são receptivos à ava- liação de alta produtividade. Os ensaios úteis para avaliar os compostos da presente invenção podem detectar a ligação do inibidor à FAAH ou a libera- ção de um produto reacional (por exemplo, amida de ácido graxo ou etano- 15 lamina) produzido pela hidrólise de um substrato tal como oleoiletanolamida ou ananadamida. O substrato pode ser rotulado para facilitar a detecção dos produtos reacionais liberados. A Patente dos Estados Unidos n° 5.559.410 descreve métodos de avaliação de alta produtividade para proteínas, e as Patentes dos Estados Unidos nos 5.576.220 e 5.541.061 descrevem métodos 20 de alta produtividade para ligação de ligante/anticorpo.
Métodos para avaliar os inibidores de FAAH quanto a um efeito antinociceptivo são bem conhecidos por alguém versado na técnica. Por exemplo, os compostos testes podem ser administrados aos animais objeto no teste placa-quente de camundongo e o teste de formalina de camundon- 25 go e as reações nociceptivas para dano de tecido térmico ou químico avalia- da (por exemplo, veja a Patente dos Estados Unidos n° 6.326.156 que ensi- na métodos de avaliação quanto à atividade antinociceptiva; veja também Cravatt e outro, Proc. NatL Acad. Sei. U.S.A. (2001) 98:9371-9376).
Dois modelos animais farmacologicamente validados de ansie- dade são o teste de labirinto zero elevado, e o teste de emissão ultrassônica induzida por isolamento. O labirinto zero consiste em uma plataforma anular elevada com dos quadrantes abertos e dois fechados e é baseado no confli- to entre um instinto do animal para explorar seu ambiente e seu medo de abrir espaços, onde ele pode ser atacado por predadores (veja, por exemplo, Bickerdike, M. J. e outro, Eur. J. Pharmacol, (994) 271, 403-411; Shepherd, J. K. e outro, Psychopharmacology, (1994) 116, 56-64). Os fármacos anxio- 5 líticos clinicamente utilizados, tais como as benzodiazepinas, aumentam a proporção de tempo gasto em, e o número de entradas feitas nos comparti- mentos abertos.
Um segundo teste para um composto anti-ansiedade é o modelo de emissão de vocalização ultrassônica, que avalia o número de vocaliza- 10 ções emitidas induzidas por estresse por filhotes de rato removidos de seus ninhos (veja, por exemplo, Insel, T. R. e outro, Pharmacol. Biochem. Behav., 24, 1263-1267 (1986); Miczek, Κ. A. e outro, Psychopharmacology, 121, 38- 56 (1995); Winslow, J. T. e outro, Biol. Psychiatry, 15, 745-757 (1991).
O efeito do composto da invenção no tratamento de depressão 15 pode ser testado no modelo de anedonia em ratos induzida por estresse brando crônico. Este modelo é com base na observação de que o estresse brando crônico causa um decréscimo gradual em sensibilidade às recom- pensas, por exemplo, consumo de sacarose, e que este decréscimo é de- pendente da dose invertida por tratamento crônico com antidepressivos. O 20 método foi anteriormente descrito e mais informação com respeito ao teste surge de Willner, Paul, Psyehopharmaeology, 1997, 134, 319-329.
Outro teste para atividade antidepressiva é o teste de natação forçada (Nature 266, 730-732, 1977). Neste teste, aos animais é adminis- trado um agente, preferivelmente pela rotina intraperitoneal ou pela rotina 25 oral, 30 ou 60 minutos antes do teste. Os animais são colocados em um prato de cristalização carregado com água e o tempo durante o qual eles permanecem imóveis é cronometrado. O tempo de imobilidade é então com- parado com aquele do grupo de controle tratado com água destilada. Imi- pramina 25 mg/kg pode ser utilizada como o controle positivo. Os compostos 30 antidepressivos diminuem o tempo de imobilidade dos camundongos desse modo imersos.
Outro teste quanto à atividade antidepressiva é o teste de sus- pensão caudal no camundongo (Psychopharmacology, 85, 367-370, 1985). Neste teste, os animais são preferivelmente tratados com o composto de estudo pela rotina intraperitoneal ou pela rotina oral 30 ou 60 minutos antes do teste. Os animais são então suspensos pela calda e seu tempo de imobi- 5 Iidade é automaticamente registrado por um sistema de computador. Os tempos de imobilidade são então comparados com aqueles de um grupo de controle tratado com água destilada. Imipramina 25 mg/kg pode ser utilizada como o controle positivo. Os compostos antidepressivos diminuem o tempo de imobilidade dos camundongos.
Os modelos animais estão disponíveis para alguém versado na
técnica para estudar a atividade anticonvulsivante de compostos teste. Veja, por exemplo, a Patente dos Estados Unidos n° 6.309.406 e Patente dos Es- tados Unidos n° 6.326.156 que descreve métodos para realizar tais testes.
A inibição de FAAH foi reportada induzir o sono em animais de 15 teste (Patente dos Estados Unidos n° 6.096.784). Métodos para estudar compostos indutores do sono sãso bem conhecidos por alguém versado na técnica. Em particular, métodos para testar a capacidade de um composto inibidor de FAAH induzir o sono ou tratar a insônia são descritos na Patente dos Estados Unidos n° 6.096.784 e Patente dos Estados Unidos n° 20 6.271.015. Mais obviamente, os compostos podem ser administrados a um animal de teste (por exemplo, rato ou camundongo) ou um humano e o tem- po subseqüente (por exemplo, início, duração) gasto dormindo (por exem- plo, olhos fechados, quiescência motora) pode ser monitorado. Vejas tam- bém o WO 98/24396.
Métodos para avaliar os inibidores de FAAH que induzem a cata-
Iepsia são também conhecidos por alguém versado na técnica. Veja Quis- tand e outro, em Toxicology e Applied Pharmacology 173: 48-55 (2001). Veja Cravatt e outro, Proe. Nati Aead. Sei. U.S.A. 98:9371- 9376 (2001).
Métodos para avaliar o comportamento de apetite são conheci- dos por alguém versado na técnica. Por exemplo, Maruani e outro (Patente dos Estados Unidos n° 6.344.474) ensina dois dos tais ensaios. Um método de avaliar o efeito sobre o comportamento de apetite é administrar um inibi- dor de FAAH a um rato e estimar seu efeito sobre a ingestão de uma solu- ção de sacarose. Este método é ensinado em W. C. Lynch e outro, Physiol. Behav., 1993, 54, 877-880.
8. Formação de Complexo Covalente entre os inibidores de Serina-241 de FAAH e Ácido Borônico
plexos covalentes reversíveis com a cadeia lateral nucleofílica de Ser-241 de FAAH.
Desse modo, a presente invenção também fornece compostos de fórmulas (I), (II) ou (III), como descrito acima e aqui, associados com (por exemplo, complexados com) um resíduo de serina de uma proteína:
(lll)-complexo
em que ReSi — Ser — Res2 é uma proteína tendo um comprimento entre cerca de 400 a cerca de 600 resíduos.
Por "Ser" entende-se um resíduo de serina. Em certas modali- dades, Ser é Ser24I de proteína de FAAH. Em algumas modalidades, a pro-
Os compostos fornecidos pela presente invenção formam com-
Res1
Ser
Res2
(l)-complexo
Res
Ser
Res2
(ll)-complexo
Res1
(R1Jn
(R2)m
Ser
Res2 teína é FAAH de rato. Em outras modalidades, a proteína é FAAH humana (SEQ ID NO. 1). Em certas modalidades, o sítio ativo da proteína tem um Lys em 142; um Ser em 217; e um Ser em 241. Em certas modalidades, o composto liga-se em Ser24i.
Por Res1 entende-se o(s) resíduo(s) mais próximos à terminal N
do que Ser. Por Res2 entende-se o(s) resíduo(s) mais próximos à terminal C do que Ser. Em certas modalidades, Resi tem um resíduo de serina que é
24 aminoácidos mais próximo à terminal N do que (Ser) e um resíduo de Iisina que é 99 aminoácidos mais próximo à terminal N do que (Ser).
Em certas modalidades, Z1 e Z2 são ambos-OH. Desse modo,
em certas modalidades, o composto é um composto de ácido borônico.
Em certas modalidades, o Anel A é uma fenila opcionalmente
substituída.
Por exemplo, em certas modalidades, a presente invenção for- nece compostos de fórmulas (lll-a), como descrito acima e aqui, associados com um resíduo de serina de uma proteína:
Res1
Ser-
Res2 "
Em certas modalidades, o Anel A é uma fenila substituída com- preendendo pelo menos um substituinte de flúor. Em certas modalidades, n é 1 e R1 é flúor. Em certas modalidades, R1 é ortho ao átomo de boro.
Em outras modalidades, o Anel B é uma fenila opcionalmente
substituída. Por exemplo, em certas modalidades, a presente invenção for- nece compostos de fórmulas (lll-b), como descrito acima e aqui, associados com um resíduo de serina de uma proteína: (Hl-b)-conipkx Em certas modalidades, o Anel B é uma fenila substituída compreendendo pelo menos um substituinte de flúor. Em certas modalidades, m é 1 e R2 é flúor. Em certas modalidades, R2 é meta ao grupo Iigador X.
9. Métodos de Síntese
Diversos métodos são conhecidos na técnica para sintetizar os compostos da presente invenção. Um método comum de sintetizar ésteres de boronato é a reação de uma espécie organometálica com um borato or- gânico, tal como borato de trimetila. Espécies organometálicas comuns in- cluem, porém não estão limitadas a, reagentes e alquil lítio e Grignard. Ou- tros métodos para a síntese de boronatos são empregados quando o boro- nato contém funcionalidade sensível que não pode tolerar os reagentes de alquil lítio ou reagentes Grignard. Estes métodos incluem reações de aco- plamento de paládio de haletos de arila ou alquenila e diboronatos ou dialcó- xi boranos e hidroboração de alcenos ou alquinas. Utilizando estes métodos uma coleção diversa de boronatos pode ser sintetizada. Os boronatos po- dem ser facilmente transformados em ácidos borônicos por hidrólise do bo- ronato sob condições acídicas aquosas utilizando um ácido adequado. Os ácidos adequados incluem, porém não estão limitados a HCI, H2SO4, e HBr. Outro método de hidrolisar boronatos é uma hidrólise oxidativa empregando um agente de oxidação, tal como NaIO4, como exemplificado no Exemplo 5. Os compostos de ácido borônico da presente invenção facilmente formam ésteres borônicos quando expostos a álcoois. Os ésteres borônicos resul- tantes podem também ser utilizados nos métodos da presente invenção. 10
15
Boronatos cíclicos são formados quando certos dióis (por exemplo, 1,2- e 1,3-dióis) são utilizados. Os compostos de ácido borônico da presente in- venção facilmente formam anidridos oligoméricos por desidratação da por- ção de ácido borônico para formar dímeros, trímeros e tetrâmeros, e mistu- ras destes. Estas espécies na presença de água e sob condições fisiológi- cas convertem-se novamente no ácido borônico por hidrólise.
Exemplificação
A invenção no momento de modo geral sendo descrita, será mais facilmente entendida por referência aos seguintes exemplos, que são incluídos apenas para os propósitos de ilustração de certos aspectos e mo- dalidades da presente invenção, e não destinam-se a limitar a invenção. Exemplo 1.
Síntese de ácido 3,4'-difluorobifenil-4-ilborônico (1)
Composto (5): Em um frasco de base redonda de 100 mL secado em forno ácido borônico 3 (1,00 g, 1,0 eq.) foi adicionado, seguido por dibromobenze- no 2 (3,60 g, 2,0 eq) e reagente de paládio (150 mg) que foram dissolvidos em dioxano para fornecer uma solução amarela. Solução aquosa de bicar- bonato de sódio (2 M, 14 mL) foram adicionados causando a formação de uma suspensão bege. A suspensão foi aquecida a 80 0C durante 20 horas. A reação foi evaporada até a secura e o resíduo dividido entre EtOAc (75 mL) e água (25 mL). As camadas foram separadas e a camada orgânica lavada com salmoura, secada sobre sulfato de magnésio, filtrada e evapora- da até um óleo amarelo. O óleo foi cromatografado com hexanos para pro- duzir 1,07 g (57% de produção) de 4 como um sólido branco e 528 mg (30% 5 de produção) de 5 como um sólido branco.
Composto (7): Reagente de paládio (61 mg, 0,22 eq.) e triciclo- exilfosfina (70 mg, 0,28 eq.) foram dissolvidos em dioxano sobre atmosfera de Ar e agitados durante 30 minutos em rt. À solução vermelha o reagente do boro 6 (246 mg, 1,2 eq.), acetato de potássio (130 mg, 1,5 eq.) e brometo de bifenila 4 (237 mg, 1,0 eq.) foram adicionados naquela ordem. Uma solu- ção vermelho intenso foi em seguida aquecida a 80 0C durante 72 horas, tempo durante o qual ela tornou-se uma cor verde. LCMS mostra reação incompleta, então novas porções de Pd2(dba)3 e (C6Hn)3P foram adiciona- das e aquecimento continuado durante mais 24 horas. A reação foi resfriada para rt e tratada com água (7 mL), extraída com EtOAc (3 X 35 mL). As ca- madas orgânicas foram combinadas, lavadas com salmoura (25 mL), seca- das sobre sulfato de magnésio, filtradas e evaporadas até um óleo marron escuro. O óleo foi cromatografado com 9:1 hexanos/acetato de etila para resultar em isolamento de um sólido branco para produzir 66 mg (27% de produção) de 7 como um sólido branco.
Composto (1): O éster de boronato 7 (66 mg, 1,0 eq.), periodato de sódio (130 mg, 3,0 eq.) e acetato de amônio (48 mg, 3,0 eq.) foram dis- solvidos em acetona/água 2:1 (12 mL/6 mL) e agitados durante 48 horas até LCMS indicar que a reação completa. A reação foi em seguida evaporada
até um sólido branco que foi apreendido em água e acidificado com 1 N HCI. A suspensão foi extraída com EtOAc e a camada orgânica lavada com sal- moura, secada sobre sulfato de magnésio, filtrada e evaporada até um sólido branco que foi triturado com hexanos para resultar em isolamento de 20 mg (40% de produção) do produto desejado 1.
MS (ESI(-)) m/e 233,01 (M-H).
Exemplo 2.
Síntese de composto (8): O Composto 8 pode ser sintetizado utilizando o mesmo procedimento descrito no Exemplo 1 utilizando o com- posto 5 no lugar de 4. MS (ESI(-)) m/e 233,04 (M-H).
8
Exemplo 3.
Composto 9 foi sintetizado de acordo com o procedimento des- crito no Exemplo 1 utilizando ácido 3-fluorofenilborônico no lugar de 3. MS (ESI(-)) m/e 233,04 (M-H).
10
Exemplo 4.
Composto 10 foi sintetizado de acordo com o procedimento des- crito no Exemplo 1 utilizando ácido 2-fluorofenilborônico no lugar de 3. MS (ESI(-)) m/e 233,04 (M-H).
F OH
10
Exemplo 5.
Composto 11 foi sintetizado de acordo com o procedimento des- crito no Exemplo 1 utilizando 4-bromo-4'-metoxibifenila no lugar de 4. MS (ESI(-)) m/e 227,03 (M-H). 11
Exemplo 6.
Composto 12 foi sintetizado de acordo com o procedimento des- crito no Exemplo 1 utilizando 4-acetóxi-4'-bromobifenila no lugar de 4. MS (ESI(-)) m/e 256,09 (M-H).
12
Exemplo 7.
Composto 13 foi sintetizado de acordo com o procedimento des- crito no Exemplo 1 utilizando 4-benzoil-4'-bromobifenila no lugar de 4. MS (ESI(-)) m/e 301,10 (M-H).
13
Exemplo 8.
Composto 14 foi sintetizado de acordo com o procedimento des-
crito no Exemplo 1 utilizando 4-bromo-4'-r7-propilbifenila no lugar de 4. MS 14
Exemplo 9.
Composto 15 foi sintetizado de acordo com o procedimento des- crito no Exemplo 1 utilizando 4-bromo-4'-ferc-butilbifenila no lugar de 4. MS (ESI(-)) m/e 253,11 (M-H).
OH
8Oh
15
Exemplo 10.
Composto 16 foi sintetizado de acordo com o procedimento des- crito no Exemplo 1 utilizando 4-acetil-4'-bromobifenila no lugar de 4. MS (E- Sl(-)) m/e 240,04 (M-H).
16
ExemploH. 10
Síntese de ácido 5'-(trifluorometil)bifenil-3-il)metilborônico (17).
TEA, NaBHi
O
18
PBrs
21
22
OH
NaIO4, NH4OAc
Composto (20): O ácido carboxílico 19 (500 mg, 1,0 eq.) e trieti- Iamina (0,5 mL, 2,0 eq.) foram dissolvidos em THF e resfriados em um ba- nho de gelo. À solução clara o cloroformiato de isobutila 18 (0,4 mL, 1,5 eq.) foi adicionado causando a formação de um precipitado branco. A suspensão foi agitada durante 2 horas ao mesmo tempo que aquecendo-a. A suspen- são foi filtrada e o sólido coletado lavado com THF (10 mL). O filtrado foi em seguida resfriado em um banho de gelo e boroidreto de sódio sólido (400 mg, 6,0 eq.) foram adicionados e a suspensão agitada durante 1 hora com resfriamento continuado. Em seguida água (1 mL) foi adicionada e a reação deixada agitar e aquecer para rt durante a noite. A reação foi tratada com HCI (1 N, 5 mL) e diluída com EtOAc (30 mL). A mistura bifásica foi separa- da e a fase orgânica lavada com solução de bicarbonato de sódio saturada (10 mL), água (10 mL) e salmoura (10 mL). A camada orgânica foi em se- guida secada sobre sulfato de magnésio e evaporada até um óleo claro. O óleo foi cromatografado com 10% de EtOAc/ 90% de hexanos para resultar em isolamento de 410 mg (87% de produção) de 20 como um óleo claro.
Composto (21): O álcool benzílico 20 (410 mg, 1,0 eq.) foi dis-
solvido em THF (10 mL) e resfriado em um banho de gelo. À solução clara tribrometo de fósforo (0,28 mL, 1,2 eq.), dissolvidos em THF (5 mL) foram adicionados gota a gota. A solução clara foi agitada durante 2,5 horas com resfriamento continuado. A mistura reacional foi vertida em água (20 mL) e 10 diluída com EtOAc (20 mL). As camadas foram separadas e a camada or- gânica lavada com salmoura (10 mL), secada sobre sulfato de magnésio e evaporada até um óleo claro 21. O óleo foi utilizado na etapa seguinte sem outra purificação.
Composto (22): Brometo de bifenila 21 (510 mg, 1,0 eq.), rea- 15 gente de boro 6 (490 mg, 1,2 eq.), reagente de paládio (110 mg, 0,2 eq.), e carbonato de potássio (670 mg, 3,0 eq.) foram todos colocados em frasco secado em forno sobre uma atmosfera de Ar em dioxano. A suspenção a- marela resultante foi em seguida aquecida para 80 0C e agitada durante 36 horas. A solução agora escura foi diluída com EtOAc (50 mL) e água (25 20 mL). As camadas foram separadas e a camada orgânica lavada com sal- moura (25 mL), secada sobre sulfato de magnésio, filtrada e evaporada até um óleo amarelo. O óleo foi cromatografado com 95:5 hexanos/acetato de etila para produzir 55 mg (9% de produção) do produto desejado 22.
Composto (17): O éster de boronato 22 (55 mg, 1,0 eq.), perio- 25 dato de sódio (110 mg, 3,0 eq.) e acetato de amônio (40 mg, 3,0 eq.) foram dissolvidos em acetona/água 2:1 (12 mL/6 mL) e agitados durante 48 horas até LCMS indicar que a reação estava completa. A reação foi em seguida evaporada até um sólido branco que foi apreendido em água e acidificado com 1 N de HCI. A suspensão foi extraída com EtOAc e a camada orgânica 30 lavada com salmoura, secada sobre sulfato de magnésio, filtrada e evapora- da até um sólido branco que foi triturado com hexanos para resultar em iso- lamento de um sólido branco na filtragem para produzir 8 mg (16% de pro- dução) do produto desejado 17.
Exemplo 12.
Composto 23 foi sintetizado de acordo com o procedimento des- crito no Exemplo 11 utilizando ácido 4'-trifluorometil [1,1'-bifenil]-3-carboxílico no lugar de ácido 3'-trifluorometil [1,1'-bifenil]-3-carboxílico.
OH
23
Exemplo 13.
Síntese de ácido 4-benzamidofenilborônico (29) NH2
24
26
NaIO4ZNH4OAc
h0Voh
27
1,) NaH/THF 2 ) Mei
28 -U
.ο
8
HO. OH
D
NalO4ZNH4OAc
O-^N-
\
28
29
Composto (26): O éster de boronato 24 (500 mg, 1,0 eq.) foi dissolvido em DCM (10 mL). À solução trietilamina (0,60 mL, 1,5 eq.) e clo- reto de benzoila 25 (0,29 mL, 1,2 eq.) foram adicionados e a solução agitada durante 3 horas, em cujo tempo LCMS indicou completa reação. A solução 5 foi em seguida lavada com água, 1 N HCI, 5% NaHCC>3, água e salmoura. A camada orgânica foi secada sobre sulfato de magnésio, filtrada e evaporada até um sólido branco que foi cristalizada a partir de acetato de etila para for- necer o produto desejado 26 como 420 mg (57% de produção) de um sólido branco.
Composto (27): Composto 27 foi sintetizado como descrito no
Exemplo 1 Parte C iniciando com éster de boronato 26. MS (ESI(-)) m/e 240,01 (M-H).
Composto (28): O éster de boronato 26 (200 mg, 1,0 eq.) foi dissolvido em THF (5 mL) e resfriado em um banho de água gelada. À solu- 15 ção resfriada hidreto de sódio (30 mg, 1,2 eq) foi adicionado e agitada duran- te 30 minutos com resfriamento continuado. Em seguida iodeto de metila (132 mg, 1,5 eq.) foi adicionado e a reação agitada durante 16 horas. A rea- ção foi saciada com água e diluída com EtOAc. As camadas foram separa- das e a camada orgânica secada sobre sulfato de magnésio, filtrada, e eva- 20 porada até um óleo amarelo. O óleo foi cromatografado em silica gel com hexanos/acetato de etila (0-80% em 20% de gradientes) para resultar em isolamento de 52 mg de 28 como um sólido bege. Composto (29): 0 éster de boronato 26 (52 mg, 1,0 eq.), perio- dato de sódio (100 mg, 3,0 eq.) e acetato de amônio (40 mg, 3,0 eq.) foram dissolvidos em acetona/água 2:1 (1 mL/0,5 mL) e agitados durante 24 horas em rt, até TLC indicar que a reação estava completa. A reação foi em se- 5 guida evaporada até um sólido branco que foi apreendido em água e acidifi- cado com 1 N HCI. A suspensão foi extraída com EtOAc e a camada orgâ- nica foi lavada com salmoura, secado sobre sulfato de magnésio, filtrada e evaporada até um sólido branco que foi cromatografado (DCM/MeOH; 0%- 3% em 0,5% gradientes a cada 50 mL) para fornecer 29 (30 mg; 20% de 10 produção) como um sólido branco. MS (ESI(-)) m/e 254,05 (M-H).
Exemplo 14.
Composto 30 foi sintetizado de acordo com o procedimento des- crito no exemplo 13 Parte A substituindo cloreto de benzoila com cloreto 2- fenilacetila.
Exemplo 15.
Composto 31 foi sintetizado de acordo com o procedimento des- crito no Exemplo 13 Parte B substituindo composto 26 com composto 30.
MS (ESI(-)) m/e 254,05 (M-H). 31
Exemplo 16.
Síntese de ácido 4-((4-fluoro-3-metilbenzilóxi)carbonil)fenilborônico
-H-
0B0
O OH
32
33
Cs2CO3ZDMF
0B0
-K-
V0
NaIOVNH4OAc
34
35 Composto (34): Éster de boronato 32 (500 mg, 1,0 eq.), brome-
5
10
to de benzila 33 (450 mg, 1,2 eq.) e carbonato de césio (920 mg, 1,4 eq.) foram dissolvidos em DMF anidroso e agitados durante 3 horas em rt. A re- ação foi diluída com EtOAc (25 mL). A solução foi em seguida lavada com água, 5% NaHCO3, água e salmoura. A camada orgânica foi secada sobre sulfato de magnésio, filtrada e evaporada até um sólido branco que foi purifi- cado por meio de cromatografia de coluna (hexanos) para fornecer 34 (320 mg, 43% de produção) como um sólido branco.
Composto (35): O éster de boronato 34 foi clivado como descrito no Exemplo 13 Parte D para fornecer ácido borónico 35 como um sólido branco (79% de produção). MS (ESI(-)) m/e 287,08 (M-H).
Exemplo 17.
Síntese de ácido 4-(benzilsulfonil)fenilborônico (43).
O ,0 B
SH
36
37
38
40 41 43
Composto (38): Ácido borônico 36 (535 mg, 1,0 eq.) e pinacol 37 (430 mg, 1,0 eq.) foram dissolvidos em éter dietílico (10 mL) em rt. À so- lução sulfato de magnésio foi adicionado e a reação agitada durante a noite em rt. A reação foi filtrada e o sulfato de magnésio lavado com éter. O fil- 5 trado foi evaporado para fornecer 38 (790 mg; 96% de produção) como um sólido bege.
Composto (40): brometo de benzila 39 (0,20 mL, 1,2 eq.) e ba- se de Hunig (0,30 mL, 2,0 eq.) foram dissolvidos em THF (5 mL) aos quais tiol 38 (200 mg, 1,0 eq.) foi adicionado e a reação agitada durante a noite em 10 rt. A reação foi em seguida diluída com EtOAc (50 mL), lavada com água e salmoura, secada sobre sulfato de magnésio e evaporada até um óleo ama- relo palido que foi cromatografado com hexanos/EtOAc(100% a 80% de hexanos em 5% de gradientes a cada 100 mL) para fornecer 40 (105 mg; 38% de produção) até um óleo claro.
Composto (41): O éster de boronato 40 foi clivado como descri-
to no Exemplo 13 Parte D para resultar em isolamento de ácido borônico 41 (38% de produção; MS (ESI(-)) m/e 243,12 (M-H)) e 42 (12% de produção; MS (ESI(-)) m/e 259,10 (M-H)) como sólidos brancos. Composto (43): Sulfeto 41 (40 mg, 1 eq.) foi dissolvido em Me-
10
OH (1 mL) e resfriado em um banho de água gelada. A solução de oxona (50 mg, 1eq.) dissolvida em água (100 iL) foi adicionada gota a gota o que formou uma suspensão branca. Em seguida outra porção de oxona (50 mg, 1 eq.) dissolvida em água (100 iL) foi adicionada. A suspensão foi agitados durante 2,5 horas ao mesmo tempo que aquecendo para rt. A suspensão foi tratada com uma solução aquosa a 10% de solução de Na2S203 (2 mL) e em seguida diluída com água (5 mL). A solução foi extraída com DCM (2X10 mL) e evaporada até um sólido branco que foi cromatografado com DCM/metanol (1% de encrementos a cada 100 mL de 0% de MeOH a 5% de MeOH) para resultar em isolamento de um sólido branco que foi dissolvi- do em acetonitrilo/água e Iiofilizado para 12 mg (27%) de 43 como um sólido branco. MS (ESI(-)) m/e 275,21 (M-H).
Exemplo 18.
Síntese de ácido 4-(feniltiometil)fenilborônico (47) e ácido 4- (fenilsulfinilmetil)fenilborônico (48).
44
45
46
46
47
48 Composto (46): brometo de benzila 45 (200 mg,I ,0 eq) e base de Hunig (0,24 mL, 3,0 eq.) foram dissolvidos em THF (5 mL) ao que tiol 44 (0,07 mL, 1,0 eq.) foi adicionado e a reação agitada durante a noite em rt. Após cerca de 30 minutos a solução tornou-se uma suspensão branca turva.
5 A reação foi diluída com EtOAc (50 mL), lavada com água e salmoura, seca- da sobre sulfato de magnésio e evaporada até um óleo claro que foi croma- tografado com hexanos/EtOAc (100% a 80% hexanos em 5% de gradientes a cada 100 mL) para fornecer 46 (135 mg, 61% de produção) até um óleo claro.
10 Compostos (47) e (48): O éster de boronato 46 foi clivado como
descrito no Exemplo 13 para resultar em isolamento de ácido borônico 47 (27% de produção) MS (BSI(-)) m/e 243,09 (M-H) e 48 (30% de produçãos) MS (ESI(-)) m/e 259,11 (M-H) como sólidos brancos.
Exemplo 19.
15 Síntese de ácido 4-(metil(fenil)carbamoil)fenilborônico (51)
O HO.g.OH
DCM
49 50 51
Anidrido de ácido borônico 49 (200 mg, 1,0 eq.) e amina 50 (0,25 mL, 4,0 eq.) foram suspensos em DCM e agitados durante a noite em rt. A reação foi diluída com EtOAc, e água foi adicionada e a reação foi agitada durante 10 minutos. As camadas foram separadas e a camada orgânica 20 lavada com salmoura, secada sobre sulfato de magnésio, filtrada e evapora- da até um óleo amarelo. O óleo foi cromatografado com DCM/metanol para fornecer um sólido branco que foi dissolvido em acetonitrilo água e Iiofilizado para fornecer 40 mg (28% de produção) de 51 como um sólido branco. MS (ESI(-)) m/e 254,08 (M-H). Exemplo 20.
Síntese de ácido 4-(metil(fenetil)carbamoil)fenilborônico (53).
O
crxi
OH
•f
DCM
OH
B._
OH
49
52
53
Ácido borônico 53 foi sintetizado da maneira descrita no Exem-
plo 19 substituindo a amina 52 por amina 50 para resultar em isolamento de 5 mg (3% de produção) de 53 como um sólido branco. MS (ESI(-)) m/e 282,11 (M-H).
Exemplo 21.
Síntese de ácido 4-(dibenzilcarbamoil)fenilborônico (55).
pio 18 substituindo amina 54 por amina 50 para resultar em isolamento de 5 mg de 55 como um sólido branco (lOOmg, 52% de produção). MS (ESI(-)) m/e 344,12 (M-H).
Exemplo 22.
Síntese de ácido 4-((4-cloro-3-metilfenóxi)metil)fenilborônico (58).
O
OH
B--
OH
49
54
55
Ácido borônico 55 foi sintetizado da maneira descrita no Exem- CsF
THF
45
HO OH B
NaIO4
NH4OAc
Cl 58
Composto (57): Fenol 56 (392 mg, 3,5 eq.) foi dissolvido em THF (10 mL), fluoredo de césio ou Celita (695 mg, 3,5 eq.) foram adiciona- dos, e em seguida éster de boronato 45 (233 mg, 1,0 eq.) foi adicionado. Aquecido durante 40 horas, filtrado e concentrado. Conduzir coluna de sílica 5 com hexanos, e em seguida 10:1 hexanos:EtOAc, em seguida 5:1. Isolados 158 mg (56% de produção) de 57 como um sólido bege.
Composto (58): O éster de boronato 57 foi clivado como descri- to no Exemplo 13 para resultar em isolamento de ácido borônico 58 (22% de produção) como um sólido branco. MS (ESI(-)) m/e 275,51 (M-H).
Exemplo 23.
Síntese de ácido 4-(fenoximetil)fenilborônico (61). OH
59
0B0
♦ íí
Br
CsF
THF
45
OnO
B
60
0V0
Η<λ oh
B
0
60
61
Composto (60): O éster de boronato 60 foi sintetizado como descrito no Exemplo 21 substituindo fenol 56 com fenol 59 para resultar em isolamento de 61 mg (58 % de produção) de 60 como um sólido branco.
Composto (61): O éster de boronato 60 foi clivado como descri- to no Exemplo 13 Parte D para resultar em isolamento de ácido borônico 61 (20% de produção) como um sólido branco. MS (ESI(-)) m/e 227,05 (M-H). Exemplo 24.
Síntese de ácido 4-(3-fluoro-4-metilfenóxi)fenilborônico (62).
Cu(OAc)2, MS 4A
Et3N, DCM Um frasco é carregado com fenol 64 (100 mg, 0,45 mmol, 1 eq.), Cu(OAc)2 (83 mg, 1 eq.), ácido arilborônico 63 (140 mg, 2 eq.), e peneiras moleculares em pó (300 mg). A mistura foi diluída com DCM (10 mL) segui- do por adição de EtsN (0,32 mL, 5 eq.). A mistura reacional foi agitada em rt 5 durante 20 horas. Ánalise de TLC mostrou o produto desejado. A mistura reacional foi filtrada por meio de Celita 545, o filtrado foi lavado com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram concentradas e o produto cru foi purificado por cromatografia flash (5% de EtOAc em hexanos em seguida 10% de EtOAc) para fornecer o produto desejado parcialmente puro 89 mg. 10 Éster de boronato 65 (89 mg, 1 eq.) foi dissolvido em aceto-
na/água (10 mL, 1:1). Acetato de amônio (132 mg, 8 eq.) e periodato de só- dio (326 mg, 8 eq.) foram adicionados a solução. A solução turva foi agitada durante 16 horas. A mistura reacional foi filtrada por meio de um tampão curto de Celita e sulfato de sódio. O tampão foi lavado com EtOAc e os fil- 15 trados combinados foram concentrados sobre pressão reduzida e o produto cru foi purificado por cromatografia flash (25% de EtOAc em hexanos em seguida 50% de EtOAc a 1% de MeOH em DCM) para fornecer o produto desejado parcialmente puro 41 mg. Produção 78%. MS (ESI(-)) m/e 245,04 (M-H)'.
Exemplo 25.
Composto 66 foi sintetizado de acordo com o procedimento des- crito no exemplo 24 utilizando ácido piridina-3-borônicoem lugar de ácido borônico 63. MS (ESI(-)) m/e 214,09 (M-H)' Exemplo 26.
Composto 67 foi sintetizado de acordo com o procedimento des- crito no Exemplo 24 utilizando ácido piridina-4-borônico em lugar de ácido borônico 63. MS (ESI(-)) m/e 214,08 (M-H)'
OH
67
Exemplo 27.
Composto 68 foi sintetizado de acordo com o procedimento des- crito no exemplo 24 utilizando ácido 3-fluorofenilborônico em lugar de ácido borônico 63. MS (ESI(-)) m/e 231,02(M-H)'.
F OH
68
Exemplo 28.
Composto 69 foi sintetizado de acordo com o procedimento des-
crito no exemplo 24 utilizando ácido 4-fluorofenilborônico em lugar de ácido borônico 63. MS (ESI(-)) m/e 231,02(M-H)\ 69
Exemplo 29.
Composto 70 foi sintetizado de acordo com o procedimento des- crito no Exemplo 24 utilizando ácido 3-metoxicarbonilfenilborônico em lugar de ácido borônico 63. MS (ESI(-)) m/e 271,05 (M-H)'.
Exemplo 30.
Composto 71 foi sintetizado de acordo com o procedimento des- crito no Exemplo 24 utilizando ácido 4-metoxicarbonilfenilborônico em lugar de ácido borônico 63. MS (ESI(-)) m/e 271,05 (M-H)'.
.. _ ~ , .OH
MeO2C B
OH
71
Exemplo 31.
Composto 72 foi sintetizado de acordo com o procedimento des-
crito no Exemplo 24 utilizando ácido 3-metilfenilborônico em lugar de ácido borônico 63. MS (ESI(-)) m/e 227,22 (M-H)'.
ÇAX»
OH
72 Exemplo 32.
Composto 73 foi sintetizado de acordo com o procedimento des- crito no exemplo 24 utilizando ácido 4-metilfenilborônico em lugar de ácido borônico 63. MS (ESI(-)) m/e 227,07(M-H)\
73
Exemplo 33.
Composto 74 foi sintetizado de acordo com o procedimento des- crito no Exemplo 23 utilizando ácido 3-metoxifenilborônico em lugar de ácido borônico 63. MS (ESI(-)) m/e 243,03 (M-H)'.
74
Exemplo 34.
Composto 75 foi sintetizado de acordo com o procedimento des-
crito no Exemplo 24 utilizando ácido 4-metoxifenilborônico em lugar de ácido borônico 63. MS (ESI(-)) m/e 243,05 (M-H)'.
OH
75
Exemplo 35.
Composto 76 foi sintetizado de acordo com o procedimento des-
crito no Exemplo 24 utilizando ácido 3-(N,N-dimetilamino)fenilborônico em lugar de ácido borônico 63. MS (ESI(-)) m/e 256,09 (M-H)'.
,OH OH
76
Exemplo 36.
Composto 77 foi sintetizado de acordo com o procedimento des- crito no Exemplo 24 utilizando ácido 3,4-dimetilfenilborônico em lugar de áci- do borônico 63. MS (ESI(-)) m/e 241,04 (M-H)'.
.OH
77
Exemplo 37.
Composto 78 foi sintetizado de acordo com o procedimento des- crito no Exemplo 24 utilizando ácido (3-cloro-4-metilfenil)borônico em lugar de ácido borônico 63. MS (ESI(-)) m/e 261,16 (M-H)'.
78
Exemplo 38.
Composto 79 foi sintetizado de acordo com o procedimento des- crito no Exemplo 24 utilizando ácido (4-metil-3-nitrofenil)borônico em lugar de ácido borônico 63. MS (ESI(-)) m/e 272,06 (M-H)'. Exemplo 39.
Composto 80 foi sintetizado de acordo com o procedimento des- crito no Exemplo 24 utilizando ácido 3,4-metilenedioxibenzenoborônico em lugar de ácido borônico 63. MS (ESI(-)) m/e 257,03 (M-H)'.
$0
Exemplo 40.
Composto 81 foi sintetizado de acordo com o procedimento des- crito no Exemplo 24 utilizando ácido 3-fluoro-4-propiloxifenilborônico em lu- gar de ácido borônico 63. MS (ESI(-)) m/e 289,32 (M-H)'.
81
Exemplo 41.
Composto 82 foi sintetizado de acordo com o procedimento des-
crito no Exemplo 24 utilizando ácido 4-butiloxi-3-fluorofenilborônico em lugar de ácido borônico 63. MS (ESI(-)) m/e 302,97 (M-H)-. 82
Exemplo 42.
Composto 83 foi sintetizado de acordo com o procedimento des- crito no Exemplo 24 utilizando ácido 3,4,5-trifluorofenilborônico em lugar de ácido borônico 63. MS (ESI(-)) m/e 266,99 (M-H)'.
b"oh OH
83
Exemplo 43.
Composto 84 foi sintetizado de acordo com o procedimento des- crito no Exemplo 24 utilizando ácido 3,4-difluorofenilborônico em lugar de ácido borônico 63. MS (ESI(-)) m/e 249,03 (M-H)'.
84
Exemplo 44.
Composto 85 foi sintetizado de acordo com o procedimento des-
crito no Exemplo 24 utilizando ácido 3,5-difluorofenilborônico em lugar de ácido borônico 63. MS (ESI(-)) m/e 249,01 (M-H)'. F OH
85
Exemplo 45.
Composto 86 foi sintetizado de acordo com o procedimento des- crito no Exemplo 24 utilizando ácido 3,4-diclorofenilborônico em lugar de á- cido borônico 63. MS (ESI(-)) m/e 281,32 (M-H)'
86
Exemplo 46.
Composto 87 foi sintetizado de acordo com o procedimento des- crito no Exemplo 24 utilizando ácido 3,5-diclorofenilborônico em lugar de á- cido borônico 63. MS (ESI(-)) m/e 281,32 (M-H)'
B-OH Cl HO
87
Exemplo 47.
Composto 88 foi sintetizado de acordo com o procedimento des-
crito no Exemplo 24 utilizando ácido 3-fluoro-4-metoxifenilborônico em lugar de ácido borônico 63. MS (ESI(-)) m/e 261,03 (M-H)' MeO
88
Exemplo 48.
Composto 89 foi sintetizado de acordo com o procedimento des- crito no
Exemplo 24 utilizando ácido 4-cloro-3-(trifluorometil)fenilborônico em lugar de ácido borônico 63. MS (ESI(-)) m/e 314,83 (M-H)'.
89
Exemplo 49.
Composto 90 foi sintetizado de acordo com o procedimento des- crito no Exemplo 24 utilizando ácido 3-cloro-4-(trifluorometil)fenilborônico em lugar de ácido borônico 63. MS (ESI(-)) m/e 315,47 (M-H)'.
F3C
Cl
B-OH HO
90
Exemplo 50.
Composto 91 foi sintetizado de acordo com o procedimento des- crito no Exemplo 24 utilizando ácido 4-cloro-3-metilfenilborônico em lugar de ácido borônico 63. MS (ESI(-)) m/e 261,41 (M-H)' Exemplo 51. Composto 92 foi sintetizado de acordo com o procedimento des- crito no Exemplo 24 utilizando ácido 4-fiuoro-3-metilfenilborônico em lugar de ácido borônico 63. MS (ESI(-)) m/e 245,45 (M-H)'
92
Exemplo 52.
Composto 93 foi sintetizado de acordo com o procedimento des- crito no Exemplo 24 utilizando ácido 3-cloro-4-metoxifenilborônico em lugar de ácido borônico 63. MS (ESI(-)) m/e 277,45 (M-H)'.
93
Exemplo 53.
Composto 94 foi sintetizado de acordo com o procedimento des- crito no Exemplo 24 utilizando ácido 4-etóxi-3-fluorofenilborônico em lugar de ácido borônico 63. MS (ESI(-)) m/e 275,07 (M-H)'. Exemplo 54.
Composto 95 foi sintetizado de acordo com o procedimento des- crito no Exemplo 24 utilizando ácido 3-isopropilfenilborônico em lugar de áci- do borônico 63. MS (ESI(-)) m/e 255,07 (M-H)'.
95
Exemplo 55.
Composto 96 foi sintetizado de acordo com o procedimento des- crito no Exemplo 24 utilizando ácido 3-isopropoxifenilborônico em lugar de ácido borônico 63. MS (ESI(-)) m/e 271,77 (M-H)'.
96
Exemplo 56.
Composto 97 foi sintetizado de acordo com o procedimento des-
crito no Exemplo 24 utilizando ácido 3-trifluorometoxifenilborônico em lugar de ácido borônico 63. MS (ESI(-)) m/e 297,05 (M-H)'. .0.
Exemplo 57.
Composto 98 foi sintetizado de acordo com o procedimento des- crito no exemplo 24 utilizando ácido 3-butoxifenilborônico em lugar de ácido borônico 63. MS (ESI(-)) m/e 285,21 (M-H)'. 98
Exemplo 58.
Composto 99 foi sintetizado de acordo com o procedimento des- crito no exemplo 24 utilizando ácido 3,4,5-trimetoxifenilborônico em lugar de ácido borônico 63. MS (ESI(-)) m/e302,96 (M-H)'.
,0. ^ ,0.
99
Exemplo 59
Composto 100 foi sintetizado de acordo com o procedimento descrito no exemplo 2 utilizando ácido 4-metóxi-3,5-dimetilfenilborônico em mulgar de ácido borônico 63. MS (ESI(-)) m/e 271,08 (M-H)'.
100
Exemplo 60
Composto 101 foi sintetizado de acordo com o procedimento
descrito no exemplo 2 utilizando ácido 3-isopropoxicarbonilfenilborônico em mulgar de ácido borônico 63. MS (ESI(-)) m/e 271,08 (M-H)'. 101
Exemplo 61.
Composto 102 foi sintetizado de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 24 utilizando ácido 3-{N,N- dimetilaminocarbonil)fenilborônico em lugar de ácido borônico 63. MS (ESI(- )) m/e 284,66 (M-H)'.
/
102
Exemplo 62.
Composto 103 foi sintetizado de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 24 utilizando ácido 4-(N,N- dimetilaminocarbonil)fenilborônico em lugar de ácido borônico 63. MS (ESI(- )) m/e 284,32 (M-H)'.
103
Exemplo 63.
Composto 104 foi sintetizado de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 24 utilizando ácido 3-(pirrolidina-1-carbonil)fenilborônico em lugar de ácido borônico 63. MS (ESI(-)) m/e 310,16 (M-H)'. 104
Exemplo 64.
Composto 105 foi sintetizado de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 24 utilizando ácido 3-(N- isopropilaminocarbonil)fenilborônico em lugar de ácido borônico 63. MS (E- Sl(-)) m/e 298,06 (M-H)'.
.X.
105
Exemplo 65.
Composto 106 foi sintetizado de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 24 utilizando ácido 3-(butilaminocarbonil)fenilborônico em lugar de ácido borônico 63. MS (ESI(-)) m/e 312,24 (M-H)'.
106
Exemplo 66.
Composto 107 foi sintetizado de acordo com o procedimento
descrito no Exemplo 24 utilizando ácido 3-(N- benzilaminocarbonil)fenilborônico em lugar de ácido borônico 63. MS (ESI(-)) m/e 346,11 (M-H)'.
Exemplo 67.
Composto 108 foi sintetizado de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 24 utilizando ácido 3-(t-Boc-amino)fenilborônico em lu- gar de ácido borônico 63. MS (ESI(-)) m/e 327,94 (M-H)'.
108
Exemplo 68.
Síntese de ácido4-(3-aminofenóxi)fenilborônico (109)
Ácido borônico 108 (30 mg) foi dissolvido em THF seco (2 mL) 10 sob nitrogênio. HCI (4N de solução de dioxano, 1 mL) foi adicionado. Após 2 horas, a mistura reacional foi concentrada e o sólido que resultou foi lavado com EtOAc, a suspensão foi filtrado por meio de um tampão curto de algo- dão. O resíduo sólido foi redissolvido em metanol para fornecer 22 mg do produto desejado 109. MS (ESI(-)) m/e 228,09 (M-H)'.
108 109 Exemplo 69.
Composto 110 foi sintetizado de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 24 utilizando ácido 4-(t-Boc-amino)fenilborônico em lu- gar de ácido borônico 63. MS (ESI(-)) m/e 327,92 (M-H)'.
OH
110
Exemplo 70.
Composto 111 foi sintetizado de acordo com o procedimento descrito no exemplo 68 utilizando 110 no lugar de 108. MS (ESI(-)) m/e
228,03 (M-H)'.
H5N
111
Exemplo 71.
Composto 112 foi sintetizado de acordo com o procedimento
descrito no Exemplo 24 utilizando ácido 3,4-dimetoxifenilborônico em lugar de ácido borônico 63. MS (ESI(-)) m/e 373,07 (M+H20-H)·
112
Exemplo 72.
Composto 113 foi sintetizado de acordo com o procedimento descrito no exemplo 24 utilizando 112 no lugar de composto 65. MS (ESI(-)) m/e 273,09 (M-H)'. OMe OH
113
Exemplo 73.
Composto 114 foi sintetizado de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 24, utilizando ácido 3-fluorofenilborônico em lugar de ácido borônico 63, e 2,6-dimetil-4-(4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioxaborolan-2- il)fenol no lugar de fenol 64. MS (ESI(-)) m/e 259,02 (M -H)'.
F OH
114
Exemplo 74.
Composto 115 foi sintetizado de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 24, utilizando ácido 3-fluorofenilborônico em lugar de ácido borônico 63, e 2-metóxi-4- (4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioxaborolan-2- il)fenol no lugar de fenol 64. MS (ESI(-)) m/e 260,99 (M -H)'.
OMe
F OH
115
Exemplo 75.
Síntese de ácido 3-fluoro-4-(3-fluorofenóxi)fenilborônico (116). 10 HO.
f
O
,V
HB
Br
117
0-*ζ
118
Ei3N
Pd2(Cfba)3. Sphos Toluene, 80 C
119
Composto (119): A um frasco contendo 2-fluoro-bromofenol 117 (2 g, 10 mmol, 1 eq.), borolano 118 (2 g, 1 eq.), SPHOS (100 mg, 0,03 eq.), e Et3N (1 g, 1 equiv.) em tolueno (10 mL) foram adicionados Pd2(dba)3 (0,2 g, 0,015 eq). O frasco foi purgado com Ar e em seguida aquecido a 80 °C durante 5 horas. A reação foi saciada com metanol, e filtrada por meio de Celita. Cromatografia flash em sílica gel (hexano, 10% seguido com 30% de EtOAc em hexano) forneceu o produto desejado 119 (1,9 g).
Composto (116): Composto 116 foi sintetizado de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 24, utilizando ácido 3-fluorofenilborônico em lugar de ácido borônico 63, e fenol 119 no lugar de fenol 64. MS (ESI(-)) m/e 249,04 (M -H)'.
Exemplo 76.
Síntese
de ácido2-fluoro-4-(3-fluorofenóxi)fenilborônico
(120)
HO
O
HB
Et3N
O- 118
Pd2(Ciba)3l Sphos
Toluene, 60 C
15
Composto (122): Fenol 122 foi sintetizado de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 75 utilizando 3-fluoro-4-Bromo fenol 122 no lugar de fenol 117.
Composto (120): Composto 120 foi sintetizado de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 24, utilizando ácido 3-fluorofenilborônico em lugar de ácido borônico 63, e fenol 122 no lugar de fenol 64. MS (ESI(-)) m/e 249,01 (M -H)'.
Exemplo 77.
Composto 123 foi sintetizado de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 24, utilizando ácido 3-trifluorometoxifenilborônico em lugar de ácido borônico 63, e fenol 122 no lugar de fenol 64. MS (ESI(-)) m/e 315,35 (Μ -Η)’.
123
Exemplo 78.
Composto 124 foi sintetizado de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 24, utilizando ácido (4-cloro-3-metilfenil)borônico em lugar de ácido borônico 63, e fenol 122 no lugar de fenol 64. MS (ESI(-)) m/e 279,22 (M -H)'.
124
Exemplo 79.
Composto 125 foi sintetizado de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 24, utilizando ácido 3,4-difluorofenilborônico em lugar de ácido borônico 63, e fenol 122 no lugar de fenol 64. MS (ESI(-)) m/e 266,48 (M -H)'. F HO
125
Exemplo 80.
Composto 126 foi sintetizado de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 23, utilizando ácido (3-cloro-4-metilfenil)borônico em lugar de ácido borônico 63, e fenol 122 no lugar de fenol 64. MS (ESI(-)) m/e 279,03(M -H)'.
Exemplo 81.
Síntese de ácido4-(3-metilbenzilóxi)fenilborônico (127).
Composto (129): um tubo foi carregado com fenol 63 (100 mg, 1 eq.), CsF em Celita (180 mg, 60% em peso, 1,5 eq.), acetonitrilo (6 mL). A 10 este tubo 3-metilbrometo de benzila 128 (168 mg, 2 eq.) foi adicionado. A reação foi agitada em rt durante 20 horas. TLC mostrou o produto desejado. A mistura reacional foi filtrada, concentrada. O residuo foi purificado por cromatografia flash (5% de EtOAc em hexanos, em seguida 10% de EtOAc) para fornecer 80 mg do produto desejado 129. Composto (127): Composto 127 foi sintetizado de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 24. MS (ESI(-)) m/e 241,03(M -H)". Exemplo 82.
Composto 130 foi sintetizado de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 81 utilizando 4-clorobrometo de benzila no lugar de 3- metilbrometo de benzila 128. MS (ESI(-)) m/e 261,07 (M-H)-.
B-OH HO
Exemplo 83.
Composto 131 foi sintetizado de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 81 utilizando 2-fluoro-3-metilbrometo de benzila no Iu- gar de 3-metilbrometo de benzila 128. MS (ESI(-)) m/e 259,04 (M-H)'.
,o.
131
Exemplo 84.
Composto 132 foi sintetizado de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 81 utilizando 4-fluoro-3-metilbrometo de benzila no lu- gar de 3-metilbrometo de benzila 128. MS (ESI(-)) m/e 259,05 (M-H)'. 132
Exemplo 85.
Composto 133 foi sintetizado de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 81 utilizando 2-cloro-5-fluoro-3-metilbrometo de benzila no lugar de 3-metilbrometo de benzila 128. MS (ESI(-)) m/e 293,91 (M-H)".
133
Exemplo 86.
Composto 134 foi sintetizado de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 81 utilizando 4-fluoro-3-metilbrometo de benzila no lu- gar de 3-metilbrometo de benzila 128, e fenol 119 no lugar de fenol 64. MS (ESI(-)) m/e 277,06 (M-H)".
F
134
Exemplo 87.
Composto 135 foi sintetizado de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 81 utilizando 4-fluoro-3-metilbrometo de benzila no lu- gar de 3-metilbrometo de benzila 128, e fenol 122 no lugar de fenol 64. MS (ESI(-» m/e 277,23 (M-H)'.
Wf
B“OH HO
135
Exemplo 88.
Composto 136 foi sintetizado de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 80 utilizando (l-bromoetil)benzeno no lugar de 3- metilbrometo de benzila 128. MS (ESI(-)) m/e 241,09 (M-H)'.
0„
136
Exemplo 89.
Composto 137 foi sintetizado de acordo com o procedimento descrito no exemplo 80 utilizando bromocicloexano no lugar de 3- metilbrometo de benzila 128. MS (ESI(-)) m/e 219,07 (M-H)'.
Oa
"B“0H
HO
137
Exemplo 90.
Síntese de ácido 4-(2-metóxi-2-oxo-l-feniletóxi)fenilborônico
(138). OMe OMe
Composto (140): Composto 140 foi sintetizado de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 81 utilizando alfa-bromofenilacetato de metila 139 no lugar de 3- metilbrometo de benzila 128.
Composto (138): Composto 138 foi sintetizado de acordo com o 5 procedimento descrito no Exemplo 23. MS (ESI(-)) m/e 285,46M-H)'
Exemplo 91.
Síntese de ácido 4-(2-(dimetilamino)-2-oxo-l- feniletóxi)fenilborônico (141). O
"NH HATU J?ü_
DCM
142
10
15
141
Composto (142): Composto 138 (300 mg, 1 eq.) foi dissolvido em THF/MeOH (3:2; 2 mL). A solução de monoidrato de LiOH (171 mg, 5 eq.) em água (2 mL) foi adicionada. A mistura reacional foi agitada em rt durante 2 horas. A mistura foi diluída com EtOAc (150 mL), lavada com HCI diluida, salmoura, secada com Na2SO4, concentrada para fornecer 300 mg de produto cru 142.
Composto (143): Um frasco é carregado com ácido 142 (60 mg, 1 eq.), dimetilamina (9 mg, 1,2 eq.), HATU (77 mg, 1,2 eq.), e EtaN (51 mg, 3 eq.). A mistura foi adicionada com DCM (3 mL). A mistura reacional foi agi- tada em rt durante 4 hora. Ánalise de TLC mostrou o produto desejado. A mistura reacional foi diluída com DCM, lavada com HCI diluído, em seguida bicarbonato de sódio, seguido com salmoura. A mistura orgânica resultante foi secada e concentrada. Cromatografia flash (hexanos, 10%-25% de EtO- Ac em Hexanos) forneceu 45 mg do produto desejado 143.
Composto (142): Composto 142 foi sintetizado de 143 de acor- do com procedimento descrito no Exemplo 23, trilha B. MS (ESI(-)) m/e 297,69 (M-H)'. Exemplo 92.
Composto 144 foi sintetizado de acordo com o procedimento descrito no exemplo 91 utilizando butilamina no lugar de dimetilamina. MS (ESI(-)) m/e 326,52 (M-H)'.
O
144
Exemplo 93.
Composto 145 foi sintetizado de acordo com o procedimento descrito no exemplo 91 utilizando benzilamina no lugar de dimetilamina. MS (ESI(-)) m/e 360,41 (M-H)'.
145
Exemplo 94.
Composto 146 foi sintetizado de acordo com o procedimento
descrito no exemplo 91 utilizando piperidina no lugar de dimetilamina. MS (ESI(-)) m/e 338,37 (M-H)'.
146
Exemplo 95.
Composto 147 foi sintetizado de acordo com o procedimento
descrito no exemplo 91 utilizando Ν,Ν-dimetiletilenediamina no lugar de di- metilamina. MS (ESI(-)) m/e 341,13(M-Hf)'.
Exemplo 96.
Composto 148 foi sintetizado de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 91 utilizando N'-benzil-N,N-dimetiletilenediamina no Iu- gar de dimetilamina. MS (ESI(-)) m/e 431,12 (M-H)'.
Exemplo 97.
Composto 149 foi sintetizado de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 1 utilizando 3-metil-1,4-di-bromobenzeno no lugar de 2 e ácido 3-fluorofenilborônico no lugar de 3. MS (ESI(-)) m/e 229,14 (M-H).
149
Exemplo 98.
Composto 150 foi sintetizado de acordo com o procedimento
descrito no Exemplo 1 utilizando 4-bromo-2-metilbifenila MS (ESI(-)) m/e 211,03 (M-H).
150
Exemplo 99.
Composto 151 foi sintetizado de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 1 utilizando ácido 3-bifenilborônico no lugar de 3. MS (ESI(-)) m/e 291,04 (M-H).
)H OH
Exemplo 100.
Composto 152 foi sintetizado de acordo com o procedimento descrito no exemplo 1 utilizando 3-fluoro-2'cloro-4'-bromobifenila no lugar de 4. MS (ESI(-)) m/e 249,01 (M-H).
152
Exemplo 101.
Composto 153 foi sintetizado de acordo com o procedimento
descrito no exemplo 1 utilizando ácido 1-naftilborônico no lugar de 3. MS (ESI(-)) m/e 265,04 (M-H).
153
Exemplo 102.
Composto 154 foi sintetizado de acordo com o procedimento descrito no exemplo 1 utilizando ácido 3-piridilborônico no lugar de 3. MS (ESI(-)) m/e 216,17 (M-H).
F OH
b"oh
154
Exemplo 103.
Composto 155 foi sintetizado de acordo com o procedimento descrito no exemplo 1 utilizando ácido 3-fluoro-4-bifenilborônico no lugar de 3. MS (ESI(-)) m/e 309,10 (M-H).
155 Exemplo 104.
Composto 156 foi sintetizado de acordo com o procedimento descrito no exemplo 1 utilizando ácido 3-N,N-dimetiaminofenilborônico no lugar de 3. MS (ESI(-)) m/e 258,08 (M-H).
OH
i
B
V
OH
156
Exemplo 105.
Composto 157 foi sintetizado de acordo com o procedimento descrito no exemplo 1 utilizando ácido 3-Fluoro-4-metilfenílborônico no lugar de 3. MS (ESI(-)) m/e 247,08 (M-H).
F OH OH
Exemplo 106.
Composto 158 foi sintetizado de acordo com o procedimento
descrito no Exemplo 1 utilizando ácido 3,4-Di-fluorofenilborônico no lugar de 3. MS (ESI(-)) m/e 251,11 (M-H). OH
OH
Exemplo 107.
Composto 159 foi sintetizado de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 17 utilizando 3-fluoro-4-metilbrometo de benzila no lu- gar de 39. MS (ESI(-)) m/e 293,12 (M-H).
HO. .OH
D
159
Exemplo 108.
Ácido borônico 160 foi sintetizado da maneira descrita no Exem- plo 19 substituindo N-fenilbenzilamina por amina 50 para resultar em isola- mento de 160 como um sólido branco. MS (ESI(-)) m/e 330,12 (M-H). OH
s
B
OH
Exemplo 109.
Ácido borônico 161 foi sintetizado da maneira descrita no Exem- plo 19 substituindo N-metilbenzilamina por amina 50 para resultar em isola- mento de 161 como um sólido branco. MS (ESKr)) m/e 268,11 (M-H).
OH
i
B
OH
161
Exemplo 110.
Ácido borônico 162 foi sintetizado da maneira descrita no Exem- plo 19 substituindo (S)-alfa-metilbenzilamina por amina 50 para resultar em isolamento de 162 como um sólido branco. MS (ESI(-)) m/e 268,06 (M-H). 162
Exemplo 111.
Ácido borônico 163 foi sintetizado da maneira descrita no Exem- plo 19 substituindo (R)-alfa-metilbenzilamina por amina 50 para resultar em isolamento de 163 como um sólido branco. MS (ESI(-)) m/e 268,10 (M-H).
OH
OH
Exemplo 112.
Ácido borônico 164 foi sintetizado da maneira descrita no Exem- plo 19 substituindo piperidina por amina 50 para resultar em isolamento de 164 como um sólido branco. MS (ESI(-)) m/e 232,09 (M-H). OH
t
B
OH
164
Exemplo 113. Síntese de Composto 165.
10
HCX .,OH
D
0=ΓΜ·>0
OH HO
MW 140°
dioxane
165
Composto 9 (50 mg, 1,0 eq.) e ácido N-Metiliminodiacético (37,8 mg, 1,2 eq.) foram dissolvidos em 4mL de 1,4-dioxano e colocados sob irra- diação de microondas durante 40 minutos em uma temperatura de 140 C. Após a reação ser resfriada ela foi dividida entre 10 mL de cetato de etila e 5 ml de água. A camada orgânica foi separada, lavada com 5 mL de salmou- ra, secada sobre sulfato de magnésio, filtrada e evaporada até um sólido branco que foi cristalizado a partir de acetato de etila para resultar em 15 mg de 165 sendo isolados como um sólido branco. MS (ESI(-)) m/e 345,11 (Μ- Η).
Exemplo 114. Síntese de ácido 4-(benziloximetil)fenilborônico (168). ο.
M
B
45
O
Br
166
OH NaH
DMF
O NH4OAc
NaIO4
HOs ,OH B
O
168
10
Composto (167): Éster de boronato 45 (200mg, I.O eq.) e álcool 166 (146 mg, 2,0 eq.) foram dissolvidos em 2 mL de DMF. À solução uma dispersão de óleo a 60% de hidreto de sódio foi adicionada ( 81 mg, 3,0 eq.) e a reação agitada durante 18 horas. A reação foi diluída com 50 mL de é- ter, lavada consecutivamente com água (10 mL), salmoura (10 mL), secada sobre sulfato de sódio, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado em sílica gel utilizando 4% acetato de etila/96% hexanos para fornecer 100 mg de sólido bege.
Composto (168): O éster de boronato 167 foi clivado como des- crito no Exemplo 13 para resultar em isolamento de ácido borônico 168 co- mo um sólido bege. MS (ESI(-)) m/e 241,07 (M-H).
Exemplo 115.
Composto 169 foi sintetizado de acordo com o procedimento descrito no exemplo 114 utilizando 1-hidroximetilnaftateno no lugar de álcool 166. MS (ESI(-)) m/e 291,13 (M-H)'. HOx ^OH B
Exemplo 116.
Composto 170 foi sintetizado de acordo com o procedimento descrito no exemplo 114 utilizando 1-hidroxinaftateno no lugar de álcool 166. MS (ESI(-)) m/e 277,13 (M-H).
HOs ,OH
Exemplo 117.
Composto 171 foi sintetizado de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 114 utilizando 2-hidroximetilbifenila no lugar de álcool 166. MS (ESI(-)) m/e 317,17 (M- H)'. HOh ,OH B
171
Exemplo 118.
Síntese de ácido 4-(benziloximetil)-2-fluorofenilborônico
(175).
HOn „0H B
171
HO'
-OH 0. ,O B
Br
173
174
NaIO4
NH4OAc
HOx ,OH B
175
Composto (173): boronato 171 (1,00 g, 1,0 eq.) e tetracloreto de carbono (40 mL) são aquecidos juntos; e o sólido eventualmente entra na solução e alguma água sai pelos lados do frasco. A mistura é vertida atra- vés de um lã de algodão e o filtrado tratado com NBS (1,16 g, 1,0 eq.) e (BzO)2 (50 mg, cat. amt.) e refluxado durante 2 horas. A mistura reacional quente é filtrada através de um papel filtro acanelado e o filtrado colocado no congelador; o ppt é filtrado, lavado com um pouquinho de hexano, e secado 5 em vácuo. O sólido é dissolvido em 20 mL de éter ao qual pinacol (300 mg,
3,0 eq.) é adicionado e a solução agitada durante 30 minutos. A solução é secada sobre sulfato de sódio e evaporada para produzir éster de boronato 173 como um sólido branco ceroso (500 mg).
Composto (174): Éster de boronato 173 (200 mg, 1,0 eq.) e ál- 10 cool 166 (146 mg, 2,0 eq.) foram dissolvidos em 2mL de DMF. À solução uma dispersão de óleo a 60% de hidreto de sódio foi adicionada ( 81 mg, 3,0 eq.) e a reação agitada durante 18 horas. A reação foi diluída com 50mL de éter, lavada consecutivamente com água (10 mL), salmoura (IOmL), secada sobre sulfato de sódio, filtrada e concentrada. O residuo foi purificado em 15 sílica gel utilizando 4% de acetato de etila/96% de hexanos para fornecer 100 mg de sólido bege.
Composto (175): O éster de boronato 174 foi clivado como des- crito no Exemplo 13 para resultar em isolamento de ácido borônico 175 co- mo um sólido bege. MS (ESI(-)) m/e 259,06 (M-H).
Exemplo 119.
Composto 176 foi sintetizado de acordo com o procedimento descrito no exemplo 118 utilizando álcool 2-trifluorometilbenzílico no lugar de álcool 166. MS (ESI(-)) m/e 327,06 (M-H)' HO, ,OH B
Exemplo 120.
Composto 177 foi sintetizado de acordo com o procedimento descrito no exemplo 118 utilizando 3-trifluorometilbenzil álcool no lugar de álcool 166. MS (ESI(-)) m/e 327,06 (M-H)'.
HOs ,OH
CF3
177
Exemplo 121.
Composto 178 foi sintetizado de acordo com o procedimento descrito no exemplo 118 utilizando álcool 4-trifluorometilbenzílico no lugar de álcool 166. MS (ESI(-)) m/e 327,06 (M-H)'. HOv ,OH
Exemplo 122.
Composto 179 foi sintetizado de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 118 utilizando ácido 3-cloro-4-metilfenilborônico no lu- gar de boronato 171. MS (ESI(-)) m/e 275,02 (M-H)'.
HOs ,OH B
179
Exemplo 123.
Síntese de ácido 4-((fenilamino)metil)fenilborônico (182). I
OH
B
B
0
Br
Cs2CO3
DMF
HN
NH4OAc
NaIO4
180
45
181
182
Composto (181): amina 180 (86 mg, 1,2 eq.) foi dissolvida em DMF (10 mL), carbonato de césio (302 mg, 1,2 eq.) foi adicionado, e em se- guida éster de boronato 45 (250 mg, 1,0 eq.) foi adicionado. Aquecido du- rante 18 horas, filtrado e concentrado. Conduzir a coluna de sílica com 95:5 5 hexanos:EtOAc, em seguida 9:1. Isolados 169 mg (65% de produção) de 181 como um sólido bege.
Composto (182): O éster de boronato 181 foi clivado como des- crito no Exemplo 13 para resultar em isolamento de ácido borônico 182 co- mo um sólido branco (43 mg, 55%). MS (ESI(-)) m/e 226,07 (M-H).
Exemplo 124.
Composto 183 foi sintetizado de acordo com o procedimento descrito no exemplo 123 utilizando indol no lugar de amina 180 . MS (ESI(-)) m/e 249,09 (M-H)'.
HCkB-OH Exemplo 125.
Composto 184 foi sintetizado de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 123 utilizando indolina no lugar de amina 180. MS (E- Sl(-)) m/e 251,10 (M-H)'.
184
Exemplo 126.
Composto 185 foi sintetizado de acordo com o procedimento descrito no exemplo 123 utilizando tetraidroquinolina no lugar de amina 180. MS (ESI(-)) m/e 266,13 (M-H)'.
HOs
B
OH
185
Exemplo 127.
Composto 186 foi sintetizado de acordo com o procedimento
descrito no exemplo 123 utilizando N-metilanilina no lugar de amina 180. MS (ES!(-)) m/e 240,09 (M-H)'. Exemplo 128.
Composto 187 foi sintetizado de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 123 utilizando 1-naftilamina no lugar de amina 180 . MS (ESI(-)) m/e 276,12 (M-H)'.
187
Exemplo 129.
Composto 188 foi sintetizado de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 123 substituindo éster de boronato 45 por éster de bo- ronato 2-fluoro-substituido, e utilizando indolina no lugar de amina 180. MS (ESI(-)) m/e 270,10 (M-H)’.
Exemplo 130.
Síntese de ácido 4-((fenilamino)metil)fenilborônico (191). 189
H vO
Me0H/H20
NaBH4
190
191
Ácido borônico 189 (50 mg, 1,0 eq.) foi dissolvido em metanol (1
mL) com 1% de água ao qual amina 190 (53,6 mg, 2,0 eq.) foi adicionada. A solução foi agitada durante 1 hora. Em seguida boroidreto de sódio (10 mg,
1,0 eq.) foi adicionado e agitação continuada durante mais 1 hora. A reação 5 foi diluída com 10 mL de cloreto de metileno e saciada com 0,1 mL de ácido acético. A solução foi diretamente colocada em sílica e eluida com 30% de acetato de etila/ 70% de hexanos para resultar em isolamento de 191 como um sólido amarelo (4 mg, 5% de produção). MS (ESI(-)) m/e 290,15 (M-H). Exemplo 131.
Composto 192 foi sintetizado de acordo com o procedimento
descrito no Exemplo 24 utilizando ácido 3-hidroxi fenilborônico em lugar de ácido borônico 63 e 3-(4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenol no lu- gar de fenol 64. MS (ESI(-)) m/e 214,09 (M-H)'.
B
^OH
Exemplo 132.
192 Composto 193 foi sintetizado de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 24 utilizando ácido 3-N,N-dimetil borônico em lugar de ácido borônico 63, e fenol 119 no lugar de fenol 64. MS (ESI(-)) m/e 274,08(M -H)\
F
Exemplo 133.
Composto 194 foi sintetizado de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 24 utilizando ácido 3-metoxi borônico em lugar de ácido borônico 63, e fenol 122 no lugar de fenol 64. MS (ESI(-)) m/e 261,04(M -H)'.
Exemplo 134.
Composto 195 foi sintetizado de acordo com o procedimento
descrito no Exemplo 24 utilizando ácido 3-N,N-dimetil borônico em lugar de ácido borônico 63, e fenol 122 no lugar de fenol 64. MS (ESI(-)) m/e 274,08(M -Η)'. Exemplo 135.
Composto 196 foi sintetizado de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 24 utilizando ácido 3-N-metil borônico em lugar de áci- do borônico 63, e fenol 122 no lugar de fenol 64. MS (ESI(-)) m/e 260,05 (M - Η)'.
10
Exemplo 136.
Composto 197 foi sintetizado de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 24 utilizando ácido 3-piperidil borônico em lugar de áci- do borônico 63, e fenol 122 no lugar de fenol 64. MS (ESI(-)) m/e 314,14 (M - Η)’.
H°' y~\
HO V—v
O-nV
Exemplo 137.
197 Composto 198 foi sintetizado de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 24 utilizando ácido 3-pirrolidinil borônico em lugar de ácido borônico 63, e fenol 122 no lugar de fenol 64. MS (ESI(-)) m/e 300,12 (M -H)'.
O
Exemplo 138.
Síntese de ácido 2-cloro-4-(3-fluorofenóxi)fenilborônico
(201).
Pd2(Clba)3. S-Phos NEt3, toluene, 80° C
199
Civ
200
Composto (200): fenol 200 foi sintetizado de acordo com o pro- cedimento descrito no Exemplo 75 utilizando 3-cloro-4-bromo fenol 199 no lugar de fenol 117.
Composto (201): Composto 201 foi sintetizado de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 24 utilizando ácido 3-fluorofenil borônico em lugar de ácido borônico 63, e fenol 200 no lugar de fenol 64. MS (ESI(-)) m/e 265,06 (M -H)'.
Exemplo 139.
Síntese de ácido 4-(3-fluorofenóxi)-2-metilfenilborônico (204). Pd2(dba)3, S-Phos
NEt3, toiuene, 80° C I0 ~~ 202 1« 203
Composto (203): Fenol 203 foi sintetizado de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 75 utilizando 3-cloro-4-bromo fenol 202 no lugar de fenol 117.
Composto (204): Composto 204 foi sintetizado de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 24 utilizando ácido 3-fluorofenil borônico em lugar de ácido borônico 63, e fenol 204 no lugar de fenol 64. MS (ESI(-)) m/e 265,06 (M -H)'.
Exemplo 140.
Síntese de ácido 4-(3-fluorofenóxi)-2-metoxifenilborônico
(207).
°r , . </
Br
// λ o 4— Pd2(Clba)3, S-Phos U-O ζ V-OH + hb, 3r" “--~ í 'b—/>>—
NEt3, toiuene, 80° C ~~~j
f \ / '0
OH
205 118 206
Composto (206): Fenol 206 foi sintetizado de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 75 utilizando 3-metóxi-4-bromo fenol 205 no lugar de fenol 117.
Composto (207): Composto 207 foi sintetizado de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 24 utilizando ácido 3-fluorofenil borônico 10
em lugar de ácido borônico 63, e fenol 206 no lugar de fenol 64. MS (ESI(-)) m/e 261,04 (M -H)'.
Exemplo 141.
Síntese de ácido 2-ciano-4-(3-fluorofenóxi)fenilborônico (210):
N
Ά>»
Br <f V-OH + HB.
O-
Pd2(Clba)3, S-Phos
208
O \ NEt3, toiuene, 80° C 118
209
Composto (209): Fenol 209 foi sintetizado de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 75 utilizando 3-ciano-4-bromo fenol 208 no lugar de fenol 117.
Composto (210): Composto 210 foi sintetizado de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 24 utilizando ácido 3-fluorofenil borônico em lugar de ácido borônico 63, e fenol 209 no lugar de fenol 64. MS (ESI(-)) m/e 256,02 (M -H)'.
Exemplo 142.
Síntese de ácido 4-(3-fluorofenóxi)-2-
(trifluorometil)fenilborônico (211).
F3C
+ HB^
Pd2(dba}3. S-Phos NEt3, toiuene, 80° C
211
118 10
15
20
Composto (212): Fenol 212 foi sintetizado de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 75 utilizando 3-trifluorometil-4-bromo fe- nol 211 no lugar de fenol 117.
Composto (213): Composto 213 foi sintetizado de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 24 utilizando ácido 3-fluorofenil borônico em lugar de ácido borônico 63, e fenol 212 no lugar de fenol 64. MS (ESI(-)) m/e 299,01 (M -H)‘.
Exemplo 143.
Síntese de ácido 4-(3-fluorofenóxi)-2-(metoxicarbonil)fenilborônico (216).
MeO2C
Br^>OH
214
O
HBv
O
118
Pd2(Clba)3, S-Phos NEt3, toiuene, 80° C
MeO2C
;°>λ3^οη
215
MeO2C
nq
-Q
Hd tYF
216
Composto (215): Fenol 215 foi sintetizado de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 75 utilizando benzoato de metil-2-bromo- 5-hidroxi 214 no lugar de fenol 117.
Composto (216): Composto 216 foi sintetizado de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 24 utilizando ácido 3-fluorofenil borônico em lugar de ácido borônico 63, e fenol 215 no lugar de fenol 64. MS (ESI(-)) m/e 289,05 (M -H)'.
Exemplo 144.
Síntese de ácido 2-(benziloxicarbonil)-4-(3- fluorofenóxi)fenilborônico (219). 10
Ph
217
219
Composto (218): Fenol 218 foi sintetizado de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 75 utilizando 3-cloro-4-bromo fenol 217 no lugar de fenol 117.
Composto (219): Composto 219 foi sintetizado de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 24 utilizando ácido 3-fluorofenil borônico em lugar de ácido borônico 63, e fenol 218 no lugar de fenol 64. MS (ESI(-)) m/e 365,14 (M -H)\
Exemplo 145.
Composto 220 foi sintetizado de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 24 utilizando ácido 3-N,N-dimetil borônico em lugar de ácido borônico 63, e fenol 122 no lugar de fenol 64. MS (ESI(-)) m/e 232,00 (Μ -Η)'.
Exemplo 146.
Síntese de ácido 3,5-difluoro-4-(3-fluorofenóxi)fenil borônico (223).
221
Pd2(dba>3, S-Phos NEt3, toiuene, 80° C
10
Composto (222): Fenol 222 foi sintetizado de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 75 utilizando 3-trifluorometil-4-bromo fe- nol 221 no lugar de fenol 117.
Composto (223): Composto 223 foi sintetizado de acordo com o procedi- mento descrito no Exemplo 24 utilizando ácido 3-fluorofenil borônico em lu- gar de ácido borônico 63, e fenol 222 no lugar de fenol 64. MS (ESI(-)) m/e 267,01 (M -H)'.
Exemplo 147.
Síntese de ácido 2,3-difluoro-4-(3-fluorofenóxi)fenilborônico
(226).
F\ .F I
Pd2(dba)3, S-Phos
224
NEt3, toiuene. 80° C
225
15
HOb-)"Ío
HO \=/
226
Composto (225): Fenol 225 foi sintetizado de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 75 utilizando 3-trifluorometil-4-bromo fe- nol 224 no lugar de fenol 117.
Composto (226): Composto 226 foi sintetizado de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 24 utilizando ácido 3-fluorofenil borônico em lugar de ácido borônico 63, e fenol 225 no lugar de fenol 64. MS (ESI(-)) m/e 267,01 (M -H)'.
Exemplo 148.
Síntese de ácido 2,6-difluoro-4-(3-fluorofenóxi)fenilborônico
(229).
R
Pd2(Clba)3, S-Phos
HB.
227
O
118
NEt3, toiuene, 80° C
228
Composto (228): Fenol 228 foi sintetizado de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 75 utilizando fenol 227 no lugar de fenol 117
Composto (229): Composto 229 foi sintetizado de acordo com o
procedimento descrito no Exemplo 24 utilizando ácido 3-fluorofenil borônico em lugar de ácido borônico 63, e fenol 228 no lugar de fenol 64. MS (ESI(-)) m/e 267,01 (M -H)'.
Exemplo 149.
Composto 230 foi sintetizado de acordo com o procedimento
descrito no Exemplo 81 utilizando 4-bromometilpiridina no lugar de 3- metilbrometo de benzila 128, e fenol 122 no lugar de fenol 64. MS (ESI(-)) m/e 246,04 (M-H)'. 230
Exemplo 150.
Composto 231 foi sintetizado de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 81 utilizando 3-bromometilpiridina no lugar de 3- metilbrometo de benzila 128, e fenol 122 no lugar de fenol 64. MS (ESI(-)) m/e 246,04 (M-H)'.
HOwOH
lXe^N
231
Exemplo 151.
Composto 232 foi sintetizado de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 81 utilizando 2-bromometilpiridina no lugar de 3- metilbrometo de benzila 128, e fenol 122 no lugar de fenol 64. MS (ESI(-)) m/e 246,04 (M-H)'. 232
Exemplo 152.
Composto 233 foi sintetizado de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 81 utilizando 5-bromometiltiazol no lugar de 3- metilbrometo de benzila 128, e fenol 122 no lugar de fenol 64. MS (ESI(-)) m/e 252,05 (M-H)'.
HCL ^OH 5
233
Exemplo 153.
Composto 234 foi sintetizado de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 81 utilizando 1-bromo2-feniletano no lugar de 3- metilbrometo de benzila 128. MS (ESI(-)) m/e 241,07 (M-H)'. H°s ,.OH B
234
Exemplo 154.
Composto 235 foi sintetizado de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 81 utilizando 1-bromo2-feniletano no lugar de 3- metilbrometo de benzila 128 e 3-(4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2- il)fenol no lugar de fenol 64. MS (ESI(-)) m/e 241,07 (M-H)'.
OH
I
235
Exemplo 155.
Composto 236 foi sintetizado de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 81 utilizando 1-bromo-3-fenilpropano no lugar de 3- metilbrometo de benzila 128. MS (ESI(-)) m/e 255,07 (M-H)'. h0^OH
B
236
Exemplo 156.
Composto 237 foi sintetizado de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 81 utilizando 1-bromo-3-fenilpropano no lugar de 3- metilbrometo de benzila 128 e 3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2- il)fenol no lugar de fenol 64. MS (ESI(-)) m/e 255,07 (M-H)'.
OH
I
Exemplo 157.
Composto 238 foi sintetizado de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 81 utilizando 1-bromo-4-fenilbutano no lugar de 3- metilbrometo de benzila 128. MS (ESI(-)) m/e 269,07 (M-H)'.
238
Exemplo 158.
Composto 239 foi sintetizado de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 81 utilizando 1-bromo-2-feniletano no lugar de 3- metilbrometo de benzila 128, e fenol 122 no lugar de fenol 64. MS (ESI(-)) m/e 259,06 (M-H)'.
H°s Λ>Η
Exemplo 159.
Composto 240 foi sintetizado de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 81 utilizando 1-bromo-2-(3-clorofenil)etano no lugar de 3-metilbrometo de benzila 128, e fenol 122 no lugar de fenol 64. MS (ESI(-)) m/e 293,06 (M-H)'. HOwOH
D
Cl
240
Exemplo 160.
Composto 241 foi sintetizado de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 81 utilizando 1-bromo-2-(3,4-diclorofenil)etano no lugar de 3-metilbrometo de benzila 128, e fenol 122 no lugar de fenol 64. MS (E- Sl(-)) m/e 327,08 (M-H)'.
HOv .OH B
V
Cl
241
Exemplo 161.
Composto 242 foi sintetizado de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 81 utilizando 1-bromo-2-(3-trifluorometilfenil)etano no lugar de 3-metilbrometo de benzila 128, e fenol 122 no lugar de fenol 64. MS (ESI(-)) m/e 327,06 (M-H)'. HOv_^OH
CF3
242
Exemplo 162.
Composto 243 foi sintetizado de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 81 utilizando 1-bromo-2-(4-trifluorometilfenil)etano no lugar de 3-metilbrometo de benzila 128, e fenol 122 no lugar de fenol 64. MS (ESI(-)) m/e 327,06 (M-H)'.
HOwOH
243
Exemplo 163.
Composto 244 foi sintetizado de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 81 utilizando 1-bromo-2-(3-metoxilfenil)etano no lugar de 3-metilbrometo de benzila 128, e fenol 122 no lugar de fenol 64. MS (E- Sl(-)) m/e 289,09 (M-H)'.
HOvOH
OCH3
244
Exemplo 164.
Composto 245 foi sintetizado de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 81 utilizando 1-bromo-2-(4-metoxilfenil)etano no lugar de 3-metilbrometo de benzila 128, e fenol 122 no lugar de fenol 64. MS (E- Sl(-)) m/e 289,09 (M-H)'.
H°s OH B
Exemplo 165.
Composto 246 foi sintetizado de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 81 utilizando 1-bromo2-feniletano no lugar de 3- metilbrometo de benzila 128 e 2-cloro-4- (4,4,5,5-tetrametiM ,3,2- dioxaborolan-2-il)fenol no lugar de fenol 64. MS (ESI(-)) m/e 275,02 (M-H)'.
mg, 1,2 eq.), PPh3 (551 mg, 2,0 eq.), TEA (128 mg, 1,2 eq.) foram dissolvi- dos em 50 ml de THF anidroso e resfriada para 0 0C sob uma atmosfera de nitrogênio. DIAD (366 mg, 2,0 eq.) foi adicionada gota a gota e a reação a- quecida para temperatura ambiente após adição esta completa. A reação foi
agitada durante 18 horas e saciada com IN HCL e extraída com EtOAc e água. A camada orgânica foi lavada com NaHCO3 saturada e salmoura, se- cado sobre Na2SO4, concentrada sobre sílica e cromatografada em 12-25% de EtOAc/hex para produzir 248 como um sólido branco ( 130 mg, produção de 25%).
Composto (249): Composto 249 foi sintetizado de acordo com o
HOvOH
O
246
Exemplo 166.
Síntese de ácido (R)-4-(2,3-bis(benzilóxi)propóxi)-2- fluorofenilborônico (249).
5
Composto (248): Fenol 122 (250 mg, 1,0 eq.), álcool 247 (343 procedimento descrito no Exemplo 24. MS (ESI(-)) m/e 409,12 M-H)'. Exemplo 167.
Síntese de ácido (R)-4-(2-(dimetilamino)-3-fenilpropóxi)-2- fluorofenilborônico (254).
\LL-
HCOH, NaCNBH3 F
MeOH
252
HCKrOH
Composto (251): Composto 251 foi sintetizado como descrito
no Exemplo 166 exceto que substituindo álcool 247 com álcool 250.
Composto (252): Composto 251 (700 mg, 1,0 eq.) foi dissolvido em 3 ml de THF seco. HCI (4,OM em dioxano,.200 mL, 1,0 eq.) foi adiciona- do. A mistura foi agitada durante 10 horas. Hexano foi adicionado até um precipitado branco surgir de uma solução. O precipitado branco foi coletado através de filtração para fornecer 170 mg de Composto 252.
Composto (253): A amina 252 (18,0 mg, 1,0 eq.) foi dissolvida em 4 ml MeOH. Formaldeidro (37% de solução em água, 0,021 mL, 6,0 eq.) foi adicionado e agitado durante 15 minutos. Em seguida cianoboroídreto de sódio (9,0 mg, 3,0 eq.) foi adicionado e a reação agitada durante 2 horas. Cromatografia flash em sílica gel (10-20% de EtOAc em Hexanos) forneceu 17 mg do Composto 253.
Composto (254): Composto 254 foi sintetizado de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 24. MS (ESI(-)) m/e 316,12 M-H)'.
Exemplo 168.
Composto 255 foi sintetizado como descrito no Exemplo 167 ex- ceto que substituindo o (R)-álcool 250 com seu isômero S, MS (ESI(-)) m/e 316,12 M-H)'.
HO-_ ^OH
255
Exemplo 169.
Composto 256 foi sintetizado como descrito no Exemplo 167 ex-
ceto substituindo benzaldeido no lugar de formaldeídro, MS (ESI(-)) m/e 392,15 M-H)'.
HO-. _ ^OH B
256
Exemplo 170.
O Composto 257 foi sintetizado como descrito no Exemplo 169 exceto que substituindo o (R)-álcool 250 com seu isômero S, MS (ESI(-)) m/e 392,15 M-H)'.
HO. ^OH
Exemplo 171. Pró-fármacos
258
O Composto (258): 300 mg (1,0 eq.) de ácido borônico (9) foi dissolvido em 2 mL de t-butanol. A isto 4,5 g (excesso) de manitol dissolvi- dos em 10 mL de água foram adicionados e a solução homogênea agitada durante 1 hora. A solução foi em seguida Iiofilizada e o material utilizado sem outra caracterização.
Outros pró-fármacos de qualquer dos compostos acima são a- brangidos pela presente invenção. Pró-fármacos de ácidos borônicos po- dem ser na forma "ato" quando quando o boro está em sua forma tetraédri- ca. Pró-fármacos exemplares of composto (9) incluem, porém não estão limitados a, qualquer dos seguintes compostos: Exemplo 172. Inibição de FAAH de Rato e Humano Os seguintes ensaios podem ser utilizados para determinar a inibição de FAAH pelos compostos da presente invenção: (1) um ensaio com base em fluorescêncfia para amida de ácido graxo hidrolase compatível com avaliação de alta produtividade como descrito em Manjunath e outro, Analy- tical Biochemistry (2005) 343:143-151; e (2) a avaliação de alta produtivida- de para a descoberta de inibidores de amida de ácido graxo hidrolase utili- zando um ensaio fluorescente com base em microssomo. Wang e outro, Bi- omolecular Screening (2006) 1-9.
Preparação de FAAH de Rato: Cinco fígados de rato são ho- mogeneizados em cinco vezes o volume com Tris gelado (20 mM, pH 8,0) e
0,32 M de solução de sacarose por meio de um homogeneizador Ultra Tur- rax T25. Todas as etapas de preparação subseqüentes são realizadas a 4°C. O homogeneizado é centrifugado a 6000 g, durante 20 minutos e a pélete, contendo resíduos nucleares e mitocôndriaé descartada. O sobrena- dante é centrifugado a 40,000 g durante 30 minutos. O sobrenadante é des- cartado e a pélete solubilizada por meio de um homogeneizador dounce em tampão de ressuspensão ( 20 mM de Hepes pH 7,8, 10% v/v glicerol, 1 mM de EDTA, 1% Triton X-100) durante a noite a 4°C para ressolubilizar FAAH ligado à membrana . A solução é centrifugada a 40,000 g durante 30 minutos e the pellet discarded. O sobrenadante contendo FAAH de rato é aliquotado 5 e congelado instantâneamente com nitrogênio líquido e armazenado para uso a longo prazo a -80°C.
Preparação de FAAH humana: células COS-7 foram divididas no dia anterior, 1:5 em pratos de cultura celular de 150 mm x 25 mm (Cor- ning Inc., Cat. No. 430599). Transfecção transitória ocorre a 30 - 40% de confluência de acordo com o procedimento da folha de inserção de Reagen- te de Transfecção FuGENE 6 (Roche, Cat. No. 11814 443 001).
Procedimento de Transfecção: O reagente de transfecção 6 FuGENE (45 uL) é adicionado a 1410 uL de meios (DMEM, livre de soro sem pen/strep) em um tubo cônico de 15 mL e incubado em temperatura 15 ambiente durante 5 minutos, seguido pela adição de DNA de plasmídeo de FAAH (15 ug) (OriGene Cat. No. TC119221, Acessão Genbank No. NM_001441.1, 0,67 ug/uL) e uma outra incubação de 15 minutos em tempe- ratura ambiente. A solução resultante é adicionada em um prato 30 - 40% de células COS-7 confluentes de uma maneira gota a gota. O prato de célula 20 COS-7 é subsequentemente incubado durante 48 horas. As células são em seguida colhidas.
Procedimento de Colheita: Os meios foram aspirados dos pra- tos e as células enxaguadas com 10 mL de PBS. O PBS foi removido e 3 mLs de PBS adicionados ao prato. O prato foi raspado para ressuspender 25 as células, e a suspensão celular subseqüente coletada em um tubo cônico de 15 ml. As células foram peletadas por centrifugação a 1200 rpm durante 5 minutos em uma centrífuga de topo de bancada. PBS foi removido e a péle- te celular congelada instantaneamente em nitrogênio líquido, armazenada a -80C.
Purificação de FAAH de células COS-7:
(1) Fracionamento: As péletes celulares congeladas de trans- fecções transitórias são descongeladas sobre gelo e ressuspensas em: 12,5 mM de Hepes pH 8,0, 100 mM de NaCI, 1 mM de EDTA (10 mL/0,2 g de pé- lete celular). As péletes foram homogeneizadas por dounce e em seguida tratadas com ondas sonoras para produzir extrato celular.
O extrato celular foi subsequentemente centrifugado a 1000 g para remover resíduos celulares. A pélete foi descartada e o sobrenadante centrifugado a 13,000 g durante 20 minutos. A pélete continha FAAH ligado à membrana . O sobrenadante foi descartado e a pélete ressolubilizada .
(2) Re-solubilização: A fração de interesse, (13,000 g, fração de membrana) foi ressuspensa em tampão de ressuspensão ( 20 mM de Hepes
pH 7,8, 10%v/v Glicerol, 1 mM de EDTA, 1% de Triton X-100) (2,3 mL de ressuspensão e a amostra incubada sobre gelo durante 1 hora e em seguida centrifugada a 13,000 g para remover qualquer substância em partículas. O sobrenadante contendo FAAH humana solubilizado foi aliquotado e congela- do instantaneamente em nitrogênio líquido e armazenado a -80°C até a utili-
zação.
(3) Caracterização: Concentração de Proteína determinada por ensaio Bradford.
Gel de SDS e mancha do Oeste para confirmar a presença de
FAAH
Ensaio de atividade de FAAH
Determinação de Km - ensaio de 96 cavidades
Dependência Linear - ensaio de 96 cavidades
Determinação de Ki de composto padrão - ensaio de 384 cavi- dades.
Ensaio de Inibição Bioquímica de FAAH de rato; Materiais e
métodos: Ensaios bioquímicos de FAAH de rato são realizados em placas de poliestireno não tratadas pretas de base plana de 96 cavidades (Catálogo Corning Costar # 3915). Tampão de reação de FAAH: 50 mM de Hepes (pH 7,5), 1 mM de EDTA, 0,2% de Triton X-100. FAAH substrate- AMC Arachi-
donoyl Amide (Cayman Chemicals Company, Catálogo # 10005098). A rea- ção é lida em uma leitora de placa de microtítulo Envision [Filtro de Excita- ção 355 ciclos (40 nm de passo de faixa); Filtro de emissão 460 nm ( 25 nm passos de faixa)]. A fluorescência bruta é plotada no eixo y e a concentra- ção inibidora no eixo x para fornecer uma curva de inibição de resposta de dose. Os dados são ajustados a uma equação de inibição competitiva de sítio único, fixando o Km para a enzima de rato e humana em 12 uM e 9 uM respectivamente.
Ensaio de Inibição Bioquímica de FAAH de Rato; Protocolo Experimental: O princípio deste ensaio é a hidrólise de AMC-Aricodonoíla, um análogo fluorescente de Anandamida, que resulta na formação de ácido araquidônico e AMC. A formação de AMC resulta em um aumento em fluo- 10 rescência (veja, por exemplo, Manjunath e outro, Analytical Biochemistry (2005) 343:143-151; e Wang e outro, Biomolecular Sereening (2006) 1-9). A inibição de formação de produto e portanto, a fluorescência como uma função de concentração de inibidor possibilita a determinação de Ki para os compostos.
Uma solução de FAAH de fígado de rato de 0,49 mg/ml é prepa-
rada em tampão de reação de FAAH, e 78 ul pipetados em uma placa de 96 cavidades. A isto são adicionados 2 uL de um inibidor serialmente diluído 3 vezes de uma solução de matéria prima de DMSO. A solução de FAAH e inibidor são incubados durante 30 minutos em temperatura ambiente. A rea- 20 ção de FAAH é iniciada pela adição de 80 uL de 40 uM de Amida de Araqui- donoíla de AMC em tampão de reação de FAAH, produzindo uma concen- tração de preparação de fígado de rato de reação final de 0,25 mg/mL e concentração de substrato de Araquinoíla de AMC de 20 uM, volume de rea- ção 160 uL. A reação é deixada prosseguir durante 4 horas em temperatura 25 ambiente. A reação é interrompida pela adição de 80 uL de 12 uM de a- cetoeterociclo (Cayman Chemicals , Catálogo # 10435). A placa de microtí- tulo é lida na leitora de placa de microtítulo Envision.
Ensaio de FAAH humana; Protocolo Experimental: Uma solução de FAAH humana de 0,1 mg/mL é preparada em tampão de reação de FAAH, e 24 ul pipetados em uma placa de 384 cavidades. A isto é adi- cionado 1 uL de um inibidor serialmente diluído 3 vezes de uma solução de matéria prima de DMSO. A solução de FAAH e inibidor são incubados du- rante 30 minutos em temperatura ambiente. A reação de FAAH é iniciada pela adição de 25 uL de 40 uM de Amida de Araquidonoíla de AMC em tam- pão de reação de FAAH, produzindo uma concentração de preparação de FAAH humana de reação final de 0,05 mg/ml e Concentração de substrato 5 de Araquidonoíla de AMC de 20 uM, volume de reação 50 uL. A reação é deixada prosseguir durante 4 horas em temperatura ambiente. A reação é interrompida pela adição de 25 uL 2uM de a-cetoeterociclo ( Cayman Che- micals , Catálogo # 10435). A placa de microtítulo é lida na leitora de placa Envision.
A fluorescência bruta é plotada no eixo y e a concentração inibi-
dora no eixo x para fornecer uma curva de inibição de resposta de dose. Os dados são ajustados a uma equação de inibição competitiva de único sítio, fixando o Km para a enzima de rato e humana em 12 uM e 9 uM respecti- vamente.
Exemplo 173. Inibição de FAAH em seu ambiente celular nativo
Ensaio de inibição de FAAH Celular: Este ensaio avalia a ati- vidade de FAAH em seu ambiente celular nativo. Anandamida radiorrotula- da, tritiada em seu componente de etanolamina é adicionada a uma suspen- são celular. Anadamida difundi-se na célula, por meio da qual a FAAH celu- 20 Iar nativo hidrolisa a anandamida em ácido araquidônico e etanolamina. A reação celular é finalizada em uma mistura de metanol/clorofórmio. A etano- lamina divide-se na fase aquosa e é contada por meio de uma registradora de cintilação fornecendo uma medida de atividade de FAAH celular. Estu- dos de inibição são realizados pré-incubando-se as células com inibidor se- 25 rialmente diluído, seguido pela adição de anandamida radiorrotulada.
Preparação celular: Células aderentes RBL-2H3 e T-47D fo- ram cultivadas por meio dos protocolos padrões. As células foram tripsini- zadas e lavadas 3 vezes em tampão RPMI mais 0.1% de BSA. As células foram ressuspensas, contadas e diluídas para uma densidade celular final 30 de 1x106 células/ml. As células PBMC humanas foram isoladas de sangue total e utilizadas em uma densidade celular final de 4,5 x 106 células /ml em RPMI mais tampão de 0,1% de BSA. Solução de substrato de Anandamida: Uma solução de subs- trato de 10 nM 3H anandamida foi preparada por diluição de uma matéria prima de 16,7 uM (1 uCi / ul) em tampão de RPMI mais 0,1% de BSA, e in- cubada em temperatura ambiente durante 90 minutos. Uma solução inibido- 5 ra de substrato é feita adicionando-se inibidor serialmente diluído de uma solução de matéria prima de DMSO para a concentração desejada na solu- ção de substrato.
Ensaio: Uma suspensão celular de 350 uL foi incubada com inibidor serialmente diluído adicionado de uma matéria prima de DMSO e incubada durante 30 minutos com agitação constante. As células foram pe- Ietadas e o sobrenadante removido. As células foram ressuspensas em 300 ul de 10 nM substrato + inibidor serialmente diluído, para manter uma con- centração inibidora livre constante durante o curso do tempo da reação. As células RBL-2H3 e T-47D foram incubadas com o inibidor de substrato du- rante 5 minutos e PBMC durante 15 minutos. A reação foi finalizada pela adição de 700 uL de metanol : clorofórmio (1 :1 v/v), que lisa as células e inativa FAAH. As amostras foram vortexadas e centrifugadas para separar as soluções aquosas e orgânicas. 3H etanolamina, o produto polar de hidró- Iise de anandamida divide-se na fase aquosa e é contado por meio de uma registradora de cintilação.
Análise de Dados: A radioatividade na fase aquosa é plotada com respeito à concentração inibidora para gerar curvas de inibição de dose, e os dados ajustados para determinar a IC50.
Exemplo 174. Protocolo de Ensaio Com base em Célula de FAAH para SangueTotaIHumanoedeRato.
Este ensaio avalia a atividade celular de FAAH em sangue total por meio da hidrólise de anandamida radiorrotulada pela mesma metodolo- gia e princípio utilizados no ensaio com base em célula descrito no Exemplo 172. FAAH é descoberto ser expresso nas células do sistemas imune.
Solução de Substrato: 3H Anandamida (1uC/uL, 16,7 uM de
matéria prima) é adicionado em uma concentração final de 40 nM (4x) para os ensaios de sangue total humano e 20 nM (2x) para ensaios de sangue total de rato para o tampão de RMPI mais 0,1% BSA. As soluções de maté- ria prima de 3H anandamida são incubadas durante 90 minutos em tempera- tura ambiente antes da utilização no ensaio de sangue total.
Ensaio de FAAH Celular de Sangue Total Humano: Sangue 5 humano (262,5 uL) é pré-incubado com inibidor serialmente diluído adicio- nado de solução de matéria prima de DMSO durante 30 minutos. O ensaio é iniciado pela adição de 40 nM de 3H anandamida ( 87,5 uL) produzindo um volume de ensaio final de 350 ul e concentração de substrato de 3H anan- damida de 10 nM. A mistura reacional é incubada durante 30 minutos em 10 temperatura ambiente, e a reação interrompida pela adição de 700 uL de metanol: clorofórmio (1 :1 v/v). Isto lisa as células e inativa a FAAH. A so- lução é vortexada e 3H etanolamina, o produto radiorrotulado de hidrólise de 3Hanandamida dividindo na fase aquosa, e é contada por meio de uma regis- tradora de cintilação.
Ensaio de FAAH Celular de Sangue Total de Rato: Sangue
de Rato (175 uL) é pré-incubado com inibidor serialmente diluído adicionado de solução de matéria prima de DMSO durante 30 minutos. O ensaio é ini- ciado pela adição de 20 nM de 3H anandamida (175 uL) produzindo um vo- lume de ensaio final de 350 ul e concentração de substrato de 3H anandami- 20 da de 10 nM. A mistura reacional é incubada durante 30 minutos em tempe- ratura ambiente, e a reação interrompida pela adição de 700 uL de metanol: clorofórmio (1:1 v/v). Isto lisa as células e inativa a FAAH. A solução é vor- texada e 3H etanolamina, o produto radiorrotulado de hidrólise de 3H anan- damida dividindo-se na fase aquosa, é contado por meio de uma registrado- 25 ra de cintilação.
Análise de Dados: A radioatividade na fase aquosa é plotada com respeito à concentração inibidora para gerar as curvas de inibição de resposta de dose, e os dados ajustados para determinar a IC50- Exemplo 175. Análise In Vivo de Derivados de Ácido Borônico e Éster Borônico em um Modelo de Dor
Este ensaio pode ser utilizado para avaliar o efeito dos compos- tos da presente invenção sobre a retirada reflexiva do rato de um estímulo nocino agudo (superfície quente).
(1) Aquecer a placa para testar a temperatura (medidor da anal- gesia de placa quente; Aparato Harvard) - dura 10 a 15 minutos (a tempera- tura de superfície real não é refletida na leitura LED. A temperatura de su- perfície real é 10° menor do que a leitura indica).
Leitura Temp. de Superfície 57 C 47 C
62 " 52 "
65" 55"
(2) Colocar o cilindro de vidro plexi sobre a placa quente. Colo-
car o rato dentro do cilindro e iniciar a cronometragem. Quando o rato ou lambe sua pata traseira ou salta, interrompe o cronômetro e remove de placa quente. Registra a latência de resposta (em segundos), usualmente 6 a 7 segundos a 52 C. Medir as latências de referência para todos os ratos.
(3) Injetar o fármaco ou veículo.
(4) Avaliar a resposta 5, 15, 30, 60, 90, 120 minutos, etc. após a injeção de fármaco. Tempo de redução para 52 C é de 30 segundos. Um rato que não responde por 30 segundos é designado uma latência de 30 segundos.
(5) Limpar a superfície da placa quente entre os pontos do tem-
po com água, secar com kimwipe e esperar até a leitura da temperatura ter retornado para 57 °C.
Os dados podem ser expressos como ou latência ou percentual de efeito máximo possível [% MPE = (latência de fármaco - latência de refe-
rência)/(latência de referência de redução) x 100].
Outras temperaturas podem ser utilizadas (por exemplo, 47, 55 °C). O tempo de redução deve ser ajustado consequentemente (por exem- plo, 40 segundos a 47 °C; 20 segundos a 55 °C). As temperaturas aumenta- das recrutam aferentes mielinados (fibras Aã) ao passo que as temperaturas
menores envolvem aferentes não mielinados (fibras c). Os efeitos de sensi- bilidade à droga podem ser alterados com diferentes temperaturas de placa. Exemplo 176. Evidência para Formação de Complexo Covalente entre Inibidores de Serina-241 de FAAH e Ácido Borônico.
Tratamento de proteína de FAAH de rato com o inibidor irrever- sível direcionado ao sítio ativo fluorofosfonato de araquidonila de metóxi re- sulta em uma estrutura de cristal onde o fosfonato de araquidonila de metóxi é covalentemente ligado à cadeia lateral de Ser-241 (Bracey e outro, Scien- ce (2002) 298:1793-1796).
Com base nestes dados, é hipotetizado que os compostos de ácido borônico fornecidos pela presente invenção formam complexos cova- Ientes reversíveis com a cadeia lateral nucleofílica de Ser-241. Esta hipóte- 10 se é consistente com os dados cinéticos. Estudos de modelagem molecular de compostos de ácido arilborônico fornecidos pela presente invenção indi- cam que o anel arila pode ser direcionado para ligar-se ou no canal hidrofó- bico estreito da enzima próximo a Ser241, que é confluente com a porção de membrana e a bolsa de ligação da cadeia de acila, ou alternativamente Iigar- 15 se à porção citosólica.
Para distinguir entre estes dois modos de ligação, uma proteína mutante foi clonada e expressa, a qual foi idêntica à seqüência de proteína de FAAH de rato, exceto em quatro posições na seqüência: 149 IV, V495M, L192F, e F 194 Y. Estes quatro resíduos revestem o canal hidrofóbico es- 20 treito próximo a Ser-241 na estrutura de raio x de rato. Iniciando da estrutu- ra de cristal de raio-X publicada de FAAH de rato, um modelo de homologia 3-D foi construído de FAAH humana utilizando o programa DeepView (Nico- Ias Guex, Manuel Peitsch, Torsten Schwede Alexandre Diemand "DeepView / Swiss-Pdbviewer" http://www.expasv.org/spdbv (1995-2001)). Com base 25 neste modelo de homologia 3-D da proteína humana, a mutação destes qua- tro resíduos nos correspondentes aminoácidos na seqüência humana foi predita significantemente influenciar a ligação dos compostos de ácido aril- borônico se o anel arila estiver em proximidade íntima com estes resíduos.
A constante de inibição (Ki) foi medida para um grupo de onze compostos contendo ácido borônico diferindo em sua capacidade de inibir a FAAH de Rato e Humano . A Tabela 4 abaixo sumaria a análise estatística para o grupo dos onze compostos, comparando a relação de constantes de inibição para as enzimas de rato tipo selvagem e humanas (R/H) à relação de constantes de inibição para as enzimas de rato mutante e humanas (MM). Os dados indicam que os compostos ligam-se à Serina-241 com o anel arila direcionado para o canal hidrofóbico estreito.
Equivalentes
Aqueles versados na técnica reconhecerão, ou serão capazes de verificar utilizando não mais do que experimentação de rotina, muitos e- quivalentes às modalidades específicas de uma invenção descrita aqui. Tais equivalentes são destinados a serem abrangidos pelas seguintes reivindica- ções.

Claims (28)

1. Composição farmaceuticamente aceitável, compreendendo um composto de fórmula III, <formula>formula see original document page 279</formula> ou uma forma farmaceuticamente aceitável deste, e um excipi- ente farmaceuticamente aceitável; em que: (i) Z1 é -OR e Z2 é -OR, um grupo opcionalmente substituído C-i-e alifático, Ci-6 heteroalifático, Ce-12 arila, ou Ce-12 heteroarila; (ii) Z1 e Z2 empregados juntos formam um anel de 5 a 8 mem- bros tendo pelo menos um átomo de O diretamente ligado a B, onde o anel é compreendido de átomos de carbono e opcionalmente um ou mais heteroá- tomos adicionais independentemente selecionados do grupo consistindo em N, S, e O; ou (iii) Z1 é -OR, e Z2 e o Anel A empregados juntos formam um anel de 5 a 7 membros opcionalmente substituído, onde o anel é compreen- dido de átomos de carbono e opcionalmente um ou mais heteroátomos adi- cionais independentemente selecionados do grupo consistindo em N, S, e O; cada R é hidrogênio ou um grupo opcionalmente substituído C1-6 alifático, C1-6 heteroalifático, C6-12 arila, ou C6-12 heteroarila; L1 é uma ligação covalente, ou uma porção opcionalmente subs- tituída linear ou ramificada Ci.6 alquileno ou C2-6 alquenileno; Anel A é um sistema de anel C5-8 monocíclico, Ce-ιο bicíclico ou C10-16 tricíclico substituído saturado, parcialmente insaturado ou aromático opcionalmente contendo um ou mais heteroátomos independentemente se- lecionados do grupo consistindo em N, S e O, em que o Anel A tem pelo menos um substituinte de flúor; X é uma ligação covalente ou uma cadeia de Ci„6 hidrocarboneto bivalente, em que uma, duas ou três unidades de metileno de X são opcio- nalmente e independentemente substituídas com um ou mais -O-, - N=N-, - NR-, -(C=NR)-, -S-, -C(=0)-, -S(=0)-, -S(=0)2- ou uma porção de fenileno opcionalmente substituída; cada R' é hidrogênio, -C(O)R, um grupo de proteção de amino adequado, ou um opcionalmente substituído grupo Ci_6 alifático, Ci_6 hetero- alifático, C6-12 arila, ou C6-12 heteroarila; Ra é (i) hidrogênio, halogênio, -OR, -CF3, -CN, -NO2l -NC1 - SO2R1 -SOR, -C(O)R, - CO2R, -C(O)N(R1)2, -CHO, -N3, -N2R, ou -N(R1)2; ou (ii) Anel B tendo a fórmula: <formula>formula see original document page 280</formula> em que o Anel B é um sistema de anel C5-8 monocíclico, Ce-ιο bicíclico ou C10-16 tricíclico opcionalmente substituído saturado, parcialmente insaturado ou aromático opcionalmente contendo um ou mais heteroátomos indepen- dentemente selecionados do grupo consistindo em N1 S e O; cada ocorrência de R1 é, independentemente, halogênio, -OR1 - CF3, -CN, -NO2, -NC, -SO2R, -SOR1 -C(O)R, -CO2R, -C(O)N(R1)2l -CHO1 -N3l -N2R1 -N(R')2l -B(OH2)1 ou um grupo C1-8 alifático opcionalmente substituí- do; cada caso de R2 é, independentemente, halogênio, -OR, -CF3l -CN1 - NO2l -NC, -SO2R, -SOR, -C(O)R1 -CO2R, -C(O)N(R1)2, -N3, -N2R, -N(R1)2, um grupo C1-8 alifático ou C6-12 arila opcionalmente substituído; e cada caso de n e m é, independentemente, um número inteiro entre O a 10, inclusive; com a condição de que quando X é -NHCH2- então o substituinte de flúor de Anel A é orto ao átomo de boro (B).
2. Composição de acordo com a reivindicação 1, em que tanto o Anel A quanto o Anel B são aromáticos.
3. Composição de acordo com a reivindicação 3, em que tanto o Anel A quanto o Anel B são fenila.
4. Composição de acordo com a reivindicação 1, em que o Anel A é fenilae o grupo <formula>formula see original document page 281</formula> é ligado ao Anel A para ao átomo de boro (B).
5. Composição de acordo com a reivindicação 1, em que X é uma ligação covalente.
6. Composição de acordo com a reivindicação 1, em que X é é uma cadeia de C1-6 hidrocarboneto bivalente, em que uma, duas ou três unidades de metileno de X são opcionalmente e independentemente substi- tuídas com um ou mais -O- -N=N-, -NR-, -(C=NR)-, -S-, -C(=0)-, -S(=0)-, - S(=0)2- ou uma porção de fenileno opcionalmente substituída.
7. Composição de acordo com a reivindicação 1, em que X é uma cadeia C1-6 hidrocarboneto bivalente, em que uma, duas ou três uni- dades de metileno de X são opcionalmente e independentemente substituí- das com um ou mais -O-.
8. Composição de acordo com a reivindicação 7, em que X é uma cadeia de hidrocarboneto bivalente em que uma unidade de metileno de X é substituída com -O-.
9. Método para tratar uma doença, distúrbio ou condição media- da por FAAH administrando uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de fórmula I, <formula>formula see original document page 282</formula> uma forma farmaceuticamente aceitável deste, ou composição farmaceuticamente aceitável deste, a um paciente em necessidade deste; em que: (i) Z1 é -OR e Z2 é -OR, um grupo Ci_6 alifático, C1-6 heteroalifáti- co, C6-i2 arila, ou C6-12 heteroarila opcionalmente substituído; (ii) Z1 e Z2 empregados juntos formam um anel de 5 a 8 mem- bros tendo pelo menos um átomo de O diretamente ligado a B, onde o anel é compreendido de átomos de carbono e opcionalmente um ou mais heteroá- tomos adicionais independentemente selecionados do grupo consistindo em N, S, e O; ou (iii) Z1 é -OR1 e Z2 e o Anel A empregados juntos formam um anel de 5 a 7 membros opcionalmente substituído, onde o anel é compreen- dido de átomos de carbono e opcionalmente um ou mais heteroátomos adi- cionais independentemente selecionados do grupo consistindo em N, S, e O; cada R é hidrogênio ou um grupo C1-6 alifático, Ci_6 heteroalifáti- co, C6-12 arila, ou C6-12 heteroarila opcionalmente substituído; L1 é uma ligação covalente, ou uma porção Ci_e alquileno ou C2-6 alquenileno linear ou ramificada opcionalmente substituída; O Anel A é um sistema de anel C5-8 monocíclico, C6-10 bicíclico ou C10-16 tricíclico opcionalmente substituído saturado, parcialmente insatu- rado ou aromático opcionalmente contendo um ou mais heteroátomos inde- pendentemente selecionados do grupo consistindo em N, S e O; X é uma ligação covalente ou uma cadeia de C 1.6 hidrocarbone- to bivalente, em que uma, duas ou três unidades de metileno de X são op- cionalmente e independentemente substituídas com um ou mais -O-, - N=N-, -NR-, -(C=NR)-, -S-, -C(=0)-, -S(O)-, -S(O)2- ou uma porção de fenileno op- cionalmente substituída; cada R’ é hidrogênio, -C(O)R1 um grupo de proteção de amino adequado, ou um grupo opcionalmente substituído C 1.6 alifático, Ci-6 heteroa- lifático, C6-12 arila, ou C6-12 heteroarila; Ra é (i) hidrogênio, halogênio, -OR, -CF3, -CN, -NO2, -NC, - SO2R, -SOR, -C(O)R, - CO2R, -C(O)N(R1)2, -CHO, -N3l -N2R1 ou -N(R’)2; ou (ii) Anel B tendo a fórmula: <formula>formula see original document page 283</formula> em que o Anel B é um sistema de anel C5.8 monocíclico, C6-io bicíclico ou C10-16 tricíclico opcionalmente substituído saturado, parcialmente insaturado ou aromático opcionalmente contendo um ou mais heteroátomos indepen- dentemente selecionados do grupo consistindo em N, S e O; cada ocorrência de R1 é, independentemente, halogênio, -OR, - CF3, -CN, -NO2, -NC, -SO2R, -SOR, -C(O)R, -CO2R, -C(O)N(R1)2, -CHO, -N3l -N2R1 -N(R1)2, -B(OH2)1 ou um grupo Ci-8 alifático opcionalmente substituído; cada caso de R2 é, independentemente, halogênio, -OR, -CF3l - CN1 -NO2, -NC, -SO2R1 -SOR1 -C(O)R1 -CO2R1 -C(O)N(R1)2l -N3l -N2R1 - N(R1)2l um grupo C-ι-β alifático ou C6-i2 arila opcionalmente substituído; e cada caso de n e m é, independentemente, um número inteiro entre O a 10, inclusive.
10. Método de acordo com a reivindicação 9, em que o referido composto é de fórmula II: <formula>formula see original document page 283</formula> uma forma farmaceuticamente aceitável deste, ou composição farmaceuticamente aceitável deste.
11. Método de acordo com a reivindicação 9, em que o referido composto é de fórmula III: <formula>formula see original document page 284</formula> uma forma farmaceuticamente aceitável deste, ou composição farmaceuticamente aceitável deste.
12. Método de acordo com a reivindicação 9, em que tanto o Anel A quanto o Anel B são aromáticos.
13. Método de acordo com a reivindicação 12, em que tanto o Anel A quanto o Anel B são fenila.
14. Método de acordo com a reivindicação 9, em que o Anel A é fenila e pelo menos um grupo R1 é flúor na posição orto com relação ao á- tomo de boro.
15. Método de acordo com a reivindicação 9, em que o Anel A é fenila e o grupo (Ra) m é ligado ao Anel A para ao átomo de boro (B).
16. Método de acordo com a reivindicação 9, em que X é uma ligação covalente.
17. Método de acordo com a reivindicação 9, em que X é uma cadeia de C1-6 hidrocarboneto bivalente, em que uma, duas ou três unidades de metileno de X são opcionalmente e independentemente substituídas com um ou mais -O-, -N=N-, -NR-, -(C=NR)-, -S-, -C(=0)-, -S(=0)-, -S(=0)2- ou uma porção de fenileno opcionalmente substituída.
18. Método de acordo com a reivindicação 9, em que X é uma cadeia de Ci-e hidrocarboneto bivalente, em que uma, duas ou três unidades de metileno de X são opcionalmente e independentemente substituídas com um ou mais -O-.
19. Método de acordo com a reivindicação 18, em que X é uma cadeia Ci_6 hidrocarboneto bivalente em que uma unidade de metileno de X é substituída com -O-.
20. Método de acordo com a reivindicação 9, em que a doença, distúrbio ou condição mediada por FAAH é uma síndrome, doença e/ou dis- túrbio doloroso, um distúrbio inflamatório, um distúrbio imune, depressão, ansiedade, um distúrbio do sono, um comportamento de alimentação, um distúrbio de movimento, glaucoma, doença de neuroproteção ou cardiovas- cular.
21. Método de acordo com a reivindicação 20, em que a síndro- me, doença e/ou distúrbio selecionado de dor neuropática, dor central, dor de desaferenciação, dor crônica, estímulo de receptores nociceptivos, dor aguda, dor não inflamatória, dor inflamatória, dor associada com o câncer, dor pré-operatória, dor artrítica, dor lumbossacral, dor musculoesqueletal, cefaléia, hemicrânia, dor muscular, dor lombar e do pescoço, e dor de dente.
22. Método de acordo com a reivindicação 21, em que a síndro- me, doença e/ou distúrbio é dor neuropática.
23. Método de acordo com a reivindicação 20, em que o distúr- bio inflamatório é inflamação caracterizada por um ou mais dos sinais de dor a partir da geração de substâncias nocivas e a estimulação de nervos; infla- mação caracterizada por calor a partir de vasodilatação; inflamação caracte- rizada por vermelhidão a partir de vasodilatação e fluxo sangüíneo aumenta- do; inflamação caracterizada por inchação a partir de afluência excessiva ou escoamento restrito de fluído; inflamação caracterizada por perda de função; inflamação afetando os vasos sangüíneos, inflamação afetando as articula- ções; inflamação afetando o trato gastrointestinal; inflamação afetando a pe- le; inflamação afetando múltiplos órgãos e tecidos; inflamação associada com doença vascular; inflamação associada com hemicrânia cefaléia; infla- mação associada com cefaléia de tensão; inflamação associada com psoría- se, doença do intestino irritável, periarterite nodosa, tireoidite, anemia aplási- ca, doença de Hodgkin, esclarodoma, febre reumática, diabetes tipo I, mias- tenia grave, sarcoidose, síndrome nefrótica, Síndrome de Behcet, polimiosi- te, gengivite, hipersensibilidade, conjuntivite, esclerose múltipla, e isquemia; neuroinflamação associada com os distúrbios cerebrais; inflamação crônica associada com dano de radiação craniana; condições inflamatórias agudas e condições inflamatórias crônicas; inflamação associada com trauma e mial- gia não inflamatória; inflamação aguda, adesiva, atrófica, catarral, crônica, cirrótica, difusa, disseminada, exudativa, fibrinosa, fibrosante, focal, granu- lomatosa, hiperplásica, hipertrófica, intersticial, metastática, necrótica, oblite- rativa, parenquimatosa, plásica, produtiva, proliferante, pseudomembranosa, purulenta, esclerosante, seroplásica, serosa, simples, específica, subaguda, supurativa, tóxica, traumática, e/ou ulcerativa. bio inflamatório é inflamação associada com psoríase ou doença do intestino
24. Método de acordo com a reivindicação 23, em que o distúr- irritável.
25. Complexo compreendendo um composto associado com um resíduo de serina de uma proteína tendo a fórmula (l)-complexo: <formula>formula see original document page 286</formula> em que: Z1 e Z2 são -OH; L1 é uma ligação covalente, ou uma porção C1-6 alquileno ou C2-6 alquenileno linear ou ramificada opcionalmente substituída; O Anel A é um sistema de anel C5-S monocíclico, C6.io bicíclico ou C10-16 tricíclico opcionalmente substituído saturado, parcialmente insatu- rado ou aromático opcionalmente contendo um ou mais heteroátomos inde- pendentemente selecionados do grupo consistindo em N, S e O; X é uma ligação covalente ou uma cadeia de C1-6 hidrocarboneto bivalente, em que uma, duas ou três unidades de metileno de X são opcio- nalmente e independentemente substituídas com um ou mais -O-, - N=N-, - NR-, -(C=NR)-, -S-, -C(=0)-, -S(O)-, -S(O)2- ou uma porção de fenileno op- cionalmente substituída; cada R’ é hidrogênio, -C(O)R, um grupo de proteção de amino adequado, ou um grupo opcionalmente substituído Ci_6 alifático, Ci_6 heteroa- lifático, C6-I2 arila, ou C6-12 heteroarila; cada R ê hidrogênio ou um grupo opcionalmente substituído Ci- 6 alifático, C-i-6 heteroalifático, C6-I2 arila, ou C6--I2 heteroarila; Ra é (i) hidrogênio, halogênio, -OR, -CF3, -CN, -NO2, -NC1 - SO2R, -SOR, -C(O)R, - CO2R1 -C(O)N(R1)2, -CHO, -N3, -N2R, ou -N(R1)2; ou (ii) Anel B tendo a fórmula: <formula>formula see original document page 287</formula> em que o Anel B é um sistema de anel C5.8 monocíclico, C6--I0 bicíclico ou C-I0-I6 tricíclico opcionalmente substituído saturado, parcialmente insaturado ou aromático opcionalmente contendo um ou mais heteroátomos indepen- dentemente selecionados do grupo consistindo em N, S e O; cada ocorrência de R1 é, independentemente, halogênio, -OR, - CF3, -CN, -NO2, -NC, -SO2R, -SOR, -C(O)R1 -CO2R, -C(O)N(R1)2, -CHO, -N3, -N2R, -N(R1)2, -B(OH2), ou um grupo Ci_8 alifático opcionalmente substituído; cada caso de R2 é, independentemente, halogênio, -OR, -CF3, - CN, -NO2, -NC, -SO2R, -SOR, -C(O)R, -CO2R, -C(O)N(R1)2, -N3, -N2R, - N(R1)2, um grupo Ci_8 alifático ou C6-12 arila opcionalmente substituído; e cada caso de n e m é, independentemente, um número inteiro entre 0 a 10, inclusive; e onde ReSi — Ser — Res2 é uma proteína tendo um compri- mento entre cerca de 400 a cerca de 600 resíduos; e Ser é resíduo de serina Ser241 de FAAH.
26. Complexo de acordo com a reivindicação 25, em que o refe- rido composto é um composto de fórmula (ll)-complexo : <formula>formula see original document page 288</formula> (Il) complexo
27. Complexo de acordo com a reivindicação 25, em que o refe- rido composto é um composto de fórmula (lll)-complexo : <formula>formula see original document page 288</formula> (III) complexo
28. Complexo de acordo com a reivindicação 25, em que o refe- rido composto é um composto de fórmula (lll-a)-complexo : <formula>formula see original document page 288</formula>
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Families Citing this family (38)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JO3598B1 (ar) 2006-10-10 2020-07-05 Infinity Discovery Inc الاحماض والاسترات البورونية كمثبطات اميد هيدروليز الحامض الدهني
DE602007011793D1 (de) 2006-10-18 2011-02-17 Pfizer Prod Inc Biaryl-ether-harnstoffverbindungen
CA2721060A1 (en) * 2008-04-09 2009-10-15 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of fatty acid amide hydrolase
MX342128B (es) * 2008-12-24 2016-09-14 Bial - Portela & C A S A Compuestos farmaceuticos.
WO2010098866A1 (en) 2009-02-27 2010-09-02 Supergen, Inc. Cyclopentathiophene/cyclohexathiophene dna methyltransferase inhibitors
WO2010118155A1 (en) 2009-04-07 2010-10-14 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of fatty acid amide hydrolase
WO2010118159A1 (en) * 2009-04-07 2010-10-14 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of fatty acid amide hydrolase
US9062116B2 (en) 2009-04-23 2015-06-23 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Anti-fatty acid amide hydrolase-2 antibodies and uses thereof
US9149465B2 (en) 2009-05-18 2015-10-06 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Isoxazolines as inhibitors of fatty acid amide hydrolase
US8927551B2 (en) 2009-05-18 2015-01-06 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Isoxazolines as inhibitors of fatty acid amide hydrolase
AR076687A1 (es) * 2009-05-18 2011-06-29 Infinity Pharmaceuticals Inc Isoxazolinas como inhibidores de la amidahidrolasa de acidos grasos y com-posiciones farmaceuticas que los contienen
US8765735B2 (en) 2009-05-18 2014-07-01 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Isoxazolines as inhibitors of fatty acid amide hydrolase
WO2011085216A2 (en) 2010-01-08 2011-07-14 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Use of faah inhibitors for treating parkinson's disease and restless legs syndrome
RU2015143910A (ru) 2010-02-03 2018-12-28 Инфинити Фармасьютикалз, Инк. Ингибиторы амид-гидролазы жирных кислот
US20130224151A1 (en) 2010-03-31 2013-08-29 United States Of America Use of FAAH Inhibitors for Treating Abdominal, Visceral and Pelvic Pain
EP2575823A1 (en) * 2010-05-31 2013-04-10 Yissum Research Development Company of the Hebrew University of Jerusalem Ltd. 3-substituted vinylboronates and uses thereof
MY170236A (en) 2010-10-06 2019-07-11 Glaxosmithkline Llc Benzimidazole derivatives as pi3 kinase inhibitors
WO2012112670A1 (en) * 2011-02-16 2012-08-23 Albert Einstein College Of Medicine Of Yeshiva University Novel lipogenic inhibitors and uses thereof
WO2013049332A1 (en) * 2011-09-29 2013-04-04 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of monoacylglycerol lipase and methods of their use
AU2013280980B2 (en) * 2012-06-25 2017-10-19 Thomas Jefferson University Compositions and methods for treating cancer with aberrant lipogenic signaling
SG11201408419QA (en) * 2012-07-10 2015-01-29 Bayer Pharma AG Method for preparing substituted triazolopyridines
ES2618374T3 (es) * 2012-10-17 2017-06-21 Board Of Supervisors Of Louisiana State University And Agricultural And Mechanical College Composiciones y métodos para mejorar la absorción de glucosa
HK1222849A1 (zh) * 2013-06-07 2017-07-14 Bayer Pharma Aktiengesellschaft 具有作爲mps-1抑制剂的活性的取代的三唑并吡啶类
GB201516504D0 (en) 2015-09-17 2015-11-04 Astrazeneca Ab Imadazo(4,5-c)quinolin-2-one Compounds and their use in treating cancer
FR3051792B1 (fr) * 2016-05-30 2020-01-24 Ecole Superieure De Physique Et De Chimie Industrielles De La Ville De Paris Nouveaux composes, derives de dioxoborolane ou de dioxaborinane fonctionnalises, leur procede de preparation et leurs utilisations
WO2018164959A1 (en) * 2017-03-09 2018-09-13 The Penn State Research Foundation Boron-containing small molecules for inhibiting activity of a receptor-like protein tyrosine phosphatase
CN108409727A (zh) * 2017-10-25 2018-08-17 巨德峰 一种脂肪酰胺水解酶抑制剂及其制备方法
EP3762034B1 (en) 2018-03-05 2025-08-27 Wylder Nation Foundation A fatty acid amide hydrolase (faahi) inhibitor for use in inhibiting the cellular accumulation of a sphingolipid in a subject that has lysosomal storage disease or disorder
EP3632908A1 (en) * 2018-10-02 2020-04-08 Inventiva Inhibitors of the yap/taz-tead interaction and their use in the treatment of cancer
CR20210163A (es) * 2018-10-05 2021-06-24 Pfizer Inhibidores de pde4 que contienen boro
JP7777332B2 (ja) * 2019-02-01 2025-11-28 ザ ボード オブ トラスティーズ オブ ザ レランド スタンフォード ジュニア ユニバーシティー 免疫応答をモジュレートするｅｎｐｐ１阻害剤および方法
ES2960987T3 (es) * 2019-04-12 2024-03-07 Riboscience Llc Derivados de heteroarilo bicíclicos como inhibidores de la ectonucleótido pirofosfatasa fosfodiesterasa 1
WO2021071932A1 (en) * 2019-10-07 2021-04-15 Cornell University Antimicrobial and antiviral effects of c2-c7alkyl boronic acids
US11058695B2 (en) * 2019-11-08 2021-07-13 Myongji University Industry And Academia Cooperation Foundation Inhibitor of carbapenem-hydrolyzing class D beta-lactamases
US11395829B2 (en) * 2019-11-21 2022-07-26 Myongji University Industry And Academia Cooperation Foundation Inhibitors of metallo-beta-lactamases produced by multidrug-resistant bacteria
CN112321625A (zh) * 2020-11-30 2021-02-05 河西学院 一种基于叶酸的mida硼酸酯-萘二甲酰亚胺类化合物及其制备与应用
JP2024516994A (ja) * 2021-05-04 2024-04-18 シグマ－アルドリッチ・カンパニー・リミテッド・ライアビリティ・カンパニー 化学的に連結可能な核ターゲッティングタグ
EP4651865A2 (en) * 2023-01-18 2025-11-26 UWM Research Foundation, Inc. Combination therapy for cancer using ros-activated prodrugs and ros-amplifying therapeutics

Family Cites Families (242)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6013A (en) * 1849-01-09 Improvement in molding and compressing cores
US5025A (en) * 1847-03-20 Horatio allen
DE445224C (de) 1924-04-09 1927-06-01 Edward D Feldman Zarge mit abgeschraegten Seitenkanten
US2693688A (en) * 1951-11-23 1954-11-09 Bocchino Ernest Wrist cigarette lighter
US4270537A (en) 1979-11-19 1981-06-02 Romaine Richard A Automatic hypodermic syringe
US4499082A (en) 1983-12-05 1985-02-12 E. I. Du Pont De Nemours And Company α-Aminoboronic acid peptides
US4596556A (en) 1985-03-25 1986-06-24 Bioject, Inc. Hypodermic injection apparatus
CA1268808A (en) 1985-07-23 1990-05-08 Alan G. Macdiarmid High capacity polyaniline electrodes
GB2201150B (en) 1986-12-17 1991-04-24 Nii Prikladnych 2-(4,3-disubstituted phenyl)-5-alkyl-1,3,2-dioxaborinane derivatives and liquid crystal material
CA1283827C (en) 1986-12-18 1991-05-07 Giorgio Cirelli Appliance for injection of liquid formulations
GB8704027D0 (en) 1987-02-20 1987-03-25 Owen Mumford Ltd Syringe needle combination
US4941880A (en) 1987-06-19 1990-07-17 Bioject, Inc. Pre-filled ampule and non-invasive hypodermic injection device assembly
US4790824A (en) 1987-06-19 1988-12-13 Bioject, Inc. Non-invasive hypodermic injection device
US4940460A (en) 1987-06-19 1990-07-10 Bioject, Inc. Patient-fillable and non-invasive hypodermic injection device assembly
DE3807862A1 (de) * 1988-03-10 1989-09-21 Merck Patent Gmbh Smektische fluessigkristallphase
US5273680A (en) 1988-03-10 1993-12-28 Merck Patent Gesellschaft Mit Beschrankter Haftung Fluorinated oligophenyls and their use in liquid crystal materials
US5339163A (en) 1988-03-16 1994-08-16 Canon Kabushiki Kaisha Automatic exposure control device using plural image plane detection areas
FR2638359A1 (fr) 1988-11-03 1990-05-04 Tino Dalto Guide de seringue avec reglage de la profondeur de penetration de l'aiguille dans la peau
GB8829296D0 (en) 1988-12-15 1989-01-25 Ici Plc Anti-tumour compounds
US5312335A (en) 1989-11-09 1994-05-17 Bioject Inc. Needleless hypodermic injection device
US5064413A (en) 1989-11-09 1991-11-12 Bioject, Inc. Needleless hypodermic injection device
DE59108963D1 (de) 1990-02-01 1998-05-20 Merck Patent Gmbh Verfahren zur Umsetzung von fluorierten Aromaten mit Elektrophilen
DE4014488A1 (de) 1990-05-07 1991-11-14 Merck Patent Gmbh Dioxaborinane und fluessigkristallines medium
US5190521A (en) 1990-08-22 1993-03-02 Tecnol Medical Products, Inc. Apparatus and method for raising a skin wheal and anesthetizing skin
US5527288A (en) 1990-12-13 1996-06-18 Elan Medical Technologies Limited Intradermal drug delivery device and method for intradermal delivery of drugs
EP0501268B1 (de) * 1991-02-25 1996-06-12 F. Hoffmann-La Roche Ag Flüssigkristalline Verbindungen mit endständigem 1-Alkinylrest
DE69206795T2 (de) 1991-04-30 1996-09-05 Procter & Gamble ARYLBORONSäURE ENTHALTENDE FLüSSIGWASCHMITTEL
GB2258232B (en) 1991-07-31 1995-03-15 Merck Patent Gmbh Alkoxymethylene fluoroterphenyls and liquid crystalline medium
GB9118204D0 (en) 1991-08-23 1991-10-09 Weston Terence E Needle-less injector
SE9102652D0 (sv) 1991-09-13 1991-09-13 Kabi Pharmacia Ab Injection needle arrangement
GB9300059D0 (en) 1992-01-20 1993-03-03 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives
US5328483A (en) 1992-02-27 1994-07-12 Jacoby Richard M Intradermal injection device with medication and needle guard
CH683522A5 (de) 1992-03-13 1994-03-31 Hoffmann La Roche Verfahren zur Herstellung von Diarylen.
FR2688790B1 (fr) 1992-03-23 1994-05-13 Rhone Poulenc Chimie Compositions a base de polyorganosiloxanes a groupements fonctionnels reticulables et leur utilisation pour la realisation de revetements anti-adhesifs.
FR2688783A1 (fr) 1992-03-23 1993-09-24 Rhone Poulenc Chimie Nouveaux borates d'onium ou de complexe organometallique amorceurs cationiques de polymerisation.
US5541061A (en) 1992-04-29 1996-07-30 Affymax Technologies N.V. Methods for screening factorial chemical libraries
PL167141B1 (pl) 1992-05-12 1995-07-31 Wojskowa Akad Tech Sposób otrzymywania związków ciekłokrystalicznych zawierających pierścień 1,3-dioksa- -2-boranu
JP3255965B2 (ja) 1992-05-26 2002-02-12 昭和シェル石油株式会社 反強誘電性液晶化合物
DE4220065A1 (de) 1992-06-19 1993-12-23 Merck Patent Gmbh Verfahren zur Herstellung von Pyrimidin-Derivaten
US5383851A (en) 1992-07-24 1995-01-24 Bioject Inc. Needleless hypodermic injection device
GB9220189D0 (en) 1992-09-24 1992-11-04 Central Research Lab Ltd Dioxane derivatives
US5569189A (en) 1992-09-28 1996-10-29 Equidyne Systems, Inc. hypodermic jet injector
GB9220750D0 (en) * 1992-10-02 1992-11-18 Merck Patent Gmbh Liquid crystalline material forming ananisotropic
DE4236103A1 (de) 1992-10-26 1994-04-28 Hoechst Ag Verfahren zur Kreuzkupplung von aromatischen Boronsäuren mit aromatischen Halogenverbindungen oder Perfluoralkylsulfonaten
US5334144A (en) 1992-10-30 1994-08-02 Becton, Dickinson And Company Single use disposable needleless injector
DE69314148T2 (de) 1992-12-17 1998-01-15 Valeo Systemes Essuyage Stromversorgungsverfahren und -vorrichtung für einen elektrischen Motor zum Antrieb eines Scheibenwischers eines Kraftfahrzeugs
TW240217B (pt) 1992-12-30 1995-02-11 Glaxo Group Ltd
US5576220A (en) 1993-02-19 1996-11-19 Arris Pharmaceutical Corporation Thin film HPMP matrix systems and methods for constructing and displaying ligands
FR2702485B1 (fr) 1993-03-10 1995-04-14 Rhone Poulenc Chimie Compositions à base de polyorganosiloxanes réticulables par voie cationique et leur utilisation dans le domaine de l'antiadhérence papier, de la protection des fibres optiques et des circuits imprimés.
US5563127A (en) 1993-03-24 1996-10-08 The Dupont Merck Pharmaceutical Company Boronic acid and ester inhibitors of thrombin
GB2278841A (en) * 1993-06-11 1994-12-14 Secr Defence Liquid crystal compounds, mixtures and devices
US5417885A (en) 1993-08-03 1995-05-23 Showa Shell Sekiyu Kabushiki Kaisha Antiferroelectric liquid crystal compound
US5431842A (en) 1993-11-05 1995-07-11 The Procter & Gamble Company Liquid detergents with ortho-substituted phenylboronic acids for inhibition of proteolytic enzyme
JPH07145174A (ja) 1993-11-22 1995-06-06 Takeda Chem Ind Ltd ジオキサボリナン系化合物、それらの製造方法、該化合物を含む液晶組成物および該組成物を用いた液晶光変調装置
JPH07165717A (ja) 1993-12-16 1995-06-27 Sumitomo Chem Co Ltd 複素環化合物およびその製造法
JPH07206715A (ja) 1994-01-21 1995-08-08 Sumitomo Chem Co Ltd 複素環化合物の製造法
DE19502178A1 (de) 1994-01-27 1995-08-03 Hoechst Ag Thiadiazolderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Vorprodukte zur Herstellung von Flüssigkristallen
WO1995024176A1 (en) 1994-03-07 1995-09-14 Bioject, Inc. Ampule filling device
US5466220A (en) 1994-03-08 1995-11-14 Bioject, Inc. Drug vial mixing and transfer device
US5643893A (en) 1994-06-22 1997-07-01 Macronex, Inc. N-substituted-(Dihydroxyboryl)alkyl purine, indole and pyrimidine derivatives, useful as inhibitors of inflammatory cytokines
GB2290787B (en) 1994-06-30 1998-10-28 Merck Patent Gmbh Benzene derivatives and a liquid-crystalline medium
JP3702426B2 (ja) 1994-08-03 2005-10-05 関東化学株式会社 トリフルオロメチルベンゼン誘導体および液晶組成物
FR2724660B1 (fr) 1994-09-16 1997-01-31 Rhone Poulenc Chimie Amorceurs de reticulation, par voie cationique, de polymeres a groupements organofonctionnels, compositions a base de polyorganosiloxanes reticulables et contenant ces amorceurs et application desdites compositions en antiadherence
JPH0892137A (ja) 1994-09-26 1996-04-09 Sumitomo Chem Co Ltd 芳香族エステル化合物、その製造法および用途
FR2727416A1 (fr) 1994-11-24 1996-05-31 Rhone Poulenc Chimie Nouveaux amorceurs cationiques thermoactivables, de polymerisation et/ou de reticulation et compositions monomeres et/ou polymeres fonctionnels les mettant en oeuvre
DE4445224B4 (de) 1994-12-17 2014-03-27 Merck Patent Gmbh Benzolderivate
US5599302A (en) 1995-01-09 1997-02-04 Medi-Ject Corporation Medical injection system and method, gas spring thereof and launching device using gas spring
US5716542A (en) * 1995-04-24 1998-02-10 Takasago International Corporation Liquid crystal compound and liquid crystal composition containing the same
US5730723A (en) 1995-10-10 1998-03-24 Visionary Medical Products Corporation, Inc. Gas pressured needle-less injection device and method
US6271015B1 (en) 1995-06-12 2001-08-07 The Scripps Research Institute Fatty-acid amide hydrolase
JP3783246B2 (ja) 1995-07-18 2006-06-07 大日本インキ化学工業株式会社 ｐ−テルフェニル誘導体
EP0755918B1 (de) * 1995-07-28 2000-09-06 Rolic AG Photovernetzbare flüssigkristalline 1,2-Phenylen-Derivate
EP0846670A4 (en) 1995-08-09 1999-01-13 Chisso Corp CYCLOHEXANE DERIVATIVES AND LIQUID CRYSTAL COMPOSITIONS
US5893397A (en) 1996-01-12 1999-04-13 Bioject Inc. Medication vial/syringe liquid-transfer apparatus
FR2745288B1 (fr) 1996-02-27 1998-04-17 Adir Nouveaux derives de l'acide boronique, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
GB9605334D0 (en) 1996-03-13 1996-05-15 British Nuclear Fuels Plc Biodecontamination reactor
GB9607549D0 (en) 1996-04-11 1996-06-12 Weston Medical Ltd Spring-powered dispensing device
JP3555325B2 (ja) 1996-04-12 2004-08-18 チッソ株式会社 ビアリール誘導体の製造方法
US5892131A (en) * 1997-05-29 1999-04-06 American Cyanamid Company Process for the preparation of pesticidal fluoroolefin compounds
US5849958A (en) 1997-03-17 1998-12-15 American Cyanamid Company 1,4,diaryl-2-fluoro-2-butene insecticidal and acaricidal agents
DK0811593T3 (da) 1996-06-03 2002-09-02 Basf Ag 1,4-diaryl-2-flour-2-buten som insektcider og acaricider
US5998673A (en) 1996-06-03 1999-12-07 American Cyanamid Company 1, 4-diaryl-2-fluoro-2-butene insecticidal and acaricidal agents
ZA974582B (en) 1996-06-03 1998-11-26 American Cyanamid Co Process and intermediate compounds for the preparation of pesticidal fluoroolefin compounds
CA2206192A1 (en) 1996-06-13 1997-12-13 F. Hoffmann-La Roche Ag Modulation of lc132 (opioid-like) receptor function
JPH101450A (ja) * 1996-06-14 1998-01-06 Chisso Corp フッ素置換アルキルエーテル化合物、液晶組成物および液晶表示素子
US5856537A (en) 1996-06-26 1999-01-05 The Scripps Research Institute Inhibitors of oleamide hydrolase
JPH1025261A (ja) 1996-07-09 1998-01-27 Chisso Corp フェノール誘導体の製造方法
ES2212119T3 (es) 1996-07-31 2004-07-16 SHIONOGI &amp; CO., LTD. Nuevos compuestos de p-terfenilo.
FR2752582B1 (fr) 1996-08-21 2003-06-13 Rhone Poulenc Chimie Compositions a base de polyorganosiloxanes a groupements fonctionnels reticulables et leur utilisation pour la realisation de revetements anti-adherents
JP3899557B2 (ja) 1996-08-21 2007-03-28 大日本インキ化学工業株式会社 フルオロビフェニル誘導体
JP4526605B2 (ja) 1996-08-28 2010-08-18 チッソ株式会社 ラテラルハロゲン置換基を有する４環化合物および液晶組成物
US6177440B1 (en) 1996-10-30 2001-01-23 Eli Lilly And Company Substituted tricyclics
JPH10152491A (ja) 1996-11-21 1998-06-09 Dai Ichi Seiyaku Co Ltd 結晶性カルバペネム化合物
AU5066798A (en) 1996-11-25 1998-06-22 Chisso Corporation 3,3'-difluorobiphenyl derivatives, liquid crystal compositions, and liquid crystal display elements
US5925672A (en) 1996-12-06 1999-07-20 Neurosciences Research Foundation, Inc. Methods of treating mental diseases, inflammation and pain
FR2757530A1 (fr) 1996-12-24 1998-06-26 Rhodia Chimie Sa Utilisation pour la stereophotolithographie - d'une composition liquide photoreticulable par voie cationique comprenant un photoamorceur du type sels d'onium ou de complexes organometalliques
FR2757870B1 (fr) 1996-12-30 1999-03-26 Rhodia Chimie Sa Utilisation de compositions silicones reticulables par voie cationique sous uv et d'un photoamorceur du type borate d'onium, pour le revetements de joints plats, notamment de joints de culasse
FR2758329B1 (fr) 1997-01-16 1999-02-12 Synthelabo Derives d'imidazole-4-butane boronique, leur preparation et leur utilisation en therapeutique
FR2758560B1 (fr) 1997-01-20 2000-02-04 Adir Nouveaux derives d'acides aminophenylboronique, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
FR2758723B1 (fr) 1997-01-28 1999-04-23 Sanofi Sa Utilisation des antagonistes des recepteurs aux cannabinoides centraux pour la preparation de medicaments
WO1998035924A1 (en) 1997-02-13 1998-08-20 Chisso Corporation Liquid-crystalline compounds having bicyclo[1.1.1]pentane structure, liquid-crystal composition, and liquid-crystal display element
DE19710614A1 (de) 1997-03-14 1998-09-17 Hoechst Ag (1,2,4)-Thiadiazolderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung
DK0984961T3 (da) * 1997-04-01 2001-09-17 Astrazeneca Ab Azaindener
US5993412A (en) 1997-05-19 1999-11-30 Bioject, Inc. Injection apparatus
AU8140898A (en) 1997-06-13 1998-12-30 Northwestern University Inhibitors of beta-lactamases and uses therefor
IT1298087B1 (it) 1998-01-08 1999-12-20 Fiderm S R L Dispositivo per il controllo della profondita' di penetrazione di un ago, in particolare applicabile ad una siringa per iniezioni
ID26346A (id) * 1998-03-31 2000-12-14 Shionogi & Co PROSES PEMBUATAN TURUNAN ASAM 5-HIDROKSIBENZO (b)TIOFEN-3-KARBOKSILAT
DE19909761A1 (de) 1998-04-17 1999-10-21 Merck Patent Gmbh Benzofuran- und Benzodifuran-Derivate
DZ2769A1 (fr) 1998-04-17 2003-12-01 Lilly Co Eli Composés tricycliques substitués.
CA2269561C (en) * 1998-04-22 2007-06-05 Dainippon Ink And Chemicals, Inc. Naphthalene derivative and liquid crystal composition comprising the same
JP2000001463A (ja) 1998-06-12 2000-01-07 Dainippon Ink & Chem Inc ４−シアノベンゼン誘導体の製造方法
GB9814450D0 (en) 1998-07-04 1998-09-02 Sharp Kk Novel compounds
GB2339778A (en) 1998-07-17 2000-02-09 Secr Defence Terphenyl Liquid Crystals
WO2000020466A1 (de) 1998-10-01 2000-04-13 Targor Gmbh Katalysatorsystem
DE19857765A1 (de) 1998-12-15 2000-06-21 Clariant Gmbh Verfahren zur Herstellung von para-Oxadiazolyl-phenyl-boronsäuren
DE19858594A1 (de) 1998-12-18 2000-06-21 Merck Patent Gmbh Verfahren zur Herstellung von Cyanbenzolboronsäuren
WO2000037476A1 (de) 1998-12-19 2000-06-29 Basell Polyolefine Gmbh Verfahren zur herstellung von mono- oder di-organo-boranen
WO2000042213A1 (en) 1999-01-13 2000-07-20 The Research Foundation Of State University Of New York A novel method for designing protein kinase inhibitors
JP4507294B2 (ja) 1999-05-27 2010-07-21 チッソ株式会社 ビアリール誘導体の製造方法
JP2001039975A (ja) 1999-07-26 2001-02-13 Eisai Co Ltd スルホキシド誘導体の結晶およびその製造法
JP2003509507A (ja) 1999-09-21 2003-03-11 キネティック リミテッド 液晶化合物
US6309406B1 (en) 1999-11-24 2001-10-30 Hamit-Darwin-Fresh, Inc. Apparatus and method for inducing epileptic seizures in test animals for anticonvulsant drug screening
EP1236726B1 (en) * 1999-12-03 2004-12-01 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Triazaspiro 5.5]undecane derivatives and drugs containing the same as the active ingredient
US20030096854A1 (en) 2002-06-12 2003-05-22 Ho-Shen Lin Substituted tricyclics
FR2805273B1 (fr) 2000-02-18 2006-08-11 Rhodia Chimie Sa Traitement de surface de materiau plastique avec une composition a fonctions reactives polymerisable et/ou reticulable
DE10009714A1 (de) 2000-03-01 2001-09-06 Targor Gmbh Verfahren zur Herstellung von Mono- oder Di-organo-boranen
EP1130114A1 (en) * 2000-03-03 2001-09-05 Dr. van Haeringen Laboratorium B.V. Universal variable fragments
GB2362882A (en) 2000-06-02 2001-12-05 Sharp Kk Liquid crystalline optionally laterally fluorinated terphenyl with chiral 3,4-di[(un)saturated-alkoxy]butoxy or 1,4-di[(un)saturated-alkoxy]but-2-oxy terminus
CA2419238A1 (en) 2000-08-16 2002-02-21 University Of Alberta Non-pressurized methods for the preparation of conjugated solid supports for boronic acids
JP2004509084A (ja) 2000-08-23 2004-03-25 イーライ・リリー・アンド・カンパニー オキサゾリル−アリールオキシ酢酸誘導体およびそのｐｐａｒアゴニストとしての使用
US6927216B2 (en) * 2000-10-03 2005-08-09 Bristol-Myers Squibb Pharma Company Cyclic sulfonyl compounds as inhibitors of metalloproteases
ES2335478T3 (es) 2000-10-05 2010-03-29 Millennium Pharmaceuticals, Inc. 32144, una hidrolasa humana de amidas de acidos grasos y sus usos.
GB0100110D0 (en) * 2001-01-04 2001-02-14 Univ Leeds Modulation of calcium channel activity
WO2002057273A1 (en) 2001-01-20 2002-07-25 Trigen Limited Serine protease inhibitors comprising a hydrogen-bond acceptor
JP4721027B2 (ja) 2001-03-29 2011-07-13 Ｄｉｃ株式会社 フェニルピリミジン誘導体の製造方法
US20030022864A1 (en) 2001-04-24 2003-01-30 Ishaq Khalid S. 9-[(5-dihydroxyboryl)-pentyl] purines, useful as an inhibitor of inflammatory cytokines
US7962950B2 (en) * 2001-06-29 2011-06-14 Hewlett-Packard Development Company, L.P. System and method for file system mandatory access control
US6858592B2 (en) 2001-06-29 2005-02-22 Genzyme Corporation Aryl boronic acids for treating obesity
US6890940B2 (en) * 2001-06-29 2005-05-10 Kowa Co., Ltd. Bis(2-aryl-5-pyridyl) derivatives
US6617125B2 (en) 2001-06-29 2003-09-09 Perkinelmer Life Sciences, Inc. Compositions for enhanced catalyzed reporter deposition
ATE303389T1 (de) 2001-07-09 2005-09-15 Merck Patent Gmbh Thienothiophen-derivate
WO2003033002A1 (en) * 2001-10-11 2003-04-24 Ono Pharmaceutical Co Intracellular calcium concentration increase inhibitors
CA2462348A1 (en) 2001-10-12 2003-04-24 Dow Global Technologies Inc. Metal complex compositions and their use as catalysts to produce polydienes
ATE360054T1 (de) 2001-11-07 2007-05-15 Merck Patent Gmbh Flüssigkristalline verbindung, flüssigkristallines medium und flüssigkristallanzeige
GB0126844D0 (en) 2001-11-08 2002-01-02 Qinetiq Ltd Novel compounds
WO2003045228A2 (en) * 2001-11-26 2003-06-05 Trustees Of Tufts College Methods for treating autoimmune disorders, and reagents related thereto
DE10201764A1 (de) 2002-01-18 2003-07-31 Bayer Cropscience Ag Substituierte 4-Aminopyridin-Derivate
WO2003064484A1 (en) 2002-01-28 2003-08-07 Dow Global Technologies Inc. Metal complex compositions based on cobalt and their use as polymerization catalyst for olefins and dienes
DE10206759A1 (de) * 2002-02-19 2003-08-28 Dragoco Gerberding Co Ag Synergistische Mischungen von 1,2-Alkandiolen
DE10211597A1 (de) 2002-03-15 2003-10-02 Merck Patent Gmbh Verfahren zur Herstellung von Ringverbindungen
AU2003223930A1 (en) * 2002-06-14 2003-12-31 Novo Nordisk A/S Pharmaceutical use of boronic acids and esters thereof
KR100693367B1 (ko) 2002-06-27 2007-03-12 아스텔라스세이야쿠 가부시키가이샤 아미노알콜 유도체
US7045652B2 (en) * 2002-07-03 2006-05-16 Pfizer Inc Processes for preparing substituted aryl boronic acids
EP1388538B1 (en) * 2002-07-09 2010-09-01 Merck Patent GmbH Polymerisation Initiator
US20040020447A1 (en) * 2002-08-05 2004-02-05 William Taylor Method and apparatus for advancing air into a fuel reformer by use of an engine vacuum
US20040115475A1 (en) 2002-08-14 2004-06-17 Matsushita Electric Industrial Co., Ltd. Aromatic methylidene compound, methylstyrul compound for producing the same, production electroluminescent element
WO2004043926A1 (en) * 2002-11-11 2004-05-27 Bayer Healthcare Ag Phenyl or heteroaryl amino alkane derivatives as ip receptor antagonist
JP2006516095A (ja) 2002-11-14 2006-06-22 ザ スクリップス リサーチ インスティテュート 脂肪酸アミドヒドロラーゼ（ｆａａｈ）の結晶形
DE50307629D1 (de) 2002-11-27 2007-08-16 Merck Patent Gmbh Tetrahydropyran-derivate
US6924269B2 (en) 2002-12-04 2005-08-02 Vdf Futureceuticals, Inc. Enzyme inhibitors and methods therefor
US7390806B2 (en) 2002-12-18 2008-06-24 Anacor Pharmaceuticals, Inc. Antibiotics containing borinic acid complexes and methods of use
JP4472691B2 (ja) * 2003-02-21 2010-06-02 キエシ・フアルマチエウテイチ・ソチエタ・ペル・アチオニ 神経変性疾患の処置のための１−フェニルアルカンカルボン酸誘導体
EP2295433A3 (en) 2003-03-06 2011-07-06 Eisai R&D Management Co., Ltd. JNK inhibitors
WO2004080989A1 (ja) 2003-03-10 2004-09-23 Sumitomo Chemical Company Limited フラン化合物の製造方法
EP1613625A1 (en) * 2003-03-14 2006-01-11 AstraZeneca AB Novel fused triazolones and the uses thereof
DE10325438A1 (de) 2003-05-21 2004-12-09 Bayer Cropscience Ag Difluormethylbenzanilide
EP1656370B1 (en) 2003-06-03 2012-08-15 Rib-X Pharmaceuticals, Inc. Biaryl heterocyclic compounds and methods of making and using the same
CA2528587A1 (en) * 2003-06-10 2005-01-20 Fulcrum Pharmaceuticals, Inc. .beta.-lactamase inhibitors and methods of use thereof
US7017590B2 (en) * 2003-06-10 2006-03-28 Vivienne Joyce Mackinder Microwavable hair curling device
BRPI0411582A (pt) 2003-06-16 2006-08-08 Anacor Pharmaceuticals Inc substáncias terapêuticas contendo boro hidroliticamente resistentes e método de uso
EP1652770A1 (en) * 2003-06-25 2006-05-03 Valery Ilyich Smetannikov Device for cargo disposition in an aircraft and for jettison said cargo therefrom
DE10337497A1 (de) 2003-08-14 2005-03-10 Bayer Cropscience Ag 4-Biphenylsubstituierte-Pyrazolidin-3,5-dion-Derivate
US20070293542A1 (en) 2003-10-16 2007-12-20 Cali Brian M Selective Cox-2 Inhibitors
WO2005041904A2 (en) * 2003-10-31 2005-05-12 Fulcrum Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of coronavirus protease and methods of use thereof
ATE369335T1 (de) 2003-11-10 2007-08-15 Microbia Inc 4-biarylyl-1-phenylazetidin-2-one
WO2005051908A1 (en) * 2003-11-25 2005-06-09 Novo Nordisk A/S Indole derivatives for use as chemical uncoupler
US20070010559A1 (en) 2003-11-25 2007-01-11 Novo Nordisk A/S Indole derivatives for use as chemical uncoupler
JP4491666B2 (ja) 2003-12-02 2010-06-30 東ソー株式会社 フルオレン骨格を有するアリールアミン誘導体の製造方法とその合成中間体
GB2410745B (en) 2004-02-06 2007-07-25 Merck Patent Gmbh Cholestanyl derivatives
RU2358969C2 (ru) 2004-02-13 2009-06-20 Баниу Фармасьютикал Ко., Лтд. Конденсированное 4-оксопиримидиновое производное
GB0403744D0 (en) 2004-02-20 2004-03-24 Astrazeneca Ab Chemical process
KR200349335Y1 (ko) 2004-02-21 2004-05-06 김노석 절수용 밸브
EP1577154B1 (de) * 2004-03-19 2007-01-17 Alfmeier Präzision Ag Baugruppen und Systemlösungen Fahrzeugsitz mit einer schwenkbar gelagerten kopfstütze
WO2006015123A1 (en) * 2004-07-27 2006-02-09 Sgx Pharmaceuticals, Inc. Pyrrolo-pyridine kinase modulators
TWM265652U (en) * 2004-08-03 2005-05-21 Premier Image Technology Corp Solid integration rod for DLP
DE102004041530A1 (de) 2004-08-27 2006-03-02 Bayer Cropscience Ag Biphenylthiazolcarboxamide
DE102004041532A1 (de) 2004-08-27 2006-03-02 Bayer Cropscience Ag Biphenylthiazolcarboxamide
US20080319044A1 (en) * 2004-11-01 2008-12-25 Nuada, Llc Compounds and Methods of Use Thereof
EP1812451A4 (en) 2004-11-01 2009-10-21 Nuada Llc COMPOUNDS AND METHODS OF USE THEREOF
US20080269204A1 (en) 2004-11-01 2008-10-30 Tatyana Dyakonov Compounds and Methods of Use Thereof
KR20070086076A (ko) 2004-11-12 2007-08-27 트러스티즈 오브 터프츠 칼리지 리파아제 억제제
DE102005023834A1 (de) 2004-11-20 2006-05-24 Bayer Healthcare Ag Substituierte[(Phenylethanoyl)amino]benzamide
US7425281B2 (en) 2004-12-02 2008-09-16 Displaytech, Inc. Liquid crystal compositions comprising an organogermanium compound and methods for using the same
US7553496B2 (en) 2004-12-21 2009-06-30 University Of Kentucky Research Foundation VEGF-A as an inhibitor of angiogenesis and methods of using same
CN101103026A (zh) 2005-01-14 2008-01-09 健亚生物科技公司 用于治疗病毒感染的吲哚衍生物
WO2006086562A2 (en) 2005-02-09 2006-08-17 Microbia, Inc. Phenylazetidinone derivatives
EP2343304B1 (en) 2005-02-16 2015-06-10 Anacor Pharmaceuticals, Inc. Biocidal boronophthalide compounds
GB2436766B (en) 2005-02-22 2012-02-08 Sumation Co Ltd High bandgap arylene polymers
EP1863513A2 (en) * 2005-03-11 2007-12-12 The University of North Carolina at Chapel Hill Potent and specific immunoproteasome inhibitors
GB2424881B (en) 2005-04-07 2010-11-24 Merck Patent Gmbh Halophenyl derivatives of bisalkylfluorene
JP4792796B2 (ja) 2005-04-08 2011-10-12 東ソー株式会社 ２，３−ジハロビフェニレン誘導体、その前駆化合物及び製造方法
WO2006122186A2 (en) 2005-05-10 2006-11-16 Microbia, Inc. 1,4-diphenyl-3-hydroxyalkyl-2-azetidinone derivatives for treating hypercholestrolemia
TW200740752A (en) 2005-05-13 2007-11-01 Microbia Inc 4-Biarylyl-1-phenylazetidin-2-ones
EP1726581A1 (en) 2005-05-25 2006-11-29 Fraunhofer-Gesellschaft zur Förderung der angewandten Forschung e.V. Synthesis of novel monomers containing the Trifluorovinylidene-group and the Cyanato-group and polymers thereof
WO2006133559A1 (en) 2005-06-14 2006-12-21 Merck Frosst Canada Ltd. Reversible inhibitors of monoamine oxidase a and b
KR100730140B1 (ko) 2005-07-15 2007-06-19 삼성에스디아이 주식회사 트리아진계 화합물 및 이를 이용한 유기 발광 소자
KR100659088B1 (ko) 2005-07-15 2006-12-21 삼성에스디아이 주식회사 디플루오로피리딘계 화합물 및 이를 이용한 유기 발광 소자
DE102005037925A1 (de) 2005-08-11 2007-02-15 Merck Patent Gmbh Hydro-cyclopenta[a]naphthaline
US7589239B2 (en) * 2005-09-02 2009-09-15 Auspex Pharmaceuticals Therapeutic agents for the treatment of cancer, metabolic diseases and skin disorders
MX2008003432A (es) 2005-09-13 2008-03-27 Bayer Cropscience Ag Derivados plaguicidas de bifenilamidina.
EP1959951B1 (en) 2005-12-01 2009-12-23 F. Hoffmann-la Roche AG Heteroaryl substituted piperidine derivatives as l-cpt1 inhibitors
KR101408026B1 (ko) 2005-12-02 2014-06-20 사켐,인코포레이티드 음이온-교환 치환 크로마토그래피 공정 및 음이온-교환치환 크로마토그래피 공정에서 디스플레이서 화합물들로서사용하기 위한 음이온성 유기 화합물들
KR20080110984A (ko) 2005-12-30 2008-12-22 아나코르 파마슈티칼스 인코포레이티드 보론함유 소분자
EP1976495A2 (en) * 2006-01-06 2008-10-08 Aarhus Universitet Compounds acting on the serotonin transporter
GB0602046D0 (en) 2006-02-01 2006-03-15 Smithkline Beecham Corp Compounds
PT1988779E (pt) 2006-02-16 2015-09-04 Anacor Pharmaceuticals Inc Moléculas pequenas contendo boro como agentes antiinflamatórios
AR059898A1 (es) * 2006-03-15 2008-05-07 Janssen Pharmaceutica Nv Derivados de 3-ciano-piridona 1,4-disustituida y su uso como moduladores alostericos de los receptores mglur2
DE102007009944B4 (de) 2006-03-15 2016-04-28 Merck Patent Gmbh Flüssigkristallines Medium und seine Verwendung
US20090170845A1 (en) 2006-04-13 2009-07-02 Aegera Therapeutics Inc. USE OF IMIDAZO[2,1-b]-1,3,4-THIADIAZOLE-2-SULFONAMIDE COMPOUNDS TO TREAT NEUROPATHIC PAIN
JP5145753B2 (ja) 2006-04-20 2013-02-20 Ｊｎｃ株式会社 フルオロイソプロピル基を側鎖として有する化合物およびこれを用いた液晶組成物
RU2008152367A (ru) * 2006-06-12 2010-07-20 Анакор Фармасьютикалз, Инк. (Us) Соединения для лечения периодонтального заболевания
US7838542B2 (en) * 2006-06-29 2010-11-23 Kinex Pharmaceuticals, Llc Bicyclic compositions and methods for modulating a kinase cascade
KR20090033417A (ko) 2006-07-27 2009-04-03 씨브이 쎄러퓨틱스, 인코포레이티드 중독의 치료에서의 ａｌｄｈ-2 저해제
JP4881095B2 (ja) * 2006-07-28 2012-02-22 株式会社東海理化電機製作所 キーシステム
US8236783B2 (en) 2006-08-15 2012-08-07 Duke University ROS-sensitive iron chelators and methods of using the same
EP2052055B1 (de) 2006-08-16 2011-07-06 Merck Patent GmbH Cyclohexen-verbindungen für flüssigkristalline mischungen
DE102007038618A1 (de) 2006-09-13 2008-03-27 Merck Patent Gmbh Fluorphenyl-Verbindungen für flüssigkristalline Mischungen
WO2008039829A2 (en) 2006-09-26 2008-04-03 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Diphenylheterocycle cholesterol absorption inhibitors
WO2008039827A2 (en) * 2006-09-26 2008-04-03 Aeris Therapeutics, Inc. Polymer systems for lung volume reduction therapy
JO3598B1 (ar) 2006-10-10 2020-07-05 Infinity Discovery Inc الاحماض والاسترات البورونية كمثبطات اميد هيدروليز الحامض الدهني
DE602007011793D1 (de) 2006-10-18 2011-02-17 Pfizer Prod Inc Biaryl-ether-harnstoffverbindungen
KR101435236B1 (ko) 2007-01-24 2014-08-28 제이엔씨 석유 화학 주식회사 액정성 화합물, 액정 조성물 및 액정 표시 소자
EP2116522B1 (en) 2007-02-28 2013-09-18 JNC Corporation Pentacyclic liquid crystal compound having cf<sb>2</sb>o bonding group, liquid crystal composition and liquid crystal display
TW200900065A (en) 2007-03-07 2009-01-01 Janssen Pharmaceutica Nv 3-cyano-4-(4-pyridinyloxy-phenyl)-pyridin-2-one derivatives
US20080280991A1 (en) 2007-05-08 2008-11-13 Auspex Pharmaceuticals, Inc. Substituted naphthalenes
DE102007030269B4 (de) * 2007-06-28 2014-07-17 Mitsubishi Hitachi Power Systems Europe Gmbh Kohlenstaubbrenner zur Verfeuerung von in Dichtstromförderung zugeführtem Brennstoff
WO2009011904A1 (en) 2007-07-19 2009-01-22 Renovis, Inc. Compounds useful as faah modulators and uses thereof
CA2721060A1 (en) 2008-04-09 2009-10-15 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of fatty acid amide hydrolase
US8237002B2 (en) 2008-05-08 2012-08-07 Sumitomo Chemical Company, Limited Method for producing unsaturated organic compound
DE102008023801A1 (de) 2008-05-15 2009-11-19 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Substituierte Imidazo- und Triazolopyrimidine, Imidazo- und Pyrazolopyrazine und Imidazotriazine
WO2010118159A1 (en) 2009-04-07 2010-10-14 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of fatty acid amide hydrolase
RU2015143910A (ru) 2010-02-03 2018-12-28 Инфинити Фармасьютикалз, Инк. Ингибиторы амид-гидролазы жирных кислот

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