BRPI0719365A2

BRPI0719365A2 - Poliformos de sal de succinato de 2-[6-(3-amino-piperidin-1-il)-3-metil-2,4-dioxo-3,4-dihidro -2h-pirimidin-1-ilmetil]-4-fluoro-benzonitrila e métodos de uso dos mesmos

Info

Publication number: BRPI0719365A2
Application number: BRPI0719365-3A
Authority: BR
Inventors: Ron C Kelly; Lien H Koztecki
Original assignee: Takeda Pharmaceutical
Priority date: 2006-11-29
Filing date: 2007-11-29
Publication date: 2014-02-04
Also published as: US20120197018A1; IL198866A0; EA200970519A1; AR064035A1; TW200838536A; KR20090086619A; EP2102185A1; JP2010511063A; MX2009005588A; NO20092249L; US20080227798A1; CN101573351A; JP5284272B2; CA2670776A1; PE20081394A1; CN101573351B; ZA200903870B; WO2008067465A1; TN2009000215A1; ECSP099465A

Description

POLIMORFOS DE SAL DE SUCCINATO DE 2 -[6 -(3-AMINO-PIPERIDIN- 1 - IL) - 3 -METIL- 2 , 4 -DIOXO-3,4 -DIHIDRO- 2H-PIRIMIDIN-1 - ILMETIL]-4-FLUORO-BENZONITRILA E MÉTODOS DE USO DOS MESMOS

CAMPO DA INVENÇÃO A presente invenção relaciona-se geralmente às formas

polimórficas do sal de ácido succínico de 2-[6-(3-amino- piperidin-l-il)-3-metil-2,4-dioxo-3 , 4-dihidro-2H-pirimidin- 1-ilmetil]-4-fluoro-benzonitrila, (referido aqui como "Composto I") e métodos para sua preparação. A presente

invenção também relaciona-se às composições farmacêuticas, kits e artigos da manufatura compreendendo polimorfos de Composto I, e métodos de seu uso.

DESCRIÇÃO DA TÉCNICA RELACIONADA

0 Composto I, que tem a fórmula:

Fv

15

NH2 COH2

é um inibidor de DPP-IV que é descrito no Pedido de 20 Patente US N0. Ser. 11/080,992 depositado em 15 de março de 2005 (veja Composto 34). Suas dose, administração e atividades biológicas são descritas no Pedido de Patente US N°. Ser. 11/531,671 depositado em 13 de setembro de 2006. O Pedido de Patente US N°. Ser. 11/080, 992 e o N. Ser. 25 11/531,671 são incorporados aqui por referência em sua totalidade.

A dipeptidil peptidase IV (Nomenclatura de Enzima IUBMB EC, 3,4,14,5) (referida aqui como "DPP-IV") é um tipo

II de proteína de membrana e uma aminodipeptidase de serina não clássica que remove os dipeptídeos Xaa-Pro do terminal amino (N-terminal) de polipeptídeos e proteínas. DPP-IV é constitutivamente expresso em células epiteliais e endoteliais de uma variedade de tecidos diferentes (por exemplo, intestino, fígado, pulmão, rim e placenta), e 5 também é encontrado em fluidos corporais. DPP-IV é também expresso em Linfócitos T circulantes e foi mostrado por ser sinônimo com o antígeno de superfície de célula, CD-26. DPP-IV foi implicado em um número de estados de doença humana, incluindo, mas não é limite a, diabetes, 10 particularmente diabetes mellitus tipo II, dislipidemia diabética, condições de tolerância à glicose deficiente (IGT), condições de glicose plasmãtica em jejum deficiente (IFG), acidose metabólica, cetose, regulação de apetite e obesidade; doenças autoimunes, tais como doença de 15 intestino inflamatória, esclerose múltipla e artrite reumatóide; AIDS; e cânceres.

Os inibidores de DPP-IV são acreditados serem agentes úteis para a prevenção, atraso de progressão, e/ou tratamento de condições mediadas por DPP-IV.

SUMÁRIO DA INVENÇÃO

A presente invenção fornece novas formas polimórficas de Composto I e métodos de preparação destas formas polimórficas, assim como composições compreendendo um ou mais dos novos polimorfos. Para facilidade de referência, 25 os polimorfos diferentes descritos aqui são referidos consistentemente durante todo o pedido como formas A até G, e Forma Amorfa.

Forma A

Em uma modalidade, a presente invenção relaciona-se a 3 0 um polimorfo de Composto I, referido aqui como Forma A. Baseado em suas propriedades físicas, a Forma A é uma forma cristalina.

A Forma A pode ser caracterizada como tendo uma ou mais das seguintes características físicas (sendo notado que uma composição não precisa necessariamente exibir todas estas características a fim de indicar a presença de Forma

A) :

(a) pode ser cristalizada de um solvente selecionado do grupo consistindo de (i) acetona, (ii) acetonitrila,

(iii) diclorometano, (iv) 1,4-dioxano, (v) dimetilformamida, (vi) etanol, (vii) etilacetato, (viii) dietiléter, (ix) hexano; (x) metanol, (xi) isopropanol, (xii) tetrahidrofurano, (xiii) tolueno, (xiv) trifIuoroetanol, (xv) água, (xvi) acetonitrila:água (85:15), (xvii)

etanol:água (95:5), (xviii) isopropanol:água (88:12), e (xix) tetrahidrofurano:água (9:1);

(b) pode ser precipitada adicionando um antisolvente miscível ao Composto I dissolvido em um solvente, em que sistema de solvente/antisolvente é selecionado do grupo

consistindo de (i) dimetilformamida/acetonitrila, (ii) dimetilformamida/tolueno, (iii)

dimetilformamida/etilacetato, (iv)

dimetilformamida/isopropanol, (v) metanol/acetonitrila, (v) metanol/diclorometano, (vi) trifluoroetanol/isopropanol,

(vii) trifluoroetanol/acetonitrila, (viii)

trifluoroetanol/etilacetato, (ix) água/acetonitrila, e (x) água/tetrahidrofurano;

(c) tem um padrão de difração de pó de raio-X (CuKa, λ=1,5418 Á) compreendendo picos de difração em

aproximadamente 11,31, 11,91, e 22,32 grau 2-teta(°20), mais particularmente, compreendendo cinco ou mais picos de difração selecionados do grupo consistindo de picos de difração em aproximadamente 4,80, 11,31, 11,91, 12,86, 14,54, 15,81, 16,83, 17,59, 18,11, 19,26, 19,52, 20,32,

21,04, 21,80, 22,32, 23,42, 23,83, 24,78, 25,28, 25,84, 26,14, 26,63, 27,62, 27,84, 28,14, 29,39, 29,87, 30,27, 31,60, 31,88, 32,44, 33,86, 34,51, 35,87, 36,36, 37,31, 38,64, e 39,49 °2Θ, mais particularmente, compreendendo picos de difração em aproximadamente 11,31, 11,91, 19,26,

21,04, e 22,32 °2Θ;

(d) tem uma espectro de absorção infravermelha de transformada de Fourier compreendendo faixas de absorção em aproximadamente 3141, 2953, 2934, 2266, 1699, 1657, 1450, e 1206 número de onda (cm"1), e mais particularmente faixas

de absorção em aproximadamente 3141, 2953, 2934, 2266, 2225, 1699, 1657, 1450, 1206, 886, 760, 685, 594, e 516 cm'1;

(e) tem um espectro de Raman compreendendo picos de Raman em aproximadamente 2954, 2935, 2225, 1698, 1659, e 1607 cm"1, e mais particularmente compreendendo picos de

Raman em aproximadamente 3068, 2954, 2935, 2225, 1698, 1659, 1607, 1586, 1223, 1180, 901, 780, 751, 669, e 516 cm'1;

(f) um espectro de calorimetria diferencial de varredura tendo uma endoterma centrada em aproximadamente

19 5 ° C; e

(g) perda de peso insignificante quando aquecido de

25°C a 1650C.

Forma B

A Forma B pode ser caracterizada como tendo uma ou mais das seguintes características físicas (sendo notado

que uma composição não precisa necessariamente exibir todas estas características a fim de indicar a presença de Forma

B) :

(a) pode ser cristalizada de um solvente selecionado do grupo consistindo de (i) isopropanol, (ii) etanol:água

(95:5), (ii) isopropanol:água (88:12), (iii)

tetrahidrofurano:água (9:1), e (iv) água;

(b) pode ser precipitada adicionando dioxano ao Composto I dissolvido em água;

(c) tem um padrão de difração de pó de raio X (CuKa, À=1,5418Á) que compreende picos característicos em

aproximadamente 12,51, 18,83, e 24,46 °2θ;

(d) tem um termograma de calorimetria diferencial de varredura compreendendo uma endoterma ampla em aproximadamente 100°C, e duas endotermas pequenas em

aproximadamente 138°C e em aproximadamente 163°C, e outra endoterma em aproximadamente 193°C;

(e) tem uma perda de peso significativa (> 2,0%) quando aquecida de aproximadamente 25°Cal75°C; e

_(f) converte para Forma A quando dissolvida em água e

2 0 recuperada pela evaporação do solvente.

Forma C

A Forma C pode ser caracterizada como tendo uma ou mais das seguintes características físicas (sendo notado que uma composição não precisa necessariamente exibir todas estas características a fim de indicar a presença de Forma

C) :

(a) pode ser cristalizada de uma solução de isopropanol de Composto I; e

(b) tem um padrão de difração de pó de raio X (CuKa, λ=1,5418 Á) que compreende picos de difração aproximadamente em 5,44+0,2 e 6,07+0,2 °2Θ.

Forma D

A forma D pode ser caracterizada como tendo uma ou mais das seguintes características físicas (sendo notado que uma composição não precisa necessariamente exibir todas estas características a fim de indicar a presença de Forma E» :

(a) pode ser precipitada adicionando um antisolvente miscível a uma solução de Composto I; por exemplo,

adicionando acetonitrila a uma solução de água de Composto I;

(b) tem um padrão de difração de pó de raio X (CuKa, λ=1,5418 Á) compreendendo picos de difração em aproximadamente 12,19, 22,88, e 24,33 °2θ; alternativamente,

um padrão de difração compreendendo um pico de difração em aproximadamente 24,33 °2Θ e outros quatro picos selecionados do grupo consistindo de picos de difraçãom em aproximadamente 12,19, 14,04, 16,71, 17,75, 18,86, 19,96, 22,08, 22,88, 23,27, 25,02, 25,49, 26,03, e 27,99 °2Θ, e

mais parti cularment emente, em um padrão de difração compreendendo um pico de difração em aproximadamente 24,33 °2θ e outros quatro picos selecionados do grupo consistindo de picos de difração em aproximadamente 12,19, 16,71, 22,08, 22,88, e 23,27 °2Θ;

(c) tem um termograma de calorimetria diferencial de

varredura tendo uma endoterma ampla, ruidosa centrada em aproximadamente 88°C, e duas outras endotermas em aproximadamente 107°C e 192°C; e

(d) tem uma perda de peso de > 20% quando aquecida de

20°C a 85°C devido à perda de água. Forma E

A Forma E pode ser caracterizada como tendo uma ou mais das seguintes características físicas (sendo notado que uma composição não precisa necessariamente exibir todas estas características a fim de indicar a presença de Forma

E) :

(a) pode ser precipitada adicionando um antisolvente miscível a uma solução de Composto I; por exemplo, adicionando acetonitrila a uma solução de água de Composto

I;

(b) tem um padrão de difração de pó de raio X (CuKa, λ=1,5418 Á) compreendendo dois picos de difração em aproximadamente 21,27 e 17,15 °2θ, e outros três picos de difração selecionados do grupo consistindo de picos em

aproximadamente 11,90, 12,66, 13,10, 13,59, 13,94, 17,54, 22,03, 22,61, 24,06, 24,70, 26,31, 27,34, e 31,10 °2θ, e mais particularmente em um padrão de difração compreendendo picos de difração em aproximadamente 13,10, 13,94, 17,15, e 21,27 ° 2Θ;

2 0 (c) tem um termograma de calorimetria diferencial de

varredura tendo duas endotermas pequenas em aproximadamente 590C e aproximadamente 75°C, uma endoterma bifurcada tendo picos em aproximadamente 107°C, IlO0C e 114°C, e outra endoterma em aproximadamente 192°C; e

(d) tem uma perda de peso de > 2% quando aquecida de

250C a 850C.

Forma F

A Forma F pode ser caracterizada como tendo uma ou mais das seguintes características físicas (sendo notado

3 0 que uma composição não precisa necessariamente exibir todas estas características a fim de indicar a presença de Forma

F) :

(a) pode ser cristalizada de uma solução de tetrahidrofurano e água de Composto I; e (b) tem um padrão de difração de pó de raio X (CuKa,

λ=1,5418 Á) que compreende picos de difração em aproximadamente 12,39, 20,63, 26,03, e 30,05 °2Θ.

Forma G

A Forma G pode ser caracterizada como tendo uma ou mais das seguintes características físicas (sendo notado que uma composição não precisa necessariamente exibir todas estas características a fim de indicar a presença de Forma

G) :

(a) pode ser formada pela cristalização de uma solução de tetrahidrofurano e água de Composto I; e

(b) tem um padrão de difração de pó de raio X (CuKa, λ=1,5418 Á) compreender três ou mais picos de difração selecionados de um grupo consistindo de picos em aproximadamente 13,22, 14,23, 18,62, 19,77, 24,36, 25,06, e

30,71 °2Θ.

Forma Amorfa

A Forma Amorfa ("Amorphorus Form") pode ser caracterizada como tendo uma ou mais das seguintes características físicas (sendo notado que uma composição 25 não precisa necessariamente exibir todas estas características a fim de indicar a presença de Forma Amorfa):

(a) pode ser formada por liofilização de uma solução de água de Composto I;

3 0 (b) tem um espectro de XRPD caracterizado por um grande halo sem pico discernível;

(c) tem um espectro de calorimetria diferencial de varredura mostrando a temperatura de transição vitrea em 82 °C, uma exoterma em aproximadamente 1380C e uma endoterma 5 em aproximadamente 199°C.

Os métodos pelos quais as análises acima referenciadas foram realizadas a fim de identificar estas características físicas são descritos no Exemplo 3.

Composições compreendendo o Composto I A presente invenção relaciona-se às composições

compreendendo o Composto I, em que o Composto I está presente em uma forma selecionada do grupo consistindo de Forma A, Forma B, Forma C, Forma D, Forma E, Forma F, Forma G, e Forma Amorfa. Nota-se que outras formas cristalinas e 15 amorfas de Composto I podem também estar presentes na composição.

Em uma variação, a composição compreende pelo menos 0,1%, 0,25%, 0,5%, 1%, 5%, 10%, 25%, 50%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 97%, ou 99% de Composto I onde mais do que 0,1%, 20 0,25%, 0,5%, 1%, 5%, 10%, 25%, 50%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 97% ou 99% de Composto I (por peso) está presente na composição em uma forma selecionada do grupo consistindo de Forma A, Forma B, Forma C, Forma D, Forma E, Forma F, Forma G, e Forma Amorfa. A composição pode opcionalmente ser uma 25 composição farmacêutica. A composição farmacêutica pode opcionalmente ainda incluir um ou mais carreadores farmacêuticos.

Kits e Artigos de Manufatura Compreendendo o Composto I

3 0 A invenção também fornecida são kits e outros artigos de manufatura compreendendo uma composição que compreende o Composto I, em que o Composto I está presente em uma forma selecionada do grupo consistindo de Forma A, Forma B, Forma C, Forma D, Forma Ef Forma F, Forma G, e Forma Amorfa. Em uma variação, a composição compreende pelo menos 0,1%, 0,25%, 0,5%, 1%, 5%, 10%, 25%, 50%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 97%, ou 99% de Composto I onde mais do que 0,1%, 0,25%, 0,5%, 1%, 5%, 10%, 25%, 50%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 97% ou 99% de Composto I (por peso) está presente na composição em uma forma selecionada do grupo consistindo de Forma A, Forma B, Forma C, Forma D, Forma E, Forma F, Forma G, e Forma Amorfa. A composição nos kits e artigos de manufatura pode opcionalmente ser uma composição farmacêutica. A composição farmacêutica pode opcionalmente ainda incluir um ou mais carreadores farmacêuticos.

Com respeito a cada uma das modalidades acima incluindo uma composição farmacêutica, a composição farmacêutica pode ser formulada em qualquer maneira onde pelo menos uma porção de Composto I está presente em uma 20 forma selecionada do grupo consistindo de Forma A, Forma B, Forma C, Forma D, Forma E, Forma F, Forma G, e Forma Amorfa. Opcionalmente, uma porção de Composto I está presente em uma forma selecionada do grupo consistindo de Forma A, Forma B, Forma C, Forma D, Forma E, Forma F, Forma G, e 25 Forma Amorfa por um período de tempo subsequente a administração da formulação farmacêutica a um humano.

Métodos de Fazer a Forma A até a Forma G e_Forma

Amorfa

Vários métodos são também fornecidos para fazer a 3 0 Forma A até Forma G, e Forma Amorfa. Vários métodos são também fornecidos para fabricar composições farmacêuticas, kits e outros artigos de manufatura compreendendo um ou mais de Forma A a Forma G, e Forma Amorfa.

Métodos de Uso da Forma A a Forma G e Forma Amorfa 5 Os métodos de uso uma composição farmacêutica, kit e

outro artigo de manufatura compreendendo um ou mais de Forma A a Forma G, e Forma Amorfa para tratar várias doenças mediadas por DPP-IV são também fornecidos.

Em uma modalidade, a presente invenção relaciona-se a 10 um método de inibir as dipeptidil peptidases compreendendo administrar uma composição em que mais do que 0,1%, 0,25%, 0,5%, 1%, 5%, 10%, 25%, 50%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 97% ou 99% de Composto I (por peso) está presente na composição em uma forma selecionada do grupo consistindo de Forma A, 15 Forma B, Forma C, Forma D, Forma E, Forma F, Forma G, e Forma Amorfa. Opcionalmente, a composição compreende pelo menos 0,1%, 0,25%, 0,5%, 1%, 5%, 10%, 25%, 50%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 97%, ou 99% de Composto I.

Em outra modalidade, a presente invenção relaciona-se a um método de inibir dipeptidil peptidases em um indivíduo (por exemplo, corpo humano) com Composto I administrando o Composto I onde mais do que 0,1%, 0,25%, 0,5%, 1%, 5%, 10%, 25%, 50%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 97% ou 99% de Composto I (por peso) está presente na composição em uma forma selecionada do grupo consistindo de Forma A, Forma B, Forma C, Forma D, Forma E, Forma F, Forma G, e Forma Amorfa, quando o composto é administrado. Opcionalmente, a composição compreende pelo menos 0,1%, 0,25%, 0,5%, 1%, 5%, 10%, 25%, 50%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 97%, ou 99% de 3 0 Composto I. Em outra modalidade, a presente invenção relaciona-se a um método de inibir dipeptidil peptidases em um indivíduo (por exemplo, corpo humano) com Composto I administrando o Composto I onde mais do que 0,1%, 0,25%, 0,5%, 1%, 5%, 10%,

5 25%, 50%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 97% ou 99% de Composto I (por peso) está presente na composição em uma forma selecionada do grupo consistindo de Forma A, Forma B, Forma C, Forma D, Forma E, Forma F, e Forma Amorfa por um período de tempo depois que o composto foi administrado a um 10 indivíduo. Opcionalmente, a composição compreende pelo menos 0,1%, 0,25%, 0,5%, 1%, 5%, 10%, 25%, 50%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 97%, ou 99% de Composto I.

Em ainda outra modalidade, a presente invenção fornece um método de tratar um estado de doença para qual as dipeptidil peptidases possuem atividade que contribui â patologia e/ou sintomatologia do estado de doença, compreendendo administrar a um indivíduo (por exemplo, corpo humano) uma composição em que mais do que 0,1%, 0,25%, 0,5%, 1%, 5%, 10%, 25%, 50%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 97% ou 99% de Composto I (por peso) está presente na composição em uma forma selecionada do grupo consistindo de Forma A, Forma B, Forma C, Forma D, Forma E, Forma F, Forma G, e Forma Amorfa quando administrado. Opcionalmente, a composição compreende pelo menos 0,1%, 0,25%, 0,5%, 1%, 5%, 10%, 25%, 50%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 97%, ou 99% de Composto I.

Em ainda outra modalidade, a presente invenção fornece

um método de tratar um estado de doença para o qual as

\

dipeptidil peptidases possuem atividade que contribui à patologia e/ou sintomatologia do estado de doença, compreendendo fazer com que uma composição esteja presente em um indivíduo (por exemplo, corpo humano) em que mais do que 0,1%, 1%, 5%, 10%, 25%, 50%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 97% ou 99% de Composto I (por peso) está presente na 5 composição em uma forma selecionada do grupo consistindo de Forma A, Forma B, Forma C, Forma D, Forma E, Forma F, Forma G, e Forma Amorfa, por um período de tempo depois que a composição foi administrada a um indivíduo. Opcionalmente, a composição compreende pelo menos 0,1%, 0,25%, 0,5%, 1%, 10 5%, 10%, 25%, 50%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 97%, ou 99% de Composto I.

Em outra modalidade, um método é fornecido para prevenir, o atraso da progressão, e/ou tratamento de condições mediadas por DPP-IV, em particular diabetes e 15 mais particularmentemente, diabetes mellitus tipo-2, dislipidemia diabética, condições de tolerância à glicose deficiente (IGT), condições de glicose plasmática de jejum deficiente (IFG), acidose metabólica, cetose, regulação de apetite e obesidade; doenças autoimunes, tais como doença 20 de intestino inflamatória, esclerose múltipla e artrite reumatóide; AIDS, cânceres, e outros.

Em cada exemplo onde está indicado que o Composto I pode estar presente na composição em uma forma selecionada do grupo consistindo de Forma A, forma B, forma C, Forma D, 25 Forma E, Forma F, Forma G, e Forma Amorfa, pretende-se para a invenção englobar composições onde somente uma Forma Está presente, onde duas formas estão presentes (todas as combinações) e onde três, quatro presentes ou mais formas estão presente (todas as combinações).

3 0 BREVE DESCRIÇÃO DAS FIGURAS A Figura 1 é um espectro de difração de pó de raio X (XRPD) característico da Forma A.

A Figura 2 é um termograma de análise termogravimétrica (TGA) característico da Forma A.

A Figura 3 é um termograma calorimétrico diferencial

de varredura (DSC) característico da Forma A.

A Figura 4A é um Espectro de absorção infravermelha de transformação Fourier (FT-IR) característico (4000-400 números de onda (cm-1) ) de Forma A.

A Figura 4B é uma expansão (4 000-2500 cm-1) do

espectro de FT-IR da Figura 4A.

A Figura 4C é uma expansão (2500-1500 cm-1) do espectro de FT-IR da Figura 4A.

A Figura 4D é uma expansão (1600-400 cm-1) do espectro de FT-IR da Figura 4A.

A Figura 5A é um espectro de FT-Raman característico (3600-0 cm-1) de Forma A.

A Figura 5B é uma expansão (3600-1500 cm-1) do espectro de FT-Raman da Figura 5A.

A Figura 5C é uma expansão (1500-500 cm-1) do espectro

de FT-Raman da Figura 5A.

A Figura 5D ê uma expansão (500-100 cm-1) do espectro de FT-Raman da Figura 5A.

A Figura 6 é um espectro de ressonância magnética nuclear de próton de solução (1H RMN) de Forma A.

A Figura 7 é um espectro de ressonância magnética nuclear de Carbon-13 no estado sólido (13C RMN) de Forma A.

A Figura 8 é um espectro de XRPD característico de uma mistura de Forma A e Forma B (Forma A+B).

3 0 A Figura 9 é um termograma de TGA característico de Forma A+B.

A Figura 10 é o termograma de TGA de uma análise de TG-IR de Forma A+B.

A Figura 11 é um espectro de IR ligado (atraso de ~5 minutos) da análise de TG-IR de Forma A+B. O espectro inferior é a análise de IR dos voláteis evoluídos em ~5 minutos do começo da análise de TG (Figura 10). 0 espectro superior é um espectro de referência de água.

A Figura 12 é um termograma de DSC característico de Forma A+B.

A Figura 13 é uma isoterma de adsorção e dessorção de umidade de Forma A+B.

A Figura 14 é um espectro de XRPD característico de Forma C.

A Figura 15 é um espectro de XRPD característico de

Forma D.

A Figura 16 é um termograma de TGA característico de Forma D.

A Figura 17 é um termograma de TGA de uma análise de TG-IR de Forma D.

A Figura 18 é o espectro de IR ligado (atraso de ~5 minutos) da análise de TG-IR de Forma D. O espectro superior é o espectro de IR dos voláteis evoluídos em ~5 minutos do começo da análise de TG (Figura 17). O espectro inferior é um espectro de referência de água.

A Figura 19 é um termograma de DSC característico de Forma D.

A Figura 2 0 é um espectro de XRPD característico de Forma E.

A Figura 21 é um termograma de TGA característico de Forma E.

A Figura 22 é um termograma de DSC característico de Forma E.

A Figura 23 é uma isoterma de adsorção e dessorção de umidade de Forma E.

A Figura 24 é um espectro de XRPD característico de uma mistura de Forma A e Forma F (Forma A+F).

A Figura 25 é um espectro de XRPD característico de uma mistura de Forma A1 Forma E e Forma G (Forma A+E+G).

A Figura 26 é um espectro de XRPD característico de

Forma Amorfa.

A Figura 27 é um termograma de TGA característico de Forma Amorfa.

A Figura 2 8 é um termograma de DSC característico de Forma Amorfa.

A Figura 29 é um termograma de DSC para avaliar a temperatura de transição vítrea de Forma Amorfa.

A Figura 30 é uma isoterma de adsorção e dessorção de umidade de Forma Amorfa.

A Figura 31 mostra espectros de XRPD de Forma Amorfa

antes (topo) e após (meio) de uma análise de adsorção/dessorção de umidade, e um padrão de XRPD de Forma A (fundo).

DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO A presente invenção é dirigida aos novos polimorfos, e

composições compreendendo o sal de ácido succínico de 2 - [6 - (3-amino-piperidin-l-il)-3-metil-2,4-dioxo-3,4-dihidro-2H- pirimidin-l-ilmetil]-4-fluoro-benzonitrila (Composto 1) da fórmula

30 H5OC

‘ I

5 onde pelo menos uma porção de Composto I está presente

na composição em uma forma selecionada do grupo consistindo de formas cristalinas, Formas A a G, e uma forma amorfa, Forma Amorfa.

Também são fornecidos kits e outros artigos de manufatura com composições compreendendo o Composto I onde pelo menos uma porção de Composto I está presente na composição em uma forma selecionada do grupo consistindo de formas cristalinas AaG, e Forma Amorfa.

Vários métodos são também fornecidos incluindo métodos 15 de fazer cada uma das formas divulgadas; métodos para manufaturar composições farmacêuticas compreendendo o Composto I onde pelo menos uma porção de Composto I está presente na composição em uma forma selecionada do grupo consistindo de formas cristalinas A a G, e Forma Amorfa; e 2 0 métodos de uso composições compreendendo o Composto I onde pelo menos uma porção de Composto I está presente na composição em uma forma selecionada do grupo consistindo de formas cristalinas A a G, e Forma Amorfa.

Como será apreciado, dependendo de como uma composição 25 compreendendo um composto dado é produzida e então, uma vez produzida, como a composição é armazenada e manipulada, influenciara o teor cristalino da composição. Consequentemente, é possível para uma composição não compreender nenhum teor cristalino ou pode compreender 30 altas concentrações de teor cristalino. Nota-se ainda que um composto pode estar presente em uma dada composição em uma ou mais formas polimórficas diferentes, assim como opcionalmente também estando presente como um material amorfo. Este pode ser o resultado 5 de (a) misturar fisicamente duas ou mais formas polimórficas diferentes; (b) tendo duas ou mais formas polimórficas diferentes sendo geradas das condições de cristalização; (c) tendo toda ou uma porção de uma dada forma polimórfica convertida em outra forma polimórfica; (d) 10 tendo toda ou uma porção de um composto em um estado amorfo convertido em duas ou mais formas polimórficas; assim como para várias outras razões.

Como pode ser visto, dependendo de como uma composição compreendendo um composto é preparada, a porcentagem por 15 peso desse composto em uma dada forma polimórfica pode variar de 0% a 100%. De acordo com a presente invenção, as composições são fornecidas onde mais do que 0,1%, 1%, 5%, 10%, 25%, 50%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 97%, ou 99% ou mais de Composto I (por peso) está presente na composição em uma 2 0 forma selecionada do grupo consistindo de formas A a G, e Forma Amorfa.

Definições

"Cristalino", enquanto o termo é usado aqui, refere-se a um material, que pode ser hidratado e/ou solvatado, e tem 25 suficiente requisição da porção química para exibir um padrão de difração discernível por XRPD ou outras técnicas de difração. Frequentemente, um material cristalino que é obtido por cristalização direta de um composto dissolvido em uma solução ou por interconversão de cristais obtidos 30 sob condições diferentes de cristalização, terá cristais contendo o solvente usado na cristalização, denominado um solvato cristalino. Também, o sistema de solvente específico e incorporação física em que a cristalização é realizada, denominado coletivamente condições de 5 cristalização, podem resultar no material cristalino tendo propriedades físicas e químicas que são únicas às condições de cristalização, geralmente devido à orientação das porções químicas do composto no que diz respeito um ao outro dentro do cristal e/ou a predominância de uma forma 10 polimórfica específica do composto no material cristalino.

Dependendo da(s) forma(s) polimórfica(s) do composto que estão presentes em uma composição, várias quantidades do composto em um estado sólido amorfo podem também estar presentes, como um subproduto da cristalização inicial, 15 e/ou um produto de degradação dos cristais compreendendo o material cristalino. Assim, cristalino, como o termo é usado aqui, contempla que a composição pode incluir conteúdo amorfo; a presença do material cristalino entre o material amorfo estando detectavelmente entre outros 2 0 métodos pela composição tendo um padrão de difração discernível.

O conteúdo amorfo de um material cristalino pode ser aumentado moendo ou pulverizando o material, que é evidenciado alargando de difração e outras linhas 25 espectrais relativas ao material cristalino antes de trituração. A trituração e/ou pulverização suficiente pode alargar as linhas relativas ao material cristalino antes de trituração até ao ponto que o XRPD ou outro espectro específico de cristal pode se tornar indiscernível, fazendo 30 o material substancialmente amorfo ou quase-amorfo. A trituração continuada seria esperada aumentar o conteúdo amorfo e ainda alargar o padrão de XRPD com o limite do padrão de XRPD sendo tão alargado que já não se pode distinguir o ruído acima. Quando o padrão de XRPD é 5 alargado ao limite de ser indiscernível, o material pode já não ser considerado um material cristalino, mas ao invés ser completamente amorfo. Para o material tendo aumentado o conteúdo amorfo e completamente o material amorfo, nenhum pico deve ser observado que indicaria que a trituração 10 produz outra forma.

"Amorfo", enquanto o termo é usado aqui, refere-se a uma composição compreendendo um composto que contém muito pouco teor cristalino do composto para render um padrão discernível por XRPD ou outras técnicas de difração. Os 15 materiais vítreos são um tipo de material amorfo. Os materiais vítreos não têm uma rede de cristal verdadeira, e tecnicamente semelhante aos líquidos não cristalinos muito viscosos. Ao invés de serem sólidos verdadeiros, vidros pode melhor ser descrito como material sólido quase-amorfo.

2 0 "Ampla" ou "amplas", como o termo é usado aqui para

descrever as linhas espectrais, incluindo espectroscopia de XRPD, RMN e IR, e linhas de espectroscopia de Raman, é um termo relativo que se relaciona â largura de linha de um espectro de linha base. 0 espectro de linha base é 25 frequentemente aquele de uma forma cristalina não manipulada de um composto específico como obtido diretamente de um dado conjunto de condições físicas e químicas, incluindo a composição e propriedades de solventes, tais como temperatura e pressão. Por exemplo, 30 amplo pode ser usado para descrever as linhas espectrais de um espectro de XRPD de material pulverizado ou moído compreendendo um composto cristalino relativo ao material antes da trituração. Em materiais onde as moléculas, ions ou átomos constituintes, como solvatado ou hidratado, não 5 estão caindo rapidamente, a linha alargando é indicativa de aleatoriedade aumentada na orientação das porções químicas do composto, assim indicativo de um conteúdo amorfo aumentado. Quando as comparações são feitas entre os materiais cristalinos obtidos através de diferentes 10 condições de cristalização, linhas espectrais mais largas indicam que o material produzindo as linhas espectrais relativamente mais largas tem um nível de material amorfo mais alto.

"Aproximadamente" como o termo é usado aqui, refere-se a uma estimativa que o valor real cai dentro de ±5% do valor mencionado.

"Bifurcado" como o termo é usado aqui para descrever endotermas e exotermas de DSC, refere-se à sobreposição de endotermas ou exotermas tendo posições de pico distinguíveis.

Preparação e Caracterização dos Polimorfos

A. Preparação de Composto I

Vários métodos podem ser usados para sintetizar o Composto I. Um método representativo para sintetizar o 25 Composto I é fornecido no Exemplo 1. Nota-se, entretanto, que outras rotas sintéticas podem também ser usadas para sintetizar o Composto I incluindo aqueles divulgados na Pedido de Patente US N°. de Série 11/080.992, depositado em 15 de março de 20 05, a divulgação que é aqui incorporada 3 0 por referência em sua totalidade. B. Preparação dos Polimorfos de Composto I

Os métodos gerais para precipitar e cristalizar um composto podem ser aplicados para preparar os vários polimorfos descritos aqui. Estes métodos gerais são 5 conhecidos aos hábeis na técnica de química orgânica sintética e formulação farmacêutica, e descritos, por exemplo, por J. March, "Advanced Organic Chemistry: Reactions Mechanisms and Structure", 4a Ed. (New York: Wiley-Interscience, 1992).

Geralmente, um dado polimorfo de um composto pode ser

obtido pela cristalização direta do composto ou pela cristalização do composto seguido por interconversão de outra forma polimórfica ou de uma forma amorfa. Dependendo do método pelo qual um composto é cristalizado, a 15 composição resultante pode conter diferentes quantidades do composto na forma cristalina ao contrário como de um material amorfo. Também, a composição resultante pode conter misturas diferentes de formas polimórficas diferentes do composto.

2 0 As composições compreendendo uma porcentagem mais

elevada de teor cristalino (por exemplo, formando cristais tendo poucos defeitos de rede e proporcionalmente menos material vítreo) são geralmente preparadas ao usar as condições que favorecem uma formação de cristal mais lenta, 25 incluindo a evaporação de solvente lenta e aquelas que afetam a cinética. As condições de cristalização podem ser apropriadamente ajustadas para obter o material cristalino de mais alta qualidade como necessário. Assim, por exemplo, se os cristais pobres são formados sob um conjunto inicial 30 de condições de cristalização, a temperatura solvente pode ser reduzida e a pressão ambiente acima da solução pode ser aumentada relativo ao conjunto inicial de condições de cristalização a fim de retardar a cristalização.

A precipitação de um composto da solução, 5 frequentemente afetada pela evaporação rápida de solvente, é conhecida por favorecer o composto formando um sólido amorfo ao contrário dos cristais. Um composto em um estado amorfo pode ser produzido rapidamente evaporando o solvente de ura composto solvatado, ou moendo, pulverizando ou de 10 outra maneira fisicamente pressurizando ou abrasão do composto quando em um estado cristalino.

O Composto I como preparado pelo método descrito no Exemplo 1 pode ser usado como o material de partida para a preparação de todas outras formas polimórficas. Os métodos para testar a solubilidade de Composto I são descritos no Exemplo 2, e as solubilidades de Composto I em vários solventes sáo resumidos na Tabela A de Exemplo 2. A baixa solubilidade foi observada na maioria de solventes com exceções de dimetil formamida (DMF), metanol, trifluoroetanol (TFE), água, e misturas de solvente de água Os métodos pelos quais várias formas polimórficas podem ser preparadas são descritos na Subseção A, Exemplo 3 Os métodos específicos pelos quais as Formas A a G, e Forma Amorfa podem ser preparadas são descritos nas Tabelas BeC de Exemplo 3. Os métodos úteis para formar a Forma A, Forma A+B, Forma C, Forma D, Forma E, Forma A+F, Forma A+E+G, e Forma Amorfa são descritas nos Exemplos 3-10, respectivamente.

C. Polimorfos de Composto I Sete formas cristalinas e um sólido amorfo foram identificadas conduzindo uma varredura de polimorfo (Exemplo 3).

São descritos aqui as Forma A, Forma B, Forma C, Forma

D, Forma E, Forma F, Forma G, e a Forma Amorfa de Composto 5 I. Onde possível, os resultados de cada teste para cada polimorfo diferente são fornecidos. As formas A, C, D e E foram preparadas como formas puras. As Formas B, F, e G foram preparadas como misturas com a Forma A.

Os vários testes foram realizados a fim de caracterizar fisicamente os polimorfos de Composto I incluindo a difração de pó de raio X (XRPD) , calorimetria diferencial de varredura (DSC), análise termogravimétrica (TGA), microscopia de estágio a quente, espectroscopia de infravermelho de transformada de Fourier (FT-IR), espectroscopia de Raman de transformada de Fourier, espectroscopia de infravermelho termogravimétrica ligada (TG-IR), ressonância magnética nuclear de próton de solução (IH-RMN), ressonância magnética nuclear de carbono13 em estado sólido (13C-RMN) , e a análise de adsorção e dessorção de umidade (M S/Des). As condições experimentais detalhadas para cada uma das técnicas analíticas são descritas no Exemplo 3, Subseção B. A caracterização de Formas A-G e Forma Amorfa são descritas nos Exemplos 11-18. Os métodos para testar as estabilidades das várias formas de Composto I, e as condições sob as quais as formas poliméricas interconvertem são descritas nos Exemplos 19-25

1. Forma A

A Forma A pode ser preparada pela cristalização dos vários solventes e sob as várias condições de cristalização usadas durante a varredura de polimorfo (por exemplo, evaporação rápida e lenta, resfriamento de soluções saturadas, pastas, e adições de solventes/antisolvente). As Tabelas B e C de Exemplo 3 resumem os procedimentos pelos quais a Forma A foi preparada. Por exemplo, a Forma A foi 5 obtido por pasta em temperatura ambiente de um excesso de quantidade de Composto I em acetona, acetonitrila, diclorometano, 1,4-dioxano, dietil éter, hexano, metanol, isopropanol, água, etilacetato, tetrahidrofurano, tolueno, ou outros solventes em uma roda girando por aproximadamente 10 5 ou 7 dias. Os sólidos foram coletados por filtração a vácuo, e ar seco na cobertura. Também, a Forma A foi precipitada de uma solução de metanol de Composto I por evaporação lenta (SE) .

A Forma A foi caracterizada por XRPD, TGA, microscopia de estágio a quente, IR, espectroscopia de Raman, solução de 1H RMN, e 13C-RMN em estado sólido.

A Figura 1 mostra um espectro de XRPD característico (CuKa, À=1,5418Ã) de Forma A. O padrão de XRPD confirmou que a Forma A era cristalina. As linhas de difração de raio X principais expressas em °2Θ e suas intensidades relativas são resumidas na Tabela 1.

Tabela I.Picos de XRPD característicos (CuKa) de Forma A

Pico No. .o"»* d-espaçamento Intensidade I/Io O CD Csl 1 4, 80 18, 40 91 3 2 11, 31 7,82 2382 80 3 11, 91 7, 43 1416 48 4 12, 86 6,88 266 9 5 14, 54 6, 09 1009 34 6 15, 81 5,60 1457 49 7 16, 83 5,26 522 18 8 17, 59 5, 04 299 10 9 18,11 4,89 91 3 19 , 26 4, 60 816 27 11 19, 52 4, 54 642 22 12 20, 32 4,37 178 6 13 21, 04 4, 22 996 34 14 21, 80 4, 07 174 6 22,32 3, 98 2969 100 16 23,42 3,80 127 4 17 23, 83 3,73 1025 35 18 24, 78 3, 59 181 6 19 25, 28 3, 52 684 23 25, 84 3,45 120 4 21 26,14 3,41 352 12 22 26, 63 3,34 477 16 23 27, 62 3, 23 342 12 24 27, 84 3,20 303 10 28, 14 3 , 17 274 9 26 29,39 3, 04 132 4 27 29,87 2,99 255 9 28 30,27 2, 95 183 6 29 31,60 2,83 163 5 31, 88 2,80 166 6 31 32,44 2, 76 106 4 32 33, 86 2, 65 123 4 33 34,51 2, 60 141 5 34 35, 87 2, 50 305 10 36,36 2,47 133 4 36 37,31 2,41 146 5 37 38,64 2,33 129 4 38 39,49 2,28 90 3 O conjunto acima de posições de pico de XRPD ou um subconjunto do mesmo podem ser usados para identificar a Forma A. Um subconjunto compreende picos em aproximadamente

11,31, 11,91, 12,86, 14,54, 15,81, 16,83, 17,59, 19,26,

5 19,52, 21,04, 22,32, 26,63, e 29,87 °2θ. Outro subconjunto compreende picos em aproximadamente 11,31, 11,91, 19,26, 21,04, e 22,32 °2Θ; os picos deste subconjunto não mostram nenhum pico encostado ou pico dividido maior de 0,2 °2Θ. Outro subconjunto compreende picos em aproximadamente 11,31, 10 11,91 e 22,32 °2θ.

A Figura 2 é um termograma de TGA de Forma A.de A análise TGA mostrou que a Forma A exibiu perda de peso insignificante quando aquecida de 250C a 165°C; este resultado ê indicativo que a Forma A foi um sólido anidro.

A Figura 3 mostra um termograma de DSC característico

de Forma A. A análise de DSC mostrou que um único evento endotérmico ocorreu em aproximadamente 1950C (pico máximo). Este evento endotérmico foi confirmado pela microscopia de estágio a quente que mostrou a fusão da Forma A, que 20 iniciou em torno de 1770C e o ponto de fusão estimado por estar em aproximadamente 184°C.

A Figura 4 (A-D) mostra um espectro característico de FT-IR de Forma A. As faixas principais expressas em comprimentos de onda recíprocos (número de onda em cm'1) 25 são posicionadas em aproximadamente 3815, 3736, 3675, 3460, 3402, 3141, 3098, 3068, 3049, 2953, 2934, 2854, 2760, 2625, 2536, 2481, 2266, 2225, 2176, 1990, 1890, 1699, 1657, 1638, 1626, 1609, 1586, 1553, 1517, 1492, 1478, 1450, 1419, 1409, 1380, 1351, 1327, 1289, 1271, 1236, 1206, 1180, 1158, 1115, 1087, 1085, 1064, 1037, 1027, 971, 960, 951, 926, 902, 886, 870, 831, 820, 806, 780, 760, 740, 728, 701, 685, 668, 637, 608, 594, 567, 558, e 516 cm'1 (valores arredondados ao 5 número inteiro mais próximo). Este conjunto único de faixas de absorção de IR ou um subconjunto do mesmo pode ser usado para identificar a Forma A. Tal subconjunto compreende faixas de absorção em aproximadamente 3141, 3098, 3068, 3049, 2953, 2934, 2854, 2266, 2225, 1699, 1657, 1609, 1586, 10 1553, 1517, 1492, 1478, 1450, 1380, 1351, 1327, 1236, 1206, 1115, 1063, 902, 886, 870, 820, 780, 760, 685, 608, 594, e 516 cm'1. Outro subconjunto compreende faixas de absorção em aproximadamente 3141, 2953, 2934, 2854, 2266, 2225, 1699, 1657, 1450, 1206, 886, 760, 685, 594, e 516 cm'1. Contudo. 15 outro subconjunto compreende faixas de absorção em aproximadamente 3141, 2953, 2934, 2266, 1699, 1657, 1450, e 1206 cm'1.

A Figura 5 (A-D) mostra um espectro de Raman característico de Forma A. As faixas de Raman principais expressas em comprimentos de onda recíprocos (número de onda em cm'1) são posicionadas em aproximadamente 3100, 3068, 3049, 2977, 2954, 2935, 2875, 2855, 2787, 2263, 2225, 2174, 1698, 1659, 1626, 1607, 1586, 1492, 1478, 1451, 1439, 1409, 1400, 1382, 1351, 1328, 1290, 1281, 1271, 1237, 1223, 1213, 1180, 1155, 1134, 1115, 1084, 1063, 1035, 971, 952, 926901, 868, 805, 780, 759, 740, 727, 701, 686, 669, 609, 594, 566, 558, 516, 487, 479, 433, 418, 409, 294, 274, 241, 218, 191 e 138 cm'1 (valores arredondados ao número inteiro mais próximo). Este conjunto único de faixas de Raman ou um 3 0 subconjunto do mesmo pode ser usado para identificar a Forma A. Tal subconjunto compreende faixas de Raman em aproximadamente 2954, 2935, 2225, 1698, 1659, e 1607 cm1. Outro subconjunto compreende faixas de Raman em aproximadamente 3068, 2954, 2935, 2225, 1698, 1659, 1607, 5 1586, 1223, 1180, 901, 780, 759, 669, e 516 cm'1. Contudo outro subconjunto compreende faixas de Raman em aproximadamente 3100, 3068, 2225, 1698, 1659, 1607, 1586, 1351, 1237, 1223, 1180, 1155, 1134, 1115, 1063, 952, 926, 901, 868, 805, 780, 759, 740, 669, 609, e 516 cm'1.

A Forma A foi ainda caracterizada pela solução 1H RMN

e RMN de carbono13 em estado sólido. Os espectros são relatados nas Figuras 6 e 7, respectivamente. As atribuições químicas não foram realizadas; entretanto, os espectros são consistentes com a estrutura química conhecida de Composto I.

Um estudo de estresse de umidade relativa (Exemplo 19) mostrou que após armazenagem sob aproximadamente umidade relativa de 58% e 97% por 29 dias, a Forma A não exibiu mudanças de forma como evidenciado por XRPD. Adicionais aos 20 estudos de estresse de umidade relativa, estudos mostraram que a Forma Bea Forma Amorfa também converteram para Forma A.

Baseado nos dados de caracterização disponíveis acima, a Forma A foi anidra e estável em condições ambientes.

2 . Forma B

A Forma B foi preparada como uma mistura com Forma A (refere-se em seguida como "Forma A+B") (Exemplo 5). A Forma A+B foi caracterizada por XRPD, TGA, DSC, microscopia de estágio a quente, TG-IR, e análise de adsorção/dessorção 3 0 de umidade. O padrão de XRPD de Forma A+B indicado na Figura 8 confirmou que a Forma A+B era cristalina. As linhas de difração características expressas em °2θ (CuKa, X=1,5418Á) e sua intensidade relativa estão resumidas na Tabela 2 abaixo.

Tabela 2. Picos de XRPD característicos (CuKa) de Forma A+B

Pico N0. O d-espaçamento Intensidade 0 <D j H cg V i H 1 4,69 18, 82 14 6 10 2 9, 53 9,28 71 5 3 11, 32 7,81 1121 74 4 11, 87 7,45 605 40 5 12,51 7,07 483 32 6 13,29 6, 66 91 6 7 14, 05 6,30 130 9 8 14, 53 6,09 371 25 9 15,83 5,59 1062 70 10 16, 92 5, 24 646 43 11 17, 60 5, 03 156 10 12 18, 83 4,71 279 18 13 19,19 4,62 907 60 14 19, 59 4, 53 478 32 15 20,33 4,36 92 6 16 21, 10 4, 21 646 43 17 21, 79 4, 08 259 17 18 22,44 3, 96 1513 100 19 23, 80 3, 74 542 36 20 24, 46 3, 64 160 11 21 25, 27 3 , 52 505 33 22 26,12 3,41 349 23 23 26, 74 3 , 33 520 34 24 27,93 3,19 262 17 28,80 3,10 177 12 26 29,41 3 , 03 182 12 27 30, 02 2, 97 166 11 2 8 31,34 2,85 139 9 29 31, 96 2,80 194 13 33,69 2, 66 86 6 31 34,37 2, 61 148 10 32 35,90 2, 50 126 8 Este conjunto único de picos de XRPD ou um subconjunto

do mesmo pode ser usado para identificar a Forma A+B de Composto I. Um conjunto de subconjunto de picos que é característico de Forma B foi obtido subtraindo as posições 5 de pico de XRPD de Forma A das de Forma A+B. Este subconjunto que pode ser usado para identificar a presença de Forma B compreende picos posicionados em aproximadamente 12,51, 18,83 e 24,46 °2Θ.

A análise de DSC (Figura 12) mostrou uma endoterma

ampla em aproximadamente 100°C, seguido por endotermas pequenas 1380C e 1630C e uma endoterma principal em 193°C. Estes eventos sugeriram um dessolvatação/desidratação lentas de Forma A+B, e então fusão da Forma B dessolvatada (163°C) e Forma A (193°C) .

Estes eventos de fusão foram confirmados por

microscopia de estágio a quente que também mostrou que a porção das partículas fundidas em aproximadamente 1790C e o resto das partículas fundidas em 1880C (micrografias não incluídas).

2 0 A análise de TGA (Figura 9) indicou uma perda de peso de 2,0% quando a Forma A+B foi aquecida de 25°C a 98°C e uma perda de peso de 0,7% adicional quando o aquecimento continuou de 98°C a 175°C.

A análise de TG-IR (Figuras 10 e 11) revelou que a 5 perda de peso mostrada por TGA (Figura 10) foi devido à volatilização de água (Figura 11) . Uma perda de peso de 2,4% foi consistente com aproximadamente 0,5 a 1,0 mols de água. Já que a forma A foi mostrado por ser anidra, estes resultados sugerem que a forma B seja uma forma sólida 10 hidratada.

A análise de adsorção/dessorção de umidade (Figura 13 e Exemplo 23) mostrou uma perda de peso de 0,7% em equilíbrio em umidade relativa de 5%. Uma mudança de peso reversível de 1,2% de peso foi observada na 15 adsorção/dessorção. A análise de XRPD do material que permanece após a análise de adsorção de umidade foi consistente com a Forma A.

A Forma B pode ser convertida para a Forma A sob condições de desidratação. Quando a Forma A+B foi 20 estressada em umidade relativa de 58% e 88% por 23 dias, os sólidos restantes eram a Forma A (Exemplo 19) . Quando a Forma A+B foi exposta às condições ambientes por dois dias e em um forno a vácuo na temperatura ambiente por um dia, a Forma A+B converteu para a Forma A (Exemplo 20) . Quando a 25 Forma A+B foi transformada em pasta em água e a água subsequentemente removida por evaporação, a Forma A+B converteu para a Forma A (Exemplo 21).

Baseado nos dados de caracterização coletados, a Forma B era um sólido cristalino, hidratado.

3. Forma C A forma C foi preparada por precipitação de uma solução de IPA de Composto I por resfriamento lento (Exemplo 5). XRPD confirmou que a Forma C era cristalina.

0 espectro de XRPD característico (CuKa, X=1,5418Â) de Forma C é mostrado na Figura 14. Os picos de difração principais expressos em °2Θ e suas intensidades relativas são resumidas na Tabela 3 abaixo.

Tabela 3. Picos característicos de XRPD (CuKa) de Forma C.

Pico No. ro d-espaçamento Intensidade I/Io φ O 1 4,39 20, 13 143 16 2 5, 44 16, 24 885 100 3 6, 07 14, 56 318 36 4 11, 63 7, 60 136 15 5 12, 87 6,87 540 61 6 15, 72 5,63 210 24 7 17,12 5,17 419 47 8 19, 18 4, 62 281 32 9 20, 13 4,41 133 15 10 21,43 4, 14 161 18 11 22,61 3,93 247 28 12 23, 66 3,76 343 39 13 25,42 3,50 135 15 Este conjunto único de posições de pico de XRPD ou um

subconjunto do mesmo pode ser usado para identificar a Forma C. Particularmente útil para identificação de Forma C são picos em aproximadamente 5,44 e 6,07 °2Θ, pois estes picos não exibiram um pico encostado ou dividido maior de 0,2 °2Θ.

4. Forma D

A Forma D foi precipitada adicionando acetonitrila (um antisolvente miscível) a uma solução de água de Composto I (Exemplo 6). Os precipitados foram caracterizados pela solução 1H RMN, XRPD, TGA, DSC, TG-IR, e microscopia de estágio a quente.

Os dados de solução 1H RMN (espectro não incluído)

mostraram que a Forma D teve a mesma estrutura química que o Composto I.

0 espectro de XRPD característico (CuKa) de Forma D é mostrado na Figura 15. 0 padrão de dif ração de XRPD confirmou que a Forma D era cristalina. Os picos de difração principais expressos em °2Θ e suas intensidades relativas são resumidos na Tabela 4.

Tabela 4, Picos de XRPD característicos (CuKa) de Forma D

Pico No. O d-espaçamento Intensidade I/Io CD CM 1 4, 06 21, 73 110 8 2 12,19' 7, 25 78 7 59 3 13,45 6,58 123 9 4 13,61 6, 50 120 9 5 14, 04 6,30 351 26 6 15, 91 5, 57 123 9 7 16, 71 5,30 1344 100 8 17, 75 4 , 99 516 38 9 18, 59 4, 77 83 6 10 18, 86 4, 70 210 16 11 19,45 4,56 124 9 12 19, 63 4, 52 227 17 13 19, 96 4,44 541 40 14 20,46 4, 34 75 6 15 21,89 4,06 334 25 16 22, 08 4, 02 687 51 17 22, 88 .. 190 14 I CO CO Γ0 18 23, 27 3, 82 528 39 19 23, 51 3,78 188 14 24, 33 3, 65 433 32 21 24, 76 3,59 291 22 22 25, 02 3, 56 289 22 23 25,49 3,49 217 16 24 26, 03 3 , 42 200 15 26,59 3 , 35 76 6 26 26,89 3 , 31 86 6 27 27, 15 3,28 261 19 28 27, 99 3, 18 276 21 29 28,23 3, 16 167 12 29, 17 3, 06 145 11 31 29,33 3,04 87 6 32 29, 76 3, 00 201 15 33 31, 75 2, 82 152 11 34 32, 11 2,79 147 11 33, 02 2,71 67 5 36 33, 81 2, 65 106 8 37 36,81 2,44 68 5 38 37, 10 2,42 67 5 39 38,61 2,33 87 6 Este conjunto acima de posições de pico de XRPD ou um subconjunto do mesmo pode ser usado para identificar a Forma D de Composto I. Particularmente útil para identificar a Forma D são os subconjuntos de picos 5 compreendendo um pico situado em aproximadamente 24,33 °2Θ e outros quatro picos selecionados do grupo consistindo de picos em aproximadamente 12,19, 14,04, 16,71, 17,75, 18,86, 19,96, 22,08, 22,88, 23,27, 25,02, 25,49, 26,03, e 27,99 °2Θ. Mais particularmente úteis são os subconjuntos de picos compreendendo um pico situado em aproximadamente 5 24,33 °2Θ e outros quatro picos selecionados do grupo consistindo de picos em aproximadamente 12,19, 16,71, 22,08, 22,88, e 23,27 °2Θ. Outros subconjuntos de picos que são úteis para identificar a Forma D são aqueles compreendendo os picos em aproximadamente 12,19, 22,8 8 e 24,33 °2Θ, ±0,2 10 ° 2Θ.

A Forma D foi formada quando a Forma Amorfa foi estressada por vapor (Exemplo 22). A análise de TGA (Figura 16) mostrou que a Forma D exibiu uma perda de peso de aproximadamente 8% em equilíbrio, seguida por uma perda de 15 peso de 21,9% de 25°C a 85°C. A perda de peso total de aproximadamente 30% foi consistente com aproximadamente 11 moIs de água.

Além disso, a análise de TG-IR (Figuras 17 e 18) confirma que a perda de peso de 20°C a 100°C foi devido à volatilização de água.

A análise de DSC de Forma D (Figura 19) mostrou endotermas múltiplas, amplas com um pico aparente máximo em 88 °C, seguido por endotermas em aproximadamente 1070C e 192°C. Os dados sugeriram que o sólido

dessolvatado/desidratado, fundiu e possivelmente converteu para Forma A com a fusão subsequente de Forma A sob aquecimento continuado.

A análise de estágio a quente mostrou a fusão final do sólido em 1920C (micrografia não incluída) a qual substanciou que a Forma D converteu para Forma A a qual tem uma temperatura de fusão de aproximadamente 1920C.

Em resumo, os dados de caracterização indicaram que a Forma D era um sólido cristalino, hidratado.

5. Forma E

A Forma E foi precipitada por evaporação de uma

solução de H20/ACN solvente/antisolvente de Composto I (Exemplo 7). Os precipitados foram caracterizados pela solução 1H RMN, XRPD, TGA, DSC, TG-IR, microscopia de estágio a quente, e análise de adsorção/dessorção de umidade.

Os dados da solução 1H RMN (espectro não incluído) mostraram que a Forma E possuiu a mesma estrutura química que o Composto I.

O espectro de XRPD característico (CuKa, X=1,5418Â) de Forma E é mostrado na Figura 20. O padrão de difração de XRPD confirmou que a Forma E era cristalina. Os picos de difração principais expressos em °2Θ, e suas intensidades relativas são resumidas na Tabela 5 abaixo.

Tabela 5. Picos característicos de XRPD (CuKa) de Forma E

Pico No. O d- espaçamento Intensidade I/Io 'w' i Φ CM 1 11, 90 7,43 292 16 2 12,17 7,27 121 7 3 12, 66 6, 99 187 10 4 13,10 6, 75 727 39 5 13 , 59 6,51 266 14 6 13, 94 6,35 676 37 7 16, 78 5,28 306 17 8 17, 15 5,17 1026 55 9 17, 54 5, 05 450 24 10 18, 18 4, 88 196 11 11 19, 02 4, 66 274 15 12 20, 03 4,43 239 13 13 21, 27 4, 17 1849 100 14 22, 03 4, 03 659 36 22, 61 3 , 93 744 40 16 23, 02 3,86 121 7 17 24, 06 3,70 476 26 18 24, 70 3, 60 270 15 19 25,60 3,48 145 8 25, 95 3 , 43 285 15 21 26,31 3, 38 219 12 22 26,70 3 , 34 191 10 23 27,34 3 , 26 336 18 24 28, 08 3, 18 247 13 28,41 3,14 128 7 26 28, 61 3,12 241 13 27 29, 00 3 , 08 242 13 28 29, 70 3, 01 114 6 29 31, 10 2,87 314 17 33,76 2, 65 118 6 31 34,48 2, 60 95 5 32 35, 04 2, 56 127 7 33 35, 58 2, 52 122 7 34 37, 65 2,39 117 6 38,10 2,36 93 5 36 38,42 2, 34 93 5 O conjunto único de posições de pico de XRPD acima ou um subconjunto do mesmo pode ser usado para identificar a Forma E. Tais subconjuntos de picos podem compreender quaisquer cinco picos selecionados do grupo consistindo de picos em aproximadamente 11,90, 12,66, 13,10, 13,59, 13,94, 17,15, 17,54, 21,27, 22,03, 22,61, 24,06, 24,70, 26,31, 27,34, e 31,10 °2Θ. Outros subconjuntos de picos que podem 5 ser usados para identificar a Forma E incluem dois picos em aproximadamente 21,27 e 17,15 °2θ, e outros três picos selecionados do grupo consistindo de picos em aproximadamente 11,90, 12,66, 13,10, 13,59, 13,94, 17,54, 22,03, 22,61, 24,06, 24,70, 26,31, 27,34, e 31,10 °2θ. 10 Outro subconjunto de picos que pode ser usado para identificar a Forma E compreende os picos situados em aproximadamente 13,10, 13,94, 17,15, 21,27, 26,31 e 27,34 °2Θ .

A análise de TGA (Figura 21) mostrou que a Forma E exibiu uma perda de peso de 2,6% sob aquecimento de 25°C a 85 0C.

A análise de DSC (Figura 22) mostrou duas endotermas pequenas 59°C e 75°C (desidratação), uma endoterma bifurcada com picos em 107°C, IlO0C, e 114°C, seguido por uma única endoterma em 192°C.

A análise de estágio a quente de Forma E (micrografias não incluídas) mostrou mudanças na birrefringência em 590C e 81°C, que foi consistente com a desidratação do sólido. Microscopia de estágio a quente ainda mostrou que a 25 extremidade aproximada de fusão ocorreu em aproximadamente 185°C.

Os dados de adsorção/dessorção de umidade (Figura 23 e Exemplo 24) mostraram que a Forma E sob condições de desidratação converte para Forma A. Uma perda de peso de 3 0 1,3% foi observada em equilíbrio à umidade relativa de 5%. A amostra ganhou aproximadamente 5% de peso na adsorção de uma mudança de 5-95% de umidade relativa. Uma perda de peso de aproximadamente 6% foi observada na dessorção à umidade relativa de 5%. A análise de XRPD na amostra de 5 adsorção/dessorção de pós-umidade mostrou uma mistura de Forma A e Forma E.

Em resumo, os dados de caracterização indicaram que a Forma E era um sólido cristalino, hidratado.

6. Forma F

A Forma F foi preparada como uma mistura com Forma A

(Forma A+F) por precipitação de uma solução de THF:água (9:1) de Composto I sob condições de cristalização de resfriamento lento (Exemplo 8) . Os precipitados de Forma A+F foram caracterizadas por XRPD.

O espectro de XRPD característico (CuKa, À=1,5418Ã) de

Forma A+F é mostrado na Figura 24. O padrão de XRPD confirmou que o material era cristalino. Os picos de difração principais expressos em °2θ e suas intensidades relativas são resumidos na Tabela 6.

Tabela 6. Picos característicos de XRPD (CuKa) de Forma A+F

Pico No. ° d- espaçamento Intensidade I/Io Φ CM 1 Il7 37 7,78 420 61 2 11, 93 7,41 335 49 3 12, 39 7, 14 298 44 4 12, 91 6,85 77 11 5 14, 54 6,09 267 39 6 15, 86 5,58 351 51 7 16, 88 5,25 358 52 8 17, 54 5, 05 128 19 9 19, 39 4, 57 289 42 20, 63 4,30 258 38 11 21, 05 4,22 314 46 12 22, 34 3, 98 683 100 13 23, 98 3,71 355 52 14 24, 71 3, 60 158 23 25, 29 3, 52 150 22 16 26, 03 3,42 127 19 17 26, 63 3, 35 92 13 18 27,80 3, 21 113 17 19 30, 05 2, 97 81 12 31,86 2,81 78 11 O único conjunto de picos de XRPD acima ou um subconjunto de picos do mesmo pode ser usado para identificar a forma A+F de Composto I. Um subconjunto de picos que são característicos de Forma F sozinha o qual pode ser usado para identificar a Forma F foi obtido subtraindo os picos de XRPD de Forma A dos de Forma A+F; este subconjunto compreende picos em aproximadamente 12,39, 20,63, 26,03, e 30,05 °2Θ e pode ser usado para identificar a presença de Forma E

7. Forma G

A Forma G foi preparada como uma mistura com Forma A e Forma E (Forma A+E+G) por precipitação de uma solução de THF:água (9:1) de Composto I transformando em pasta em condições ambientes (Exemplo 9) . O precipitante foi caracterizado por XRPD e confirmado por ser cristalino. O espectro de XRPD característico (CuKa) de Forma A+E+G é mostrado na Figura 25. Os picos de difração principais expressos em °2θ e suas intensidades relativas são resumidos na Tabela 7. Tabela 7. Picos característicos de XRPD (CuKa) de Forma A+E+G

Pico No. O d-espaçamento Intensidade I/Io CD CM 1 4, 60 19 ,21 88 16 2 9, 27 9 53 57 10 3 11, 37 7 78 144 26 4 12, 01 7 37 96 17 5 12, 21 7 24 93 17 6 12, 64 7 00 334 60 7 13,22 6 69 293 52 8 13, 91 6 36 50 9 9 14, 23 6 22 228 41 10 14, 59 6 07 69 12 11 15, 50 5 71 142 25 12 15, 87 5 58 86 15 13 16, 81 5 27 426 76 14 17, 33 5 11 79 14 15 17, 71 5 00 62 11 16 18, 08 4 90 137 24 17 18, 62 4 76 230 41 18 19, 20 4 62 259 46 19 19, 77 4 49 128 23 20 20,42 4 35 273 49 21 20, 99 4 23 81 14 22 21,28 4 17 139 25 23 21,76 4 08 560 100 24 22,33 3 98 376 67 25 23,44 3 79 419 75 26 23, 79 3 74 95 17 27 24, 36 3, 65 223 40 28 24, 69 3,60 93 17 29 25, 06 3,55 281 50 25,39 3,51 182 33 31 25, 77 3,45 70 13 32 25, 95 3,43 107 19 33 26, 33 3 , 38 64 11 34 26, 83 3, 32 107 19 27, 15 3,28 78 14 36 27, 54 3, 24 124 22 37 28, 07 3, 18 93 17 38 28, 69 3, 11 176 31 39 29,13 3,06 53 9 40 29,87 2, 99 130 23 41 30, 71 2, 91 98 18 42 32, 75 2, 73 110 20 O conjunto único de picos de XRPD acima ou um subconjunto do mesmo pode ser usado para identificar a forma A+E+G de Composto I. Um subconjunto de picos que é característico de Forma G foi obtido subtraindo os picos de 5 XRPD de Forma A de Forma E do espectro de XRPD de Forma A+E+G; este subconjunto compreendeu picos posicionados em aproximadamente 13,22, 14,23, 18,62, 19,77, 24,36, 25,06, e 30,71 °2Θ. Este subconjunto de picos característicos de Forma G pode ser usado para identificar a presença de Forma 10 G.

8. Forma Amorfa

A Forma Amorfa de Composto I foi preparado por liofilização de uma solução aquosa de Composto I (Exemplo 10) . 0 material de resíduo foi caracterizada por XRPD e o espectro de XRPD resultante foi exibido na Figura 26. 0 espectro de XRPD mostra um halo amplo sem picos específicos presentes, que confirma que o material é amorfo. 0 material foi ainda caracterizado por TGA, DSC, microscopia de 5 estágio a quente, e análise de adsorção de umidade.

A análise de TGA (Figura 27) mostrou uma perda de peso de 1,8% de 25°C a 95°C, que foi provavelmente devido à perda de solvente residual.

A análise de DSC (Figura 28) mostrou uma linha base 10 ligeiramente côncava até um exoterma em 130°C (recristalização), seguido por uma endoterma em 194°C, que resulta da fusão de Forma A. A microscopia de estágio a quente confirmou estes eventos de recristalização e fusão (micrografias não incluídas). Uma transição vítrea 15 aproximada foi observada (Figura 29) em uma temperatura de início de 82°C.

Os dados de adsorção/dessorção de umidade (Figura 30 e Exemplo 25) mostraram uma perda de peso de 1,0% em equilíbrio na umidade relativa de 5%. Aproximadamente 8% de 20 peso foi ganhado até a umidade relativa de 65%. Aproximadamente 7% de peso foi perdido na umidade relativa de 75%. Isto é provavelmente devido à recristalização do material amorfo a um sólido cristalino. Um ganho de peso de 4,4% foi observado na adsorção de 75% à umidade relativa de 25 95%. Aproximadamente 4,7% de peso foram perdidos na dessorção de 95% à umidade relativa de 5%. O material sólido que permanece após a análise de adsorção de umidade foi determinado por ser de Forma A por XRPD (Figura 31).

Estressando a Forma Amorfa em vapores de acetona ou 3 0 etanol resultou na Forma A (Exemplo 22). Estressar a Forma Amorfa em umidade relativa de 58% e 88% resultou na Forma A (Figura 19) . Estressar a Forma Amorfa em vapor de água resultou em uma mistura de Formas AeD (Exemplo 22).

Indicações para Uso de Composto I 5 A presente invenção também relaciona-se aos métodos

para alterar, preferivelmente para reduzir a atividade de DPP-IV dentro de um indivíduo administrando o Composto I em uma forma selecionada do grupo consistindo de Forma A, Forma B, Forma C, Forma D, Forma E, Forma F, Forma G, Forma Amorfa, e combinações dos mesmos.

DPP-IV é acreditado contribuir à patologia e/ou sintomatologia de diversas doenças diferentes tal que a redução da atividade de DPP-IV em um indivíduo através da inibição pode ser usada para direcionar terapeuticamente 15 estes estados de doença. Os exemplos de várias doenças que podem ser tratadas usando o Composto I da presente invenção são descritos aqui. Nota-se que doenças adicionais além daquelas divulgadas aqui podem mais tarde ser identificadas como papéis biológicos que DPP-IV tem em várias vias se 20 tornam compreendidos mais inteiramente.

0 Composto I pode ser usado para tratar ou prevenir condições relativas ao diabetes e obesidade. DPP-IV foi mostrado por ser a enzima de degradação primária de GLP-I (7-36), in vivo. GLP-I (7-3 6) tem ações múltiplas in vivo 25 incluindo a estimulação de secreção de insulina, inibição de secreção de glucagon, promoção de saciedade, e retardamento do esvaziamento gástrico. As ações de GLP-I (7-36) são acreditadas por serem benéficas na prevenção e tratamento de diabetes tipo II e potencialmente obesidade. 30 DPP-IV degrada GLP-I (7-36) eficientemente a GLP-I (9-36) , que foram especuladas para atuar como um antagonista fisiológico para GLP-I (7-36) . Inibir DPP-IV in vivo ê, portanto acreditado ser útil para potencializar níveis endógenos de GLP-I (7-3 6) e atenuar a formação de seu 5 antagonista GLP-I (9-36). Assim, o Composto I é acreditado ser útil na prevenção, atraso da progressão, e/ou tratamento de diabetes e mais particularmentemente, diabetes mellitus tipo-2, dislipidemia diabética, condições de tolerância à glicose deficiente (IGT), condições de 10 glicose plasmática de jejum deficiente (IFG), acidóse metabólica, cetose, regulação de apetite e obesidade.

O Composto I pode ser usado como imunossupressor (ou fármacos supressores de liberação de citocina). A expressão de DPP-IV é aumentada nas Células T sob estimulação 15 mitogênica ou antigênica (Mattem, T., e col. , Scand. J, Immunol., 1991, 33, 737). Foi relatado que os inibidores de DPP-IV e anticorpos para DPP-IV suprimem a proliferação de células T estimuladas de mitógeno e estimuladas de antígeno em uma maneira dose-dependente (Schon, E., e col, Biol. 20 Chem., 1991, 372, 305). Várias outras funções de linfócitos T tais como produção de citocina, proliferação de célula mediada por IL-2 e atividade de auxiliar de Célula B foram mostradas por ser dependentes de atividade de DPP-IV (Schon,

E., e col., Scand. J. Immunol., 1989, 29, 127). Os 25 inibidores de DPP-IV, baseados em boroProlina, (Flentke, G.R., e col., Proc. Nat. Acad. Sei. USA, 1991, 88, 1556) embora instáveis, foram eficazes na inibição da proliferação de linfócito antígeno-induzido e produção de IL-2 em células T CD4+ auxiliares murino. Tais inibidores 3 0 de ácido borônico foram mostrados por ter um efeito in vivo em camundongos causando a supressão de produção de anticorpo induzida pelo desafio imune (Kubota, T. e col., Clin. Exp. Inunun., 1992, 89, 192) . 0 papel de DPP-IV na regulação da ativação de linfócito T pode também ser 5 atribuído, em parte, a sua associação de superfície de célula com a fosfatase transmembrana, CD45. Os inibidores de DPP-IV ou ligantes de sítio não ativo podem possivelmente interromper a associação de CD45-DPP-IV. CD45 é conhecido por ser um componente integral do aparelho de 10 sinalização de célula T. Foi relatado que DPP-IV é essencial para a penetração e infectividade dos vírus HIV-I e HIV-2 em células T CD4+ (Wakselman, M., Nguyen, C., Mazaleyrat, J.-P., Callebaut, C., Krust, B., Hovanessian, A.G., inibição de infecção de HIV-I de CD26+, mas não 15 células CD26~ por um inibidor ciclopeptídico potente da atividade de DPP-IV de CD26, Abstract P. 44 of the 24th European Peptídeo Symposium 1996). Adicionalmente, DPP-IV foi mostrado por associar com a enzima adenosina desaminase (ADA) na superfície das células T (Kameoka, J., e col., 466 20 Science, 193, 26) . A deficiência de ADA causa doença de imunodeficiência combinada severa (SCID) em humanos. Esta interação de ADA-CD26 pode fornecer provas para patofisiologia de SCID. Em seguida os inibidores de DPP-IV podem ser imunossupressores úteis (ou fármacos supressores 25 de liberação de citocina) para o tratamento de, entre outras coisas, rejeição de transplante de órgão; doenças autoimunes, tais como doença de intestino inflamatória, esclerose múltipla e artrite reumatõide; e tratamento de AIDS.

3 0 Composto I pode ser usado para tratar vários cânceres. Mostrou-se que a DPP-IV de célula endotelial de pulmão é uma molécula de adesão para células de carcinoma de próstata e de mama de camundongo pulmão-metastáticas (Johnson, R.C., e col., J. Cell Biol., 1993, 121, 1423).

5 DPP-IV é conhecido por se ligar à fibronectina e algumas células de tumor metastáticas são conhecidas por carregar grandes quantidades de fibronectina em sua superfície. Os inibidores de DPP-IV potentes podem ser úteis como fármacos para prevenir metástases de, por exemplo, tumores de mama e 10 prostrate aos pulmões.

O Composto I pode ser útil como agente para tratar doenças dermatológicas, tais como psoríase e líquen plano. Altos níveis de expressão de DPP-IV foram encontrados também em células de fibroblasto de pele humanas dos 15 pacientes com psoríase, artrite reumatóide (RA) e líquen plano (Raynaud, F., e col., J. Cell Phisiol., 1992, 151, 378) . Consequentemente, os inibidores de DPP-IV podem ser úteis como agentes para tratar estas condições.

O Composto I pode ser útil como um agente contraceptivo masculino, e para tratar a infertilidade e amenorréia feminina. A atividade elevada de DPP-IV foi encontrada em homogeneizados de tecido dos pacientes com a hipertrofia de próstata benigna e prostatossomas. Estas são organelas derivadas de próstata importantes para a melhora de motilidade de esperma para a frente (Vanhoof, G., e.col., Eur. J. Clin. Chem. Clin. Biochem., 1992, 30, 333) . Os inibidores de DPP-IV podem também atuar para suprimir a motilidade de esperma e consequentemente atuar como um agente contraceptivo masculino. Inversamente, os inibidores 3 0 de DPP-IV foram implicados como novos para o tratamento de infertilidade, e particularmente a infertilidade feminina humana devido à síndrome de ovário policístico (PCOS, síndrome de Stein-Levental) que é uma condição caracterizada pelo espessamento da cápsula ovariana e 5 formação de cistos foliculares múltiplos. Resulta em infertilidade e amenorréia.

0 Composto I pode ser usado para modular a clivagem de várias citocinas (estimulação de células hematopoiéticas), fatores de crescimento e neuropeptídeos. Descobriu-se que 10 inibidores de DPP-IV são úteis para estimular o crescimento e diferenciação de células hematopoiéticas na ausência de citocinas endogenamente adicionadas ou outros fatores de crescimento ou células de estroma. As células hematopoiéticas estimuladas são úteis para o tratamento de 15 distúrbios que são caracterizadas por um número reduzido de células hematopoiéticas ou seus precursores in vivo. Tais condições ocorrem frequentemente em pacientes que são imunossuprimidos, por exemplo, em conseqüência de quimioterapia e/ou terapia de radiação para câncer.

O Composto I pode ser útil no tratamento de estatura

baixa devido à deficiência de hormônio de crescimento (nanismo). DPP-IV em plasma humano foi mostrado por clivar N-terminal de Tyr-Ala de fator de liberação de hormônio de crescimento e causar a inativação do hormônio. 25 Consequentemente, inibir DPP-IV irá modular seu efeito e pode promover o crescimento ou re-crescimento de tecido dependente de GH.

O Composto I pode ser útil para a regulação ou normalização de distúrbios neurológicos. DPP-IV pode clivar 3 0 neuropeptídeos e foi mostrado modular a atividade de substância P de peptídeos neuroativos, neuropeptídeo Y e CLIP (Mentlein, R., Dahms, P., Grandt, D., Kruger, R., Proteolytic processing of neuropeptide Y and peptide YY by DPP-IV, Regul. Pept., 49, 133, 1993; Wetzel, W., Wagner, T., 5 Vogel, D., Demut, H.-U., Balschun, D., Effects of the CLIP fragment ACTH 20-24 on the duration of REM sleep episodes, Neuropeptides, 31, 41, 1997) . Assim, inibir DPP-IV diminuiria seu efeito prejudicial nos neuropeptídeos.

As composições, de acordo com a presente invenção,

podem ser administradas, ou coadministradas com outros agentes ativos. Estes agentes ativos adicionais podem incluir, por exemplo, um ou mais outros agentes farmaceuticamente ativos. A coadministração no contexto desta invenção é pretendida significar a administração de

mais de um agente terapêutico, um do qual inclui o Composto I. Tal coadministração pode também ser coextensiva, isto é, ocorrer durante períodos de sobreposição de tempo ou pode ser seqüencial, isto é, ocorrer durante períodos de não sobreposição de tempo. Exemplos de coadministração de

2 0 Composto I com outros ingredientes ativos em uma terapia de

combinação é descrito no Pedido de Patente US N°. Ser. 11/531,671, depositado em 13 de setembro de 2006, a divulgação que é expressamente incorporada aqui por referência em sua totalidade.

Para indicações de oncologia, o Composto I pode ser

administrado conjuntamente com outros agentes para inibir proliferação celular indesejável e descontrolada. Os exemplos de outros agentes de antiproliferação de célula que podem ser usados conjuntamente com o Composto I incluem,

3 0 mas não são limitados a, ácido retinóide e derivados do mesmo, 2-metóxiestradiol, proteína de ANGIOSTATINA™, proteína de ENDOSTATINA™, suramina, esqualamina, inibidor de tecido de metaloproteinase-I, inibidor de tecido de metaloproteinase-2, inibidor-l de ativador de plasminogênio, 5 inibidor-2 de ativador de plasminogênio, inibidor de derivado de cartilagem, paclitaxel, fator 4 plaquetário, sulfato de protamina (clupeína), derivados de quitina sulfatada (preparados de cascas de caranguejo rainha), complexo de peptidoglicano de polisacárido sulfatado (sp- 10 pg) , estaurosporina, moduladores de metabolismo de matriz, incluindo por exemplo, análogos de prolina ((ácido 1- azetidina-2-carboxílico (LACA)), cishidróxiprolina, d,l- 3,4-dehidroprolina, tiaprolina, beta-aminopropionitrila fumarato, 4-propil-5-(4-piridinil)-2(3H)-oxazolona,

metotrexato, mitoxantrona, heparina, interferons, 2 macroglobulina-soro, chimp-3, quimostatina, beta.- ciclodextrina tetradecasulfato, eponemicina; fumagilina, tiomalato de sódio de ouro, d-penicilamina (CDPT), beta.-l- anticolagenase-soro, alfa,2-antiplasmina, bisantreno, 20 lobenzarit disódio, ácido n-2-carbóxifenil-4-

cloroantronílico disódio ou "CCA", talidomida; esteróide angostático, carbóxiaminoimidazol; inibidores de

metaloproteinase, tais como BB94. Outros agentes anti- angiogênese que podem ser usados incluem os anticorpos, 25 preferivelmente anticorpos monoclonais contra estes fatores de crescimento angiogênicos: bFGF, aFGF, FGF-5, isoformas de VEGF, VEGF-C, HGF/SF e Ang-l/Ang-2. Ferrara N. e Alitalo, K. "Clinicai application of angiogenic growth factors and their inhibitors" (1999) Nature Medicine 5:1359-1364 (1999).

3 0 Em outra modalidade, um método terapêutico é fornecido que compreende a administração de Composto I. Em outra modalidade, um método de inibir a proliferação celular é fornecido que compreende o contato de uma célula com uma quantidade eficaz de Composto I. Em outra modalidade, um 5 método de inibir a proliferação celular em um paciente é fornecido que compreende a administração ao paciente de uma quantidade terapêutica eficaz de Composto I.

Em outra modalidade, um método de tratar o diabetes e condições relacionadas, incluindo, mas não são limitados a, 10 dislipidemia diabética, condições de tolerância à glicose deficiente (IGT), condições de glicose plasmática de jejum deficiente (IFG), acidose metabólica, cetose, regulação de apetite, obesidade, em um paciente é fornecido que compreende a administração ao paciente um de uma quantidade 15 terapeuticamente eficaz de Composto I.

Em outra modalidade, um método de tratar uma condição em um paciente que é conhecida por ser mediada por DPP-IV, ou que é conhecida por ser tratada por inibidores de DPP-IV, compreendendo administrar ao paciente uma quantidade 20 terapeuticamente eficaz de Composto I. Em outra modalidade, um método é fornecido usar o Composto I a fim de manufaturar um medicamento para uso no tratamento de estado de doença que é conhecido por ser mediado por DPP-IV, ou que é conhecido por ser tratado por inibidores de DPP-IV.

Em outra modalidade, um método é fornecido para tratar

um estado de doença para o qual DPP-IV possui atividade que contribui à patologia e/ou sintomatologia do estado de doença, o método compreendendo: administrar o Composto I a' um indivíduo tal que a forma de base livre de Composto I

3 0 está presente no indivíduo em uma quantidade terapeuticamente eficaz para o estado de doença.

A presente invenção relaciona-se geralmente a um método compreendendo administrar entre 1 mg/dia e 250 mg/dia de Composto I a um paciente, opcionalmente entre 2,5 5 mg e 200 mg de Composto I, opcionalmente entre 2,5 mg e 150 mg de Composto I, e opcionalmente entre 5 mg e 100 mg de Composto I (em cada exemplo baseado no peso molecular da forma de base livre de Composto I) . As quantidades de dosagem específicas que podem ser usadas incluem, mas não 10 são limitadas a 2,5 mg, 5 mg, 6,25 mg, 10 mg, 2 0 mg, 25 mg, 50 mg, 75 mg e 100 mg de Composto I por dia. Nota-se que a dosagem pode ser administrada como uma dose diária ou dose semanal, uma vez ao dia ou doses múltiplas por dia. Nota-se que o Composto I pode ser administrado em uma forma 15 selecionada do grupo consistindo de Forma A, Forma B, Forma C, Forma D, Forma E, Forma F, Forma G, e Forma Amorfa. Entretanto, as quantidades de dosagem e faixas fornecidas aqui são sempre baseadas no peso molecular da forma de base livre de Composto I.

2 0 O Composto I pode ser administrado por qualquer rota

de administração. Em particular as modalidades, entretanto, o método da presente invenção é praticado administrando o Composto I oralmente.

Composições Farmacêuticas Compreendendo o Composto I onde pelo menos um de Forma Aj Forma B, Forma C, Forma D7 Forma E, Forma F, Forma G, ou Forma Amorfa está Presente

0 Composto I pode ser usado em várias composições farmacêuticas onde pelo menos uma porção de Composto I está presente na composição em uma forma selecionada do grupo

3 0 consistindo de Forma A, Forma B, Forma C, Forma D, Forma E, Forma F, Forma G, e Forma Amorfa. A composição farmacêutica deve conter uma quantidade suficiente de Composto I para reduzir suficientemente a atividade das dipeptidil peptidases in vivo para fornecer o efeito terapêutico 5 desejado. Tais composições farmacêuticas podem compreender o Composto I presente na composição em uma faixa entre de

0,005% e 100% (peso/peso), opcionalmente 0,1-95%, e opcionalmente 1-95%.

Em particular as modalidades, as composições 10 farmacêuticas compreendem pelo menos 0,1%, 0,25%, 0,5%, 1%, 5%, 10%, 25%, 50%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 97%, ou 99% de Composto I em uma forma selecionada de um grupo consistindo de Forma A, Forma B, Forma C, Forma D, Forma E, Forma F, Forma G, Forma Amorfa, e em uma mistura dos mesmos. Em 15 outra modalidade, uma forma polimórfica particular selecionada do grupo consistindo de Forma A, Forma B, Forma

C, Forma D, Forma E, Forma F, Forma G, Forma Amorfa pode compreender pelo menos 0,1%, 1%, 5%, 10%, 25%, 50%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 97%, ou 99% da quantidade total de

2 0 Composto I (peso/peso) na composição farmacêutica.

Além do Composto I, a composição farmacêutica pode compreender um ou mais componentes adicionais que não afetam deleteriamente o uso de Composto I. Por exemplo, as composições farmacêuticas pode incluir, além do Composto I, 25 carreadores farmacêuticos convencionais; excipientes; diluentes; lubrificantes; ligantes; agentes umidificantes; agentes desintegrantes; deslizantes; edulcorantes; agentes flavorizantes; agentes emulsificantes; agentes

solubilizantes; agentes tampões de pH; agentes perfumantes;

3 0 agentes de estabilização de superfície; agentes de suspensão; e outros agentes convencionais,

farmaceuticamente inativos. Em particular, as composições farmacêuticas podem compreender lactose, manitol, glicose, sacarose, fosfato dicálcio, carbonato de magnésio, sacarina de sódio, carboximetilcelulose, estearato de magnésio, estearato de cálcio, crosscarmelose de sódio, talco, amido, gomas naturais (por exemplo, goma acaciagelatina), melaço, polivinilpirrolidina, celulose e derivados do mesmo, povidone, crospovidones acetato, citrato de sódio, derivados de ciclodextrina, monolaurato de sorbitano, acetato de sódio de trietanolamina, oleato de trietanolamina, polímeros biocompatíveis, tais como colágeno, acetato de vinil etileno, polianidridos, ácido poliglicólico, poliortoésteres, ácido polilático e outros tais agentes.

As composições farmacêuticas de acordo com a presente invenção podem ser adaptadas para administração por quaisquer de uma variedade de rotas. Por exemplo, as composições farmacêuticas de acordo com a presente invenção

2 0 podem ser administradas oralmente, parenteralmente, intraperitonealmente, intravenosamente, intraarterialmente, topicamente, transdermalmente, sublingualmente,

intramuscularmente, retalmente, transbucalmente,

intranasalmente, liposomalmente, através de inalação, 25 vaginalmente, intraocularmente, através de liberação local (por exemplo, poor catéter ou stent), subcutaneamente, intraadiposamente, intraarticularmente, ou intratecalmente, opcionalmente em uma forma de dosagem de liberação lenta. Em modalidades particulares, os compostos farmacêuticos são 30 administrados oralmente, por inalação ou por injeção subcutaneamente, intramuscularmente, intravenosamente ou diretamente no fluido cerebroespinhal.

Geralmente, as composições farmacêuticas da presente invenção podem ser preparadas uma forma gasosa, líquida, 5 semilíquida, gel, ou sólida, e formulada em uma maneira apropriada para a rota de administração a ser usada.

As composições de acordo com a presente invenção são opcionalmente fornecidas para a administração aos humanos e animais em formas de dosagem unitária ou formas de dosagem 10 múltiplas, tais como comprimidos, cápsulas, pílulas, pós, pós secos para inaladores, grânulos, soluções ou suspensões parenterais estéreis, soluções ou suspensões orais, emulsões de óleo-água, formulações de liberação prolongada, tais como, mas não limitado a, implantes e sistemas de 15 liberação microencapsulados, contendo quantidades apropriadas de Composto I. Os métodos de preparar tais formas de dosagem são conhecidos na técnica, e serão aparentes aos hábeis nesta técnica,· por exemplo, veja Remington's Pharmaceutical Sciences, 19° Ed. (Easton, Pa.:

2 0 Mack Publishing Company, 1995).

As formas de dose unitária, como usados aqui, referem- se âs unidades fisicamente discretas apropriadas aos indivíduos humanos e animais e embaladas individualmente como é conhecido na técnica. Cada dose unitária contém uma 25 quantidade predeterminada de Composto I suficiente para produzir o efeito terapêutico desejado, em colaboração com um carreador, veículo ou diluente farmacêutico. Os exemplos de formas de dose unitária incluem ampolas e seringas, e comprimidos ou cápsulas individualmente embalados. As

3 0 formas de dose unitária podem ser administradas em frações ou múltiplos das mesmas. Uma forma de dose múltipla é uma pluralidade de formas de dosagem unitária embaladas idênticas em um único recipiente a ser administrado em forma de dose unitária segregada. Os exemplos de formas de 5 dose múltipla incluem frascos, potes de comprimidos ou cápsulas, ou frascos ou galões. Portnto, a forma de dose múltipla pode ser vista como um múltiplo de doses unitárias que não são segregados no empacotamento.

Geralmente, a quantidade total de Composto I em uma 10 composição farmacêutica de acordo com a presente invenção deve ser suficiente para um efeito terapêutico desejado. Esta quantidade pode ser liberada como uma dosagem única por dia, dosagens múltiplas por dia a serem administradas em intervalos de tempo, ou como uma forma de dosagem de 15 liberação contínua. Nota-se que o Composto I pode ser administrado em uma forma selecionada do grupo consistindo de Forma A, Forma B, Forma C, Forma D, Forma E, Forma F, Forma G, Forma Amorfa, e em uma mistura dos mesmos. O Composto I pode vantajosamente ser usado quando

2 0 administrado a um paciente em uma dose diária de entre 1 mg/dia e 250 mg/dia de Composto I, opcionalmente entre 2,5 mg e 200 mg de Composto I, opcionalmente entre 2,5 mg e 150 mg de Composto I, e opcionalmente entre 5 mg e 100 mg de Composto I (em cada exemplo baseado no peso molecular da 25 forma de base livre de Composto I) . As quantidades de dosagem específicas podem ser usadas incluem, mas não são limitadas a 2,5 mg, 5 mg, 6,25 mg, 10 mg, 20 mg, 25 mg, 50 mg, 75 mg, e 100 mg de Composto I por dia. Pode ser desejável para o Composto I ser administrado uma vez por 30 dia. Consequentemente, as composições farmacêuticas da presente invenção podem estar na forma de uma forma de dose única compreendendo entre 1 mg/dia e 250 mg/dia de Composto

I, opcionalmente entre 2,5 mg e 200 mg de Composto I, opcionalmente entre 2,5 mg e 150 mg de Composto I, e 5 opcionalmente entre 5 mg e 100 mg de Composto I. Em modalidades específicas, a composição farmacêutica compreende 2,5 mg, 5 mg, 6,25 mg, 10 mg, 2 0 mg, 25 mg, 50 mg, 75 mg ou 100 mg de Composto I.

A. Formulações para administração oral As formas de dosagem farmacêuticas orais podem ser

como um sólido, gel ou líquido onde pelo menos uma porção de Composto I está presente na composição em uma forma selecionada do grupo consistindo um ou mais de Forma A, Forma B, Forma C, Forma D, Forma E, Forma F, Forma G, e Forma Amorfa.

Em determinadas modalidades, o Composto I é fornecido como formas de dosagem sólidas. Os exemplos de formas de dosagem sólidas incluem, mas não são limitados às pílulas, comprimidos, pastilhas, cápsulas, grânulos, e pós volumosos 20 Exemplos mais específicos de comprimidos orais incluem os comprimidos, losangos mastigáveis, pastilhas e comprimidos, que podem ser entérico-revestidos, revestidos de açúcar ou fiIme-revestidos. Os exemplos de cápsulas incluem cápsulas de gelatina duras ou macias. Os grânulos e pós podem ser 25 fornecidos em formas não efervescente ou efervescente. Os pós podem ser preparados por liofilização ou por outros métodos apropriados.

Os comprimidos, pílulas, cápsulas, pastilhas e similares podem opcionalmente conter um ou mais dos

3 0 seguintes ingredientes, ou compostos de uma natureza similar: um ligante; um diluente; um agente desintegrante; um lubrificante; um deslizante; um agente de coloração; um agente edulcorante; um agente flavorizante; e um agente umidificante.

Os exemplos de ligantes que podem ser usados incluem,

mas não são limitados a, celulose microcristalina, goma tragacanto, solução de glicose, mucilagem de acácia, solução de gelatina, sacarose, e pasta de amido.

Os exemplos de diluentes que podem ser usados incluem, mas não são limitados a, lactose, sacarose, amido, caulim, sal, manitol, e fosfato dicálcio.

Os exemplos de agentes desintegrantes que podem ser usados incluem, mas não são limitados a, crosscarmelose de sódio, glicolato de amido de sódio, ácido algínico, amido de milho, amido de batata, bentonita, metilcelulose, ágar e carboximetilcelulose.

Os exemplos de lubrificantes que podem ser usados incluem, mas não são limitados a, talco, amido, estearato de magnésio ou cálcio, licopódio e ácido esteárico.

Os exemplos de deslizantes que podem ser usados

incluem, mas não são limitados a, dióxido de silício coloidal.

Os exemplos dos agentes de coloração que podem ser usados incluem, mas não são limitados a, quaisquer das tinturas FD e C solúveis em água certificadas aprovadas, misturas dos mesmos; e tinturas FD e C insolúveis em água suspensas em hidrato de alumina.

Os exemplos dos edulcorantes que podem ser usados incluem, mas não são limitados a, sacarose, lactose, 3 0 manitol e edulcorantes artificiais tais como ciclamato e sacarina de sódio, e qualquer número de sabores secos pulverizados.

Os exemplos dos agentes flavorizantes que podem ser usados incluem, mas não são limitados a, sabores naturais 5 extraídos de plantas, tais como frutas e misturas sintéticas de compostos que produzem uma sensação agradável, tais como, mas não limitados à hortelã e salicilato de metila.

Os exemplos de agentes umidificantes que podem ser usados incluem, mas não são limitados a, monostearato de propileno glicol, monooleato de sorbitano, monolaurato de dietileno glicol, e lauril éter de polioxietileno.

Os exemplos de revestimentos antieméticos que podem ser usados incluem, mas não são limitados a, ácidos graxos, gorduras, ceras, shellac, shellac amoniado e ftalatos de acetato de celulose.

Os exemplos de revestimentos de filme que podem ser usados incluem, mas não são limitados a, hidroxietilcelulose, carboximetilcelulose de sódio, polietileno glicol 4000 e ftalato de acetato de celulose.

Quando a forma de dosagem é uma pílula, comprimido, pastilhas, ou similares, o Composto I pode opcionalmente ser fornecido em uma composição que o proteje do ambiente ácido do estômago. Por exemplo, a composição pode ser 25 formulada em um revestimento entérico que mantém sua integridade no estômago e libera o composto ativo no intestino. A composição pode também ser formulada em combinação com um antiácido ou outro ingrediente.

Quando a forma de dosagem unitária é uma cápsula, pode 3 0 opcionalmente adicionalmente compreender um carreador líquido, tal como um óleo graxo. Além disso, as formas de dosagem unitária podem opcionalmente adicionalmente compreender vários outros materiais que modificam a forma física da dosagem unitária, por exemplo, revestimentos de açúcar e outros agentes entéricos.

0 Composto I pode também ser administrado como um componente de um elixir, emulsão, suspensão, microsuspensão, xarope, camadas, borrifo, goma de mastigação ou similares. Um xarope pode opcionalmente compreender, além dos 10 compostos ativos, sacarose como um agente edulcorante e determinados conservantes, tinturas, colorações, e sabores.

Alternativamente, as formulações orais líquidas ou semi-sólidas podem ser preparadas dissolvendo ou dispersando o composto ativo ou sal em óleos vegetais, 15 glicóis, triglicerídeos, ésteres de propileno glicol (por exemplo, propileno carbonato) e outros tais carreadores, e em encapsular estas soluções ou suspensões em cartuchos de cápsula de gelatina dura ou macia. Outras formulações úteis incluem aquelas determinadas nas US Pat. N°s. 28.819 e 20 4.358.603.

Exemplos de formulações orais que podem ser usadas para administrar o Composto I foram descritos no Pedido de Patente US N. Ser. 11/531.671, depositado em 13 de setembro de 2006, a divulgação a qual é expressamente incorporada aqui por referência em sua totalidade.

As formulações de comprimido de exemplo são fornecidas abaixo. Nota-se que os exemplos são, por modo de ilustração, mas não de limitação. Também nota-se que o Composto I está presente na formulação em uma forma selecionada do grupo consistindo de um ou mais de Forma A, Forma B, Forma C, Forma D, Forma E, Forma F7 Forma G, e Forma Amorfa. Também nota-se que as formulações fornecidas aqui podem ser variadas como é conhecido na técnica.

12,5 mg de Composto I (peso de forma de base livre) por comprimido

Formulação de núcleo de comprimido

(1) Composto I 17,0 mg

(2) Monohidrato de lactose, NF, Ph, Eur 224,6 mg (PRIMEIROS 316 RÁPIDO FLO)

(3) Celulose Microcristalina, NF, Ph, Eur 120,1 mg

(AVICEL PH 102)

(4) Croscarmelose de Sódio, NF, Ph, Eur 32,0 mg (AC-DO-SOL)

(5) Dióxido de silício coloidal, NF, Ph, Eur 3,2 mg (CAB-O-SIL M-5P)

(6) Estearato de Magnésio, NF, Ph, Eur 3,2 mg (MALLINCKRODT, Hyqual Não-bovino)

TOTAL (por comprimido) 4 00,0 mg

Revestimento de filme (12,0 mg no total)

(I) Opadry II 85F18422, Branco-Porção 1 (C0L0RC0N)

(2) Opadry II 85F18422, Branco-Porção 2 (COLORCON)

(3) Opadry II 85F18422, Branco-Porção 3 (COLORCON)

25 mg de Composto I (peso de forma de base livre) por comprimido

Formulação de Núcleo de Comprimido

(1) Composto I 34,0 mg

(2) Monohidrato de Lactose, NF, Ph, Eur 207,6 mg

(PRIMEIROS 316 RÁPIDO FLO)

(3) Celulose Microcristalina, NF, Ph, Eur 120,1 mg 3 0 (AVICEL PH 102) (4) Croscarmelose de Sódio, NF, Ph, Eur 32,0 mg (AC-DO-SOL)

(5) Dióxido de Silício Coloidal, NF, Ph, Eur 3,2 mg (CAB-O-SIL M-5P)

(6) Estearato de Magnésio, NF, Ph, Eur 3,2 mg

(MALLINCKRODT, Hyqual Não bovino)

TOTAL (por comprimido) 400,0 mg

Revestimento de Filme (12,0 mg no total)

(1) Opadry II 85F18422, Branco - Porção 1 (COLORCON)

(2) Opadry II 85F18422, Branco - Porção 2 (COLORCON)

(3) Opadry II 85F18422, Branco - Porção 3 (COLORCON)

50 mg de Composto I (peso de forma de base livre) por comprimido

Formulação de Núcleo de Comprimido (1) Composto I 68,0 mg

(2) Monohidrato de Lactose, NF, Ph, Eur 173,6 mg (PRIMEIROS 316 RÁPIDO FLO)

(3) Celulose Microcristalina, NF, Ph, Eur 120,1 mg (AVICEL PH 102)

(4) Croscarmelose de Sódio, NF, Ph, Eur 32,0 mg

(AC-DO-SOL)

(5) Dióxido de silício coloidal, NF, Ph, Eur 3,2 mg (CAB-O-SIL M-5P)

(6) Estearato de magnésio, NF, Ph, Eur 3,2 mg (MALLINCKRODT, Não bovino Hyqual)

TOTAL (por comprimido) 4 00,0 mg

Revestimento de filme (12,0 mg no total)

(1) Opadry II 85Fl8422, Branco - Porção 1 (COLORCON)

(2) Opadry II 85F18422, Branco - Porção 2 (COLORCON)

(3) Opadry II 85Fl8422, Branco - Porção 3 (COLORCON) B. Injetáveis, soluções e emulsões

O Composto I presente em uma forma ou uma mistura de formas selecionadas do grupo consistindo de Forma A, Forma

B, Forma C, Forma D, Forma E, Forma F, Forma G, e Forma 5 Amorfa pode ser formulado para administração parenteral. A administração parenteral geralmente caracterizada por injeção, subcutaneamente, intramuscularmente ou

intravenosamente. A implantação de um sistema de liberação lenta ou de liberação prolongada, tal que um nível 10 constante de dosagem ê mantido (veja, por exemplo, US Pat. N°. 3.710.795) é também contemplado aqui. A porcentagem de composto ativo contida em tais composições parenterais é altamente dependente da rota de administração e da indicação de doença a ser tratada.

Os injetáveis podem ser preparados em qualquer forma

convencional. Estas formulações incluem, mas não são limitadas a, soluções estéreis, suspensões, microsusperisões, e emulsões prontas para injeção, e formas sólidas, por exemplo, os pós liofilizados ou outros incluindo 20 comprimidos hipodérmicos, prontos para serem combinados com um carreador apenas antes do uso. Geralmente, a formulação resultante pode ser uma solução, microsuspensão, suspensão e emulsão. 0 carreador pode ser um líquido aquoso, não aquoso, ou um veículo sólido que pode ser suspenso em 25 líquido.

Os exemplos de carreadores que podem ser usados conjuntamente com injetáveis de acordo com a presente invenção incluem, mas não são limitados a água, solução salina, dextrose, glicerol ou etanol. As composições 3 0 injetáveis podem também opcionalmente compreender quantidades menores de substâncias auxiliares não tóxicas, tais como agentes umidificantes ou emulsificantes, agentes tampões de pH, estabilizadores, realçadores de solubilidade, e outros tais agentes, tais como por exemplo, acetato de 5 sódio, monolaurato de sorbitano, oleato de trietanolamina e ciclodextrinas.

Quando administrados intravenosamente, os exemplos de carreadores apropriados incluem, mas não são limitados à solução salina fisiológico ou solução salina tamponada de

fosfato (PBS), e soluções contendo agentes de espessamento e solubilizantes, tais como glicose, polietileno glicol, e polipropileno glicol e misturas dos mesmos.

Os exemplos de carreadores farmaceuticamente aceitáveis que podem opcionalmente ser usados em

preparações parenterais incluem, mas não são limitados aos veículos aquosos, veículos não aquosos, agentes antimicrobianos, agentes isotônicos, tampões, antioxidantes, anestésicos locais, agentes de suspensão e dispersão, agentes emulsificantes, agentes sequestrantes ou quelantes

2 0 e outras substâncias farmaceuticamente aceitáveis.

Os exemplos de veículos aquosos que podem opcionalmente ser usados incluem a Injeção de Cloreto de Sódio, Injeção de Ringers, Injeção de Dextrose Isotônica, Injeção de Água Estéril, Injeção Ringers Lactada e Dextrose.

Os exemplos de veículos parenterais não aquosos que

podem opcionalmente ser usados incluem óleos fixos de origem vegetal, óleo de semente de algodão, óleo de milho, óleo de gergelim e óleo de amendoim.

Os agentes antimicrobianos em concentrações

3 0 bacteriostáticas ou fungistáticas podem ser adicionados às preparações parenterais, particularmente quando as preparações são embaladas em recipientes de dose múltipla e assim projetadas para serem armazenadas e alíquotas múltiplas a serem removidas. Exemplos de agentes 5 antimicrobianos que podem usados incluem fenóis ou cresóis, mercúrios, álcool benzil, clorobutanol, ésteres de ácido p- metil e propil hidroxibenzóico, timerosal, cloreto de benzalcônio e cloreto de benzetônio.

Os exemplos de agentes isotônicos que podem ser usados 10 incluem cloreto de sódio e glicose. Os exemplos de tampões que podem ser usados incluem fosfato e citrato. Os exemplos de antioxidantes que podem ser usados incluem bissulfato de sódio. Os exemplos de anestésicos locais que podem ser usados incluem hidrocloreto de procaína. Os exemplos de 15 agentes de suspensão e dispersão que podem ser usados incluem carboximetilcelulose de sódio, hidroxipropil metilcelulose e polivinilpirrolidona. Os exemplos de agentes emulsificantes que podem ser usados incluem o Polisorbato 80 (TWEEN 80). Um agente sequestrante ou

2 0 quelante de íons de metal inclui EDTA.

Os carreadores farmacêuticos podem também opcionalmente incluir álcool etílico, polietileno glicol e propileno glicol para veículos miscíveis em água e hidroxido de sódio, ácido clorídrico, ácido cítrico ou ácido lãctico para ajuste de pH.

A concentração de Composto I na formulação parenteral pode ser ajustada de modo que uma injeção administra uma quantidade farmaceuticamente eficaz suficiente para produzir o efeito farmacológico desejado. A concentração exata de Composto I e/ou dosagem a ser usada dependerá no final da idade, peso e condição do paciente ou animal como é conhecido na técnica.

As preparações parenterais de dose unitária podem ser embaladas em uma ampola, um frasco ou uma seringa com uma 5 agulha. Todas as preparações para administração parenteral devem ser estéreis, como é conhecido e praticado na técnica.

Os injetáveis podem ser projetados para administração local e sistêmica. Tipicamente uma dosagem terapêutica eficaz é formulada para conter uma concentração de pelo 10 menos aproximadamente 0,1% peso/peso até aproximadamente 90% peso/peso ou mais, preferivelmente mais de 1% peso/peso de Composto I aos tecidos tratados. 0 Composto I pode ser administrado imediatamente, ou pode ser dividido em um número de doses menores a serem administradas em intervalos 15 de tempo. Compreende-se que a dosagem e duração precisas de tratamento serão uma função da localização de onde a composição é administrada parenteralmente, o carreador e outras variáveis que podem ser determinados empiricamente usando protocolos de teste conhecidos ou por extrapolação

2 0 de dados de teste in vivo ou In vitro. Deve ser notado que

os valores de concentração e dosagem podem também variar com a idade do indivíduo tratado. Deve ser ainda compreendido que para quaisquer indivíduos particulares, os regimes de dosagem específicos podem precisar serem 25 ajustados sobre o tempo de acordo com a necessidade individual e julgamento profissional da pessoa administrando ou supervisionando a administração das formulações. Portanto, as faixas de concentração determinadas aqui são pretendidas ser de exemplo e não são

3 0 pretendidas limitar o escopo ou prática das formulações reivindicadas.

O Composto I pode opcionalmente ser suspenso em forma micronizada ou outra apropriada ou pode ser derivatizada para produzir um produto ativo mais solúvel ou para 5 produzir um pró-fármaco. A forma da mistura resultante depende de um número de fatores, incluindo o modo pretendido de administração e a solubilidade do composto no carreador ou veículo selecionado. A concentração eficaz é suficiente para melhorar os sintomas do estado de doença e 10 pode ser empiricamente determinada.

C. Pós

O Composto I em uma forma ou uma mistura de formas selecionadas do grupo consistindo de Forma A, Forma B, Forma C, Forma D, Forma E, Forma F, Forma G, e Forma Amorfa 15 pode ser preparado como pós, que podem ser reconstituídos para administração como soluções, emulsões e outras misturas. Os pós podem também ser formulados como sólidos ou géis.

Os pós de Composto I podem ser preparados moendo,

2 0 secagem de pulverizador, liofilização e outras técnicas que

são bem conhecidas na técnica. O pó estéril, liofilizado pode ser preparado dissolvendo o Composto I em uma solução de tampão de fosfato de sódio contendo dextrose ou outro excipiente apropriado. A filtração estéril subsequente da 25 solução seguida por liofilização sob condições padrões conhecidas aos de habilidade na técnica fornece a formulação desejada. Resumidamente, o pó liofilizado pode opcionalmente ser preparado dissolvendo dextrose, sorbitol, frutose, xarope de milho, xilitol, glicerina, glicose,

3 0 sacarose ou outro agente apropriado, aproximadamente 1-20%, preferivelmente aproximadamente 5 a 15%, em um tampão apropriado, tal como citrato, fosfato de sódio ou de potássio ou outro tal tampão conhecido aos de habilidade na técnica em, tipicamente, sobre o pH neutro. Então, o Composto I é adicionado à mistura resultante, preferivelmente acima da temperatura ambiente, mais preferivelmente em aproximadamente 30 a 35°C, e agitado até que se dissolva. A mistura resultante é diluída adicionando mais tampão a uma concentração desejada. A mistura resultante é filtrada estéril ou tratada para remover particulados e para assegurar esterilidade, e repartida em frascos para liofilização. Cada frasco pode conter uma única dosagem ou dosagens múltiplas de Composto I.

D. Administração tõpica

0 Composto I presente em uma forma selecionada do grupo consistindo de Forma A, Forma B, Forma C, Forma D, Forma E, Forma F, Forma G, e a Forma Amorfa pode também ser administrado como misturas tópicas. As misturas tópicas podem ser usadas para a administração local e sistêmica. A mistura resultante pode ser uma solução, suspensão, microsuspensão, emulsões ou similares e é formulada como cremes, géis, pomadas, emulsões, soluções, elixires, loções, suspensões, tinturas, pastas, espuma, aerossóis, irrigações, pulverizadores, supositórios, ataduras, adesivos dermais ou quaisquer outras formulações apropriados para administração tópica.

O Composto I pode ser formulado para aplicações tópicas ao trato respiratório. Estas formulações pulmonares podem estar na forma de um aerossol, solução, emulsão, suspensão, microsuspensão para um nebulizador, ou como um pó microfino para insuflação, sozinho ou em combinação com um carreador inerte, tal como lactose. Em tal caso, as partículas da formulação terão tipicamente diâmetros de menos de 50 mícrons, preferivelmente menos de 10 mícrons.

5 Os exemplos de aerossóis para o tratamento tópico, tais como por inalação são divulgados nas Pat.US N°. 4.044.126, 4.414.209, e 4.364.923, que descrevem aerossóis para liberação de um esteróide útil para o tratamento de doenças inflamatórias, particularmente asma.

O Composto I pode também ser formulado para aplicação

local ou tópica, tal como para aplicação tópica à pele e membranas mucosas, tais como olho, na dorma de géis, cremes, e loções e para aplicação ao olho ou para aplicação intracisternal ou intraespinhal. A administração tópica é 15 contemplada para liberação transdérmica e também para administração aos olhos ou mucosa, ou para terapias de inalação. As soluções ou suspensões nasais de Composto I sozinho ou em combinação com outros excipientes farmaceuticamente aceitáveis podem também ser administrados. 20 E. Formulações para outras rotas de administração

Dependendo do estado de doença sendo tratado, o Composto I presente em uma forma ou uma mistura de formas selecionadas do grupo consistindo de Forma A, Forma B, Forma C, Forma D, Forma E, Forma F, Forma G, e Forma Amorfa 25 pode ser formulado para outras rotas de administração, tais como aplicação tópica, adesivos transdérmicos, e administração retal, pode também ser usada. Por exemplo, as formas de dosagem farmacêuticas para administração retal são supositórios, cápsulas e comprimidos retais para efeito 3 0 sistêmico. Os supositórios retais são aqui usados como corpos sólidos para inserção no reto que derretem ou amaciam na temperatura corporal liberando um ou mais ingredientes farmacologicamente ou terapeuticamente ativos. As substâncias farmaceuticamente aceitáveis utilizadas em 5 supositórios retais são bases ou veículos e agentes para aumentar o ponto de fusão. Os exemplos de bases incluem manteiga de cacau (óleo de teobroma), glicerina-gelatina, carbowax, (polioxietileno glicol) e misturas apropriadas de mono, di- e triglicerídeos de ácidos graxos. As combinações 10 das várias bases podem ser usadas. Os agentes para aumentar o ponto de fusão de supositórios incluem espermacete e cera. Os supositórios retais podem ser preparados pelo método de compressão ou moldagem. 0 peso típico de um supositório retal é aproximadamente 2 a 3 g. Os comprimidos e cápsulas 15 para administração retal podem ser manufacturados usando a mesma substância farmaceuticamente aceitável e pelos mesmos métodos que para formulações para administração oral.

Kits e Artigos de Manufatura Compreendendo os Polimorfos de Composto I A presente invenção é direcionada também aos kits e

outros artigos de manufatura para tratar doenças associadas com as dipeptidil peptidases. Nota-se que as doenças são pretendidas cobrir todas as condições para as quais as dipeptidil peptidases possuem atividade que contribui à patologia e/ou sintomatologia da condição.

Em uma modalidade, um kit é fornecido que compreende uma composição farmacêutica compreendendo o Composto I onde mais do que 0,1%, 1%, 5%, 10%, 25%, 50%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 97% ou 99% de Composto I (por peso) está presente em 3 0 uma forma selecionada do grupo consistindo de Forma A, Forma B, Forma C, Forma D, Forma E, Forma F, Forma G, e Forma Amorfa; e instruções para uso do kit. Opcionalmente, a composição compreende pelo menos 0,1%, 0,25%, 0,5%, 1%, 5%, 10%, 25%, 50%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 97%, ou 99% de 5 Composto I. As instruções podem indicar o estado de doença para o qual a composição deve ser administrada, informação de armazenamento, informação de dosagem e/ou instruções com relação como administrar a composição. O kit pode também compreender materiais de embalamento. 0 material de 10 embalamento pode compreender um recipiente para alojar a composição. O kit pode também opcionalmente compreender componentes adicionais, tais como seringas para administração da composição. 0 kit pode compreender a composição em formas de dosagem unitária ou múltiplas.

Em outra modalidade, um artigo de manufatura é

fornecido que compreende uma composição farmacêutica compreendendo o Composto I onde mais do que 0,1%, 1%, 5%, 10%, 25%, 50%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 97% ou 99% de Composto I (por peso) está presente na composição em uma forma selecionada do grupo consistindo de Forma A, Forma B, Forma C, Forma D, Forma E, Forma F, Forma G, e Forma Amorfa; e materiais de embalamento. Opcionalmente, a composição compreende pelo menos 0,1%, 0,25%, 0,5%, 1%, 5%, 10%, 25%, 50%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 97%, ou 99% de Composto I. O material de embalamento pode compreender um recipiente para alojar a composição. 0 recipiente pode opcionalmente compreender uma etiqueta indicando o estado de doença para o qual a composição deve ser administrada, informação de armazenamento, informação de dosagem e/ou instruções com 3 0 relação como administrar a composição. 0 kit pode também opcionalmente compreender componentes adicionais, tais como seringas para administração da composição. 0 kit pode compreender a composição em formas de dosagem unitária ou múltiplas.

Nota-se que o material de embalamento usado nos kits e

artigos de manufatura de acordo com a presente invenção pode formar uma pluralidade de recipientes divididos, tais como um frasco dividido ou um pacote de folha dividido. 0 recipiente pode estar em qualquer formato convencional ou forma como conhecida na técnica que é feita de um material farmaceuticamente aceitável, por exemplo, uma caixa de papel ou papelão, um frasco ou jarro de vidro ou plástico, um saco re-selável (por exemplo, para prender um "refil" de comprimidos para colocação em um recipiente diferente), ou de um pacote de blister com doses individuais para extrair do pacote de acordo com uma programação terapêutica. 0 recipiente que é empregado dependerá da forma de dosagem exata envolvida, por exemplo, uma caixa de papelão convencional não seria usada geralmente para prender uma suspensão líquida. É praticável que mais de um recipiente pode ser usado junto em um único pacote para comercializar uma forma de dosagem unitária. Por exemplo, os comprimidos podem estar contidos em um frasco que por sua vez está contido dentro de uma caixa. Tipicamente o kit inclui direções para administração dos componentes separados. A forma de kit é particularmente vantajosa quando os componentes separados são preferivelmente administrados em formas de dosagem diferentes (por exemplo, oral, tópica, transdérmica e parenteral) , são administrados em intervalos 3 0 de dosagem diferentes, ou quando a titulação dos componentes individuais da combinação é desejada pelo médico prescritor.

Um exemplo particular de um kit de acordo com a presente invenção é um assim chamado pacote de blister. Os 5 pacotes de blister são bem conhecidos na indústria de embalamento e estão sendo amplamente utilizados para o embalamento de formas de dosagem unitária farmacêuticas (comprimidos, cápsulas, e similares). Os pacotes de blister geralmente consistem de uma folha de material relativamente 10 duro coberto com uma folha de um material plástico preferivelmente transparente. Durante o processo de embalamento recessos são formados na folha plástica. Os recessos têm o tamanho e formato de comprimidos ou cápsulas individuais a serem embalados ou podem ter o tamanho e 15 formato para acomodar múltiplos comprimidos e/ou cápsulas a serem embalados. Em seguida, os comprimidos ou cápsulas são colocados nos recessos consequentemente e a folha de material relativamente duro é selada contra a folha plástica na face da folha que está oposta da direção em que 20 os recessos foram formados. Como resultado, os comprimidos ou cápsulas são selados individualmente ou selados coletivamente, como desejado, nos recessos entre a folha plástica e a folha. Preferivelmente a resistência da folha é tal que os comprimidos ou cápsulas podem ser removidos do 25 pacote de blister manualmente aplicando pressão nos recessos por meio de uma abertura formada na folha no lugar do recesso. Ocomprimido ou cápsula pode então ser removido através da referida abertura.

Outra modalidade específica de um kit é um 3 0 distribuidor projetado para dispensar as doses diárias uma de cada vez na ordem de seu uso pretendido. Preferivelmente, o distribuidor é equipado com um auxiliar de memória, para facilitar mais a adesão com o regime. Um exemplo de tal auxiliar de memória ê um contador mecânico que indica o 5 número de doses diárias que foram dispensadas. Outro exemplo de tal auxiliar de memória é uma memória de microchip acionada por bateria acoplada com um leitor de cristal líquido, ou sinal de lembrete audível que, por exemplo, lê a data que a última dose diária foi tomada e/ou 10 lembra um quando a dose seguinte deve ser tomada.

EXEMPLOS

Exemplo 1: Preparação de 2-[6-(3-amino-piperidin-1- il)-3-metil-2/4-dioxo-3,4-dihidro-2H-pirimidin-1-ilmetil]- 4-fluoro-benzonitrila succinato (composto I)

15

O Composto I pode ser preparado pela rota sintética seguinte (Esquema 1)

A

25

F

0

CM

D

CN

K2COsiDM. SO

O'

E F

A. Preparação de 4-fluoro-2-metilbenzonitrila

3 0 (Composto B) CN B

O composto B foi preparado refluxando uma mistura de 5 2-bromo-5-fluoro-tolueno (Composto A) (3,5 g, 18,5 mmol) e CuCN (2 g, 22 mmol) em DMF (100 mL) por 24 horas. A reação foi diluída com água e extraída com hexano. Os orgânicos foram secos sobre MgSO4 e o solvente removido para dar o produto B (rendimento 60%) . 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) : δ 7,60 10 (dd, J=5,6, 8,8 Hz, 1H), 6,93-7,06 (m, 2H) , 2,55 (s, 3H) .

B. Preparação de 2-bromometil-4-fluorobenzonitrila (Composto C) F'

1 ^

O Composto C foi preparado refluxando uma mistura de

4-fluoro-2-metilbenzonitrila (Composto B) (2 g, 14,8 mmol), N-bromosuccinimida (NBS) (2,64 g, 15 mmol) e azo-bis- isobutironitrila (AIBN) (100 mg) em CCl4 sob nitrogênio por

2 horas. A reação foi refrigerada à temperatura ambiente. 0 20 sólido foi removido por filtração. A solução orgânica foi concentrada para dar ao produto cru a forma de um óleo, que foi usado na etapa seguinte sem adicional purificação. 1H- RMN (400 MHz, CDCl3): δ 7,68 (dd, J= 5,2, 8,4 Hz, 1H) , 7,28 (dd, J= 2,4, 8,8 Hz, 1H), 7,12 (m, 1H), 4,6 (s, 2H).

C. Preparação de 2 -(6-cloro-3-metil-2,4-dioxo-3,4 -

dihidro-2H-pirimidin-l-ilmetil)-4 -fluoro-benzonitrila (Composto D)

30 O Composto E foi preparado agitando uma mistura de 3- metil-6-clorouracil D bruto (0,6 g, 3,8 mmol), 2- bromometil-4-fluorobenzonitrila (0,86 g, 4 mmol) e K2CO3 (0,5 g, 4 mmol) em DMSO (10 mL) em 60°C por 2 horas. A 5 reação foi diluída com água e extraída com EtOAc. Os produtos orgânicos foram secos sobre MgSO4 e o solvente removido. 0 resíduo foi purificado por cromatografia de coluna. 0,66 g de produto foi obtido (rendimento: 60%). 1H- RMN (400 MHz, CDCl3): δ 7,73 (dd, J=7,2, 8,4Hz, 1H) , 7,26 10 (d, J-4, OHz, 1H) , 7,11-7,17 (m, 1H) , 6,94 (dd, J=2,0, 9,0 Hz, 1H), 6,034 (s, 2H), 3,39 (s, 3H). MS (ES) [m+H] cálculo para C13H9ClFN3O2, 293,68; encontrou 2 93,68.

D. Preparação de 2 -(6-cloro-3-metil-2,4-dioxo-3,4- dihidro-2ff-pirimidin-l-ilmetil)-4 -fluoro-benzonitrila (Composto F)

cloro-3-metil-2,4-dioxo-3,4-dihidro-2H-pirimidin-l-ilmetil) -4-fluoro-benzonitrila (Composto E) (300 mg, 1,0 mmol), (R)-3-amino-piperidina dihidrocloreto (266 mg, 1,5 mmol) e bicarbonato de sódio (500 mg, 5,4 mmol) em um tubo selado 25 em EtOH (3 mL) em 100°C por 2 horas. 0 composto final foi obtido como sal de trifluoroacetato (TFA) após purificação de HPLC. 1H-RMN (400 MHz, CD3OD): δ. 7,77-7, 84 (m, 1H) , 7,16-7,27 (m, 2H) , 5,46 (s, 1H) , 5,17-5,34 (ABq, 2H, J = 35,2, 15,6 Hz), 3,33-3,47 (m, 2H), 3,22 (s, 3H), 2,98-3,08 30 (m, 1H) , 2,67-2,92 (m, 2H) , 2,07-2,17 (m, 1H) , 1,82-1,92 (m,

20

F

0 Composto F foi preparado misturando e agitando 2-(6- 1Η) , 1,51-1,79 (m, 2Η) . MS (ES) [m+H] cálculo para Ci8H2OFN5O2, 357,38; encontrado, 3 57,38.

E. Preparação de Composto I: o sal de ácido succínico de 2-(6-Cloro-3-metil-2,4-dioxo-3,4-dihidro-2H-pirimidin-l-

ilmetil)-4-fluoro-benzonitrila

F.

Ti Ί

^pO2H HO2C

0 sal de THFA preparado na etapa acima (Exemplo 1,

Etapa D) foi suspenso em DCM, e então lavado com Na2CO3 saturado. A camada orgânica foi seca e removida a vácuo. 0 produto de benzonitrila (aproximadamente 10 mg) foi dissolvido em MeOH (1 mL) e o qual o ácido succínico em THF (1,05 equivalentes) foi adicionado. As soluções foram permitidas repousar por três dias aberto ao ar. Se um precipitado formado, o sólido foi coletado por filtração. Se nenhum sólido formou, a mistura foi concentrada a vácuo, e o sal de succinato foi obtido após remoção do solvente. 1H-RMN (400 MHz, CD3OD): δ. 7, 77-7,84 (m, 1H) , 7,12-7,26 (m, 2H), 5,47 (s, 1H), 5,21-5,32 (ABq, 2H, J = 32,0, 16,0 Hz), 3,35-3,5 (m, 2H), 3,22 (s, 3H), 3,01-3,1 (m, 1H), 2,69-2,93 (m, 2H), 2,07 2,17 (m, 1H), 1,83-1,93 (m, 1H), 1,55-1,80 (m, 2H) . MS (ES) [m+H] cálculado para C18H20FN5O2, 357,38; encontrado, 357,38.

O Composto I preparado foi descoberto sendo cristalino como determinado pela análise de difração de pó de raio X (Figura 1). 0 material de cristal foi designado Forma A.

Exemplo 2: Solubilidade Aproximada de Composto I em Solventes Diferentes O Composto I preparado pelo método descrito no Exemplo

1 foi usado para o estudo de solubilidade. Os solventes e outros reagentes eram de grau ACS ou HPLC e foram usados como recebido.

5 Uma amostra pesada (tipicamente aproximadamente 20-25

mg) de Composto I foi tratado em temperatura ambiente com alíquotas (tipicamente ^ 50 μL) do solvente teste com sonicação entre adições. Os solventes eram grau reagente ou HPLC. A solubilidade foi estimada do volume total de 10 solvente usado para obter uma solução límpida, como determinado por inspeção visual. A solubilidade é expressa como "menos do que" quando a dissolução não foi observada. Se a dissolução ocorreu após a última alíquota foi adicionada então a solubilidade é expressa como "superior 15 ou igual a" (>) . As solubilidades reais podem ser maiores do que determinadas, devido à adição excedente de solventes (grandes alíquotas) ou taxas de dissolução lenta. As solubilidades aproximadas de Composto I são resumidas na Tabela A. Os valores de solubilidade foram arredondados ao 20 número inteiro mais próximo e são relatados ao mg/mL mais próximo.

Tabela A. Solubilidades Aproximadas de Composto I

Solvente Solubilidade (mg/mL)a Acetona 2 Acetonitrila (ACN) <1 Diclorometano (DCM) <1 Dimetil Formamida (DMF) 68 1,4-Dioxano <1 Etanol (EtOH) 2 Solvente Solubilidade (mg/mL) a Acetato de Etila (EtOAc) <1 di-Etil éter <1 Hexanos <1 2-Propanol (IPA) <1 Metanol (MeOH) 20 Tetrahidrofurano (THF) <1 Tolueno <1 Trifluoroetanol (THFE) >200 Água (H2O) 51 ACNtH2O (85:15) 101 EtOH:H2O (95:5) 5 IPA:H2O (88:12) 11 a) As solubilidades aproximadas são calculadas baseadas no solvente total usado para dar uma solução; as solubilidades reais podem ser maiores por causa do volume das porções de solvente utilizadas ou uma taxa lenta de 5 dissolução. As solubilidades são relatadas ao mg/mL mais próximo.

Exemplo 3. Varredura de Polimorfo

O Composto I como preparado pelo método descrito no Exemplo 1 foi usado como o material de partida para a varredura de polimorfo. Os solventes e outros reagentes foram de grau ACS ou HPLC e foram usados como recebido.

A. Geração de Amostra.

Os sólidos para identificação de forma foram preparados através dos seguintes métodos de Composto I.

1. Evaporação rápida (FE)

Uma solução de Composto I foi preparado em solventes teste. A amostra foi colocada na cobertura, descoberta, para evaporar sob condições ambientes. Os sólidos foram analisados por XRPD para identificação de forma.

2. Evaporação Lenta (SE)

Uma solução de Composto I foi preparada em solventes

teste. A amostra foi colocada na cobertura, coberta com a folha fornecida com crateras, para evaporar sob condições ambientes. Os sólidos foram analisados por XRPD para identificação de forma.

3. Pastas de temperatura ambiente (RT)

Uma quantidade adicional de Composto I foi transformada em pasta no solvente teste em uma roda girando por aproximadamente 5 ou 7 dias. Os sólidos foram coletados tipicamente por filtração a vácuo, ar seco na cobertura, e analisados por XRPD para identificação de forma.

4. Pastas de temperatura elevada

Excesso de Composto I foi transformado em pasta em 470C em um bloco de vibrador por aproximadamente 5 dias. Os sólidos foram coletados por filtração a vácuo, secos na cobertura, e então analisados por XRPD para identificação de forma.

5. Cristalização de resfriamento lento (SC)

Uma solução saturada ou próxima de saturada de Composto I foi preparada em temperatura elevada. As 25 amostras foram filtradas com filtros 0,2 μπι aquecidos em frascos aquecidos. A fonte de calor foi desligada e as amostras lentamente resfriaranTà temperatura ambiente. Se a precipitação não ocorreu dentro de um dia as amostras foram colocadas no refrigerador. As amostras foram transferidas a

3 0 um freezer se a precipitação não ocorreu dentro de diversos dias. Os sólidos foram coletados decantando o solvente ou filtrando a vácuo, secos na cobertura e analisados por XRPD para identificação de forma.

6. Cristalização de Resfriamento Drástico (CC)

5 Uma solução saturada ou próxima de saturada de

Composto I foi preparada em temperatura elevada. As amostras foram filtradas com filtros de 0,2 μπι aquecidos em frascos aquecidos então rapidamente resfriadas em um banho de gelo ou acetona/gelo seco. Se a precipitação não ocorreu 10 após diversos minutos as amostras foram colocadas no refrigerador ou freezer. Os sólidos foram coletados por decantação de solvente ou filtração a vácuo, secos na cobertura, e então analisados por XRPD. As amostras que não precipitaram sob condições subambientais após diversos dias 15 foram evaporadas na cobertura e analisadas por XRPD para identificação de forma.

7. Cristalização de Solvente/Antisolvente (S/AS)

Uma solução de Composto I foi preparada no solvente teste. Um antisolvente miscível foi adicionado com uma 20 pipeta descartável. O precipitado foi coletado por filtração a vácuo ou decantação de solvente. As amostras foram armazenadas sob condições subambientais se a precipitação não ocorreu. Se os sólidos não foram observados após diversos dias as amostras foram evaporadas 25 na cobertura. Os sólidos coletados foram analisados por XRPD para identificação de forma.

8. Umidade relativa (RH) experimentos estresse

As amostras de Composto I foram colocadas descobertas em aproximadamente jarros de umidade relativa de 58%, 88%, e 97%. As amostras foram armazenadas nos jarros por aproximadamente 8 dias. Os sólidos foram coletados e analisados por XRPD para identificação de forma.

9. Liofilização

0 Composto I foi dissolvido em água em um frasco de 5 vidro. A solução foi congelada rodando o frasco em um banho de acetona/gelo seco. A amostra congelada foi colocada no liofilizador até que todo o solvente congelado fosse removido. Os sólidos foram coletados e analisados por XRPD para identificação de forma.

10. Experimentos de trituração

As alíquotas de Composto I foram moídas manualmente com um gral e pistilo como um sólida seco e pasta molhada em água. As amostras foram mmoídas por aproximadamente três minutos. Os sólidos foram coletados e analisados por XRPD para identificação de forma.

11. Experimentos de desidratação

As amostras hidratadas de Composto I foram desidratadas em condições ambientes (2 dias) e em um forno a vácuo de temperatura ambiente (1 dia) . Os sólidos foram coletados e analisados por XRPD para identificação de forma.

12. Experimentos de estresse por vapor

O Composto Amorfo I foi colocado em câmaras de vapor de acetona, etanol, e água por até oito dias. Os sólidos foram e analisados por XRPD para identificação de forma.

B. Caracterização de amostra.

As seguintes técnicas analíticas e combinação das mesmas foram usadas para determinar as propriedades físicas das fases sólidas preparadas.

I. Difração de pó de raio X (XRPD)

3 0 As análises de difração de pó de raio X (XRPD) foram realizadas usando um difratômetro de Inel XRG-3000 equipado com um detetor de CPS (Posição Curvada Sensível) com uma faixa 2θ (2Θ) de 120°. Os dados em tempo real foram coletados usando a radiação de Cu-Ka começando em 5 aproximadamente 4°2Θ em uma resolução de 0,03 °2θ. A voltagem e amperagem de tubo foram ajustadas a 4 0 kV e 3 0 mA, respectivamente. 0 padrão é exibido de 2,5 a 40 °2θ. As amostras foram preparadas para análise embalando-as em capilares de vidro de parede fina. Cada capilar foi montado 10 em uma cabeça de goniômetro que é motorizada para permitir o giro do capilar durante a aquisição de dados. As amostras foram analisadas por aproximadamente 5 minutos. A calibração de instrumento foi realizada usando um padrão de referência de silício. A colheita de picos foi realizada 15 usando a colheita de picos automática na Shimadzu XRD-6000 Basic Process versão 2,6. Os arquivos foram convertidos ao formato de Shimadzu antes de realizar a análise de colheita de picos. Os parâmetros padrões foram usados para selecionar os picos.

2. Análise Termogravimêtrica (TGA)

As análises termogravimétricas (TG) foram realizadas usando um analisador termogravimétrico de TA Instruments 2950. Cada amostra foi colocada em uma bandeja de amostra de alumínio e introduzida no forno TG. 0 forno foi 25 primeiramente equilibrado em 25°C, a seguir aquecido sob nitrogênio em uma taxa de 10°C/min, até uma temperatura final de 350°C. Níquel e Alumel™ foi usado como os padrões de calibração.

3. Calorimetria diferencial de varredura (DSC)

3 0 A calorimetria diferencial de varredura (DSC) foi realizada usando um calorimetro de exploração diferencial de TA Instruments 2920. A amostra foi colocada em uma bandeja de DSC de alumínio, e peso exatamente registrado. A bandeja foi coberta com uma tampa e então frisada. A célula 5 de amostra foi equilibrada em 250C e aquecida sob uma purga de nitrogênio em uma taxa de 10°C/min, até uma temperatura final de 350°C. 0 metal de índio foi usado como o padrão de calibração. As temperaturas relatadas estão nos máximos de transição.

Para estudos da temperatura de transição vítrea (Tg)

do material amorfo, a célula de amostra foi equilibrada em temperatura ambiente, a seguir aquecida sob nitrogênio em uma taxa de 20°C/min, até IOO0C. A célula de amostra foi então permitida resfriar e equilibrar em -20°C. Foi 15 novamente aquecida em uma taxa de 2 0°C/min até IOO0C e então resfriada e equilibrada em -200C. A célula de amostra foi aquecida então em 20°C/min até uma temperatura final de 350°C. A Tg é relatada do ponto de início da transição.

4. Microscopia de estágio a quente.

A microscopia de estágio a quente foi realizada usando

um estágio a quente de Linkam (modelo FTIR 600) montado em um microscópio de Leica DM LP. As amostras foram preparadas entre dois vidros de tampa e observadas usando uma objetiva de 20x com polarizadores cruzados e primeiro compensador de 25 ordem. Cada amostra foi visualmente observada enquanto o estágio foi aquecido. As imagens foram capturadas usando uma câmara digital colorida SPOT Insight™ com software SPOT v. 3,5,8. 0 estágio quente foi calibrado usando padrões de ponto de fusão USP.

3 0 5. Termogravimétrico-Infravermelho (TG-IR) As análises infravermelhas termogravimétricas (TG-IR) foram adquiridas em um analisador termogravimétrico (TG) TA Instruments modelo 2050 conectado a um Magna 56 0® espectrofotômetro de infravermelho de transformada de 5 Fourier (FT-IR) (Thermo Nicolet) equipado com uma fonte Ever-Glo mid/far IR, um divisor de feixe de brometo de potássio (KBr), e um detector de sulfato de triglicina deuterado (DTGS) . 0 instrumento de TG foi operado sob um fluxo de hélio em 90 e 10 cm3/min para a purga e equilíbrio,

respectivamente. Cada amostra foi colocada em uma bandeja de amostra de platina, inserida no forno de TG, exatamente pesada pelo instrumento, e o forno foi aquecido da temperatura ambiente a 2 500C em uma taxa de 20°C/min. 0 instrumento de TG foi primeiramente ligado, imediatamente

seguido pelo instrumento de FT-IR. Cada espectro de IR representa 32 varreduras co-adicionadas coletadas em uma resolução espectral de 4 cm"1. Uma varredura de fundo foi coletada antes do começo do experimento. A calibração de comprimento de onda foi realizada usando poliestireno. Os

2 0 padrões de calibração de TG eram níquel e Alume 1™. Os

voláteis foram identificados de uma busca da biblioteca espectral de fase vapor de Nicolet TGA de alta resolução.

6. Espectroscopia de infravermelho de transformada de Fourier (FT-IR)

Os espectros infravermelhos foram adquiridos em um

espectrofotômetro de infravermelho de transformada de Fourier (FT-IR) Magna-IR 560a ou 860® (Thermo Nicolet) equipado com uma fonte de IR de Ever-Glo mid/f ar, um divisor de feixe de brometo de potássio de faixa prolongada

3 0 (KBr), e um detector de sulfato de triglicina deuterado (DTGS). Um acessório de reflectância difusa (o Collector™, Thermo Spectra-Tech) foi usado para amostragem. Cada espectro representa 256 varreduras co-adicionadas coletadas em uma resolução espectral de 4 cm-1. A preparação de 5 amostra consistiu de fisicamente misturar a amostra com KBr e colocar a amostra em um copo de 13 mm de diâmetro. Um conjunto de dados de fundo foi adquirido em uma amostra de KBr. Um espectro de Log l/R (R = reflectância) foi adquirido tomando uma razão destes dois conjuntos de dados

contra os outros. A calibração de comprimento de onda foi realizada usando poliestireno. A colheita de picos automática foi realizada usando Omnic versão 7,2.

7. Espectroscopia de Raman de Transformada de Fourier (FT-Raman)

Os espectros de FT-Raman foram adquiridos em um módulo

acessório de Raman conectado ao espectrofotômetro de infravermelho de transformada de Fourier Magna 860® (FT-IR) (Thermo Nicolet). Este módulo usa um comprimento de onda de excitação de 1064 nm e um detector de arsenieto de gálio de

2 0 índio (InGaAs). Aproximadamente 0,5 W de Nd:YVO4 potência

de laser foi usado para irradiar a amostra. As amostras foram preparadas para análise colocando o material em um tubo de vidro e posicionando o tubo em um suporte de tubo revestido de ouro no acessório. Um total de 256 varreduras

de amostra foi coletado em uma resolução espectral de 4 cm' x, usando apodização de Happ-Genzel. A calibração de comprimento de onda foi realizada usando enxofre e ciclohexano. A colheita de pico automática foi realizada usando Omnic versão 7,2.

3 0 8. Espectroscopia de Ressonância Magnética Nuclear em Estado Sólido (13C-RMN)

O espectro de RMN de giro de ângulo mágico de polarização cruzada 13C (CP/MAS) em estado sólido foi adquirido na temperatura ambiente em um espectrômetro de 5 Varian unityINOVA-400 (frequências de Larmor: 13C = 100,542 MHz, 1H = 399,799 MHz). A amostra foi embalada em um rotor de zirconia tipo PENCIL de 4 mm e girado em 12 kHz no ângulo mágico. 0 espectro foi adquirido com potência alta (SPINAL-64) com modulação de fase 1H desacoplando durante o 10 tempo de aquisição usando uma largura de pulso 1H de 2,2 μβ (90°), um tempo de contato de polarização cruzada de amplitude inclinada de 5 ms, um tempo de aquisição de 3 0 ms, um atraso de 10 segundos entre varreduras, uma largura espectral de 45 kHz com 2700 pontos de dados, e 100 15 varreduras co-adicionadas. 0 decaimento de indução livre (FID) foi processado usando o software Varian VRMN 6.IC com 32768 pontos e um fator de alargamento de linha exponencial de 10 Hz para melhorar a razão sinal ao ruído. Os primeiros três pontos de dados do FID foram previstos usando o 20 algoritmo de predição linear VRMN para produzir uma linha base lisa. Os deslocamentos químicos dos picos espectrais foram externamente referenciados à ressonância de carbono carbonila de glicina em 17 6,5 ppm.

9. Espectroscopia de ressonância magnética nuclear de solução (1H-RMN)

0 espectro de 1H RMN de solução foi adquirido em temperatura ambiente com um espectrômetro VarianmiTYINOVA- 400 em uma frequência de 1H Larmor de 399,803 MHz. A amostra foi dissolvida em metanol. 0 espectro foi adquirido

3 0 com uma largura de pulso 1H de 8,4 μβ, um tempo de aquisição de 2,50 segundos, um atraso de 5 segundos entre varreduras, uma largura espectral de 6400 Hz com 32000 pontos de dados, e 4 0 varreduras co-adicionadas. 0 decaimento de indução livre (FID) foi processado usando o 5 software Varian VRMN 6. IC com 65536 pontos e um fator de alargamento de linha exponencial de 0,2 Hz para melhorar a razão sinal ao ruído. 0 espectro foi referenciado ao tetrametilsilano interno (TMS) em 0,0 ppm.

10. Análise de adsorção/dessorção de umidade Os dados de adsorção/dessorção de umidade foram

coletados em um Analisador de Adsorção de Vapor de VTI SGA- 100. Os dados de adsorção e dessorção foram coletados sobre uma faixa de umidade relativa de 5% a 95% (RH) em intervalos de RH de 10% sob uma purga de nitrogênio. As 15 amostras não foram secas antes da análise. Os critérios de equilíbrio usados para a análise foram menos de 0,0100% de mudança de peso em 5 minutos, com um tempo de equilíbrio máximo de 3 horas se o critério do peso não foi encontrado. Os dados não foram corrigidos para o teor de umidade 20 inicial das amostras. NaCl e PVP foram usados como padrões de calibração.

Os experimentos de cristalização realizados para a varredura de polimorfo são resumidos nas Tabelas B e C. A Tabela B resume os experimentos de cristalização em vários solventes. A Tabela C resumiu os experimentos de cristalização em vários solventes/antisolventes.

Tabela B. Experimentos de Cristalização de Composto I dos Solvents

Solvente Condiçõesa XRPD Formab Color/Morfologia Acetona FE A branco, agregados aciculares birrefringentes A branco + amarelo, agulhas SE A amarelo claro, agulha + lâminas em largas rosetas - amarelo claro, esferólito dissolução A branco, agulhas parcial do esferólito amarelo claro precipitado de acetona por SE pasta RTi 7 A branco, agulha dias SC (60 0C) A branco, agulhas pequenas CC quant. muito branco, agulhas pequena /esferólitos pequenos CAN FE A-picos, PO branco, agulhas/rosetas SE A branco, agulhas RT pasta, 7 A branco, agulhas dias SC (60 °C) A branco, lâminas/esferólito S DCM RT pasta, 7 A branco, agulhas dias 1,4- FE baixa amarelo, agulhas, Dioxano cristanilidade cristal (glass) A RT pasta, 7 A branco, agulhas dias SC (60 °C) A branco, agulhas DMF FE A bege, agulhas EtOH FE A bege, agulha/rosetas + morfologia desconhecida A bege, agulhas, esferólitos SE A branco, agulha/esferólitos SC (60 °C) A bege, esferólitos CC-evaporado A branco, agulhas, esferólitos EtOAc RT pasta, 7 A branco, agulhas dias SC (60 °C) A branco, agulha/esferólitos di-Etil RT pasta, 7 A branco, agulhas éter dias Hexanos RT pasta, 7 A branco, agulhas dias MeOH FE A branco, formato irregular, com regiões aciculares birrefringentes A bege, agulha, esferólitos SE A branco, agulhas RT pasta, 5 A branco, agulhas dias pequenas SC (60 °C) A amarelo, esferólitos de agulhas pequenas CC A branco, agulhas IPA RT pasta, 7 A branco, agulhas dias SC (60 °C) Padrão C branco, agulhas C-picos baixa branco, cristanilidade esferólitos A baixa branco, cristanilidade esferólitos A+B baixa branco, agulhas, cristanilidade esferólitos A+B baixa branco, cristanilidade desconhecida, A+B esferas A branco, esferas Baixa branco, agulhas + cristanilidade desconhecida material baixa branco, cristanilidade desconhecida, material esferas baixa branco, cristanilidade desconhecida A+B baixa branco, agulhas, cristanilidade esferas A+B material de branco, agulhas + baixa desconhecida cristanilidade baixa branco, agulhas cristanilidade A+B THF RT pasta, 7 A branco, agulhas dias SC (60 0C) baixa branco, agulhas cristanilidade pequenas A Tolueno RT pasta, 7 A branco, agulha dias THFE FE A bege, agulha, cristal (glass) SE A bege, agulhas Água FE A branco, agulhas /rosetas A branco, pontas bege, agulha/esferólitos A branco, bordas marrons, agulha/esferólitos SE A bege, algumas manchas rosa, agulha A branco com bordas marrons , agulha A branco com bordas marrons , agulha RT pasta, 5 A bege, agulha dias SC (60 0C) A bege, agulha/esferólitos Água CC A+B+picos branco, agulha/esferólitos liofilização amorfo ACN: H2O FE A branco, agregados (85:15) de birrefringentes aciculares SE A bege, agulha/esferólitos EtOH: H2O FE A+l pico branco + claro (95:5) amarelo, agulha/rosetas SE A branco, agulha RT pasta, 7 A branco, agulha dias pasta temp. A branco, claro elevada amarelo, pequena mancha laranj a grudenta, agulha CC A+B branco, lâminas, agulha CC A+B branco, lâminas, agulha A+B bege, lâminas/esferólito S IPA: H2O FE baixa branco, lâminas (88:12) cristanilidade finas, aciculares, A+B birrefringentes SE A+B branco, rosa manchas, agulha A+B branco, agulha Parcial SE A+B branco, agulha RT pasta, 5 A branco, agulhas dias pequenas SC (60 °C) A+B branco, agulhas, esferólitos A+B branco, agulhas CC A+B branco, agulhas/ esferólitos THF: H2O RT pasta, 13 A+E+G picos branco, agulha (9:1) dias elevada temp. A claro amarelo, pasta branco, agulha SC (60 °C) A+B branco, agulha/laminas A+B branco, agulha, esferólitos A+B A+mEnor E bege, agulha A+F picos branco, agulha SC (60 °C) , 70 A+F picos branco, Cristal °C, 1 dia (glass), agulha damp 2333-34- A+E+G picos branco, agulha 03 SC (60 °C), 70 A+F picos bege, cristal °C, 3 dias - Pós MB de uma A+B - amostra preparada por CC de EtOH: H2O (95:5) Pós MB de uma Baixa - amostra cristanilidade liofilizada de A solução de H2O Pós MB de uma A+ pequena - amostra quantidade de E cristalizada de H2O/ACN moído (seco) A - ~3 minutos - moído (úmida) A - ~3 minutos Forma A+B, sob A bege, agulha vácuo, pernoite Forma A+B, em A bege, agulha ambiente, ~2 dias a) FE = evaporação rápida; SE = evaporação lenta; RT = temperatura ambiente; SC = resfriamento lento; CC resfriamento intensivo, MB = análise de adsorção/dessorção de umidade b) quant. = quantidade; PO = orientação preferida

Tabela C. Experimentos de Cristalização de Composto I em Vários Solvente/Antisolvente

Solvente Antisolvente Forma Color/Morfologia DMF ACN A bege, agulha/esferólitos tolueno A branco, agulha/esferólitos EtOAc A branco, esferólitos IPA A branco, agulha/esferólitos MeOH CAN Aa branco + amarelo, agulha DCM Aa branco + amarelo, agulha IPE A branco, pequeno esferólitos CAN A bege, agulha, esferólitos THFE IPA A branco, pequeno esferólitos EtOAc A branco, pequeno esferólitos Da bege, agulha Aa branco, bordas marrons, agulha/lâminas Ea bege, agulha Aa branco + claro amarelo, agulha Aa branco, bege nas bordas, agulha/esferólitos H2O CAN Aa branco com bordas marrons , agulha Aa branco com bordas marrons , agulha Aa bege, marrons nas bordas, agulha/esferólitos Aa branco, agulha Aa branco, agulha A branco/bege, agulha dioxano A+Ba bege, agulha THF Aa claro amarelo sólido/pasta, agulha

Bprecipitada por evaporação de solvente

Exemplo 4. Preparação de Forma A+B

Aproximadamente 4 0 mg de material de partida Composto I foi dissolvido em 4 mL de isopropanol:água (88:12). 0 frasco foi coberto com uma peça de folha de alumínio rendida com cinco crateras para evaporação lenta. Os sólidos rendendo a Forma A+B foram recuperados após 14 dias Exemplo 5. Preparação de Forma C

Uma pasta de material de partida Composto I (4 0 mg) em IPA (8 mL) foi agitado em uma placa quente ajustada a 60°C, 3 00 rpm por aproximadamente 5 horas. A pasta foi filtrada através de filtros de náilon de 0,2 aquecido em um frasco aquecido, e a placa quente foi desligada para resfriamento lento da solução. A amostra foi armazenada em temperatura ambiente para aproximadamente um dia, então transferida a um refrigerador por aproximadamente 3 dias. Uma solução límpida foi observada. Após 3 dias no refrigerador, a amostra foi transferida a um freezer por aproximadamente 5 dias. Os sólidos foram coletados por filtração a vácuo e secos na cobertura.

Exemplo 6. Preparação de Forma D

Uma amostra de material de partida de Composto I (40 mg) foi dissolvido em água (400 μΐ). A solução foi filtrada através de um filtro de náilon de 0,2 μπι em um frasco limpo Aproximadamente metade de uma pipeta descartável de acetonitrila foi adicionada completamente à solução de água Nenhuma precipitação foi observada. A amostra foi colocada em um refrigerador por aproximadamente 12 dias. Os precipitados não foram observados. A solução colocada na cobertura, descoberta, para evaporar. Os sólidos rendendo a Forma D foram recuperados após dois dias.

Exemplo 7. Preparação de Forma E Uma amostra de Composto I (4 0 mg) foi dissolvido em água (4 0 0 μΐ). A solução foi filtrada através de um filtro de náilon de 0,2 μτη em um frasco limpo. Aproximadamente % de uma pipeta descartável de acetonitrila foi adicionada completamente à solução de água. A amostra foi agitada à mão. Nenhuma precipitação foi observada. A solução foi colocada na cobertura, descoberta, para evaporar. Os sólidos foram recuperados após 10 dias.

Exemplo 8. Preparação de Forma A+F

Uma amostra de Composto I (51 mg) foi dissolvido em 800 μΐ de uma solução THF:água (9:1). A amostra foi agitada em uma placa quente ajustada em 60°C, 300 rpm para aproximadamente uma hora. A placa quente foi desligada para permitir que a solução límpida resfriar lentamente. Após a amostra alcançar a temperatura ambiente, foi colocada no refrigerador para induzir a precipitação. Os precipitados foram observados após aproximadamente dois dias. 0 solvente foi decantado e os sólidos permitidos secar ao ar.

Exemplo 9. Preparação de Forma A+E+G

Uma pasta de Composto I (79 mg) foi preparado em 1 mL de THFrágua (9:1). A amostra foi transformada em pasta em condições ambientes por 13 dias. Os sólidos foram coletados por filtração e seco ao ar. Os sólidos resultantes renderam uma mistura de Formas A+E+G.

Exemplo 10. Preparação de Forma Amorfa Uma amostra de Composto I (40 mg) foi dissolvida em

1000 μΐ de água. A solução foi filtrada através de um filtro de náilon de 0,2 μτη em um frasco limpo então congelada em um banho de gelo seco/acetona. Os frascos foram cobertos com um Kimwipe então colocada em um 3 0 liofilizador durante a noite. Os sólidos resultantes renderam a Forma Amorfa.

Exemplo 11. Caracterização de Forma A

O material preparado pelo procedimento de Exemplo 1 foi designado como Forma A. 0 material foi caracterizado por XRPD, TGA, DSC, microscopia de estágio a quente, FT-IR, FT-Raman, 1H RMN, e 13C RMN. As análises foram conduzidas de acordo com os procedimentos esboçados na Seção B de Exemplo 3 .

Os espectros e termogramas característicos para a Forma A são relatados nas Figuras 1-7. Os dados de caracterização são resumidos na Tabela D.

Tabela D. Dados de caracterização de Forma A de Composto I ___

Fonte de amostra Técnica Análise/Resultado XRPD cristalina (Figura 1) insignificante perda de TGA peso de 25°C a 165°C (Figura 2) DSC endoterma 1950C (Figura 2) T=26°C Preparada por procedimento do Exemplo 1 Microscop ia de estágio a quente T=34 ° C T=89 0C T=IlO0C T=177°C, início de fusão T=184°C, ponto de fusão aproximado IR Figura 4 A-D Raman Figura 5 A-D 1H RMN consistente com estrutura química (Figura 6) 13C RMN consistente com estrutura química (Figura 7)

T=temperatura

Exemplo 12. Caracterização de Forma A+B

O material de Forma A+B foi preparado de acordo com o Exemplo 4.

O material foi caracterizado por XRPD, TGA7 DSC,

microscopia de estágio a quente, TG-IR e análise de adsorção/dessorção de umidade. As análises foram conduzidas de acordo com os procedimentos esboçados na Seção B de Exemplo 3.

Os espectros e termogramas característicos para a

Forma A+B são relatados nas Figuras 8-13. Os dados de caracterização de Forma A+B são resumidos na Tabela E.

Tabela E. Dados de caracterização de Forma A+B

Fonte de amostra Técnica Análise/Resultado Cristalizada XRPD Cristalina (Figura 8) de IPArH2O 2,0% de perda de peso de 250C a (88 :12), por 98 ° C evaporação TGA 0,7% de perda de peso de 980C a lenta (SE) 175 0C (Figura 9) endoterma ampla 100°C DSC endoterma pequena 138°C, 163°C endoterma 1930C (Figura 12) Hot T=26°C, birrefringência com

ytage extinção

T=99°C, nenhuma mudança observada T=145°C, nenhuma mudança observada T=165°C, nenhuma mudança observada T=179°C, algumas partículas parecem estar fundindo T=185 °C, partículas parecem estar fundindo T=188 °C, possível fim da fusão, ponto de fusão aproximado T=233 °C, amostra parece marrom, sugerindo decomposição T=3 02 °C, amostra marrom, resfriado a aproximadamente 30°C, em recristalização 2,4% de perda de peso de 21°C a TG-IR 1050C e água por IR (Figuras 10-11) Cristalizada de EtOH: H2O (95:5) por resfriamento intensivo (CC) MB 0,7% de perda de peso em equilíbrio em 5% RH 1,2% perda de peso de 5-95% RH 1,2% perda de peso de 95-5% RH (Figura 13)

T= temperatura, RH= umidade relativa, e MB = análise de

adsorção/dessorção de umidade

Exemplo 13. Caracterização de Forma C

0 material de Forma C foi preparado de acordo com o Exemplo 5. O material foi caracterizado por XRPD. 0 espectro de XRPD de Forma C é relatado na Figura 14.

Exemplo 14. Caracterização de Forma D

O material de Forma D foi preparado de acordo com o Exemplo 6.

0 material foi caracterizado por 1H RMN, XRPD, TGA,

DSC, TG-IR, e microscopia de estágio a quente. As análises de caracterização foram conduzidas de acordo com os procedimentos esboçados na seção B de Exemplo 3. Os espectros e termogramas característicos para a Forma D são relatados nas Figuras 15-19. Os dados de caracterização de Forma D são resumidos na Tabela F.

Tabela F. Dados de caracterização de Forma D

Fonte de amostra Técnica Análise/Resultado H2O/ACN XRPD cristalina (Figura 15) evaporado ~8% perda de peso em TGA equilíbrio, e 21,9% de perda de peso de 25°C a 85°C (Figura 16) ampla, endoterma ruidosa em DSC 88°C, endoterma em 107°C e 192 0 C (Figura 19) 24,0% de perda de peso TG-IR quando aquecida de 20 C a 100°C devido à evaporação de água (Figuras 17-18) Microscop T = 25 °C, birrefringência ia de com extinção estágio a T = 84 °C, nenhuma mudança quente T = 90 °C, nenhuma mudança T = 115 0C, nenhuma mudança T = 184 °C, partículas pequenas parecem estar fundindo T = 188 °C, fusão parece continuar T = 192 °C, fim aproximado da fusão T = 218 °C, condensação na tampa T = 230 0C, fusão parece ter evaporado e condensado na tampa. Resfriado ao ambiente, nenhuma recristalização 1H RMN consistente com estrutura química

T= temperatura, MB = análise de adsorção/dessorção de umidade

Exemplo 15. Caracterização de Forma E

O material de Forma E foi preparado de acordo com o Exemplo 7.

O material foi caracterizado por 1H RMN, XRPD, TGA, DSCf TG-IR, e microscopia de estágio a quente, análise de adsorção/dessorção de umidade (m s/des). As análises de caracterização foram conduzidas de acordo com os procedimentos esboçados na Seção B de Exemplo 3.

Os espectros e termogramas característicos para a Forma D são relatados nas Figuras 20-23. A isoterma de adsorção e dessorção de umidade de Forma E é relatada na Figura 23. Os dados de caracterização de Forma E são resumidos na Tabela G.

Tabela G. Dados de caracterização de Forma E

Fonte de amostra Técnica Análise/Resultado H2O/ ACN evaporado XRPD Cristalina (Figura 20) TGA 2,6% de perda de peso de 25 0C a 85 0C (Figura 21) DSC endotermas pequenas em 5 9 °C, 7 5 °C; endotermas bifurcadas em 107 °C, IlO0C, 114°C; e endoterma em 1920C (Figura 22) Microsc opia de estágio a quente T=26 °C, birrefringência com extinção T=59 °C, mudanças em birrefringência T=81 °C, mudanças em birrefringência T=124 °C, nenhuma mudança, refocada

T=Iby ijC', agulha aparece estar formando

T=I 7 Q o c m^ "i s aanlh^ T=250 °C, amostra parece marrom 1,3% de perda de peso on equilíbrio, 5,4% perda de MB peso de 5-95% RH, e 5,5% perda de peso de 95-5% RH (Figura 23). consistente com estrutura 1H RMN química

T=temperatura, RH= umidade relativa, MB = análise de adsorção/dessorção de umidade

Exemplo 16. Caracterização de Forma A+F

0 material de Forma A+F foi preparado de acordo com o Exemplo 8. 0 material foi caracterizado por XRPD. 0 espectro de XRPD resultado de Forma A+F é relatado na Figura 24 .

Exemplo 17. Caracterização de Forma G

O material de Forma A+E+G foi preparado de acordo com o Exemplo 9. O material foi caracterizado por XRPD. 0 espectro de XRPD resultado de Forma A+E+G é relatado na Figura 25.

Exemplo 18. Caracterização de Forma Amorfa

A Forma Amorfa de Composto I foi preparado de acordo com o Exemplo 10.

O material de Forma Amorfo foi caracterizado por XRPD TGA, DSC, microscopia de estágio a quente, e análise de adsorção de umidade/dessorção. A temperatura de transição vítrea de Forma A foi avaliada usando o procedimento esboçado no Exemplo 3, Seção B-3. 0 material resultado após a análise de adsorção/dessorção de umidade foi caracterizado por XRPD.

Os espectros e termogramas característicos de Forma Amorfa são relatados nas Figuras 26-29. A isoterma de adsorção e dessorção de umidade de Forma Amorfa é relatada na Figura 30. 0 termograma de DSC para a determinação de temperatura de transição vítrea de Forma Amorfa é relatado na Figura 31. Os dados de caracterização de Forma Amorfa são resumidos na Tabela H abaixo.

Fonte de amostra Técnica Análise/Resultado Liofilizada XRPD Amorfo (Figura 26) de Composto I in água TGA 1,8% de perda de peso de 25 0C a 95 0C (Figura 27) linha base ligeiramente côncava para exoterma 13O0C endoterma 1940C (Figura 28) DSC transição vítrea aproximada em 82°C, exoterma em 138°C e endoterma 199 0C (Figura 29) Microsco T=25 °C, algumas partículas pia de parecem birrefringentes com estágio extinção a quente T=IOO 0C nenhuma mudança 1I1- I Ί U Οι" r-va-i-eil-Éi αατ-ΛΤ-

recristalizando rP-T -χ O c naTOPO oal-rav T=174 °C, possível início da fusão T=185 °C, fusão continuada T=188 0C, possível fim da fusão T=207 0C, nenhuma mudança 1,0% perda de peso em equilíbrio em 5% RH, 4,4% perda MB de peso de 5-95% RH, e 4,7% perda de peso de 95-5% RH (Figura 30) PÓS MB XRPD Cristalina, Form A (Figura 31)

Exemplo 19: Experimentos de Estresse de Umidade Relativa

As alíquotas de Forma A de Composto I foram

armazenadas sob aproximadamente a umidade relativa de 50% e de 97% por 29 dias. Uma alíquota de uma mistura de Forma A+B foi estressada na umidade relativa de 88% por 23 dias. A Forma Amorfa foi estressada na umidade relativa de 58% e de 88% por 23 dias. OS sólidos restantes foram caracterizados por XRPD e determinados por ser de Forma A. 0 resultado é resumido na Tabela I.

Tabela I. Experimentos de Estresse de Umidade Relativa de Polimõrficos Forma A e Forma A+B de Composto I

% RH Forma Inicial Dias Forma 97 A 29 A 58 A 29 A % RH Forma Inicial Dias Forma 88 A+B 23 A 58 amorfo 23 A 88 amorfo 23 A

Exemplo 20: Experimento de desidratação

As alíquotas de Forma A+B de Composto I foram armazenadas em condição ambiente por dois dias e em um vácuo de temperatura ambiente sobre um dia. Os sólidos foram coletados e analisados por XRPD e confirmados por ser de Forma A.

Exemplo 21; Estudos de Interconversão de pasta

As amostras de mistura de Forma A e Forma B de Composto I foram transformadas em pasta em água e THF:água (9:1), por até 13 dias. Os materiais sólidos isolados resultantes foram caracterizadas por difração de pó de raio de X e determinados por ser de Forma A ou Forma A+B. 0 resultado é resumido na Tabela J.

Tabela J. Experimentos de pasta de Forma A+B de Composto I __

Solvente Formas Inicias Dias (aproximado) Forma Final Água A+B Foi em solução, evaporada A THF: H2O (9:1) A+B 13 A+B

Exemplo 22; Estresse de vapor de sólido amorfo de Composto I

Os sólidos de Forma Amorfa de Composto I foram estressados em câmaras de estresse de vapor de acetona e etanol por 4 dias. Outras alíquotas dos sólidos foram estressadas em uma câmara de vapor de água por 4 dias e 8 dias. Os sólidos restantes foram analisados por XRPD. Os sólidos amorfos convertem para Forma A após a exposição em acetona e etanol e convertem para uma mistura de Forma A e Forma A D após exposição ao vapor de água. Os resultados destes experimentos são resumidos na Tabela K.

Tabela K. Estresse de vapor de sólido amorfo de Composto I

Solvente Dias Color/morfologia Forma Acetona 4 bege, irregular A EtOH 4 bege, irregular A Água 4 bege, irregular, quase líquida/gotas A+D 8 branco, irregular, parece "úmido" baixa cristanilidade

Exemplo 23: Estudo de adsorção/dessorção de umidade na Forma A+B.

0 estudo de adsorção e dessorção de umidade foi conduzido em uma amostra de Forma A+B. A amostra foi preparada por cristalização de resfriamento intensivo (Exemplo 3, Seção A, 6) dos formas polimórficas de uma solução etanol:água (95:5) de Composto 1. 0 estudo de adsorção e dessorção de umidade foi conduzido de acordo com os procedimentos esboçados no Exemplo 3, Seção B,10. Os dados coletados são plotados na Figura 13 e resumidos na Tabela L.

Tabela L. Adsorção/Dessorção de umidade de Form A+B Tempo passado Min Peso mg Peso % chg Temp de amostra 0C RH de amostra % 0,1 3,184 0,000 25, 03 62, 77 91, 5 3,163 -0,665 25, 05 5, 14 137,8 3,178 -0,184 25, 04 14, 88 165, 5 3,184 0, 004 25,07 25, 03 179, 7 3, 187 0,098 25,06 34, 82 196, 2 3,191 0,208 25 , 06 44, 88 208,7 3,193 0,284 25, 06 54 , 95 219, 7 3, 195 0, 347 25, 08 65, 00 231, 9 3, 197 0,406 25, 05 75, 01 243 , 8 3,199 0,466 25, 0 9 84, 92 256,6 3,202 0,563 25, 08 94, 67 265,2 3, 2 00 0, 510 25, 08 85, 01 274,2 3,199 0,456 25,08 75,35 285,2 3, 197 0,406 25, 04 64 , 94 296,5 3,195 0, 353 25, 07 55, 02 307, 3 3,194 0, 299 25,07 45,07 319, 3 3 , 192 0, 237 25, 06 34, 92 338,5 3,189 0, 149 25, 09 25, 11 359,7 3, 185 0, 020 25, 09 14, 96 445, 9 3 ,163 -0,658 25, 10 4, 83

Exemplo 24; Estudo de adsorção/dessorção de umidade na Forma E.

0 estudo de adsorção e dessorção de umidade foi conduzido em uma amostra de Forma Ε. A amostra foi preparada por cristalização de solvente/antisolvente (Exemplo 3, Seção A, 7) pela adição de acetonitrila ao Composto I em água. 0 estudo de adsorção e dessorção de umidade foi conduzido de acordo com os procedimentos esboçados no Exemplo 3, Seção B,10. Os dados coletados são traçados na Figura 23 e resumidos na Tabela M.

Tabela M: Adsorção/Dessorção de Umidade de Forma E

Tempo passado min Peso mg Peso % chg Temp Amostra 0C RH Amostra % 0,1 3,704 0, 000 24, 77 35,22 138,3 3, 657 -1,268 24, 77 5, 23 154,5 3, 660 -1,187 24, 78 14, 89 170, 5 3, 664 -1,074 24, 78 24, 87 184,5 3, 669 -0,947 24, 78 34 , 83 203,4 3, 676 -0,755 24,78 44, 87 253, 5 3, 695 -0,223 24, 79 55, 04 281,1 3, 716 0, 325 24, 78 65, 05 301,2 3, 726 0,608 24, 78 74, 87 322, 2 3, 756 1,410 24,79 84, 67 415, 8 3, 860 4 , 216 24, 78 94, 73 452,4 3, 764 1, 632 24 , 77 85, 18 471,9 3, 739 0, 949 24, 78 75, 25 487,4 3, 727 0, 616 24, 78 65, 16 499, 6 3, 718 0, 398 24,78 55, 05 512, 2 3 , 713 0,236 24,78 45, 03 526,0 3, 708 0, 112 24, 79 35, 13 543, 5 3, 703 -0,013 24, 79 25, 02 557, 2 3, 700 -0,102 24, 79 14, 94 730, 6 3,655 -1,322 24 , 77 5, 03

Exemplo 25: Estudo de adsorção/dessorção de umidade de Forma Amorfa.

O estudo de adsorção e dessorção de umidade foi conduzido em uma amostra de Forma Amorfa. A amostra foi preparada por liofilização de uma solução de Composto I em água (Exemplo 3, Seção A,9). O estudo de adsorção e dessorção de umidade foi conduzido de acordo com os procedimentos esboçados no Exemplo 3, Seção B,10. Os dados coletados são plotados na Figura 29 e resumidos na Tabela N Tabela N: Adsorção/Dessorção de Umidade de Forma Amorfa

Tempo passado min Peso mg Peso % chg Temp amostra 0C RH amostra % 0,1 2, 720 0,000 25, 04 41,98 84, 0 2, 694 -0,975 25, 06 5,09 113, 6 2, 704 -0,589 25, 06 14, 98 158,4 2, 716 -0,166 25, 05 24, 92 277, 5 2,743 0, 841 25, 04 34, 90 392,7 2,785 2, 393 25, 03 45,05 470,8 2, 844 4, 540 25, 02 54, 99 508, 0 2, 910 6, 988 25, 02 64, 90 654, 6 2, 732 0, 437 25, 02 74 , 82 703, 8 2, 745 0,922 25, 03 84, 78 806,9 2, 813 3,400 25, 02 94, 59 877, 9 2, 748 1, 010 25, 02 85,31 957, 5 2, 725 0, 176 25, 02 74, 92 1039,8 2, 713 -0,280 25, 03 65, 07 1092,3 2,705 -0,545 25, 04 55, 11 1144,4 2, 699 -0,776 25, 05 45, 07 1179,2 2, 695 -0,912 25, 05 35, 06 1210,7 2, 692 -1,026 25, 05 25, 13 1243,6 2, 689 -1,148 25, 04 15, 06 1278,0 2, 686 -1,269 25, 05 4, 97

Claims

1. Composição caracterizada pelo fato que compreende o Composto I tendo a fórmula <formula>formula see original document page 117</formula> em que uma porção de Composto I está presente como a Forma A polimórfica que tem como característica uma ou mais propriedades físicas selecionadas do grupo consistindo de: (i) um padrão de di fração de pó de raio X (CuKa) compreendendo picos de difração em aproximadamente 11,31, 11,91, e 22,32 grau 2 teta (°29); (ii) um espectro de Raman compreendendo as faixas de absorção expressas em comprimentos de onda recíprocos em aproximadamente 2954, 2935, 2225, 1698, 1659, e 1607 cm"1; (iii) um espectro de IR compreendendo as faixas de absorção expressas em comprimentos de onda recíprocos em aproximadamente 3141, 2953, 2934, 2266, 1699, 1657, 1450, e 1206 cm'1; e (iv) um espectro de calorimetria diferencial de varredura tendo uma endoterma centrada em aproximadamente 193 °C.

2. Composição caracterizada pelo fato de que compreende o Composto I tendo a fórmula <formula>formula see original document page 117</formula> em que uma porção de Composto I está presente como a Forma A polimórfica que tem como característica uma ou mais propriedades físicas selecionadas do grupo consistindo de: (i) um padrão de dif ração de pó de raio X (CuKa) compreendendo picos de difração em aproximadamente 11,31, 11,91, 19,26, 21,04, e 22,32 °2θ; (ii) um espectro de Raman compreendendo as faixas de absorção expressas em comprimentos de onda recíprocos em aproximadamente 3068, 2954, 2935, 2225, 1698, 1659, 1607, 1586, 1223, 1180, 901, 780, 751, 669, e 516 cm"1; (iii) um espectro de IR compreendendo as faixas de absorção expressas em comprimentos de onda recíprocos em aproximadamente 3141, 2953, 2934, 2266, 2225, 1699, 1657, 1450, 1206, 886, 760, 685, 594, e 516 cm"1; e (iv) um espectro de calorimetria diferencial de varredura tendo uma endoterma centrada em aproximadamente 193 0C.

3. Composição, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizada pelo fato de que mais do que 0,1% de Composto I (por peso) está presente na composição como Forma A.

4. Composição, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizada pelo fato de que mais do que 1% de Composto I (por peso) está presente na composição como Forma A.

5. Composição, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizada pelo fato de que mais do que 5 0% de Composto I (por peso) está presente na composição como Forma A.

6. Composição, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizada pelo fato de que mais do que 90% de Composto I (por peso) está presente na composição como Forma A.

7. Método para preparar uma composição de Composto I de qualquer uma das reivindicações 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 caracterizado pelo fato de que compreende cristalizar o Composto I de um sistema de solvente selecionado do grupo consistindo de: (i) acetona, (ii) acetonitrila, (iii) diclorometano, (iv) 1,4-dioxano, (v) dimetilformamida, (vi) metanol, (vii) etilacetato, (viii) dietiléter, (ix) hexano; (x) metanol, (xi) isopropanol, (xii) tetrahidrofurano, (xiii) tolueno, (xiv) trifluoroetanol, (xv) água, (xvi) acetonitrila-.água (85:15), (xvii) etanol:água (95:5), (xviii) isopropanol:água (88:12), e (xix) tetrahidrofurano:água (9:1).

8. Método para preparar uma composição de Composto I de qualquer uma das reivindicações 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 caracterizado pelo fato de que compreende adicionar um antisolvente miscível ao Composto I dissolvido em um solvente, em que o solvente/antisolvente são selecionados do grupo consistindo de (i) dimetilformamida/acetonitrila, (ii) dimetilformamida/tolueno, (iii) dimetilformamida/ etilacetato, (iv) dimetilformamida/isopropanol, (v) metanol/acetonitrila, (v) metanol/diclorometano, (vi) trifluoroetanol/isopropanol, (vii) trifluoroetanol/ acetonitrila, (viii) trifluoroetanol/etilacetato, (ix) água/acetonitrila, e (x) água/tetrahidrofurano.

9. Composição caracterizada pelo fato de que compreende o Composto I tendo a fórmula <formula>formula see original document page 119</formula> em que uma porção de Composto I está presente como a Forma B polimórfica que como característica uma ou mais propriedades físicas selecionadas do grupo consistindo de: (i) um padrão de di fração de pó de raio X (CuKa) compreendendo picos de difração em aproximadamente 12,5, 18,83 e 24,46 °2Θ; e (ii) um espectro de calorimetria diferencial de varredura compreendendo uma endoterma ampla em aproximadamente 100°C, e outras duas endotermas em aproximadamente 1380C e aproximadamente 163°C.

10. Composição, de acordo com a reivindicação 9, caracterizada pelo fato de que mais do que 0,1% de Composto I (por peso) está presente na composição como Forma B.

11. Composição, de acordo com a reivindicação 9, caracterizada pelo fato de que mais do que 1% de Composto I (por peso) está presente na composição como Forma B.

12. Composição, de acordo com a reivindicação 9, caracterizada pelo fato de que mais do que 5 0% de Composto I (por peso) está presente na composição como Forma B.

13. Composição, de acordo com a reivindicação 9, caracterizada pelo fato de que mais do que 90% de Composto I (por peso) está presente na composição como Forma B.

14. Método para preparar uma composição de Composto I de qualquer uma das reivindicações 9, 10, 11, 12 ou 13 caracterizado pelo fato de que compreende cristalizar o Composto I um solvente selecionado do grupo consistindo de: (i) isopropanol, (ii) etanol e água (95:5), (ii) isopropanol e água (88:12), (iii) tetrahidrofurano e água (9:1), e (iv) água.

15. Método para preparar uma composição de Composto I de qualquer uma das reivindicações 9, 10, 11, 12 ou 13 caracterizado pelo fato de que compreende adicionar dioxano ao Composto I dissolvido em água.

16. Composição caracterizada pelo fato de que compreende o Composto I tendo a fórmula <formula>formula see original document page 121</formula> em que uma porção de Composto I estã presente como Forma C polimórfica que tem como característica um padrão de difração de pó de raio X (CuKa) compreendendo picos de difração em aproximadamente 5,44 e 6,07 °29.

17. Composição, de acordo com a reivindicação 16, caracterizada pelo fato de que mais do que 0,1% de Composto I (por peso) está presente na composição como Forma C.

18. Composição, de acordo com a reivindicação 16, caracterizada pelo fato de que mais do que 1% de Composto I (por peso) está presente na composição como Forma C.

19. Composição, de acordo com a reivindicação 16, caracterizada pelo fato de que mais do que 50% de Composto I (por peso) está presente na composição como Forma C.

20. Composição, de acordo com a reivindicação 16, caracterizada pelo fato de que mais do que 90% de Composto I (por peso) está presente na composição como Forma C.

21. Método para preparar uma composição de Composto I de qualquer uma das reivindicações 16, 17, 18, 19 ou 20 caracterizado pelo fato de que compreende cristalizar o Composto X de uma solução de isopropanol de Composto I.

22. Composição caracterizada pelo fato de que compreende o Composto I tendo a fórmula <formula>formula see original document page 122</formula> em que uma porção de Composto I está presente como a Forma D polimórfica que tem como característica uma ou mais propriedades físicas selecionadas do grupo consistindo de: (i) um padrão de difração de pó de raio X (CuKoí) compreendendo um pico de difração em aproximadamente 24,33 °2θ, e outros quatro picos de difração selecionados do grupo consistindo de picos em aproximadamente 12,19, 16,71, 22,08, 22,88, e 23,27 °2Θ; e (ii) um espectro de calorimetria diferencial de varredura compreendendo uma endoterma ampla centrada em aproximadamente 88 0C e duas outras endotermas em aproximadamente 1070C e 192°C.

23. Composição caracterizada pelo fato de que compreende o Composto I tendo a fórmula em que uma porção de Composto I está presente como a Forma D polimórfica que tem como característica uma ou mais propriedades físicas selecionadas do grupo consistindo de: (i) um padrão de difração de pó de raio X (CuKa) compreendendo um pico de difração em aproximadamente 24,33 °2θ, e outros quatro picos de difração selecionados do grupo consistindo de picos em aproximadamente 12,19, 14,04,16,71, 17,75, 18,86, 19,96, 22,08, 22,88, 23,27, 25,02, .25,49, 26,03, e 27,99 °2Θ; e (ii) um espectro de calorimetria diferencial de varredura tendo uma endoterma ampla centrada em aproximadamente 88°C, e duas outras endotermas em aproximadamente 1070C e aproximadamente 192°C.

24. Composição, de acordo com a reivindicação 22 ou 23, caracterizada pelo fato de que mais do que 0,1% de Composto I (por peso) está presente na composição como Forma D.

25. Composição, de acordo com a reivindicação 22 ou 23, caracterizada pelo fato de que mais do que 1% de Composto I (por peso) está presente na composição como Forma D.

26. Composição, de acordo com a reivindicação 22 ou 23, caracterizada pelo fato de que mais do que 5 0% de Composto I (por peso) está presente na composição como Forma D.

27. Composição, de acordo com a reivindicação 22 ou 23, caracterizada pelo fato de que mais do que 90% de Composto I (por peso) está presente na composição como Forma D.

28. Método para preparar uma composição de Composto I de qualquer uma das reivindicações 22, 23, 24, 25, 26 ou 27 caracterizado pelo fato de que compreende adicionar acetonitrila ao Composto I dissolvido em água.

29. Composição caracterizada pelo fato de que compreende o Composto I tendo a formula <formula>formula see original document page 123</formula> em que uma porção de Composto I está presente como a Forma E polimórfica que tem como característica uma ou mais propriedades físicas selecionadas do grupo consistindo de: (i) ura padrão de difração de pó de raio X (CuKa) compreendendo picos de difração em aproximadamente 13,10,13,94, 17,15, e 21,27 °2Θ; e (ii) um espectro de calorimetria diferencial de varredura compreendendo uma endoterma bifurcada que compreende picos em aproximadamente 107°C, aproximadamente IlO0C e aproximadamente 114°C.

30. Composição caracterizada pelo fato de que compreende o Composto I tendo a fórmula Forma E polimórfica que tem como característica uma ou mais propriedades físicas selecionadas do grupo consistindo de: (i) um padrão de difração de pó de raio X (CuKa) compreendendo dois picos de difração em aproximadamente21,27 e 17,15 °2θ, e três picos de difração selecionados do grupo consistindo de picos em aproximadamente 11,90, 12,66,13,10, 13,59, 13,94, 17,54 , 22,03, 22,61, 24,06, 24,70,26,31, 27,34, e 31,10 °2Θ; e (ii) um espectro de calorimetria diferencial de varredura compreendendo uma endoterma bifurcada que compreende picos em aproximadamente 107°C, aproximadamente IlO0C e aproximadamente 114°C.

31. Composição, de acordo com a reivindicação 29 ou 30, caracterizada pelo fato de que mais do que 0,1% de Composto I (por peso) está presente na composição como Forma E.

32. Composição, de acordo com a reivindicação 29 ou 30, em que uma porção de Composto I está presente como a caracterizada pelo fato de que mais do que 1% de Composto I (por peso) está presente na composição como Forma E.

33. Composição, de acordo com a reivindicação 29 ou 30, caracterizada pelo fato de que mais do que 50% de Composto I (por peso) está presente na composição como Forma E.

34. Composição, de acordo com a reivindicação 29 ou 30, caracterizada pelo fato de que mais do que 90% de Composto I (por peso) está presente na composição como Forma E.

35. Método para preparar uma composição de Composto I de qualquer uma das reivindicações 29, 30, 31, 32, 33 ou 34 caracterizado pelo fato de que compreende adicionar acetonitrila ao Composto I dissolvido em água.

36. Composição caracterizada pelo fato de que compreende o Composto I tendo a fórmula <formula>formula see original document page 125</formula> em que uma porção de Composto I está presente como a Forma F polimórfica que tem como característica um padrão de difração de pó de raio X (CuKa) compreende picos de difração em aproximadamente 12,39, 20,63, 26,03, e 30,05 ° 2Θ.

37. Composição, de acordo com a reivindicação 36, caracterizada pelo fato de que mais do que 0,1% de Composto I (por peso) está presente na composição como Forma F.

38. Composição, de acordo com a reivindicação 36, caracterizada pelo fato de que mais do que 1% de Composto I (por peso) está presente na composição como Forma F.

39. Composição, de acordo com a reivindicação 36, caracterizada pelo fato de que mais do que 50% de Composto I (por peso) está presente na composição como Forma F.

40. Composição, de acordo com a reivindicação 36, caracterizada pelo fato de que mais do que 90% de Composto I (por peso) está presente na composição como Forma F.

41. Método para preparar uma composição de Composto I de qualquer uma das reivindicações 36, 37, 38, 39 ou 40 caracterizado pelo fato de que compreende cristalizar o Composto I da solução de tetrahidrofurano e água de Composto I.

42. Composição caracterizada pelo fato de que compreende o Composto I tendo a fórmula <formula>formula see original document page 126</formula> em que uma porção de Composto I está presente como a Forma G polimórfica que tem como característica um padrão de difração de pó de raio X (CuKa) compreende cinco ou mais picos de difração selecionado do grupo consistindo de picos de difração em aproximadamente 13,22, 14,23, 18,62, 19,77,24,36, 25,06, e 30,71 °2Θ.

43. Composição, de acordo com a reivindicação 42, caracterizada pelo fato de que mais do que 0,1% de Composto I (por peso) está presente na composição como Forma G.

44. Composição, de acordo com a reivindicação 42, caracterizada pelo fato de que mais do que 1% de Composto I (por peso) está presente na composição como Forma G. caracterizada pelo fato de que mais do que 50% de Composto

45. Composição, de acordo com a reivindicação 42, I (por peso) está presente na composição como Forma G.

46. Composição, de acordo com a reivindicação 42, caracterizada pelo fato de que mais do que 90% de Composto I (por peso) está presente na composição como Forma G.

47. Método para preparar uma composição de Composto I de qualquer uma das reivindicações 42, 43, 44, 45 ou 46 caracterizado pelo fato de que compreende: cristalizar o Composto I de uma solução de tetrahidrofurano e água de Composto I.

48. Composição caracterizada pelo fato de que compreende o Composto I tendo a fórmula <formula>formula see original document page 127</formula> em que uma porção de Composto I está presente como a Forma Amorfa, que tem como característica uma ou mais propriedades físicas selecionadas do grupo consistindo de: (i) um padrão de difração de XRPD (CuKa) caracterizado por um halo amplo sem pico de difração discernível; e (ii) uma temperatura de transição vítrea em aproximadamente 82 °c e uma exoterma em aproximadamente13 8 ° C.

49. Composição, de acordo com a reivindicação 48, caracterizada pelo fato de que mais do que 0,1% de Composto I (por peso) está presente na composição como a Forma Amorfa.

50. Composição, de acordo com a reivindicação 48, caracterizada pelo fato de que mais do que 1% de Composto I (por peso) está presente na composição como Forma Amorfa.

51. Composição, de acordo com a reivindicação 48, caracterizada pelo fato de que mais do que 50% de Composto I (por peso) está presente na composição como Forma Amorfa.

52. Composição, de acordo com a reivindicação 48, caracterizada pelo fato de que mais do que 90% de Composto I (por peso) está presente na composição como Forma Amorfa.

53. Método para preparar uma composição de Composto I de qualquer uma das reivindicações 48, 49, 50, 51 ou 52 caracterizado pelo fato de que compreende: liofilizar uma solução de água de Composto I.

54. Composição farmacêutica caracterizada pelo fato de que compreende uma composição de Composto I de qualquer uma das reivindicações 1, 2, 3, 4, 5, 6, 9, 10, 11, 12, 13, 16,17, 18, 19, 20, 22, 23, 24, 25, 26 , 27, 29, 30, 31, 31, 33, 34, 36, 37, 38, 39, 40, 42, 43, 44, 46, e 48, 49, 50, 51 OU52 e um ou mais carreadores farmacêuticos.

55. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 54, caracterizada pelo fato de que é adaptada para administração através de uma rota selecionada do grupo consistindo de oral, parenteral, tópica, transdérmica, e pulmonar.

56. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 54, caracterizada pelo fato de que está em uma forma de dosagem oral selecionada do grupo consistindo de pílulas, comprimidos, cápsulas, emulsões, suspensões, microsuspensões, camadas, borrifos, goma mastigável, pós, pós Iiofilizados, grânulos, e pastilhas.

57. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 54, caracterizada pelo fato de que a forma polimórfica do Composto I é pelo menos parcialmente preservada por um período de tempo que segue a administração.

58. Kit caracterizado pelo fato de que compreende: uma composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações 54, 55, 56 ou 57; e instruções quem compreendem uma ou mais formas de informação selecionadas do grupo consistindo de indicar um estado de doença para o qual a composição deve ser administrada, informação de armazenamento para a composição, informação de dosagem e instruções com relação como administrar a composição.

59. Kit, de acordo com a reivindicação 58, caracterizado pelo fato de que o kit compreende a composição em uma forma de dose múltipla.

60. Artigo de manufatura caracterizado pelo fato de que compreende: uma composição de qualquer uma das reivindicações 1, 2,3, 4, 5, 6, 9, 10, 11, 12 , 13, 16, 17, 18, 19, 20, 22, 23,24, 25, 26, 27, 29, 30, 31, 31, 33, 34, 36, 37 , 38, 39, 40, 42, 43, 44, 46, e 48, 49, 50, 51 ou 52 e materiais de embalamento.

61. Artigo de manufatura, de acordo com a reivindicação 60, caracterizado pelo fato de que o material de embalamento compreende um recipiente para alojar a composição.

62. Artigo de manufatura, de acordo com a reivindicação 61, caracterizado pelo fato de que o recipiente compreende uma etiqueta indicando um ou mais elementos do grupo consistindo de um estado de doença para o qual a composição deve ser administrada, informação de armazenamento, informação de dosagem e/ou instruções com relação à administração da composição.

63. Artigo de manufatura, de acordo com a reivindicação 60, caracterizado pelo fato de que a composição está em uma forma de dose múltipla.

64. Uso de uma composição de qualquer uma das reivindicações 1, 2, 3, 4, 5, 6, 9, 10, 11, 12, 13, 16, 17, 18, 19, 20, 22, 23, 24, 25, 26 , 27, 29, 30, 31, 31, 33, 34,36, 37, 38, 39, 40, 42, 43, 44, 46, e 48, 49, 50, 51 ou 52 caracterizado pelo fato de ser na manufatura de um medicamento para a inibição de dipeptidil peptidases.

65. Uso de uma composição de qualquer uma das reivindicações 1, 2, 3, 4, 5, 6, 9, 10, 11, 12, 13, 16, 17,18, 19, 20, 22, 23, 24, 25, 26 , 27, 29, 30, 31, 31, 33, 34, 36, 37, 38, 39, 40, 42, 43, 44, 46, e 48, 49, 50, 51 OU 52 caracterizado pelo fato de ser na manufatura de um medicamento para o tratamento de um estado de doença para o qual as dipeptidil peptidases possuem atividade que contribui à patologia e/ou sintomatologia do estado de doença.

66. Uso, de acordo com a reivindicação 65 caracterizado pelo fato de que o estado de doença é selecionado do grupo consistindo de diabetes tipo I, diabetes mellitus tipo II, dislipidemia diabética, condições de tolerância à glicose deficiente (IGT), condições de glicose plasmática de jejum deficiente (IFG), acidose metabólica, cetose, regulação de apetite e obesidade; doenças autoimunes, tais como doença de intestino inflamatória, esclerose múltipla, psoríase, e artrite reumatóide; AIDS; e cânceres.

67. Uso, de acordo com a reivindicação 65, caracterizado pelo fato de que o estado de doença é selecionado do grupo consistindo de diabetes mellitus tipo II, dislipidemia diabética, condições de tolerância à glicose deficiente (IGT) , condições de glicose plasmática de jejum deficiente (IFG), acidose metabólica, cetose, regulação de apetite e obesidade.

68. Uso, de acordo com a reivindicação 65, caracterizado pelo fato de que o estado de doença é diabetes mellitus tipo II.