BRPI0720582A2 - Composição de liberação prolongada, processo para a preparação da mesma, composição farmacêutica, agente profilático ou terapêutico para o câncer da próstata, agente profilático para a recorrência pós-operatória de cãncer de mama pré-menopausa, e, uso da composição de liberação prolongada - Google Patents

Composição de liberação prolongada, processo para a preparação da mesma, composição farmacêutica, agente profilático ou terapêutico para o câncer da próstata, agente profilático para a recorrência pós-operatória de cãncer de mama pré-menopausa, e, uso da composição de liberação prolongada Download PDF

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Tomomichi Futo
Kazuhiro Saito
Tetsuo Hoshino
Masuhisa Hori
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Takeda Pharmaceutical
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Description

"COMPOSIÇÃO DE LIBERAÇÃO PROLONGADA, PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DA MESMA, COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, AGENTE PROFILÁTICO OU TERAPÊUTICO PARA O CÂNCER DA PRÓSTATA, AGENTE PROFILÁTICO PARA A RECORRÊNCIA PÓS- OPERATÓRIA DO CÂNCER DE MAMA PRÉ-MENOPAUSA, E, USO DA COMPOSIÇÃO DE LIBERAÇÃO PROLONGADA" Campo Técnico
A presente invenção refere-se a uma preparação de liberação prolongada de uma substância fisiologicamente ativa, um método para a produção da mesma, e a um uso como um medicamento e os similares. Técnica Antecedente
Como uma técnica convencional, por exemplo, a Patente Japonesa N0 3116311 expõe uma preparação de liberação prolongada microesférica, que compreende uma droga solúvel em água, tal que um peptídeo fisiologicamente ativo e um ácido poliláctico, e como um método para a produção do mesmo, é descrito um método que compreende dissolver uma droga solúvel em água, tal que um peptídeo fisiologicamente ativo e um polímero biodegradável em um solvente misto de um solvente imiscível em água, tal que diclorometano, e um solvente miscível em água, tal que etanol, e adição da solução em água, etc. de um modo a produzir uma emulsão O/A (óleo/água), seguido pela execução de um método de secagem em água, de um modo a preparar uma microcápsula de liberação prolongada. Em adição, a Patente Japonesa N0 3512408 expõe partículas microesféricas, que compreendem um peptídeo fisiologicamente ativo solúvel em água e um ácido poliláctico ou um copolímero de ácido láctico e ácido glicólico, em que a dinâmica de liberação da droga é controlada, e como um método para a preparação da micropartícula, é descrito um método que compreende dissolver um polímero em um solvente volátil e imiscível em água, misturar uma solução preparada separadamente através da dissolução de um peptídeo fisiologicamente solúvel em água em solvente miscível em água, com a solução de polímero acima, e emulsificar a solução resultante em uma fase aquosa contendo um emulsificante, seguido pela remoção do solvente a partir da emulsão O/A (óleo /água) obtida, de um modo a preparar as micropartículas microesféricas. No entanto, o conteúdo de droga em cada uma das preparações de liberação prolongada é de cerca de 10% a cerca de 0,1 a 5%, e uma preparação de liberação prolongada, capaz de liberar, de um modo prolongado, a droga durante cerca de dois meses, não é descrita.
Além disso, Pharmaceutical Research, Vol. 19, N0 4 (Abril, 2002) expõe uma preparação de liberação prolongada microesférica, que compreende acetato de leuprolida e ácido poliláctico, e como um processo para preparar a preparação, é descrito um método, que compreende misturar uma solução de metanol de leuprolida e uma solução de diclorometano de ácido poliláctico, e dispersar a solução em uma solução aquosa de álcool polivinílico, seguida pela remoção do solvente orgânico, de um modo a preparar a preparação de liberação prolongada microesférica. A preparação possui uma característica de liberar a droga ao longo de um período de 180 a 240 dias. No entanto, a liberação da droga é pequena, em uma quantidade no primeiro ou segundo mês a partir do período precoce de administração após o surto inicial, e a preparação exibe uma liberação de droga trifásica. Exposição da Invenção
A presente invenção tem a intenção de prover uma nova composição, que contém uma substância fisiologicamente ativa em um alto conteúdo, e capaz de alcançar uma taxa de liberação estável durante um período de tempo longo, através da supressão excessiva inicial, dentro de um dia após a administração e obtendo uma liberação de droga estável na parte inicial, durante um dia a cerca de um mês após a administração, e um método para a produção da mesma.
Além disso, a presente invenção tem a intenção de prover uma preparação de liberação prolongada, que estabiliza a concentração de droga no sangue durante um período longo através da liberação de droga estável acima descrita durante um período de tempo longo.
Além disso, a presente invenção tem a intenção de prover uma preparação de liberação prolongada, na qual o volume ou o peso da preparação de liberação prolongada total, requerida dose unitária do ingrediente ativo, é reduzida pelo aumento de um conteúdo de uma substância fisiologicamente ativa na preparação de uma quantidade elevada, ou seja, aumentar o conteúdo da substância fisiologicamente ativa por volume unitário da preparação de liberação prolongada.
Além disso, a presente invenção tem a intenção de prover uma preparação de liberação prolongada, na qual uma carga física dos pacientes, suposta como sendo causada pela administração de uma preparação tendo um volume unitário volumoso, tal que a dor no período de administração e subseqüentemente após a administração, é reduzida pela preparação tendo um conteúdo de droga elevado, acima mencionado.
Em adição, a presente invenção pode alcançar, ao mesmo tempo, os objetos conflitantes de uma redução de uma carga física no momento de administração e uma redução da carga ambulatorial, através do decréscimo da freqüência de absorção com a preparação acima descrita, na qual, tanto uma liberação prolongada estável ao longo de um período de tempo longo, como uma elevação do conteúdo de droga, são alcançados ao mesmo tempo.
Os presentes inventores investigaram, de um modo intensivo, tendo em vista as circunstâncias acima mencionadas, e como um resultado, verificaram que uma preparação de liberação prolongada., que compreende uma combinação específica ou uma composição específica e obtida através de um processo específico para a preparação, mantém a liberação excessiva inicial dentro de um dia após a administração em um nível extremamente baixo, e exibe aspectos característicos de liberação de droga na partir inicial a partir de um dia a cerca de um mês após a administração a um paciente, e através do uso da preparação de liberação prolongada presente, pode ser alcançada uma transição de nível de droga no sangue extremamente estável, ao longo de um período de tempo, devido à inibição da liberação excessiva inicial dentro de um dia após a administração e a taxa de liberação estável a longo termo através da dinâmica de liberação ideal na parte inicial, em adição a ser capaz, de um modo inesperado, de incorporar uma substância fisiologicamente ativa em um alto conteúdo.
Como um resultado de um estudo adicional, baseado neste conhecimento, os inventores completaram a presente invenção.
Ou seja, a presente invenção provê: (1) uma composição de liberação prolongada, na qual uma
substância fisiologicamente ativa, que é compreendida por um peptídeo fisiologicamente ativo solúvel em água é dispersada, de um modo substancialmente uniforme, em uma microcápsula, que compreende um polímero de ácido láctico ou um sal do mesmo, em que a referida substância fisiologicamente ativa está contida em uma quantidade de 15 a 35% (peso/peso) para as microcápsulas totais e um peso molecular médio ponderai (PM) de polímero de ácido láctico é de cerca de 11.000 a cerca de 27.000;
(2) Composição de liberação prolongada de acordo com a acima mencionada (1), em que o peso molecular em peso médio (PM) do
polímero de ácido láctico é qualquer um selecionado a partir de:
(i) de cerca de 11.600 a cerca de 20.000; e
(ii) de cerca de 19.000 a cerca de 27.000;
(3) A composição de liberação prolongada de acordo com a acima mencionada (2), em que o peso molecular médio ponderai (PM) do polímero de ácido láctico é (i) de cerca de 11.600 a cerca de 20.000, o que compreende manter um nível sangüíneo da droga eficaz durante um período de cerca de 60 dias a 130 dias, através da liberação in vivo da substância fisiologicamente ativa a partir da composição de liberação prolongada;
(4) A composição de liberação prolongada de acordo com a
acima mencionada (2), na qual o peso molecular médio ponderai (PM) do polímero de ácido láctico é (ii) de cerca de 19.000 a cerca de 27.000, o que compreende manter o nível de droga no sangue eficaz durante um período de cerca de 120 dias a 400 dias, através da liberação, in vivo, da substância fisiologicamente ativa a partir da composição de liberação prolongada;
(5) Composição de liberação prolongada de acordo cm a acima mencionada (1), em que a substância fisiologicamente ativa é um derivado de LH-RH;
(6) Composição de liberação prolongada de acordo com a acima mencionada (1), em que a substância fisiologicamente ativa é um
peptídeo da fórmula:
5-oxo-Pro-His-Trp-Ser-Tyr-Y-Leu- Arg-Pro-Z em que, Y representa Dleu, Dala, DTrp, Dser (tBu), D2Nal ou DHis (ImBzl) e Z representa NH-C2H5 ou Gly-NH2, ou um sal do mesmo;
(7) Composição de liberação prolongada de acordo com a acima mencionada (1), em que a substância fisiologicamente ativa é um
peptídeo da fórmula:
5-oxo-Pro-His^-Ser-Tyr-Dleu-Leu-Arg-Pro-NH-C, ou um acetato do mesmo;
(8) Composição de liberação prolongada de acordo com a acima mencionada (1), que é caracterizada pelo fato de que o conteúdo da
substância fisiologicamente ativa contida é de 17 a 26% (peso/peso) das microcápsulas totais;
(9) Composição de liberação prolongada de acordo com a (1) acima mencionada, que é obtida através da dissolução do polímero de ácido láctico ou o sal do mesmo, em um primeiro solvente imiscível em água volátil, de modo a preparar uma primeira solução, dissolver a substância fisiologicamente ativa, que compreende o peptídeo fisiologicamente ativo solúvel em água em um segundo solvente miscível em água, de um modo a preparar uma segunda solução, misturar a primeira solução resultante e a segunda solução resultante de um modo a preparar uma terceira solução, na qual o polímero de ácido láctico, ou o sal do mesmo e a substância fisiologicamente ativa são uniformemente dissolvidos, dispersar a terceira solução resultante em uma quarta solução, que compreende uma solução aquosa de um emulsificante, de um modo a preparar uma solução óleo em água, e
remover o primeiro solvente e o segundo solvente a partir da microcápsula gerada;
(10) Composição de liberação prolongada de acordo com a acima mencionada (9), que é caracterizada pelo fato de que um solvente misto, no qual um terceiro solvente miscível em água é ainda adicionado ao primeiro solvente, que é usado como um solvente para a dissolução do polímero de ácido láctico ou sal do mesmo, na preparação da primeira solução;
(11) Composição de liberação prolongada de acordo com a acima mencionada (9), que é caracterizada pelo fato de que uma temperatura controlada do estágio de emulsificação é ajustada para de cerca de 15 a cerca de 35°C no estágio de remoção do primeiro solvente e do segundo solvente a partir da microcápsula;
(12) A composição de liberação prolongada de acordo com a acima mencionada (11), que é caracterizada pelo fato de que controle de temperatura do estágio de emulsificação é executado pelo ajuste da temperatura da emulsão óleo-em-água para cerca de 15 a 35°C; (13) A composição de liberação prolongada de acordo com a acima mencionada (9), em que as respectivas temperaturas da terceira solução e da quarta solução na preparação da emulsão O/A (óleo/água), são de cerca de 15 a cerca de 35°C;
(14) A composição de liberação prolongada de acordo com a acima mencionada (9), que é caracterizada pelo estágio de remover o primeiro solvente e o segundo solventes a partir da microcápsula, é executada através de um método de secagem em água;
(15) A composição de liberação prolongada de acordo com a acima mencionada (9), em que o primeiro solvente é diclorometano;
(16) A composição de liberação prolongada de acordo com a acima mencionada (9), em que o segundo solvente e/ou o terceiro solvente é um álcool inferior;
(17) A composição de liberação prolongada de acordo com a acima mencionada (16), em que o álcool inferior é metano, etanol, ou propanol;
(18) A composição de liberação prolongada de acordo com a acima mencionada (9), caracterizada pelo fato de que a razão de volume do solvente imiscível em água e do solvente miscível em água na terceira solução é de 35: 65 a 55: 45;
(19) A composição de liberação prolongada de acordo com a acima mencionada (9), caracterizada pelo fato de que a concentração de polímero na primeira solução é de cerca de 33 a 45%, em peso;
(20) A composição de liberação prolongada de acordo com a acima mencionada (9), caracterizada pelo fato de que a quantidade de carga da substância fisiologicamente ativa na preparação da terceira solução é de 17 a 50%, em peso;
(21) A composição de liberação prolongada de acordo com a acima mencionada (9), caracterizada pelo fato de que o conteúdo da substância fisiologicamente ativa é de 17 a 26% (peso/peso) para as microcápsulas totais;
(22) A composição de liberação prolongada de acordo com a acima mencionada (21), caracterizada pelo fato de que a quantidade de carga da substância fisiologicamente ativa na preparação da terceira solução é de 19 a 38%, em peso;
(23) A composição de liberação prolongada de acordo com a acima mencionada (21), caracterizada pelo fato de que a quantidade de carga da substância fisiologicamente ativa na preparação da terceira solução é de 20 a 23%, em peso;
(24) A composição de liberação prolongada de acordo com a acima mencionada (1), que é caracterizada pelo fato de que a composição de liberação prolongada contém ainda um ácido graxo;
(25) A composição de liberação prolongada de acordo com a acima mencionada (24), em que o ácido graxo é pelo menos um selecionado a partir de ácido esteárico, ácido benzóico, ácido hidroxinaftóico, e ácido pamóico;
(26) A composição de liberação prolongada de acordo com a acima mencionada (24), que é caracterizada pelo fato de que a razão de ácido graxo para as microcápsulas totais é de cerca de 0,01 a cerca de 50%, em peso;
(27) A composição de liberação prolongada de acordo com a acima mencionada (24), que é caracterizada pelo fato de que uma quantidade do ácido graxo a ser adicionado é de 0,1 a 10 moles em relação a um mol de peptídeo fisiologicamente ativo, solúvel em água, ou o sal do mesmo;
(28) A composição de liberação prolongada de acordo com a acima mencionada (1), que é caracterizada pelo fato de ser prontamente dispersável em um meio de dispersão;
(29) A composição de liberação prolongada de acordo com a acima mencionada (28), que é caracterizada por ser estável durante 24 horas, ou mais, após a dispersão no meio de dispersão;
(30) A composição de liberação prolongada de acordo com a acima mencionada (2), em que o peso molecular em peso médio (PM) do
polímero de ácido láctico é (i) de cerca de 11.600 a cerca d e 20.000, que é caracterizado por uma razão de cerca de 11.600 a cerca de 20.000, que é caracterizado pelo fato de que a razão de peso molecular médio, em peso, (PM) para o número de peso molecular médio (Mn) é de mais do que 1,9;
(31) A composição de liberação prolongada de acordo com a acima mencionada (2), em que o peso molecular médio ponderai (PM) do
polímero de ácido láctico é (ii) de cerca de 19.000 a cerca de 27.000, que é caracterizada pelo fato de que a razão do peso molecular médio ponderai (PM) para o número de peso molecular médio (Mn) é de mais do que 1,5;
(32) A composição de liberação prolongada de acordo com a acima mencionada (1), que é caracterizada pelo fato de que o polímero de
ácido láctico é o ácido poliacético ou polilactídeo;
(33) Composição de liberação prolongada de acordo com a acima mencionada (1), que é caracterizada pelo fato de que o polímero de ácido láctico é o ácido poli-DL-láctico ou o poli-DL-lactídeo;
(34) A composição de liberação prolongada de acordo com a
acima mencionada (1), que é caracterizada pelo fato de que o polímero de ácido láctico é um polímero de ácido láctico - ácido glicólico;
(35) A composição de liberação prolongada de acordo com a acima mencionada (34), que é caracterizada pelo fato de que a razão da
composição de ácido láctico/ácido glicólico no polímero de ácido láctico- ácido glicólico é de 60/40 a 99,9 /0,1;
(36) A composição de liberação prolongada de acordo com a acima mencionada (1), em que o polímero de ácido láctico é um polímero contendo um polímero tendo um peso molecular de 5.000 ou menos, cujo conteúdo é de cerca de 5,0%, em peso, ou menos;
(37) A composição de liberação prolongada de acordo com a acima mencionada (1), em que o polímero de ácido acético é um polímero contendo um polímero tendo um peso molecular de 3.000, ou menos, cujo conteúdo é de cerca de 1,5%, em peso, ou menos;
(38) A composição de liberação prolongada de acordo com a acima mencionada (1), em que o polímero de ácido láctico é um polímero contendo um polímero tendo um peso molecular de 1.000, ou menos, cujo conteúdo é de cerca de 0,1%, em peso, ou menos;
(39) A composição de liberação prolongada de acordo com a acima mencionada (2), na qual o peso molecular médio ponderai (PM) do polímero de ácido láctico é (i) de cerca de 11.600 a cerca de 20.000, em que o peso molecular médio ponderai (PM) do polímero de ácido láctico é de 12.000 a 19.000;
(40) A composição de liberação prolongada de acordo com a acima mencionada (2), na qual o peso molecular médio ponderai (PM) do polímero de ácido láctico é (i) de cerca de 11.600 a cerca de 20.000, em que o peso molecular médio ponderai (PM) do polímero de ácido láctico é de 13.000 a 18.000;
(41) A composição de liberação prolongada de acordo com a acima mencionada (2), na qual o peso molecular médio (PM) do polímero de ácido láctico é (ii) de cerca de 19.000 a cerca de 27.000, em que o peso molecular médio ponderai (PM) do polímero de ácido láctico é de 19.500 a 26.500;
(42) Um processo para a preparação de uma composição de liberação prolongada de uma microcápsula contendo uma substância fisiologicamente ativa em de 15 a 35%, em peso, para as microcápsulas totais, que compreende os estágios de:
(i) dissolver um polímero de ácido láctico ou um sal do mesmo em um primeiro solvente imiscível em água volátil, para preparar uma primeira solução,
(ii) dissolver a substância fisiologicamente ativa, que compreende um peptídeo fisiologicamente ativo solúvel em água em um
segundo solvente miscível em água, de um modo a preparar uma segunda solução;
(iii) misturar a primeira solução resultante e a segunda solução resultante, de um modo a preparar uma terceira solução, na qual o polímero do ácido láctico ou o sal do mesmo, e a substância fisiologicamente ativa são
uniformemente dissolvidos,
(iv) dispersar a terceira solução resultante em uma quarta solução, que compreende uma solução aquosa de um tensoativo para preparar uma emulsão O/A (óleo/água), e
(v) remover o primeiro solvente e o segundo solvente a partir
da microcápsula através de um método de secagem em água, em uma
temperatura controlada de cerca de 15 a cerca de 35°C;
(43) O processo de acordo com a acima mencionada (42), em que o peso molecular médio ponderai (PM) do polímero de ácido láctico é de cerca de 11.600 a cerca de 20,000;
(44) O processo de acordo com a (42) acima mencionada, em
que o peso molecular médio ponderai (PM) do polímero de ácido láctico é de cerca de 19.000 a cerca de 27.000;
(45) O processo de acordo com a acima mencionada (42), que é caracterizado pelo fato de que um solvente misto, no qual um terceiro
solvente miscível em água é adicionalmente adicionado ao primeiros solvente, é usado como um solvente para a dissolução do polímero de ácido láctico, ou de um sal do mesmo, no estágio (i);
(46) O processo de acordo com a acima mencionada (42), que é caracterizado pelo fato de que as respectivas temperaturas da terceira solução e da quarta solução na preparação da emulsão O/A (óleo/água) são ajustadas para cerca de 15 a cerca de 35°C;
(47) O processo para a preparação de uma composição de liberação prolongada, de acordo com a (42) acima mencionada, que é
caracterizado pelo fato de que um ácido graxo ou um sal do mesmo, é adicionalmente adicionado à primeira solução e/ou segunda solução ou à terceira solução;
(48) O processo para a preparação de uma composição de liberação prolongada, de acordo cm a acima mencionada (42), que é
caracterizado pelo fato de que um ácido graxo ou um sal do mesmo é dissolvido na segunda solução;
(49) O processo para a preparação de uma composição de liberação prolongada de acordo com a acima mencionada (42), que é caracterizado pelo fato de que uma quantidade de carga da substância
fisiologicamente ativa na preparação da terceira solução é de 17 a 50%, em peso;
(50) O processo para a preparação de uma composição de liberação prolongada de acordo com a acima mencionada (42), que é caracterizado pelo fato de que um conteúdo da substância fisiologicamente
ativa é de 17 a 26% (peso/peso) para as microcápsulas totais.
(51) O processo para a preparação de uma composição de liberação prolongada de acordo com a acima mencionada (42), que é caracterizado pelo fato de que um conteúdo da substância fisiologicamente ativa contida é de 17 a 26% (peso/peso) para as microcápsulas totais;
(52) O processo para a preparação de uma composição de
liberação prolongada de acordo com a acima mencionada (50), que é caracterizado pelo fato de que uma quantidade de carga da substância fisiologicamente ativa na preparação da terceira solução é de 20 a 23%, em peso; (53) O processo para a preparação de uma composição de liberação prolongada de acordo com a acima mencionada (42), que é caracterizado pela manutenção de um nível de droga no sangue eficaz durante um período de cerca de 60 dias a 130 dias, através da liberação in vivo, da substâncias fisiologicamente ativa a partir da composição de liberação prolongada;
(54) O processo para a preparação de uma composição de liberação prolongada de acordo com a acima mencionada (42), que é caracterizado pela manutenção de uma droga eficaz no fluxo sangüíneo durante um período de cerca de 120 dias a 400 dias, através da liberação in vivo da substância fisiologicamente ativa a partir da composição de liberação prolongada;
(55) A composição de liberação prolongada de acordo com a acima mencionada (2), na qual o peso molecular médio ponderai (PM) do polímero de ácido láctico é (i) de cerca de 11.600 a cerca de 20.000, que é caracterizado pelo fato de que uma razão máxima de concentração de sangue de um ingrediente ativo, dentro de 24 horas após a administração a uma concentração sangüínea média do ingrediente ativo por um período de 24 horas a um mês, após a administração, é de 2 a 50;
(56) A composição de liberação prolongada da acima mencionada (2), na qual o peso molecular médio ponderai (PM) do polímero de ácido láctico é (i) de cerca de 11.600 a cerca de 20.000, que é caracterizado pelo fato de que uma razão de uma concentração sangüínea máxima de um ingrediente ativo dentro de 24 horas após a administração a uma concentração sangüínea média do ingrediente ativo durante um período de um mês a três meses, após a administração, é de 20 a 350;
(57) A composição de liberação prolongada de acordo com a acima mencionada (2), na qual o peso molecular médio, em peso (PM) do polímero de ácido láctico é (i) de cerca de 11.600 a cerca de 20.000, que é caracterizada pelo fato de que a área sob a curva de concentração sangüínea - tempo (AUC) de um ingrediente ativo, dentro de 24 horas após a administração, calculada a partir da concentração sangüínea, é de 3% a 30% da AUC total;
(58) A composição de liberação prolongada de acordo com a
acima mencionada (2), na qual o peso molecular médio ponderai (PM) do polímero de ácido láctico é (i) de cerca de 11.600 a cerca de 20.000, que é caraterizada pelo fato de que a área sob a curva de concentração sangüínea - tempo (AUC) de um ingrediente ativo durante um período de 24 horas para um mês após a administração, calculada a partir da concentração sangüínea é de 40% a 80% da AUC total, e possui um perfil de liberação prolongada excelente;
(59) A composição de liberação prolongada de acordo cm a acima mencionada (2), na qual o peso molecular médio ponderai (PM) do polímero de ácido láctico é (i) de cerca de 11.600 a cerca de 20.000, que é caracterizado pelo fato de que a área sob a curva de concentração sangüínea - tempo (AUC) do ingrediente ativo, durante um período de tempo de um mês a três meses, após a administração, é de 10% a 35% da AUC total, e possui um perfil de liberação prolongada excelente; (60) A composição de liberação prolongada de acordo com a
acima mencionada (2), na qual o peso molecular médio ponderai (PM) do polímero de ácido láctico é (ii) de cerca de 19.000 a cerca de 27.000, que é caracterizado pelo fato de que uma razão de concentração sangüínea máxima de um ingrediente ativo, dentro de 24 horas após a administração, para uma concentração sangüínea média do ingrediente ativo durante um período de 24 horas a um mês, após a administração, é de 10 a 90;
(61) A composição de liberação prolongada de acordo com a acima mencionada (2), na qual o peso molecular médio ponderai (PM) do polímero de ácido láctico é (ii) de cerca de 19.000 a cerca de 27.000, que é caracterizado pelo fato de que uma concentração sangüínea máxima de um ingrediente ativo, dentro de 24 horas após a administração, para uma concentração sangüínea média do ingrediente ativo, durante um período de um mês a seis meses, após a administração, é de 20 a 500;
(62) Composição de liberação prolongada de acordo com a
acima mencionada (2), na qual o peso molecular médio ponderai (PM) do polímero de ácido láctico é (ii) de cerca de 19.000 a cerca de 27.000, que é caracterizado pelo fato de que a área sob a curva d e concentração sangüínea - tempo (AUC) do ingrediente ativo, dentro de 24 horas após a administração,
calculada a partir da concentração sangüínea, é de 1% a 20% da AUC total;
(63) Composição de liberação prolongada de acordo com a acima mencionada (2), na qual o peso molecular médio ponderai (PM) do polímero de ácido láctico é (ii) de cerca de 19.000 a cerca de 27.000, em que a área sob a curva de concentração sangüínea - tempo (AUC) de um
ingrediente ativo, durante um período de 24 horas a um mês, após a administração calculada a partir da concentração sangüínea é de 10% a 50% da AUC total, e possui um excelente perfil de liberação prolongada;
(64) A composição de liberação prolongada de acordo com a acima mencionada (2), na qual o peso molecular médio ponderai (PM) do
polímero de ácido láctico é (ii) de cerca de 19.000 a cerca de 27.000, que é caracterizado pelo fato de que a área sob a curva de concentração sangüínea - tempo (AUC) do ingrediente ativo, durante um período de um mês a seis meses após a administração, é de 40% a 90% da AUC total, e possui um excelente perfil de liberação prolongada;
(65) Uma composição farmacêutica, que compreende a
composição de liberação prolongada, de acordo com a acima mencionada (1);
(66) Um agente profilático ou terapêutico para o câncer da próstata, hiperplasia prostática, endometriose, fibróide uterina, puberdade precoce, dismenorréia, ou câncer de mama, ou um agente contraceptivo, que compreende a composição de liberação prolongada de acordo com a acima mencionada (1);
(67) Um agente profilático para a reocorrência pós-operatória de câncer de mama pré-menopausa, que compreende a composição de
liberação prolongada de acordo com a acima mencionada (1);
(68) Um método para a prevenção ou o tratamento de câncer da próstata, hiperplasia prostática, endometriose, fibróide uterina, fibroma uterina, puberdade precoce, dismenorréia, ou câncer de mama, ou um método de contracepção, que compreende administrar uma quantidade eficaz da composição
de liberação prolongada, de acordo com a acima mencionada (1) a um mamífero;
(69) Um método para a prevenção de reocorrência pós- operatória de câncer de mama pré-menopausa, que compreende administrar uma quantidade eficaz da composição de liberação prolongada de acordo com a acima mencionada (1), a um mamífero;
(70) O método de acordo cm (68) ou (69) acima mencionados,
caracterizado pelo fato de que a composição de liberação prolongada é preparada através do método de acordo com qualquer uma das (42) a (54) acima mencionadas;
(71) Uso da composição de liberação prolongada de acordo a acima mencionada (1) para a fabricação de um agente profilático ou
terapêutico para o câncer da próstata, hiperplasia prostática, endometriose, fibróide uterina, fibroma uterino, puberdade precoce, dismenorréia ou câncer de mama, ou um agente contraceptivo;
(72) Uso de uma composição de liberação prolongada de acordo com a acima mencionada (1), para a fabricação de um agente
profilático para a reocorrência pós-operatória de câncer de mama pré- menopausa; e os similares. Breve Descrição dos Desenhos:
A Figura 1 apresenta um gráfico, que mostra cada transição do nível de droga sangüínea quando o pó da microcápsula preparada no Exemplo 1 e no Exemplo Comparativo 1 é respectivamente administrado, por via subcutânea, a um rato. O valor numérico do eixo horizontal mostra o período de tempo e o valor numérico do eixo longitudinal mostra uma concentração sangüínea.
A Figura 2 apresenta um gráfico, que mostra cada transição do nível de droga sangüínea quando a microcápsula, que apresenta cada transição do nível de droga sangüínea quando o pó da microcápsula preparada nos Exemplos 1, 2, 3, e 4 é respectivamente subcutaneamente administrado a um rato. O valor numérico do eixo horizontal mostra o período de tempo, e o valor numérico do eixo longitudinal mostra uma concentração sangüínea.
A Figura 3 apresenta um gráfico, que mostra a Cmax calculada a partir de cada transição de nível de droga sangüínea quando o pó da microcápsula preparada No Exemplo 1, Exemplo 2, Exemplo 3, Exemplo 4, Exemplo 5 e Exemplo 6 é respectivamente administrada, por via subcutânea, a um rato. O valor numérico do eixo horizontal mostra a temperatura em uma emulsificação, e o valor numérico do eixo longitudinal mostra a Cmax.
A Figura 4 apresenta um gráfico, que mostra uma área sob a curva de concentração sangüínea - tempo durante 24 horas após a administração, calculada a partir de cada transição de nível da droga sangüínea quando o pó da microcápsula preparada nos Exemplos 1, 2, 3, 4, 5, e 6 é respectivamente administrado, por via subcutânea, a um rato. O valor numérico do eixo horizontal mostra a temperatura em uma emulsificação, e o valor numérico do eixo longitudinal mostra a AUC.
A Figura 5 apresenta um gráfico, que mostra a AUC para um período de 4 a 13 semanas após a administração, calculada a partir de cada transição de nível de droga sangüínea, quando o pó da microcápsula preparada nos Exemplos 1, 2, 3, 4, 5 e 6 e é administrada respectivamente, por via subcutânea, a um rato. O valor numérico do eixo horizontal mostra a temperatura em uma emulsificação, e o valor numérico do eixo longitudinal mostra a AUC.
A Figura 6 apresenta um gráfico, que mostra cada transição de nível de droga sangüínea quando 0 pó da microcápsula preparada no Exemplo 5 e no Exemplo 6 é administrado respectivamente, por via subcutânea, a um rato. O valor numérico do eixo horizontal mostra o período de tempo, e o valor numérico do eixo longitudinal mostra uma concentração sangüínea.
A Figura 7 apresenta um gráfico, que mostra cada período de tempo de dispersão quando o pó da microcápsula preparada no Exemplo 6 e no Exemplo Comparativo 1 é respectivamente suspenso em um meio de dispersão. O eixo longitudinal mostra o experimentador (total 3), e o valor numérico do eixo longitudinal mostra o período de tempo para a dispersão.
A Figura 8 apresenta um gráfico, que mostra cada transição de nível de droga sangüínea quando o pó da microcápsula preparada no Exemplo 7 e no Exemplo Comparativo 4 é respectivamente administrado, por via subcutânea, a um rato.
A Figura 9 apresenta um gráfico, que mostra cada transição de nível de droga sangüíneo, quando o pó da microcápsula, preparada nos Exemplos 8 e 10 e no Exemplo Comparativo 5 é respectivamente administrado, por via subcutânea a um rato. O valor numérico do eixo horizontal mostra o período de tempo e o valor numérico do eixo longitudinal mostra a concentração sangüínea. Melhor Modo para Executar a Invenção
Embora o peptídeo fisiologicamente ativo solúvel em água possa ser usado na presente invenção, ele não está particularmente limitado, na medida em que ele seja farmacologicamente útil, por exemplo, um peptídeo fisiologicamente ativo tendo um peso molecular de cerca de 300 a cerca de 40.000, de um modo preferido de cerca de 400 a cerca de 30.000, ou de um modo mais preferido, de cerca de 500 a cerca de 20.000, sendo adequado.
O peptídeo fisiologicamente ativo inclui, por exemplo, hormônio de liberação de hormônio luteinizante (LH-RH), insulina, somatostatina, hormônio do crescimento, hormônio d e liberação de hormônio do crescimento (GH-RH), prolactina, eritropoietina, hormônio cortical adrenal, hormônio estimulante de melanócito, hormônio de liberação do hormônio da tireóide, hormônio estimulante da tireóide, hormônio luteinizante, hormônio estimulante de folículo, vasopressina, oxitocina, calcitonina, gastrina, secretina, pancreozima, colecistoquinina, angiotensina, lactogênio placentário humano, gonadotropina coriônica humana, encefalina, endorfína, quiotorfma, tuflsina, timopoietina, timosina, timotimulina, fator humoral tímico, fator tímico sangüíneo, fator de necrose tumoral, fator de indução de colônia, motilina, dinorfma, bombesina, neurotensina, ceruleína, bradiquinina, fator natriurétio atrial, fator de crescimento do nervo, fator de crescimento celular, fator neurotrófíco, e peptídeos tendo uma ação antagonística contra endotelina, e derivados do mesmo, e inclui ainda os fragemntos do mesmo ou os derivados dos fragmentos e os similares.
A substância fisiologicamente ativa, a ser usada na presente invenção, pode ser tal como é, ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma.
Exemplos de um tal sal incluem, no caso em que a substância fisiologicamente ativa posa um grupo básico, tal que um grupo amino, um sal com um ácido inorgânico (também referido como um ácido livre inorgânico) (por exemplo, ácido carbônico, ácido bicarbônico, ácido clorídrico, ácido sulfurico, ácido nítrico, ácido bórico, etc.), um ácido orgânico (também referido como a um ácido livre orgânico (por exemplo, ácido succínico, ácido acético, ácido propiônico, ácido trifuoroacético, etc.) ou os similares.
Exemplos do sal incluem, no caso em que a substância fisiologicamente ativa possua um grupo ácido, tal que um grupo carboxila, um sal com uma base inorgânica (também referido como uma base livre inorgânica) (por exemplo, um metal alcalino tal que sódio e potássio, um metal alcalino terroso tal que cálcio e magnésio, etc.), uma base orgânica (também referido como uma base livre orgânica) (por exemplo, aminas orgânicas, tal que trietilamina, aminoácidos básicos, tais que arginina, etc.) ou os similares. Além disso, o peptídeo fisiologicamente ativo pode formar um composto complexo metálico (por exemplo, um complexo de cobre, um complexo de zinco, etc.).
Um exemplo preferido de peptídeo fisiologicamente ativo inclui um derivado de LH-RH, que é útil para uma doença dependente de hormônio, de um modo especial, doença dependente de hormônio sexual, tal que um câncer dependente de hormônio sexual (por exemplo, um câncer da próstata, câncer do útero, câncer de mama, tumor hipofísário, etc.) hipertrofia prostática benigna, endometriose, fibróide uterino, puberdade precoce, dismenorréia, amenorréia, síndrome pré-menstrual, síndrome ovariana multilocular e os similares, e para a contracepção (ou infertilidade no caso de utilização de um efeito de recaída após a retirada da droga) e reocorrência pós-operatória de câncer de mama pré-menopausa, e um sal do mesmo. Além disso, o exemplo inclui um derivado de LH-RH, que é eficaz para um tumor benigno ou maligno, que seja independente do hormônio sexual, mas suscetível a LH-RH, ou um sal do mesmo.
Um exemplo específico dos derivados de LH-RH do sal do mesmo inclui, por exemplo, o tratamento com análogos de GnRH: Controversies and perspectives [publicado por Parthenon Publishing Group Ltd., 1996] e um peptídeo descrito na JP_ A 3-503165, JP A 3-101695, JP-A 7-97334, JP-A 8-259460, e os similares.
Exemplos do derivado de LH-RH incluem um agonista de LH- RH ou um antagonista de LH-RH. Como o antagonista de LH-RH, por exemplo, um peptídeo fisiologicamente ativo, representado pela fórmula geral [I]:
X-D2Na 1 -D4ClPHe-D3 Pal-Ser-A-B-Leu-C-Pro-DalaNH
-2
em que X representa N (4H2-furoil) Gly ou NAc, A representa um resíduo selecionado a partir de NmeTyr, Tyr, Aph (Atz), e NmeAph (Atz), B representa um resíduo selecionado a partir de DLys (Nic), Dcit, DLys (AzaglyNic), DLys (Aza glyFur), Dh Arg (Et2), Daph (Atz), e DhCi, e C representa LYs (Nisp), Arg, ou hArg (Et2), ou um sal do mesmo é usado.
Como o antagonista de LH-RH, por exemplo, um peptídeo fisiologicamente ativo, representado pela fórmula geral [II]:
5-oxo-Pro-His-Trp-Ser-Tyr-Y-Leu- Arg-Pro-Z em que, Y representa um resíduo selecionado a partir de DLeu, Dala, DTrp, Dser (tBu), D2Nal e Dhis (ImBzl), e Z representa NH-C2H5 ou Gly-NH2, ou o sal do mesmo é usado. De um modo particular, um peptídeo, no qual Y é DLeu e Z é NH-C2H5 (ou seja, o Peptídeo A representado por 5-oxo-Pro-His- Trp-Sr-Tyr - Dleu-Leu-Arg-Pro-NH-C2H5: leuprorelina) ou um sal do mesmo (por exemplo, acetato) é adequado. Aqueles peptídeos podem ser preparados através de um
método descrito nas referência precedentes ou em publicações ou métodos análogos do mesmo. Abreviação: Nome
N(4H2-íuroil) Gly: resíduo de N-tetraidrofuroilglicina NAc: grupo N-acetila
D2Na 1: resíduo D-3 -(4-cloro)fenilalanina
D4C1 Phe: resíduo D-3-(4-cloro) fenilalanina
D3Pal: resíduo D-3-(3-piridil) alanina
NmeTyr: resíduo N-metil tirosina
Aph(Atz):
resíduo N-[5'-(3'-amino-rH-rH-l', 2', 4'- triazolil) fenilalanina
resíduo N-metil-[5'-(3'-amino-1' H-I', 2', 4'-
NMeAph (Atz): triazolil) fenilalanina DLys (Nic): resíduo D-(e-N-nicotinoil) lisina
Dcit: resíduo D-citrulina
DLys (AzaglyNie): resíduo D-(azaglicilnicotinoil)lisina DLys(AzadlyFur): resíduo D-(azaglicilfuranil) lisina
DhArg(Et2): resíduo D-(N,N'-dietil) homoarginina
Daph(Atz): resíduo D-N-[5'-(3'-amino-l'H-l\ 2', 4'-
triazolil))] fenilalanina DhCi: resíduo D-homocitrulina
LYs(Nisp): resíduo (e-N-isopropil) lisina
HArg (Et2): resíduo (Ν,Ν'-dietil) homoarginina
Por um outro lado, um aminoácido, quando designado como uma abreviação, é baseado em uma abreviação pela IUPAC-IUB Commission on Biochemical Nomenclature (European Journal of Biochemistry, vol. 138, páginas 9 a 37, 1984) ou uma abreviação comum na arte, e quando um aminoácido pode ter isômeros ópticos, a não ser que especificado de um outro modo, ele representa uma forma L.
O polímero de ácido láctico a ser usado na presente invenção (a seguir, ocasionalmente abreviado como o polímero de ácido láctico da presente invenção) inclui um polímero que consiste apenas de ácido láctico, ou um copolímero de ácido láctico e um outro monômero (por exemplo, ácido glicólico, etc.). O polímero de ácido láctico inclui o ácido poliláctico ou polilactídeo. Como o copolímero de ácido láctico-ácido glicólico, aqueles tendo uma razão de composição de ácido láctico /ácido glicólico de 60/40 a 99,9/0,1 podem ser usados. Na preparação de liberação prolongada da presente invenção, é preferido o ácido poliláctico ou o polilactídeo, de um modo especial, o ácido poli-DL-láctico ou poli-DL-lactídeo é preferido.
Além disso, o peso molecular médio ponderai do polímero de ácido láctico usado na preparação de liberação prolongada da presente invenção é, de um modo usual, de cerca de 11.000 a cerca de 27.000, de um modo preferido de cerca de 11.600 a cerca de 20.000 ou de cerca de 19.000 a cerca de 27.000. De um modo particular, na preparação de liberação prolongada, na qual a liberação da substância fisiologicamente ativa in vivo a partir da preparação pode manter uma concentração sangüínea da droga eficaz durante um período de cerca de 60 dias a 130 dias, cerca de 11.600 a cerca de 20.000 são preferíveis, cerca de 12.000 a cerca de 19.000 são mais preferíveis, e de cerca de 12.000 a cerca de 19.000 são ainda mais preferíveis, e de cerca de 13.000 a cerca de 18.000 são ainda mais preferíveis. Por um outro lado, na preparação de liberação prolongada, na qual a liberação da substância fisiologicamente ativa in vivo a partir da preparação pode manter uma concentração sangüínea da droga eficaz durante um período de cerca de 120 dias a 400 dias, cerca de 19.000 a cerca de 27.000 são preferíveis, e de cerca de 19. 500 a cerca de 26. 500 sã mais preferíveis, e de cerca de 20.000 a cerca de 26.000 são ainda mais preferíveis.
Quando o peso molecular médio ponderai (PM) do polímero de ácido láctico é de cerca de 11.600 a cerca de 20.000, é preferível que uma razão do peso molecular médio ponderai (PM) para o número de peso molecular médio (Mn) seja de mais do que 1, 9. Quando o peso molecular médio ponderai (PM) do polímero de ácido láctico for de cerca de 19.000 a cerca de 27.000, é preferível que uma razão do peso molecular médio ponderai (PM) para o número de peso molecular médio (Mn) seja de mais do que 1,5. Neste caso, um peso molecular médio ponderai (PM) e um número de peso molecular médio (Mn) podem ser medidos através de cromatografia de permeação em gel (GPC).
Em adição, o polímero de ácido láctico a ser usado na preparação de liberação prolongada, na qual a liberação da substância fisiologicamente ativa in vivo a partir da preparação pode manter uma concentração sangüínea da droga eficaz por um período de a partir de cerca de 120 dias a 400 dias é um polímero em que, de um modo usual, um conteúdo de um polímero tendo um peso molecular de 5.000 ou menos é de cerca de 5%, em peso, ou menos, de um modo preferido, um teor de polímero tendo um peso molecular de 5.000 ou menos é de cerca de 5%, em peso, ou menos, e um conteúdo de um polímero tendo um peso molecular de 3.000 ou menos é de cerca de 1,5%, em peso, ou menos, e de um modo ainda mais preferido, um conteúdo de polímero tendo um peso molecular de 5.000 ou menos é de cerca de 5%, em peso, ou menos, um conteúdo de um polímero tendo um peso molecular de 3.000 ou menos é de cerca de 1,5%, em peso, ou menos, e um conteúdo de um polímero tendo um peso molecular de 1.000, ou menos, é de cerca de 0,1%, em peso, ou menos.
Um polímero de ácido láctico tendo um alto peso molecular para que seja uma matéria-prima do polímero de ácido láctico da presente invenção pode estar comercialmente disponível ou aqueles polimerizados através de um método conhecido, e o peso molecular médio, em peso, é, de um modo usual, de cerca de 1.000 a cerca de 27.000, de um modo preferido, de cerca de 11.600 a cerca de 20.000 ou de cerca de 19.000 a cerca de 27.000.
O método de polimerização conhecido inclui, por exemplo, um método de policondensação de ácido láctico e de ácido glicólico se necessário, por exemplo, um método polimerização através de abertura de anel do lactídeo, e, se necessário, junto com um glicolídeo, com o uso de um catalisador, tal que um ácido de Lewis, tal que dietil zinco, trietil alumínio e octilado de estanho, ou um sal metálico, um método para a polimerização através de abertura de anel de lactídeo, adicionalmente na presença de um derivado do ácido hidroxicarboxílico, cujo grupo carboxila é protegido, no método acima descrito (por exemplo, Publicação Internacional WO 00/35990, e os similares), em adição a um método de polimerização através de abertura de anel, em que um catalisador é adicionado a um lactídeo sob aquecimento (por exemplo, J. Med. Chem., 16, 897 (1973((e, por exemplo, um método de copolimerização de lactídeo e glicolídeo.
Exemplos da forma de polimerização incluem a polimerização em massa, em que o lactídeo e os similares são fundidos, de um modo que sejam submetidos à polimerização, uma polimerização em solução, em que o lactídeo e os similares são dissolvidos em um solvente apropriado, de modo a que sejam submetidos a uma polimerização. Dentre estes, é preferida uma produção industrial, em que um polímero obtido através de uma polimerização em solução é usado como uma matéria-prima de um polímero de ácido láctico da presente invenção. Exemplos do solvente para a dissolução do lactídeo na
polimerização em solução incluem s hidrocarbonetos aromáticos, tais que benzeno, tolueno e xileno, e decalina, dimetil formamida, e os similares.
Para a hidrolisação do polímero de ácido láctico tendo um alto peso molecular, obtido como acima descrito, é usado um método de hidrólise em si conhecido, por exemplo, o polímero de ácido láctico tendo um alto peso molecular pode ser dissolvido em um solvente apropriado e então, reagir com a adição de água e, se necessário, um ácido.
Exemplos de solvente para a dissolução do polímero de ácido láctico tendo um alto peso molecular incluem um solvente, que pode dissolver o polímero de ácido láctico em uma quantidade de 10 vezes, ou menos, do polímero, e incluem, de um modo específico, um hidrocarboneto halogenado, tal que clorofórmio e diclorometano, hidrocarbonetos aromáticos, tais que tolueno, o-xileno, m-xileno e p-xileno, e éteres cíclicos, tais que tetraidrofiirano, acetona, Ν,Ν-dimetilformamida e os similares. De um modo adicional, na polimerização de um polímero de ácido láctico tendo um alto peso molecular, quando um solvente disponível para a hidrólise de um polímero de ácido láctico tendo um alto peso molecular é usado, as operações de polimerização e hidrólise podem ser executadas de um modo contínuo, sem o isolamento do polímero de ácido láctico polimerizado, tendo um alto peso molecular.
A quantidade de solvente a ser usada para a dissolução do polímero de ácido láctico tendo um alto peso molecular é, de um modo geral, de 0,1 a 100 vezes, de um modo preferido de 1 a 10 vezes, para o polímero de ácido láctico como um soluto.
A quantidade de aditivo da água é, de um modo geral, de 0,001 a 1 vez em peso, de um modo preferido de 0,01 a 0,1 vez em peso para o polímero de ácido láctico tendo um alto peso molecular.
O ácido a ser adicionado, se necessário, inclui um ácido inorgânico, tal que o ácido clorídrico, ácido sulfurico, e ácido nítrico, e um ácido orgânico, tal que o ácido láctico, ácido acético, ácido trifluoroacético, e, de um modo preferido, um ácido láctico.
A quantidade de aditivo do ácido é, de um modo geral, de 0 a vezes em peso, e de um modo preferido de 0,1 a 1 vez, em peso, para o polímero de ácido láctico tendo um alto peso molecular.
A temperatura da reação de hidrólise é, de um modo geral, de 0 a 15O0C, de um modo preferido de 20 a 80°C.
O período de tempo da reação de hidrólise pode variar dependendo do peso molecular médio ponderai do polímero de ácido láctico tendo um alto peso molecular e da temperatura da reação, e é, de um modo geral, de 10 minutos a 100 horas, e de um modo preferido de 1 a 20 horas.
O período de tempo para o término do tratamento de hidrólise é determinado com base no peso molecular médio, em peso, do produto de hidrólise. Ou seja, a amostragem é, de um modo apropriado, executada durante o tratamento de hidrólise, e o peso molecular médio ponderai do produto de hidrólise na amostra é medido através de cromatografia de permeação em gel (GPC) e, se confirmado que o peso molecular está na faixa numérica objetivada, o tratamento de hidrólise é terminado.
Como um método para a precipitação do polímero de ácido láctico objetivado a partir da solução contendo o produto de hidrólise obtido, submetendo-se o polímero de ácido láctico tendo um alto peso molecular à hidrólise como acima descrito, um método para contatar a solução contendo o produto de hidrólise com um solvente, que pode precipitar o polímero de ácido láctico objetivado contido na mesma, e os similares, são exemplificados.
Exemplos de uma modalidade preferível da solução contendo o produto de hidrólise incluem, por exemplo, uma solução, na qual cerca de IOa 50%, em peso, do polímero de ácido láctico tendo um peso molecular médio, em peso, de 15.000 a 50.000, de um modo preferido de 15.000 a 30.000, de um modo mais preferido de 17.000 a 26.000, de um modo especialmente preferido de 17.500 a 25.500, está dissolvido em um solvente capaz de dissolver o polímero de ácido láctico tendo um alto peso molecular, tais que os hidrocarbonetos halogenados, tais que clorofórmio e diclorometano, hidrocarbonetos aromáticos, tais que tolueno, o-xileno, m- xileno e p-xileno e éteres cíclicos, tais que tetraidrofurano, acetona e N,N- dimetilformamida. Quando a preparação de liberação prolongada da presente invenção não contém o ácido hidroxinaftóico, uma solução, na qual cerca de a 50% do polímero de ácido láctico tendo um peso molecular médio ponderai de 15.000 a 50.000, de um modo preferido de 15.000 a 40.000 é dissolvido, e os similares, são exemplificados.
Exemplos do solvente capaz de precipitar o polímero de ácido láctico objetivado contido na solução contendo o produto de hidrólise incluem, por exemplo, álcoois, tais que metanol e etanol, éteres de cadeia, tais que o éter isopropílico, hidrocarbonetos alifáticos, tais que hexano, água e os similares.
A quantidade a ser usada de solvente capaz de precipitar o polímero de ácido láctico objetivado é, de um modo geral, de 0,1 a 100 vezes em peso, de um modo preferido, de 1 a 10 vezes em peso para o solvente, na solução contendo o produto de hidrólise.
O exemplo específico preferível da combinação do tipo e quantidade a serem suados de um tal solvente inclui uma modalidade, em que o éter isopropílico como um solvente para reduzir a solubilidade é usado em uma quantidade de 2 a 1 Ovezes em peso para o diclorometano, em termos da solução contendo o produto de hidrólise, em que de 1 a 5 vezes, em peso, de diclorometano é usado cm um solvente para soluto.
Quando o solvente, capaz de precipitar o polímero de ácido láctico objetivado como uma solução, é colocado em contato com a solução contendo o produto de hidrólise, a temperatura do solvente é, de um modo geral, de-20 a 60°C, de um modo preferido de 0 a 40°C, e a temperatura da solução contendo o produto de hidrólise é, de um modo geral, de 0 a 40°C, de um modo preferido de 10 a 30°C.
Exemplos do método para contatar o solvente e a solução contendo o produto de hidrólise incluem um método de adição da solução contendo o produto de hidrólise no solvente de uma vez, um método de adição, em gotas, da solução contendo o produto de hidrólise ao solvente, um método de adição do solvente á solução contendo o produto de hidrólise de uma única vez, ou um método de adição, em gotas, do solvente à solução contendo o produto de hidrólise.
O polímero de ácido láctico da presente invenção, obtido como acima descrito, é preferível como um substrato base para uma preparação de liberação prolongada, porque a quantidade de grupos carboxila terminais está em uma faixa preferível como um substrato base para uma preparação de liberação prolongada.
Na preparação de liberação prolongada da presente invenção, um ácido graxo pode ser adicionado à microcápsula da preparação de liberação prolongada, de um modo tal que a concentração de droga sangüínea é idealizada em uma parte inicial, dentro de um certo período de tempo a partir de um estágio precoce quando da administração a um paciente e um peptídeo fisiologicamente ativo, solúvel em água, como um ingrediente ativo, pode ser liberado, de um modo estavelmente prolongado durante um período de tempo mais longo.
0 ácido graxo a ser usado na presente invenção compreende
um ácido carboxílico, que possui uma estrutura de cadeia de cadeia reta ou um grupo alquila tendo uma cadeia lateral e possui um grupo carboxila, assim como ácido benzóico, ácido hidroxinafitóico, e ácido pamóico. O ácido carboxílico, que possui uma estrutura de cadeia de cadeia reta ou um grupo alquila tendo uma cadeia lateral é, de um modo preferido aquele tendo quatro ou mais carbonos, e inclui, de um modo específico, ácido butírico, ácido valérico, ácido capróico, ácido enântico, ácido caprílico, ácido pelargônico, ácido cáprico, ácido undecílico, ácido láurico, ácido tridecílico, ácido mirístico, ácido pentadecílico, ácido palmítico, ácido heptadecílico, ácido esteárico, ácido nonadecanóico, ácido araquídico, ácido isocrotônico, ácido undecilênico, ácido oléico, ácido elaídico, ácido sórbico, ácido linoleico, ácido linolênico, ácido araquidônico, e os similares. O ácido esteárico, ácido benzóico, ácido hidroxinaftóico, ácido pamóico e os similares são os mais preferidos.
Embora a quantidade aditiva do ácido graxo possa variar
dependendo do tipo de ácido graxo, o tipo de peptídeo fisiologicamente ativo solúvel em água e a quantidade aditiva do mesmo, o período de liberação prolongada, e os similares, é de 0,1 a 10 moles, de um modo preferido de 0,2 a 5 moles, de um modo ainda mais preferido de 0,25 a 2 moles, e de um modo em especial preferido de 0,5 a 1, 5 moles, para 1 mol de peptídeo fisiologicamente ativo, solúvel em água, ou um sal do mesmo.
Além disso, a razão em peso do ácido graxo para a microcápsula total é de cerca de 0,01 a cerca de 50%, em peso, de um modo preferido de cerca de 0,1 a cerca de 25%, em peso, e de um modo ainda mais preferido de cerca de 2 a 10%, em peso.
Embora a razão, em peso, do peptídeo fisiologicamente ativo, solúvel em água, na composição da presente invenção, possa variar dependendo do tipo de peptídeo fisiologicamente ativo, do efeito farmacológico desejado, da duração do efeito, e os similares, ela é de cerca de a cerca de 35% em peso, de um modo preferido de cerca de 16 a cera de 30%, em peso, de um modo mais preferido de cerca de 17 a cerca de 26%, em peso, e de um modo ainda mais preferido de cerca de 17 a cerca de 23%, em peso, e de um modo ainda mais preferido de cerca de 18 a cerca de 22%, em peso, para a microcápsula total (o conteúdo da substância fisiologicamente ativa na microcápsula.
Embora a razão em peso da substância fisiologicamente ativa na composição da presente invenção possa variar dependendo do tipo de substância fisiologicamente ativa, do efeito farmacológico desejado, da duração do efeito, e dos similares, ou seja na composição de liberação prolongada contendo a substância fisiologicamente ativa ou um sal da mesma e o polímero do ácido láctico ou um sal do mesmo, de cerca de 0,001 a cerca de 50%, em peso, de um modo preferido de cerca de 0,02 a cerca de 40%, em peso, e mais preferivelmente de cerca de 0,1 a cerca de 30%, em peso, e de modo mais preferido de cerca de 14 a cerca de 24%, em peso, em relação à soma da composição, e no caso da substância fisiologicamente ativa não- peptídica, ou um sal da mesma, a razão em peso é de cerca de 0,01 a cerca de 80%, em peso, e de um modo mais preferido de cerca de 0,1 a cerca de 50%, em peso.
A forma da composição de liberação prolongada nesta é, mas
não está limitada a, de um modo preferido uma forma de partículas finas, de um modo especialmente preferido uma forma de microesferas (referida também como a uma microcápsula no caso da composição de liberação prolongada contendo o polímero de ácido láctico). Além disso, a microesfera neste caso indica uma partícula fina esférica injetável, que pode ser dispersada em uma solução. A forma pode ser confirmada através da observação através de, por exemplo, um microscópio eletrônico de varredura.
Um método para a produção da composição de liberação prolongada (por exemplo, uma microcápsula) contendo a presente substância fisiologicamente ativa, ou um sal da mesma e o presente polímero de ácido láctico, ou um sal do mesmo, será exemplificada abaixo.
No processo de produção que se segue, quando apropriado, um agente de retenção de droga (por exemplo, gelatina, ácido salicílico e os similares) pode ser adicionado através de um método em si conhecido.
No presente método, em primeiro lugar, o polímero de ácido láctico da presente invenção (a seguir, também referido como a um polímero biodegradável da presente invenção) ou um sal do mesmo, é dissolvido em um primeiro solvente imiscível em água volátil, de um modo a preparar uma primeira solução. 0 solvente suado como o primeiro solvente acima descrito possui, de um modo preferido, um ponto de ebulição de IOO0C, ou inferior.
Como o primeiro solvente, por exemplo, um hidrocarboneto halogenado (por exemplo, diclorometano, clorofórmio, dicloroetano, tricloroetano, tetracloreto de carbono, e os similares), éteres (por exemplo, éter dietílico, éter diisopropílico, e os similares), um éster graxo (por exemplo, acetato de etila, acetato de butila, e os similares), um hidrocarboneto aromático (por exemplo, benzeno, tolueno, xileno, e os similares) são usados. Dentre estes, é preferível um hidrocarboneto halogenado, e o diclorometano é especialmente adequado. Além disso, eles podem ser misturados para o uso em uma razão apropriada.
A concentração do polímero biodegradável da presente invenção em uma solução de solvente orgânico pode variar dependendo do peso molecular do polímero biodegradável da presente invenção e do tipo de solvente orgânico, mas, por exemplo, quando o diclorometano é usado como um solvente orgânico, a concentração é, de um modo geral, selecionada a partir de cerca de 0,5 a cerca de 70%, em peso, de um modo mais preferido de cerca de 1 a cerca de 60%, em peso, e de um modo especialmente preferido de cerca de 33 a cerca de 45%, em peso.
Então, a substância fisiologicamente ativa, que compreende o
peptídeo fisiologicamente ativo, solúvel em água, é dissolvida em um segundo solvente, solúvel em água, de um modo a preparar uma segunda solução. O solvente miscível em água, usado como o segundo solvente acima, é miscível com água em uma taxa constante, e, de um modo preferido, possui um ponto de ebulição de IOO0C, ou inferior.
Como o segundo solvente, por exemplo, álcoois inferiores (por exemplo, metanol, etanol, propanol, e os similares), acetonitrila, acetona, tetraidrofiirano e os similares, são suados. Dentre estes, é preferível um álcool inferior, e metanol e etanol são, em especial, adequados. Em adição, eles podem ser misturados de um modo a que seja usada uma razão apropriada.
Além disso, como um solvente para dissolver o polímero de ácido láctico ou um sal do mesmo na preparação da primeira solução, em adição ao uso do primeiro solvente, um terceiro solvente miscível em água, pode ser também adicionado a estes. Neste caso, o terceiro solvente pode ser selecionado a partir do mesmo solvente como o segundo solvente.
Subseqüentemente, a primeira solução e a segunda solução resultantes são misturadas de um modo a que seja preparada uma terceira solução. A terceira solução resultante é, de um modo preferido, uma solução, em que o polímero de ácido láctico ou um sal do mesmo e a substância fisiologicamente ativa são uniformemente dissolvidos, e, de um modo adicional, no próximo estágio, o polímero do ácido láctico ou um sal do mesmo e a substância fisiologicamente ativa não são depositados durante o processo de remoção do solvente a partir da solução.
Neste caso, a substância fisiologicamente ativa deve ser adicionada, de um modo tal que a substância fisiologicamente ativa esteja contida com a quantidade de 15 a 35% (peso/peso) para a microcápsula total (conteúdo da substância fisiologicamente ativa na microcápsula). Deste modo, a quantidade de carga da droga, tal que como uma substância fisiologicamente ativa, é de cerca de 17 a cerca de 50%, em peso, de um modo preferido de cerca de 18 a cerca de 43%, em peso, de um modo mais preferido de cerca de 19 a cerca de 38%, em peso, e de um modo ainda mais preferido de cerca de 19 a cerca de 25%, em peso, e de um modo mais preferido de cerca de 20 a cerca de 23%, em peso. Neste caso, a quantidade de carga está em uma taxa calculada da quantidade de substância fisiologicamente ativa adicionada para a quantidade aditiva total de cada componente compreendendo a microcápsula na preparação. Por um outro lado, a razão de retenção da droga, tal como a substância fisiologicamente ativa, é de cerca de 75%, em peso, ou mais, de um modo preferido de cerca de 80%, em peso, ou mais, e de um modo mais preferido de cerca de 82%, em peso, ou mais, e de um modo ainda mais preferido de cerca de 85%, em peso, ou mais, e de um modo mais preferido de cerca de89%, em peso, ou mais. Neste caso, a razão de retenção é uma taxa calculada da droga incorporada na microcápsula para a quantidade adicionada da substância fisiologicamente ativa. A razão, em volume, do solvente imiscível em água acima e do
solvente miscível em água (que inclui o terceiro solvente no caso em que o terceiro solvente seja adicionado ao primeiro solvente) a ser usado no estágio de preparação da terceira solução é, de um modo geral, de 35:65 a 55:45.
Então, a terceira solução resultante é dispersada em uma quarta solução, que compreende uma solução aquosa de um emulsificante de modo a preparar uma emulsão O (fase oleosa)/W (fase aquosa), e então a microcápsula é preparada através da remoção do primeiro e do segundo solventes acima mencionados. Quando um terceiro solvente é adicionado ao primeiro solvente, o terceiro solvente é simultaneamente removido neste estágio. Neste caso, o volume da fase aquosa é selecionado, de um modo geral, em de cerca de 1 a cerca de 10.000 vezes, de um modo mais preferido em de cerca de 5 a cerca de 5.000 vezes, e, de um modo especialmente preferido, de cerca de 10 a cerca de 2.000 vezes do volume da fase aquosa.
O emulsificante contido na fase aquosa acima pode, de um
modo geral, ser qualquer emulsificante, que posas formar uma emulsão O/A (óleo/água) estável. De um modo específico, por exemplo, tensoativos aniônicos (por exemplo, oleato de sódio, estearato de sódio, lauril sulfato de sódio, e os similares), tensoativos não-iônicos (por exemplo, éster graxo de polioxietileno sorbitano [Tween 80, Tween 60; Atlas Powder Co. Ltd.]. derivados de óleo de rícino de polioxietileno [HCO - 60, HCO-50, Nikko Chemicals Ltd.], e os similares), poli vinil pirrolidona, álcool polivinílico, carboximetil celulose, lecitina, gelatina, e ácido hialurônico são usados. Um tipo ou alguns destes podem ser usados, de um modo isolado ou combinado. A concentração quando do uso está, de um modo preferido, em uma faixa de cerca de 0,01 a 10%, em peso, e de um modo mais preferido em uma faixa de cerca de 0,05 a cerca de 5%, em peso.
Um osmorregulador pode ser adicionado à fase aquosa acima. O referido osmorregulador pode ser qualquer um que apresenta uma pressão osmótica em uma solução aquosa.
Exemplos de osmorreguladores incluem, por exemplo, álcoois polivalentes, álcoois monovalentes, monossacarídeos, dissacarídeos, oligossacarídeos e aminoácidos ou derivados do mesmo.
Para os álcoois polivalentes acima, por exemplo, álcoois trivalentes, tais que glicerina, álcoois pentavalentes, tais que arabitol, xilitol, e adonitol, álcoois hexavalentes, tais que manitol, sorbitol e dulcitol são usados. Dentre estes, os álcoois hexavalentes são preferíveis, e manitol é, de um modo especial, adequado.
Os álcoois monovalentes acima incluem, por exemplo, metanol, etanol, e álcool isopropílico, e dentre estes, o etanol é preferível.
Para os monossacarídeos acima, por exemplo, pentoses, tais que arabinose, xilose, ribose e 2-deoxirribose, hexoses, tais que glicose, frutose, galactose, manose, sorbose, ramnose e fucose são usadas, e, dentre estas, as hexoses são preferíveis.
Para o oligossacarídeo acima, por exemplo, um trissacarídeo, tal que maltotriose e rafinose, tetrassacarídeo, tal que estaquiose, são usados e, dentre estes, o trissacarídeo é preferível.
Como os derivados do monossacarídeo, dissacarídeo e oligossacarídeo acima mencionados, por exemplo, glicosamina, galactosamina, ácido glucurônico, ácido galacturônico e os similares, são usados.
Como os aminoácidos acima, qualquer um pode ser usado, deste que ele esteja na forma L. Por exemplo, glicina, leucina, arginina e s similares são exemplificados. Dentre estes, L-arginina é preferível.
Estes osmorreguladores podem ser usados isoladamente ou com uma mistura.
Estes osmorreguladores são usados em uma concentração, que torna a pressão osmótica da fase aquosa externa de cerca de 1/50 a cerca de 5 vezes, de um modo preferido de cerca de 1/25 a cerca de 3 vezes da pressão osmótica de uma solução salina fisiológica. Quando o manitol é suado como o osmorregulador, a concentração é, de um modo preferido, de 0,5 a 1,5%.
Como o método para a remoção do primeiro e do segundo solventes (incluindo um terceiro solvente, quando o terceiro solvente é adicionado ao primeiro solvente; o mesmo é aplicado a seguir), um método em si conhecido ou um método análogo a este é usado. Os exemplos do método incluem um método para a evaporação de um solvente orgânico sob pressão ambiental ou com redução gradual da pressão, com agitação, através de um agitador do tipo propulsor, agitado magnético ou os similares, e um método para a evaporação de um solvente orgânico cm um vácuo regulador, usando um evaporador rotativo, e os similares. De um modo especial, um método de secagem em água, em que o solvente é removido, com agitação, sob pressão ambiente, é preferível.
Na preparação de liberação prolongada da presente invenção, a
temperatura de controle do processo de emulsificação, no qual o primeiro e o segundo solventes são removidos, pode ser ajustado de um modo a idealizar a concentração de droga sangüínea de uma parte de manutenção em um mês ou após a administração aos pacientes, e liberar, de um modo estável e prolongado, o peptídeo fisiologicamente ativo, solúvel em água, como um ingrediente ativo.
A temperatura de controle do processo de emulsificação, na qual o primeiro e o segundo solventes são removidos, pode ser ajustada para, por exemplo, de 5 a 50°C. Além disso, ela é ajustada, de um modo preferido, para de cerca de 15 a 35°C, de um modo especial de cerca de 15 a 30°C. Neste caso, o método para o controle da temperatura inclui um método de ajuste da emulsão O/A (óleo-em-água) acima para a temperatura acima, e um método para preparar uma emulsão através da mistura da terceira e quarta soluções, ajustadas às temperaturas acima, assim como a um método para a colocação de todos os processos do processo de emulsificação em um ambiente ajustado na temperatura de controle.
A microcápsula assim obtida é coletada através de centrifugação ou filtração, e então lavada repetidamente com água destilada, várias vezes, de um modo a remover a substância fisiologicamente ativa livre, o emulsificante e os similares, que sã aderidos à superfície da microcápsula, e então a microcápsula é novamente dispersada na água destilada, antes de liofilizada.
Durante o processo de preparação, um inibidor de aglutinação pode ser adicionado para evitar a aglutinação das partículas. O inibidor de aglutinação inclui, por exemplo, um polissacarídeo solúvel em água, tal que manitol, lactose, glicose, e amidos (por exemplo, amido de milho, aminoácidos, tais que glicina, e proteínas, tais que fibrina e colágeno. Dente estes, o manitol é adequado.
A quantidade aditiva do inibidor de aglutinação, tal que o
manitol, está, de um modo geral, em de 0 a 24%, em peso, para a microcápsula total.
Em adição, após a liofilização, quando necessário, as microcápsulas podem ser aquecidas, sob pressão reduzida, e com a condição de que não seja causada uma fusão mútua das microcápsulas, de um modo a que sejam removidos os solventes orgânicos e a água nas microcápsulas. E preferível o aquecimento a uma temperatura em torno de, ou ligeiramente mais elevada do que a temperatura de transição vítrea de ponto intermediário do polímero biodegradável, determinada através de um calorímetro de varredura diferencial, sob as condições de temperatura que são aumentadas em uma velocidade de 10 a 20°C por minuto. É mais preferível que o aquecimento ocorra em uma temperatura em torno da temperatura de transição vítrea de ponto intermediário do polímero biodegradável ou dentro de uma faixa de temperatura mais elevada em torno de cerca de 3 O0C do que a temperatura de transição vítrea de ponto intermediário. De um modo especial, que um polímero de ácido láctico-ácido glicólico for usado como um polímero biodegradável, o aquecimento é conduzido, de um modo preferido, em temperaturas que estão situadas dentro de uma faixa a partir de cerca da temperatura de transição vítrea de ponto intermediário para uma temperatura mais alta do que a temperatura de transição vítrea de ponto intermediário em IO0C, além de, preferivelmente, em temperaturas que estão situadas dentro de uma faixa a partir da temperatura de transição vítrea de ponto intermediário a uma temperatura mais elevada do que a temperatura de transição vítrea de ponto intermediário em 5 0C. Embora o período de tempo de aquecimento possa variar dependendo da quantidade de microcápsulas e os similares, ele está, de um modo geral, em cerca de 12 horas a 168 horas, de um modo preferido em cerca de 24 horas a 120 horas, e de um modo em especial preferido, de cerca de 48 horas a cerca de 96 horas, após a microcápsula em si mesma ter alcançado a temperatura predeterminada.
O método de aquecimento não está especialmente limitado, desde que um conjunto de microcápsulas possa ser uniformemente aquecido.
Como o método de secagem por aquecimento, por exemplo, um método de secagem por aquecimento em um banho de termostato, banho fluidizado, banho móvel ou forno, e um método de secagem por aquecimento através de microondas. Dentre estes, o método de secagem por aquecimento em um banho de termostato é preferível.
Na produção da preparação de liberação prolongada contendo um ácido graxo da presente invenção, ela pode ser preparada através da adição a um ácido graxo à primeira solução, que é uma solução de polímero e/ou a segunda solução, que é uma solução de peptídeo fisiologicamente ativo ou à terceira solução, que é uma solução mista das mesmas.
Um método para a preparação de uma preparação de liberação prolongada contendo um ácido graxo da presente invenção é exemplificada abaixo.
No método, primeiramente, o polímero de ácido láctico da presente invenção ou um sal do mesmo é dissolvido em um primeiro solvente volátil e imiscível em água, de um modo a preparar uma primeira solução. No solvente usado como o primeiro solvente acima, de um modo preferido o ponto d ebulição é de IOO0C, ou mais baixo.
O primeiro solvente inclui, por exemplo, hidrocarbonetos halogenados (por exemplo, diclorometano, clorofórmio, dicloroetano, tricloroetano, tetracloreto de carbono, e os similares), éteres (por exemplo, éter etílico, éter isopropílico, e os similares), ésteres graxos (por exemplo, acetato de etila, acetato de butila, e os similares), hidrocarbonetos aromáticos (por exemplo, benzeno, tolueno, xileno, e os similares). Dentre estes, os hidrocarbonetos halogenados são preferíveis, e de um modo especial diclorometano é adequado. Eles podem ser misturados de um modo a que seja suadas uma razão apropriada.
A concentração do polímero biodegradável da presente invenção na solução de solvente orgânico pode variar dependendo do peso molecular do polímero biodegradável da presente invenção e do tipo de solvente orgânico, e por exemplo, quando diclorometano é usado como um solvente orgânico, a concentração é selecionada, de um modo geral, a partir de cerca de 0,5 a cerca de 70%, em peso, de um modo mais preferido de cerca de 1 a cerca de 60%, em peso, e de um modo especialmente preferido de cerca de 33 a cerca de 45%, em peso. Quando ácido graxo é adicionado à primeira solução, que é
uma solução de polímero, o ácido graxo é adicionado ao primeiro solvente após o polímero biodegradável ter sido dissolvido no primeiro solvente, ou quando o polímero biodegradável é dissolvido no primeiro solvente. Neste período de tempo, se o ácido graxo for dissolvido quando a primeira solução descrita abaixo for preparada, o ácido graxo não precisa ser completamente dissolvido nesse estágio, mas um agente de solubilização pode ser usado para dissolver o ácido graxo, como apropriado. O agente de solubilização não está em especial limitado, desde que ele possa ser usado como o primeiro solvente ou como o segundo solvente, que é um solvente para o peptídeo fisiologicamente ativo, e álcoois inferiores a serem suados como segundo solvente são preferidos, e metanol e etanol são em particular preferidos. Em adição, eles podem ser aquecidos de um modo a que o ácido graxo possa ser dissolvido.
Então, a substância fisiologicamente ativa que compreende um peptídeo fisiologicamente ativo solúvel em água é dissolvida em um segundo solventes miscível em água, de um modo a que seja preparada uma segunda solução. O solvente usado como o segundo solvente acima é miscível com água em uma taxa constante, e o ponto de ebulição é, de um modo preferido, de 100°C, ou mais baixo.
Como o segundo solvente, por exemplo, álcoois inferiores (por exemplo, metanol, etanol, propanol, e os similares), acetonitrila, acetona, tetraidrofurano, e os similares podem ser usados. Dentre estes, os álcoois inferiores são preferíveis, e de um modo especial metanol ou etanol é adequado. Além disso, eles podem ser misturados de um modo a que possa ser usada uma razão apropriada.
Em adição, como um solvente para a dissolução de um polímero de ácido láctico ou um sal do mesmo na preparação de uma primeira solução, em adição ao uso do primeiro solvente, um outro terceiros solventes, miscível em água, pode ser adicionado a estes. Neste caso, o terceiro solvente pode ser selecionado a partir do mesmo solventes como o segundo solvente.
Quando o ácido graxo é adicionado à segunda solução, que é uma solução de um peptídeo fisiologicamente ativo, o ácido graxo é adicionado ao segundo solvente após o peptídeo fisiologicamente ativo ter sido dissolvido no segundo solvente, ou quando o peptídeo fisiologicamente ativo for dissolvido no segundo solvente. Neste período de tempo, se o ácido graxo for dissolvido quando a terceira solução abaixo descrita for preparada, o ácido graxo não precisa ser inteiramente dissolvido neste estágio, mas um agente de solubilização pode ser usado para dissolver o ácido graxo, conforme apropriado. O agente de solubilização não está limitado, desde que ele possa ser usado ou como o primeiro solvente ou como o segundo solvente. Em adição, ele pode ser aquecido de um modo a que ácido graxo seja dissolvido.
Subseqüentemente, a primeira e a segunda soluções são misturadas de um modo a que seja preparada a terceira solução. E desejável que a terceira solução aqui obtida seja uma solução, em que o polímero de ácido láctico ou um sal do mesmo e as substâncias fisiologicamente ativas sejam uniformemente dissolvidas, e em adição, no estágio seguinte, o polímero de ácido láctico ou um sal do mesmo e a substância fisiologicamente ativa não sejam depositados durante o processo de remoção do solvente a partir da solução. Além disso, quando um ácido graxo for adicionado, é desejável que o ácido graxo seja uniformemente dissolvido, e além disso, no estágio seguinte, que ele não seja precipitado.
Neste caso, a substância fisiologicamente ativa deve ser adicionada de um modo tal que a substância fisiologicamente ativa contenha uma quantidade de 15 a 35% (peso/peso) para a microcápsula total (um conteúdo da substância fisiologicamente ativa na microcápsula). Portanto, a quantidade de carga da droga como uma substância fisiologicamente ativa é de cerca de 17 a cerca de 50%, em peso, de um modo preferido de cerca de 18 a cerca de 43%, em peso, de um modo mais preferido de cerca de 19 a cerca de 38%), em peso, e além disso, de um modo mais preferido de cerca de 19 a cerca de 25%, em peso, e ainda mais preferivelmente de cerca de 20-a cerca de 22%>, em peso. Uma quantidade de carga é uma taxa calculada da quantidade adicionada da substância fisiologicamente ativa para a quantidade aditiva total de cada componente, que compreende a microcápsula na preparação. A razão de retenção da droga, tal que a substância fisiologicamente ativa, é de cerca de75%>, em peso, ou mais, de um modo preferido de cerca de 80%, em peso, ou mais, e de um modo ainda mais preferido de cerca de 82%, ou mais, e de um modo ainda mais preferido de cerca de 85%), em peso, ou mais, e de um modo ainda mais preferido de cerca de 89%», em peso, ou mais. Neste caso, a razão de retenção é uma taxa calculada da droga incorporada na microcápsula para a quantidade aditiva da substância fisiologicamente ativa.
A razão, em volume, do solvente imiscível em água acima e do solvente miscível em água (que inclui o terceiro solvente quando o terceiro solvente é adicionado a primeiro solvente a ser usado no estágio de preparação da terceira solução é, de um modo geral, de 35: 65 a 55: 45.
Quando um ácido graxo é adicionado à terceira solução, que é 5 uma solução de peptídeo fisiologicamente ativo, o ácido graxo é adicionado à terceira solução quando a primeira e a segunda soluções são misturadas, ou após a primeira e segunda soluções serem misturadas. Neste momento, um agente de solubilização pode ser usado para dissolver o ácido graxo, conforme apropriado. O agente de solubilização não está limitado, desde que ele possa 10 ser usado como o primeiro solvente ou como o segundo solvente, e os álcoois inferiores usados como o segundo solvente são preferidos, e o metanol e o etanol são, de um modo particular, preferidos. Em adição, o solvente pode ser aquecido de um modo a que dissolva o ácido graxo.
Como acima mencionado, o ácido graxo pode ser adicionado 15 em qualquer estágio do processo para preparar a primeira solução e/ou a segunda solução ou para preparar a terceira solução, que é uma solução mista das mesmas. A sincronização da adição do ácido graxo não está limitada, d este que o ácido graxo esteja dissolvido na fase oleosa no momento em que a terceira solução é emulsificada em uma quarta solução de modo a formar uma 20 emulsão, e isto é determinado dependendo do tipo de ácido graxo e do tipo de solvente usados em cada estágio porque a dissolução do solvente pode variar dependendo do tipo de ácido graxo. O ácido graxo é adicionado, de um modo preferido, a um solvente tendo uma alta solubilidade do ácido graxo usado, porque se o ácido graxo for adicionado a um solvente tendo uma baixa 25 solubilidade, um agente de solubilização pode ser requerido, e existe uma possibilidade de que a razão do primeiro e do segundo solventes seja influenciada. Quando um ácido esteárico é usado como o ácido graxo, é preferível que este seja adicionado ao segundo solvente e que seja aquecido para a dissolução conjunta do peptídeo fisiologicamente ativo. Então, a terceira solução resultante é dispersada em uma quarta solução, que compreende uma solução aquosa de um emulsificador, de um modo a preparar a emulsão O (fase oleosa)/W (fase aquosa), e a microcápsula é preparada através da remoção do primeiro solvente e do 5 segundo solvente acima mencionados. Quando um terceiro solvente é adicionado ao primeiro solvente, ou um agente de solubilização é usado para dissolver o ácido graxo, o terceiro solvente ou o agente de solubilização é removido simultaneamente neste estágio. Neste estágio, o volume da fase aquosa é selecionado, de um modo geral, de cerca de 1 a cerca de 10.000 10 vezes, de um modo mais preferido de cerca de 5 a cerca de 5.000 vezes, e de um modo especialmente preferido de cerca de 10 a cerca de 2.000 vezes de um volume da fase aquosa.
Para o emulsificante contido na fase aquosa acima, os mesmos emulsificantes que aqueles exemplificados na preparação de liberação prolongada acima, não contendo o ácido graxo, podem ser usados.
Em adição, um osmorregulador pode ser adicionado à fase aquosa acima. O osmorregulador pode ser qualquer osmorregulador, que apresente uma pressão osmótica na solução aquosa do mesmo, e o mesmo osmorregulador que aqueles exemplificados na preparação de liberação prolongada acima, não contendo o ácido graxo, podem ser usados.
Como um método para remover o primeiro e o segundo solvente (incluindo um terceiro solvente ou um agente de solubilização, quando o terceiro solvente é adicionado ao primeiro solvente ou agente de solubilização, é usado para dissolver o ácido graxo; o mesmo é aplicado a 25 seguir), um método em si conhecido ou um método análogo a este é usado. Por exemplo, um exemplo do método inclui um método de evaporação do solvente orgânico sob pressão ambiente ou com a redução gradual da pressão, com agitação, usando um agitador do tipo propulsor ou um agitador magnético, ou um método de evaporação do solvente orgânico, através da regulação do grau de vácuo com o evaporador rotativo. Em particular, um método de secagem em água, em que um solvente é removido, sob agitação, sob pressão ambiente, é preferível.
A temperatura de controle do processo de emulsificação, no qual o primeiro e o segundo solventes são removidos, pode ser ajustado para, por exemplo, de cerca de 5 a 50 °C. Além disso, é preferível que esta seja ajustada para de cerca de 15 a 35°C. Neste caso, um método para o controle da temperatura inclui um método de ajuste da emulsão O/A (óleo/água) acima à temperatura acima, e um método de preparação de uma emulsão através da mistura da terceira e quarta soluções ajustada para a temperatura acima, assim como um método para a colocação de todos os processos do processo de emulsificação em um ambiente ajustado na temperatura de controle.
A microcápsula assim obtida é coletada através de centrifugação ou filtração, e é então lavada repetidamente com água destilada, várias vezes, para a remoção da substância fisiologicamente ativa livre, do emulsificador e os similares, que são aderidos à superfície da microcápsula, e então a microcápsula é novamente dispersada em água destilada, antes de ser liofilizada.
Durante o processo de preparação, um inibidor de aglutinação pode ser adicionado, de um modo a evitar a aglutinação das partículas. O inibidor de aglutinação inclui, por exemplo, um polissacarídeo solúvel em água, tal que manitol, lactose, glicose, e amidos (por exemplo, amido de milho), aminoácidos, tais que glicina, e proteínas, tais que fibrina e colágeno. Dentre estes, o manitol é adequado.
A quantidade aditiva do inibidor de aglutinação, tal que o manitol é, de um modo geral, de cerca de 24%, em peso, para a microcápsula total.
Em adição, após a liofílização, quando apropriado, as microcápsulas podem ser aquecidas sob pressão reduzida e com a condição de que não seja causada uma fusão mútua das microcápsulas, de um modo a remover a água e os solventes orgânicos nas microcápsulas. É preferível que elas sejam aquecidas em uma temperatura de cerca de ou ligeiramente mais alta do que a temperatura de transição vítrea de ponto intermediário do polímero biodegradável, determinada através de um calorímetro de varredura diferencial, sob a condição de que a temperatura seja aumentada em uma velocidade de 10 a 20°C por minuto. É mais preferível que o aquecimento ocorra em uma temperatura em tomo da temperatura de transição vítrea de ponto intermediário do polímero biodegradável ou dentro de uma faixa de temperatura mais elevada do que cerca de 3 O0C do que a temperatura de transição vítrea de ponto intermediário. De um modo especial, quando um polímero de ácido láctico-ácido glicólico é usado como um polímero biodegradável, o aquecimento é conduzido, de um modo preferido, em temperaturas que estejam dentro de uma faixa de cerca da temperatura de transição vítrea de ponto intermediário a uma temperatura mais elevada do que a temperatura de transição vítrea de ponto intermediário em IO0C, e de um modo ainda mais preferido em temperaturas que estejam dentro de uma faixa de cerca da temperatura de transição vítrea de ponto intermediário a uma temperatura mais elevada do que a temperatura de transição vítrea de ponto intermediário em 5°C.
Embora o período de tempo de aquecimento possa variar dependendo da quantidade da microcápsula, ele é, de um modo geral, de cerca de 12 horas a cerca de 168 horas, de um modo preferido de cerca de 24 horas a 120 horas, e de modo especialmente preferido de cerca de 48 horas a cerca 25 de 96 horas após a microcápsula em si mesma ter alcançado a temperatura predeterminada.
O método de aquecimento não está em especial limitado, desde que um conjunto de microcápsulas possa ser uniformemente aquecido.
Como o método de secagem por calor, por exemplo, um método de secado por calor em um banho termostatizado, banho fluidizado, banho móvel, ou forno, e um método de secagem por calor através de microondas. Dentre estes, o método de secagem por aquecimento em um banho termostatizado é preferível.
5 A preparação de liberação prolongada da presente invenção,
obtida através dos métodos de preparação acima, pode ser obtida como uma preparação, na qual uma substância fisiologicamente ativa, que compreende um peptídeo fisiologicamente ativo solúvel em água é dispersada, de um modo substancialmente uniforme, em uma microcápsula, que compreende um 10 polímero de ácido láctico ou um sal do mesmo. Neste caso, o “substancialmente uniformemente dispersado “ significa que um peptídeo fisiologicamente ativo, solúvel em água, é dispersado, de um modo substancialmente uniforme, no polímero biodegradável. Por exemplo, ele inclui, mas não está limitado a, uma microcápsula endurecida através da 15 remoção do solvente orgânico, usando um método de secagem em água e a partir de uma microcápsula gerada pelo tratamento com um processo de emulsificação, com a condição de que o peptídeo fisiologicamente ativo e o polímero biodegradável sejam inteiramente dissolvidos no solvente orgânico. Deste modo, a supressão da liberação excessiva inicial do peptídeo 20 fisiologicamente ativo após a administração e uma liberação de droga estável na parte inicial pode ser alcançada, de um modo adicional uma liberação prolongada de uma substância fisiologicamente ativa pode ser também alcançada em níveis de droga na concentração sanguínea eficaz durante um período de cerca de 60 a 400 dias após a administração.
Como a preparação de liberação prolongada da presente
invenção, obtida através do método de preparação acima, contém de 15 a 35% peso/peso) de um peptídeo fisiologicamente ativo, solúvel em água, por peso unitário da preparação, o conteúdo de substância fisiologicamente ativa na preparação é mais elevado do que o contido em uma preparação convencional. Como um resultado, a taxa de conteúdo do peptídeo fisiologicamente ativo por volume unitário de uma microcápsula pode ser elevada de 15 para 35% (peso/peso), o volume ou o peso da preparação de liberação prolongada, requerido pr dose unitária de ingrediente ativo, pode ser 5 reduzido. Deste modo, uma carga física para os pacientes, tal que a dor quando da administração e subsequentemente após a administração, que é considerado como o resultado da administração de uma preparação tendo um grande volume unitário, pode ser reduzida.
A composição de liberação prolongada da presente invenção pode estar sob a forma de uma microesfera, microcápsula, e micropartícula, e a microcápsula é adequada.
A composição de liberação prolongada da presente invenção pode ser administrada em si mesma ou formulada como um material de partida em qualquer uma das várias formas de dosagem, tais que uma injeção 15 intramuscular, subcutânea ou orgânica, ou uma formação para a implantação, uma formulação para a mucosa nasal, retal e intrauterina (por exemplo, uma forma de dosagem sólida, tal que uma cápsula (por exemplo, uma cápsula dura e uma cápsula mole, e os similares), grânulos e pó, ou uma formulação líquida, tal que um xarope, uma emulsão, uma suspensão, e os similares) e os 20 similares.
Por exemplo, quando a composição de liberação prolongada da presente invenção é formulada como uma formulação para a injeção, ela pode ser formulada como uma suspensão aquosa, junto com um agente de dispersão (por exemplo, um tensoativo, tal que Tween 80 e HCO-60, um 25 polissacarídeo, tal que hialuronato de sódio, carboximetil celulose, arginato de sódio, e os similares), um conservante (por exemplo, metil parabeno, propil parabeno, e os similares), um agente isotônico (por exemplo, cloreto de sódio, manitol, sorbitol, glicose, prolina, e os similares), ou sob a forma de uma suspensão oleosa através da dispersão junto com um vegetal, um óleo, tal que óleo de sésamo, e um óleo de milho de um modo a obter uma formulação de injeção de liberação prolongada, que pode ser utilizada de um modo prático.
Quando a preparação de liberação prolongada da presente invenção é dispersada em um meio de dispersão, e é então administrada como 5 uma suspensão aquosa, ela possui excelente facilidade de dispersão contra o meio de dispersão e apresenta-se estável durante um período de 24 horas, ou mais, após a dispersão. Deste modo, uma operacionalidade relacionada com a preparação quando da administração do sítio médico pode ser melhor.
Um diâmetro em partículas da composição de liberação 10 prolongada da presente invenção, quando suado como uma formulação para a injeção em suspensão, é qualquer diâmetro dentro de uma faixa, que satisfaça à capacidade de dispersão e à permeabilidade na agulha, por exemplo, um diâmetro em partículas médio é de cerca de 0,1 a 300 μιη, de um modo preferido de cerca de 0,5 a 150 μηι, e de um modo mais preferido de cerca de 15 1 a 100 μηι.
Um método para a produção da composição de liberação prolongada da presente invenção em uma preparação estéril inclui, mas não está limitado a, um método de produção de todo o processo de preparação, de um modo a que seja estéril, um método de esterilização através de raios gama, e um método de adição de um agentes anti-séptico.
A composição de liberação prolongada da presente invenção apresenta baixa toxicidade, e deste modo pode ser usada em um mamífero (por exemplo, um ser humano, gado, porco, cachorro, gato, camundongo, rato, e coelho, e os similares) como um medicamento seguro.
Embora uma dose da composição de liberação prolongada da
presente invenção possa variar dependendo do tipo e do conteúdo de substância fisiologicamente ativa como um ingrediente principal, a forma de dosagem, a duração da liberação de uma substância fisiologicamente ativa, a doença alvo, e o animal alvo, pode ser uma quantidade eficaz da substância fisiologicamente ativa. Uma única dose da substância fisiologicamente ativa como um ingrediente principal, por exemplo quando a preparação de liberação prolongada é uma preparação para 6 meses, pode ser apropriadamente selecionada a partir, preferivelmente, de cerca de 0,01 a 10 5 mg/kg em peso, para um adulto, e de um modo mais preferido de cerca de 0,05 a 5 mg/kg em peso para um adulto.
A dose única da composição de liberação prolongada pode ser selecionada, de um modo apropriado, a partir, preferivelmente, de uma faixa de cerca de 0,05 a 50 mg/kg em peso para um adulto, de um modo mais preferido em uma faixa de cerca de 0,1 a 30 mg/kg em peso para um adulto.
Uma frequência de administração pode ser selecionada, de um modo apropriado, dependendo do tipo e do conteúdo de uma substância fisiologicamente ativa como um ingrediente principal, da forma de dosagem, da duração da liberação de uma substância fisiologicamente ativa, da doença 15 alvo, e do animal alvo, assim como de uma vez durante várias semanas, uma vez ao mês, uma vez durante vários meses (por exemplo, 3, 4, ou 6 meses, e os similares).
A preparação de liberação prolongada da presente invenção pode suprimir uma liberação excessiva do peptídeo fisiologicamente ativo, 20 solúvel em água, dentro de 1 dia após a administração, e estabilizar a concentração de droga sanguínea no corpo do paciente a longo termo, através da liberação estável da droga em uma parte inicial durante um período de 1 dia a cerca de 1 mês, após a administração. Como um resultado, a liberação da substância fisiologicamente ativa pode ser mantida em uma concentração 25 de droga sanguínea eficaz, durante um período de cerca de 60 a 400 dias, após a administração.
Ou seja, quando a preparação de liberação prolongada da presente invenção é administrada, por exemplo, pela aplicação a um animal experimental, tal que um rato e os similares, a razão de concentração sanguínea máxima dos ingredientes ativos, dentro de 24 horas, após a administração, para a concentração sanguínea média dos ingredientes ativos a partir de 24 horas a 1 mês, após a administração, é de 2 a 90, e a razão de concentração sanguínea máxima dos ingredientes ativos, dentro de 24 horas 5 após a administração para a concentração sanguínea média dos ingredientes ativos a partir de 1 mês, após a administração, para o período de liberação prolongada da preparação, é predeterminada em de 20 a 500. A área sob a curva de concentração sanguínea - tempo (AUC) do ingrediente ativo dentro de 24 horas após a administração, calculada a partir da concentração 10 sanguínea, é de 1 a 30% da AUC total, e a AUC do ingrediente ativo, de 24 horas a 1 mês após a administração, calculada a partir da concentração sanguínea, é de 10 a 80% da AUC total e a AUC do ingrediente ativo, a partir de 1 mês após a administração para o período de liberação prolongada da preparação, é predeterminada em de 10 a 90% da AUC total.
De um modo particular, quando a preparação de liberação
prolongada da presente invenção suando um polímero de ácido láctico, cujo peso molecular médio ponderai (PM) é de cerca de 11.600 a cerca de 20.000, é administrada a um paciente, a liberação da substância fisiologicamente ativa a partir da composição de liberação prolongada in vivo pode ser mantida na 20 concentração de droga sanguínea eficaz durante um período de cerca de 60 a 130 dias. Neste caso, por exemplo, quando da aplicação a um animal experimental, tal que um rato e os similares, a razão da concentração sanguínea máxima dos ingredientes ativos, dentro de 24 horas após a administração, para a concentração sanguínea média dos ingredientes ativos a 25 partir de 24 horas a um mês após a administração é de 2 a 50, e a razão da concentração sanguínea máxima dos ingredientes ativos dentro de 24 horas após a administração para a concentração sanguínea média dos ingredientes ativos, de 1 mês a 3 meses após a administração, é de 20 a 350. A AUC do ingrediente ativo, dentro de 24 horas após a administração, calculada a partir da concentração sanguínea, é de 3 a 30% da AUC total, e a AUC do ingrediente ativo, de 24 horas a 1 Mês após a administração, calculada a partir da concentração sanguínea, é de 40 a 80% da AUC total, e a AUC do ingrediente ativo, de 1 mês a 3 meses após a administração, é de IOa 35% da 5 AUC total.
Quando a preparação de liberação prolongada da presente invenção usando um polímero de ácido láctico, cujo peso molecular médio ponderai (PM) é de cerca de 19.000 a cerca de 27.000 é administrado a um paciente, a liberação da substância fisiologicamente ativa a partir da 10 composição de liberação prolongada in vivo pode ser mantida na concentração de droga sanguínea eficaz durante um período de cerca de 120 a 400 dias. Neste caso, por exemplo, quando da aplicação a um animal experimental, tal que um rato e os similares, a razão da concentração sanguínea máxima dos ingredientes ativos, dentro de 24 horas após a administração para a 15 concentração sanguínea média de ingredientes ativos, de 24 horas a 1 mês após a administração, é de 10 a 90, e a razão da concentração sanguínea máxima de ingredientes ativos, dentro de 24 horas após a administração da concentração sanguínea média dos ingredientes ativos, de 1 mês a 6 meses após a administração, é de 20 a 500. A AUC do ingrediente ativo, dentro de 20 24 horas após a administração, calculada a partir da concentração sanguínea, é de 1 a 20% da AUC total, e a AUC do ingrediente ativo, a partir de 24 horas a 1 mês após a administração, calculada a partir da concentração sanguínea, é de 10 a 50% da AUC total, e a AUC do ingrediente ativo, de 1 mês a 6 meses após a administração, é de 40 a 90% da AUC total.
Uma propriedade de liberação de uma droga na composição de
liberação prolongada da presente invenção, é influenciada por uma quantidade de carga da droga quando da preparação, aditivos tais que o ácido esteárico, várias das condições acima descritas, tais que outras condições de preparação, ou uma formulação. Portanto, um padrão de concentração sanguínea ideal, que corresponde ao período de liberação prolongada intencionado, pode ser selecionado através de sua regulação, conforme apropriado. De um modo particular, a regulação da quantidade de carga de uma droga na preparação ou aditivos, tais que o ácido esteárico, permitem um controle da taxa de liberação 5 na parte inicial (de 24 horas a 1 mês após a administração) e, deste modo, uma preparação de liberação prolongada, demonstrando que um padrão de concentração sanguínea ideal pode ser preparado.
Embora uma composição de liberação prolongada da presente invenção possa ser usada como um agente profilático /terapêutico contra várias doenças, dependendo do tipo de substância fisiologicamente ativa contida no mesmo, por exemplo, quando a substância fisiologicamente ativa é de derivado de LH-RH, este pode ser usado como um agente profilático /terapêutico contra uma doença dependente de hormônio, em especial no caso de uma doença dependente de hormônio sexual, tal que um câncer dependente de hormônio sexual (por exemplo, um câncer de próstata, câncer do útero, câncer de mama, e tumor pituitário, etc.), hiperplasia prostática, endometriose, fibróide uterino, puberdade precoce, dismenorréia, amenorréia, síndrome pré-menstrual, e síndrome ovariana multilocular, um agente profilático contra a reocorrência pós-operatória de câncer de mama pré- menopausa, um agente profilático/terapêutico contra uma doença, tal que o mal de Alzheimer ou imunodeficiência, e um agente contraceptivo (ou quando um efeito de repercussão após a retirada da droga é usado, um agente profilático/terapêutico contra a infertilidade) e os similares. De um modo adicional, ele pode ser usado como um agente profilático/terapêutico contra um tumor benigno ou maligno, que seja independente de hormônio sexual, mas que seja sensível a LH-RH.
Portanto, uma administração de uma dose eficaz do agente terapêutico/profilático presente a mamíferos pode prevenir /tratar uma doença dependente de hormônio sexual, tal que uma doença dependente de hormônio, em especial um câncer dependente de hormônio sexual (por exemplo, câncer da próstata, câncer do útero, câncer da mama, e tumor pituitário, etc.) hiperplasia prostática, endometriose, fibróide uterino, puberdade precoce, dismenorréia, amenorréia, síndrome pré-menstrual, e síndrome ovariana 5 multilocular e os similares, e pode evitar a concepção, além de poder evitar uma reocorrência pós-operatória do câncer da mama pré-menopausa.
A presente invenção é adicionalmente descrita com referência aos Exemplos e Exemplos Comparativos que se seguem, que não se destinam a restringir a invenção.
Exemplos
O peso molecular médio ponderai e o conteúdo de cada polímero nos Exemplos e Exemplos Comparativos que se seguem são um peso molecular médio ponderai reduzido e m poliestireno, medido por cromatografia de permeação em gel (GPC), usando um poliestireno 15 monodispersado como uma substância de referência e um conteúdo de cada polímero calculado a partir destes. Todas as medições são executadas com um aparelho de GPC de alta velocidade (HLC-8120 GPC); Tosoh Corporation), como uma coluna, e tetraidrofurano como uma faz e móvel, em uma taxa de fluxo de 0,6 ml/minuto. A detecção é conduzida com base no índice refrativo 20 diferencial.
Um método de medição de um nível de droga sanguínea inclui os métodos que se seguem. Para o acetato de leuprorelina, por exemplo, o acetato de leuprorelina e o acetato de leuprorelina rotulado com 1251 em uma amostra de soro são reagidos, de um modo competitivo, com um soro de 25 leuprorelina anti-coelho. Uma solução de soro de γ-globulina anti-coelho como um segundo anticorpo e uma solução de soro de coelho normal são adicionados a conjugado produzido e reagidos, e centrifugados, seguido por uma medição de uma radioatividade do precipitado. A concentração do acetato de leuprorelina na amostra de soro é obtida a partir de uma curva de calibração produzida ao mesmo tempo.
Em adição, “acetato de Ieuprorelinau é referido como a “TAP- 144” nas Figuras.
Exemplo 1
5 Uma solução de 3,83 g de polímero de ácido DL-láctico (peso
molecular em peso: 14. 300) em 6, 4 g de diclorometano foi adicionada a uma solução preparada pela adição de 4, 56 g de metanol a 0, 96 g de pó secado por congelamento do acetato de leuprorelina, dissolução do pó com aquecimento a cerca de 5O0C e então resfriamento à temperatura ambiente 10 (25°C), e dispersada de um modo a preparar a fase oleosa (fase O). Neste ponto, a quantidade de carga da droga é de 20%. Após a fase O ter sido resfriada a cerca de 15°C, a solução foi despejada em 0,8 L de uma solução aquosa de 0,1% (p/p) de álcool polivinílico (EG-40, Nippon Synthetic Chemical Industry Co. Ltd.) previamente ajustado a cerca de 15°C, e foi 15 emulsificada com um homomisturador (Tokushu Kika Kogyo Corporation) de um modo a preparar uma emulsão O/A (frequência de rotação de turbina: cerca de 7.000 rpm). Esta emulsão O/A foi secada em água durante cerca de 3 horas, e peneirada através de uma peneira tendo uma abertura de 75 μπι, e então as microcápsulas foram precipitadas e coletadas usando uma centrífuga 20 (CR5DL; Hitachi, Ltd.; frequência de rotação: cerca de 2. 500 rpm). As microcápsulas coletadas foram novamente dispersadas em água destilada. As microcápsulas foram precipitadas e coletadas através da mesma operação de centrífuga e então novamente dispersadas em uma pequena quantidade de água, e a referida mistura foi recuperada em um frasco em formato de 25 berinjela, junto com 0, 507 g de manitol e congelada, e então secada por congelamento em um secador por congelamento (DF-01H, ULVAC), de um modo a obter o pó misto das microcápsulas contendo leuprorelina e manitol (a seguir referido como a “pó de microcápsula”).
O teor de acetato de leuprorelina no pó da microcápsula obtido foi de 15, 3%, e o rendimento foi de cerca de 63%. A partir dos resultados, foi verificado que o teor de acetato de leuprorelina na microcápsula foi de 18,0%). O termo “ o teor de acetato de leuprorelina na microcápsula”, como aqui referido, compreende uma taxa calculada, na qual o valor calculado pela 5 multiplicação do total de peso carregado de cada matéria-prima (acetato de leuprorelina, polímero de ácido láctico e manitol) pelo rendimento (a seguir referido como a “quantidade obtida “), seguido pela multiplicação pelo “ teor de acetato de leuprorelina no pó da microcápsula “ é dividido pelo valor calculado através da subtração da quantidade de manitol a partir da 10 quantidade obtida, ou seja, isto compreende o valor calculado pela fórmula que se segue:
Conteúdo (%) de acetato de leuprorelina na microcápsula:
= [Total (g) do peso carregado de cada matéria-prima] x [rendimento (%)] x [Conteúdo (%) do acetato de leuprorelina no pó da microcápsula] /[[Total (g) d peso carregado de cada matéria-prima] x [rendimento (%)] - [Quantidade (g) de manitol]]
em que, [Total (g) do peso carregado de cada matéria - prima] x [Rendimento (%)] = [Quantidade obtida (g)],
e corresponde ao teor de acetato de leuprorelina como a substância fisiologicamente ativa para a microcápsula total (o mesmo é aplicado a seguir).
Exemplo 2
O pó da microcápsula foi obtido do mesmo modo que no Exemplo 1, com a exceção de que a temperatura após a fase oleosa (fase O) foi preparada e a temperatura de 0,1%) (p/p) da solução aquosa de álcool polivinílico (EG-40, Nippon Synthetic Chemical Industry Co., Ltd.) foram ajustados a cerca de 20°C.
O teor de acetato de leuprorelina no pó da microcápsula obtido foi de 15,1%), e o rendimento foi de cerca de 64%. A partir dos resultados, foi verificado que o teor de acetato de leuprorelina na microcápsula foi de 17,8%. Exemplo 3
O pó da microcápsula foi obtido do mesmo modo que no Exemplo 1, com a exceção de que a temperatura após a fase oleosa (fase O) 5 foi preparada e a temperatura de 0,1% (p/p) da solução aquosa de álcool polivinílico (EG-40, Nippon Synthetic Chemical Industry Co., Ltd.) foram ajustados para cerca de 25°C.
O teor de acetato de leuprorelina no pó da microcápsula obtido foi de 14, 3%, e o rendimento foi de cerca de 64%. A partir dos resultados, foi verificado que o teor de acetato de leuprorelina na microcápsula foi de 16, 8%.
Exemplo 4
O pó da microcápsula foi obtido do mesmo modo que no Exemplo 1, com a exceção de que a temperatura após a fase oleosa (fase O) foi preparada e a temperatura de 0,1%) (P/p) da solução aquosa de álcool polivinílico (EG-40, Nippon Synthetic Chemical Industry Co., Ltd.) foram ajustados para cerca de 30°C.
O teor de acetato de leuprorelina no pó da microcápsula obtida foi de 13, 4%, e o rendimento foi de cerca de 67%. A partir dos resultados, foi verificado que o teor de acetato de leuprorelina na microcápsula foi de 15,6%. Exemplo 5
Uma solução de 119,5 g do polímero de ácido DL-láctico (peso molecular médio ponderai: 14.100) em 200 g de diclorometano foi ajustado para 30°C, e esta solução foi adicionada a uma solução, na qual 142, 25 5 g de metanol foram adicionados a 30, 0 g de acetato de leuprorelina, dissolvido com aquecimento a cerca de 40°C e então resfriada à temperatura ambiente (25°C, e a referida mistura foi então dispersada, de um modo a que fosse preparada a fase oleosa (fase O). Neste ponto, a quantidade de carga da droga é de 20%. Então, após a fase O (oleosa) ter sido resfriada a cerca de 15°C, a solução foi despejada em 25 1 de uma solução aquosa de 0,1% (p/p) de álcool polivinílico (EG -40, Nippon Synthetic Chemical Industry Co., Ltd.) previamente ajustada a cerca de 15°C, e foi então emulsificada com HOMOMIC LINE FLOW (Tokushu Kika Kogyo Corporation), de um modo 5 a preparar a emulsão óleo /água (O/A) (frequência de rotação de turbina: cerca de 7.000 rpm, e frequência de rotação de bomba de circulação: cerca de
7.000 rpm, e frequência de rotação de bomba de circulação: cerca de 2.000 rpm). Esta emulsão óleo/água (O/A) foi secada durante cerca de 3 horas, e peneiradas através de uma peneira tendo uma abertura de 75 μηι, e então microcápsulas foram continuamente precipitadas com uma centrífuga (H- 600s; Kokusan Enshinki; frequência de rotação: cerca de 2.000 rpm, e taxa de fluxo: cerca de 600 ml/minuto) e coletada. As microcápsulas coletadas foram novamente dispersadas em uma pequena quantidade de água destilada, e peneiradas através de uma peneira tendo uma abertura de 90 μηι, e então, 21, 1 g de manitol foram adicionados e secados por congelamento com um secador por congelamento (DFM — 05A-SULVAC), de um modo a obter o pó da microcápsula. O teor de acetato de leuprorelina no pó da microcápsula obtido foi de 14%>, e o rendimento foi de cerca de 55%. A partir dos resultados, foi verificado que o conteúdo do acetato d e leuprorelina na microcápsula foi de 18,1%.
Exemplo 6
Uma solução de 119, 5 g de polímero do ácido DL-láctico (peso molecular médio ponderai: 14. 100) em 200 g de diclorometano foi ajustado a 3O0C, e esta solução foi adicionada em uma solução, na qual 142,5 25 g de metanol foram adicionados a 30,0 g de acetato de leuprorelina, dissolvidos, com aquecimento, a cerca de 40°C e então resfriados à temperatura ambiente (25°C), e a referida mistura foi dispersada de um modo a preparar a fase oleosa (fase O). Neste ponto, a quantidade de carga da droga é de 20%. Então, após a fase O (oleosa) ter sido resfriada a cerca de 20°C, a solução foi despejada em 25 1 de uma solução aquosa de 0,1% (p/p) de álcool polivinílico (EG-40, Nippon Synthetic Chemical Industry Co., Ltd.) previamente ajustada a cerca de 20°C, e foi emulsificada com HOMOMIC LINE FLOW (Tokushu Kika Kogyo Corporation) de um modo a preparar a 5 emulsão O/A (óleo-em - água (frequência de rotação de turbina: cerca de
7.000 rpm, e frequência de rotação de bomba de circulação: cerca de 2.000 rpm.). Esta emulsão O/A (óleo/água) foi secada em água durante cerca de 3 horas, e então peneirada através de uma peneira tendo uma abertura de 75 μηι, e então, as microcápsulas foram continuamente precipitadas com uma 10 centrífuga (H-600S; Kokusan Enshinki; frequência de rotação: cerca de 2.000 rpm, e a taxa de fluxo: cerca de 600 ml/minuto) e coletadas. As microcápsulas coletadas foram novamente dispersadas em uma pequena quantidade de água destilada, e peneiradas através de uma peneira tendo uma abertura de 95 μηι, e então, 17,2 g de manitol foram adicionados e secados por congelamento 15 com um secador por congelamento (DFM - 05 A-S, ULVAC), de um modo a que fosse obtido o pó da microcápsula. O teor de acetato de leuprorelina no pó da microcápsula obtido foi de 16,0%, e o rendimento foi de cerca de 76%. A partir dos resultados, foi verificado que o teor de acetato de leuprorelina na microcápsula foi de 18,5%.
Exemplo Comparativo 1
A 0,87 g de acetato de leuprorelina, 1 g de água destilada foi adicionado para a dissolução. A esta solução, foi adicionada uma solução de 7, 65 g de polímero do ácido DL-láctico (peso molecular médio ponderai: 13.900) em 12, 8 g de diclorometano, e ligeiramente dispersado manualmente, 25 e então primariamente emulsificado com Polytron (Kinematica) durante cerca de 30 segundos, de um modo a preparar a emulsão W/O (água/óleo) (frequência de rotação: cerca de 1.000 rpm). Neste ponto, a quantidade de carga da droga é de 10%. Então, após esta emulsão W/O (água/óleo) ter sido resfriada a cerca de 15°C, a solução foi despejada em 1,6 L de uma solução aquosa de 0,1% (p/p) de álcool polivinílico (EG-40, Nippon Synthetic Chemical Industry Co., Ltd.) previamente ajustada para cerca de 15°C, e secundariamente emulsificada com um homomisturador (Tokushu Kika Kogyo Corporation) de um modo a preparar a emulsão W/O /W 5 (água/óleo/água) (frequência de rotação de turbina: cerca de 7.000 rpm). Esta emulsão W/O/A (água/óleo/água) foi secada em água durante cerca de 3 horas, e peneirada através de uma peneira tendo uma abertura de 75 μηι, e então, as microcápsulas foram precipitadas e coletadas usando uma centrífuga (CR5DL; Hitachi, Ltd.; frequência de rotação: cerca de 2.500 rpm). As 10 microcápsulas coletadas foram novamente dispersadas em uma pequena quantidade de água destilada, 0,9 g de manitol foram adicionados e secados por congelamento com um secador por congelamento (DF-01H, ULVAC), de um modo a que fosse obtido o pó da microcápsula.
O teor de acetato de leuprorelina no pó da microcápsula obtido foi de 7, 7%, e o rendimento foi de cerca de 62%. A partir dos resultados, foi verificado que o teor de acetato de leuprorelina na microcápsula foi de 9,1%. Exemplo Comparativo 2
Uma solução de 3,83 g de polímero de ácido DL-láctico (peso molecular médio ponderai: 13.900) em 6,4 g de diclorometano foi adicionada 20 a uma solução, na qual 7,79 g de metanol foram adicionados a 1,64 g de pó secado por congelamento de acetato de leuprorelina, dissolvido com aquecimento a cerca de 5O0C e então resfriado à temperatura ambiente (25°C), e a referida mistura foi dispersada de um modo a preparar a fase oleosa (fase O). Neste ponto, a quantidade de carga da droga é de 30%. Então, a fase O foi 25 despejada em 0,8 L de uma solução aquosa de 0,1% de álcool polivinílico (p/p) (EG-40, Nippon Synthetic Chemical Industry Co., Ltd.) previamente ajustada a cerca de 15°C, e foi emulsificada com um homomisturador (Tokushu Kika Kogyo Corporation) de um modo a preparar a emulsão O/A (óleo/água) (frequência de rotação de turbina: cerca de 7.000 rpm). Esta emulsão O/A (óleo/água) foi secada em água durante cerca de 3 horas, e então peneirada através de uma peneira tendo uma abertura de 75 μηι, e então, as microcápsulas forma precipitadas e coletadas com uma centrífuga (CR5DL; Hitachi, Ltd.; frequência de rotação; cerca de 2. 500 rpm). As microcápsulas 5 coletadas foram novamente dispersadas em água destilada. As microcápsulas foram precipitadas e coletadas através da mesma operação de centrífuga para a sua coleta, e então novamente dispersadas em uma pequena quantidade de água, e a referida mistura foi recuperada em um frasco em formato de berinjela, junto com 0, 578 g de manitol e congelada, e então secada por 10 congelamento com um secador por congelamento (DF-01H, ULVAC) de um modo a que fosse obtido pó da microcápsula.
O teor de acetato de leuprorelina no pó da microcápsula obtido foi de 16, 8%, e o rendimento foi de cerca de 74%. A partir dos resultados, foi verificado que o conteúdo d e acetato de leuprorelina na microcápsula foi de 19,3%.
Exemplo Comparativo 3
Uma solução de 3, 83 g do polímero de ácido DL-láctico (peso molecular médio ponderai: 14.300) em 6, 4 g de diclorometano foi adicionado em uma solução preparada através da adição de 9,80 g de metanol a 2,06 g do 20 pó secado por congelamento de acetato de leuprorelina, dissolvendo o pó com aquecimento a cerca de 50°C e resfriando-o à temperatura ambiente (25°C), e sendo então dispersado de um modo a preparar a fase oleosa (fase O). Neste ponto, a quantidade de carga da droga é de 35%. Então, a fase O (oleosa) foi despejada em 0,8 1 de uma solução aquosa de 0,1% (p/p) de álcool 25 polivinílico (EG-40, Nippon Synthetic Chemical Industry Co., Ltd.) previamente ajustada a cerca de 15°C e foi emulsifícada com um homomisturador (Tokushu Kika Kogyo Corporation) de um modo a preparar a emulsão O/A (óleo/água (frequência de rotação de turbina: cerca de 7.000 rpm). Esta emulsão O/A (óleo /água) foi secada em água durante cerca de 3 horas, e peneirada através de uma peneira tendo uma abertura de 75 μηι, e então, as microcápsulas foram precipitadas e coletadas usando uma centrífuga (CR5DL; Hitachi Ltd.; frequência de rotação: cerca de 2.500 rpm). As microcápsulas coletadas foram então novamente dispersadas em água 5 destilada. As microcápsulas foram precipitadas através de operação centrífuga para a sua coleta, e então novamente dispersadas em uma pequena quantidade de água, e a referida mistura foi recuperada em um frasco com formato de berinjela, junto com 0,623 g de manitol e congelada, e então secada por congelamento com um secador por congelamento (DF-01H, ULVAC), de um 10 modo a que fosse obtido pó da microcápsula.
O teor de acetato de leuprorelina no pó da microcápsula obtido foi de 15,0%, e o rendimento foi de cerca de 73%. A partir dos resultados, foi verificado que o teor de acetato de leuprorelina na microcápsula foi de 17, 3%.
Exemplo Experimental 1
Cada 29 mg do pó da microcápsula foram preparados no Exemplo 1, ou 34 mg do pó da microcápsula preparados no Exemplo Comparativo 1 foram suspensos em cerca de 0,4 ml de veículo de dispersão, e administrados, por via subcutânea, a um rato (dose de 4, 5 mg, calculada 20 como acetato d e leuprorelina), e então a concentração de acetato de leuprorelina no soro foi medida. A transição da concentração sanguínea dentro de 24 horas e em até 13 semanas após a administração é apresentada na Figura I. Os resultados calculados de concentração máxima (Cmax) e da área sob a curva de concentração sanguínea - tempo (AUC) dentro de 24 horas 25 após a administração e da AUC (de início parcial) a partir de 24 horas a um mês após a administração são apresentadas na Tabela 1. Conforme mostrado na Figura 1 e na Tabela I, Cmax e AUC dentro de 24 horas após a administração no Exemplo 1 são inferiores, e a concentração sanguínea e a AUC de início parcial são mais elevadas do que aquelas no Exemplo Comparativo I. Ou seja, uma preparação usando o método O/A (óleo/água) pode prover a supressão de liberação de droga excessiva dentro de 24 horas após a administração, e resultar em um grande aperfeiçoamento da transição da concentração sanguínea na parte inicial.
Tabela 1
Dentro de 24 horas após a Dentro de 24 horas a um mês administração após a administração Cmax AUC AUC AUC fng/ml] fng/mll [ng semana/ml] [ng semana/ml] Exemplo 1 115,5 4,0 23,1 Exemplo comparativo 1 211,9 5,1 3,2 Exemplo Experimental 2
Cada razão de retenção de acetato de leuprorelina nos pós da microcápsula preparados no Exemplo 1, Exemplo Comparativo 2, ou Exemplo Comparativo 3, foram calculados. Os resultados são apresentados na 10 Tabela 2. O termo “uma razão de retenção de acetato de leuprorelina”, como aqui referido, compreende uma taxa, calculada pela divisão de “ um teor de acetato de leuprorelina na microcápsula” por “ uma quantidade de carga de acetato de leuprorelina”. Como mostrado na Tabela 2, a razão de retenção foi grandemente reduzida nos Exemplos Comparativos, em que a quantidade de 15 carga foi de 30%, ou mais.
Tabela 2
Exemplo 1 Exemplo Exemplo Comparativo 2 Comparativo 3 Quantidade de carga de 20 30 35 acetato de leuprorelina [%] Razão de retenção de acetato 90,0 64,3 49,4 de leuprorelina [%] Exemplo Experimental 3
Cada 29 mg do pó da microcápsula preparado no Exemplo 1, mg do pó da microcápsula preparado no Exemplo 2, 32 mg do pó da microcápsula preparado no Exemplo 3, ou 34 mg do pó da microcápsula preparado no Exemplo 4 foram suspensos em cerca de 0,4 ml do veículo de dispersão, e administrados, por via subcutânea, a um rato (dose de 4,5 mg calculada como o acetato de leuprorelina), e então a concentração de acetato de leuprorelina no soro foi medida. A transição da concentração sanguínea dentro de 24 horas e em até 13 semanas após a administração é apresentada na Figura 2. O resultado da reação entre a temperatura de emulsifícação e a 5 Cmax dentro de 24 horas após a administração é apresentada na Figura 3, e o resultado da relação entre a temperatura de emulsifícação e a AUC dentro de
24 horas após a administração é apresentada na Figura 4, e o resultado da relação entre a temperatura e emulsifícação e a AUC da parte de manutenção (4 semanas ou posteriormente após a administração) é mostrado na Figura 5. 10 Como mostrado nas Figuras 2, 3 e 4, a Cmax e a AUC dentro de 24 horas após a administração foram reduzidas, dependendo da temperatura de emulsifícação. Ou seja, a elevação da temperatura de emulsifícação pode prover a supressão da liberação de droga excessiva inicial, após a administração. Além disso, tal como mostrado nas Figuras 2 e 5, o nível de 15 concentração sanguínea e a AUC da parte de manutenção foram aumentados, dependendo da temperatura de emulsifícação. Ou seja, a elevação da temperatura de emulsifícação pode prover o aperfeiçoamento da transição da concentração sanguínea da parte de manutenção.
Exemplo Experimental 4 Cada 32 mg do pó da microcápsula preparado no Exemplo 5
ou 28 mg do pó da microcápsula preparado no Exemplo 6, foi suspenso em cerca de 0,4 ml do veículo de dispersão, e subsequentemente administrado a um rato (dose de 4,5 mg, calculada como o acetato de leuprorelina), e então a concentração de acetato de leuprorelina no soro foi medida. A transição da 25 concentração sanguínea em até 13 semanas após a administração, é apresentada na Figura 6. O resultado da reação entre a temperatura de emulsifícação e a Cmax dentro de 24 horas após a administração é apresentada na Figura 3, e o resultado da relação entre a temperatura de emulsifícação e a AUC dentro de 24 horas após a administração é apresentado na Figura 4, e o resultado da relação entre a temperatura de emulsifícação e a AUC da parte d e manutenção (4 semanas ou posteriormente após a administração) é mostrada na Figura 5. Como mostrado nas Figuras 3, 4, e 6, a Cmax e a AUC dentro de 24 horas após a administração foram reduzidas, 5 dependendo da temperatura de emulsifícação. Ou seja, a elevação da temperatura de emulsifícação pode prover a liberação de droga excessiva inicial após a administração. Além disso, como mostrado nas Figuras 5 e 6, o nível de concentração sanguínea e a AUC da parte de manutenção foi aumentado, dependendo da temperatura de emulsifícação. Ou seja, a elevação 10 da temperatura de emulsifícação pode prover o aperfeiçoamento da transição de concentração sanguínea sobre a parte de manutenção.
Exemplo Experimental 5
Cada pó de microcápsula (45 mg, calculado como o acetato de leuprorelina) preparado no Exemplo 6 ou no Exemplo Comparativo Ieo 15 solvente de dispersão (volume de 1 ml) foram misturados e ligeiramente dispersados manualmente, de um modo a que fosse efetuada uma dispersão homogênea. O período de tempo a partir do momento em que a misturação foi iniciada até que a mistura estivesse uniformemente dispersada foi respectivamente medido. O resultado é mostrado na Figura 7. A mistura do 20 Exemplo 6 foi dispersada em um período de tempo mais curto do que aquele do Exemplo Comparativo 1.
Exemplo Comparativo 4
A 2,4 g de acetato de leuprorelina, foram adicionados 11,4 g de metanol para a dissolução com aquecimento a cerca de 40°C, e então esta 25 solução foi ajustada a 30°C. Para esta solução, uma solução de 9,6 g de polímero de ácido DL-láctico (peso molecular médio ponderai: 21.700) em 16,8 g de diclorometano foram adicionados, e dispersados de um modo a que fosse preparada uma fase oleosa homogênea (fase O). Neste ponto, a quantidade de carga da droga é de 20%. Então, a fase O (oleosa) foi despejada em 2 1 de uma solução aquosa de 0,1% (p/p) de álcool polivinílico (EG-40, Nippon Synthetic Chemical Industry Co., Ltd.) previamente ajustada a cerca de 18°C, e foi emulsificada com um homomisturador (Tokushu Kika Kogyo Corporation), de modo a preparar a emulsão O/A (óleo/água) (frequência de 5 rotação de turbina: cerca de 7.000 rpm). Esta emulsão O/A (óleo/água) foi secada em água durante cera de 3 horas, e peneirada através de uma peneira tendo uma abertura de 75 μηι, e então as microcápsulas foram precipitadas e coletadas com uma centrífuga (CR5DL; Hitachi, Ltd.; frequência de rotação: cerca de 3.000 rpmO Foi adicionada água destilada às microcápsulas para a 10 lavagem, e então a mistura foi novamente centrifugada, de um modo a que as microcápsulas fossem precipitadas. Após o sobrenadante ser removido, 1,27 g de manitol foram adicionados a esta mistura, de um modo a que fosse dispersada em uma pequena quantidade de água destilada, e a referida mistura foi recuperada em um fraco com formato de berinjela. Esta dispersão foi 15 congelada, e secada por congelamento com um secador por congelamento (CF-01H, ULVAC), de um modo a que fosse obtido o pó da microcápsula.
O teor de acetato de leuprolerina no pó da microcápsula obtido foi de 15, 3%, e o rendimento foi de cerca de 65%. A partir dos resultados, foi verificado que o teor de acetato de leuprolerina na microcápsula foi de 17,0%. 20 O termo “ o teor de acetato de leuprorelina na microcápsula”, como aqui referido, compreende uma taxa calculada, na qual o valor calculado pela multiplicação do total do peso carregado de cada matéria-prima (acetato de leuprorelina, polímero de ácido láctico e manitol) pelo rendimento (a seguir referido como “ quantidade obtida “), seguido por multiplicação pelo “ teor de 25 acetato de leuprorelina no pó da microcápsula” é dividido pelo valor calculada através da subtração da quantidade de manitol a partir da quantidade obtida, e corresponde ao teor de acetato de leuprorelina como a substância fisiologicamente ativa para a microcápsula total (o mesmo é aplicado a seguir). Exemplo Comparativo 5
A 1,2 g de acetato de leuprorelina, 5, 7 g de metanol foram adicionados, de um modo a efetuar a dissolução com aquecimento a cerca de 40°C, e então esta solução foi ajustada para 30°C. A esta solução, foi adicionada uma solução de 4,8 g do polímero do ácido DL-láctico (peso molecular médio ponderai: 26.100) em 8,4 g de diclorometano, e a mistura com agitação, de um modo a preparar a fase oleosa (fase O). Neste ponto, a quantidade de carga da droga é de 19%. Então, a fase O (oleosa) foi despejada em I 1 de solução aquosa de 0,1% (p/p) de álcool polivinílico (EG-40, Nippon Synthetic Chemical Industry Co., Ltd.), pré-ajustada a cerca de 18°C, e emulsificada com um homomisturador (Tokushu Kika Kogyo Corporation), de um modo a preparar uma emulsão O/A (óleo/água) (frequência de rotação de turbina: cerca de 7.000 rpm). A emulsão O/A (óleo/água) foi secada em água durante cerca de 3 horas, e peneirada através de uma peneira tendo uma abertura de 75 μηι, e então, as microcápsulas foram precipitadas e coletadas com uma centrífuga (CR5DL; Hitachi, Ltd.; frequência de rotação: cerca de
3.000 rpm). A água destilada foi adicionada às microcápsulas para a lavagem, e então a referida mistura foi novamente centrifugada para que as microcápsulas fossem precipitadas. Após o sobrenadante ter sido removido, 20 0,635 g de manitol foram adicionados a esta mistura para que fossem dispersados em uma pequena quantidade água destilada, e a referida mistura foi recuperada em um frasco com formato de berinjela. Esta dispersão foi congelada, e secada por congelamento com um secador por congelamento (DF-01H, ULVAC), de modo a que fosse obtido o pó da microcápsula.
O teor de acetato de leuprorelina no pó da microcápsula obtido
foi de 14, 7%, e o rendimento foi de cerca de 54%. A partir dos resultados, foi verificado que o teor de acetato de leuprorelina na microcápsula foi de 17, 9%. Exemplo Comparativo 6
A 1, 35 g de acetato de leuprorelina, 6, 41 g de metanol foram adicionados, de um modo a que fossem dissolvidos com aquecimento a cerca de 40°C, e então esta solução foi ajustada a 30°C. A esta solução, foi adicionada uma solução de 4,65 g do polímero de ácido DL-láctico (peso molecular médio ponderai: 21. 700) em 8,14 g de diclorometano foram 5 adicionados, e a mistura, com agitação, de um modo a preparar uma fase oleosa homogênea (fase O). Neste ponto, a quantidade de carga da droga é de 22,5%. Então, a fase O foi despejada em I 1 de solução aquosa de 0,1% (p/p) de álcool polivinílico (EG -40, Nippon Synthetic Chemical Industry Co., Ltd.) pré -ajustada a cerca de 18°C, e foi emulsificada com um 10 hmomisturador (Tokushu Kika Kogyo Corporation), de um modo a preparar uma emulsão O/A (óleo/água) (frequência de rotação da turbina: cerca de 7.00 rpm). A emulsão O/A (óleo/água) foi secada em água durante cerca de 3 horas, e peneirada através de uma peneira tendo uma abertura de 75 μηι, e então, as microcápsulas foram precipitadas e coletadas com uma centrífuga 15 (CR5DL; Hitachi, Ltd.; frequência de rotação: cerca de 3.000 rpm). A água destilada foi adicionada às microcápsulas para a lavagem, e a mistura foi novamente centrifugada, de um modo a que as microcápsulas fossem precipitadas. Após o sobrenadante ter sido removido, 0, 635 g de manitol foram adicionados a este, e a mistura foi dispersada em uma pequena 20 quantidade de água destilada. A dispersão foi recuperada em um frasco com formato de berinjela. Esta dispersão foi congelada, e secada por congelamento em um secador por congelamento (DF-01H, ULVAC) de um modo a que fosse obtido o pó da microcápsula.
O teor de acetato de leuprorelina no pó da microcápsula obtido foi de 16,8%, e rendimento foi de cerca de 55%. A partir dos resultados, foi verificado que o teor de acetato de leuprorelina na microcápsula foi de 20,3%. Exemplo 7
A 1, 14 g de acetato de leuprorelina e 0, 269 g de ácido esteárico, foram adicionados 5, 7 g de metanol, para a dissolução com aquecimento a cerca de 40°C, e então esta solução foi ajustada para 30°C. A esta solução, foi adicionada uma solução de 4,53 g de polímero do ácido DL- láctico (peso molecular em peso médio: 21,700) em 7, 93 g de diclorometano, e foi misturada, com agitação, de um modo a preparar uma fase oleosa 5 homogênea (fase O). Neste ponto, a quantidade de carga da droga é de 19%. Então, a fase O (oleosa) foi despejada em I 1 de uma solução aquosa de 0,1% (p/p) de álcool polivinílico (EG-40, Nippon Synthetic Chemical Industry Co., Ltd.) pré-ajustada para cerca de 18°C, e foi emulsificada com um homomisturador (Tokushu Kika Kogyo Corporation) de um modo a preparar 10 a emulsão O/A (óleo/água) (frequência de rotação de turbina: cerca de 7.000 rpm). Esta emulsão O/A (óleo/água) foi secada em água durante cerca de 3 horas, e peneirada através de uma peneira tendo uma abertura d e 75 μιη, e então, as microcápsulas foram precipitadas e coletadas com uma centrífuga (CR5DL; Hitachi, Ltd.; frequência de rotação: cerca de 3.000 rpm). Água 15 destilada foi adicionada às microcápsulas para a lavagem, e então, a referida mistura foi novamente centrifugada, de um modo a que as microcápsulas fossem precipitadas. Após o sobrenadante ter sido removido, 0, 635 g de manitol foram adicionados a esta mistura, de um modo a dispersá-la em uma pequena quantidade de água destilada, e a referida mistura foi recuperada em 20 um frasco com formato de berinjela. Esta dispersão foi congelada, e secada por congelamento com um congelador por congelamento (DF-01H, ULVAC), de um modo a que fosse obtido o pó da microcápsula.
O teor de acetato de leuprorelina no pó da microcápsula obtida foi de 15, 4%, e o rendimento foi de cerca de 57%. A partir dos resultados, foi 25 verificado que o teor de acetato de leuprorelina na microcápsula foi de 18,5%. OP termo “o teor de acetato de leuprorelina na microcápsula”, como aqui referido, compreende uma taxa calculada, na qual o valor calculado através da multiplicação do total do peso carregado de cada matéria-prima (acetato de leuprorelina, polímero de ácido láctico, ácido esteárico e manitol) pelo rendimento (aqui a seguir referido como a “ quantidade obtida”), seguido pela multiplicação pelo “teor de acetato de leuprorelina no pó da microcápsula” é dividido pelo valor calculado pela subtração da quantidade de manitol a partir da quantidade obtida, e corresponde ao teor de acetato de leuprorelina como a 5 substância fisiologicamente ativa para a microcápsula total (o mesmo é aplicado a seguir).
Exemplo 8
A 1,14 g de acetato de leuprorelina e 0,269 g de ácido esteárico, foram adicionado 5,7 g de metanol, para que fossem dissolvidos 10 com aquecimento a cerca de 40°C, e então esta solução foi ajustada para 30°C. A esta solução, foi adicionada uma solução de 4,53 g de polímero do ácido DL-láctico (peso molecular médio ponderai: 26.100) em 7, 93 g de diclorometano, sendo então misturados, com agitação, de um modo a que fosse preparada uma fase oleosa homogênea (fase O). Neste ponto, a 15 quantidade de carga da droga é de 19%. Então, a fase O (oleosa) foi despejada em I L de uma solução aquosa de 0,1% (p/p) de álcool polivinílico (EG-40, Nippon Synthetic Chemical Industry Co., Ltd.), pré-ajustado a cerca de 18°C, e foi emulsificada com um homisturador (Tokushu Kika Kogyo Corporation) para prepara a emulsão O/A (óleo/água) (frequência de rotação de turbina: 20 cerca de 7.000 rpm). Esta emulsão O/A (óleo/água) foi secada em água durante cerca de 3 horas, e peneirada através de uma peneira tendo uma abertura de 75 μηι, e então, as microcápsulas foram precipitadas e coletadas com uma centrífuga (CR5DL; Hitachi, Ltd.; frequência de rotação: cerca de
3.000 rpm). Água destilada foi adicionada às microcápsulas para a lavagem, e 25 então a referida mistura foi novamente centrifugada, de um modo a que as microcápsulas fossem precipitadas. Após o sobrenadante ter sido removido, 0,635 g de manitol foram adicionados a esta mistura de um modo a que fossem dispersados em uma pequena quantidade de água destilada, e a referida mistura foi recuperada em um frasco com formato de berinjela. Esta dispersão foi congelada, e secada por congelamento com um secador por congelamento (DF-01H, ULVAC) de um modo a que fosse obtido pó da microcápsula.
O teor de acetato de leuprorelina no pó da microcápsula obtido 5 foi de 14, 7%, e o rendimento foi de cerca de 56%. A partir dos resultados, foi verificado que o teor de acetato de leuprorelina na microcápsula foi de 17,8%. Exemplo 9
A 1, 29 g de acetato de leuprorelina e 0, 3025 g de ácido esteárico, foram adicionados 6, 413 g de metanol para que fossem dissolvidos 10 com aquecimento a cerca de 40°C, e então esta solução foi ajustada para 30°C. A esta solução, foi adicionada uma solução de 4,347 g de polímero de ácido DL-láctico (peso molecular médio ponderai: 21. 700) em 7, 608 g de diclorometano, e foi misturada, com agitação, de um modo a que fosse preparada uma fase homogênea (fase O). Neste ponto, a quantidade de carga 15 da droga é de 21, 7%. Então, a fase O (fase oleosa) foi despejada em I L de uma solução aquosa de 0,1% (p/p) de álcool polivinílico (EG-40, Nippon Synthetic Chemical Industry Co., Ltd.) pré-ajustada a cerca de 18°C,e foi emulsifícada com um homomisturador (Tokushu Kika Kogyo Corporation) de um modo a preparar a emulsão O/A (frequência de rotação de turbina: cerca 20 de 7.000 rpm). Esta emulsão O/A (óleo/água) foi secada em água durante cerca de 3 horas, e peneirada através de uma peneira tendo uma abertura de 75 μηι, e então, as microcápsulas foram precipitadas e coletadas com uma centrífuga (CR5DL; Hitachi, Ltd.; frequência de rotação: cerca de 3.000 rpm). Água destilada foi adicionada às microcápsulas para a lavagem, e então a 25 referida mistura foi novamente centrifugada para que as microcápsulas fossem precipitadas. Após o sobrenadante Ter sido removido, 0, 635 g de manitol foram adicionados a esta mistura, de um modo a que fossem dispersados em uma pequena quantidade de água destilada, e a referida mistura foi recuperada em um frasco com formato de berinjela. Esta dispersão foi congelada, e secada por congelamento cm um secador por congelamento (DF-01H, ULVAC), de um modo a que fosse obtido o pó da microcápsula.
O teor de acetato de leuprorelina no pó da microcápsula obtido foi de 17,1%, e o rendimento foi de cerca de 58%. A partir destes resultados, 5 foi verificado que o teor de acetato de leuprorelina na microcápsula foi de 20,5%.
Exemplo 10
A 1, 29 g de acetato de leuprorelina e 0, 3025 g de ácido esteárico, foram adicionados 6, 413 g de metanol para que fossem dissolvidos 10 com aquecimento a cerca de 40°C, e então esta solução foi ajustada para 30°C. A esta solução, foi adicionada uma solução de 4,347 g de polímero de ácido DL-láctico (peso molecular médio ponderai: 26.700) em 7,608 g de diclorometano, e foi misturada, com agitação, de um modo a que fosse preparada uma fase homogênea (fase O). Neste ponto, a quantidade de carga 15 da droga é de 21, 7%. Então, a fase O (fase oleosa) foi despejada em I L de uma solução aquosa de 0,1% (p/p) de álcool polivinílico (EG-40, Nippon Synthetic Chemical Industry Co., Ltd.) pré-ajustada a cerca de 18°C, e foi emulsificada com um homomisturador (Tokushu Kika Kogyo Corporation) de um modo a preparar a emulsão O/A (frequência de rotação de turbina: cerca 20 de 7.000 rpm). Esta emulsão O/A (óleo/água) foi secada em água durante cerca de 3 horas, e peneirada através de uma peneira tendo uma abertura de 75 μηι, e então, as microcápsulas foram precipitadas e coletadas com uma centrífuga (CR5DL; Hitachi, Ltd.; frequência de rotação: cerca de 3.000 rpm). Água destilada foi adicionada às microcápsulas para a lavagem, e então a 25 referida mistura foi novamente centrifugada para que as microcápsulas fossem precipitadas. Após o sobrenadante ter sido removido, 0, 635 g de manitol foram adicionados a esta mistura, de um modo a que fossem dispersados em uma pequena quantidade de água destilada, e a referida mistura foi recuperada em um frasco com formato de berinjela. Esta dispersão foi congelada, e secada por congelamento cm um secador por congelamento (DF-01H, ULVAC), de um modo a que fosse obtido o pó da microcápsula.
O teor de acetato de leuprorelina no pó da microcápsula obtido foi de 15, 2%, e o rendimento foi de cerca de 59%. A partir destes resultados, 5 foi verificado que o teor de acetato de leuprorelina na microcápsula foi de 18,2%.
Exemplo 11
A 1, 35 g de acetato de leuprorelina e 0,079 g de ácido esteárico (0, 25 vezes mol de acetato de leuprorelina), foram adicionados 6, 4 10 g de metanol para que fossem dissolvidos com aquecimento a cerca de 40°C, e então esta solução foi ajustada para 30°C. A esta solução, foi adicionada uma solução de 4, 57 g de polímero de ácido DL-láctico (peso molecular médio ponderai: 21.800) em 8,0 g de diclorometano, e foi misturada, com agitação, de um modo a que fosse preparada uma fase oleosa homogênea 15 (fase O). Neste ponto, a quantidade de carga da droga é de 22,5%. Então, a fase O (fase oleosa) foi despejada em I L de uma solução aquosa de 0,1% (p/p) de álcool polivinílico (EG-40, Nippon Synthetic Chemical Industry Co., Ltd.) pré-ajustada a cerca de 18°C, e foi emulsificada com um homomisturador (Tokushu Kika Kogyo Corporation) de um modo a preparar 20 a emulsão O/A (frequência de rotação de turbina: cerca de 7.000 rpm). Esta emulsão O/A (óleo/água) foi secada em água durante cerca de 3 horas, e peneirada através de uma peneira tendo uma abertura de 75 μπι, e então, as microcápsulas foram precipitadas e coletadas com uma centrífuga (CR5DL; Hitachi, Ltd.; frequência de rotação: cerca de 3.000 rpm). Água destilada foi 25 adicionada às microcápsulas para a lavagem, e então a referida mistura foi novamente centrifugada para que as microcápsulas fossem precipitadas. Após o sobrenadante ter sido removido, 0, 635 g de manitol foram adicionados a esta mistura, de um modo a que fossem dispersados em uma pequena quantidade de água destilada, e a referida mistura foi recuperada em um frasco com formato de berinjela. Esta dispersão foi congelada, e secada por congelamento com um secador por congelamento (DF-01H, ULVAC), de um modo a que fosse obtido o pó da microcápsula.
O teor de acetato de leuprorelina no pó da microcápsula obtido 5 foi de 18,1%, e o rendimento foi de cerca de 68%. A partir destes resultados, foi verificado que o teor de acetato de leuprorelina na microcápsula foi de 21,1%.
Exemplo 12
A 1, 35 g de acetato de leuprorelina e 0,157 g de ácido 10 esteárico (0, 5 vezes mol de acetato de leuprorelina), foram adicionados 6, 4 g de metanol para que fossem dissolvidos com aquecimento a cerca de 40°C, e então esta solução foi ajustada para 30°C. A esta solução, foi adicionada uma solução de 4, 5 g de polímero de ácido DL-láctico (peso molecular médio ponderai: 21.800) em 7,9 g de diclorometano, e foi misturada, com agitação, 15 de um modo a que fosse preparada uma fase oleosa homogênea (fase O). Neste ponto, a quantidade de carga da droga é de 22,5%. Então, a fase O (fase oleosa) foi despejada em I L de uma solução aquosa de 0,1% (p/p) de álcool polivinílico (EG-40, Nippon Synthetic Chemical Industry Co., Ltd.) pré- ajustada a cerca de 18°C, e foi emulsificada com um homomisturador 20 (Tokushu Kika Kogyo Corporation) de um modo a preparar a emulsão O/A (frequência de rotação de turbina: cerca de 7.000 rpm). Esta emulsão O/A (óleo/água) foi secada em água durante cerca de 3 horas, e peneirada através de uma peneira tendo uma abertura de 75 μηι, e então, as microcápsulas foram precipitadas e coletadas com uma centrífuga (CR5DL; Hitachi, Ltd.; 25 frequência de rotação: cerca de 3.000 rpm). Água destilada foi adicionada às microcápsulas para a lavagem, e então a referida mistura foi novamente centrifugada para que as microcápsulas fossem precipitadas. Após o sobrenadante ter sido removido, 0, 635 g de manitol foram adicionados a esta mistura, de um modo a que fossem dispersados em uma pequena quantidade de água destilada, e a referida mistura foi recuperada em um frasco com formato de berinjela. Esta dispersão foi congelada, e secada por congelamento com um secador por congelamento (DF-01H, ULVAC), de um modo a que fosse obtido o pó da microcápsula.
5 O teor de acetato de leuprorelina no pó da microcápsula obtido
foi de 17,5%, e o rendimento foi de cerca de 56%. A partir destes resultados, foi verificado que o teor de acetato de leuprorelina na microcápsula foi de 21,1%.
Exemplo 13
A 1,35 g de acetato de leuprorelina e 0,315 g de ácido
esteárico (1 vez mol de acetato de leuprorelina), foram adicionados 6, 4 g de metanol para que fossem dissolvidos com aquecimento a cerca de 40°C, e então esta solução foi ajustada para 3O0C. A esta solução, foi adicionada uma solução de 4, 34 g de polímero de ácido DL-láctico (peso molecular médio 15 ponderai: 21.800) em 7,6 g de diclorometano, e foi misturada, com agitação, de um modo a que fosse preparada uma fase oleosa homogênea (fase O). Neste ponto, a quantidade de carga da droga é de 22,5%. Então, a fase O (fase oleosa) foi despejada em I L de uma solução aquosa de 0,1% (p/p) de álcool polivinílico (EG-40, Nippon Synthetic Chemical Industry Co., Ltd.) pré- 20 ajustada a cerca de 18°C, e foi emulsificada com um homomisturador (Tokushu Kika Kogyo Corporation) de um modo a preparar a emulsão O/A (frequência de rotação de turbina: cerca de 7.000 rpm). Esta emulsão O/A (óleo/água) foi secada em água durante cerca de 3 horas, e peneirada através de uma peneira tendo uma abertura de 75 μηι, e então, as microcápsulas 25 foram precipitadas e coletadas com uma centrífuga (CR5DL; Hitachi, Ltd.; frequência de rotação: cerca de 3.000 rpm). Água destilada foi adicionada às microcápsulas para a lavagem, e então a referida mistura foi novamente centrifugada para que as microcápsulas fossem precipitadas. Após o sobrenadante ter sido removido, 0, 635 g de manitol foram adicionados a esta mistura, de um modo a que fossem dispersados em uma pequena quantidade de água destilada, e a referida mistura foi recuperada em um frasco com formato de berinjela. Esta dispersão foi congelada, e secada por congelamento com um secador por congelamento (DF-01H, ULVAC), de um modo a que 5 fosse obtido o pó da microcápsula.
O teor de acetato de leuprorelina no pó da microcápsula obtido foi de 16, 7%, e o rendimento foi de cerca de 52%. A partir destes resultados, foi verificado que o teor de acetato de leuprorelina na microcápsula foi de 20,5%.
Exemplo 14
A 1,35 g de acetato de leuprorelina e 0,471 g de ácido esteárico (1,5 vezes mol de acetato de leuprorelina), foram adicionados 6,4 g de metanol para que fossem dissolvidos com aquecimento a cerca de 40°C, e então esta solução foi ajustada para 3O0C. A esta solução, foi adicionada uma 15 solução de 4, 19 g de polímero de ácido DL-láctico (peso molecular médio ponderai: 21.800) em 7,34 g de diclorometano, e foi misturada, com agitação, de um modo a que fosse preparada uma fase oleosa homogênea (fase O). Neste ponto, a quantidade de carga da droga é de 22,5%. Então, a fase O (fase oleosa) foi despejada em I L de uma solução aquosa de 0,1% (p/p) de álcool 20 polivinílico (EG-40, Nippon Synthetic Chemical Industry Co., Ltd.) pré- ajustada a cerca de 18°C, e foi emulsificada com um homomisturador (Tokushu Kika Kogyo Corporation) de um modo a preparar a emulsão O/A (frequência de rotação de turbina: cerca de 7.000 rpm). Esta emulsão O/A (óleo/água) foi secada em água durante cerca de 3 horas, e peneirada através 25 de uma peneira tendo uma abertura de 75 μηι, e então, as microcápsulas foram precipitadas e coletadas com uma centrífuga (CR5DL; Hitachi, Ltd.; frequência de rotação: cerca de 3.000 rpm). Água destilada foi adicionada às microcápsulas para a lavagem, e então a referida mistura foi novamente centrifugada para que as microcápsulas fossem precipitadas. Após o sobrenadante ter sido removido, 0, 635 g de manitol foram adicionados a esta mistura, de um modo a que fossem dispersados em uma pequena quantidade de água destilada, e a referida mistura foi recuperada em um frasco com formato de berinjela. Esta dispersão foi congelada, e secada por congelamento 5 com um secador por congelamento (DF-01H, ULVAC), de um modo a que fosse obtido o pó da microcápsula.
O teor de acetato de leuprorelina no pó da microcápsula obtido foi de 17,1%, e o rendimento foi de cerca de 73%. A partir destes resultados, foi verificado que o teor de acetato de leuprorelina na microcápsula foi de 19,7%.
Exemplo 15
A 1,23 g de acetato de leuprorelina e 0,287 g de ácido esteárico (1, vez mol de acetato de leuprorelina), foram adicionados 5, 8 g de metanol para que fossem dissolvidos com aquecimento a cerca de 40°C, e 15 então esta solução foi ajustada para 30°C. A esta solução, foi adicionada uma solução de 4, 49 g de polímero de ácido DL-láctico (peso molecular médio ponderai: 21.800) em 7,9 g de diclorometano, e foi misturada, com agitação, de um modo a que fosse preparada uma fase oleosa homogênea (fase O). Neste ponto, a quantidade de carga da droga é de 20,5%. Então, a fase O (fase 20 oleosa) foi despejada em I L de uma solução aquosa de 0,1% (p/p) de álcool polivinílico (EG-40, Nippon Synthetic Chemical Industry Co., Ltd.) pré- ajustada a cerca de 18°C, e foi emulsificada com um homomisturador (Tokushu Kika Kogyo Corporation) de um modo a preparar a emulsão O/A (frequência de rotação de turbina: cerca de 7.000 rpm). Esta emulsão O/A 25 (óleo/água) foi secada em água durante cerca de 3 horas, e peneirada através de uma peneira tendo uma abertura de 75 μηι, e então, as microcápsulas foram precipitadas e coletadas com uma centrífuga (CR5DL; Hitachi, Ltd.; frequência de rotação: cerca de 3.000 rpm). Água destilada foi adicionada às microcápsulas para a lavagem, e então a referida mistura foi novamente centrifugada para que as microcápsulas fossem precipitadas. Após o sobrenadante ter sido removido, 0,635 g de manitol foram adicionados a esta mistura, de um modo a que fossem dispersados em uma pequena quantidade de água destilada, e a referida mistura foi recuperada em um frasco com 5 formato de berinjela. Esta dispersão foi congelada, e secada por congelamento com um secador por congelamento (DF-01H, ULVAC), de um modo a que fosse obtido o pó da microcápsula.
O teor de acetato de leuprorelina no pó da microcápsula obtido foi de 15, 8%, e o rendimento foi de cerca de 66%. A partir destes resultados, foi verificado que o teor de acetato de leuprorelina na microcápsula foi de 18,5%.
Exemplo 16
A 1,29 g de acetato de leuprorelina e 0, 300 g de ácido esteárico (1 vez mol de acetato de leuprorelina), foram adicionados 6, 1 g de 15 metanol para que fossem dissolvidos com aquecimento a cerca de 40°C, e então esta solução foi ajustada para 30°C. A esta solução, foi adicionada uma solução de 4, 42 g de polímero de ácido DL-láctico (peso molecular médio ponderai: 21.800) em 7,7 g de diclorometano, e foi misturada, com agitação, de um modo a que fosse preparada uma fase oleosa homogênea (fase O). 20 Neste ponto, a quantidade de carga da droga é de 21,5%. Então, a fase O (fase oleosa) foi despejada em I L de uma solução aquosa de 0,1% (p/p) de álcool polivinílico (EG-40, Nippon Synthetic Chemical Industry Co., Ltd.) pré- ajustada a cerca de 18°C, e foi emulsificada com um homomisturador (Tokushu Kika Kogyo Corporation) de um modo a preparar a emulsão O/A 25 (frequência de rotação de turbina: cerca de 7.000 rpm). Esta emulsão O/A (óleo/água) foi secada em água durante cerca de 3 horas, e peneirada através de uma peneira tendo uma abertura de 75 μηι, e então, as microcápsulas foram precipitadas e coletadas com uma centrífuga (CR5DL; Hitachi, Ltd.; frequência de rotação: cerca de 3.000 rpm). Água destilada foi adicionada às microcápsulas para a lavagem, e então a referida mistura foi novamente centrifugada para que as microcápsulas fossem precipitadas. Após o sobrenadante ter sido removido, 0,635 g de manitol foram adicionados a esta mistura, de um modo a que fossem dispersados em uma pequena quantidade 5 de água destilada, e a referida mistura foi recuperada em um frasco com formato de berinjela. Esta dispersão foi congelada, e secada por congelamento com um secador por congelamento (DF-01H, ULVAC), de um modo a que fosse obtido o pó da microcápsula.
O teor de acetato de leuprorelina no pó da microcápsula obtido foi de 15, 9%, e o rendimento foi de cerca de 56%. A partir destes resultados, foi verificado que o teor de acetato de leuprorelina na microcápsula foi de 19,2%.
Exemplo 17
A 1,41 g de acetato de leuprorelina e 0, 328 g de ácido 15 esteárico (1 vez mol de acetato de leuprorelina), foram adicionados 6, 7 g de metanol para que fossem dissolvidos com aquecimento a cerca de 40°C, e então esta solução foi ajustada para 30°C. A esta solução, foi adicionada uma solução de 4, 27 g de polímero de ácido DL-láctico (peso molecular médio ponderai: 21.800) em 7,5 g de diclorometano, e foi misturada, com agitação, 20 de um modo a que fosse preparada uma fase oleosa homogênea (fase O). Neste ponto, a quantidade de carga da droga é de 23,5%. Então, a fase O (fase oleosa) foi despejada em I L de uma solução aquosa de 0,1% (p/p) de álcool polivinílico (EG-40, Nippon Synthetic Chemical Industry Co., Ltd.) pré- ajustada a cerca de 18°C, e foi emulsificada com um homomisturador 25 (Tokushu Kika Kogyo Corporation) de um modo a preparar a emulsão O/A (frequência de rotação de turbina: cerca de 7.000 rpm). Esta emulsão O/A (óleo/água) foi secada em água durante cerca de 3 horas, e peneirada através de uma peneira tendo uma abertura de 75 μηι, e então, as microcápsulas foram precipitadas e coletadas com uma centrífuga (CR5DL; Hitachi, Ltd.; frequência de rotação: cerca de 3.000 rpm). Água destilada foi adicionada às microcápsulas para a lavagem, e então a referida mistura foi novamente centrifugada para que as microcápsulas fossem precipitadas. Após o sobrenadante ter sido removido, 0,635 g de manitol foram adicionados a esta mistura, de um modo a que fossem dispersados em uma pequena quantidade de água destilada, e a referida mistura foi recuperada em um frasco com formato de berinjela. Esta dispersão foi congelada, e secada por congelamento com um secador por congelamento (DF-01H, ULVAC), de um modo a que fosse obtido o pó da microcápsula.
O teor de acetato de leuprorelina no pó da microcápsula obtido foi de 17,0%, e o rendimento foi de cerca de 71%. A partir destes resultados, foi verificado que o teor de acetato de leuprorelina na microcápsula foi de 19,6%.
Exemplo 18
A 1,47 g de acetato de leuprorelina e 0, 342 g de ácido esteárico (1 vez mol de acetato de leuprorelina), foram adicionados 7,0 g de metanol para que fossem dissolvidos com aquecimento a cerca de 40°C, e então esta solução foi ajustada para 3O0C. A esta solução, foi adicionada uma solução de 4, 20 g de polímero de ácido DL-láctico (peso molecular médio ponderai: 21.800) em 7,4 g de diclorometano, e foi misturada, com agitação, de um modo a que fosse preparada uma fase oleosa homogênea (fase O). Neste ponto, a quantidade de carga da droga é de 24,5%. Então, a fase O (fase oleosa) foi despejada em I L de uma solução aquosa de 0,1% (p/p) de álcool polivinílico (EG-40, Nippon Synthetic Chemical Industry Co., Ltd.) pré- ajustada a cerca de 18°C, e foi emulsificada com um homomisturador (Tokushu Kika Kogyo Corporation) de um modo a preparar a emulsão O/A (frequência de rotação de turbina: cerca de 7.000 rpm). Esta emulsão O/A (óleo/água) foi secada em água durante cerca de 3 horas, e peneirada através de uma peneira tendo uma abertura de 75 μιη, e então, as microcápsulas foram precipitadas e coletadas com uma centrífuga (CR5DL; Hitachi, Ltd.; frequência de rotação: cerca de 3.000 rpm). Água destilada foi adicionada às microcápsulas para a lavagem, e então a referida mistura foi novamente centrifugada para que as microcápsulas fossem precipitadas. Após o 5 sobrenadante ter sido removido, 0,635 g de manitol foram adicionados a esta mistura, de um modo a que fossem dispersados em uma pequena quantidade de água destilada, e a referida mistura foi recuperada em um frasco com formato de berinjela. Esta dispersão foi congelada, e secada por congelamento com um secador por congelamento (DF-01H, ULVAC), de um modo a que 10 fosse obtido o pó da microcápsula.
O teor de acetato de leuprorelina no pó da microcápsula obtido foi de 16,3%, e o rendimento foi de cerca de 77%. A partir destes resultados, foi verificado que o teor de acetato de leuprorelina na microcápsula foi de 18,6%.
Exemplo 19
A 33,75 g de acetato de leuprorelina e 7,6 g de ácido esteárico (1 vez mol de acetato de leuprorelina), foram adicionados 160,33 g de metanol para que fossem dissolvidos com aquecimento a cerca de 40°C, e então esta solução foi ajustada para 30°C. A esta solução, foi adicionada uma 20 solução de 108,68 g de polímero de ácido DL-láctico (peso molecular médio ponderai: 21.800) em 190,2 g de diclorometano, e foi misturada, com agitação, de um modo a que fosse preparada uma fase oleosa homogênea (fase O). Neste ponto, a quantidade de carga da droga é de 22,5%. Então, a fase O (fase oleosa) foi despejada em 25 L de uma solução aquosa de 0,1% 25 (p/p) de álcool polivinílico (EG-40, Nippon Synthetic Chemical Industry Co., Ltd.) pré-ajustada a cerca de 18°C, e foi emulsificada com um homomisturador (Tokushu Kika Kogyo Corporation) de um modo a preparar a emulsão O/A (frequência de rotação de turbina: cerca de 7.000 rpm). Esta emulsão O/A (óleo/água) foi secada em água durante cerca de 3 horas, e peneirada através de uma peneira tendo uma abertura de 75 μηι, e então, as microcápsulas foram precipitadas e coletadas com uma centrífuga (H-600S; Kokusan Enshinki; frequência de rotação: cerca de 2.000 rpm, e taxa de flux de cerca de 600 ml/minuto) e coletadas. As microcápsulas coletadas foram 5 novamente dispersadas em uma pequena quantidade de água destilada, e peneiradas através de uma peneira tendo uma abertura de 90 μηι, e então, 17, 2 g de manitol foram adicionados e secados por congelamento com um secador por congelamento (DFM - 05A-S, ULVAC), de um modo a obter o pó da microcápsula. O teor de acetato de leuprorelina no pó da microcápsula 10 obtido foi de 18,2%, e o rendimento foi de cerca de 80%. A partir destes resultados, foi verificado que o teor de acetato de leuprorelina na microcápsula foi de 20,9%.
Exemplo 20
A 30,0 g de acetato de leuprorelina e 6,725 g de ácido 15 esteárico (1 vez mol de acetato de leuprorelina), foram adicionados 142,5 g de metanol para que fossem dissolvidos com aquecimento a cerca de 40°C, e então esta solução foi ajustada para 30°C. A esta solução, foi adicionada uma solução de 113,28 g de polímero de ácido DL-láctico (peso molecular médio ponderai: 21.800) em 198,23 g de diclorometano, e foi misturada, com 20 agitação, de um modo a que fosse preparada uma fase oleosa homogênea (fase O). Neste ponto, a quantidade de carga da droga é de 20,0%. Então, após a fase O (fase oleosa) ter sido ajustada para cerca de 3 0°C, a fase O (oleosa) foi despejada em 25 L de uma solução aquosa de 0,1% (p/p) de álcool polivinílico (EG-40, Nippon Synthetic Chemical Industry Co., Ltd.) pré- 25 ajustada a cerca de 18°C, e foi emulsificada com um HOMOMIC LINE FLOW (Tokushu Kika Kogyo Corporation), um modo a preparar a emulsão O/A (óleo/água) (frequência de rotação de turbina: cerca de 7.000 rpm, e frequência de rotação de bomba de circulação: cerca de 2.000 rpm). Esta emulsão O/A (óleo/água) foi secada em água durante cerca de 3 horas, e peneirada através de uma peneira tendo uma abertura de 75 μηι, e então, as microcápsulas foram precipitadas e coletadas com uma centrífuga (H-600S; Kokusan Enshinki; frequência de rotação: cerca de 2.000 rpm, e taxa de fluxo de cerca de 600 ml/minuto) e coletadas. As microcápsulas coletadas foram 5 novamente dispersadas em uma pequena quantidade de água destilada, e peneiradas através de uma peneira tendo uma abertura de 90 μπι, e então, 17, 2 g de manitol foram adicionados e secados por congelamento com um secador por congelamento (DFM - 05A-S, ULVAC), de um modo a obter o pó da microcápsula. O teor de acetato de leuprorelina no pó da microcápsula 10 obtido foi de 16,6%, e o rendimento foi de cerca de 80%. A partir destes resultados, foi verificado que o teor de acetato de leuprorelina na microcápsula foi de 19,0%.
Exemplo 21
A 22,68 g de acetato de leuprorelina e 5,08 g de ácido 15 esteárico (1 vez mol de acetato de leuprorelina), foram adicionados 107,7 g de metanol, para que fossem dissolvidos com aquecimento a cerca de 40°C, e então esta solução foi ajustada para 3O0C. A esta solução, foi adicionada uma solução de 80, 24 g de polímero de ácido DL-láctico (peso molecular médio ponderai: 26.100) em 140, 4 g de diclorometano, e foi misturada, com 20 agitação, de um modo a que fosse preparada uma fase oleosa homogênea (fase O). Neste ponto, a quantidade de carga da droga é de 21,0%. Então, após a fase O (fase oleosa) ter sido ajustada para cerca de 3O0C, a fase O (oleosa) foi despejada em 18 L de uma solução aquosa de 0,1% (p/p) de álcool polivinílico (EG-40, Nippon Synthetic Chemical Industry Co., Ltd.) pré- 25 ajustada a cerca de 18°C, e foi emulsificada com um HOMOMIC LINE FLOW (Tokushu Kika Kogyo Corporation), um modo a preparar a emulsão O/A (óleo/água) (frequência de rotação de turbina: cerca de 7.000 rpm, e frequência de rotação de bomba de circulação: cerca de 2.000 rpm). Esta emulsão O/A (óleo/água) foi secada em água durante cerca de 3 horas, e peneirada através de uma peneira tendo uma abertura de 75 μιη, e então, as microcápsulas foram precipitadas e coletadas com uma centrífuga (H-600S; Kokusan Enshinki; frequência de rotação: cerca de 2.000 rpm, e taxa de fluxo de cerca de 600 ml/minuto) e coletadas. As microcápsulas coletadas foram 5 novamente dispersadas em uma pequena quantidade de água destilada, e peneiradas através de uma peneira tendo uma abertura de 90 μηι, e então, 17,2 g de manitol foram adicionados e secados por congelamento com um secador por congelamento (DFM - 05A-S, ULVAC), de um modo a obter o pó da microcápsula. O teor de acetato de leuprorelina no pó da microcápsula obtido 10 foi de 16,5%, e o rendimento foi de cerca de 73%. A partir destes resultados, foi verificado que o teor de acetato de leuprorelina na microcápsula foi de 19,4%.
Exemplo 22
A 31,5 g de acetato de leuprorelina, foram adicionados 130,08 15 g de metanol, para que fossem dissolvidos com aquecimento a cerca de 40°C, e então esta solução foi ajustada para 3O0C. A esta solução, foi adicionada uma solução de 111, 44 g de polímero de ácido DL-láctico (peso molecular médio ponderai: 26.300) e foram adicionados 7,06 g de ácido esteárico (1 vez mol de acetato de leuprorelina) na mistura de 195,09 g de diclorometano e 20 19,50 g de metanol, e foram misturados, com agitação, de um modo a que fosse preparada uma fase oleosa homogênea (fase O). Neste ponto, a quantidade de carga da droga é de 21,0%. Então, após a fase O (fase oleosa) ter sido ajustada para cerca de 3O0C, a fase O (oleosa) foi despejada em 25 L de uma solução aquosa de 0,1% (p/p) de álcool polivinílico (EG-40, Nippon 25 Synthetic Chemical Industry Co., Ltd.) pré-ajustada a cerca de 18°C, e foi emulsificada com um HOMOMIC LINE FLOW (Tokushu Kika Kogyo Corporation), um modo a preparar a emulsão O/A (óleo/água) (frequência de rotação de turbina: cerca de 7.000 rpm, e frequência de rotação de bomba de circulação: cerca de 2.000 rpm). Esta emulsão O/A (óleo/água) foi secada em água durante cerca de 3 horas, e peneirada através de uma peneira tendo uma abertura de 75 μηι, e então, as microcápsulas foram precipitadas e coletadas com uma centrífuga (H-600S; Kokusan Enshinki; frequência de rotação: cerca de 2.000 rpm, e taxa de fluxo de cerca de 600 ml/minuto) e coletadas. As 5 microcápsulas coletadas foram novamente dispersadas em uma pequena quantidade de água destilada, e peneiradas através de uma peneira tendo uma abertura de 90 μηι, e então, 17,2 g de manitol foram adicionados e secados por congelamento com um secador por congelamento (DFM - 05A-S, ULVAC), de um modo a obter o pó da microcápsula. O teor de acetato de 10 leuprorelina no pó da microcápsula obtido foi de 17,5%, e o rendimento foi de cerca de 78%. A partir destes resultados, foi verificado que o teor de acetato de leuprorelina na microcápsula foi de 20,2%.
Exemplo 23
A 33, 75 g de acetato de leuprorelina, foram adicionados 141, 31 g de metanol, para que fossem dissolvidos com aquecimento a cerca de 40°C, e então esta solução foi ajustada para 30°C. A esta solução, foi adicionada uma solução de 108, 68 g de polímero de ácido DL-láctico (peso molecular médio ponderai: 22.100) e foram adicionados 7,56 g de ácido esteárico (1 vez mol de acetato de leuprorelina) na mistura de 190,2 g de diclorometano e 19,02 g de metanol, e foram misturados, com agitação, de um modo a que fosse preparada uma fase oleosa homogênea (fase O). Neste ponto, a quantidade de carga da droga é de 22,5%. A fase O (fase oleosa) foi ajustada para cerca de 30°C, a fase O (oleosa) foi despejada em 25 L de uma solução aquosa de 0,1% (p/p) de álcool polivinílico (EG-40, Nippon Synthetic Chemical Industry Co., Ltd.) pré-ajustada a cerca de 18°C, e foi emulsificada com um HOMOMIC LINE FLOW (Tokushu Kika Kogyo Corporation), um modo a preparar a emulsão O/A (óleo/água) (frequência de rotação de turbina: cerca de 7.000 rpm, e frequência de rotação de bomba de circulação: cerca de
2.000 rpm). Esta emulsão O/A (óleo/água) foi secada em água durante cerca de 3 horas, e peneirada através de uma peneira tendo uma abertura de 75 μηι, e então, as microcápsulas foram precipitadas e coletadas com uma centrífuga (H-600S; Kokusan Enshinki; frequência de rotação: cerca de 2.000 rpm, e taxa de fluxo de cerca de 600 ml/minuto) e coletadas. As microcápsulas 5 coletadas foram novamente dispersadas em uma pequena quantidade de água destilada, e peneiradas através de uma peneira tendo uma abertura de 90 μηι, e então, 17,2 g de manitol foram adicionados e secados por congelamento com um secador por congelamento (DFM - 05A-S, ULVAC), de um modo a obter o pó da microcápsula. O teor de acetato de leuprorelina no pó da 10 microcápsula obtido foi de 18,4%, e o rendimento foi de cerca de 77%. A partir destes resultados, foi verificado que o teor de acetato de leuprorelina na microcápsula foi de 21,2%.
Exemplo 24
A 30 g de acetato de leuprorelina, foram adicionados 122, 68 g de metanol, para que fossem dissolvidos com aquecimento a cerca de 40°C, e então esta solução foi ajustada para 3O0C. A esta solução, foi adicionada uma solução de 113, 28 g de polímero de ácido DL-láctico (peso molecular médio ponderai: 22.100) e foram adicionados 6,725 g de ácido esteárico (1 vez mol de acetato de leuprorelina) na mistura de 198,2 g de diclorometano e 19,82 g de metanol, e foram misturados, com agitação, de um modo a que fosse preparada uma fase oleosa homogênea (fase O). Neste ponto, a quantidade de carga da droga é de 20%. Após a fase O (fase oleosa) ter sido ajustada para cerca de 3O0C, a fase O (oleosa) foi despejada em 25 L de uma solução aquosa de 0,1% (p/p) de álcool polivinílico (EG-40, Nippon Synthetic Chemical Industry Co., Ltd.) pré-ajustada a cerca de 18°C, e foi emulsificada com um HOMOMIC LINE FLOW (Tokushu Kika Kogyo Corporation), um modo a preparar a emulsão O/A (óleo/água) (frequência de rotação de turbina: cerca de 7.000 rpm, e frequência de rotação de bomba de circulação: cerca de
2.000 rpm). Esta emulsão O/A (óleo/água) foi secada em água durante cerca de 3 horas, e peneirada através de uma peneira tendo uma abertura de 75 μπι, e então, as microcápsulas foram precipitadas e coletadas com uma centrífuga (H-600S; Kokusan Enshinki; frequência de rotação: cerca de 2.000 rpm, e taxa de fluxo de cerca de 600 ml/minuto) e coletadas. As microcápsulas 5 coletadas foram novamente dispersadas em uma pequena quantidade de água destilada, e peneiradas através de uma peneira tendo uma abertura de 90 μηι. Então, 19,9 g de manitol foram adicionados e secados por congelamento com um secador por congelamento (DFM - 05A-S, ULVAC), de um modo a obter o pó da microcápsula. O teor de acetato de leuprorelina no pó da microcápsula 10 obtido foi de 15,4%, e o rendimento foi de cerca de 66%. A partir destes resultados, foi verificado que o teor de acetato de leuprorelina na microcápsula foi de 18,7%.
Exemplo 25
A 1,35 g de acetato de leuprorelina e 0,907 g de ácido 15 esteárico (1 vez mol de acetato de leuprorelina), foram adicionados 6,4 g de metanol, para que fossem dissolvidos com aquecimento a cerca de 40°C, e então esta solução foi ajustada para 3O0C. A esta solução, foi adicionada uma solução de 3,74 g de polímero de ácido DL-láctico (peso molecular médio ponderai: 21.800) em 6,5 g de diclorometano, e foram misturados, com 20 agitação, de um modo a que fosse preparada uma fase oleosa homogênea (fase O). Neste ponto, a quantidade de carga da droga é de 22,5%. Esta fase O (fase oleosa) foi então despejada em I L de uma solução aquosa de 0,1% (p/p) de álcool polivinílico (EG-40, Nippon Synthetic Chemical Industry Co., Ltd.) pré-ajustada a cerca de 18°C, e foi emulsificada com um homomisturador 25 (Tokushu Kika Kogyo Corporation), um modo a preparar a emulsão O/A (óleo/água) (frequência de rotação de turbina: cerca de 7.000 rpm). A emulsão O/A (óleo/água) foi secada em água durante cerca de 3 horas, e peneirada através de uma peneira tendo uma abertura de 75 μηι, e então, as microcápsulas foram precipitadas e coletadas com uma centrífuga (H-600S; Hitachi, Ltd.; frequência de rotação: cerca de 3.000 rpm). Às microcápsulas foi então adicionada água destilada para a lavagem, e estas foram novamente centrifugadas para que fossem precipitadas. Após a remoção do sobrenadante, 0, 635 g de manitol foram adicionados a estas, e a mistura foi dispersada com 5 uma pequena quantidade de água destilada. A dispersão foi então recuperada em um frasco cm formato de berinjela. Esta dispersão foi congelada, e secada por congelamento com um secador por congelamento (DF -01H, ULVAC), de um modo a que fosse obtido o pó da microcápsula. O teor de acetato de leuprorelina no pó da microcápsula obtido foi de 9,6%, e o rendimento foi de 10 cerca de 44%. A partir destes resultados, foi verificado que o teor de acetato de leuprorelina na microcápsula foi de 12,2%.
Exemplo 26
A 1,35 g de acetato de leuprorelina e 1,513 g de ácido esteárico (5 vezes mol de acetato de leuprorelina), foram adicionados 6,4 g de 15 metanol, para que fossem dissolvidos com aquecimento a cerca de 40°C, e então esta solução foi ajustada para 30°C. A esta solução, foi adicionada uma solução de 3,74 g de polímero de ácido DL-láctico (peso molecular médio ponderai: 21.800) em 6,5 g de diclorometano, e foram misturados, com agitação, de um modo a que fosse preparada uma fase oleosa homogênea 20 (fase O). Neste ponto, a quantidade de carga da droga é de 22,5%. Esta fase O (fase oleosa) foi então despejada em I L de uma solução aquosa de 0,1% (p/p) de álcool polivinílico (EG-40, Nippon Synthetic Chemical Industry Co., Ltd.) pré-ajustada a cerca de 18°C, e foi emulsificada com um homomisturador (Tokushu Kika Kogyo Corporation), um modo a preparar a emulsão O/A 25 (óleo/água) (frequência de rotação de turbina: cerca de 7.000 rpm). A emulsão O/A (óleo/água) foi secada em água durante cerca de 3 horas, e peneirada através de uma peneira tendo uma abertura de 75 μηι, e então, as microcápsulas foram precipitadas e coletadas com uma centrífuga (H-600S; Hitachi, Ltd.; frequência de rotação: cerca de 3.000 rpm). As microcápsulas foi então adicionada água destilada para a lavagem, e estas foram novamente centrifugadas para que fossem precipitadas. Após a remoção do sobrenadante, 0, 635 g de manitol foram adicionados a estas, e a mistura foi dispersada com uma pequena quantidade de água destilada. A dispersão foi então recuperada 5 em um frasco cm formato de berinjela. Esta dispersão foi congelada, e secada por congelamento com um secador por congelamento (DF -01H, ULVAC), de um modo a que fosse obtido o pó da microcápsula. O teor de acetato de leuprorelina no pó da microcápsula obtido foi de 5,3%, e o rendimento foi de cerca de 53%. A partir destes resultados, foi verificado que o teor de acetato 10 de leuprorelina na microcápsula foi de 6,5%.
Exemplo Experimental 6
Cada 59 mg do pó da microcápsula, preparado no Exemplo Comparativo 4, ou 59 mg do pó da microcápsula preparado no Exemplo 7 foram suspensos em cerca de 0,4 ml do veículo de dispersão e 15 subsequentemente administrados a um rato (dose de 9 mg, calculada como acetato de leuprorelina), e então as concentrações de acetato de leuprorelina no soro foram medidas. A transição da concentração sanguínea é mostrada na Figura 8. Para o período de 1 semana a 10 semanas após a administração, o nível de concentração sanguínea no Exemplo 7 foi consideravelmente mais 20 alto do que aquele do Exemplo Comparativo 2. Ou seja, uma adição do ácido esteárico pode resultar no aperfeiçoamento dos níveis de concentração sanguínea na parte inicial (de 24 horas a 1 mês após a administração_) e na parte de manutenção (1 mês ou posteriormente, após a administração). Exemplo Experimental 7
Cada 61 mg de pó da microcápsula preparado no Exemplo
Comparativo 5,61 mg do pó da microcápsula preparado no Exemplo 8, ou 59 mg do pó da microcápsula preparado no Exemplo 10 foi suspenso em cerca de 0, 4 ml do veículo de dispersão, e administrado subcutaneamente a um rato (dose de 8 mg calculada como acetato de leuprorelina), e então as concentrações de acetato de leuprorelina no soro foram medidas. A transição da concentração sanguínea é apresentada na Figura 9. No período de 4 semanas após a administração, o nível de concentração sanguínea do Exemplo 8 e do Exemplo 10 foi consideravelmente mais alto que aquele do Exemplo 5 Comparativo 3. Em adição, a seção oca no segundo dia após a administração observada no Exemplo 8, o Exemplo 10 manteve o alto nível e apresentou um padrão de concentração sanguínea mais favorável. Ou seja, um controle de uma quantidade de aditivo de ácido esteárico e uma dose de carga da droga podem prover o controle da taxa de liberação na parte inicial (de 24 horas a 1 10 mês após a administração) e fazer com que seja alcançado o padrão de concentração sanguínea ideal.
Exemplo Experimental 8
As razões de retenção de acetato de leuprorelina nos pós da microcápsula preparados no Exemplo 15, Exemplo 16, Exemplo 13, Exemplo 15 17 e Exemplo 18 foram calculados, respectivamente. Os resultados são apresentados na Tabela 3. O termo “ uma razão de retenção de acetato de leuprorelina “, como aqui referido, significa uma taxa calculada pela divisão de “ um teor de acetato de leuprorelina na microcápsula por “ uma quantidade de carga de acetato de leuprorelina”. Como mostrado na Tabela 3, uma 20 tendência altamente decrescente da razão de retenção foi observada após a quantidade de carga exceder a 23,5%.
Tabela 3
Exemplo Exemplo Exemplo Exemplo Exemplo 15 16 13 17 18 Razão molar de ácido esteárico 1 1 1 1 1 adicionado para acetato de leuprorelina Quantidade de carga de acetato de 20,5 21,5 22,5 23,5 24,5 leuprorelina [%] Razão de retenção de acetato de 90,2 89,3 91,0 63,7 76,1 leuprorelina [%] Exemplo Experimental 9
As razões de retenção de acetato de leuprorelina nos pós da microcápsula preparados no Exemplo Comparativo 4, Exemplo 11, Exemplo 12, Exemplo 13, Exemplo 14, Exemplo 25 e Exemplo 26, foram calculadas, respectivamente. Os resultados são apresentados na Tabela 4. Uma tendência decrescente de razão de retenção foi observada após a razão molar do ácido esteárico adicionado para o acetato de leuprorelina ter excedido a 1,5.
Tabela 4
Ex. Comp. Ex. 11 Ex. 12 Ex. 13 Ex. 14 Ex. 25 Ex. 26 4 Razão molar de ácido esteárico 0 0,25 0,5 1,0 1,5 3,0 5,0 adicionado para acetato de leuprorelina Quantidade de carga de acetato de 22,5 22,5 22,5 22,5 22,5 22,5 22,5 leuprorelina [%] Razão de retenção de acetato de 90,4 93,6 93,9 91,0 87,6 54,1 28,8 leuprorelina [%] Exemplo Experimental 10
59 mg do pó da microcápsula preparado no Exemplo
Comparativo 4, 54 mg do pó da microcápsula preparado no Exemplo Comparativo 6, 50 mg do pó da microcápsula preparado no Exemplo 19, 54 mg do pó da microcápsula preparado no Exemplo 20 e 55 mg do pó da microcápsula preparado no Exemplo 21 foram suspensos em cerca de 0,4 ml de veículo de dispersão, respectivamente, e administrados por via subcutânea a um rato (dose de 9 mg como acetato de leuprorelina, respectivamente) e então as concentrações de acetato de leuprorelina no soro foram medidas. Os resultados no nível sanguíneo máximo (Cmax) e AUC dentro de 24 horas após a administração, a AUC de 24 horas a um mês após a administração (parte inicial) e a concentração de soro no sexto mês após a administração são apresentados na Tabela 5. Como observado a partir da Tabela 5, a preparação dos Exemplo 19, 20 e 21, em que a quantidade da droga é de cerca de 20 a 22,5% e o ácido esteárico está contido, possuíam um alto nível sanguíneo e a AUC para a parte inicial, comparada com a preparação dos Exemplos Comparativos 4 e 6, em que a quantidade de carga da droga é de cerca de 20 a 22,5% e o ácido esteárico não está contido. Por um outro lado, a droga foi detectada a partir do sangue mesmo em 6 meses após a administração, e foi confirmado que a droga está sendo liberada durante um período de tempo prolongado. Ou seja, a transição do nível sanguíneo na parte inicial poderia ser aperfeiçoada, de um modo significativo através de que o ácido esteárico estivesse contido.
Tabela 5
Dentro de 24 horas após a Dentro de 24 horas em um Seis meses após a administração mês após a administração administração Cmax AUC AUC Concentração do [ng/ml] [ng semana/ml) [ng semana/ml) soro [ng/ml] Exemplo Comp. 4 49,07 0,67 1,71 1,02 Exemplo Comp. 6 129,97 1,56 2,30 1,17 Exemplo 19 220,63 3,48 15,01 0,39 Exemplo 20 132,63 1,95 7,06 0,84 Exemplo 21 268,50 4,43 19,77 0,35 Aplicabilidade Industrial
A composição de liberação prolongada da presente invenção
pode conter um alto conteúdo de substância fisiologicamente ativa e suprimir a liberação excessiva inicial da mesma e permitir uma taxa de liberação estável a longo termo.
Ou seja, a supressão da liberação excessiva inicial do peptídeo fisiologicamente ativo e a liberação estável da droga na parte inicial, após a administração, pode permitir com que seja alcançado, de um modo adicional, que a composição de liberação prolongada da presente invenção possa liberar, de um modo prolongado estável, a substância fisiologicamente ativa durante um período longo, de cerca de 60 a 400 dias após a administração, na concentração sanguínea eficaz.
De um modo adicional, como um conteúdo de uma substância fisiologicamente ativa na preparação é mais alta do que aquela de uma preparação convencional, um volume e peso da preparação de liberação prolongada total, requerido por dose unitária do ingrediente ativo, posa ser reduzida. Deste modo, a carga física pode ser aliviada em pacientes, tal que uma dor no momento da administração e a persistência após a administração, considerada devido a uma administração de uma preparação tendo um grande volume unitário.

Claims (69)

1. Composição de liberação prolongada, caracterizada pelo fato de que uma substância fisiologicamente ativa, que compreende um peptídeo fisiologicamente ativo solúvel em água é substancialmente uniformemente dispersada em uma microcápsula, que compreende um polímero e ácido láctico ou um sal do mesmo, e que uma substância fisiologicamente ativa está contida em uma quantidade de 15 a 35% (peso/peso) para as microcápsulas totais, e o peso molecular médio ponderai (PM) do polímero de ácido láctico é de cerca de 11.000 a cerca de 27.000.
2. Composição de liberação prolongada de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que o peso molecular médio ponderai (PM) do polímero de ácido láctico é qualquer um selecionado a partir de: (i) cerca de 11.600 a cerca de 20.000, e (ii) cerca de 19.000 a cerca de 27.000.
3. Composição de liberação prolongada de acordo com a reivindicação 2, caracterizada pelo fato de que o peso molecular médio ponderai (PM) do polímero de ácido láctico é (i) de cerca de 11.600 a cerca de 20.000, e que compreende manter um nível de droga no sangue eficaz durante um período de 60 dias a 130 dias, através da liberação in vivo da substância fisiologicamente ativa a partir da composição de liberação prolongada.
4. Composição de liberação prolongada de acordo com a reivindicação 2, caracterizada pelo fato de que o peso molecular médio ponderai (PM) do polímero de ácido láctico é (ii) de cerca de 19.000 a cerca de 27.000, e que compreende manter um nível de droga no sangue eficaz durante um período de cerca de 120 dias a 400 dias, através da liberação in vivo da substância fisiologicamente ativa a partir da composição de liberação prolongada.
5. Composição de liberação prolongada de acordo com a reivindicação I, caracterizada pelo fato de que a substância fisiologicamente ativa é um derivado de LH-RH.
6. Composição de liberação prolongada de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que a substância fisiologicamente ativa é um peptídeo da fórmula: <formula>formula see original document page 94</formula> em que, Y representa Dleu, Dala, DTrp, Dser (tBu), D2Nal ou Dhis (ImBzl) e Z representa NH-C2H5 ou Gly-NH2, ou um sal do mesmo.
7. Composição de liberação prolongada de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que a substância fisiologicamente ativa é um peptídeo da fórmula: <formula>formula see original document page 94</formula> ou um acetato do mesmo.
8. Composição de liberação prolongada de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que um conteúdo da substância fisiologicamente ativa contida é de 17 a 26% (peso/peso) para as microcápsulas totais.
9. Composição de liberação prolongada de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que é obtida através da dissolução do polímero de ácido láctico ou o sal do mesmo, em um primeiro solvente imiscível em água volátil, de um modo a preparar uma primeira solução, dissolver a substância fisiologicamente ativa, que compreende o peptídeo fisiologicamente ativo, solúvel em água, em um segundo solvente miscível em água, de um modo a preparar uma segunda solução, misturar a primeira solução resultante e a segunda solução resultante de um modo a preparar uma terceira solução, na qual o polímero de ácido láctico ou o sal do mesmo e uma substância fisiologicamente ativa são uniformemente dissolvidos, dispersando a terceira solução resultante em uma quarta solução, que compreende uma solução aquosa de um emulsificante, de um modo a preparar uma emulsão O/A, e remover o primeiro solvente e o segundo solvente a partir da microcápsula gerada.
10. Composição de liberação prolongada de acordo com a reivindicação 9, caracterizada pelo fato de que um solvente misto, no qual um terceiro solvente miscível em água é adicionalmente adicionado ao primeiro solvente, sendo usado como um solvente para a dissolução do polímero de ácido láctico ou de um sal do mesmo, na preparação da primeira solução.
11. Composição de liberação prolongada de acordo com a reivindicação 9, caracterizada pelo fato de que uma temperatura controlada do estágio de emulsificação é ajustada para de cerca de 15 a cerca de 35°C no estágio de remoção do primeiro solvente e do segundo solvente a partir da microcápsula.
12. Composição de liberação prolongada de acordo com a reivindicação 11, caracterizada pelo fato de que o controle de temperatura do estágio de emulsificação é efetuado através do ajuste da temperatura da emulsão O/A (óleo/água) para de cerca de 15 a 35°C.
13. Composição de liberação prolongada de acordo com a reivindicação 9, caracterizada pelo fato de que as respectivas temperaturas da terceira solução e da quarta solução na preparação da emulsão O/A (óleo/água) são de cerca de 15 a cerca de 35°C.
14. Composição de liberação prolongada de acordo com a reivindicação 9, caracterizada pelo fato de que o estágio de remoção do primeiro solvente e do segundo solvente a partir da microcápsula é executado através de um método de secagem em água.
15. Composição de liberação prolongada de acordo com a reivindicação 9, caracterizada pelo fato de que o primeiro solvente é diclorometano.
16. Composição de liberação prolongada de acordo com a reivindicação 9, caracterizada pelo fato de que o segundo solvente e/ou o terceiro solvente é um álcool inferior.
17. Composição de liberação prolongada de acordo com a reivindicação 16, caracterizada pelo fato de que o álcool inferior é metanol, etanol ou propanol.
18. Composição de liberação prolongada de acordo com a reivindicação 9, caracterizada pelo fato de que uma razão, em volume, do solvente imiscível em água e do solvente miscível em água na terceira solução é de 35: 65 a 55: 45.
19. Composição de liberação prolongada de acordo com a reivindicação 9, caracterizada pelo fato de que a concentração de polímero na primeira solução é de cerca de 33 a 45%, em peso.
20. Composição de liberação prolongada de acordo com a reivindicação 9, caracterizada pelo fato de que uma quantidade de carga da substância fisiologicamente ativa na preparação da terceira solução é de 17 a 50%, em peso.
21. Composição de liberação prolongada de acordo com a reivindicação 9, caracterizada pelo fato de que um conteúdo da substância fisiologicamente ativa contida é de 17 a 16% (peso/peso) para as microcápsulas totais.
22. Composição de liberação prolongada de acordo com a reivindicação 21, caracterizada pelo fato de que uma quantidade de carga da substância fisiologicamente ativa na preparação da terceira solução é de 19 a 38%, em peso.
23. Composição de liberação prolongada de acordo com a reivindicação 21, caracterizada pelo fato de que uma quantidade de carga da substância fisiologicamente ativa na preparação da terceira solução é de 20 a 23%, em peso.
24. Composição de liberação prolongada de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que a composição de liberação prolongada contém ainda um ácido graxo.
25. Composição de liberação prolongada de acordo com a reivindicação 24, caracterizada pelo fato de que o ácido graxo é pelo menos um selecionado a partir de ácido esteárico, ácido benzóico, ácido hidroxinafltóico, e ácido pamóico.
26. Composição de liberação prolongada de acordo com a reivindicação 24, caracterizada pelo fato de que uma razão do ácido graxo para as microcápsulas totais é de cerca de 0,01 a cerca de 50%, em peso.
27. Composição de liberação prolongada de acordo com a reivindicação 24, caracterizada pelo fato de que uma quantidade do ácido graxo a ser adicionada é de 0,1 a 10 moles em relação a um mol do peptídeo fisiologicamente ativo solúvel em água, ou o sal do mesmo.
28. Composição de liberação prolongada de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de ser facilmente dispersável em um meio de dispersão.
29. Composição de liberação prolongada de acordo com a reivindicação 28, caracterizada pelo fato de ser estável durante 24 horas, ou mais, após a dispersão no meio de dispersão.
30. Composição de liberação prolongada de acordo com a reivindicação 2, caracterizada pelo fato de que o peso molecular médio ponderai (PM) do polímero de ácido láctico é (i) de cerca de 11.600 a cerca de 20.000, em que uma razão do peso molecular médio ponderai (PM) para o número de peso molecular médio (Mn) é de mais do que 1,9.
31. Composição de liberação prolongada de acordo com a reivindicação 2, caracterizada pelo fato de que o peso molecular médio ponderai (PM) do polímero de ácido láctico é (ii) de cerca de 19.000 a cerca de 27.000, em que uma razão do peso molecular médio ponderai (PM) para o número de peso molecular médio (Mn) é de mais do que 1,5.
32. Composição de liberação prolongada de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que o polímero do ácido láctico é um ácido poliláctico ou um polilactídeo.
33. Composição de liberação prolongada de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que polímero de ácido láctico é o ácido poli-DL-láctico ou o poli-DL-lactídeo.
34. Composição de liberação prolongada de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que o polímero de ácido láctico é um polímero de ácido láctico-ácido glicólico.
35. Composição de liberação prolongada de acordo com a reivindicação 34, caracterizada pelo fato de que uma razão da composição de ácido láctico/ácido glicólico no polímero de ácido láctico-ácido glicólico é de60/40 a 99,9/0,1.
36. Composição de liberação prolongada de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que o em que o polímero de ácido láctico é um polímero contendo um polímero tendo um peso molecular de .000 ou menos, cujo conteúdo é de cerca de 5,0%, em peso, ou menos.
37. Composição de liberação prolongada de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que o polímero de ácido láctico é um polímero contendo um polímero tendo um peso molecular de 3.000 ou menos, cujo conteúdo é de cerca de 1,5%, em peso, ou menos.
38. Composição de liberação prolongada de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que o polímero de ácido láctico é um polímero contendo um polímero tendo um peso molecular de 1.000, ou menos, cujo conteúdo é de cerca de 0,1%, em peso, ou menos.
39. Composição de liberação prolongada, de acordo com a reivindicação 2, caracterizada pelo fato de que o peso molecular médio (PM) do polímero de ácido láctico é (i) de cerca de 11.600 as cerca de 20.000, em que o peso molecular médio ponderai (PM) do polímero de ácido láctico é de .12.000 a 19.000.
40. Composição de liberação prolongada de acordo com a reivindicação 2, caracterizada pelo fato de que o peso molecular médio ponderai (PM) do polímero de ácido láctico é (i) de cerca de 11.600 a cerca de 20.000, em que o peso molecular médio ponderai (PM) do polímero de ácido láctico é de 13.000 a 18.000.
41. Composição de liberação prolongada de acordo com a reivindicação 2, caracterizada pelo fato de que o peso molecular médio ponderai (PM) do polímero de ácido láctico é (ii) de cerca de 19.000 a cerca de 27.000, em que o peso molecular médio ponderai (PM) do polímero de ácido láctico é de 19. 500 a 26.500.
42. Processo para a preparação de uma composição de liberação prolongada de uma microcápsula contendo uma substância fisiologicamente ativa em de 15 a 35%, em peso, para as microcápsulas totais, caracterizado pelo fato de compreender os estágios de: (i) dissolver um polímero de ácido láctico ou um sal do mesmo em um primeiro solvente imiscível em água volátil, de um modo a preparar uma primeira solução, (ii) dissolver a substância fisiologicamente ativa, que compreende um peptídeo fisiologicamente ativo solúvel em água em um segundo solvente miscível em água, de um modo a preparar uma segunda solução, (iii) misturar a primeira solução resultante e a segunda solução resultante, de um modo a preparar uma terceira solução, na qual o polímero de ácido láctico ou o sal do mesmo e a substância fisiologicamente ativa são uniformemente dissolvidos, (iv) dispersar a terceira solução resultante em uma quarta solução, que compreende uma solução aquosa de um tensoativo, para preparar uma emulsão O/A, e (v) remover ο primeiro solvente e o segundo solvente a partir da microcápsula através de um método de secagem em água, em uma temperatura controlada de cerca de 15 a cerca de 35°C.
43. Processo de acordo com a reivindicação 42, caracterizado pelo fato de que o peso molecular médio ponderai (PM) do polímero de ácido láctico é de cerca de 11.600 a cerca de 20.000.
44. Processo de acordo com a reivindicação 42, caracterizado pelo fato de que o peso molecular médio ponderai (PM) do polímero de ácido láctico é de cerca de 19.000 a cerca de 27.000.
45. Processo de acordo com a reivindicação 42, caracterizado pelo fato de que um solvente misto, no qual um terceiro solvente, miscível em água, que é adicionalmente adicionado ao primeiro solvente, é usado como um solvente para a dissolução de um polímero de ácido láctico, ou um sal do mesmo, no estágio (i).
46. Processo de acordo com a reivindicação 42, caracterizado pelo fato de que as respectivas temperaturas da terceira solução e da quarta solução na preparação da emulsão O/A (óleo/água) são ajustadas para de cerca de 15 a cerca de 35°C.
47. Processo para a preparação de uma composição de liberação prolongada de acordo com a reivindicação 42, caracterizado pelo fato de que um ácido graxo ou um sal do mesmo é adicionalmente adicionado à primeira solução e/ou à segunda solução ou terceira solução.
48. Processo para a preparação de uma composição de liberação prolongada de acordo com a reivindicação 42, caracterizado pelo fato de que um ácido graxo, ou um sal do mesmo é dissolvido na segunda solução.
49. Processo para a preparação de uma composição de liberação prolongada de acordo com a reivindicação 42, caracterizado pelo fato de que uma quantidade de carga da substância fisiologicamente ativa na preparação da terceira solução é de 17 a 50%, em peso.
50. Processo para a preparação de uma composição de liberação prolongada de acordo com a reivindicação 42, caracterizado pelo fato de que um conteúdo da substância fisiologicamente ativa contida é de 17 a 26% (peso/peso) para as microcápsulas totais.
51. Processo para a preparação de uma composição de liberação prolongada de acordo com a reivindicação 50, caracterizado pelo fato de que uma quantidade de carga da substância fisiologicamente ativa na preparação da terceira solução é de 19 a 38%, em peso.
52. Processo para a preparação de uma composição de liberação prolongada de acordo com a reivindicação 50, caracterizado pelo fato de que uma quantidade de carga da substância fisiologicamente ativa na preparação da terceira solução é de 20 a 23%, em peso.
53. Processo para a preparação de uma composição de liberação prolongada de acordo com a reivindicação 42, caracterizado pela manutenção de um nível de droga no sangue eficaz durante um período de cerca de 60 dias a 130 dias através da liberação in vivo da substância fisiologicamente ativa a partir da composição de liberação prolongada.
54. Processo para a preparação de uma composição de liberação prolongada de acordo com a reivindicação 42, caracterizado pela manutenção de um nível de droga no sangue eficaz durante um período de cerca de 120 dias a 400 dias através da liberação in vivo da substância fisiologicamente ativa a partir da composição de liberação prolongada.
55. Composição de liberação prolongada de acordo com a reivindicação 2, caracterizada pelo fato de que o peso molecular médio (PM) do polímero de ácido láctico é (i) de cerca de 11.600 a cerca de 20.000, em que uma razão de uma concentração sanguínea máxima de um ingrediente ativo, dentro de 24 horas após a administração, a uma concentração sanguínea média do ingrediente ativo durante um período de 24 horas a um mês, após a administração, é de 2 a 50.
56. Composição de liberação prolongada de acordo com a reivindicação 2, caracterizada pelo fato de que o peso molecular médio ponderai (PM) do polímero de ácido láctico é (i) de cerca de 11.600 a cerca de 20.000, em que uma razão de uma concentração sanguínea máxima de um ingrediente ativo, dentro de 24 horas após a administração, para uma concentração sanguínea média do ingrediente ativo, durante um período de um mês a três meses, após a administração, é de 20 a 350.
57. Composição de liberação prolongada de acordo com a reivindicação 2, caracterizada pelo fato de que o peso molecular médio ponderai (PM) do polímero de ácido láctico é (i) de cerca de 11.600 a cerca de 20.000, em que a área sob a curva de concentração sanguínea - tempo (AUC) de um ingrediente ativo, dentro de 24 horas após a administração, calculada a partir da concentração sanguínea, é de 3% a 30% da AUC total.
58. Composição de liberação prolongada de acordo com a reivindicação 2, caracterizada pelo fato de que o peso molecular médio ponderai (PM) do polímero de ácido láctico é (i) de cerca de 11.600 a cerca de 20.000, em que a área sob a curva de concentração sanguínea -tempo (AUC) de um ingrediente ativo, durante um período de 24 horas a um mês, após a administração calculada a partir da concentração sanguínea, é de 40% a 80% da AUC total, e possui um perfil de liberação prolongada excelente.
59. Composição de liberação prolongada de acordo com a reivindicação 2, de acordo com a reivindicação 2, caracterizada pelo fato de que o peso molecular médio ponderai (PM) do polímero de ácido láctico é (i) de cerca de 11.600 a cerca de 20.000, em que a área sob a curva de concentração sanguínea - tempo (AUC) de um ingrediente ativo, durante um período de um mês a rês meses, após a administração, é de 10% a 35% da AUC total, e possui um excelente perfil de liberação prolongada.
60. Composição de liberação prolongada de acordo com a reivindicação 2, caracterizada pelo fato de que o peso molecular médio ponderai (PM) do polímero de ácido láctico (ii) é de cerca de 19.000 a cerca de 27.000, que possui uma razão de concentração sanguínea máxima de um ingrediente ativo, dentro de 24 horas após a administração a uma concentração sanguínea média do ingrediente ativo, durante um período de 24 horas a um mês, após a administração, é de 10 a 90.
61. Composição de liberação prolongada de acordo com a reivindicação 2, caracterizada pelo fato de que o peso molecular médio ponderai (PM) do polímero de ácido láctico é (ii) de cerca de 19.000 a cerca de 27.000, que possui uma razão da concentração sanguínea máxima de um ingrediente ativo, dentro de 24 horas após a administração, para uma concentração sanguínea média do ingrediente ativo, durante um período de tempo de um mês a seis meses, após a administração, é de 20 a 500.
62. Composição de liberação prolongada de acordo com a reivindicação 2, caracterizada pelo fato de que o peso molecular médio ponderai (PM) do polímero de ácido láctico é (ii) de cerca de 19.000 a cerca de 27.000, em que a área sob a curva de concentração sanguínea -tempo (AUC) do ingrediente ativo, dentro de 24 horas após a administração, calculada a partir da concentração sanguínea, é de 1% a 20% da AUC total.
63. Composição de liberação prolongada de acordo com a reivindicação 2, caracterizada pelo fato de que o peso molecular médio ponderai (PM) do polímero de ácido láctico é (ii) de cerca de 19.000 a cerca de 27.000, em que a área sob a curva de concentração sanguínea - tempo (AUC) de um ingrediente ativo, durante um período de 24 horas a um mês, 25 após a administração, calculada a partir da concentração sanguínea, é de 10% a 50% da AUC total, e possui um excelente perfil de liberação prolongada.
64. Composição de liberação prolongada de acordo cm a reivindicação 2,caracterizada pelo fato de que o peso molecular médio ponderai (PM) do polímero de ácido láctico é (ii) de cerca de 19.000 a cerca de 27.000, em que a área sob a curva de concentração sanguínea -tempo (AUC) de um ingrediente ativo, durante um período de um mês a seis meses, após a administração, é de 40% a 90% da AUC total, e possui um excelente perfil de liberação prolongada.
65. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende a composição de liberação prolongada como definida na reivindicação 1.
66. Agente profilático ou terapêutico para o câncer da próstata, hiperplasia prostática, endometriose, fibróide uterina, fibroma uterino, puberdade precoce, dismenorréia, ou câncer de mama, ou um agente contraceptivo, caracterizado pelo fato de que compreende a composição de liberação prolongada como definida na reivindicação 1.
67. Agente profilático para a recorrência pós-operatória do câncer de mama pré-menopausa, caracterizado pelo fato de que compreende a composição de liberação prolongada de acordo com a reivindicação 1.
68. Uso da composição de liberação prolongada como definida na reivindicação 1, caracterizado pelo fato de ser para a fabricação de um agente profilático ou terapêutico para o câncer da próstata, hiperplasia prostática, endometriose, fibróide uterino, fibroma uterino, puberdade precoce, dismenorréia ou câncer de mama, ou um agente contraceptivo.
69. Uso da composição de liberação prolongada como definida na reivindicação 1, caracterizado pelo fato de ser para a fabricação de um agente profilático para a recorrência pós-operatória de câncer de mama pré- monopausa.
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