BRPI0809220A2 - Método para a produção de derivado de ácido carboxílico quinolona - Google Patents
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Description
“MÉTODO PARA A PRODUÇÃO DE DERIVADO DO ÁCIDO CARBOXÍLICO QUINOLONA”
Campo da Invenção
A presente invenção refere-se a um método para a produção de um composto quinolona tendo elevada atividade antibacteriana e elevada segurança, na alta produção e de um modo simples.
Técnica Antecedente
De modo geral, um composto quinolona tem um substituinte de amina cíclica incluindo uma segunda porção de amino na posição 7 (ou uma posição equivalente a ela) do esboço quinolona. Tais compostos quinolona são de modo geral sintetizados por reação de um composto de amina cíclica com um composto de ácido quinolonacarboxílico 7- halogenado. A fim de realçar a especificidade do sitio de reação e produção, a porção de ácido carboxílico de um composto de ácido quinolonacarboxílico é transformada em uma porção de éster de ácido borofluórico ou uma porção de éster de ácido bórico, seguida pela reação com um composto de amina cíclica (veja Documentos de Patente de 1 a 3 e Documentos de não Patente de 1 a 4).
Além disso, de um ponto de vista industrial, tem havido métodos desenvolvidos para a produção de derivados de ácido quinolonacarboxílico com elevada eficiência; por exemplo, um método de produção em que um borato de alquila é empregado como um aditivo (Documento de Patente 4), e um método de um pote (Documento de Patente 5).
Documento de Patente 1: JP-A-1987-252772
Documento de Patente 2: JP-A-1988-316757
Documento de Patente 3: JP-A-1991-95177
Documento de Patente 4: JP-A-1993-294938
Documento de Patente 5: WO 2005/047260
Documento de não Patente 1: Majid M. Heravi e outros, Journal of Chemical Research, 2005, 579.
Documento de não Patente 2: Liu Ming-Liang e outros, Chinese Journal of New Drugs, 2004, 13, 12, 1130.
Documento de não Patente 3: Liu Ming-Liang e outros, Chinese Journal of Pharmaceuticals, 2004, 35, 3, 129.
Documento de não-Patente 4: Liu Ming-Liang e outros, Chinese Journal of Pharmaceuticals, 2004, 35, 7, 385.
Descrição da Invenção
Problemas a serem Resolvidos pela Invenção
Quando o método descrito no Documento de Patente 3 é empregado, um composto de amina de forma livre é reagido para produzir os derivados de ácido quinolonacarboxílico em uma alta produção (de 72 a 81%). De qualquer modo, os compostos de amina cíclica de forma livre têm menos estabilidade química e escassa manuseabilidade, os quais são problemáticos. E em seguida, quando um composto de amina cíclica em forma de sal, o 5 qual é excelente na estabilidade e na manuseabilidade, é empregado em uma reação, a produção do derivado de ácido quinolonacarboxílico (49%) não alcança a produção a qual é obtida pelo emprego de um composto de amina de forma livre. Deste modo, o uso de um tal sal de composto de amina também é ainda problemático em termos de produção industrial.
No método descrito no Documento de Patente 4, o não derivado de ácido 10 quinolonacarboxílico pode ser produzido ao mesmo tempo que quando um composto de sal de amina cíclica tendo uma alta estabilidade e alta manuseabilidade é empregado. Além disso, o método descrito no Documento de Patente 4 inclui uma etapa de transformação de uma porção de ácido carboxílico para um éster de ácido borofluórico pelo uso de um agente de sililação caro (isto é, através do éster de silila), preparando este incômodo método. Por 15 esse motivo, existe demanda para um método de produção o qual pode ser realizado de um modo simples.
Deste modo, um objeto da presente invenção é estabelecer um novo processo o qual é benéfico para o meio ambiente global, o processo empregando um composto de sal de amina cíclica de alta manuseabilidade, de alta estabilidade, o qual realiza a reação com elevada eficiência; prevenindo o uso de um agente de sililação caro; e reduzindo os resíduos do processo.
Meios para a Solução dos Problemas
Os inventores atuais têm executado estudos extensivos no processo acima mencionado, e tem constatado que por meio da admissão do composto representado pela 25 fórmula (2), um sal de amina cíclica, e um derivado de boro para reagir em um solvente na presença de uma base, os derivados de ácido quinolonacarboxílico podem ser eficientemente sintetizado em uma reação de um pote sem formar um éster de silila, desse modo realizando um método industrialmente vantajoso para a produção de um agente antibacteriano sintético com base em quinolona. A presente invenção tem sido efetuada com 30 base nesta descoberta.
A presente invenção é direcionada a um método para a produção de um composto representado pela fórmula (1): em que
R1 representa um grupo C1 a C6 de alquila opcionalmente substituído, um grupo C3 a C6 de cicloalquila opcionalmente substituído, um grupo de fenila opcionalmente substituído, ou um grupo de heteroarila opcionalmente substituído;
R2 representa um grupo de amino opcionalmente substituído, um átomo de
hidrogênio, um grupo de hidroxila, um grupo de tiol, um grupo de halogenometila, um grupo C1 a C6 de alquila, um grupo C2 a C6 de alquenila, um grupo C2 a C6 de alquinila, ou um grupo C1 a C6 de alcóxi;
cada um de R3 e R4 independentemente representa um grupo C3 a C6 de cicloalquila, um átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio, um grupo de fenila, um grupo C1 a C6 de alquila, um grupo C1 a C6 de alcóxi, um grupo C2 a C6 de alquenila, ou um grupo C2 a C6 de alquinila, em que o grupo de cicloalquila pode ter um grupo de amino como um substituinte; cada um do grupo de alquila, grupo de alcóxi, grupo de alquenila, e grupo de alquinila pode ser linear ou ramificado; e o grupo de alquila pode ter um ou mais substituintes selecionados do grupo consistido de um grupo de hidroxila, um grupo de amino, um átomo de halogênio, um grupo C1 a C6 de alquiltio, um grupo C1 a C6 de alcóxi, um grupo C3 a C6 de cicloalquila, um grupo C1 a C6 de alquilamino, um grupo C3 a C6 de cicloalquilamino, um grupo C1 a C6 de alcóxi, um grupo de fenila o qual pode ser substituído por um grupo C1 a C6 de alcóxi ou átomo de halogênio, um grupo de furila o qual pode ser substituído por um grupo C1 a C6 de alcóxi ou átomo de halogênio, e um grupo de tiazolila o qual pode ser substituído por um grupo C1 a C6 de alcóxi ou átomo de halogênio, ou R3 e R4 pode ser ligados um ao outro para formar
(a) estrutura de anel espiro de uma estrutura de anel de 3 a 6 membros incluindo o átomo de carbono no qual R3 e R4 são ligados, em que o anel espiro pode ter um átomo de 25 nitrogênio, um átomo de oxigênio, ou um átomo de súlfur, como um átomo membro de anel; o anel formado pode ser substituído por um átomo de halogênio, um grupo C1 a C6 de alquila, ou um grupo de amino; e o grupo de alquila pode ter um grupo selecionado do grupo consistido de um átomo de halogênio, um grupo C1 a C6 de alquila, e um grupo C1 a C6 de alcóxi, como um substituinte, ou (b) grupo exo-metileno ligado através de uma ligação dupla, em que o grupo exometileno pode ter um ou mais substituintes selecionados do grupo consistido de um grupo de hidroxila, um grupo de amino, um átomo de halogênio, um grupo Ci a C6 de alquiltio, e um grupo C1 a C6 de alcóxi;
“A” representa um átomo de nitrogênio ou uma estrutura parcial representada pela
seguinte fórmula:
(em que X2 representa um átomo de hidrogênio, um grupo de hidroxila, um grupo de ciano, um átomo de halogênio, um grupo C1 a C6 de alquila, um grupo C1 a C6 de alcóxi, um grupo de halogenometila, ou um grupo de halogenometóxi, em que X2 e o R1 acima mencionados podem ser integrados com uma parte do esboço, para formar um anel, e o anel formado pode ser um grupo C1 a C6 de alquila como um substituinte);
W representa -CHR5-, -O-, ou -NR6- (em que R5 representa um átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio, um grupo C1 a C6 de alquila, um grupo C3 a C6 de 15 cicloalquila, um grupo C2 a C6 de alquenila, um grupo C2 a C6 de alquinila, ou um grupo C1 a C6 de alcóxi; o grupo de cicloalquila pode ter um grupo de amino como um substituinte; o grupo de alquila pode ter um ou mais substituintes selecionados do grupo consistido de um grupo de hidroxila, um grupo de amino, um átomo de halogênio, um grupo C1 a C6 de alquiltio, e um grupo C1 a C6 de alcóxi; R5 e o R3 ou R4 acima mencionados podem juntos 20 formar um C3 a C6 cicloalcano ou um heterociclo de 5 a 7 membros saturados com um átomo de carbono ao quais estes Rs são ligados; e o cicloalcano formado ou heterociclo saturado pode ter um grupo C1 a C6 de alquila ou um grupo de amino como um substituinte, e R6 representa um átomo de hidrogênio, um grupo C1 a C6 de alquila, ou um grupo C3 a C6 de cicloalquila);
X1 representa um átomo de hidrogênio ou um átomo de halogênio;
Y representa um átomo de hidrogênio, ou um grupo de amino, um grupo C1 a C6 de alquila, um grupo Ci a C6 de alquilamino, um grupo C3 a C6 de cicloalquila, ou um grupo o qual pode ser facilmente transformado por meios químicos por um grupo de amino ou um grupo C-ι a C6 de alquilamino, estes grupos cada um sendo ligado a qualquer átomo de carbono do anel heterocíclico saturado; e
n é de 0 a 2, um sal deste, ou um hidrato do composto ou sal, caracterizado pelo fato de que o método compreende
admitir causar uma reação em uma mistura contendo um composto representado pela fórmula (2): (em que X representa um átomo de halogênio, e R11 R2, X11 e A têm os mesmos significados como acima definido), um sal de um composto representado pela fórmula (3):
(em que W, Y, R31 R41 e n têm os mesmos significados como acima definido), e um
derivado de boro em um solvente na presença de uma base, para desse modo, formar um composto de quelato de boro, e
remover uma porção de quelato de boro do composto de quelato de boro.
Efeitos da Invenção
De acordo com a presente invenção, um derivado de ácido quinolonacarboxílico é
convertido para um éster de ácido borofluórico ou um éster de ácido bórico deste, o qual tem reatividade realçada para a produção de um derivado de quinolona, e o derivado contendo boro formado é empregado como um material de partida da reação por condensação. Por esse motivo, o derivado contendo boro é condensado com um composto de sal de amina 15 cíclica tendo alta estabilidade e manuseabilidade na presença de uma base em uma mistura de reação. Este processo pode ser realizado de um modo simples sem isolar o derivado contendo boro, desse modo reduzindo a perda de isolamento. Uma vez que a reação por condensação pode ser realizada de uma maneira de um pote, a possível exposição de trabalhadores à intermediários nocivos pode ser reduzida, e o rendimento da produção pode 20 ser notavelmente realçado. Por esse motivo, de um ponto de vista industrial, um composto alvo representado pela fórmula (1) pode ser produzido em alta produção de um modo simples.
Melhores Modos para Executara Invenção
O composto de ácido quinolonacarboxílico empregado na presente invenção é representado pela fórmula (2): em que
R1 representa um grupo C1 a C6 de alquila opcionalmente substituído, um grupo C3 a C6 de cicloalquila opcionalmente substituído, um grupo de fenila opcionalmente substituído, ou um grupo de heteroarila opcionalmente substituído;
R2 representa um grupo de amino opcionalmente substituído, um átomo de hidrogênio, um grupo de tiol, um grupo de halogenometila, um grupo C1 a C6 de alquila, um grupo C2 a C6 de alquenila, um grupo C2 a C6 de alquinila, ou um grupo C-ι a C6 de alcóxi;
X representa um átomo de halogênio;
X1 representa um átomo de hidrogênio ou um átomo de halogênio; e
“A” representa um átomo de nitrogênio ou uma estrutura parcial representada pela seguinte formula:
(em que X2 representa um átomo de hidrogênio, um grupo de hidroxila, um grupo
de ciano, um átomo de halogênio, um grupo C1 a C6 de alquila, um grupo C1 a C6 de alcóxi, um grupo de halogenometila, ou um grupo de halogenometóxi, em que X2 e R1 podem ser integrados com uma parte do esboço, para formar um anel, e o anel formado pode ter um grupo C1 a C6 de alquila como um substituinte). Daqui em diante, o composto é referido como composto (2).
Quando R1 é um grupo C1 a C6 de alquila opcionalmente substituído, os exemplos
do substituinte incluem um átomo de halogênio, um grupo C1 a C6 de alquila, e um grupo C1 a C6 de alcóxi. Destes, um átomo de halogênio é preferido.
Quando R1 é um grupo C1 a C6 de alquila, o grupo de alquila pode ser linear ou ramificado. Os exemplos específicos incluem metila, etila, isopropila, sec-butila, e terc-butila.
Destes, etila e terc-butila são preferidos.
Quando R1 é um grupo C1 a C6 de alquila substituído por halogênio, a porção de alquila pode ser linear ou ramificada. Os exemplos específicos incluem metila, etila, propila, isopropila, butila, isobutila, sec-butila, e terc-butila. Destes, etila e terc-butila são preferidos. O átomo de halogênio o qual serve como um substituinte do grupo de alquila é preferivelmente um átomo de flúor ou um átomo de cloro, mais preferivelmente um átomo de flúor. Os exemplos de tais grupos de alquila substituídos por halogênio incluem fluorometila, trifluorometila, 1-fluoroetila, 2-fluoroetila, 2,2,2-trifluoroetila, 1,1-dimetil-2-fluoroetila, 1-metil5 1-(fluorometil)-2-fluoroetila, e 1,1-(difluorometil)-2-fluoroetila. Destes, 2-fluoroetila e 1,1- dimetil-2-fluoroetila são preferidos.
Quando R1 é um grupo C3 a C6 de cicloalquila opcionalmente substituído, exemplo do grupo de cicloalquila inclui ciclopropila, ciclobutila, e ciclopentila. Destes, ciclopropila é preferido. O substituinte do grupo de cicloalquila é preferivelmente um átomo de halogênio, 10 um grupo de metila, ou um grupo de fenila, mais preferivelmente um átomo de halogênio. O átomo de halogênio é preferivelmente um átomo de flúor ou um átomo de cloro, com um átomo de flúor sendo particularmente preferido. O número do substituinte no grupo de cicloalquila pode ser 1 ou 2, porém é preferivelmente 1. Em outras palavras, um grupo de monofluorociclopropila é preferido, com um 1,2-cis-2-fluorociclopropila sendo mais preferido, 15 um grupo de (1R, 2S)-2-fluorociclopropila sendo particularmente preferido.
Quando R1 é um grupo de fenila opcionalmente substituído, os exemplos do substituinte incluem um átomo de halogênio, um grupo Ci a C6 de alquila, e um grupo Ci a C6 de alcóxi. Destes, um átomo de halogênio é preferido.
Quando R1 é um grupo de fenila substituído por halogênio, o átomo de halogênio é preferivelmente um átomo de flúor ou um átomo de cloro, mais preferivelmente um átomo de flúor. O número de átomo de halogênio substituído no grupo de fenila é preferivelmente 1 ou
2. O grupo de fenila substituído por halogênio pode ter, além disso, um substituinte. O substituinte é preferivelmente amino, hidroxila, ou metila. Os exemplos de tais grupos de fenila substituída por halogênio opcionalmente substituído incluem um grupo de 2- 25 fluorofenila, um grupo de 4-fluorofenila, um grupo de 2,4-difluorofenila, e um grupo de 5- amino-2,4-dífluorofenila. Destes, um grupo de 2,4-difluorofenila e um grupo de 5-amino-2,4- difluorofenila são preferidos.
Quando R1 é um grupo de heteroarila opcionalmente substituído, o grupo de heteroarila pode ser um grupo heterocíclico aromático de 5 membros ou 6 membros tendo 30 um ou mais heteroatomos selecionados de entre um átomo de nitrogênio, um átomo de súlfur, e um átomo de oxigênio. Entre um tal grupo de heteroarila, um grupo heterocíclico aromático contendo nitrogênio de 5 ou 6 membros tendo 1 ou 2 átomos de nitrogênio é preferido. Os exemplos específicos incluem piridila, pirimidila, piridazinila, imidazolila, tiazolila, e oxazolila. Destes, piridila é preferido.
Quando R1 é um grupo de heteroarila opcionalmente substituído, os exemplos do
substituinte incluem um átomo de halogênio, um grupo C1 a C6 de alquila, e um grupo Ci a C6 de alcóxi. Destes, um átomo de halogênio é preferido. O átomo de halogênio é preferivelmente um átomo de flúor ou um átomo de cloro, mais preferivelmente um átomo de flúor. O número de átomo de halogênio substituído no grupo de heteroarila é 1 ou 2. Os exemplos preferíveis, além disso, incluem um grupo de amino e um grupo de hidroxila assim como um grupo de metila.
O grupo de heteroarila substituído por halogênio pode, além disso, ter um
substituinte. Um tal grupo de heteroarila substituído por halogênio opcionalmente substituído é preferivelmente um grupo de 6-amino-3,5-difluoropiridin-2-il.
O R1 acima mencionado é preferivelmente um grupo de ciclopropila ou um grupo de 1,2-cis-2-fluorociclopropila, mais preferivelmente um grupo de (1R, 2S)-2-fluorociclopropila. R2 representa um átomo de hidrogênio, um grupo de amino, um grupo de hidroxila,
um grupo de tiol, um grupo de halogenometila, um grupo C1 a C6 de alquila, um grupo C2 a C6 de alquenila, um grupo C2 a C6 de alquinila, ou um grupo C1 a C6 de alcóxi.
Quando R2 é um grupo de amino, o grupo de amino pode ter um ou dois grupos selecionados do grupo consistido de um grupo de formila, um grupo C1 a C6 de alquila, e um grupo C2 a C5 de acila, como substituintes.
Quando R2 é um grupo C1 a C6 de alquila, o grupo de alquila pode ser linear ou ramificado e é preferivelmente metila, etila, propila, ou isopropila, com metila sendo particularmente preferida.
Quando R2 é um grupo de halogenometila, o átomo de halogênio é preferivelmente um átomo de flúor, e o número de átomos de halogênio pode ser 1 a 3.
Quando R2 é um grupo de amino, um grupo de hidroxila, ou um grupo de tiol, estes grupos pode ser protegido por um grupo de proteção geralmente empregado.
Os exemplos de tais grupos de proteção incluem (substituído) grupos de alcoxicarbonila tal como terc-butoxicarbonila e 2,2,2-tricloroetoxicarbonila; (substituído) 25 grupos de aralquiloxicarbonila tais como benziloxicarbonila, p-metoxibenziloxicarbonila, e pnitrobenziloxicarbonila; (substituído) grupos de acila tais como acetila, metoxiacetila, trifluoroacetila, cloroacetila, pivaloíla, formila, e benzoíla; (substituído) grupos de alquila e (substituído) grupos de aralquila tais como terc-butila, benzila, p-nitrobenzila, pmetoxibenzila, e trifenilmetila; (substituído) ésteres tais como metoximetila, terc-butoximetila, 30 tetraidropianila, e 2,2,2-tricloroetoximetila; e (alquila- e/ ou aralquila substituída) grupos de silila tais como trimetilsilila, isopropildimetilsilila, e terc-butildifenilsilila. Compostos protegidos com um tal substituinte são particularmente preferidos como intermediários para a produção de derivados do ácido carboxílico quinolona.
Os exemplos do grupo C1 a C6 de alcóxi incluem metóxi, etóxi, propóxi, e butóxi. Destes, metóxi é preferido.
O grupo C2 a C6 de alquenila ou o grupo C2 a C6 de alquinila preferivelmente tem dois átomos de carbono. Entre os R2S acima mencionados, um átomo de hidrogênio, um grupo de amino, um grupo de hidroxila, um grupo de metila, e um grupo de metóxi são preferidos, com um átomo de hidrogênio e um grupo de amino sendo particularmente preferido.
X representa um átomo de halogênio, e X1 representa um átomo de hidrogênio ou um átomo de halogênio. Os exemplos de tais átomos de halogênio incluem um átomo de flúor, um átomo de cloro, um átomo de bromo, e um átomo de iodo. X1 é preferivelmente um átomo de hidrogênio ou um átomo de flúor.
“A” representa um átomo de nitrogênio ou uma estrutura parcial representada pela fórmula (II):
(X2 representa um átomo de hidrogênio, um grupo de hidroxila, um grupo de ciano, um átomo de halogênio, um grupo C1 a C6 de alquila, um grupo C1 a C6 de alcóxi, um grupo de halogenometila, ou um grupo de halogenometóxi).
Quando A é uma estrutura parcial representada pela fórmula (II) e X2 é um a grupo 15 C1 a C6 de alquila, o grupo de alquila pode ser linear ou ramificado, e é preferivelmente metila, etila, propila, ou isopropila. Destes, metila e etila são mais preferidos, com metila sendo ainda mais preferido. O grupo C1 a C6 de alcóxi pode ser um grupo de alcóxi derivado do grupo de alquila acima mencionado. Entre tais grupos, um grupo C1 a C3 de alquila e um grupo C1 a C3 de alcóxi são preferidos, com metila e metóxi sendo particularmente 20 preferidos.
O átomo de halogênio é preferivelmente um átomo de flúor ou um átomo de cloro, mais preferivelmente um átomo de flúor. O átomo de halogênio do grupo de halogenometila é preferivelmente um átomo de flúor ou um átomo de cloro, mais preferivelmente um átomo de flúor. Os exemplos do grupo de halogenometila incluem fluorometila, difluorometila, e 25 trifluorometila. Similarmente, o átomo de halogênio do grupo de halogenometóxi é preferivelmente um átomo de flúor ou um átomo de cloro, mais preferivelmente um átomo de flúor. Os exemplos do grupo de halogenometóxi incluem fluorometóxi, difluorometóxi, e trifluorometóxi.
Quando A é uma estrutura parcial representada pela fórmula (II), X2 e R1 pode 30 formar uma estrutura cíclica junto com uma parte do esboço da quinolona (estrutura de 3 átomos: isto é, o átomo de carbono ao qual X2 é ligado, o átomo de nitrogênio ao qual R1 é ligado, e o átomo de carbono para o qual ambos do formador de átomo de carbono e o último átomo de nitrogênio são ligados). O anel deste modo formado é preferivelmente um anel de 5 a 7 membros e pode ser saturado ou não saturado. A estrutura cíclica pode ter um átomo de oxigênio, um átomo de nitrogênio, ou um átomo de súlfur, como um átomo membro de anel e pode ser, além disso, substituído por um grupo C1 a C6 de alquila como mencionado em relação a X2. Preferivelmente, a estrutura cíclica tem um átomo de oxigênio e é preferivelmente substituído por um grupo de metila. Um exemplo de tais estruturas 5 preferidas é -0-CH2-CH(-CH3)-, no qual o átomo de carbono na extremidade direita é ligado a um átomo de nitrogênio.
Quando A é uma estrutura parcial representada pela fórmula (II) e o X2 substituinte não forma uma estrutura cíclica, X2 é preferivelmente metila, etila, metóxi, difluorometóxi, ciano, um átomo de flúor, ou um átomo de cloro, de forma particular preferivelmente metila, metóxi, ou difluorometóxi.
Quando Aé uma estrutura parcial representada pela fórmula (II) e o X2 substituinte forma uma estrutura cíclica, a estrutura cíclica é preferivelmente um esboço de ácido de 2,3- diidro-3-metil-7-oxo-7H-pirido[1,2,3-de][1,4]benzoxazina-6-carboxílico. Entre tais esboços, esboço de 3-(S)-metilpiridobenzoxazina é particularmente preferido.
De acordo com o método da presente invenção, um substituinte de amino cíclico
tendo uma porção de amino é introduzido na posição 7 ou um sitio equivalente do composto de quinolon do composto (3). Os exemplos de tais substituintes incluem (7S)-7-amino-7- metilspiro[2.4]ept-5-il, 3-metilaminopiperidin-1-il, 4-metilpiperazin-1-il, e os seguintes substituintes.
Me^
HN N— Me-N N— Et-N N— HN N— HN N— HN N—
Me Et Me
Me-N N— N— HN N— HN N— HN N— HN N—
y w ■ y ■ y ‘ '
t>. o- ■c- ·/t>.
u^Cn: <t>- cp”
c“x>
2\y- ■'^-'^>-,"'^0·-·.
N- N
Ph
H,N
20
N- H2N' γ-Λ H2N^Va H*N ' ,N
rN- Γ N- 2 I N- L Entre eles, os preferidos são os seguintes grupos. Me
Por esse motivo, o composto (3), o qual é um composto de amina cíclica capaz de fornecer estes substituintes, é preferivelmente empregado no método da presente invenção.
Não limitação particular é imposta no sal do composto (3), já que o sal é farmaceuticamente aceitável. Os exemplos do sal incluem sais de ácido mineral tais como hidrocloretos, hidrobrometos, hidroiodetos, fosfatos, nitratos, e sulfatos; benzoatos; sais de ácido sulfônico orgânico tais como metanesulfonatos, 2-hidroxietanesulfonatos, e ptoluenosulfonatos; e sais carboxílicos orgânicos tais como acetatos, propionatos, oxalatos, malonatos, sucinatos, glutaratos, adipatos, tartaratos, maleatos, malatos, e mandelatos.
A base pode ser orgânica ou inorgânica. Os exemplos da base, os quais podem ser empregados na presente invenção incluem hidróxidos, carbonatos, hidrogencarbonatos, e alcóxidos de um metal de álcali ou um metal alcalino terroso (por exemplo, sódio, potássio, lítio, magnésio, ou cálcio); hidretos de metal tais como hidreto de sódio, hidreto de potássio, e hidreto de lítio; reagentes de alquillítio tais como n-butillítio, metillítio, diisopropilamida de lítio; aminas terciárias tais como trimetilamina, trietilamina, tributilamina, e N,Ndiisopropiletilamina; e compostos heterocíclicos tais como 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (DBU), 1,8-diazabiciclo[4.3.0]non-5-eno (DBN), dimetilanilina, N-metilmorforina, piridina, e Nmetilpiridina. Destas, aminas terciárias tais como trimetilamina, trietilamina, tributilamina, e Ν,Ν-diisopropiletilamina, e compostos heterocíclicos tais como 1,8-diazabiciclo[5.4.Ojundec7-eno (DBU), 1,8-diazabiciclo[4.3.0]non-5-eno (DBN), dimetilanilina, N-metilmorforina, piridina, e N-metilpiridina são preferidas, com trietilamina sendo particularmente preferida. A base é de modo geral empregada em uma quantidade, com relação à quantidade do composto (2), 3 a 10 vezes por mole (relação por mole), de forma particular preferivelmente empregado em uma quantidade de 4 a 6 vezes por mole (relação por mole). Não limitação particular é imposta no solvente empregado na presente invenção, já que não impede a reação. Os exemplos de solventes de hidrocarbono incluem n-hexano, npentano, benzeno, tolueno, xileno, clorobenzeno, e xileno. Os exemplos de solventes de álcool incluem metanol, etanol, propanol, isopropanol (IPA)1 n-butanol, e t-butanol. Os 5 exemplos de solventes de éter incluem éter de dietila, éter de diisopropila (IPE), éter de tbutila de metila (MTBE), tetraidrofurano (THF), éter de metila de ciclopentila, dimetoxietano, e 1,4-dioxano. Os exemplos de solventes de amida incluem dimetilformamida (DMF), dimetilacetamida (DMAc)1 e N-metil-2-pirrolidona (NMP). Os exemplos de solventes de uréia cíclica incluem 1,3-dimetil-2-imidazolidinona (DMI), e 1,3-dimetil-3,4,5,6-tetraidro-2(1H)10 pirimidinona (DMPU). Os exemplos de solventes de haloidrocarbono incluem clorofórmio, cloreto metileno, e 1,2-dicloroetano (EDO). Os exemplos do solvente, além disso, incluem sulfóxido de dimetila (DMSO)1 sulforano, acetonitrilo, ésteres de acetato, e acetona. Estes solventes podem ser empregados separadamente ou em combinação de duas ou mais espécies. Entre estes solventes, os solventes de amida incluem dimetilformamida (DMF), 15 dimetilacetamida (DMAc), e N-metil-2-pirrolidona (NMP), e acetonitrilo são preferidos, com o acetonitrilo sendo particularmente preferido. A quantidade de solvente, a qual não pode ser predeterminada inequivocadamente, é de modo geral, de cerca de 1 a cerca de 100 vezes em peso com relação àquele do composto (2), preferivelmente de cerca de 5 a cerca de 15 vezes em peso.
O derivado de boro é preferivelmente um composto de trialogenoboro, mais
preferivelmente um composto de trifluoroboro. O trifluoroboro é preferivelmente empregado na forma de um complexo de éter. Os exemplos de tais complexos de éter incluem complexo de éter de dietila e complexo de tetraidrofurano. O derivado de boro é de modo geral empregado em uma quantidade, com relação à quantidade de composto (2), 1 a 10 vezes 25 em mole (relação por mole), de forma particular preferivelmente empregado em uma quantidade de 1,5 a 3 vezes em mole (relação por mole).
No método da presente invenção, um sal de amina terciária está preferivelmente presente na mistura de reação. Entre tais sais, sais por adução de ácido de amina terciária são preferivelmente empregados. Não limitação particular é imposta na amina terciária, já 30 que a amina é terciária natural, e quaisquer das aminas alifáticas, aminas aromáticas, aminas heterocíclicas saturadas ou não saturadas, e aminas complexas destas podem ser empregadas. Os exemplos da amina terciária incluem a trialquilaminas acima mencionadas (por exemplo, trietilamina, Ν,Ν-dietilisopropilamina, e tributilamina); dialquilarilaminas (por exemplo, dimetilanilina e dietilanilina); N-metilmorforina; e N-metilpiperidina. O ácido, o qual 35 forma os sais por adução de ácido pode ser um ácido inorgânico ou um ácido orgânico. Os exemplos do ácido incluem ácidos inorgânicos tais como ácido hidroclórico e ácido sulfúrico; ácidos carboxílicos orgânicos tais como ácido fómnico, ácido acético, ácido propiônico, ácido butírico, ácido oxálico, e ácido malônico; e ácidos sulfônicos tais como ácido ptoluenosulfônico, ácido benzenosulfônico, ácido metanesulfônico, ácido naftalenesulfônico, ácido trifluorometanesulfônico, e ácido canforsulfônico. Entre estes sais, sais inorgânicos são preferidos, e, por exemplo, hidrocloretos são preferivelmente empregados. De modo 5 geral, a quantidade do sal de amina terciária empregada com relação àquela do composto (2) é preferivelmente de cerca de 1 a 10 vezes em mole (relação por mole), de forma particular preferivelmente 1,5 a 3 vezes em mole (relação por mole).
O sal de amina terciária é preferivelmente adicionado, particularmente quando o ácido, o qual forma o composto de sal de amina cíclica para introduzir um substituinte é um ácido fraco.
A temperatura de reação pode estar na categoria de uma faixa da temperatura ambiente para o ponto de ebulição do solvente. A reação se completa em um período de cerca de 30 minutos a 78 horas.
Por meio do procedimento acima mencionado, um composto de ácido carboxílico de quinolona em que a porção de ácido carboxílico foi transformada para um substituinte de quelato de boro é produzido. O substituinte de quelato de boro é removido por meio de hidrólise após conclusão da reação com uma amina cíclica. Quando o grupo de amino foi protegido, o grupo de amino é desprotegido, por meio do que um composto quinolona de interesse, pode ser produzido. Não limitação particular é imposta nas condições sob o qual hidrolisa remover um substituinte de boro é realizado, e a hidrólise é realizada, de modo geral, sob as condições empregadas. Por exemplo, a hidrólise pode ser realizada em um solvente alcoólico hidratado contendo metanol, etanol, etc., ou em um solvente de amida hidratada contendo dimetilformamida (DMF), dimetilacetamida (DMAc), N-metil-2-pirrolidona (NMP), etc. com aquecimento. A reação é preferivelmente realizada em uma temperatura entre 80°C e o ponto de ebulição do solvente empregado. A desproteção pode ser realizada sob as condições adequadas dependendo do grupo de proteção empregado. Por exemplo, o hidrolisado acima mencionado é submetido à hidrogenólise ou tratamento com ácido hidroclórico concentrado. Após a conclusão da reação, a mistura de reação é alcalinizada com, por exemplo, hidróxido de sódio aquoso, e neutralizado com um ácido apropriado tal como ácido hidroclórico. Os cristais precipitados são recuperados por meio de filtragem, ou extraídos com um solvente tal como clorofórmio. O composto, deste modo, produzido é purificado por meio de, por exemplo, dissolução em um solvente apropriado para recristalização, por meio da qual um composto quinolona de interesse pode ser produzido.
Exemplos
A presente invenção deve ser próxima ao descrito de forma detalhada por meio dos
exemplos, a qual não deve ser interpretada como limitação da invenção também.
Exemplo 1 Diirato de ácido 7-í(7S)-7-Amino-7-metilspiror2.41hept-5-in-1.4-diidro-6-fluoro-1- r(1R.2SV2-fluorociclopropin-8-metóxi-4-oxo-3-auinolinacarboxílico
Uma solução de acetonitrilo (800 mL) contendo ácido 6,7-difluoro-1,4-diidro-1- [(1R,2S)-2-fluorociclopropil]-8-metóxi-4-oxo-3-quinolinacarboxílico (90 g), diidrocloreto 5 benzil-(7S)-7-metil-5-azaspiro[2.4]heptan-7-amina (90 g), trietilamina (39,9 mL), e complexo de trifluoreto-tetraidrofurano de boro (63,4 mL) foram agitados em temperatura ambiente durante 30 minutos. O complexo de trifluoreto-tetraidrofurano de boro (6.3 mL) foi, além disso, adicionado à solução, seguido por agitação durante uma hora na mesma temperatura. A trietilamina (159,5 mL) foi, além disso, adicionada à mistura de reação, seguida por 10 agitação em temperatura ambiente durante 16 horas. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, e o metanol (900 mL) foi adicionado ao resíduo. A mistura foi refluxada durante 6 horas. Após resfriamento a temperatura ambiente, a mistura foi agitada a 40°C durante 5 horas sob hidrogênio na presença de 5% de Pd-C (4,5 g). Subsequentemente, a trietilamina (90 mL) e a água (225 mL) foram adicionadas a mistura de reação deste modo obtida, 15 seguida por agitação a 40°C durante uma hora. O Pd-C foi removido por meio de filtragem, e o líquido filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. A água (720 mL) e o metanol (180 mL) foram adicionados ao resíduo, e o pH do produto foi ajustado para 8 pelo uso de 5N de solução de hidróxido de sódio aquosa. A mistura deste modo obtida foi agitada a 60°C durante 40 minutos, e o pH do produto foi ajustado para 7 pelo uso de 5N de solução de 20 hidróxido de sódio aquosa, seguida por agitação em temperatura ambiente durante uma hora. Os cristais deste modo produzidos foram recuperados por meio de filtragem e secos, para desse modo produzir 120,9 g do composto título como cristais marrom claro (produção: 91%).
1H-NMR(400MHz,0,1 N-NaOD) Ôppm: 0,48-0,56(2H,m), 0,66-
0,76(2H,m),1,12(3H,s), 1,42-1,63(2H,m), 3,55(3H,s),3,59-3,72(4H,m),3.98-4,03(1 H,m), 4,79- 5,03(1 H,m),7,65(1 H,d, J=13,9Hz),8,44(1 H,s)
Análise elementar: Cale. C;,5.38%, H;5,93%, N;9,07%
Obsd. C;55,19%, H;5,98%, N;9,19%
Exemplo 2
Diidrato de ácido 7-r(7S)-7-Amino-7-metilsDiroí2.41hept-5-il1-1.4-diidro-6-fluoro-1-
IY1R.2S)-2-fluorociclopropifl-8-nnetóxi-4-oxo-3-auinolinacarboxílico
Uma solução de acetonitrilo (24 mL) contendo ácido 6,7-difluoro-1,4-diidro-1- [(1R,2S)-2-fluorociclopropil]-8-metóxi-4-oxo-3-quinolinacarboxílico (3 g), diidrocloreto (7S)-7- metil-5-azaspiro[2.4]heptan-7-amina (3 g), trietilamina (1,34 mL), e complexo de trifluoreto35 tetraidrofurano de boro (2.68 g) foram agitados em temperatura ambiente durante 30 minutos. O complexo de trifluoreto-tetraidrofurano de boro (0,27 g) foi, além disso, adicionado a solução, seguido por agitação durante uma hora na mesma temperatura. A trietilamina (5,37 mL) foi, além disso, adicionada à mistura de reação, seguida por agitação em temperatura ambiente durante 5 horas. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, e o metanol (30 mL) foi adicionado ao resíduo. A mistura foi refluxada durante 2 horas, e o solvente foi evaporado. 90% de metanol hidratado foram adicionados ao resíduo, e o pH do 5 produto foi ajustado para 8 pelo uso de 5N de hidróxido de sódio aquoso. A mistura deste modo obtida foi agitada a 60°C durante 40 minutos, e o pH do produto foi ajustado para 7 pelo de uso de 5N de solução de hidróxido de sódio aquosa, seguida por agitação a 5°C durante 16 horas. Os cristais deste modo produzidos foram recuperados por meio de filtragem e secos, para desse modo produzir 4,23 g do composto título (produção: 93%). Os 10 dados espectrais deste composto coincidem com aqueles obtidos no Exemplo 1.
Exemplo 3
Diidrato de ácido 1-Ciclopropil-1.4-diidro-6-fluoro-8-metóxi-7-(3-metilaminopiperidin1-i0-4-oxo-3-quinolinacarboxílico
Uma solução de acetonitrilo (30 mL) contendo ácido 1-ciclopropil-6,7-difluoro-1,4- diidro-8-metóxi-4-oxo-3-quinolinacarboxílico (3 g), diidrocloreto de 3-metilaminopiperidina (2.1 g), trietilamina (1,43 mL), e complexo de trifluoreto-tetraidrofurano de boro (2,84 g) foram agitados em temperatura ambiente durante 2 horas. Atrietilamina (5,71 mL) foi, além disso, adicionada à mistura de reação, seguida por agitação em temperatura ambiente durante 24 horas. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, e o metanol (30 mL) foi adicionado ao resíduo. A mistura foi refluxada durante 6 horas, e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. 80% de metanol hidratado (30 mL) foram adicionados ao resíduo, e o pH do produto foi ajustado para 8 pelo uso de 5N de solução de hidróxido de sódio aquosa, seguida por agitação em temperatura ambiente durante 16 horas. Os cristais deste modo produzidos foram recuperados por meio de filtragem e secos, para deste modo produzir 3,98 g do composto título (produção: 92%).
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6) ôppm: 0,90-1,31(4H,m),1,31-2,12(4H,m),2,67- 3,71 (5H,m),3,77(3H,s),3,98-4,09(1 H,m),7,85(1 H,d, J=11,1 Hz),8,8(1 H,s)
Análise elementar: Cale. C;56,69%, H;6,62%, N;9,74%
Obsd. C;56,48%, H;6,63%, N;9,86%
Exemplo 4
Hidrato de Ά ácido 1-Ciclopropil-1.4-diidro-6-fluoro-8-metóxi-7-(3-metil-1- pÍperazinil)-4-oxo-3-auinolinacarboxílico
Uma solução de acetonitrilo (30 mL) contendo ácido de 1-ciclopropil-6,7-difluoro1,4-diidro-8-metoxi-4-oxo-3-quinolinacarboxílico (3 g), diidrocloreto de 2-metilpiperazina (1,93 g), trietilamina (1.43 mL), e o complexo de trifluoreto-tetraidrofurano de boro (2.84 g) foram agitados em temperatura ambiente durante uma hora. A trietilamina (5.71 mL) foi, além disso, adicionada à mistura de reação, seguida por agitação em temperatura ambiente durante 24 horas. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, e o metanol (30 mL) foi adicionado ao resíduo. A mistura foi refluxada durante 5 horas, e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. 80% de metanol hidratado (30 mL) foram adicionados ao resíduo, e o pH do produto foi ajustado para 7 pelo uso de 5N de solução de hidróxido de sódio aquosa, 5 seguida por agitação em temperatura ambiente durante 16 horas. Os cristais deste modo produzdos foram recuperados por meio de filtragem e secos, para deste modo produzir 3,55 g do composto título (produção: 91%).
1H-NMR(400MHz,CDCI3) δρριτι: 1,02-1,31(7H,m),2,92-3,53(7H,m),3,77(3H,s),3,91- 4,11(1H,m),7,85(1H,d,J=12,3Hz),8,79(1H,s)
Análise elementar: Cale. C;59,37%, H;6.03%, N; 10,93%
Obsd. C;59,49%, H;5,77%, N;11,03%
Exemplo 5
Ácido de 9-Fluoro-(3SVmeti-10-(4-metilpiperazin-1-in-7-oxo-2.3-diidro-7Hpiridofl .2,3-de1-1.4-benzoxazina-6-carboxílico Uma solução de acetonitrilo (30 mL) contendo ácidos de 9,10-difluoro-(3S)-metil-7-
oxo-2,3-diidro-7H-pirido[1,2l3-de]-1,4-benzoxazina-6-carboxílico (3 g), diidrocloreto de 4- metilpiperazina (2,22 g), trietilamina (1,43 mL), e o complexo de trifluoreto-tetraidrofurano de boro (2,84 g) foram agitados em temperatura ambiente durante 30 minutos. A trietilamina (5.71 mL) foi, além disso, adicionada à mistura de reação, seguida por agitação em 20 temperatura ambiente durante 24 horas. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, e o metanol (30 mL) foi adicionado ao resíduo. A mistura foi refluxada durante 24 horas, e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O etanol (15 mL) foi adicionado ao resíduo, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 16 horas. Os cristais deste modo produzidos foram recuperados por meio de filtragem e secos, para deste modo produzir 3,55 25 g do composto título (produção: 92%).
1H-NMR(400MHz,CDCI3) ôppm: 1,63(3H,d,J=7Hz),2,38(3H,s),2,54-2,60(4H,m),3,40- 3,44(4H,m),4,35-4,52(3H,m),7,76(1H,d,J=11,8Hz),8,64(1H,s)
Análise elementar: Cale. C;59,82%, H;5,58%, N;11,63%
Obsd.C; 60,01%, H;5,69%, N;11,53%
Exemplo 6
Ácido 7-r(3R)-3-H-terc-Butoxicarbonilaminociclopropin-pirrolidin-1-in-1-r(1R.2SV2- fluorociclopropin-1.4-diidro-8-metóxi-4-oxo-3-auinolinacarboxílico
Uma solução de acetonitrilo (45 mL) contendo ácido de 7-fluoro-1-[(1R,2S)-2- fluorociclopropil]-8-metóxi-4-oxo-1,4-diidro-3-quinolinacarboxílico (3 g), hidrocloreto de trietilamina (2,8 g), e o complexo de trifluoreto-tetraidrofurano de boro (2,84 g) foram agitados em temperatura ambiente durante 30 minutos. O sal oxálico de ácido de terc-Butila {1-[(3R)-pirrolidin-3-il]ciclopropil}carbamato (3,54 g) e a trietilamina (5.71 mL) foram, além disso, adicionados a mistura de reação, seguidos por agitação durante 10 horas na mesma temperatura. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, e o metanol (30 mL) foi adicionado ao resíduo. A mistura foi refluxada durante 12 horas, e o solvente foi evaporado 5 sob pressão reduzida. 80% de metanol hidratado (20 mL) foram adicionados ao resíduo, e o pH do produto foi ajustado para 7 pelo uso de 5N de solução de hidróxido de sódio aquosa, seguida por agitação a 60°C durante 30 minutos e em temperatura ambiente durante 16 horas. Os cristais deste modo produzidos foram recuperados por meio de filtragem e secos, para deste modo produzir 4,79 g do composto título (produção: 94%).
1H-NMR(400MHz,CDCI3) 5ppm: 0,68-0,95(4H,m), 1,29-1,58(2H,m),1,42(3H,s),1,71-
1,91 (1H,m),2,03-2,15(1 H,m),2,22-2,40(1 H,m),3,36-3,71 (4H,m),3,52(3H,s),3,79- 3,90(1 H,m),4,74-
5,05(1 H,m),4,99(1 H,brs),6,94(1 H,d, J=9,2Hz),8,06(1 H,d, J=9,2Hz),8,65(1 H,d, J=3,1 Hz), 15,18( 1H,brs)
Análise elementar: Cale. C;62,26%, H;6,43%, N;8,38%
Obsd. C;62,14%, H;6,47%, N;8,43%
Claims (4)
1. Método para produção de um composto representado pela fórmula, CARACTERIZADO pelo fato de que (1): em que R1 representa um grupo Ci a C6 de alquila opcionalmente substituído, um grupo C3 a C6 de cicloalquila opcionalmente substituído, um grupo de fenila opcionalmente substituído, ou um grupo de heteroarila opcionalmente substituído; R2 representa um grupo de amino opcionalmente substituído, um átomo de hidrogênio, um grupo de hidroxila, um grupo de tiol, um grupo de halogenometila, um grupo C1 a C6 de alquila, um grupo C2 a C6 de alquenila, um grupo C2 a C6 de alquinila, ou um grupo Ci a C6 de alcóxi; cada um de R3 e R4 independentemente representa um grupo C3 a C6 de cicloalquila, um átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio, um grupo de fenila, um grupo Ci a C6 de alquila, um grupo C-ι a C6 de alcóxi, um grupo C2 a C6 de alquenila, ou um grupo C2 a C6 de alquinila, em que o grupo de cicloalquila pode ter um grupo de amino como um substituinte; cada um do grupo de alquila, grupo de alcóxi, grupo de alquenila, e grupo de alquinila pode ser linear ou ramificado; e o grupo de alquila pode ter um ou mais substituintes selecionados do grupo consistido de um grupo de hidroxila, um grupo de amino, um átomo de halogênio, um grupo Ci a C6 de alquiltio, um grupo C1 a C6 de alcóxi, um grupo C3 a C6 de cicloalquila, um grupo C-ι a C6 de alquilamino, um grupo C3 a C6 de cicloalquilamino, um grupo de fenila o qual pode ser substituído por um grupo C1 a C6 de alcóxi ou um átomo de halogênio, um grupo de furila o qual pode ser substituído por um grupo Ci a C6 de alcóxi ou um átomo de halogênio, e um grupo de tiazolila o qual pode ser substituído por um grupo C1 a C6 de alcóxi ou um átomo de halogênio, ou R3 e R4 pode ser ligado um ao outro para formar (a) estrutura de anel espiro de uma estrutura de anel de 3 a 6 membros incluindo o átomo de carbono ao qual R3 e R4 são ligados, em que o anel espiro pode ter um átomo de nitrogênio, um átomo de oxigênio, ou um átomo de súlfur, como um átomo membro de anel; o anel formado pode ser substituído por um átomo de halogênio, um grupo Ci a C6 de alquila, ou um grupo de amino; e o grupo de alquila pode ter um grupo selecionado do grupo consistido de um átomo de halogênio, um grupo Ci a C6 de alquila, e um grupo Ci a C6 de alcóxi, como um substituinte, ou (b) grupo exo-metileno ligado através de uma ligação dupla, em que o grupo exometileno pode ter um ou dois substituintes selecionados do grupo consistido de um grupo de hidroxila, um grupo de amino, um átomo de halogênio, um grupo Ci a C6 de alquiltio, e um grupo C1 a C6 de alcóxi; “A” representa um átomo de nitrogênio ou uma estrutura parcial representada pela seguinte formula: (em que X2 representa um átomo de hidrogênio, um grupo de hidroxila, um grupo de ciano, um átomo de halogênio, um grupo C1 a C6 de alquila, um grupo C1 a C6 de alcóxi, um grupo de halogenometila, ou um grupo de halogenometóxi, em que X2 e R1 podem ser integrados com uma parte do esboço, para formar um anel, e o anel formado pode ter um grupo C1 a C6 de alquila como um substituinte); W representa -CHR5-, -O-, ou -NR6- (em que R5 representa um átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio, um grupo C1 a C6 de alquila, um grupo C3 a C6 de cicloalquila, um grupo C2a C6 de alquenila, um grupo C2 a C6 de alquinila, ou um grupo C1 a C6 de alcóxi; o grupo de cicloalquila pode ter um grupo de amino como um substituinte; o grupo de alquila pode ter um ou mais substituintes selecionados do grupo consistido de um grupo de hidroxila, um grupo de amino, um átomo de halogênio, um grupo C1 a C6 de alquiltio, e um grupo C1 a C6 de alcóxi; R5 e R3 ou R4 podem juntos formar um C3 a C6 de cicloalcano ou um heterociclo de 5 a 7 membros saturados com um átomo de carbono ao quais estes Rs são ligados; e o cicloalcano formado ou heterociclo saturado pode ter um grupo C1 a C6 de alquila ou um grupo de amino como um substituinte, e R6 representa um átomo de hidrogênio, um grupo C1 a C6de alquila, ou um grupo C3a C6 de cicloalquila); X1 representa um átomo de hidrogênio ou um átomo de halogênio; Y representa um átomo de hidrogênio, ou um grupo de amino, um grupo Ci a C6 de alquila, um grupo C1 a C6 de alquilamino, um grupo C3 a C6 de cicloalquila, ou um grupo o qual pode ser facilmente transformado por meios químicos para um grupo de amino ou um grupo C1 a C6 de alquilamino, estes grupos cada um sendo ligado a qualquer átomo de carbono do anel heterocíclico saturado; e n é de 0 a 2, um sal deste, ou um hidrato do composto ou sal, caracterizado pelo fato de que o método compreende admitir causar uma reação em uma mistura contendo um composto representado pela fórmula (2): (em que X representa um átomo de halogênio, e R11 R2, X1, e Atendo os mesmos significados como acima definido), um sal de um composto representado pela fórmula (3): (em que W, Y, R31 R41 e n têm os mesmos significados como acima definido, e um derivado de boro em um solvente na presença de uma base, para deste modo formar um composto de quelato de boro, e remover uma porção de quelato de boro do composto de quelato de boro.
2. Método de produção, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que o derivado de boro é composto de trifluoroboro.
3. Método de produção, de acordo com as reivindicações 1 ou 2, CARACTERIZADO pelo fato de que o composto de trifluoroboro é um complexo de éter de trifluoroboro-dietila ou um complexo de trifluoroboro-tetraidrofurano.
4. Método de produção, de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 3, CARACTERIZADO pelo fato de que a mistura é permitida causar uma reação nesta na presença de um sal ou uma amina terciária.
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