BRPI0906359A2 - derivados de diazepinopirimidona heteroarilamida substituída - Google Patents

derivados de diazepinopirimidona heteroarilamida substituída Download PDF

Info

Publication number
BRPI0906359A2
BRPI0906359A2 BRPI0906359A BRPI0906359A BRPI0906359A2 BR PI0906359 A2 BRPI0906359 A2 BR PI0906359A2 BR PI0906359 A BRPI0906359 A BR PI0906359A BR PI0906359 A BRPI0906359 A BR PI0906359A BR PI0906359 A2 BRPI0906359 A2 BR PI0906359A2
Authority
BR
Brazil
Prior art keywords
group
oxo
hexahydro
triaza
pyrimidin
Prior art date
Application number
BRPI0906359A
Other languages
English (en)
Inventor
Lochead Alistair
Fayol Aude
Vache Julien
Saady Mourad
Yaiche Philippe
Original Assignee
Mitsubishi Tanabe Pharma Corp
Sanofi Aventis
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Mitsubishi Tanabe Pharma Corp, Sanofi Aventis filed Critical Mitsubishi Tanabe Pharma Corp
Publication of BRPI0906359A2 publication Critical patent/BRPI0906359A2/pt

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/14—Drugs for dermatological disorders for baldness or alopecia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/02—Muscle relaxants, e.g. for tetanus or cramps
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A61P33/02—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis
    • A61P33/06—Antimalarials
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

derivados de pirimidona, processo para síntese do mesmo, medicamento e inibidor de gsk3beta a presente invenção refere-se a um derivado de pirimidona representado pela fórmula (i) ou um sal do mesmo, ou um solvato do mesmo ou um hidrato do mesmo, em que, na fórmula (1): y representa dois átomos de hidrogênio, um átomo de enxofre, um átomo de oxigênio ou um grupo c1_2 alquila e um átomo de hidrogênio; z representa uma ligação, um átomo de oxigênio, um átomo de nitrogênio substituído por um átomo de hidrogênio ou um grupo c1_3 alquila, um átomo de enxofre, um grupo metileno opcionalmente substituído por um ou dois grupos escolhidos de um grupo c1-6 alquila, um grupo hidroxila, um grupo c1-6 alcóxi, um grupo c1-2 alquila per-halogenado ou um grupo amino; r1 representa um anel 2,3 ou 4-piridina ou um anel 2,4 ou 5-pirimidina, em que o anel é opcionalmente substituído por um grupo c1-6 alquila, um grupo c1-6 alcóxi ou um átomo de halogênio; r2 representa um átomo de hidrogênio um grupo c1_6 alquila ou um átomo de halogênio; r3 representa um grupo heterocíclico de 4 a 15 membros, este grupo sendo opcionalmente substituído, r4 representa um átomo de hidrogênio, um grupo c1_6 alquila opcionalmente substituído por 1 a 4 substituintes, r5 representa um átomo de hidrogênio ou um grupo c1-6 alquila e n representa o a 3 e seu uso terapêutico

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para DERIVADOS DE PIRIMIDONA, PROCESSO PARA SÍNTESE DO MESMO, MEDICAMENTO E INIBIDOR DE GSK3BETA.
Campo Técnico
A presente invenção refere-se a compostos que são úteis como ingrediente ativo de um medicamento no tratamento preventivo e/ou terapêutico de doenças neurodegenerativas causadas por atividade anormal de GSK3p.
Antecedentes da Técnica
GSK3p (glicogênio sintase quinase 3β) é uma serina prolinadirecionada, treonina quinase que desempenha um papel importante no controle do metabolismo, diferenciação e sobrevivência. Ela foi inicialmente definida como uma enzima capaz de fosforilar e, assim, inibir glicogênio sintase. Foi mais tarde reconhecido que GSK33 era idêntica à proteína tau quinase 1 (TPK1), uma enzima que fosforila a proteína tau em epítopos os quais mostraram estarem também hiperfosforilados no mal de Alzheimer e em várias taupatias.
Interessantemente, a fosforilação da proteína quinase B (AKT) da GSK3p resulta em perda de sua atividade quinase, e foi formulada a hipótese que essa inibição pode mediar alguns dos efeitos dos fatores neurotróficos. Além disso, a fosforilação por GSK3p de β-catenina, uma proteína envolvida na sobrevivência celular, resulta em sua degradação pela via de proteassoma dependente de ubiquitinilação.
Assim, parece que a inibição da atividade de ΟδΚ3β pode resultar na atividade neurotrófica. Certamente, há evidência que lítio, um inibidor não-competitivo de 6δΚ3β, intensifica a neuritogênese em alguns modelos e também aumenta a sobrevivência neuronal, através da indução dos fatores de sobrevivência tais como Bcl-2 e a inibição da expressão de fatores pró-apoptóticos, tais como p53 e Bax.
Estudos recentes demonstraram que β-amiloide aumenta a atividade de 6δΚ3β e da fosforilação da proteína tau. Além disso, essa hiperfosforilação bem como os efeitos neurotóxicos de β-amiloide são bloqueados por cloreto de lítio e por um mRNA antissenso de ΟδΚ3β. Essas observa um grupo C-m alcóxi carbonila, um grupo benzila;
R5 representa um átomo de hidrogênio;
n representa 0, na forma de uma base livre ou de um sal de adição com ácido.
Exemplos de compostos da presente invenção são mostrados na Tabela 1 abaixo. Contudo, o escopo da presente invenção não está limitado a esses compostos. A nomenclatura é dada de acordo com as regras da IUPAC.
Outro objeto da presente invenção inclui o grupo de compostos da Tabela 1 de fórmula conforme definição abaixo:
1. Etil éster do ácido (+/-)-9-[([1,5]naftiridina-2-carbonil)-amino]4-oxo-2-pirimidin-4-il-5,6,8,9-tetra-hidro-4H-1,4a,7-triaza-benzociclo-hepteno7-carboxílico
2. Etil éster do ácido (+/-)-4-oxo-9-[(piridina-2-carbonil)-amino]2-pirimidin-4-il-5,6,8,9-tetra-hidro-4H-1,4a,7-triaza-benzociclo-hepteno-7-carboxílico
3. (+/-)-9-((2,2-Dimetil-2,3-diiidro-benzofuran-7-carbonil)-amino]-4-oxo-2-pirimidin-4-il-5,6,8,9-tetra-hidro-4H-1,4a,7-triaza-benzociclo-hepteno-7-carboxílico
4. (4-oxo-2-pirimidin-4-il-4,5,6,7,8,9-hexa-hidro-1,4a,7-triazabenzociclo-hepten-9-il)-amida do ácido (+/-)-piridina-2-carboxílico
5. (+/-)-2,6-dimetóxi-N-(7-metil-4-oxo-2-pirimidin-4-il4,5,6,7,8,9-hexa-hidro-1,4a,7-triaza-benzociclo-hepten-9-il)-nicotinamida
6. (4-oxo-2-pirimidin-4-il-4,5,6,7,8,9-hexa-hidro-1,4a,7-triazabenzociclo-hepten-9-il)-amida do ácido (+/-)-4-metóxi-piridina-2-carboxílico
7. (7-metil-4-oxo-2-pirimidin-4-il-4,5,6,7,8,9-hexa-hidro-1,4a,7triaza-benzociclo-hepten-9-il)-amida do ácido (+/-)-4-metóxi-piridina-2-carboxílico
8. Etil éster do ácido (+/-)-9-[(2,3-di-hidro-benzofuran-7-carbonil)-amino]-4-oxo-2-piridin-4-il-5,6,8,9-tetra-hidro-4H-1,4a,7-triaza-benzociclohepteno-7-carboxílico
9. Etil éster do ácido (+/-)-9-[(2-terc-butoxicarbonil-1,2,3,4-tetra hidro-isoquinolina-7-carbonil)-amino]-4-oxo-2-piridin-4-il-5,6,8,9-tetra-hidro4H-1,4a,7-triaza-benzociclo-hepteno-7-carboxílico
10. Etil éster do ácido (+/-)-9-[(4-metóxi-piridina-2-carbonil)amino]-4-oxo-2-piridin-4-il-5,6,8,9-tetra-hidro-4H-1,4a,7-triaza-benzociclohepteno-7-carboxílico
11. (4-oxo-2-pirimidin-4-il-4,5,6,7,8,9-hexa-hidro-1,4a,7-triaza-benzociclo-hepten-9-il)-amida do ácido (+/-)-2,3-di-hidro-benzofuran-7-carboxílico
12. (4-oxo-2-pirimidin-4-il-4,5,6,7,8,9-hexa-hidro-1,4a,7-triaza-benzociclo-hepten-9-il)-amida do ácido (+/-)-3,6-dimetóxi-piridazina-4-carboxílico
13. (7-metil-4-oxo-2-pirimidin-4-il-4,5,6,7,8,9-hexa-hidro-1,4a,7-triaza-benzociclo-hepten-9-il)-amida do ácido (+/-)-2,3-di-hidro-benzofuran-7carboxílico
14. (+/-)-2-Metóxi-N-(4-oxo-2-pirimidin-4-il-4,5,6,7,8,9-hexa-hidro1,4a,7-triaza-benzociclo-hepten-9-il)-piridina-2-carboxamida
15. (+/-)-2-Metóxi-N-(7-metil-4-oxo-2-pirimidin-4-il-4,5,6,7,8,9-hexahidro-1,4a,7-triaza-benzociclo-hepten-9-il)- piridina-2-carboxamida
16. (7-metil-4-oxo-2-pirimidin-4-il-4,5,6,7,8,9-hexa-hidro-1,4a,7triaza-benzociclo-hepten-9-il)-amida do ácido (+/-)-3,6-dimetóxi-piridazina-4carboxílico
17. (4-oxo-2-pirimidin-4-il-4,5,6,7,8,9-hexa-hidro-1,4a,7-triaza-benzociclo-hepten-9-il)-amida do ácido (+/-)-5-bromo-2,3-di-hidro-benzofuran-7carboxílico
18. (7-metil-4-oxo-2-pirimidin-4-il-4,5,6,7,8,9-hexa-hidro-1,4a,7-triaza-benzociclo-hepten-9-il)-amida do ácido (+/-)-5-bromo-2,3-di-hidro-benzofuran-7-carboxílico
19. (4-oxo-2-pirimidin-4-il-4,5,6,7,8,9-hexa-hidro-1,4a,7-triazabenzociclo-hepten-9-il)-amida do ácido (+/-)-6-flúor-4H-benzo[1,3]dioxina-8carboxílico
20. (4-oxo-pirimidin-4-iil-4,5,6,7,8,9-hexa-hidro-1,4a,5-triaza-benzociclo-hepten-9-il)-amida do ácido (+/-)-8-amino-7-cloro-2,3-di-hidro-benzo [1,4]dioxina-5-carboxílico
Figure BRPI0906359A2_D0001
Figure BRPI0906359A2_D0002
Figure BRPI0906359A2_D0003
Esquema 1 (No esquema acima a definição de R1, R2, R3, R4, R5, η, Y e Z são os mesmos que aqueles já definidos para o composto de fórmula (I)).
Seguindo este método, o derivado de pirimidona representado pela fórmula (III) acima, em que R1, R2, R4 e R5 são como definidos para o composto de fórmula (I) são usado como intermediário. Alternativamente, os compostos de fórmula (III) são deixados reagirem com uma base tal como trietilamina, carbonato de sódio ou carbonato de potássio, em um solvente tal como tetra-hidrofurona, N-metilpirrolidona, Ν,Ν-dimetilacetamia ou clorofórmio em uma temperatura adequada que varia de 0 a 130°C sob ar comum, então com um composto de fórmula (II), em que R3, Z, Y e n são conforme definidos para o composto de fórmula (I) e L representa um grupo de saída, preferivelmente cloro, brometo ou grupo mesila, para obter o composto da fórmula (I) mencionada acima.
Alternativamente, os compostos de fórmula (I), em que Y representa dois átomos de hidrogênio, podem ser preparação por aminação redutora de um composto de fórmula (II), em que Y representa um átomo de oxigênio e L representa um átomo de hidrogênio, por um composto de fórmula (III), em que R1, R2, R4 e R5 são conforme definidos para o composto de fórmula (I), de acordo com métodos bem-conhecidos daquele versado na técnica.
O composto de fórmula (II) está comercialmente disponível ou pode ser sintetizado de acordo com métodos bem-conhecidos daqueles versados na técnica.
O composto de fórmula (III) pode ser preparado de acordo com o método definido no esquema 2, a partir do composto de fórmula (IV). As condições que podem ser usadas são dadas nos exemplos químicos.
O composto de fórmula (VII), em que R1, R2 e R4 são conforme definidos para o composto de fórmula (I), pode reagir com fontes de nitrogênio nucleofílico adequado tal como amônia, 4-metoxibenzilamina para produzir o composto de fórmula (III).
Adicionalmente, o composto de fórmula (III), em que R2 representa um átomo de hidrogênio, pode ser halogenado de modo a dar compostos de fórmula (III), em que R2 é um átomo de halogênio, tal como um átomo de bromo ou um átomo de cloro. A reação pode ser efetuada em um meio ácido tal como ácido acético ou ácido propiônico, em presença de bromossuccinimida ou clorossuccimida, ou bromo.
Além disso, os compostos de fórmula (IV), em que R2 representa um átomo de flúor, podem ser obtidos por analogia ao método descrito em Tetrahedron Letters, Vol. 30, ΝΟ45, pp. 6113-6116, 1989.
Além disso, os compostos de fórmula (IV), em que R2 representa um átomo de hidrogênio, podem ser obtidos por analogia ao método descrito na Patente DE 2705582.
O composto de fórmula (IV) está comercialmente disponível ou pode ser sintetizado de acordo com métodos bem-conhecidos daquele versado na técnica.
Por exemplo, os compostos de fórmula (IV), em que R1 representa um anel de piridina ou um anel de pirimidina, opcionalmente substituído por um grupo Ci_6 alquila, grupo Ci_6 alcóxi ou um átomo de halogênio, podem ser preparados reagindo-se respectivamente um ácido isonicotínico ou pirimidinaácido carboxílico, opcionalmente substituído por um grupo C-i_6 alquila, grupo Ci-6 alcóxi ou um halogênio, com o monoéster de ácido malônico. A reação pode ser efetuada usando-se métodos bem-conhecidos daquele versado na técnica, tal como, por exemplo, em presença de um agente de ligação tal como 1,T-carbonilbis-1H-imidazol em um solvente, tal como tetra-hidrofurano, em uma temperatura que varia de 20 a 70°C.
O composto de fórmula (V) pode ser sintetizado de acordo com o método descrito no WO 97/16430 e em Tetrahedron Letters, Vol. 32, N° 22, pp. 2469-2470, 1991.
Rot R3 ζ R1 R4 R5 RZ Y n P.f.*C Sal
19 (+Η A Ò ο £·& A ΐΙγΝ H H H 0 0 239-241 base livre
20 (*/-) ligação Çn H H H Q 0 235-237 base llwe
21 (*/-> Η Ν—\ \7 / ligação COiEt H H 0 0 258-260 dorídrato
ί*ω 2d? liga* ção A Me H H Õ « 169-171 base livre
23 (♦Η a ^ο liga* ção A Me H H Ô 0 248-250 base livre
24 (*4 ο ο liga» ção COíEt H H 0 0 300-302 base livre
25 (*/-) ο **-ο ligação H H H Q 0 265-267 base ílvre
26 (*Ο ε χί^ Hgação H H H 0 0 232-234 cforidrato (1:1)
27 (*'-) ligação ç Me H H 0 0 268-270 base livre
Ho. Rot R3 ζ RI R4 RS R2 Y ή PX‘C Sal
28 χχ liga- H H H Ò 0 171-174 base livre
29 (+/-) 4 ex Hg5® çàõ Φ Ms H H O a 201*203 BáSí? lívfe
Μ Stsfr ÇÜO 1 H H H Q. Q JM-ZW base livre
31 C*N i U M«* iigl· ÇÃÚ Mc H H O 0 174-176 bãsõ livre
32 ί·/4 Mf’’5 ítgãr ç5o Q *·’<? H H õ õ 1 SI-153 base iivflí
93 Í+M -- tA^ ügsçagí i τ-r*^ H H Q Õ 1?β-17β base livre
14 (‘Μ 1 1 ’^^cW 3^3- Cp3 H H H o 0 219 <«*««-) clorídralo « (<:«
35 (+/-) Üp. çàts Q 5 K H ô e 221-223 cioridralõ (1:1)
3β ί*Μ „ÍX^ ... lí2pç5a H H Q Q 105-107 doríilraíú Ortl
Rot K3 z ftl R4 RS Rt ¥ Fk FX‘C Sal
37 F t 9 T~ ia* M H O o MO clóridrato (i;tí
3B P <5^ lís* çns V H H O o doridrato (1í1)
39 (·/-> - Μί’Φ íija* çSd H H O õ 235-239 base livre
40 w Ç&! íl '1 H H H o õ 234-23½ base livre
Exemplo de Teste: Atividade inibidora do medicamento da presente invenção contra GSK3p
Podem ser usados quatro protocolos diferentes.
No primeiro protocolo: 7,5μΜ de peptídeo GS1 pré-fosforilado e 10 μΜ de ATP (contendo 300.000 cpm de 33P-ATP) foram incubados em Tris-HCI a 25 mM, pH 7,5, DTT a 0,6 mM, MgCI2 a 6 mM, EGTA a 0,6 mM, 0,05 mg/mL de tampão de BSA, por 1 hora, à temperatura ambiente, em presença de GSK3p (volume de reação total: 100 microlitros).
No segundo protocolo: 4,1 μΜ de peptídeo GS1 pré-fosforilado e 42 μΜ de ATP (contendo 260.000 cpm de 33P-ATP) foram incubados em MesNaOH a 80 mM, pH 6,5, acetato de Mg a 1 mM, EGTA a 0,5 mM, 2mercaptoetanola 5 mM, 0,02% de Tween 20, 10% de tampão de glicerol por 2 horas, à temperatura ambiente, em presença de GSK3p.
No terceiro protocolo, 7,5 μΜ de peptídeo GS1 pré-fosforilado e 10 μΜ de ATP (contendo 300.000 com de 33P-ATP) foram incubados em Hepes a 50 mM, pH 7,2, DTT a 1 mM, MgCI2a 1mM, EGTA a 1mM, 0,01% de tampão de Tween 20, por uma hora, à temperatura ambiente, em presença de GSK3p (volume de reação total: 100 microlitros).
No quarto protocolo: 7,5 μΜ de peptídeo GS1 pré-fosforilado e μΜ de ATP (contendo 300.000 com de 33P-ATP) foram incubados em Hepes a 50 mM, pH 7,2, DTT a 1 mM, MgCI2 a 1 mM, EGTA a 1mM, 0,01% de tampão de Tween 20, por 90 minutos, à temperatura ambiente, em presença de GSK3p comercial (Millipore) (volume de reação total: 100 microlitros).
Os inibidores foram solubilizados em DMSO (concentração de solvente final no meio reacional, 1%).
A reação foi interrompida com 100 microlitros de uma solução feita de 25 gramas de ácido fosfórico (85% de P2O5), 126 mL de H3PO4 a 85%, H2O para 500 mL e então diluída para 1:100 antes do uso. Uma alíquota da mistura reacional foi então transferida para filtros de troca catiônica Whatman P81 e rinsada com a solução descrita acima. A radioatividade de 33P incorporada foi determinada por espectrometria de cintilação líquida.
O peptídeo GS-1 pré-fosforilado tinha a seguinte sequência:
NH2-YRRAAVPPSPSLSRHSSPHQS(P)EDEE-COOH.(Woodgett,
J. R. (1989) Analytical Biochemistry 180, 237-241.
A atividade inibidora de GSK33 dos compostos da presente invenção é expressa em ΙΟ50, e a título de ilustração a faixa dos IC50 dos compostos da Tabela 1 está entre concentrações de 0,1 nanomolar a 3 micromolares.
Por exemplo, no protocolo 4, o composto N° 1 da Tabela 1 mostra uma IC50 de 0,073 μΜ, o composto N° 8 da tabela mostra um IC50 de 0,109 μΜ o composto N° 22 da Tabela 1 mostra uma IC50 de 0,047μΜ, o composto N° 26 da Tabela 1 mostra uma IC50 de 0,012 μΜ.
Exemplo de Formulação (1) Comprimidos
Os ingredientes abaixo foram misturados por um método comum e comprimidos usando-se um aparelho convencional.
Composto do Exemplo 1 30 mg
Celulose cristalina 60 mg
Amido de milho 100 mg
Lactose 200 mg
Estearato de magnésio 4 mg
(2) Cápsulas moles
Os ingredientes abaixo foram misturados por método comum e preenchidos em cápsulas moles.
Composto do Exemplo 1 30 mg
Óleo de oliva 300 mg
Lecitina 20 mg
(1) Preparações parentais
Os ingredientes abaixo foram misturados por método comum para preparar injeções contidas em uma ampola de 1mL.
Composto do Exemplo 1 3 mg
Cloreto de sódio 4 mg
Água destilada para injeção 1 mL
Aplicabilidade Industrial
Os compostos da presente invenção têm atividade inibidora de GSK3p e são úteis como ingrediente ativo de um medicamento para tratamento 10 preventivo e/ou terapêutico de doenças causadas por atividade de GSK3p e, mais particularmente, de doenças neurodegenerativas.

Claims (17)

  1. REIVINDICAÇÕES
    1. Derivado de pirimidona, caracterizado pelo fato de que apresenta a fórmula (I) ou sal do mesmo, solvato do mesmo ou hidrato do mesmo:
    Figure BRPI0906359A2_C0001
    (I) em que:
    Y representa dois átomos de hidrogênio, um átomo de enxofre, um átomo de oxigênio ou um grupo C1.2 alquila e um átomo de hidrogênio;
    Z representa uma ligação, um átomo de oxigênio, um átomo de nitrogênio substituído por um átomo de hidrogênio ou um grupo Cv3 alquila, um átomo de enxofre, um grupo metileno opcionalmente substituído por um ou dois grupos escolhidos de um grupo Ci_6 alquila, um grupo hidroxíla, um grupo Cj.6 alcóxi, um grupo Cv2 alquila per-halogenado ou um grupo amino;
    R1 representa um anel 2,3 ou 4-piridina, em que o anel é opcionalmente substituído por um grupo alquila, um grupo Ci_6 alcóxi ou um átomo de halogênio;
    R2 representa um átomo de hidrogênio, um grupo Ci_6 alquila ou um átomo de halogênio;
    R3 representa um grupo heterocíclico de 4 a 15 membros, em que este grupo é opcionalmente substituído por 1 a 4 substituintes selecionados de um grupo C-i-6 alquila, um átomo de halogênio, um grupo alquila per-halogenado, um grupo C^e alquila halogenado, um grupo hidroxíla, um grupo Cí.6 alcóxi, um grupo 0(0)0(0^6 alquila), um grupo C(O)O (arila), um grupo Ci_6 alcóxi halogenado, um nitro, um ciano, um amino, um grupo C^e monoalquilamino, um grupo C2-12 dialquilamino, um grupo S-(Ci_6 alquila), um grupo heterocíclico de 4 a 15 membros, um grupo arila, um grupo O-arila ou um grupo S-arila, em que os grupos mencionados acima são opcionalmente substituídos por 1 a 4 substituintes selecionados de um grupo Ci_6 alquila, um átomo de halogênio, um grupo ((fifialcóxi;
    R4 representa um átomo de hidrogênio; um grupo Ci_6 alquila; um grupo benzila, um grupo fenetila, um grupo benziloxicarbonila, um grupo Cm alcóxi carbonila, um grupo benzeno, um grupo naftaleno, um grupo 5,6,7,8-tetra-hidronaftaleno, um grupo benzenossulfonila, um grupo benzoíla, um grupo heterocíclico de 4 a 15 membros, em que o grupo mencionado acima é opcionalmente substituído por 1 a 4 substituintes selecionados de um átomo de halogênio, um grupo hidroxila, um grupo Ci^ alcóxi; um grupo C-|_2 alquila per-halogenado, um grupo C-i_6 alquila, um grupo benzeno, um átomo de halogênio, um grupo (fi.3 alquila halogenado, um nitro, um ciano, um amino, um grupo monoalquilamino ou um grupo C2-10 dialquilamino;
    R5 representa um átomo de hidrogênio ou um grupo alquila; e n representa 0 a 3.
  2. 2. Derivado de pirimidona ou sal do mesmo, ou solvato do mesmo ou hidrato do mesmo, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que:
    Y representa um átomo de oxigênio;
    Z representa uma ligação;
    R1 representa um anel de 4-piridina não-substituído ou anel 4pirimidina não-substituído;
    R2 representa um átomo de hidrogênio;
    R3 representa um grupo naftiridina, um grupo piridina, um grupo di-hidrobenzofurano, um grupo tetra-hidroisoquinolina, um grupo piridazina, um grupo di-hidrobenzodioxina ou um grupo benzodioxina, em que os grupos mencionados acima são opcionalmente substituídos por 1 a 4 substituintes selecionados de um grupo C-i-6 alquila, um átomo de halogênio, um grupo Ci_6 alcóxi, um amino, um grupo C(O)O (C^e alquila);
    R4 representa um átomo de hidrogênio, um grupo C-i_6 alquila, um grupo C-m alcóxi carbonila, um grupo benzila;
    R5 representa um átomo de hidrogênio;
    n representa 0.
  3. 3. Derivado de pirimidona ou sal do mesmo, ou um solvato do mesmo ou um hidrato do mesmo, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que é selecionado do grupo que consiste em:
    • Etil éster do ácido (+/-)-9-[([1,5]naftiridina-2-carbonil)-amino]-4-oxo-2pirimidin-4-il-5,6,8,9-tetra-hidro-4H-1,4a,7-triaza-benzociclo-hepteno-7carboxílico • Etil éster do ácido (+/-)-4-oxo-9-[(piridina-2-carbonil)-amino]-2-pirimidin4-il-5,6,8,9-tetra-hidro-4H-1,4a,7-triaza-benzociclo-hepteno-7-carboxílico • Etil éster do ácido (+/-)-9-[(2,2-Dimetil-2,3-diiidro-benzofuran-7-carbonil)amino]-4-oxo-2-pirimidin-4-il-5,6,8,9-tetra-hidro-4H-1,4a,7-triazabenzociclo-hepteno-7-carboxílico • (4-Oxo-2-pirimidin-4-il-4,5,6,7,8,9-hexa-hidro-1,4a,7-triaza-benzociclohepten-9-il)-amida do ácido (+/-)-piridina-2-carboxílico • (+/-)-2,6-Dimetóxi-N-(7-metil-4-oxo-2-pirimidin-4-il-4,5,6,7,8,9-hexahidro-1,4a,7-triaza-benzociclo-hepten-9-il)-nicotinamida • (4-Oxo-2-pirimidin-4-il-4,5,6,7,8,9-hexa-hidro-1,4a,7-triaza-benzociclohepten-9-il)-amida do ácido (+/-)-4-metóxi-piridina-2-carboxílico • (7-metil-4-oxo-2-pirimidin-4-il-4,5,6,7,8,9-hexa-hidro-1,4a,7-triaza-benzociclo-hepten-9-il)-amida do ácido (+/-)-4-metóxi-piridina-2-carboxílico • Etil éster do ácido (+/-)-9-[(2,3-di-hidro-benzofuran-7-carbonil)-amino]-4oxo-2-piridin-4-il-5,6,8,9-tetra-hidro-4H-1,4a,7-triaza-benzociclo-hepteno7-carboxílico • Etil éster do ácido (+/-)-9-[(2-terc-butoxicarbonil-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina-7-carbonil)-amino]-4-oxo-2-piridin-4-il-5,6,8,9-tetra-hidro-4H1,4a,7-triaza-benzociclo-hepteno-7-carboxílico • Etil éster do ácido (+/-)-9-[(4-metóxi-piridina-2-carbonil)-amino]-4-oxo-2piridin-4-il-5,6,8,9-tetra-hidro-4H-1,4a,7-triaza-benzociclo-hepteno-7carboxílico • (4-Oxo-2-pirimidin-4-il-4,5,6,7,8,9-hexa-hidro-1,4a,7-triaza-benzociclo hepten-9-il)-amida do ácido (+/-)-2,3-di-hidro-benzofuran-7-carboxílico • (4-Oxo-2-pirimidin-4-il-4,5,6,7,8,9-hexa-hidro-1,4a,7-triaza-benzociclohepten-9-il)-amida do ácido (+/-)-3,6-dimetóxi-piridazina-4-carboxílico • (7-metil-4-oxo-2-pirimidin-4-il-4,5,6,7,8,9-hexa-hidro-1,4a,7-triaza-benzociclo-hepten-9-il)-amida do ácido (+/-)-2,3-di-hidro-benzofuran-7-carboxilico • (+/-)-2-Metóxi-N-(4-oxo-2-pirimidin-4-il-4,5,6,7,8,9-hexa-hidro-1,4a,7triaza-benzociclo-hepten-9-il)-piridina-2-carboxamida • (+/-)-2-Metóxi-N-(7-metil-4-oxo-2-pirimidin-4-il-4,5,6,7,8,9-hexa-hidro1,4a,7-triaza-benzociclo-hepten-9-il)-piridina-2-carboxamida • (7-metil-4-oxo-2-pirimidin-4-il-4,5,6,7,8,9-hexa-hidro-1,4a,7-triazabenzociclo-hepten-4-il)-amida do ácido (+/-)-3,6-dimetóxi-piridazina-4carboxílico • (4-Oxo-2-pirimidin-4-il-4,5,6,7,8,9-hexa-hidro-1,4a,7-triaza-benzociclohepten-9-il)-amida do ácido (+/-)-5-bromo-2,3-di-hidro-benzofuran-7carboxilico • (7-Metil-4-oxo-2-pirimidin-4-il-4,5,6,7,8,9-hexa-hidro-1,4a,7-triazabenzociclo-hepten-9-il)-amida do ácido (+/-)-5-bromo-2,3-di-hidro-benzofuran-7-carboxílico • (4-Oxo-2-pirimidin-4-il-4,5,6,7,8,9-hexa-hidro-1,4a,7-triaza-benzociclohepten-9-il)-amida do ácido (+/-)-6-flúor-4H-benzo[1,3]dioxina-8-carboxílico • (4-Oxo-pirimidin-4-il-4,5,6,7,8,9-hexa-hidro-1,4a,5-triaza-benzociclohepten-9-il)-amida do ácido (+/-)-8-amino-7-cloro-2,3-di-hidro-benzo [1,4]dioxina-5-carboxilico • Etil éster do ácido (+/-)-4-oxo-2-piridin-4-il-9-[(1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina-7-carbonil)-amino]-5,6,8,9-tetra-hidro-4H-1,4a,7-triazabenzociclo-hepteno-7-carboxílico • (7-Meti[-4-oxo-2-pirimidin-4-il-4,5,6,7,8,9-hexa-hidro-1,4a,7-triazabenzociclo-hepten-9-il)-amida do ácido (+/-)-8-amino-7-cloro-2,3-di-hidro-benzo[1,4]dioxina-5-carboxilico • (7-Metil-4-oxo-2-pirimidin-4-il-4,5,6,7,8,9-hexa-hidro-1,4a,7-triazabenzociclo-hepten-9-il)-amida do ácido (+/-)-6-flúor-4H-benzo[1,3] dioxina-8-carboxílico • Etil éster do ácido (+/-)-9-[([1,5]naftiridina-2-carbonil)-amino]-4-oxo-2piridin-4-il-5,6,8,9-tetra-hidro-4H-1,4a,7-triaza-benzociclo-hepteno-7carboxilico • (4-Oxo-2-pirimidin-4-il-4,5,6,7,8,9-hexa-hidro-1,4a,7-triaza-benzociclohepten-9-il)-amida do ácido (+/-)-5-cloro-2,3-di-hidro-benzofuran-7carboxilico • (4-Oxo-2-piridin-4-il-4,5,6,7,8,9-hexa-hidro-1,4a,7-triaza-benzociclohepten-9-il)-amida do ácido (+/-)-6-flúor-4H-benzo[1,3]dioxina-8-carboxílico • (7-metil-4-oxo-2-pirimidin-4-il-4,5,6,7,8,9-hexa-hidro-1,4a,7-triazabenzociclo-hepten-9-il)-amida do ácido (+/-)-5-cloro-2,3-di-hidro-benzofuran-7-carboxílico • (4-Oxo-2-piridin-4-il-4,5,6,7,8,9-hexa-hidro-1,4a,7-triaza-benzociclohepten-9-il)-amida do ácido (+/-)-2,2-dimetil-2,3-di-hidro-benzofuran-7carboxilico • (7-Metil-4-oxo-2-piridin-4-il-4,5,6,7,8,9-hexa-hidro-1,4a,7-triazabenzociclo-hepten-9-il-amida do ácido (+/-)-6-flúor-4H-benzo[1,3]dioxina8-carboxílico • (+/-)-2-Metóxi-N-(4-oxo-2-piridin-4-il-4,5,6,7,8,9-hexa-hidro-1, 4a,7- triaza-benzociclo-hepten-9-il)-nicotinamida • (+/-)-2-Metóxi-N-(7-metil-4-oxo-2-piridin-4-il-4,5,6,7,8,9-hexa-hidro1,4a,7-triaza-benzociclo-hepten-9-il)-nicotinamida • (+/-)-N-(7-lsopropil-4-oxo-2-pirimidin-4-il-4,5,6,7,8,9-hexa-hidro-1,4a,7triaza-benzociclo-hepten-9-il)-2-metóxi-nicotinamida • (+/-)-N-(7-Ciclopropilmetil-4-oxo-2-pirimidin-4-il-4,5,6,7,8,9-hexa-hidro1,4a,7-triaza-benzociclo-hepten-9-il)-2-metóxi-nicotinamida • (4-Oxo-2-piridin-4-il-4,5,6,7,8,9-hexa-hidro-1,4a,7-triaza-benzociclohepten-9-il)-amida do ácido (+/-)-piridina-2-carboxílico • (+/-)-N-(7-Benzil-4-oxo-2-pirimidin-4-il-4,5,6,7,8,9-hexa-hidro-1,4a,7- triaza-benzociclo-hepten-9-il)-2-metóxi-nicotinamida • (7-Benzil-4-oxo-2-piridin-4-il-4,5,6,7,8,9-hexa-hidro-1,4a,7-triazabenzociclo-hepten-9-il)-amida do ácido (+/-)-2,2-dimetil-2,3-di-hidro-benzofuran-7-carboxílico • (7-lsopropil-4-oxo-2-piridin-4-il-4,5,6,7,8,9-hexa-hidro-1,4a,7-triazabenzociclo-hepten-9-il-amida do ácido (+/-)-6-flúor-4H-benzo[1,3] dioxina-8-carboxílico • (7-Benzil-4-oxo-2-piridin-4-il-4,5,6,7,8,9-hexa-hidro-1,4a,7-triazabenzociclo-hepten-9-il)-amida do ácido (+/-)-6-flúor-4H-benzo[1,3] dioxina-8-carboxílico • (+/-)-2,6-Dimetóxi-N-(4-oxo-2-piridin-4-il-4,5,6,7,8,9-hexa-hidro-1,4a,7triaza-benzociclo-hepten-9-il)-nicotinamida • (+/-)-2,6-Dimetóxi-N-(4-oxo-2-pirimidin-4-il-4,5,6,7,8,9-hexa-hidro-1,4a,7triaza-benzociclo-hepten-9-il)-nicotinamida
  4. 4. Derivado de pirimidona, caracterizado pelo fato de que apre- senta as fórmulas (III), (VI) e (VII):
    Figure BRPI0906359A2_C0002
    Figure BRPI0906359A2_C0003
    Figure BRPI0906359A2_C0004
    em que R1, R2, e R4 são como definidos para os compostos de fórmula (I), como definida na reivindicação 1.
  5. 5. Medicamento, caracterizado pelo fato de que compreende como ingrediente ativo uma substância selecionada do grupo que consiste em derivado de pirimidona representado pela fórmula (I) ou sais do mesmo, ou um solvato do mesmo ou um hidrato do mesmo, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 3.
  6. 6. Inibidor de GSK3p, caracterizado pelo fato de que é selecionado do grupo de um derivado de pirimidona representado pela fórmula (I) ou sais do mesmo, ou um solvato do mesmo ou um hidrato do mesmo como definido na reivindicação 1.
  7. 7. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado pelo fato de ser para tratamento preventivo e/ou terapêutico de uma doença causada pela atividade anormal de GSK3p.
  8. 8. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado pelo fato de ser para tratamento preventivo e/ou terapêutico de uma doença neurodegenerativa.
  9. 9. Composto, de acordo com a reivindicação 8, caracterizado pelo fato de que a doença neurodegenerativa é selecionada do grupo que consiste em mal de Alzheimer, mal de Parkinson, tauopatias, demência vascular; acidente vascular cerebral, lesões traumáticas; acidentes cerebrovasculares, trauma na medula cerebral, trauma na medula espinhal; neuropatias periféricas; retinopatias ou glaucoma.
  10. 10. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado pelo fato de ser para tratamento preventivo e/ou terapêutico de diabetes não-dependente de insulina; obesidade; doença maníaco-depressiva; esquizofrenia; alopecia; cânceres; doenças renais parenquimatosas ou atrofia muscular.
  11. 11. Composto, de acordo com a reivindicação 10, caracterizado pelo fato de que o câncer é câncer da mama, carcinoma pulmonar de células não-pequenas, câncer da tireoide, leucemia das células T ou B ou tumores induzidos por vírus.
  12. 12. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado pelo fato de ser para tratamento preventivo e/ou terapêutico da malária.
  13. 13. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado pelo fato de ser para tratamento preventivo e/ou terapêutico de doenças ósseas.
  14. 14. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado pelo fato de ser para tratamento preventivo e/ou terapêutico de Pemphigus vulgaris.
  15. 15. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações
    1 a 3, caracterizado pelo fato de ser para tratamento preventivo e/ou terapêutico de neutropenia induzida por quimioterapia do câncer.
  16. 16. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações
    1 a 3, caracterizado pelo fato de ser para tratamento terapêutico de uma do5 ença definida por déficits cognitivos e de memória.
  17. 17. Processo para síntese do composto de fórmula geral (I), como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado pelo fato de ser com intermediários como definidos na reivindicação 4.
BRPI0906359A 2008-01-29 2009-01-27 derivados de diazepinopirimidona heteroarilamida substituída BRPI0906359A2 (pt)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP08290076A EP2090579A1 (en) 2008-01-29 2008-01-29 Substituted heteroarylamide diazepinopyrimidone derivatives
PCT/IB2009/000397 WO2009095792A2 (en) 2008-01-29 2009-01-27 Substituted heteroarylamide diazepinopyrimidone derivatives

Publications (1)

Publication Number Publication Date
BRPI0906359A2 true BRPI0906359A2 (pt) 2019-08-27

Family

ID=39540691

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
BRPI0906359A BRPI0906359A2 (pt) 2008-01-29 2009-01-27 derivados de diazepinopirimidona heteroarilamida substituída

Country Status (16)

Country Link
US (1) US8507475B2 (pt)
EP (2) EP2090579A1 (pt)
JP (1) JP5611837B2 (pt)
KR (1) KR20100117583A (pt)
CN (1) CN101986782A (pt)
AR (1) AR070273A1 (pt)
AU (1) AU2009208731A1 (pt)
BR (1) BRPI0906359A2 (pt)
CA (1) CA2713289A1 (pt)
EA (1) EA201070891A1 (pt)
IL (1) IL207192A0 (pt)
MX (1) MX2010008362A (pt)
NZ (1) NZ587068A (pt)
TW (1) TW200936588A (pt)
WO (1) WO2009095792A2 (pt)
ZA (1) ZA201005382B (pt)

Families Citing this family (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP2085400A1 (en) * 2008-01-29 2009-08-05 Sanofi-Aventis Substituted heteroarylamide oxazepinopyrimidone derivatives
EP2085399A1 (en) * 2008-01-29 2009-08-05 Sanofi-Aventis substituted arylamide oxazepinopyrimidone derivatives
EP2090578A1 (en) * 2008-01-29 2009-08-19 Sanofi-Aventis Substituted arylamide diazepinopyrimidone derivatives for the treatment of neurodegenerative diseases caused by abnormal activity of GSK3-beta
EP2138494A1 (en) * 2008-06-26 2009-12-30 Sanofi-Aventis Substituted alkyl pyrimidin-4-one derivatives
WO2011107494A1 (de) 2010-03-03 2011-09-09 Sanofi Neue aromatische glykosidderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung
US8530413B2 (en) 2010-06-21 2013-09-10 Sanofi Heterocyclically substituted methoxyphenyl derivatives with an oxo group, processes for preparation thereof and use thereof as medicaments
TW201215387A (en) 2010-07-05 2012-04-16 Sanofi Aventis Spirocyclically substituted 1,3-propane dioxide derivatives, processes for preparation thereof and use thereof as a medicament
TW201221505A (en) 2010-07-05 2012-06-01 Sanofi Sa Aryloxyalkylene-substituted hydroxyphenylhexynoic acids, process for preparation thereof and use thereof as a medicament
TW201215388A (en) 2010-07-05 2012-04-16 Sanofi Sa (2-aryloxyacetylamino)phenylpropionic acid derivatives, processes for preparation thereof and use thereof as medicaments
WO2013037390A1 (en) 2011-09-12 2013-03-21 Sanofi 6-(4-hydroxy-phenyl)-3-styryl-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridine-4-carboxylic acid amide derivatives as kinase inhibitors
WO2013045413A1 (en) 2011-09-27 2013-04-04 Sanofi 6-(4-hydroxy-phenyl)-3-alkyl-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridine-4-carboxylic acid amide derivatives as kinase inhibitors
EA034994B1 (ru) * 2016-02-15 2020-04-15 Санофи 6,7-дигидро-5h-бензо[7]аннуленовые производные в качестве модуляторов эстрогеновых рецепторов

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EG13192A (en) 1976-02-10 1982-12-31 Rhone Poulenc Ind Nouveaux derives du dithiole-1,2 leur preparation et les compositions qui les contiennent
US5629322A (en) 1994-11-15 1997-05-13 Merck & Co., Inc. Cyclic amidine analogs as inhibitors of nitric oxide synthase
AU700078B2 (en) 1995-11-01 1998-12-17 Merck & Co., Inc. Hexahydro-5-imino-1,4-heteroazepine derivatives as inhibitors of nitric oxide synthases
EP1383771A1 (en) * 2001-04-20 2004-01-28 Vertex Pharmaceuticals Incorporated 9-deazaguanine derivatives as inhibitors of gsk-3
EA007165B1 (ru) * 2001-09-21 2006-08-25 Санофи-Авентис Производные замещенного 2-пиримидинил-6, 7, 8, 9-тетрагидропиримидо [1,2-а]пиримидин-4-она и 7-пиримидинил-2,3-дигидроимидазо[1, 2-а]пиримидин-5( 1н )она для нейродегенеративных нарушений
EP1557417B1 (en) * 2003-12-19 2007-03-07 Sanofi-Aventis Substituted 8'-pyri(mi)dinyl-dihydrospiro-[cycloalkylamine]-pyrimido[1,2-a] pyrimidin-6-one derivatives
EP1790649A1 (en) * 2005-11-21 2007-05-30 Sanofi-Aventis Substituted bicyclic pyrimidone derivatives
EP2085400A1 (en) * 2008-01-29 2009-08-05 Sanofi-Aventis Substituted heteroarylamide oxazepinopyrimidone derivatives
EP2085399A1 (en) * 2008-01-29 2009-08-05 Sanofi-Aventis substituted arylamide oxazepinopyrimidone derivatives
EP2090578A1 (en) * 2008-01-29 2009-08-19 Sanofi-Aventis Substituted arylamide diazepinopyrimidone derivatives for the treatment of neurodegenerative diseases caused by abnormal activity of GSK3-beta

Also Published As

Publication number Publication date
CA2713289A1 (en) 2009-08-06
EA201070891A1 (ru) 2011-02-28
JP5611837B2 (ja) 2014-10-22
EP2238140B1 (en) 2013-07-17
EP2090579A1 (en) 2009-08-19
US20110015187A1 (en) 2011-01-20
JP2011510972A (ja) 2011-04-07
WO2009095792A3 (en) 2009-10-08
IL207192A0 (en) 2010-12-30
MX2010008362A (es) 2010-08-30
EP2238140A2 (en) 2010-10-13
NZ587068A (en) 2011-12-22
CN101986782A (zh) 2011-03-16
ZA201005382B (en) 2011-10-26
WO2009095792A2 (en) 2009-08-06
AU2009208731A1 (en) 2009-08-06
KR20100117583A (ko) 2010-11-03
US8507475B2 (en) 2013-08-13
AR070273A1 (es) 2010-03-25
TW200936588A (en) 2009-09-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
BRPI0906359A2 (pt) derivados de diazepinopirimidona heteroarilamida substituída
ES2875841T3 (es) Inhibidores de la poli-ADP ribosa polimerasa (PARP)
KR102820822B1 (ko) B-raf 키나제 억제제의 결정성 염
JP6951767B2 (ja) 抗癌薬として使用される複素環式化合物
AU2015313782B2 (en) Compounds and compositions as RAF kinase inhibitors
ES2983908T3 (es) Compuestos heteroarílicos de anillo condensado y su uso como inhibidores de TRK
BRPI0714045A2 (pt) composto, processo para preparação do mesmo, composição farmacêutica, processo para preparação da mesma, uso de um composto, e, métodos para tratamento de cáncer, e para modulação de atividade de quinase tipo pólo
EP4196228A1 (en) N-cyclyl-sulfonamides useful for inhibiting raf
CN110603256B (zh) 可用作wee-1激酶抑制剂的嘧啶并嘧啶酮
ES2382677T3 (es) Derivados de N-óxido pirazina sustituidos
AU2017208555B2 (en) New 6-membered heteroaromatic substituted cyanoindoline derivatives as NIK inhibitors
BR112014030577B1 (pt) Dihidronaftiridinas e compostos relacionados, bem como composições farmacêuticas compreendendo os mesmos
AU2017258781C1 (en) Di-substituted pyrazole compounds for the treatment of diseases
TW201609731A (zh) 三唑并吡
BRPI0721058A2 (pt) Derivados de heteroaril piridopirimidona substituídas
BR112018014675B1 (pt) Derivados de cianoindolina substituída como inibidores de nik e composição farmacêutica que os compreende
PT1608654E (pt) Derivados de 8-substituídos-6,7,8,9-tetra-hidropirimido(1,2- a)pirimidin-4-ona
ES2903268T3 (es) Derivados de xantina sustituida
BR112020012461A2 (pt) inibidores exo-aza espiro da interação menin-mll
ES2901829T3 (es) Derivados de azaindolina sustituida como inhibidores de NIK
AU2018300218A1 (en) ASK1 inhibiting pyrrolopyrimidine and pyrrolopyridine derivatives
AU2014391610B2 (en) Pyrazine derivatives as phosphatidylinositol 3-kinase inhibitors
EA036964B1 (ru) Способ получения производных диаминопиримидина и их промежуточные соединения
KR20250049351A (ko) 사이클린-의존성 키나아제(cdk) 12 및/또는 cdk13의 억제제 및 이의 용도
BRPI0618752A2 (pt) derivados de pirimidona bicìclica substituìda

Legal Events

Date Code Title Description
B08F Application dismissed because of non-payment of annual fees [chapter 8.6 patent gazette]

Free format text: REFERENTE AS 6A, 7A, 8A, 9A E 10A ANUIDADES.

B08K Patent lapsed as no evidence of payment of the annual fee has been furnished to inpi [chapter 8.11 patent gazette]

Free format text: EM VIRTUDE DO ARQUIVAMENTO PUBLICADO NA RPI 2539 DE 03-09-2019 E CONSIDERANDO AUSENCIA DE MANIFESTACAO DENTRO DOS PRAZOS LEGAIS, INFORMO QUE CABE SER MANTIDO O ARQUIVAMENTO DO PEDIDO DE PATENTE, CONFORME O DISPOSTO NO ARTIGO 12, DA RESOLUCAO 113/2013.

B350 Update of information on the portal [chapter 15.35 patent gazette]