BRPI0908143B1

BRPI0908143B1 - 'agente de branqueamento e preparação para uso externo na pele".

Info

Publication number: BRPI0908143B1
Application number: BRPI0908143A
Authority: BR
Inventors: Kimihiro Ogino; Kiyoshi Sato; Naoto Hanyu; Takako Shibata; Tomoko Saito
Original assignee: Shiseido Co Ltd
Priority date: 2008-02-08
Filing date: 2009-02-06
Publication date: 2016-12-20
Also published as: TW200938227A; WO2009099195A1; EP2251000A1; ES2582176T3; EP2251000A4; JPWO2009099193A1; EP2250999A1; AU2009211564B2; CN101938989A; TWI337876B; JP4592820B2; CN101965176A; JPWO2009099192A1; TW200938228A; EP2250998A1; KR101102640B1; BRPI0908143A2; RU2434634C1; WO2009099193A1; CN101965176B

Abstract

abstract not avaible

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "AGENTE DE BRANQUEAMENTO E PREPARAÇÃO PARA USO EXTERNO NA PELE".

PEDIDOS RELACIONADOS

Este pedido reivindica a prioridade do Pedido de Patente Japonesa No. 2008-29106, depositado em 08 de fevereiro de 2008 e Pedido de Patente Japonesa No. 2008-199606 depositado em 01 de agosto de 2008, que são aqui incorporados por referência.

CAMPO DA INVENÇÃO A presente invenção refere-se a um agente de branqueamento e uma preparação externa da pele, e particularmente, a um ingrediente ativo do mesmos.

ANTECEDENTES DA INVENÇÃO A pigmentação na pele tal como manchas e sardas pigmentadas é resultado da hiperpigmentação de melanina na epiderme. A hiperpigmen-tação é causada pela aceleração da produção de melanina nos melanócitos da epiderme ativada pela anormalidade hormonal ou estímulo de UV.

Um agente de branqueamento tem sido misturado em uma preparação externa da pele com um objetivo de prevenir e melhorar tal pigmentação de melanina anormal. Atualmente, como ingredientes que são misturados em uma preparação externa da pele como um agente de branqueamento, existem o derivado de vitamina C, ácido cójico, arbutina (4-hidroxifenil-3-D-glicopiranosídeo), Rucinol (4-n-butilressorcinol), ácido elági-co, etc, que são conhecidos de ter uma ação inibidora sobre a produção de melanina.

No entanto, um agente de branqueamento totalmente satisfatório em termos do efeito, segurança, e outros mais ainda não foi obtido e, portanto, o desenvolvimento de um novo agente de branqueamento tem sido exigido.

Por outro lado, a Literatura de Patente 1 descreve um composto de pirimidina pirazol tendo uma ação reguladora em um canal de potássio.

Da mesma forma, as Literaturas de Patente de 2 a 4 descrevem um composto de pirimidina pirazol tendo uma atividade de controle de um composto de pirazol pirimidina tendo uma atividade de controle de pragas sobre a doença de explosão do arroz, doença de ferrugem das folhas de arroz e gergelim, míldio pulverulento do pepino, e assim por diante.

Além disso, a Literatura de Patente 5 descreve um composto de pirazol-pirimidina útil como um analgésico.

No entanto, estas literaturas são totalmente omissas quanto a uma ação inibidora sobre a produção de melanina e um efeito de branqueamento.

Literatura de Patente 1: WO 2006/100212 Literatura de Patente 2: Publicação de Patente Japonesa não examinada No. S54-117029 Literatura de Patente 3: Publicação de Patente Japonesa não examinada No. S54-147921 Literatura de Patente 4: Publicação de Patente Japonesa não examinada No. S62-404 Literatura de Patente 5: Publicação de Patente Japonesa examinada No. 19593-S42 DIVULGAÇÃO DA INVENÇÃO

PROBLEMA A SER RESOLVIDO PELA INVENÇÃO A presente invenção foi executada tendo em vista o problema anteriormente mencionado da técnica convencional. O objeto da presente invenção é fornecer um composto tendo uma excelente ação inibidora sobre a produção de melanina e ser útil como um agente de branqueamento, e uma preparação externa da pele contendo o composto.

MEIOS PARA RESOLVER O PROBLEMA

Os presentes inventores conduziram cuidadosa pesquisa para resolver o problema acima mencionado. Como um resultado, eles observaram que um composto de pirimidilpirazol específico possui excelente ação inibidora na produção de melanina e também possui citotoxicidade extremamente baixa, completando assim a presente invenção.

Isto é, o agente de branqueamento da presente invenção compreende, como um ingrediente ativo, um composto de pirimidilpirazol representado pela seguinte fórmula (1) ou um sal farmacologicamente aceitável deste: (D em que, R1f R3, R4 e R6 são cada um independentemente alquila C1-3; e R2 e R5 são cada um independentemente um átomo de hidrogênio ou alquila C1.3. A presente invenção também fornece 0 agente de branqueamento, em que R2 e R5 são átomos de hidrogênio. A presente invenção também fornece 0 agente de branqueamento, em que R^ R3, R4 e R6 são metila. A presente invenção também fornece 0 agente de branqueamento, em que 0 ingrediente ativo inibe a produção de melanina. A presente invenção também fornece uma preparação externa da pele e um cosmético que compreende qualquer um dos compostos de pirimidilpirazol anteriormente mencionado ou um sal farmacologicamente aceitável deste.

EFEITO DA INVENÇÃO O agente de branqueamento da presente invenção possui uma excelente ação inibidora sobre a produção de melanina e também possui citotoxicidade extremamente baixa e, portanto, pode ser adequadamente misturado em uma preparação externa da pele como um agente de branqueamento.

MELHOR MODO PARA A REALIZAÇÃO DA INVENÇÃO O agente de branqueamento da presente invenção é representado pela seguinte fórmula (1): (1) Na fórmula (1), Ri, R3, R4 e R6 são cada um independentemente alquila C1-3- Na presente invenção, a “alquila C1-3” é um grupo de hidrocarboneto linear, ramificado ou cíclico saturado tendo de 1 a 3 átomos de carbono. Exemplos desta incluem um grupo de metila, um grupo de etila, um grupo de n-propila, um grupo de isopropila, e um grupo de ciclopropila. A alquila preferida inclui metila e etila, e a alquila particularmente preferida é metila. R2 e R5 são cada um independentemente um átomo de hidrogênio ou alquila C1.3.

Um exemplo do composto preferido como um ingrediente ativo do agente de branqueamento da presente invenção é os compostos em que R1, R3, R4 e R6 são metila.

Outro exemplo do composto preferido como um ingrediente ativo do agente de branqueamento da presente invenção é os compostos em que R2 e R5 são átomos de hidrogênio. O composto da fórmula (1) pode ser sintetizado por um método conhecido ou comercialmente disponível. Mais abaixo, os exemplos de síntese representativos são descritos; no entanto, a presente invenção não é limitada a estes. Quando a molécula possui um grupo funcional que bloqueia ou pode bloquear uma reação, um grupo de proteção adequado é preferivelmente usado para permitir que a reação prossiga de forma eficiente. O uso do grupo de proteção pode ser realizado de acordo com, por exemplo, Protective Groups in Organic Synthesis by Theodora W. Greene and Peter G. M. Wuts.

Além disso, quando um isômero tal como um isômero conformacional, um isômero geométrico, e um isômero ótico está presente, um isômero puro ou isômero geométrico pode ser obtido mediante a seleção apropriada de um matéria-prima e uma condição de reação e execução de uma operação de separação. Na presente invenção, um isômero puro do composto da fórmula (1) assim como uma mistura deste também é incluído.

Um composto da fórmula (1) pode ser obtido mediante uma reação apresentada no seguinte esquema 1.

Esquema 1: (2) (1) No esquema 1, uma reação de um composto de hidrazina (2) com um composto de 1,3-dicarbonila (3) ou um composto de 1-sulfonil-3-carbonila (3b) pode ser realizada, por exemplo, em um solvente adequado tal como metanol na presença de um catalisador ácido tal como ácido clorídrico ou ácido acético, enquanto se aquece quando necessário. Esta reação pode ser realizada de acordo com, por exemplo, um método descrito na Publicação de Patente Japonesa não examinada No. S62-404 (Literatura de Patente 4), Tetrahedron Lett., 45, 4265 (2004), Gazzetta Chemica Italiana, 93,100 (1963), ou algo parecido. O composto de hidrazina (2) a ser usado como um material de partida no esquema 1 pode ser comercialmente disponível ou sintetizado por um método conhecido.

Por exemplo, mediante uma reação mostrada no seguinte esquema 2 usando um composto de amina (3) como um material de partida, o composto de hidrazina real (2) pode ser obtido. Esta reação pode ser realizada de acordo com um método descrito na Publicação de Patente Japonesa não examinada No. H8-208620.

Esquema 2: (3) (2) Altemativamente, mediante uma reação mostrada no seguinte esquema 3, o composto de hidrazina real (2) pode ser obtido a partir de um composto de pirimidina (4) tendo um grupo de partida Z (por exemplo, um halogêneo). Esta reação pode ser realizada de acordo com, por exemplo, um método descrito em Chem. Pharm. Bull., 17 (7), 1467 (1969). Chem. Pharm. Bull., 11 (11), 1382 (1963), Yakugaku Zasshi, 73, 635 (1953), ou coisa parecida.

Esquema 3: (4) (2) Outros compostos utilizados nas reações anteriormente mencionadas podem ser sintetizados por apropriadamente combinar os métodos conhecidos. O composto da fórmula (1) pode ser convertido em um sal de adição de ácido por um método usual conforme necessário. Exemplos de ácido no sal de adição de ácido incluem um sal inorgânico tal como o ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido sulfúrico e ácido fosfórico e um ácido orgânico tal como ácido acético, ácido propiônico, ácido cítrico, ácido lático, ácido oxálico, ácido maléico, ácido fumárico, ácido succínico, ácido tartárico e o ácido metanossulfônico. 0 composto da fórmula (1) possui uma excelente ação inibidora sobre a produção de melanina, enquanto apresenta citotoxicidade extremamente baixa. Portanto, o presente composto é útil como um agente de branqueamento e pode ser adequadamente misturado em várias preparações externas da pele, particularmente uma preparação externa da pele destinada a melhorar ou prevenir manchas pigmentadas, sardas, embotamento da pele, e outros mais.

Quando o composto da fórmula (1) for misturado na preparação externa da pele como o agente de branqueamento, a quantidade de composto, na quantidade total do agente externo, é tipicamente 0,0002 % em massa ou mais, de preferivelmente 0,002 % em massa ou mais. Quando ela está muito baixa, o efeito não pode ser plenamente exercido. Embora nenhuma limitação seja imposta no limite superior, é tipicamente 30 % em massa ou menos, preferivelmente 20 % em massa ou menos, e mais preferivelmente 5 % em massa ou menos. Quando o composto for excessivamente misturado, não apenas um efeito notável razoavelmente esperado da quantidade aumentada não pode ser obtido, mas também o planejamento da formulação e a qualidade de uso podem ser afetados.

Exceto a adição do composto da fórmula (1), a preparação externa da pele da presente invenção pode ser produzida por um método usual.

Além do composto da fórmula (1), outros ingredientes normalmente utilizados em uma preparação externa da pele tais como um produto cosmético e um produto farmacêutico podem ser apropriadamente adicionados na preparação externa da pele da presente invenção quando necessário até que o efeito da presente invenção não seja adversamente afetado. Exemplos de um tal ingrediente incluem óleo, um umectante, um agente de proteção ultravioleta, um antioxidante, um agente quelante de íons metálicos, um tensoativo, um conservante, um umectante, uma fragrância, água, um álcool, um espessante, pó, um corante, um medicamento bruto, e vários tipos de ingredientes medicinais.

Além disso, outros agentes de branqueamento tais como vitamina C, fosfato de ascorbil magnésio, ascorbil glicosídeo, arbutina, ácido kójico, Rucinol, ácido elágico, ácido tranexâmico e ácido linoléico podem ser apropriadamente adicionados. A preparação externa da pele da presente invenção é amplamente aplicável para os campos de cosméticos, medicamentos e quase medicamentos. Nenhuma limitação particular é imposta sobre a forma da preparação externa da pele, contanto que ela seja aplicável na pele. Qualquer forma tal como uma solução, uma emulsão, um sólido, um semi-sólido, um pó, uma dispersão de pó, um líquido de duas fases de separação água-óleo, um líquido de três fases de separação água-óleo-pó, uma pomada, um gel, um aerossol, um musse, e um bastão pode ser aplicada. Além disso, a preparação externa da pele pode ser fornecida em qualquer forma de uso, incluindo um cosmético facial tal como uma loção, uma emulsão, um creme, um emplastro, uma essência e um gel, e um cosmético de maquiagem tal como uma base, uma base de maquiagem e um corretivo.

Mais abaixo, a presente invenção será ainda descrita com exemplos específicos. No entanto, a presente invenção não é limitada por estes.

EXEMPLOS

Um teste para a inibição da produção de melanina pelos compostos da fórmula (1) foi conduzido. O método de teste é como se segue.

Teste de inibição da produção de melanina (1) inoculação de células e adição das substâncias de teste Células de melanoma B16 de camundongo foram inoculadas em uma placa de seis reservatórios em 100.000 células/reservatório. No dia seguinte, as soluções de substância de teste (solvente: DMSO) foram adicionadas. (2) Teste da proliferação celular Três dias depois a adição da solução de substância de teste, o meio foi removido por aspiração. Depois 1 ml de meio EMEM contendo solução Alamar Blue a 10 % foi adicionado, e uma reação foi deixada prosseguir a 37 °C. Após 30 minutos, 100 pl da mistura de reação foram transferidos para uma placa de 96 reservatórios e a fluorescência foi medida em um comprimento de onda de excitação de 544 nm e um comprimento de onda de medição de 590 nm. Usando o valor assim medido como um valor relativo da contagem de células, uma relação da contagem de células (% contagem de células) do grupo adicionado de substância de teste para o grupo ausente de substância de teste (grupo em que apenas o solvente foi adicionado) foi calculada. Quanto mais elevada a % de contagem de células, tanto mais baixa a citotoxicidade. Foi determinado que um composto tendo a % de contagem de células de 80 % ou mais era não citotóxico, e que um composto tendo a % de contagem de células menor do que 80 % era citotóxico. (3) Quantificação de melanina As células após o teste de proliferação celular foram lavadas com PBS três vezes, e depois submetidas a lise mediante a adição de 200 μΙ de 1 M NaOH para medir uma absorbância a 475 nm. Usando o valor assim medido como um valor relativo da quantidade de melanina, uma relação da quantidade de melanina (%) do grupo adicionado de substância de teste para o grupo ausente de substância de teste (grupo em que apenas o solvente foi adicionado) foi calculada. Quanto mais baixa a relação da quantidade de melanina, tanto mais elevado o efeito inibidor da produção de melanina. Nas concentrações finais das substâncias de teste em que o composto foi determinado a ser não citotóxico, a concentração final mínima da substância de teste em que a relação da quantidade de melanina (%) era 80 % ou menos, foi fornecida como uma concentração mínima para a inibição da produção de melanina (ppm). O efeito inibidor sobre a produção de melanina foi avaliada de acordo com os seguintes critérios. □: a concentração mínima para a inibição da produção de melanina foi de 1 ppm ou menos. o: a concentração mínima para a inibição da produção de melanina foi mais do que 1 ppm e 10 ppm ou menos. x; nenhum efeito inibidor sobre a produção de melanina foi apresentado em 10 ppm ou menos. (a relação da quantidade de melanina não foi de 80 % ou menos ainda a 10 ppm ou menos).

Os resultados do teste de inibição da produção de melanina usando os compostos da presente invenção são apresentados na Tabela 1.

Qualquer um dos compostos apresentados na Tabela 1 foi reconhecido de ter um efeito inibidor sobre a produção de melanina, e a maioria deles apresentou o efeito em uma concentração extremamente baixa quanto 1 ppm ou menos. ____________Tabela 1______________________________________________________ #: sal de HCI, Me metila, Et etila As concentrações mínimas em que um efeito inibidor sobre a produção de melanina foi s ig n ifi cat iva mente apresentado nas células de melanoma B16 foram comparadas entre os compostos heterocíclicos da presente invenção e arbutina, que é realmente utilizada na prática clínica dentro de uma faixa de 0,1 a 30 % em massa em uma composição. Como exemplos representativos, os resultados dos compostos 1, 3 e 4 são mostrados.

Tabela 2 Como mostrado na Tabela 2 acima, os compostos da presente invenção apresentaram um efeito inibidor sobre a produção de melanina nas células de melanoma B16 em uma concentração de aproximadamente 1/170 a 1/500 de arbutina. Assim, entende-se que os compostos da presente invenção apresentam o efeito em uma concentração muito baixa em comparação com a arbutina.

Mais abaixo, exemplos de síntese representativos dos compostos heterocíclicos utilizados para o agente de branqueamento da presente invenção serão mostrados. Vários compostos heterocíclicos podem ser obtidos através da realização de uma reação de acordo com os exemplos de síntese abaixo descritos usando uma matéria-prima correspondente.

Exemplo de Síntese 1 - Síntese de compostos de pirimidilpirazol Em um frasco de recuperação de 100 ml, o composto de hidrazina (matéria-prima A, 9,25 mmol), o composto de 1,3-dicarbonila (matéria-prima B, 9,25 mmol), água de troca iônica (3,0 ml) e ácido acético (3,0 ml) foram adicionados e submetidos a refluxo durante uma hora. Após o término da reação, uma solução aquosa a 10 % de hidróxido de sódio foi adicionada à mistura de reação para ajustar o pH para 10 ou mais elevado. A mistura foi extraída com acetato de etila e a fase orgânica foi lavada com solução de salina saturada uma vez e secada por sulfato de magnésio anidro. O solvente foi extraído por destilação sob pressão reduzida, e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna em sílica gel (hexano:acetato de etila = 10:01) para fornecer cada um dos compostos de pirimidilpirazol apresentados na Tabela 3.

Tabela 3 Exemplo de Síntese 2 - Síntese de cloridreto de 2-(3,5-dimetilpirazol-1-il)-4,6-dímetil pirimidina (composto 2) Em um frasco de recuperação de 50 ml, 2-(3,5-dimetilpirazol-1-il)-4,6-dimetilpirimidina (composto 1) (1,00 g, 4,94 mmol) e metanol (4,94 ml) foram adicionados. 1,0 N ácido clorídrico (4,94 ml) foi adicionado à mistura por gotejamento em temperatura ambiente e depois agitados durante uma hora em temperatura ambiente. Após o término da reação, o solvente foi extraído por destilação sob pressão reduzida, e o sólido resultante foi recristalizado a partir de um solvente misturado de etanol e acetato de etila para fornecer 0,93 g de cloridreto de 2-(3,5-dimetilpirazol-1-il)-4,6-dimetil pirimidina (composto 2) (rendimento 79 %). 1H-NMR (DMSO-d6): 2,21 (3H, s), 2,47 (6H, s), 2,55 (3H, s), 6,15 (1H,s), 7,15 (1H, s), 7,20 (1H, s).

Exemplo de Síntese 3 - Síntese de 2-(3,5-dimetilpirazol-1-il)-4,5,6-trimetil-pirimidina (composto 5) Em um frasco de recuperação de 100 ml, nitrato de 1-amidino-3,5-dimetilpirazol (1,00 g, 4,97 mmol), 3-metil-2,4-pentandiona (0,60 g, 5,22 mmol), carbonato de potássio (1,37 g, 9,94 mmol) e metanol (6,63 ml) foram adicionados. A mistura foi agitada durante 30 minutos em temperatura ambiente, e depois submetida a refluxo durante 6 horas. Após o término da reação, o sólido foi removido por filtração, e o resíduo foi extraído com acetato de etila uma vez. A fase orgânica foi lavada com solução de salina saturada uma vez e secada por sulfato de magnésio anidro. O solvente foi extraído por destilação sob pressão reduzida, e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna em sílica gel (clorofórmio:hexano = 1:1, e depois clorofórmio) para fornecer 0,10 g de 2-(3,5-dimetilpirazol-1-il)-4,5,6-trimetilpirimidina (composto 5) (rendimento de 9 %). 1H-NMR (DMSO-d6): 2,18 (3H, s) 2,22 (3H, s) 2,46 (6H, S), 2,49 (3H, s) 6,06 (1H, s).

Mais abaixo, os Exemplos de Formulação da preparação externa da pele da presente invenção são mostrados. Em cada Exemplo de Formulação, um ou mais compostos da presente invenção podem ser usados. Qualquer uma das preparações externas da pele mostradas nos Exemplos de Formulação abaixo exerce um efeito de branqueamento por causa da adição do composto da presente invenção.

Exemplo de Formulação 1 - Creme (Formulação) Ácido esteárico 5,0 % em massa Álcool estearílico 4,0 Miristato de isopropila 18,0 Monoestearato de Glicerila 3,0 Propileno glicol 10,0 Composto da presente invenção 0,1 Potassa cáustica 0,2 Bissulfito de sódio 0,05 Conservante q.s.

Fragrância q.s. Água com troca iônica equilíbrio (Método de produção) Propileno glicol e potassa cáustica foram dissolvidos em água com troca iônica, e a mistura resultante foi aquecida e mantido em 70 °C (fase aquosa). Outros componentes foram misturados e fundidos por calor, e mantidos a 70 °C (fase oleosa). A fase oleosa foi gradualmente adicionada à fase aquosa, e após a complicação da adição, a mistura resultante foi mantida em 70 °C durante algum tempo para permitir uma reação prosseguir. Subseqüentemente, a mistura foi homogeneamente emulsificada por um homomisturador, e esfriada para 30 °C enquanto se agita cuidadosamente.

Exemplo de Formulação 2 - Creme (Formulação) Ácido esteárico 5,0 % em massa Monoestearato sorbitano 2,5 Monoestearato de polioxitileno sorbitano(20) 1,5 Arbutina 7,0 Bissulfito de sódio 0,03 Propileno glicol 10,0 Composto da presente invenção 0,05 Trioctanoato de glicerila 10,0 Esqualeno 5,0 p-Dimetilaminobenzoato de octila 3,0 Etilenodiaminatetracetato dissódico 0,01 Etilparabeno 0,3 Fragrância q.s.

Agia com troca iônica equilíbrio (Método de produção) Propileno glicol e etilenodiaminatetracetato dissódico foram dissolvidos em água com troca iônica e a mistura resultante foi mantida em 70°C (fase aquosa). Outros componentes foram misturados e fundidos por calor, e mantidos a 70°C (fase oleosa). A fase oleosa foi gradualmente adicionada à fase aquosa. A mistura foi preliminarmente emulsificada a 70°C, homogeneamente emulsificada por um homomisturador, e depois esfriada para 30°C enquanto cuidadosamente se agita.

Exemplo de Formulação 3 - Creme (Formulação) Parafina sólida 5,0 % em massa Cera de abelha 10,0 Petrolato 15,0 Parafina líquida 41,0 Monoestearato de glicerina 2,0 monolaurato de POE sorbitano (20) 2,0 Sabão em pó 0,1 Bórax 0,2 Composto da presente invenção 0,05 Bissulfíto de sódio 0,03 Etilparabeno 0,3 Fragrância q.s. Água com troca iônica equilíbrio (Método de produção) Sabão em pó e bórax foram adicionados em água com troca iônica e dissolvidos com calor, e a mistura resultante foi mantida a 70 °C (fase aquosa). Outros componentes foram misturados e fundidos por calor, e mantidos a 70 °C (fase oleosa). Enquanto se agita, a fase oleosa foi gradualmente adicionada à fase aquosa para permitir uma reação prosseguir. Após o término da reação, a mistura foi homogeneamente emulsificada por um homomisturador, e depois esfriada para 30 °C enquanto cuidadosamente se agita.

Exemplo de Formulação 4 - Loção leitosa (Formulação) Ácido esteárico 2,5 % em massa Álcool cetílico 1,5 Petrolato 5,0 Parafina líquida 10,0 Monooleato de POE (10) 2,0 Polietileno glicol 1500 3,0 Trietanolamina 1,0 Polímero de carboxivinila 0,05 Composto da presente invenção 0,01 Bissulfito de sódio 0,01 Etilparabeno 0,3 Fragrância q.s. Água com troca iônica equilíbrio (Método de produção) Polímero de carboxivinila foi dissolvido em uma pequena quantidade de água com troca iônica (fase A). Polietileno glicol 1500 e trietanolamina foram adicionados à água com troca iônica remanescente e dissolvidos com calor, e a mistura resultante foi mantida a 70 °C (fase aquosa). Outros componentes foram misturados e fundidos por calor, e mantidos a 70 °C (fase oleosa). A fase oleosa foi adicionada à fase aquosa e preliminarmente emulsificada. Após a adição da fase A, a mistura resultante foi homogeneamente emulsificada por um homomisturador e depois esfriada para 30 °C enquanto cuidadosamente se agita.

Exemplo de Formulação 5 - Loção leitosa (Formulação) Cera microcristalina 1,0 % em massa Cera de abelha 2,0 Lanolina 20,0 Parafina líquida 10,0 Esqualano 5,0 Sesquioleato de sorbitano 4,0 Monooleato de POE sorbitano (20) 1,0 Propileno glicol 7,0 Composto da presente invenção 1,0 Bissulfito de sódio 0,01 Etilparabeno 0,3 Fragrância q.s. Água com troca iônica equilíbrio (Método de produção) Propileno glicol foi adicionado à água com troca iônica, e a mistura resultante foi aquecida e mantida em 70 °C (fase aquosa). Outros componentes foram misturados e fundidos por calor, e mantidos a 70 °C (fase oleosa). Enquanto se agita a fase oleosa, a fase aquosa foi gradualmente adicionada à fase oleosa. A mistura resultante foi homogeneamente emulsificada por um homomisturador e depois esfriada para 30 °C enquanto cuidadosamente se agita.

Exemplo de Formulação 6 - Geléia (Formulação) Etanola95% 10,0% em massa Dipropileno glicol 15,0 Éter POE oleílico (50) 2,0 Polímero de carboxivinila 1,0 Soda cáustica 0,15 L-arginina 0,1 Composto da presente invenção 5,0 Sulfonato de 2-hidróxi-4-metóxi sódico 0,05 Diidratado de etilenodiaminatetracetato trissódico 0,05 Metilparabeno 0,2 Fragrância q.s. Água com troca iônica equilíbrio (Método de produção) Polímero de carboxivinila foi homogeneamente dissolvido em água com troca iônica. Separadamente, o composto da presente invenção e éter POE oleílico (50) foram dissolvidos em etanol a 95 % e depois adicionados à fase aquosa. Após a adição dos componentes remanescentes, a mistura resultante foi neutralizada com soda cáustica e L-arginina para aumentar a viscosidade.

Exemplo de Formulação 7 - Essência (Formulação) (Fase A) Álcool etílico (95 %) 10,0% em massa Octildodecanol de POE (20) 1,0 Éter pantotenil etílico 0,1 Composto da presente invenção 2,0 Metilparabeno 0,15 (Fase B) Hidróxido de potássio 0,1 (Fase C) Glicerol 5,0 Dipropileno glicol 10,0 Bissulfito de sódio 0,03 Polímero de carboxivinila 0,2 Água purificada equilíbrio (Método de produção) Cada um da Fase A e Fase C foi homogeneamente dissolvido, e a Fase A foi adicionada na Fase C para ser solubilizada. Após a adição da Fase B, a mistura resultante foi acondicionada em um recipiente.

Exemplo de Formulação 8-Acondicionamento (Formulação) (Fase A) Dipropileno glicol 5,0 % em massa óleo de rícino hidrogenado POE (60) 5,0 (Fase B) Composto da presente invenção 0,05 Azeite 5,0 Acetato de tocoferol 0,2 Etilparabeno 0,2 Fragrância 0,2 (Fase C) Bissulfito de sódio 0,03 Álcool polivinílico (grau de saponificação de 90 e grau de polimerização de 2000) 13,0 Etanol7,0 Água purificada equilíbrio (Método de produção) Cada um da Fase A, Fase B, e Fase C foi homogeneamente dissolvido, e a Fase B foi adicionada à Fase A para ser solubilizada. Após a adição da Fase C, a mistura resultante foi acondicionada em um recipiente. Exemplo de Formulação 9 - Base sólida (Formulação) Talco 43,1% em massa Caulim 15,0 Sericita 10,0 Óxido de zinco 7,0 Dióxido de titânio 3,8 Óxido de ferro amarelo 2,9 Óxido de ferro preto 0,2 Esqualano 8,0 Ácidoisoesteárico 4,0 Monooleato de POE sorbitano 3,0 Octanoato de isocetila 2,0 Composto da presente invenção 0,5 Conservante q.s.

Fragrância q.s. (Método de produção) Os componentes pulverulentos de talco em óxido de ferro preto apresentados acima foram cuidadosamente misturados em misturador. Para esta mistura foram adicionados os componentes oleosos de esqualano em octanoato de isocetila mostrados acima, o composto da presente invenção, conservante e fragrância. A mistura resultante foi cuidadosamente amassada, acondicionada em um recipiente, e depois formada.

Exemplo de Formulação 10 - Base de emulsão (tipo de creme) (Formulação) (Parte em pó) Dióxido de titânio 10,3% em massa Sericita 5,4 Caulim 3,0 Óxido de ferro amarelo 0,8 Óxido de ferro vermelho 0,3 Óxido de ferro preto 0,2 (Fase oleosa) Decametilciclopentassiloxano 11,5 Parafina líquida 4,5 Dimetilpolissiloxano modificado por polioxietileno 4,0 Composto da presente invenção 0,5 (Fase aquosa) Água purificada 50,0 1,3-Butileno glicol 4,5 Sesquioleato de sorbitano 3,0 Conservante q.s.

Fragrância q.s. (Método de produção) A fase aquosa foi agitada com calor e depois a parte em pó, que foi totalmente misturada e pulverizada, foi adicionada. A mistura foi tratada com um homomisturador e depois a fase oleosa, que tinha sido misturada com calor, foi adicionada. A mistura foi tratada com um homomisturador e depois fragrância foi adicionada enquanto se agita. A mistura assim obtida foi esfriada para a temperatura ambiente.

Exemplo de Formulação 11 - Loção (1) Composta da presente invenção 0,05% em massa (2) Ácido aspártico 1,0 (3) Acetato de Tocoferol 0,01 (4) Glicerol 4,0 (5) 1,3-Butileno glicol 4,0 (6) Etanol 8,0 (7) óleo de rícino hidrogenado POE (60) 0,5 (8) Metilparabeno 0,2 (9) Ácido cítrico 0,05 (10) Citrato de sódio 0,1 (11) Fragrância 0,05 (12) Água purificada equilíbrio (Método de produção) (2), (4), (5), (9) e (10) foram dissolvidos em (12) para fornecer uma solução de água purificada. Separadamente, (1), (3), (7), (8) e (11) foram dissolvidos em (6), e a mistura resultante foi adicionada à solução de água purificada anteriormente mencionada para ser solubilizada. A mistura assim obtida foi filtrada para fornecer uma loção.

Exemplo de Formulação 12 - Loção A: Fase alcoólica Etanol 5,0 % em massa éter POE oleílico 2,0 2-etilexil-p-d i meti lan inobenzoato 0,18 Composto da presente invenção 0,1 Fragrância 0,05 B: Fase aquosa 1.3- butileno glicol 9,5 Ácido 2-O-etil ascórbico 0,5 Pirrolidonecarboxilato de sódio 0,5 Extrato de soro 5,0 Nicotinamida 0,3 Glicerol 5,0 Hidroxipropil-p-ciclodextrina 1,0 T riacetato de hidroxietiletilenodiamina trissódico 1,0 Usina 0,05 Ácido tranexâmico 1,0 Água purificada equilíbrio (Método de produção) A fase alcoólica A foi adicionada à fase aquosa B e solubilizada para fornecer uma loção.

Exemplo de Formulação 13 - Creme (branqueamento) Cloridreto de ácido trans-4-(trans-aminometil cicloexanocarbonil) aminometilcicloexanocarboxílicol ,0 % em massa 4-Metoxissalicilato de potássio 1,0 Ácido 3-O-etilascórbico 1,0 Ácido linoléico 0,3 Lipoato de sódio 1,0 Composto da presente invenção 3,0 Coenzima Q10(CoQ10) 0,03 Petrolato 2,0 Dimetilpolissiloxano 2,0 Etanol 5,0 Álcool beenílico 0,5 Álcool batílico 0,2 Glicerol 7,0 1.3- butileno glicol 5,0 Polietileno glicol 20000 0,5 Óleo de jojoba 3,0 Esqualano 2,0 Hidroxiestearato de fitoesterila 0,5 Tetra (2-etilexanoato) de pentaeritritol 1,0 Óleo de rícino hidrogenado de polioxietileno 1,0 Hidróxido de potássio 0,1 Pirossulfito de sódio 0,01 Hexametafosfato de sódio 0,05 Glicirretinato de estearila 0,1 Éter pantotenil etílico 0,1 Arbutina 7,0 Ácido tranexâmico 2,0 Acetato de Tocoferol 0,1 Hialuronato de sódio 0,05 éster de p-hidroxibenzoato q.s.

Edetato de trissódio 0,05 4-t-butil-4’-metoxidibenzoilmetano 0,1 mono-2- etilexanoato de gliceril diparametoxicinamato 0,1 Óxido de ferro amarelo q.s.

Gomaxantana 0,1 Polímero de carboxivinila 0,2 Água purificada equilíbrio Exemplo de Formulação 14 - creme de duas fases (protetor solar) Ácido tranexâmico 2,0 % em massa 4-metoxissalicilato de potássio 1,0 Composto da presente invenção 0,03 Dimetilpolissiloxano 5,0 Decametilciclopentassiloxano 25,0 Trimetilsiloxissilicato 5,0 Copolímero de polioxietileno / metilpolissiloxano 2,0 Dipropileno glicol 5,0 Óxido de zinco de partícula fina revestido com palmitato de dextrina (60 nm) 15,0 Glicirrizinato de dipotássio 0,02 Glutationa 1,0 Tiotaurina 0,05 Extrato de Sophora flavescens 1,0 Parabeno q.s.

Fenoxietanol q.s.

Edetato de trissódico q.s. p-Metoxicinamato de 2-etilexilo 7,5 Dimetildiestearilamônio hectorita 0,5 Pó de poli (acrilato de alquila) esférico 5,0 Butiletilpropanodiol 0,5 Água purificada equilíbrio Fragrância q.s.

Exemplo de Formulação 15 - Gel (branqueamento) 4-metoxissalicilato de potássio 0,1% em massa Rucinol 0,3 Ácido diídrolipóico 1,0 Lamium álbum var. barbatum 0,1 Dimetilpolissiloxano 5,0 Glicerol 2,0 1,3-butileno glicol 5,0 Polietileno glicol 1500 3,0 Polietileno glicol 20000 3,0 Octanoato de cetila 3,0 Ácido cítrico 0,01 Citrato de sódio 0,1 Hexametafosfato de sódio 0,1 Compostos da presente invenção 1,0 Glicirrizinato de dipotássio 0,1 Ascorbil glicosídeo 2,0 Acetato de Tocoferol 0,1 Extrato de Scutellaria baicalensis 0,1 Extrato de Saxifraga stolonifera 0,1 Edetato de trissódio 0,1 Goma xantana 0,3 Copolímero de ácido acrílico / metacrilato de alquila (Pemulen TR-2) 0,05 Ágarempó 1,5 Fenoxietanol q.s.

Dibutilidroxitolueno q.s. Água purificada equilíbrio Exemplo de Formulação 16 - Acondicionamento (umectante) Cloridreto de ácido trans-4-aminometilcicloexano carboxílico metilamida 10,0% em massa Diidrolipoamida 1,0 Extrato do fruto de rosa multiflora 0,1 Etanol 10,0 1,3-butileno glicol 6,0 Polietileno glicol 4000 2,0 Azeite 1,0 Óleo de noz de macadâmia 1,0 Hidroxiestearato de fitosterila 0,05 Ácido láctico 0,05 Lactato de sódio 0,1 Sulfato de L-ascorbil dissódico 0,1 Composto da presente invenção 0,5 2-L-ascorbil α-tocoferol fosfato potássico 0,1 Acetato de vitamina E 0,1 Colágeno de peixe 0,1 Sulfato de condroitina de sódio 0,1 Carboximetil celulose de sódio 0,2 Álcool polivinílico 12,0 p-hidroxibenzoato q.s. Água purificada equilíbrio Fragrância q.s.

Exemplo de Formulação 17 - Loção (umectante) Ácido tranexâmico 1,0 % em massa 4-metoxissalicilato de potássio 1,0 Ácido lipóico 10,0 Hamamelis 0,1 Óxido de zinco revestido de sílica 0,1 Hipotaurina 0,1 Extrato de Sophora flavescens 0,1 Extrato de semente de pêssego 0,1 Extrato de broto de faia 0,1 Retinol 0,1 Composto da presente invenção 0,01 Álcool etílico 5,0 Glicerol 1,0 1,3-Butileno glicol 5,0 Éter polioxietileno polioxipropileno deciltetradecílico 0,2 Hexametafosfato de sódio 0,03 Trimetilglicina 1,0 Poliaspartato de sódio 0,1 2-L-Ascorbil α-tocoferol fosfato potássico 0,1 Tiotaurina 0,1 Extrato de chá verde 0,1 Extrato de hortelã 0,1 Extrato de raiz de íris 1,0 EDTA trissódico 0,1 Polímero de carboxivinila 0,05 Hidróxido de potássio 0,02 Fenoxietanol q.s.

REIVINDICAÇÕES

Claims

1. Agente de branqueamento, caracterizado pelo fato de que compreende, como um ingrediente ativo, um composto de pirímidilpirazol representado pela fórmula (1) ou um sal farmacologicamente aceitável do mesmo: (D na qual Ri, R3, R4 e Re são cada um independente mente C1.3 alquila, e R2 e Rs são cada um independentemente um átomo de hidrogênio ou Ci„3 alquila.

2. Agente de branqueamento de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que R2 e Rs são átomos de hidrogênio.

3. Agente de branqueamento de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que Ri, R3, R4 e Re são metila.

4. Preparação para uso externo na pele, caracterizada pelo fato de que compreende (a) um veículo ou adjuvante farmacologicamente aceitável, e (b) o composto de pirimidilpirazol representado pela fórmula (1) ou um sal farmacologicamente aceitável do mesmo: (D na qual Ri, R3, R4 e R6 são cada um independentemente C1-3 alquila, e R2 e R5 são cada um independentemente um átomo de hidrogênio ou C1-3 alquila, em que a dita preparação é formulada para ser aplicada na pele.

5. Preparação para uso externo na pele de acordo com a reivindicação 4, caracterizada pelo fato de que R2 e R5 são átomos de hidrogênio.

6. Preparação para uso externo na pele de acordo com a reivindicação 4, caracterizada pelo fato de que R1, R3, R4 e Rô são grupos metila.

7. Preparação para uso externo na pele de acordo com a reivindicação 4, caracterizada pelo fato de que a preparação é um cosmético.

8. Preparação para uso externo na pele de acordo com a reivindicação 4, caracterizada pelo fato de que compreende ainda pelo menos um do grupo selecionado de um umectante, uma fragrância, um corante, e um agente de proteção ultravioleta.

9. Preparação para uso externo na pele de acordo com a reivindicação 4, caracterizada pelo fato de que compreende ainda um agente de branqueamento diferente do composto de pirimidilpirazol ou um sal farmaco-logicamente aceitável do mesmo.

10. Preparação para uso externo na pele de acordo com a reivindicação 9, caracterizada pelo fato de que 0 agente de branqueamento é pelo menos um selecionado do grupo consistindo em vitamina C, um derivado de vitamina C, arbutina, ácido cójico, Rucinol, ácido elágico, ácido trane-xâmico e ácido linoleico e 4-Metoxissalicilato de potássio.

11. Preparação para uso externo na pele de acordo com a reivindicação 10, caracterizada pelo fato de que 0 derivado de vitamina C é pelo menos um selecionado do grupo consistindo em fosfato de ascorbil magnésio, ascorbil glicosídeo, ácido 3-O-etilascórbico, ácido 2-0-etilascórbico, sulfato de L-ascorbil dissódico, ou 2-L-ascorbil α-tocoferol fosfato potássico.

12. Preparação para uso externo na pele de acordo com a reivindicação 4, caracterizada pelo fato de que compreende ainda dióxido de titânio ou oxido de zinco.

13. Preparação para uso externo na pele de acordo com a reivindicação 4, caracterizada pelo fato de que compreende ainda oxido de ferro.