BRPI0920180B1 - Compostos herecíclicos substituídos, uso dos mesmos e composiçâo farmacêutica compreendendo os ditos compostos - Google Patents

Compostos herecíclicos substituídos, uso dos mesmos e composiçâo farmacêutica compreendendo os ditos compostos Download PDF

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BRPI0920180B1
BRPI0920180B1 BRPI0920180-7A BRPI0920180A BRPI0920180B1 BR PI0920180 B1 BRPI0920180 B1 BR PI0920180B1 BR PI0920180 A BRPI0920180 A BR PI0920180A BR PI0920180 B1 BRPI0920180 B1 BR PI0920180B1
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spiro
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BRPI0920180-7A
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Kevin Barvian
Gregory Steven Basarab
Madhusudhan Reddy Gowravaram
Sheila Ir
Ene Hauck
Fei Zhou
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Entasis Therapeutics Limited
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Abstract

composto, uso de um composto, método para tratar uma infecção bacteriana em um animal de sangue quente, composição farmacêutica, e, processo para preparar um composto. a presente invenção diz respeito aos compostos da fórmula (i); :b:,')2(),:' fórmula (i) aos sais destes farmaceuticamente aceitáveis, aos métodos de usá-los para tratar infecções bacterianas, e aos métodos para a sua preparação.

Description

Campo da Invenção
[001] A presente invenção diz respeito a novos heterociclos substituídos, suas composições farmacêuticas e métodos de uso. Além disso, a presente invenção diz respeito aos métodos terapêuticos para o tratamento de infecções bacterianas.
Fundamento da Invenção
[002] A comunidade de doença microbiológica e infecciosa internacional continua a expressar séria preocupação de que a evolução contínua de resistência antibacteriana possa resultar em cepas bacterianas contra as quais os agentes antibacterianos correntemente disponíveis serão ineficazes. O resultado de uma tal ocorrência teria morbidez e mortalidade consideráveis. No geral, os patógenos bacterianos podem ser classificados como patógenos Gram-positivos ou Gram-negativos. Os compostos antibióticos com atividade eficaz contra os patógenos tanto Gram-positivos e Gram- negativos são no geral considerados como tendo um amplo espectro de atividade.
[003] Os patógenos Gram-positivos são de preocupação particular por causa do desenvolvimento de cepas resistentes que são tanto difíceis de tratar quanto difíceis de erradicar do ambiente hospitalar uma vez estabelecidas. Os exemplos de tais cepas são Staphilococcus aureus resistente à meticilina (MRSA), estafilococos negativos em coagulase resistentes à meticilina (MRCNS), Streptococcus pneumoniae resistente à penicilina e Enterococcus faecium resistente múltiplo. A resistência está aumentando em uma taxa constante tornando muitos agentes menos eficazes no tratamento de patógenos Gram-positivos. Além disso, existe resistência crescente aos agentes tais como β- lactamas, quinolonas e macrolídeos usados para o tratamento de infecções do trato respiratório superior causado pelas cepas Gram- negativas incluindo H. influenzae e M. catarrhalis. Além disso, patógenos Gram-negativos nosocomiais, tais como Pseudomonas aeruginosa, são difíceis de tratar devido ao desenvolvimento de resistência. Consequentemente, de modo a superar a ameaça de disseminação de organismos resistentes a medicamento múltiplo, existe uma necessidade contínua para se desenvolver novos antibacterianos.
[004] A ácido desoxirribonucléico (DNA) girase é um membro da família tipo II das topoisomerases que controlam o estado topológico do DNA nas células (Champoux, J. J.; 2001. Ann. Rev. Biochem. 70: 369-413). As topoisomerases tipo II usam a energia livre da hidrólise do trifosfato de adenosina (ATP) para alterar a topologia de DNA pela introdução de rupturas de filamento duplo transitórias no DNA, catalisando a passagem de filamento através da ruptura e liberando o DNA. A DNA girase é uma enzima essencial e conservada nas bactérias e é única entre as topoisomerases na sua capacidade para introduzir superespirais negativas no DNA. A enzima consiste de duas subunidades, codificadas pela gyrA e gyrB, formando um complexo tetramérico A2B2. A subunidade A da girase (GyrA) está envolvida na ruptura e resselagem do DNA e contém um resíduo de tirosina conservado que forma a ligação covalente transitória ao DNA durante a passagem do filamento. A subunidade B (GyrB) catalisa a hidrólise de ATP e interage com a subunidade A para traduzir a energia livre da hidrólise para a mudança conformacional na enzima que permite a passagem de filamento e a resselagem do DNA.
[005] Uma outra topoisomerase tipo II conservada e essencial em bactérias, chamada de topoisomerase IV, é primariamente respon-sável por separar os cromossomas bacterianos intimamente ligados produzidos na replicação. Esta enzima está intimamente relacionada com a DNA girase e tem uma estrutura tetramérica similar formada de subunidades homólogas a Gyr A e a Gyr B. A identidade de sequência global entre a girase e a topoisomerase IV em espécies bacterianas diferentes é alta. Portanto, compostos que alvejam as topoisomerases tipo II bacterianas têm o potencial para inibir dois alvos nas células, a DNA girase e a topoisomerase IV; como é o caso para os antibacterianos de quinolona existentes (Maxwell, A. 1997, Trends Microbiol. 5: 102-109).
[006] Os antibacterianos que alvejam a DNA girase são bem estabelecidos na técnica, incluindo exemplos tais como as quinolonas e as coumarinas. As quinolonas (por exemplo, ciprofloxacina) são antibacterianos de amplo espectro que inibem a ruptura do DNA e a atividade de reunião da enzima e aprisionam a subunidade GyrA covalentemente complexada com DNA (Drlica, K. e X. Zhao, 1997, Microbiol. Molec. Biol. Rev. 61: 377-392). Membros desta classe de antibacterianos também inibem a topoisomerase IV e como um resultado, o alvo primário destes compostos varia entre as espécies. Embora as quinolonas sejam antibacterianos bem sucedidos, a resistência gerada primariamente pelas mutações no alvo (DNA girase e topoisomerase IV) está se tornando um problema crescente em vários organismos, incluindo S. aureus e Streptococcus pneumoniae (Hooper, D. C., 2002, The Lancet Infectious Disease 2: 530-538). Além disso, as quinolonas, como uma classe química, sofrem de efeitos colaterais tóxicos, incluindo artropatia que impede o seu uso em crianças (Lipsky, B. A. e Baker, C. A., 1999, Clin. Infect. Dis. 28: 352364). Além disso, o potencial para a cardiotoxicidade, como prognosticado pela prolongação do intervalo QTC, foi citado como um problema de toxicidade para as quinolonas.
[007] Existem vários inibidores de produto natural conhecidos da DNA girase que competem com o ATP quanto a ligação da subunidade GyrB (Maxwell, A. e Lawson, D. M. 2003, Curr. Topics in Med. Chem. 3: 283-303). As coumarinas são produtos naturais isolados de Streptomyces spp., os exemplos dos quais são novobiocina, clorobiocina e coumermicina A1. Embora estes compostos sejam inibidores potentes da DNA girase, a sua utilidade terapêutica é limitada devido à toxicidade em eucariotas e penetração deficiente em bactérias Gram-negativas (Maxwell, A. 1997, Trends Microbiol. 5: 102-109). Uma outra classe de produto natural de compostos que alveja a subunidade GyrB é a das ciclotialidinas, que são isoladas de Streptomyces filipensis (Watanabe, J. et al 1994, J. Antibiot. 47: 32-36). A despeito da atividade potente contra a DNA girase, a ciclotialidina é um agente antibacteriano deficiente que apresenta atividade apenas contra algumas espécies eubacterianas (Nakada, N, 1993, Antimicrob. Agents Chemother. 37: 2656 - 2661).
Sumário da Invenção
[008] A presente invenção diz respeito aos compostos da Fórmula (I):
Figure img0001
e aos sais destes farmaceuticamente aceitáveis.
[009] Acredita-se que os compostos típicos da Fórmula (I) inibam a DNA girase bacteriana e são portanto de interesse quanto aos seus efeitos antibacterianos. Acredita-se que os compostos da invenção sejam ativos contra uma variedade de organismos bacterianos, incluindo bactérias aeróbicas e anaeróbicas tanto Gram positivas quanto Gram negativas.
Descrição Detalhada da Invenção
[010] A presente invenção diz respeito aos compostos da Fórmula (I):
Figure img0002
e aos sais destes farmaceuticamente aceitáveis, em que:
[011] O Anel A é anel heterocíclico fundido de 5 a 7 membros não aromático, em que o dito anel heterocíclico fundido de 5 a 7 membros não aromático é opcionalmente substituído em carbono com um ou mais R4 e em que qualquer porção -NH- do dito anel heterocíclico de 5 a 7 membros é opcionalmente substituído com R4*; W é selecionado de -O-, -NH-, -S- e -S(O)2-; X é selecionado de N e C-R2; Y é selecionado de N e C-R3; R1 é selecionado de H, halo, -CN, alquila C1-6, alquenila C26, alquinila C2-6, carbociclila, heterociclila, -OR1a, -SR1a, -N(R1a)2, - N(R1a)C(O)R1b, -N(R1a)N(R1a)2, -NO2, -N(R1a)OR1a, -ON(R1a)2, -C(O)H, -C(O)R1b, -C(O)2R1a, -C(O)N(R1a)2, -C(O)N(R1a)(OR1a), -OC(O)N(R1a)2, -N(R1a)C(O)2R1a, -N(R1a)C(O)-N(R1a)2, OC(O)R1b, -S(O)R1b, -S(O)2R1b,- S(O)2N(R1a)2, -N(R1a)S(O)2R1b, -C(R1a)=N(R1a), e -C(R1a)=N(OR1a), em que os ditos alquila C1-6, alquenila C2-6, alquinila C2-6, carbociclila e heterociclila são opcionalmente substituídos em carbono com um ou mais R10 e em que qualquer porção -NH- do dito heterociclila é opcionalmente substituído com R10*; R1a em cada ocorrência é independentemente selecionada de H, alquila C1-6, carbociclila e heterociclila, em que o dito alquila C1-6, carbociclila e heterociclila em cada ocorrência são opcional e independentemente substituídos em carbono com um ou mais R10 e em que qualquer porção -NH- do dito heterociclila é opcionalmente substituído com R10*; R1b em cada ocorrência é independentemente selecionada de alquila C1-6, alquenila C2-6, alquinila C2-6, carbociclila e heterociclila, em que os ditos alquila C1-6, alquenila C2-6, alquinila C2-6, carbociclila e heterociclila em cada ocorrência são opcional e independentemente substituídos em carbono com um ou mais R10 e em que qualquer porção -NH- do dito heterociclila é opcionalmente substituído com R10*; R2é selecionado de H, halo e -CN; R3é selecionado de H, halo, -CN, alquila C1-6, alquenila C26, alquinila C2-6, -OR3a, -SR3a, e -N(R3a)2, em que os dito alquila C1-6, alquenila C2-6 e alquinila C2-6 são opcionalmente substituídos em carbono com um ou mais R30; R3a em cada ocorrência é independentemente selecionada de H e alquila C1-6, em que o dito alquila C1-6 em cada ocorrência é opcional e independentemente substituído em carbono com um ou mais R30; R4 em cada ocorrência é independentemente selecionado de halo, -CN, alquila C1-6, alquenila C2-6, alquinila C2-6, carbociclila, heterociclila, -OR4a, -SR4a, -N(R4a)2, -N(R4a)C(O)R4b, -N(R4a)N(R4a)2, - NO2, -N(R4a)-OR4a, -O-N(R4a)2, -C(O)H, -C(O)R4b, -C(O)2R4a, - C(O)N(R4a)2, -C(O)N(R4a)(OR4a) -OC(O)N(R4a)2, -N(R4a)C(O)2R4a, - N(R4a)C(O)N(R4a)2, -OC(O)R4b, -S(O)R4b, -S(O)2R4b, -S(O)2N(R4a)2, - N(R4a)S(O)2R4b, -C(R4a)=N(R4a), e C(R4a)=N(OR4a), em que os ditos alquila C1-6, alquenila C2-6, alquinila C2-6, carbociclila e heterociclila são opcionalmente substituídos em carbono com um ou mais R40 e em que qualquer porção -NH- do dito heterociclila é opcionalmente substituído com R40*; R4* em cada ocorrência é independentemente selecionada de alquila C1-6, carbociclila, heterociclila, -C(O)H, -C(O)R4b, -C(O)2R4a, - C(O)N(R4a)2, -S(O)R4b, -S(O)2R4b, S(O)2N(R4a)2, -C(R4a)=N(R4a) e - C(R4a)=N(OR4a), em que o dito alquila C1-6, carbociclila e heterociclila em cada ocorrência são opcional e independentemente substituídos em carbono com um ou mais R40 e em que qualquer porção -NH- do dito heterociclila é opcionalmente substituído com R40*; R4a em cada ocorrência é independentemente selecionado de H, alquila C1-6, carbociclila e heterociclila, em que o dito alquila C1-6, carbociclila e heterociclila em cada ocorrência são opcional e independentemente substituídos em carbono com um ou mais R40 e em que qualquer porção -NH- do dito heterociclila é opcionalmente substituída com R40*; R4b em cada ocorrência é independentemente selecionada de alquila C1-6, alquenila C2-6, alquinila C2-6, carbociclila e heterociclila, em que os ditos alquila C1-6, alquenila C2-6, alquinila C2-6, carbociclila e heterociclila em cada ocorrência são opcional e independentemente substituídos em carbono com um ou mais R40 e em que qualquer porção -NH- do dito heterociclila é opcionalmente substituída com R40*; R10 em cada ocorrência é independentemente selecionado de halo, -CN, alquila C1-6, alquenila C2-6, alquinila C2-6, carbociclila, heterociclila, -OR10a, -SR10a, _N(R10a)2, -N(R10a)C(O)R10b, N(R10a)N(R10a)2, -NO2, -N(R10)-OR10a)2,_-O-N(R10a)2, C(O)H, -C(O)R1b, -C(O)2R10a, C(O)N(R1a)2, -C(O)N(R10a)(OR10a) -OC(O)N(R10a)2, -N(R10a)C(O)2R10a, - N(R10a)C(O)N(R10a)2, -OC(O)R10b, -S(O)R10b, -S(O)2R10b, -S(O)2N(R10a)2, - 10a 10b 10a 10a 10a 10a N(R )S(O)2R , _C(R )=N(R ), e -C(R )=N(OR ), em que os ditos alquila C1-6, alquenila C2-6, alquinila C2-6, carbociclila e heterociclila em cada ocorrência são opcional e independentemente substituídos em carbono com um ou mais Ra e em que qualquer porção -NH- do dito heterociclila é opcionalmente substituída com Ra*; R10* em cada ocorrência é independentemente selecionada de alquila C1-6, carbociclila, heterociclila, -C(O)H, -C(O)R10b, - C(O)2R10a, -C(O)N(R10a)2, -S(O)R10b, -S(O)2R10b), S(O)2N(R10a)2, - C(R10a) =N(R10a), e -C(R10a)=N(OR10a), em que o dito alquila C1-6, carbociclila e heterociclila em cada ocorrência são opcional e independentemente substituídos em carbono com um ou mais Ra e em que qualquer porção -NH- do dito heterociclila é opcionalmente substituída com Ra*; R10a em cada ocorrência é independentemente selecionado de H, alquila C1-6, carbociclila e heterociclila, em que o dito alquila C1-6, carbociclila e heterociclila em cada ocorrência são opcional e independentemente substituídos em carbono com um ou mais Ra e em que qualquer porção -NH- do dito heterociclila é opcionalmente substituída com Ra*; R10b em cada ocorrência é independentemente selecionado de alquila C1-6, alquenila C2-6, alquinila C2-6, carbociclila e heterociclila, em que os ditos alquila C1-6, alquenila C2-6, alquinila C2-6, carbociclila e heterociclila em cada ocorrência são opcional e independentemente substituídos em carbono com um ou mais Ra e em que qualquer porção -NH- do dito heterociclila é opcionalmente substituída com Ra*; R30 em cada ocorrência é independentemente selecionado de halo, -CN, alquila C1-6, alquenila C2-6, alquinila C2-6, -OR30a, -SR30a e -N(R30a)2; R30a em cada ocorrência é independentemente selecionado de H e alquila C1-6; R40 em cada ocorrência é independentemente selecionado de halo, -CN, alquila C1-6, alquenila C2-6, alquinila C2-6, carbociclila, heterociclila, -ORa, -SR40a, -N(R40a)2, -N(R40a)C(O)R40b, N(R40a)N(R40a)2, -NO2, -N(R40a)-OR40a, -O-N(R40a)2, -C(O)H, -C(O)R40b, -C(O)2R40a, C(O)N(R40a)2, -C(O)N(R40a)(OR40a), -OC(O)N(R40a)2, -N(R40a)C(O)2R40a, -N(R40a)C(O)N(R40a)2, -OC(O)R40b, -S(O)R40b, -S(O)2R40b, - S(O)2N(R40a)2, N(R40a)S(O)2R40b, -C(R40a)=N(R40a) e -C(R40a)=N(OR40a); R40* em cada ocorrência é independentemente selecionado de alquila C1-6, carbociclila, heterociclila, -C(O)H, -C(O)R40b, - C(O)2R40a, -C(O)N(R40a)2, -S(O)R40b, -S(O)2R40b, S(O)2N(R40a)2, - C(R40a)=N(R40a) e -C(R40a)=N(OR40a); R40a em cada ocorrência é independentemente selecionado de H, alquila C1-6, carbociclila e heterociclila; R40b em cada ocorrência é independentemente selecionado de alquila C1-6, alquenila C2-6, alquinila C2-6, carbociclila e heterociclila; Ra em cada ocorrência é independentemente selecionada de halo, -CN, alquila C1-6, alquenila C2-6, alquinila C2-6, carbociclila, heterociclila, -ORm, -SRm, -N(Rm)2, -N(Rm)C(O)Rn, -N(Rm)N(Rm)2, -NO2, -N(Rm)-ORm, -O-N(Rm)2, -C(O)H, -C(O)Rn, -C(O)2Rm, C(O)N(Rm)2, - C(O)N(Rm)(ORm), -OC(O)N(Rm)2, -N(Rm)C(O)2Rm, -N(Rm)C(O)N(Rm)2, OC(O)Rn, -S(O)Rn, -S(O)2Rn, -S(O)2N(Rm)2, -N(Rm)S(O)2Rn, - C(Rm)=N(Rm), e C(Rm)=N(ORm); Ra* em cada ocorrência é independentemente selecionado de alquila C1-6, carbociclila, heterociclila, -C(O)H, -C(O)Rn, -C(O)2Rm, - C(O)N(Rm)2, -S(O)Rn, -S(O)2Rn, S(O)2N(Rm)2, -C(Rm)=N(Rm) e - C(Rm)=N(ORm); Rm em cada ocorrência é independentemente selecionado de H, alquila C1-6, carbociclila e heterociclila; e Rn em cada ocorrência é independentemente selecionado de alquila C1-6, alquenila C2-6, alquinila C2-6, carbociclila e heterociclila.
[012] Alquila_- Como aqui usado o termo “alquila” refere-se aos radicais de hidrocarboneto saturados tanto de cadeia reta quanto ramificada tendo o número especificado de átomos de carbono. Referências aos grupos de alquila individuais tais como “propila” são específicos apenas para a versão de cadeia de partida e referências aos grupos de alquila de cadeia ramificada individuais tais como ‘isopropila’ são específicos apenas para a versão de cadeia ramificada. Em um aspecto, “alquila” é metila.
[013] Alquileno - Como aqui usado o termo “alquileno” refere-se aos biradicais de hidrocarboneto saturado tanto de cadeia reta quanto ramificada tendo o número especificado de átomos de carbono. Por exemplo, “alquileno C1-6” inclui grupos tais como alquileno C1-3, metileno, etileno, propileno, isopropileno, butileno, pentileno e hexileno.
[014] Alquenila - Como aqui usado, o termo “alquenila” refere-se aos radicais de hidrocarboneto tanto de cadeia reta quanto ramificada tendo o número especificado de átomos de carbono e contendo pelo menos uma ligação dupla de carbono-carbono. Por exemplo, “alquenila C2-6” inclui grupos tais como alquenila C2-5, alquenila C2-4, etenila, 2-propenila, 2-metil-2-propenila, 3-butenila, 4-pentenila, 5- hexenila, 2-heptenila e 2-metil-1-heptenila.
[015] Alquenileno - Como aqui usado, o termo “alquenileno” refere-se aos radicais de hidrocarboneto tanto de cadeia reta quanto ramificada tendo o número especificado de átomos de carbono e contendo pelo menos uma ligação dupla de carbono-carbono. Em um aspecto, “alquenileno” pode ser eteno-1,2-diila.
[016] Alquinila - Como aqui usado, o termo “alquinila” refere-se aos radicais de hidrocarboneto tanto de cadeia reta quanto ramificada tendo o número especificado de átomos de carbono e contendo pelo menos uma ligação tripla de carbono-carbono. Por exemplo, “alquinila C2-8” inclui grupos tais como alquinila C2-6, alquinila C2-4, etinila, 2- propinila, 2-metil-2-propinila, 3-butinila, 4-pentinila, 5-hexinila, 2- hexinila e 4-metil-5-heptinila.
[017] Alquinileno - Como aqui usado, o termo “alquinileno” refere- se aos radicais de hidrocarboneto tanto de cadeia reta quanto ramificada tendo o número especificado de átomos de carbono e contendo pelo menos uma ligação tripla de carbono-carbono. Em um aspecto, “alquinileno” pode ser etino-1,2-diila.
[018] Halo - Como aqui usado, o termo “halo” é intencionado incluir flúor, cloro, bromo e iodo. Em um aspecto, o “halo” pode se referir a flúor, cloro e bromo. Em um outro aspecto, “halo” pode se referir a to flúor e cloro. Ainda em um outro aspecto, “halo” pode se referir a flúor. Ainda em um outro aspecto, “halo” pode se referir a cloro.
[019] Carbociclila - Como aqui usado, o termo “carbociclila” refere-se a um anel de carbono saturado, parcialmente saturado ou não saturado, mono ou bicíclico que contém de 3 a 12 átomos, em que uma ou mais grupos -CH2- podem ser opcionalmente substituídos por um número correspondente de grupos -C(O)-. Em um aspecto, o termo “carbociclila” pode se referir a um anel monocíclico contendo de 5 ou 6 átomos ou um anel bicíclico que contém de 9 ou 10 átomos. Os exemplos ilustrativos de “carbociclila” incluem adamantila, ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclopentenila, cicloexila, cicloexenila, 1- oxociclopentila, fenila, naftila, tetralinila, indanila ou 1-oxoindanila. Em um aspecto, “carbociclila” pode ser fenila. Em um outro aspecto, “carbociclila” pode ser selecionada de ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclopentenila e cicloexila. Ainda em um outro aspecto, carbociclila pode ser fenila.
[020] Carbociclila de 3 a 6 membros - Em um aspecto, “carbociclila” pode ser “carbociclila de 3 a 6 membros.” O termo “carbociclila de 3 a 6 membros” refere-se a um anel de carbono saturado ou parcialmente saturado monocíclico que contém de 3 a 6 átomos do anel, dos quais um ou mais grupos -CH2- podem ser opcionalmente substituídos com um número correspondente de grupos -C(O)-. Os exemplos ilustrativos de “carbociclila de 3 a 6 membros” incluem ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, oxociclopentila, ciclopentenila, cicloexila e fenila. Em um outro aspecto, “carbociclila de 3 a 6 membros” pode ser ciclopropila e fenila. Ainda em um outro aspecto, “carbociclila de 3 a 6 membros” pode ser fenila.
[021] Carbociclila de 3 a 5 membros - Em um aspecto, “carbociclila” e “carbociclila de 3 a 6 membros” podem ser “carbociclila de 3 a 5 membros.” O termo “carbociclila de 3 a 5 membros” refere-se a um anel de carbono saturado ou parcialmente saturado monocíclico que contém de 3 a 5 átomos do anel, dos quais um ou mais grupos - CH2- podem ser opcionalmente substituídos com um número correspondente de grupos -C(O)-. Os exemplos ilustrativos de “carbociclila de 3 a 5 membros” incluem ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila e ciclopentenila. Em um aspecto, “carbociclila de 3 a 5 membros” pode ser ciclopropila.
[022] Heterociclila - Como aqui usado, o termo “heterociclila” refere-se a um anel mono ou bicíclico saturado, parcialmente saturado ou não saturado, que contém de 4 a 12 átomos dos quais pelo menos um átomo é selecionado de nitrogênio, enxofre ou oxigênio, que pode ser, a menos que de outro modo especificado ligado em carbono ou nitrogênio, em que uma ou mais grupos -CH2- podem ser opcionalmentesubstituídos com um número correspondente de grupos -C(O)-. Os átomos de enxofre do anel podem ser opcionalmente oxidados para formar S-óxidos. Os átomos de nitrogênio do anel podem ser opcionalmente oxidados para formar N-óxidos. Os exemplos ilustrativos do termo “heterociclila” incluem benzimidazolila, 1,3- benzodioxolila, benzofuranila, 1-benzo-tiofenla, 1,3-benzotiazolila, 1,3- benzoxazolila, dioxidotetraidrotiofenila, 3,5-dioxopiperidinila, imidazo- lila, indolila, isoquinolona, isotiazolila, isoxazolila, morfolinila, 1,2,4- oxadiazolila, oxoimidazolidinila, 2-oxo- pirrolidinila, 2-oxotetraidrofu- ranila, 2-oxo-1,3-tiazolidinila, piperazinila, piperidilpiperidinila, piranila, pirazolila, piridinila, pirrolila, pirrolidinila, pirrolinila, pirimidila, pirazinila, pirazolila, piridazinila, 4-piridona, quinolila, tetrazolila, tetraidrofuranila, tetraidropiranila, tiazolila, 1,3,4-tiadiazolila, tiazolidinila, tienila, tiomorfolino, 4H-1,2,4-triazolila, piridino-N-óxide e quinolino-N-óxido. Em um aspecto da invenção o termo “heterociclila” pode se referir a um anel monocíclico saturado, parcialmente saturado ou não saturado que contém de 5 ou 6 átomos dos quais pelo menos um átomo é escolhido de nitrogênio, enxofre ou oxigênio e pode ser, a menos que de outro modo especificado ligado em carbono ou nitrogênio e átomo de nitrogênio do anel pode ser opcionalmente oxidado para formar N- óxido.
[023] Heterociclila de 4 a 6 Membros - Em um aspecto, “heterociclo” pode ser “heterociclila de 4 a 6 membros.” O termo “heterociclila de 4 a 6 membros” refere-se a um anel monocíclico saturado, parcialmente saturado ou não saturado que contém de 4 a 6 átomos do anel, dos quais pelo menos um átomo do anel é selecionado de nitrogênio, enxofre e oxigênio e dos quais um grupo CH2 pode ser opcionalmente substituído por um grupo -C(O)-. A menos que de outro modo especificado, grupos “heterociclila de 4 a 6 membros” podem ser ligados em carbono ou nitrogênio. Os átomos de nitrogênio do anel podem ser opcionalmente oxidados para formar N- óxido. Os átomos de enxofre do anel podem ser opcionalmente oxidados para formar S-óxidos. Os exemplos ilustrativos de “heterociclila de 4 a 6 membros” incluem, mas não são limitados a, azetidin-1-ila, dioxidotetraidrotiofenila, 2,4-dioxoimidazolidinila, 3,5-di- oxopiperidinila, furanila, imidazolila, isotiazolila, isoxazolila, morfo-linila, oxazolila, oxetanila, oxoimidazolidinila, 3-oxo-1-piperazinila, 2- oxopirrolidinila, 2-oxotetraidrofuranila, oxo-1,3-tiazolidinila, pipera- zinila, piperidila, 2H-piranila, pirazolila, piridinila, pirrolila, pirrolidinila, pirimidinila, pirazinila, pirazolila, piridazinila, 4-piridonila, tetra- hidrofuranila, tetraidropiranila, tiazolila, 1,3,4- tiadiazolila, tiazolidinila, tiomorfolinila, tiofenila, 4H-1,2,4-triazolila e piridino-N-oxidila.
[024] Heterociclila de 5 ou 6 membros - Em um aspecto, “heterociclila” e “heterociclila de 4 a 6 membros” podem ser “heterociclila de 5 ou 6 membros,” que referem-se a um anel monocíclico saturado, parcialmente saturado ou não saturado que contém de 5 ou 6 átomos do anel, dos quais pelo menos um átomo do anel é selecionado de nitrogênio, enxofre e oxigênio e dos quais um ou mais grupos -CH2- podem ser opcionalmente substituídos com um número correspondente de grupos -C(O)-. A menos que de outro modo especificado, grupos “heterociclila de 5 ou 6 membros” podem ser ligados em carbono ou nitrogênio. Os átomos de nitrogênio do anel podem ser opcionalmente oxidados para formar N-óxido. Os átomos de enxofre do anel podem ser opcionalmente oxidados para formar S- óxidos. Os exemplos ilustrativos de “heterociclila de 5 ou 6 membros” incluem dioxidotetraidrotiofenila, 2,4-dioxoimidazolidinila, 3,5- dioxopiperidinila, furanila, imidazolila, isotiazolila, isoxazolila, morfolinila, oxazolila, oxoimidazolidinila, 2-oxopirrolidinila, 2-oxo- tetraidrofuranila, oxo-1,3-tiazolidinila, piperazinila, piperidinila, 2H- piranila, pirazolila, piridinila, pirrolila, pirrolidinila, pirrolidinila, pirimidinila, pirazinila, pirazolila, piridazinila, 4-piridonila, tetrazolila, tetraidrofuranila, tetraidropiranila, tiazolila, 1,3,4-tiadiazolila, 1,34- tia- zolidinila, tiomorfolinila, tiofenila, 4H-1,2,4-triazolila e piridino-N-oxidila.
[025] Heterociclila de 6 membros - Em um aspecto, “heterociclila,” “heterociclila de 4 a 6 membros,” e “heterociclila de 5 ou 6 membros” podem ser “heterociclila de 6 membros,” que refere-se a um anel monocíclico saturado, parcialmente saturado ou não saturado que contém 6 átomos do anel, dos quais pelo menos um átomo do anel é selecionado de nitrogênio, enxofre e oxigênio e dos quais um ou mais grupos -CH2- podem ser opcionalmente substituídos com um número correspondente de grupos -C(O)-. A menos que de outro modo especificado, grupos “heterociclila de 6 membros” podem ser ligados em carbono ou nitrogênio. Os átomos de nitrogênio do anel podem ser opcionalmente oxidados para formar N-óxido. Os átomos de enxofre do anel podem ser opcionalmente oxidados para formar S- óxidos. Os exemplos ilustrativos de “heterociclila de 6 membros” incluem 3,5-dioxopiperidinila, morfolinila, 3-oxo-1-piperazinila, piperazinila, piperidinila, 2H-piranila, pirazinila, piridazinila, piridinila e pirimidinila.
[026] Heterociclila de 5 ou 6 membros não aromático - Em um aspecto, “heterociclila” e “heterociclila de 5 ou 6 membros” podem ser “heterociclila de 5 ou 6 membros não aromático.” O termo “heterociclila de 5 ou 6 membros não aromático” é intencionado referir-se a um anel de heterociclila saturado ou parcialmente saturado, monocíclico, não aromático que contém de 5 ou 6 átomos do anel, dos quais pelo menos um átomo do anel é selecionado de nitrogênio, enxofre e oxigênio e que pode ser, a menos que de outro modo especificado ligado em carbono ou nitrogênio e dos quais um ou mais grupos -CH2- podem ser opcionalmente substituídos com um número correspondente de grupos -C(O)-. Os átomos de enxofre do anel podem ser opcionalmente oxidados para formar S-óxidos. Os átomos de nitrogênio do anel podem ser opcionalmente oxidados para formar N-óxidos. Os exemplos ilustrativos de “heterociclila de 5 ou 6 membros não aromático” incluem dióxido-tetraidrotiofenila, 2,4-dioxoimidazolidinila, 3,5-dioxopiperidinila, morfo-linila, oxoimidazolidinila, 2-oxopirrolidinila, 2-oxotetraidrofuranila, oxo-1,3-tiazolidinila, piperazinila, piperidinila, 2H-piranila, pirrolidinila, tetraidrofuranila, tetraidropiranila, tiomorfolinila e tiazolidinila.
[027] Heteroarila de 5 ou 6 membros - Em um aspecto, “heterociclila” e “heterociclila de 5 ou 6 membros” podem ser “heteroarila de 5 ou 6 membros.” O termo “heteroarila de 5 ou 6 membros” é intencionado referir-se a um anel de heterociclila monocíclico, aromático que contém de 5 ou 6 átomos do anel, dos quais pelo menos um átomo do anel é selecionado de nitrogênio, enxofre e oxigênio. A menos que de outro modo especificado, grupos “heteroarila de 5 ou 6 membros” podem ser ligados em carbono ou nitrogênio. Os átomos de nitrogênio do anel podem ser opcionalmente oxidados para formar N-óxido. Os átomos de enxofre do anel podem ser opcionalmente oxidados para formar S-óxidos. Os exemplos ilustrativos de “heteroarila de 5 ou 6 membros” incluem furanila, imidazolila, isotiazolila, isoxazol, oxazolila, pirazinila, pirazolila, piridazinila, pirimidinila, piridinila, pirrolila, tetrazolila, 1,3,4-tiadiazolila, tiazolila, tiofenila, 4H-1,2,4- triazolila.
[028] Heteroarila de 6 membros- Em um aspecto, “heterociclila,” heterociclila de 5 ou 6 membros,” “Heterociclila de 6 membros,” e “heteroarila de 5 ou 6 membros” podem ser “heteroarila de 6 membros.” O termo “heteroarila de 6 membros” é intencionado referir- se a um anel de heterociclila monocíclico, aromático que contém 6 átomos do anel. Os átomos de nitrogênio do anel podem ser opcionalmente oxidados para formar N-óxido. Os exemplos ilustrativos de “heteroarila de 6 membros” incluem pirazinila, piridazinila, pirimidinila e piridinila.
[029] Heterociclo Fundido de 5 a 7 Membros - Para os propósitos do Anel A, o termo “heterociclo fundido de 5 a 7 membros” é intencionado referir-se a um anel monocíclico não aromático que contém de 5 ou 7 átomos do anel, que compartilha dois átomos, um carbono e nitrogênio, com o anel de piridina da Fórmula (I) ao qual o mesmo é fundido, formando um sistema de anel bicíclico. O heterociclo fundido de 5 a 7 membros” pode conter, além do nitrogênio de cabeça de ponte mostrado na Fórmula (I), uma ou mais porções de heteroátomo do anel selecionado de -O-, -NH- e -S-. Os átomos de enxofre do anel podem ser opcionalmente oxidados para formar S- óxidos, os átomos de nitrogênio do anel podem ser opcionalmente oxidados para formar N-óxidos e um ou mais grupos -CH2- podem ser opcionalmente substituídos por um número correspondente de grupos -C(O)- ou -C=N(OR4a)-. Os exemplos ilustrativos do termo “heterociclo fundido de 5 a 7 membros” incluem azepina fundida, 3,5- dioxopiperidina fundida, morfolina fundida, oxopiperidina fundida, 2- oxopirrolidina fundida, oxo-1,3-tiazolidina fundida, piperazina fundida, piperidina fundida, pirrolidina fundida, z tiazolidina fundida e tiomorfolina fundida. Em um aspecto, “heterociclo fundido de 5 a 7 membros” é morfolina fundida.
[030] Heterociclo Fundido de 6 Membros - Em um aspecto “heterociclo fundido de 5 a 7 membros” pode ser “heterociclo fundido de 6 membros.” O termo “heterociclo fundido de 6 membros” é intencionado referir-se a um anel monocíclico não aromático que contém 6 átomos do anel, que compartilha dois átomos, um carbono e nitrogênio, com o anel de piridina ao qual o mesmo é fundido, formando um sistema de anel bicíclico. O “heterociclo fundido de 6 membros” pode conter, além do nitrogênio de cabeça de ponte mostrado na Fórmula (I), uma ou mais porções de heteroátomo do anel selecionado de -O-, -NH- e -S-. Os átomos de enxofre do anel podem ser opcionalmente oxidados para formar S-óxidos, os átomos de nitrogênio do anel podem ser opcionalmente oxidados para formar N-óxidos e um ou mais grupos -CH2- podem ser opcionalmente substituídos por um número correspondente dos grupos -C(O)- ou - C=N(OR4a)-. Os exemplos ilustrativos do termo “heterociclo fundido de 6 membros” incluem, 3,5-dioxopiperidina fundida, morfolina fundida, oxopiperidina fundida, piperazina fundida, piperidina fundida e tiomorfolina fundida. Em um aspecto, “heterociclo fundido de 6 membros” é a morfolina fundida.
[031] Para resolver qualquer ambiguidade potencial no debate de “heterociclo fundido de 5 a 7 membros” e “heterociclo fundido de 6 membros” o termo acima “o anel de piperidina” é intencionado indicar o anel que contém nitrogênio de seis membros incluído pelas linhas pontilhadas na seguinte estrutura:
Figure img0003
[032] Para resolver qualquer ambiguidade potencial no debate se “heterociclo fundido de 5 a 7 membros” e “heterociclo fundido de 6 membros” acima, o termo “morfolina fundida” é intencionado indicar o anel que contém o oxigênio e nitrogênio de 6 membros incluído pelas linhas pontilhadas na seguinte estrutura:
Figure img0004
[033] O anel de morfolina pode ser opcionalmente substituído como indicado acima e abaixo.
[034] Opcionalmente substituído - Como aqui usado, a frase “opcionalmente substituído” indica que a substituição é opcional e portanto a mesma é possível para o grupo designado ser substituída ou não substituída. No evento de uma substituição ser desejada, o número apropriado de hidrogênios no grupo designado pode ser substituído com uma seleção de substituintes indicados, contanto que a valência normal dos átomos em um substituinte particular não seja excedida e que a substituição resulte em um composto estável.
[035] Em um aspecto, quando um grupo particular é designado como sendo opcionalmente substituído com um ou mais substituintes, o grupo particular pode ser não substituído. Em um outro aspecto, o grupo particular pode carregar um substituinte. Em um outro aspecto, o substituinte particular pode carregar dois substituintes. Ainda em um outro aspecto, o grupo particular pode carregar três substituintes. Ainda em um outro aspecto, o grupo particular pode carregar quatro substituintes. Ainda em um outro aspecto, o grupo particular pode carregar um ou dois substituintes. Ainda em um outro aspecto, o grupo particular pode ser não substituído, ou pode carregar um ou dois substituintes.
[036] Farmaceuticamente aceitável - Como aqui usado, a frase “farmaceuticamente aceitável” refere-se a aqueles compostos, materiais, composições, e/ou formas de dosagem que estão dentro do escopo do julgamento médico criterioso, adequado para o uso em contato com os tecidos de seres humanos e animais sem a toxicidade excessiva, irritação, resposta alérgica, ou outro problema ou complicação, comensurado com uma razão benefício/risco razoável.
[037] Quantidade Eficaz - Como aqui usado, a frase “quantidade eficaz” significa uma quantidade de um composto ou composição que é suficiente o bastante para modificar significante e positivamente os sintomas e/ou condições a serem tratadas (por exemplo, fornecer uma resposta clínica positiva). A quantidade eficaz de um ingrediente ativo para o uso em uma composição farmacêutica variará com a condição particular a ser tratada, a severidade da condição, a duração do tratamento, a natureza da terapia concorrente, o(s) ingrediente(s) ativo(s) particular(es) sendo utilizado(s), o(s) excipiente(s)/carregador(es) particular(es) farmaceuticamente aceitáveis utilizado(s) e como fatores dentro do conhecimento e perícia do médico atendente.
[038] Grupo de partida - Como aqui usado, a frase “grupo e partida” é intencionado referir-se a grupos facilmente deslocáveis por um nucleófilo tal como um nucleófilo de amina e nucleófilo de álcool, ou um nucleófilo de tiol. Os exemplos dos grupos de partida adequados incluem halo, tais como flúor, cloro, bromo e grupo sulfonilóxi, tais como metanossulfonilóxi e tolueno-4-sulfonilóxi.
[039] Grupo de Proteção - Como aqui usado, o termo “grupo de proteção” é intencionado referir-se a aqueles grupos usados para impedir que os grupos reativos selecionados (tais como grupos carbóxi, amino, hidróxi e mercapto) sofram reações indesejadas.
[040] Os exemplos ilustrativos dos grupos de proteção adequados para um grupo hidróxi incluem grupos acila; grupos alcanoíla tais como acetila; grupos aroíla tais como benzoíla; grupos silila, tais como trimetilsilila; e grupos arilmetila, tais como benzila. As condições de desproteção para os grupos de proteção de hidróxi acima necessariamente variarão com a escolha do grupo de proteção. Assim, por exemplo, um grupo acila tal como um grupo alcanoíla um aroíla pode ser removido, por exemplo, pela hidrólise com uma base adequada tal como um hidróxido de metal alcalino, por exemplo hidróxido de lítio ou sódio. Alternativamente um grupo silila tal como trimetilsilila pode ser removido, por exemplo, pelo fluoreto ou por ácido aquoso; ou um grupo arilmetila tal como um grupo benzila pode ser removido, por exemplo, pela hidrogenação na presença de um catalisador tal como paládio em carbono.
[041] Os exemplos ilustrativos dos grupos de proteção adequados para um grupo amino incluem grupos acila; os grupos alcanoíla tais como acetila; grupos alcoxicarbonila, tais como grupos metoxicarbonila, etoxicarbonila e t-butoxicarbonila; arilmetoxicarbonila, tais como benziloxicarbonila; e grupos aroíla tais benzoíla. As condições de desproteção para os grupos de proteção de amino acima necessariamente variam com a escolha do grupo de proteção. Assim, por exemplo, um grupo acila tal como um grupo alcanoíla ou alcoxicarbonila ou um grupo aroíla pode ser removido por exemplo, pela hidrólise com uma base adequada tal como um hidróxido de metal alcalino, por exemplo hidróxido de lítio ou sódio. Alternativamente um grupo acila tal como um grupo t-butoxicarbonila pode ser removido, por exemplo, pelo tratamento com um ácido adequado como ácido clorídrico, sulfúrico, fosfórico ou ácido trifluoroacético e um grupo arilmetoxicarbonila tal como grupo benziloxicarbonila pode ser removido, por exemplo, pela hidrogenação em um catalisador tal como paládio em carbono, ou pelo tratamento com um Ácido de Lewis, por exemplo tricloreto de boro). Um grupo de proteção alternativo adequado para um grupo amino primário é, por exemplo, um grupo ftaloíla, que pode ser removido pelo tratamento com uma alquilamina, por exemplo dimetilaminopropilamina ou 2- hidroxietilamina, ou com hidrazina. Um outro grupo adequado de proteção para uma amina é, por exemplo, um éter cíclico tal como tetraidrofurano, que pode ser removido pelo tratamento com um ácido adequado tal como ácido trifluoroacético.
[042] Os grupos de proteção podem ser removidos em qualquer estágio conveniente na síntese usando técnicas convencionais bem conhecidas na técnica química, ou eles pode ser removidos durante uma última etapa de reação ou durante o trabalho.
[043] Os compostos da Fórmula (I) podem formar os ditos ácido ou base farmaceuticamente aceitáveis estáveis e em tais casos a administração de um composto como um sal pode ser apropriada. Os exemplos de sais de adição de ácido incluem acetato, adipato, ascorbato, benzoato, benzenossulfonato, bicarbonato, bissulfato, butirato, canforato, canforsulfonato, colina, citrato, cicloexila sulfamato, dietilenodiamina, etanossulfonato, fumarato, glutamato, glicolato, hemissulfato, 2-hidróxi-etilsulfonato, heptanoato, hexanoato, cloridreto, bromidreto, iodidreto, hidroximaleato, lactato, malato, maleato, metanossulfonato, meglumina, 2-naftalenossulfonato, nitrato, oxalato, pamoato, persulfato, fenilacetato, fosfato, difosfato, picrato, pivalato, propionato, quinato, salicilato, estearato, succinato, sulfamato, sulfani- lato, sulfato, tartarato, tosilato (p-toluenossulfonato), trifluoroacetato e undecanoato. Os exemplos de sais de base incluem sais de amônio; sais de metal alcalino tais como sais de sódio, lítio e potássio; sais de metal alcalino terroso tais como sais de alumínio, cálcio e magnésio; sais com bases orgânicas tais como sais de dicicloexilamina e N-metil- D-flicamina; e sais com aminoácidos tais como arginina, lisina, ornitina e assim por diante. Também, grupos que contêm nitrogênio básico podem ser quaternizados com tais agentes como: haletos de alquila inferior, tais como haletos de metila, etila, propila e butila; sulfatos de dialquila tais como dimetila, dietila, dibutila; sulfatos de diamila; haletos de cadeia longa tais como decila, laurila, miristila e haletos de estearila; haletos de arilalquila tais como benzila brometo e outros. Sais não tóxicos fisiologicamente aceitáveis são preferidos, embora outros sais podem ser úteis, tais como na isolação ou purificação do produto.
[044] Os sais podem ser formados pelos meios convencionais, tais como pela reação da forma de base livre do produto com um ou mais equivalentes do ácido apropriado em um solvente ou meio em que o sal é insolúvel, ou em um solvente tal como água, que é removida a vácuo ou pela secagem por congelamentoou pela troca de ânions de um sal existente por um outro ânion em uma resina de troca iônica adequada.
[045] Alguns compostos da Fórmula (I) podem ter centros quirais e/ou centros isoméricos geométricos (Isômeros E e Z) e deve ser entendido que a invenção abrange todos de tais isômeros ópticos, diastereoisômeros e geométricos. A invenção ainda diz respeito a qualquer uma e todas as formas tautoméricas dos compostos da Fórmula (I).
[046] Também deve ser entendido que certos dos compostos da Fórmula (I) podem existir nas formas solvatadas assim como não solvatadas tais como, por exemplo, formas hidratadas. Deve ser entendido que a invenção abrange todas as tais formas solvatadas.
[047] As formas de realização adicionais da invenção são como segue. Estas formas de realização adicionais dizem respeito aos compostos da Fórmula (I) e sais destes farmaceuticamente aceitáveis. Tais substituintes específicos podem ser usados, onde apropriado, com qualquer uma das definições, reivindicações ou formas de realização definidos mais acima ou a seguir. Todas as formas de realização divulgadas acima e abaixo são ilustrativas e não devem ser interpretadas como limitando o escopo da invenção como definido pelas reivindicações.
Anel A
[048] Em um aspecto, o Anel A é heterociclo fundido de 6 membros, em que o dito heterociclo fundido de 6 membros é opcionalmente substituído em carbono com um ou mais R4; e R4 é alquila C1-6.
[049] Em um outro aspecto, o Anel A é morfolina fundida, em que a dita morfolina fundida é opcionalmente substituída com um ou mais R4; e R4 é alquila C1-6.
[050] Ainda em um outro aspecto, o Anel A é morfolina fundida, em que a dita morfolina fundida é opcionalmente substituída com um ou mais R4; e R4 é metila.
[051] Ainda em um outro aspecto, o Anel A, junto com o anel de piridina ao qual o mesmo é fundido, forma octaidropirido[2,1-c][1,4]- oxazina, em que a dita octaidropirido[2,1-c][1,4]oxazina é opcional-mentesubstituído com um ou mais R4; e R4é metila.
[052] Ainda em um outro aspecto, o Anel A, junto com o anel de piridina ao qual o mesmo é fundido, forma 1,3-dimetiloctaidropirido[2,1 -c][ 1,4]oxazina.
[053] Ainda em um outro aspecto, o Anel A, junto com o anel de piridina ao qual o mesmo é fundido, forma (1R,3S)-1,3-dimetil- octaidropirido[2,1-c][1,4]oxazina. W
[054] Em um aspecto, W é -O-. X
[055] Em um aspecto, X é C-H. Y
[056] Em um aspecto, Y é C-R3; e R3é halo.
[057] Em um outro aspecto, Y é C-R3; e R3 é selecionado de flúor e cloro.
[058] Ainda em um outro aspecto, Y é C-R3; e R3 é flúor. R1
[059] Em um aspecto, R1 é selecionado de alquila C1-6, carbociclila de 3 a 5 membros, heterociclila de 5 ou 6 membros, -OR1a, -SR”, -N(R1a)2, -N(R1a)C(O)R1b, -C(O)N(R1a)2, -C(O)R1b, -C(O)2R1a, - C(O)N(R1a)2, -C(O)N(R1a)(OR1a) e -S(O)2R1b, em que o dito alquila C1-6, carbociclila de 3 a 5 membros e heterociclila de 5 ou 6 membros são opcionalmente substituídos em carbono com um ou mais R10 e em que qualquer porção -NH- do dito heterociclila de 5 ou 6 membros é opcionalmente substituída com R10*; R1a em cada ocorrência é independentemente selecionado de H, alquila C1-6, carbociclila de 3 a 5 membros e heterociclila de 5 ou 6 membros, em que o dito alquila C1-6, carbociclila de 3 a 5 membros e heterociclila de 5 ou 6 membros em cada ocorrência são opcional e independentemente substituídos com um ou mais R10, em que qualquer porção -NH- do dito heterociclila de 5 ou 6 membros é opcionalmente substituído com R10*; R1b em cada ocorrência é independentemente selecionado de alquila C1-6 e heterociclila de 4 a 6 membros, em que o dito alquila C1-6 e heterociclila de 4 a 6 membros são opcional e independentementesubstituídos em carbono com um ou mais R10 e em que qualquer porção -NH- do dito heterociclila de 4 a 6 membros é opcionalmente substituída com R10*; R10 em cada ocorrência é independentemente selecionado de halo, -CN, alquila C1-6, carbociclila 3 a 6 membros, heterociclila de 5 ou 6 membros, -OR10a -SR10a, -N(R10a)2, -N(R-)C(O)R10b, -C(O)2R10a, - C(O)N(R10a)2, em que o dito alquila C1-6, carbociclila de 3 a 6 membros e heterociclila de 5 ou 6 membros em cada ocorrência são opcionalmente substituídos com um ou mais Ra e em que qualquer porção -NH- do dito heterociclila de 5 ou 6 membros é opcionalmente substituído com Ra*; R10* em cada ocorrência é independentemente selecionado de alquila C1-6 e -C(O)R10b; R10a em cada ocorrência é independentemente selecionado de H e alquila C1-6, em que o dito alquila C1-6 em cada ocorrência é opcional e independentemente substituído com um ou mais Ra; R10bé alquila C1-6; Ra em cada ocorrência é independentemente selecionado de halo, -CN e -ORm; Ra*é alquila C1-6; e Rm em cada ocorrência é independentemente selecionado de H e alquila C1-6.
[060] Em um outro aspecto, R1é selecionado de alquila C1-6, carbociclila de 3 a 5 membros, heterociclila de 5 ou 6 membros e - C(O)N(R1a)2, em que o dito alquila C1-6, carbociclila de 3 a 5 membros e heterociclila de 5 ou 6 membros são opcionalmente substituídos em carbono com um ou mais R10 e em que qualquer porção -NH- do dito heterociclila de 5 ou 6 membros é opcionalmente substituído com R10*; R1a em cada ocorrência é independentemente selecionado de H e alquila C1-6, em que o dito alquila C1-6 em cada ocorrência é opcional e independentemente substituído com um ou mais R10; R10 em cada ocorrência é independentemente selecionado de halo, -CN, alquila C1-6, 5- ou heterociclila de 6 membros, -OR10a, - SR10 -N(R10a)2, -N(R10a)C(O)R10b, -C(O)2R10a -C(O)N(R10)2; em que o dito alquila C1-6 em cada ocorrência é opcional e independentemente substituído com um ou mais Ra; Ra* em cada ocorrência é independentemente selecionado de alquila C1-6 e -C(O)R10b; R10a em cada ocorrência é independentemente selecionado de H e alquila C1-6, em que o dito alquila C1-6 em cada ocorrência é opcional e independentemente substituído com um ou mais Ra; R10bé alquila C1-6; Ra em cada ocorrência é independentemente selecionada de -ORm e halo; e Rm em cada ocorrência é independentemente selecionado de H e alquila C1-6.
[061] Ainda em um outro aspecto, R1é selecionado de alquila C1-6, heterociclila de 5 ou 6 membros e -C(O)N(R1a)2, em que o dito alquila C1-6 e heterociclila de 5 ou 6 membros são opcionalmente substituídos com um ou mais R10 e em que qualquer porção -NH- do dito heterociclila de 5 ou 6 membros é opcionalmente substituído com R10*; R1a em cada ocorrência é independentemente selecionado de H e alquila C1-6, em que o dito alquila C1-6 em cada ocorrência é opcional e independentemente substituído com um ou mais R10; R10 em cada ocorrência é independentemente selecionado de halo, -CN, -SR10a e -N(R10a)2; R10*é alquila C1-6; e R10a em cada ocorrência é independentemente selecionado de H e alquila C1-6.
[062] Em um aspecto, R1 é selecionado de carbociclila de 3 a 5 membros e heterociclila de 5 ou 6 membros, em que o dito carbociclila de 3 a 5 membros e heterociclila de 5 ou 6 membros são opcionalmente substituídos em carbono com um ou mais R10 e em que qualquer porção -NH- do dito heterociclila de 5 ou 6 membros é opcionalmente substituído com R10*; R10 em cada ocorrência é independentemente selecionado de halo, -CN, alquila C1-6, heterociclila de 5 ou 6 membros, -OR10a, - SR10a -N(R10a)2, -N(R10a)C(O)R10b, -C(O)2R10a, -C(O)N(R10a)2; em que o dito alquila C1-6 é opcionalmente substituído com um ou mais Ra; R10* em cada ocorrência é independentemente selecionado de alquila C1-6 e -C(O)R10b; R10a em cada ocorrência é independentemente selecionado de H e alquila C1-6, em que o dito alquila C1-6 em cada ocorrência é opcional e independentemente substituído com um ou mais Ra; R10bé alquila C1-6; Ra em cada ocorrência é independentemente selecionado de -ORm e halo; e Rm em cada ocorrência é independentemente selecionado de H e alquila C1-6.
[063] Ainda em um outro aspecto, R1é selecionado de heterociclila de 5 ou 6 membros, em que o dito heterociclila de 5 ou 6 membros é opcionalmente substituído em carbono com um ou mais R10 e em que qualquer porção -NH- do dito heterociclila de 5 ou 6 membros é opcionalmente substituído com R10*; R10 em cada ocorrência é independentemente selecionado de halo, -CN, alquila C1-6, 5- ou 6 membros heterociclila, -OR10a, - SR10a, -N(R10a)2, -N(R10a)C(O)R10b, -C(O)2R10a, -C(O)N(R10a)2; em que o dito alquila C1-6 é opcionalmente substituído com um ou mais Ra; R10* em cada ocorrência é independentemente selecionado de alquila C1-6 e -C(O)R10b; R10a em cada ocorrência é independentemente selecionado de H e alquila C1-6, em que o dito alquila C1-6 em cada ocorrência é opcional e independentemente substituído com um ou mais Ra; R10bé alquila C1-6; Ra em cada ocorrência é independentemente selecionado de -ORm e halo; e Rm em cada ocorrência é independentemente selecionado de H e alquila C1-6.
[064] Ainda em um outro aspecto, R1é selecionado de -C(O)R1b, -C(O)2R1a,-C(O)N(R1a)2 e -C(O)N(R1a)(OR1a); R1a em cada ocorrência é independentemente selecionado de H, alquila C1-6, carbociclila de 3 a 5 membros e heterociclila de 5 ou 6 membros, em que o dito alquila C1-6 é opcionalmente substituído com um ou mais R10 e em que qualquer porção -NH- do dito heterociclila de 5 ou 6 membros é opcionalmente substituído com R10*; R1b em cada ocorrência é independentemente selecionado de alquila C1-6 e heterociclila de 4 a 6 membros, em que o dito heterociclila de 4 a 6 membros é opcionalmente substituído em carbono com um ou mais R10 e em que qualquer porção -NH- do dito heterociclila de 4 a 6 membros é opcionalmente substituído com R10* R10 em cada ocorrência é independentemente selecionado de halo, -CN, carbociclila 3 a 6 membros, heterociclila de 5 ou 6 membros, -OR10a e -N(R10a)C(O)R10b, em que o dito carbociclila de 3 a 6 membros é opcionalmente substituído em carbono com um ou mais Ra e em que qualquer porção -NH- do dito heterociclila de 5 ou 6 membros é opcionalmente substituído com Ra*; R10* é alquila C1-6; R10a é alquila C1-6; R10bé alquila C1-6; Raé -CN; e Ra*é alquila C1-6.
[065] Ainda em um outro aspecto, R1é selecionado de - C(O)N(R1a)2; R1a em cada ocorrência é independentemente selecionado de H, alquila C1-6 e carbociclila de 3 a 5 membros, em que o dito alquila C1-6 é opcionalmente substituído com um ou mais R10; R10 em cada ocorrência é independentemente selecionado de halo, carbociclila 3 a 6 membros, heterociclila de 5 ou 6 membros e - OR10a, em que o dito carbociclila 3 a 6 membros é opcionalmente substituído em carbono com um ou mais Ra e em que qualquer porção -NH- do dito heterociclila de 5 ou 6 membros é opcionalmente substituída com Ra*; R10aé alquila C1-6; Raé -CN; e Ra*é alquila C1-6.
[066] Ainda em um outro aspecto, R1é selecionado de - C(O)N(R1a)2; R1a em cada ocorrência é independentemente selecionado de H e alquila C1-6.
[067] Em um aspecto, R1é selecionado de alquila C1-6, carbociclila 3 a 6 membros, heterociclila de 5 ou 6 membros, -NH2 e - N(H)C(O)R1b; e R1bé alquila C1-6.
[068] Em um outro aspecto, R1é selecionado de alquila C1-6 e - C(O)N(R1a)2; R1a em cada ocorrência é independentemente selecionado de H e alquila C1-6, em que o dito alquila C1-6 em cada ocorrência é opcionalmente substituído com um ou mais R10; e R10é halo.
[069] Ainda em um outro aspecto, R1é selecionado de alquila C16, carbociclila de 3 a 6 membros, heterociclila de 6 membros, -NH2 e - N(H)C(O)R1b; e R1bé alquila C1-6.
[070] Ainda em um outro aspecto, R1é alquila C1-6, em que o dito alquila C1-6 é opcionalmente substituído com um ou mais R10; e R10 em cada ocorrência é independentemente selecionado de halo e -OR10a; R10a em cada ocorrência é independentemente selecionado de H e alquila C1-6.
[071] Ainda em um outro aspecto, R1é alquila C1-6, em que o dito alquila C1-6 é opcionalmente substituído com um ou mais halo.
[072] Ainda em um outro aspecto, R1é selecionado de amino-carbonila, 2-aminopirimidin-4-ila, 2-cianopirimidin-4-ila, 3,3-difluoro- azetidin-1-ila, [(2,2-difluoroetil)amino]carbonila, difluorometila, (iso- propilamino)carbonila, metila, (metilamino)carbonila, 2- (metilsulfanil)- pirimidin-4-ila, 1-metil-1H-1,2,4-triazol-5-ila, pirazin-2-ila, piridazin-3-ila, pirimidin-4-ila, pirimidin-2-ila, 1,3-tiazol-2-ila, 1H-1,2,4-triazol-1-ila, 2H- 1,2,3-triazol-2-ila e trifluorometila.
[073] Em um aspecto, R1é selecionado de metila, fenila, ciclo- propila, piridinila, -NH2 e -N(H)C(O)R1b; e R1bé metila.
[074] Em um outro aspecto, R1é selecionado de metila, fenila, ciclopropila, piridin-2-ila, -NH2 e -N(H)C(O)R1b; e R1bé metila.
[075] Ainda em um outro aspecto, R1é selecionado de metila, (metilamino)carbonila e [(2,2-difluoroetil)amino]carbonila.
Anel A, W, X, Y e R1
[076] Em um aspecto, o Anel A é heterociclo fundido de 6 membros, em que o dito heterociclo fundido de 6 membros é opcionalmente substituído em carbono com um ou mais R4; W é -O-; X é C-H Y é C-R3; R1 é selecionado de alquila C1-6, carbociclila 3 a 6 membros, heterociclila de 5 ou 6 membros, -NH2 e -N(H)C(O)R1b; R1bé alquila C1-6; R3 é halo; e R4 é alquila C1-6.
[077] Em um outro aspecto, o Anel A é morfolina fundida, em que a dita morfolina fundida é opcionalmente substituída com um ou mais R4; W é -O-; X é C-H Y é C-R3; R1 é selecionado de alquila C1-6, carbociclila 3 a 6 membros, heterociclila de 6 membros, -NH2 e -N(H)C(O)R1b; R1bé alquila C1-6; R3 é halo; e R4 é alquila C1-6.
[078] Ainda em um outro aspecto, o Anel A, junto com o anel de piridina ao qual o mesmo é fundido, forma 1,3-dimetiloctaidropirido[2,1- c][1,4]oxazina; W é -O-; X é C-H; Y é C-R3; R1é selecionado de metila, fenila, ciclopropila, piridin-2-ila, - NH2 e -N(H)C(O)R1b; R1bé metila; e R3é flúor.
[079] Ainda em um outro aspecto, o composto da Fórmula (I) é um composto da Fórmula (Ia):
Figure img0005
ou um sal deste farmaceuticamente aceitável, em que W, X, Y e R1são como descritos acima.
[080] Ainda em um outro aspecto, o composto da Fórmula (I) é um composto da Fórmula (Ia):
Figure img0006
ou um sal deste farmaceuticamente aceitável, em que R1é como descrito acima e em que: W é -O-; X é C-H; Y é C-R3; e R3é halo.
[081] Ainda em um outro aspecto, o composto da Fórmula (I) é um composto da Fórmula (Ib):
Figure img0007
ou um sal deste farmaceuticamente aceitável, em que R1é como descrito acima.
[082] Ainda em um outro aspecto, a presente invenção fornece um composto da Fórmula (I) selecionado dos Exemplos, bases livres destes e sais destes farmaceuticamente aceitáveis.
[083] Ainda em um outro aspecto, a presente invenção fornece um composto selecionado de: (2R,4S,4aS)-8-Amino-11-fluoro-2,4-dimetil-1,2,4,4a- tetraidro-2’H,6H-espiro[isoxazolo[4,5-g][1,4]oxazino[4,3-a]quinolino- 5,5’-pirimidino]- 2’4’6’(1’ H, 3’ H)-triona; (2R,4S,4aS)-11-Fluoro-2,4,8-trimetil-1,2,4,4a-tetraidro- 2’H,6H-espiro- [isoxazolo[4,5-g][1,4]oxazino[4,3-a]quinolino-5,5’- pirimidino]-2’4’6’- (1’H,3’H)-triona; (2R,4S,4aS)-11-Fluoro-2,4-dimetil-8-fenil-1,2,4,4a-tetraidro- 2’H,6H-espiro[isoxazolo[4,5-g][1,4]oxazino[4,3-a]quinolino-5,5’- pirimidino]- 2’4’6’(1’H,3’H)-triona; (2R,4S,4aS)-8-Ciclopropi1-11-fluoro-2,4-dimetil-1,2,4,4a- tetraidro-2’H,6H-espiro[isoxazolo[4,5-g][1,4]oxazino[4,3-a]quinolino- 5,5’-pirimidino]-2’,4’,6’(1’ H, 3’ H)-triona; (2R,4S,4aS)-11-Fluoro-2,4-dimetil-8-piridin-2-il-1,2,4,4a- tetraidro-2’H,6H-espiro[isoxazolo[4,5-g][1,4]oxazino[4,3-a]quinolino- 5,5’-pirimidino]-2’,4’,6’(1’ H, 3’ H)-triona; N-[(2R,4S,4aS)-11-Fluoro-2,4-dimetil-2’,4’,6’-trioxo- 1,1’,2,3’,4,4’,4a,6’ -octaidro-2’H,6H-espiro[isoxazolo[4,5-g][1,4] oxazino[4,3-a] quinolino-5,5’-pirimidin]-8-il]acetamida; (2R,4S,4aS)-11-cloro-2,4,8-trimetil-1,2,4,4a-tetraidro-2’H,6H- espiro- [1,4-oxazino[4,3-a][1,2]oxazolo[4,5-g]quinolino-5,5’-pirimidino]- 2’,4’,6’ ( 1’ H, 3’ H)-triona; (2R,4S,4aS)-8-(4-acetilpiperazin-1-il)-11-fluoro-2,4-dimetil- 1,2,4,4a- tetraidro-2’H,6H-espiro[isoxazolo[4,5-g][1,4]oxazino[4,3- a]quinolino- 5,5’-pirimidino]-2’,4’,6’(1’ H, 3’ H)-triona; (2R,4S,4aS)-8-(benzilamino)-11-fluoro-2,4-dimetil-1,2,4,4a- tetraidro- 2’H,6H-espiro[1,4-oxazino[4,3-a][1,2]oxazolo[4,5-g]quinolino- 5,5’- pirimidino]-2’,4’,6’( 1’ H, 3’ H)-triona; (2R,4S,4aS)-11-fluoro-2,4-dimetil-8-[(1,3-tiazol-2- ilmetil)amino]-1,2,4,4a-tetraidro-2’H,6H-espiro[1,4-oxazino[4,3- a][1,2]oxazolo[4,5-g]- quinolino-5,5’-pirimidino]-2’,4’,6’(1 ‘H, 3’ H)- triona; (2R,4S,4aS)-11-fluoro-8-[(1H-imidazol-4-ilmetil)amino]-2,4- dimetil- 1,2,4,4a-tetraidro-2’H,6H-espiro[1,4-oxazino[4,3- a][1,2]oxazolo[4,5-g]- quinolino-5,5’-pirimidino]-2’,4’,6’(1’ H, 3’ H)- triona; (2R,4S,4aS)-11-fluoro-2,4-dimetil-8-{[(1-metil-1H-pirazol-4- il)metil] amino}-1,2,4,4a-tetraidro-2’H,6H-espiro[1,4-oxazino[4,3- a][1,2]oxazolo[4,5-g]quinolino-5,5’-pirimidino]- 2’,4’,6’(1 ‘H, 3’H)-triona; (2R,4S,4aS)-11-fluoro-2,4-dimetil-8-{[(5-metil-1,2-oxazol-3- il)metil] amino}-1,2,4,4a-tetraidro-2’H,6H-espiro[1,4-oxazino[4,3- a][1,2]oxazolo[4,5-g]quinolino-5,5’-pirimidino]- 2’,4’,6’(1’ H, 3’ H)-triona; (2R,4S,4aS)-11-fluoro-2,4-dimetil-8-[(piridin-2-ilmetil)amino]- 1,2,4,4a- tetraidro-2’H,6H-espiro[1,4-oxazino[4,3-a][1,2]oxazolo[4,5- g]quinolino- 5,5’-pirimidino]-2’,4’,6’( 1’ H, 3’ H)-triona; (2R,4S,4aS)-11-fluoro-2,4-dimetil-8-[(piridin-3-ilmetil)amino]- 1,2,4,4a- tetraidro-2’H,6H-espiro[1,4-oxazino[4,3-a][1,2]oxazolo[4,5- g]quinolino- 5,5’-pirimidino]-2’,4’,6’( 1’ H, 3’ H)-triona; (2R,4S,4aS)-11-fluoro-2,4-dimetil-8-[(piridin-4-ilmetil)amino]- 1,2,4,4a- tetraidro-2’H,6H-espiro[1,4-oxazino[4,3-a][1,2]oxazolo[4,5- g]quinolino- 5,5’-pirimidino]-2’,4’,6’(1’ H, 3’ H)-triona; (2R,4S,4aS)-8-[(ciclopropilmetil)amino]-11-fluoro-2,4-dimetil- 1,2,4,4a- tetraidro-2’H,6H-espiro[1,4-oxazino[4,3-a][1,2]oxazolo[4,5- g]quinolino- 5,5’-pirimidino]-2’,4’,6’( 1’ H, 3’ H)-triona; (2R,4S,4aS)-8-[(cicloexilmetil)amino]-11-fluoro-2,4-dimetil- 1,2,4,4a- tetraidro-2’H,6H-espiro[1,4-oxazino[4,3-a][1,2]oxazolo[4,5- g]quinolino-5,5’-pirimidino]-2’,4’,6’(1’ H, 3’ H)-triona; (2R,4S,4aS)-11-fluoro-2,4-dimetil-8-[(tetraidro-2H-piran-4- ilmetil)- amino]-1,2,4,4a-tetraidro-2’H,6H-espiro[1,4-oxazino[4,3- a][1,2]oxazolo -[4,5-g]quinolino-5,5’-pirimidino]- 2’,4’,6’(1’H, 3’ H)-triona; 4-[(2R,4S,4aS)-11-fluoro-2,4-dimetil-2’,4’,6’-trioxo- 1,1’,2,3’,4,4’,4a,6’- octaidro-2’H,6H-espiro[isoxazolo[4,5- g][1,4]oxazino[4,3-a]quinolino- 5,5’-pirimidin]-8-il]piperazino-1- carboxilato de terc-butila; (2R,4S,4aS)-11-fluoro-2,4-dimetil-8-(piperazin-1-il)-1,2,4,4a- tetraidro- 2’H,6H-espiro[isoxazolo[4,5-g][1,4]oxazino[4,3-a]quinolino-5,5’- pirimidino]-2’,4’,6’(1’ H, 3’ H)-triona; (2R,4S,4aS)-11-fluoro-2,4-dimetil-8-(morfolin-4-il)-1,2,4,4a- tetraidro- 2’H,6H-espiro[isoxazolo[4,5-g][1,4]oxazino[4,3-a]quinolino-5,5’- pirimidino]-2’,4’,6’(1’ H, 3’ H)-triona; (2R,4S,4aS)-8-(dietilamino)-11-fluoro-2,4-dimetil-1,2,4,4a- tetraidro- 2’H,6H-espiro[isoxazolo[4,5-g][1,4]oxazino[4,3-a]quinolino-5,5’- pirimidino]-2’,4’,6’(1’ H, 3’ H)-triona; (2R,4S,4aS)-8-(dimetilamino)-11-fluoro-2,4-dimetil-1,2,4,4a- tetraidro- 2’H,6H-espiro[isoxazolo[4,5-g][1,4]oxazino[4,3-a]quinolino-5,5’- pirimidino]-2’,4’,6’(1’ H, 3’ H)-triona; (2R,4S,4aS)-11-fluoro-2,4-dimetil-8-(pirrolidin-1-il)-1,2,4,4a- tetraidro- 2’H,6H-espiro[isoxazolo[4,5-g][1,4]oxazino[4,3-a]quinolino-5,5’- pirimidino]-2’,4’,6’(1’ H, 3’ H)-triona; (2R,4S,4aS)-8-(azepan-1-il)-11-fluoro-2,4-dimetil-1,2,4,4a- tetraidro- 2’H,6H-espiro[isoxazolo[4,5-g][1,4]oxazino[4,3-a]quinolino-5,5’- pirimidino]-2’,4’,6’(1’ H, 3’ H)-triona; (2R,4S,4aS)-11-fluoro-2,4-dimetil-8[5-metil-3-(trifluorometil)- 1H- pirazol-1-il]-1,2,4,4a-tetraidro-2’H,6H-espiro[isoxazolo[4,5-g][1,4]- oxazino[4,3-a]quinolino-5,5’-pirimidino]- 2’,4’,6’(1’ H, 3’ H)-triona; N-{1-[(2R,4S,4aS)-11-fluoro-2,4-dimetil-2’,4’,6’-trioxo- 1,1’,2,3’,4,4’,- 4a,6’-octaidro-2’H,6H-espiro[1,4-oxazino[4,3- a][1,2]oxazolo[4,5-g]- quinolino-5,5’-pirimidin]-8-il]-1H-pirazol-3-il} acetamida; (2R,4S,4aS)-11-fluoro-2,4-dimetil-8-[3-(trifluorometil)-1H- pirazol-1-il]-1,2,4,4a-tetraidro-2’H,6H-espiro[isoxazolo[4,5- g][1,4]oxazino[4,3-a]- quinolino-5,5’-pirimidino]-2’4’6’(1’ H, 3’ H)- triona; (2R,4S,4aS)-8-[3-(difluorometil)-5 -metil-1H-pirazol-1-il]-11- fluoro-2,4- dimetil-1,2,4,4a-tetraidro-2’H,6H-espiro[isoxazolo[4,5- g][1,4]oxazino-[4,3-a]quinolino-5,5’-pirimidino]- 2’,4’,6’(1’ H, 3’ H)-triona; (2R,4S,4aS)-11-fluoro-2,4-dimetil-8-(propilamino)-1,2,4,4a- tetraidro- 2’H,6H-espiro[1,4-oxazino[4,3-a][1,2]oxazolo[4,5-g]quinolino- 5,5’- pirimidino]-2’,4’,6’(1’ H, 3’ H)-triona; (2R,4S,4aS)-8-[benzil(metil)amino]-11-fluoro-2,4-dimetil- 1,2,4,4a-tetra- hidro-2’H,6H-espiro[1,4-oxazino[4,3-a][1,2]oxazolo[4,5- g]quinolino- 5,5’-pirimidino]-2’,4’,6’(1’ H, 3’ H)-triona; 3-amino-1-[(2R,4S,4aS)-11-fluoro-2,4-dimetil-2’,4’,6’-trioxo- 1,1’,2,3’-,4,4’,4a,6’-octaidro-2’H,6H-espiro[1,4-oxazino[4,3- a][1,2]oxazolo[4,5- g]quinolino-5,5’-pirimidin]-8-il]-1H-pirazolo-4- carbonitrila; (2R,4S,4aS)-11-fluoro-2,4-dimetil-8-[4-(pirimidin-4-il)-1H- pirazol-1-il]-1,2,4,4a-tetraidro-2’H,6H-espiro[1,4-oxazino[4,3- a][1,2]oxazolo[4,5-g]- quinolino-5,5’-pirimidino]-2’,4’,6’(1’ H, 3’ H)- triona; (2R,4S,4aS)-11-fluoro-2,4-dimetil-8-[4-(pirazin-2-il)-1H- pirazol-1-il]-1,2,4,4a-tetraidro-2’H,6H-espiro[1,4-oxazino[4,3- a][1,2]oxazolo[4,5-g]- quinolino-5,5’-pirimidino]-2’,4’,6’(1’ H, 3’ H)- triona; (2R,4S,4aS)-11-fluoro-8-(4-iodo-1H-pirazol-1-il)-2,4-dimetil- 1,2,4,4a- tetraidro-2’H,6H-espiro[1,4-oxazino[4,3-a][1,2]oxazolo[4,5- g]quinolino- 5,5’-pirimidino]-2’,4’,6’(1’ H, 3’ H)-triona; 1-[(2R,4S,4aS)-11-fluoro-2,4-dimetil-2’,4’,6’-trioxo- 1,1’,2,3’,4,4’,4a,6’ -octaidro-2’H,6H-espiro[1,4-oxazino[4,3- a][1,2]oxazolo[4,5-g]quinolino -5,5’-pirimidin]-8-il]-1H-pirazol-4- carboxilato de etila; (2R,4S,4aS)-11-cloro-2,4-dimetil-8-(piridin-2-il)-1,2,4,4a- tetraidro-2’H,- 6H-espiro[1,4-oxazino[4,3-a][1,2]oxazolo[4,5-g]quinolino- 5,5’-pirimidino]-2’,4’,6’(1’ H, 3’ H)-triona; (2R,4S,4aS)-11-cloro-8-ciclopropi1-2,4-dimetil-1,2,4,4a- tetraidro-2’H,- 6H-espiro[1,4-oxazino[4,3-a][1,2]oxazolo[4,5-g]quinolino- 5,5’- pirimidino]-2’,4’,6’(1’ H, 3’ H)-triona; (2R,4S,4aS)-11-cloro-2,4-dimetil-8-(6-metilpiridin-3-il)- 1,2,4,4a-tetra- hidro-2’H,6H-espiro[1,4-oxazino[4,3-a][1,2]oxazolo[4,5- g]quinolino- 5,5’-pirimidino]-2’,4’,6’(1’ H, 3’ H)-triona; (2R,4S,4aS)-11-cloro-2,4-dimetil-8-(1,3-tiazol-5-il)-1,2,4,4a- tetraidro- 2’H,6H-espiro[1,4-oxazino[4,3-a][1,2]oxazolo[4,5-g]quinolino- 5,5’- pirimidino]-2’,4’,6’(1’ H, 3’ H)-triona; (2R,4S,4aS)-11-cloro-2,4-dimetil-8-(pirimidin-2-il)-1,2,4,4a- tetraidro- 2’H,6H-espiro[1,4-oxazino[4,3-a][1,2]oxazolo[4,5-g]quinolino- 5,5’- pirimidino]-2’,4’,6’(1’ H, 3’ H)-triona; (2R,4S,4aS)-11-cloro-2,4-dimetil-8-(pirimidin-4-il)-1,2,4,4a- tetraidro- 2’H,6H-espiro[1,4-oxazino[4,3-a][1,2]oxazolo[4,5-g]quinolino- 5,5’- pirimidino]-2’,4’,6’(1’ H, 3’ H)-triona; (2R,4S,4aS)-11-cloro-2,4-dimetil-8-(pirimidin-5-il)-1,2,4,4a- tetraidro-2’H,6H-espiro[1,4-oxazino[4,3-a][1,2]oxazolo[4,5-g]quinolino- 5,5’- pirimidino]-2’,4’,6’(1’ H, 3’ H)-triona; (2R,4S,4aS)-11-cloro-2,4-dimetil-8-(piridazin-4-il)-1,2,4,4a- tetraidro- 2’H,6H-espiro[1,4-oxazino[4,3-a][1,2]oxazolo[4,5-g]quinolino- 5,5’- pirimidino]-2’,4’,6’(1’ H, 3’ H)-triona; (2R,4S,4aS)-11-cloro-2,4-dimetil-8-(piridin-4-il)-1,2,4,4a- tetraidro-2’H,6H-espiro[1,4-oxazino[4,3-a][1,2]oxazolo[4,5-g]quinolino- 5,5’-pirimidino]-2’,4’,6’(1’ H, 3’ H)-triona; (2R,4S,4aS)-11-cloro-2,4-dimetil-8-(piridin-3-il)-1,2,4,4a- tetraidro-2’H,6H-espiro[1,4-oxazino[4,3-a][1,2]oxazolo[4,5-g]quinolino- 5,5’- pirimidino]-2’,4’,6’(1’ H, 3’ H)-triona (2R,4S,4aS)-11-cloro-2,4-dimetil-8-(1,3-tiazol-2-il)-1,2,4,4a- tetraidro- 2’H,6H-espiro[1,4-oxazino[4,3-a][1,2]oxazolo[4,5-g]quinolino- 5,5’- pirimidino]-2’,4’,6’(1’ H, 3’ H)-triona; (2R,4S,4aS)-11-cloro-8-(metoximetil)-2,4-dimetil-1,2,4,4a- tetraidro- 2’H,6H-espiro[1,4-oxazino[4,3-a][1,2]oxazolo[4,5-g]quinolino- 5,5’- pirimidino]-2’,4’,6’(1’ H, 3’ H)-triona; (2R,4S,4aS)-11-fluoro-2,4-dimetil-8-[metil(propil)amino]- 1,2,4,4a-tetra- hidro-2’H,6H-espiro[1,4-oxazino[4,3-a][1,2]oxazolo[4,5- g]quinolino- 5,5’-pirimidino]-2’,4’,6’(1’ H, 3’ H)triona; (2R,4S,4aS)-11-fluoro-8-metóxi-2,4-dimetil-1,2,4,4a-tetraidro- 2’H,6H-espiro[1,4-oxazino[4,3-a][1,2]oxazolo[4,5-g]quinolino-5,5’- pirimidino]- 2’,4’,6’(1’ H, 3’ H)-triona; (2R,4S,4aS)-8-(benzilóxi)-11-fluoro-2,4-dimetil-1,2,4,4a- tetraidro-2’H,6H-espiro[1,4-oxazino[4,3-a][1,2]oxazolo[4,5-g]quinolino- 5,5’- pirimidino]-2’,4’,6’(1 ‘H, 3’ H)-triona; (2R,4S,4aS)-11-fluoro-2,4-dimetil-8-(1H-1,2,4-triazol-1-il)- 1,2,4,4a-tetra hidro-2’H,6H-espiro[1,4-oxazino[4,3-a][1,2]oxazolo[4,5- g]quinolino- 5,5’-pirimidino]-2’,4’,6’(1’ H, 3’ H)-triona; (2R,4S,4aS)-11-fluoro-2,4-dimetil-8-(3-metil-1H-1,2,4-triazol- 1-il)- 1,2,4,4a-tetraidro-2’H,6H-espiro[1,4-oxazino[4,3-a][1,2]oxazolo[4,5- g]- quinolino-5,5’-pirimidino]-2’,4’,6’(1’ H, 3’ H)- triona; 1-[(2R,4S,4aS)-11-fluoro-2,4-dimetil-2’,4’,6’-trioxo- 1,1’,2,3’,4,4’,4a,6’ -octaidro-2’H,6H-espiro[1,4-oxazino[4,3- a][1,2]oxazolo[4,5-g]- quinolino-5,5’-pirimidin]-8-il]-1H-1,2,4-triazol-3- carbonitrila; (2R,4S,4aS)-11-fluoro-2,4-dimetil-8-(2H-1,2,3-triazol-2-il)- 1,2,4,4a-tetra -hidro-2’H,6H-espiro[1,4-oxazino[4,3-a][1,2]oxazolo[4,5- g]quinolino- 5,5’-pirimidino]-2’,4’,6’(1’ H, 3’ H)-triona; (2R,4S,4aS)-11-fluoro-2,4-dimetil-8-(1H-1,2,3-triazol-1-il)- 1,2,4,4a-tetra -hidro-2’H,6H-espiro[1,4-oxazino[4,3-a][1,2]oxazolo[4,5- g]quinolino- 5,5’-pirimidino]-2’,4’,6’(1’ H, 3’ H)-triona; (2R,4S,4aS)-11-fluoro-8-(1H-imidazol-1-il)-2,4-dimetil- 1,2,4,4a-tetra- hidro-2’H,6H-espiro[1,4-oxazino[4,3-a][1,2]oxazolo[4,5- g]quinolino-5,5’-pirimidino]-2’,4’,6’(1’ H, 3’ H)-triona; (2R,4S,4aS)-11-fluoro-2,4-dimetil-8-[4-(trifluorometil)-1H- imidazol-1-il]-1,2,4,4a-tetraidro-2’H,6H-espiro[1,4-oxazino[4,3- a][1,2]oxazolo[4,5- g]quinolino-5,5’-pirimidino]- 2’,4’,6’(1’ H, 3’ H)-triona; (2R,4S,4aS)-11-fluoro-2,4-dimetil-8-(4-metil-1H-pirazol-1-il)- 1,2,4,4a-tetraidro-2’H,6H-espiro[1,4-oxazino[4,3-a][1,2]oxazolo[4,5- g]quinolino- 5,5’-pirimidino]-2’,4’,6’(1’ H, 3’ H)-triona; (2R,4S,4aS)-8-(4-cloro-1H-pirazol-1-il)-11-fluoro-2,4-dimetil- 1,2,4,4a- tetraidro-2’H,6H-espiro[1,4-oxazino[4,3-a][1,2]oxazolo[4,5- g]quinolino- 5,5’-pirimidino]-2’,4’,6’(1’ H, 3’ H)-triona; (2R,4S,4aS)-11-fluoro-2,4-dimetil-8-(metilsulfanil)-1,2,4,4a- tetraidro- 2’H,6H-espiro[1,4-oxazino[4,3-a][1,2]oxazolo[4,5-g]quinolino- 5,5’- pirimidino]-2’,4’,6’(1’ H, 3’ H)-triona; (2R,4S,4aS)-8-(3,5-dimetil-1H-pirazol-1-il)-11-fluoro-2,4- dimetil- 1,2,4,4a-tetraidro-2’H,6H-espiro[1,4-oxazino[4,3- a][1,2]oxazolo[4,5-g]- quinolino-5,5’-pirimidino]-2’,4’,6’(1’ H, 3’ H)- triona; (2R,4S,4aS)-11-fluoro-2,4-dimetil-8-(1H-pirazol-4-il)-1,2,4,4a- tetraidro- 2’H,6H-espiro[1,4-oxazino[4,3-a][1,2]oxazolo[4,5-g]quinolino- 5,5’- pirimidino]-2’,4’,6’(1’ H, 3’ H)-triona; (2R,4S,4aS)-11-fluoro-2,4-dimetil-8-(2-metil-1,3-oxazol-4-il)- 1,2,4,4a- tetraidro-2’H,6H-espiro[1,4-oxazino[4,3-a][1,2]oxazolo[4,5- g]quinolino- 5,5’-pirimidino]-2’,4’,6’(1’ H, 3’ H)-triona; (2R,4S,4aS)-11-fluoro-2,4-dimetil-8-(5-metil-1,2-oxazol-3-il)- 1,2,4,4a- tetraidro-2’H,6H-espiro[1,4-oxazino[4,3-a][1,2]oxazolo[4,5- g]quinolino- 5,5’-pirimidino]-2’,4’,6’(1’ H, 3’ H)-triona; (2R,4S,4aS)-8-(3,5-dimetil-1,2-oxazol-4-il)-11-fluoro-2,4- dimetil-1,2,4,4a-tetraidro-2’H,6H-espiro[1,4-oxazino[4,3- a][1,2]oxazolo[4,5-g]- quinolino-5,5’-pirimidino]-2’,4’,6’(1’ H, 3’ H)- triona; (2R,4S,4aR)-11-fluoro-2,4-dimetil-8-(1-metil-1H-imidazol-2- il)-1,2,4,4a -tetraidro-2’H,6H-espiro[1,4-oxazino[4,3-a][1,2]oxazolo[4,5- g]- quinolino-5,5’-pirimidino]-2’,4’,6’(1’ H, 3’ H)-triona; (2R,4S,4aS)-11-fluoro-2,4-dimetil-8-(1-metil-1H-imidazol-4- il)-1,2,4,4a -tetraidro-2’H,6H-espiro[1,4-oxazino[4,3-a][1,2]oxazolo[4,5- g]- quinolino-5,5’-pirimidino]-2’,4’,6’(1’ H, 3’ H)-triona; (2R,4S,4aS)-11-fluoro-2,4-dimetil-8-(1-metil-1H-imidazol-5- il)-1,2,4,4a -tetraidro-2’H,6H-espiro[1,4-oxazino[4,3-a][1,2]oxazolo[4,5- g]- quinolino-5,5’-pirimidino]-2’,4’,6’(1’ H, 3’ H)-triona; (2R,4S,4aS)-11-fluoro-2,4-dimetil-8-(4-metil-1,3-tiazol-5-il)- 1,2,4,4a- tetraidro-2’H,6H-espiro[1,4-oxazino[4,3-a][1,2]oxazolo[4,5- g]quinolino- 5,5’-pirimidino]-2’,4’,6’(1’ H, 3’ H)-triona; (2R,4S,4aS)-11-fluoro-2,4-dimetil-8-(4-metil-1,2,3-tiadiazol-5- il)- 1,2,4,4a-tetraidro-2’H,6H-espiro[1,4-oxazino[4,3-a][1,2]oxazolo[4,5- g]- quinolino-5,5’-pirimidino]-2’,4’,6’(1’ H, 3’ H)-triona; (2R,4S,4aS)-11-fluoro-2,4-dimetil-8-(piridazin-3-il)-1,2,4,4a- tetraidro- 2’H,6H-espiro[1,4-oxazino[4,3-a][1,2]oxazolo[4,5-g]quinolino- 5,5’- pirimidino]-2’,4’,6’(1’ H, 3’ H)-triona; (2R,4S,4aS)-11-fluoro-2,4-dimetil-8-(pirimidin-4-il)-1,2,4,4a- tetraidro- 2’H,6H-espiro[1,4-oxazino[4,3-a][1,2]oxazolo[4,5-g]quinolino- 5,5’-pirimidino]-2’,4’,6’(1’ H, 3’ H)-triona; (2R,4S,4aS)-11-fluoro-2,4,8-trimetil-1,2,4,4a-tetraidro- 2’H,6H-espiro[1,4-oxazino[4,3-a][1,2]tiazolo[4,5-g]quinolino-5,5’- pirimidino]-2’,4’,6’ (1’ H, 3’ H)-triona; (2R,4S,4aS)-11-fluoro-2,4-dimetil-8-(piridin-2-il)-1,2,4,4a- tetraidro-2’H,6H-espiro[1,4-oxazino[4,3-a][1,2]tiazolo[4,5-g]quinolino- 5,5’- pirimidino]-2’,4’,6’(1’ H, 3’ H)-triona; (2S,4R,4aR)-11-fluoro-2,4,8-trimetil-1,2,3,4,4a,6-hexaidro- 1’H-espiro[isoxazolo[4,5-g]pirido[1,2-a]quinolino-5,5’-pirimidino]-2’,4’,6’ (3’H)-triona; (2R,4S,4aS)-8-(3-cloropirazin-2-il)-11-fluoro-2,4-dimetil- 2,4,4a,6-tetra- hidro-1H,1’H-espiro[isoxazolo[4,5-g][1,4]oxazino[4,3- a]quinolino-5,5’- pirimidino]-2’,4’,6’(3’H)-triona; (2R,4S,4aS)-8-(6-cloropirazin-2-il)-11-fluoro-2,4-dimetil- 2,4,4a,6-tetra- hidro-1H,1’H-espiro[isoxazolo[4,5-g][1,4]oxazino[4,3- a]quinolino-5,5’- pirimidino]-2’,4’,6’(3’H)-triona; (2R,4S,4aS)-11-fluoro-2,4-dimetil-8-(5-(metiltio)pirazin-2-il)- 2,4,4a,6- tetraidro-1H,1’H-espiro[isoxazolo[4,5-g][1,4]oxazino[4,3- a]quinolino- 5,5’-pirimidino]-2’,4’,6’(3’H)-triona; (2R,4S,4aS)-8-((1H-1,2,4-triazol-1-il)metil)-11-fluoro-2,4- dimetil- 2,4,4a,6-tetraidro-1H,1’H-espiro[isoxazolo[4,5-g][1,4]oxazino[4,3- a]- quinolino-5,5’-pirimidino]-2’,4’,6’(3’H)-triona; (2R,4S,4aS)-11-fluoro-2,4-dimetil-8-(piridin-4-il)-2,4,4a,6- tetraidro-1H,1’H-espiro[isoxazolo[4,5-g][1,4]oxazino[4,3-a]quinolino-5,5’- pirimidino]-2’,4’,6’(3’H)-triona; (2R,4S,4aS)-11-fluoro-8-(5-hidróxi-1,3,4-oxadiazol-2-il)-2,4- dimetil- 1,2,4,4a-tetraidro-2’H,6H-espiro[isoxazolo[4,5-g][1,4]oxazino[4,3- a]- quinolino-5,5’-pirimidino]-2’,4’,6’(1’ H, 3’ H)- triona; (2R,4S,4aS)-11-fluoro-2,4-dimetil-8-[4-(morfolin-4-ilcarbonil)- 1,3-tiazol -2-il]-1,2,4,4a-tetraidro-2’H,6H-espiro[1,4-oxazino[4,3- a][1,2]oxazolo- [4,5-g]quinolino-5,5’-pirimidino]- 2’,4’,6’(1’ H, 3’ H)-triona; (2R,4S,4aS)-11-fluoro-2,4-dimetil-8-[4-(morfolin-4-ilcarbonil)- 1,3-tiazol -5-il]-1,2,4,4a-tetraidro-2’H,6H-espiro[1,4-oxazino[4,3- a][1,2]oxazolo- [4,5-g]quinolino-5,5’-pirimidino]- 2’,4’,6’(1’ H, 3’ H)-triona; 2-[(2R,4S,4aS)-11-fluoro-2,4-dimetil-2’,4’,6’-trioxo- 1,1’,2,3’,4,4’,4a,6’-octaidro-2’H,6H-espiro[1,4-oxazino[4,3- a][1,2]oxazolo[4,5-g]quinolino- 5,5’-pirimidin]-8-il]-N,N-dimetil-1,3-tiazol- 4-carboxamida; 2-[(2R,4S,4aS)-11-fluoro-2,4-dimetil-2’,4’,6’-trioxo- 1,1’,2,3’,4,4’,4a,6’- octaidro-2’H,6H-espiro[1,4-oxazino[4,3- a][1,2]oxazolo[4,5-g]quinolino- 5,5’-pirimidin]-8-il]-N,N-dimetil-1,3-tiazol- 5 -carboxamida; 5-[(2R,4S,4aS)-11-fluoro-2,4-dimetil-2’,4’,6’-trioxo- 1,1’,2,3’,4,4’,4a,6’- octaidro-2’H,6H-espiro[1,4-oxazino[4,3- a][1,2]oxazolo[4,5-g]quinolino- 5,5’-pirimidin]-8-il]-1,3-tiazol-4- carbonitrila; (2R,4S,4aS)-11-cloro-2,4-dimetil-8-(1-metil-1H-imidazol-2-il)- 1,2,4,4a- tetraidro-2’H,6H-espiro[1,4-oxazino[4,3-a][1,2]oxazolo[4,5- g]quinolino- 5,5’-pirimidino]-2’,4’,6’(1’ H, 3’ H)-triona; (2R,4S,4aS)-2,4,11-trimetil-8-(1,3-tiazol-2-il)-1,2,4,4a- tetraidro-2’H,6H-espiro[1,4-oxazino[4,3-a] [1,2]oxazolo[4,5-g]quinolino- 5,5’-pirimidino]- 2’,4’,6’(1’ H, 3’ H)-triona; (2R,4S,4aS)-rel-11-fluoro-2,4-dimetil-8-(6-metilpiridin-3-il)- 2,4,4a,6- tetraidro-1H,1’H-espiro[isoxazolo[4,5-g][1,4]oxazino[4,3- a]quinolino- 5,5’-pirimidino]-2’,4’,6’(3’H)-triona; (2R,4S,4aS)-11-fluoro-2,4-dimetil-8-(trifluorometil)-2,4,4a,6- tetraidro- 1H,1’H-espiro[isoxazolo[4,5-g][1,4]oxazino[4,3-a]quinolino-5,5’- pirimidino]-2’,4’,6’(3’H)-triona; (2R,4S,4aS)-8-(difluorometil)-11-fluoro-2,4-dimetil-2,4,4a,6- tetraidro- 1H,1’H-espiro[isoxazolo[4,5-g] [1,4]oxazino [4,3-a] quinolino- 5,5’- pirimidino]-2’,4’,6’(3’H)-triona; (2R,4S,4aS)-N-(2,2-difluoroetil)-11-fluoro-2,4-dimetil-2’,4’,6’- trioxo- 2,2’,3’,4,4a,4’,6,6’-octaidro-1H,1’H-espiro[isoxazolo[4,5- g][1,4]oxazino -[4,3-a]quinolino-5,5’-pirimidino]-8- carboxamida; (2R,4S,4aS)-8-(3,3-difluoroazetidino-1-carbonil)-11-fluoro- 2,4-dimetil- 2,4,4a,6-tetraidro-1H,1’H-espiro[isoxazolo[4,5- g][1,4]oxazino[4,3-a]- quinolino-5,5’-pirimidino]-2’,4’,6’(3’H)-triona; (2R,4S,4aS)-11-fluoro-2,4-dimetil-8-(tiazol-2-il)-2,4,4a,6- tetraidro-1H,1’H-espiro[isoxazolo[4,5-g][1,4]oxazino[4,3-a]quinolino-5,5’- pirimidino]-2’,4’,6’(3’H)-triona; (2R,4S,4aS)-11-fluoro-8-(furan-2-il)-2,4-dimetil-2,4,4a,6- tetraidro-1H,1’H-espiro[isoxazolo[4,5-g][1,4]oxazino[4,3-a]quinolino-5,5’- pirimidino]-2’,4’,6’(3’H)-triona; (2R,4S,4aS)-11-fluoro-2,4-dimetil-8-(tiazol-5-il)-2,4,4a,6- tetraidro-1H,1’H-espiro[isoxazolo[4,5-g][1,4]oxazino[4,3-a]quinolino-5,5’- pirimidino]-2’,4’,6’(3’H)-triona; (2R,4S,4aS)-11-fluoro-8-(2-fluorofenil)-2,4-dimetil-2,4,4a,6- tetraidro- 1H,1’H-espiro[isoxazolo[4,5-g][1,4]oxazino[4,3-a]quinolino-5,5’- pirimidino]-2’,4’,6’(3’H)-triona; (2R,4S,4aS)-11-fluoro-2,4-dimetil-8-(tetraidro-2H-piran-4-il)- 2,4,4a,6- tetraidro-1H,1’H-espiro[isoxazolo[4,5-g][1,4]oxazino[4,3- a]quinolino- 5,5’-pirimidino]-2’,4’,6’(3’H)-triona; (2R,4S,4aS)-2,4,11-trimetil-8-(pirazin-2-il)-1,2,4,4a-tetraidro- 2’H,6H-e espiro[1,4-oxazino[4,3-a][1,2]oxazolo[4,5-g]quinolino-5,5’- pirimidino]- 2’,4’,6’(1’ H, 3’ H)-triona; (2R,4S,4aS)-11-fluoro-2,4-dimetil-2’,4’,6’-trioxo- 1,1’,2,3’,4,4’,4a,6’-octaidro-2’H,6H-espiro[isoxazolo[4,5- g][1,4]oxazino[4,3-a]quinolino-5,5’-pirimidin]-8-il carbonato de terc-butila; (2R,4S,4aS)-8-acetil-9,10-difluoro-2,4-dimetil-1,2,4,4a- tetraidro-2’H,6H-espiro[1,4-oxazino[4,3-a]quinolino-5,5’-pirimidino]- 2’,4’,6’(1’ H, 3’ H)-triona; (2R,4S,4aS)-2-etil-11-fluoro-4,8-dimetil-1,2,4,4a-tetraidro- 2’H,6H-espiro[isoxazolo[4,5-g][1,4]oxazino[4,3-a]quinolino-5,5’- pirimidino]- 2’,4’,6’(1’ H, 3’ H)-triona; (2R,4R,4aS)-11-fluoro-4-(metoximetil)-2,8-dimetil-1,2,4,4a- tetraidro- 2’H,6H-espiro[1,4-oxazino[4,3-a][1,2]oxazolo[4,5-g]quinolino- 5,5’- pirimidino]-2’,4’,6’(1’ H, 3’ H)-triona; (2S,4S,4aS)-11-fluoro-2-(metoximetil)-4,8-dimetil-1,2,4,4a- tetraidro- 2’H,6H-espiro[1,4-oxazino[4,3-a][1,2]oxazolo[4,5-g]quinolino- 5,5’- pirimidino]-2’,4’,6’(1’ H, 3’ H)-triona; (2R,4S,4aS)-11-cloro-2,4-dimetil-8-(piridiin-2-il)-2,4,4a,6- tetraidro-1H,1’H-espiro[isoxazolo[4,5-g][1,4]oxazino[4,3- a][1,5]naftiridino-5,5’-pirimidino]-2’,4’,6’(3’ H) - triona; (2R,4S,4aS)-11-cloro-2,4-dimetil-8-(piridiin-4-il)-2,4,4a,6- tetraidro-1H,1’H-espiro[isoxazolo[4,5-g][1,4]oxazino[4,3- a][1,5]naftiridino-5,5’- pirimidino]-2’,4’,6’(3’H)-triona; (2R,4S,4aS)-11-cloro-2,4-dimetil-8-(piridiin-3-il)-2,4,4a,6- tetraidro-1H,1’Hespiro[isoxazolo[4,5-g][1,4]oxazino[4,3-a][1,5]naftiridino- 5,5’- pirimidino]-2’,4’,6’(3’H)-triona; (2R,4S,4aS)-11-cloro-2,4-dimetil-8-(pirazin-2-il)-2,4,4a,6- tetraidro-1H,1’Hespiro[isoxazolo[4,5-g][1,4]oxazino[4,3-a][1,5]naftiridino- 5,5’- pirimidino]-2’,4’,6’(3’H)-triona; (2R,4S,4aS)-11-cloro-2,4-dimetil-8-(tiazol-2-il)-2,4,4a,6- tetraidro- 1H, 1’H-espiro[isoxazolo[4,5-g][1,4]oxazino[4,3- a][1,5]naftiridino-5,5’- pirimidino]-2’,4’,6’(3’H)-triona; (2R,4S,4aS)-11-fluoro-2,4-dimetil-8-(1-metil-1H-imidazol-2- il)-2,4,4a,6 -tetraidro-1H,1’H-espiro[isoxazolo[4,5-g][1,4]oxazino[4,3- a]quinolino- 5,5’-pirimidino]-2’,4’,6’(3’H)-triona; (2R,4S,4aS)-11-cloro-2,4-dimetil-8-(4-metiltiazol-2-il)- 2,4,4a,6-tetra- hidro-1H,1’H-espiro[isoxazolo[4,5-g][1,4]oxazino[4,3- a][1,5]- naftiridino-5,5’-pirimidino]-2’,4’,6’(3’H)-triona; (2R,4S,4aS)-11-cloro-2,4-dimetil-8-(1-metil-1H-imidazol-2-il)- 2,4,4a,6- tetraidro-1H,1’H-espiro[isoxazolo[4,5-g][1,4]oxazino[4,3-a][1,5]- naftiridino-5,5’-pirimidino]-2’,4’,6’(3’H)-triona; (2R,4S,4aS)-11-cloro-2,4-dimetil-8-(tiazol-5-il)-2,4,4a,6- tetraidro-1H,1’H-espiro[isoxazolo[4,5-g][1,4]oxazino[4,3- a][1,5]naftiridino-5,5’- pirimidino]-2’,4’,6’(3’H)-triona; (2R,4S,4aS)-11-cloro-2,4-dimetil-8-(2,4-diclorotiazol-5-il)- 2,4,4a,6- tetraidro-1H,1’H-espiro[isoxazolo[4,5-g][1,4]oxazino[4,3-a][1,5]- naftiridino-5,5’-pirimidino]-2’,4’,6’(3’H)-triona; (2R,4S,4aS)-11-Cloro-2,4-dimetil-8-(2-metiltiazol-5-il)- 2,4,4a,6-tetra- hidro-1H,1’H-espiro[isoxazolo[4,5-g][1,4]oxazino[4,3- a][1,5]naftiridino -5,5’-pirimidino]-2’,4’,6’(3’H)-triona; (2R,4S,4aS)-11-cloro-2,4-dimetil-8-(1-metil-1H-1,2,4-triazol- 5-il)- 2,4,4a,6-tetraidro-1H,1’H-espiro[isoxazolo[4,5-g][1,4]oxazino[4,3-a]- [1,5] naftiridino-5,5’-pirimidino]-2’,4’,6’(3’H)- triona; (2R,4S,4aS)-11-cloro-2,4-dimetil-8-(2-bromotiazol-5-il)- 2,4,4a,6-tetra- hidro-1H,1’H-espiro[isoxazolo[4,5-g][1,4]oxazino[4,3-a][ 1,5]naftiridino -5,5’-pirimidino]-2’,4’,6’(3’H)-triona; (2R,4S,4aS)-11-cloro-2,4-dimetil-8-(pirazin-2-il)-2,4,4a,6- tetraidro-1H,1’H-espiro[isoxazolo[4,5-g][1,4]oxazino[4,3-a]quinolino-5,5’- pirimidino ]-2’,4’,6’(3’H)-triona; 4-((2R,4S,4aS)-11-cloro-2,4-dimetil-2’,4’,6’-trioxo- 2,2’,3’,4,4a,4’,6,6’- octaidro-1H,1’H-espiro[isoxazolo[4,5- g][1,4]oxazino[4,3-a][1,5]- naftiridino-5,5’-pirimidino]-8-il)-2- fluorobenzonitrila; (2R,4S,4aS)-11-Cloro-2,4-dimetil-8-(5-metiltiazol-2-il)- 2,4,4a,6-tetra- hidro-1H,1’H-espiro[isoxazolo[4,5-g][1,4]oxazino[4,3- a][1,5]- naftiridino-5,5’-pirimidino]-2’,4’,6’(3’H)-triona; 5-((2R,4S,4aS)-11-cloro-2,4-dimetil-2’,4’,6’-trioxo- 2,2’,3’,4,4a,4’,6,6’- octaidro-1H,1’H-espiro[isoxazolo[4,5- g][1,4]oxazino[4,3-a][1,5]- naftiridino-5,5’-pirimidino]-8-il)picolinamida; (2R,4S,4aS)-11-Cloro-2,4,8-trimetil-2,4,4a,6-tetraidro-1H,1’H- espiro - [isoxazolo[4,5-g][1,4]oxazino[4,3-a][1,5]naftiridino-5,5’- pirimidino]- 2’,4’,6’(3’H)-triona; (2R,4S,4aS)-11-Cloro-N,2,4-trimetil-2’,4’,6’-trioxo- 2,2’,3’,4,4a,4’,6,6’- octaidro-1H,1’H-espiro[isoxazolo[4,5-g] [1,4]oxazino[4,3-a] [1,5]- naftiridino-5,5’-pirimidino]-8-carboxamida; (2R,4S,4aS)-11-cloro-N-etil-2,4-dimetil-2’,4’,6’-trioxo- 2,2’,3’,4,4a,4’ -,6,6’-octaidro-1H,1’H-espiro[isoxazolo[4,5- g][1,4]oxazino[4,3-a][1,5]- naftiridino-5,5’-pirimidino]-8-carboxamida; (2R,4S,4aS)-Cloro-N-isopropi1-2,4-dimetil-2’,4’,6’-trioxo- 2,2’,3’,4,4a,- 4’,6,6’-octaidro-1H,1’H-espiro[isoxazolo[4,5- g][1,4]oxazino[4,3-a][1,5]- naftiridino-5,5’-pirimidino]-8- carboxamida; (2R,4S,4aS)-N-terc-butil-11-cloro-2,4-dimetil-2’,4’,6’-trioxo- 2,2’,3’,4, -4a,4’,6,6’-octaidro-1H,1’H-espiro[isoxazolo[4,5- g][1,4]oxazino[4,3-a]- [1,5]naftiridino-5,5’-pirimidino]-8- carboxamida; (2R,4S,4aS)-11-Cloro-2,4-dimetil-N-neopentil-2’,4’,6’-trioxo- 2,2’,3’,4, -4a,4’,6,6’-octaidro-1H,1’H-espiro[isoxazolo[4,5- g][1,4]oxazino[4,3-a]- [1,5]naftiridino-5,5’-pirimidino]-8- carboxamida; (2R,4S,4aS)-11-Cloro-8-(3,3-difluoroazetidino-1-carbonil)- 2,4-dimetil- 2,4,4a,6-tetraidro-1H,1’H-espiro[isoxazolo[4,5- g][1,4]oxazino[4,3-a]- [1,5]naftiridino-5,5’-pirimidino]- 2’,4’,6’(3’H)-triona; (2R,4S,4aS)-N-benzil-11-cloro-2,4-dimetil-2’,4’,6’-trioxo- 2,2’,3’,4,4a, -4’,6,6’-octaidro-1H,1’H-espiro[isoxazolo[4,5- g][1,4]oxazino[4,3-a][1,5]- naftiridino-5,5’-pirimidino]-8- carboxamida; (2R,4S,4aS)-11-cloro-N-(4-cianobenzil)-2,4-dimetil-2’,4’,6’- trioxo-2,2’,3’,4,4a,4’,6,6’-octaidro-lH,l’H-espiro[isoxazolo[4,5- g][1,4]oxazino- [4,3-a][1,5]naftiridino-5,5’-pirimidino]- 8-carboxamida; (2R,4S,4aS)-11-cloro-N-(3-cianobenzil)-2,4-dimetil-2’,4’,6’- trioxo-2,2’,3’,4,4a,4’,6,6’-octaidro-lH,l’H-espiro[isoxazolo[4,5- g][1,4]oxazino- [4,3-a][1,5]naftiridino-5,5’-pirimidino]- 8-carboxamida; 11-fluoro-2,4-dimetil-2’,4’,6’-trioxo-2,2’,3’,4,4a,4’,6,6’- octaidro-1H,1’H-espiro[isoxazolo[4,5-g][1,4]oxazino[4,3-a]quinolino-5,5’- pirimidino]- 8-carboxilato de (2R,4S,4aS)-etila; (2R,4S,4aS)-11-fluoro-2,4-dimetil-8-(morfolino-4-carbonil)- 2,4,4a,6- tetraidro-1H,1’H-espiro[isoxazolo[4,5-g][1,4]oxazino[4,3- a]quinolino- 5,5’-pirimidino]-2’,4’,6’(3’H)-triona; (2R,4S,4aS)-11-fluoro-N,N,2,4-tetrametil-2’,4’,6’-trioxo- 2,2’,3’,4,4a,4’ -,6,6’-octaidro-1H,1’H-espiro[isoxazolo[4,5- g][1,4]oxazino[4,3-a]- quinolino-5,5’-pirimidino]-8-carboxamida; (2R,4S,4aS)-11-fluoro-N-metóxi-N,2,4-trimetil-2’,4’,6’-trioxo- 2,2’,3’, -4,4a,4’,6,6’-octaidro-1H,1’H-espiro[isoxazolo[4,5- g][1,4]oxazino[4,3-a]-quinolino-5,5’-pirimidino]-8-carboxamida; (2R,4S,4aS)-N-etil-11-fluoro-2,4-dimetil-2’,4’,6’-trioxo- 2,2’,3’,4,4a,4’, -6,6’-octaidro-1H,l’Hespiro[isoxazolo[4,5- g][1,4]oxazino[4,3-a]- quinolino-5,5’-pirimidino]-8-carboxamida; (2R,4S,4aS)-N-etil-11-fluoro-N,2,4-trimetil-2’,4’,6’-trioxo- 2,2’,3’,4,4a, -4’,6,6’-octaidro-1H,1’H-espiro[isoxazolo[4,5-g] [1,4]oxazino[4,3-a]- quinolino-5,5’-pirimidino]-8-carboxamida; (2R,4S,4aS)-11-fluoro-N,2,4-trimetil-2’,4’,6’-trioxo- 2,2’,3’,4,4a,4’,6,6’- octaidro-1H,1’H-espiro[isoxazolo[4,5- g][1,4]oxazino[4,3-a]quinolino- 5,5’-pirimidino]-8-carboxamida; (2R,4S,4aS)-11-fluoro-2,4-dimetil-8-(4-metil-3-oxopiperazino- 1-carbonil)-2,4,4a,6-tetraidro-1H,1’H-espiro[isoxazolo[4,5-g][1,4]oxazino -[4,3-a]quinolino-5,5’-pirimidino]- 2’,4’,6’(3’H)-triona; (2R,4S,4aS)-11-fluoro-2,4-dimetil-2’,4’,6’-trioxo- 2,2’,3’,4,4a,4’,6,6’- octaidro-1-H, l’ H-espiro[isoxazolo[4,5- g][1,4]oxazino[4,3-a]quinolino- 5,5’-pirimidino]-8-carboxamida; (2R,4S,4aS)-11-fluoro-2,4-dietil-2’,4’,6’-trioxo- 2,2’,3’,4,4a,4’,6,6’- octaidro-1H,1’H-espiro[isoxazolo[4,5- g][1,4]oxazino[4,3-a]quinolino- 5,5’-pirimidino]-8-carboxamida; (2R,4S,4aS)-11-fluoro-N-(2-metoxietil)-2,4-dimetil-2’,4’,6’- trioxo- 2,2’,3’,4,4a,4’,6,6’-octaidro-1H,1’H-espiro[isoxazolo[4,5- g][1,4]oxazino -[4,3-a]quinolino-5,5’-pirimidino]-8- carboxamida; (2R,4S,4aS)-N-terc-butil-11-fluoro-2,4-dimetil-2’,4’,6’-trioxo- 2,2’,3’, 4,4a,4’,6,6’-octaidro-1H,1’H-espiro[isoxazolo[4,5- g][1,4]oxazino[4,3-a]-quinolino-5,5’-pirimidino]-8-carboxamida; (2R,4S,4aS)-8-[(1,1-dioxidotiomorfolin-4-il)carbonil]-11-fluoro- 2,4- dimetil-1,2,4,4a-tetraidro-2’H,6H-espiro[isoxazolo[4,5-g][1,4]oxazino- [4,3-a]quinolino-5,5’-pirimidino]- 2’,4’,6’(1’ H, 3’ H)-triona; (2R,4S,4aS)-11-fluoro-2,4-dimetil-2’,4’,6’-trioxo-N-(tetraidro- 2H-piran- 4-il)-2,2’,3’,4,4a,4’,6,6’-octaidro-1H,1’H-espiro[isoxazolo[4,5- g][1,4]- oxazino[4,3-a]quinolino-5,5’- pirimidino]-8-carboxamida; (2R,4S,4aS)-11-fluoro-N-isopropi1-2,4-dimetil-2’,4’,6’-trioxo- 2,2’,3’, 4,4a,4’,6,6’-octaidro-1H,1’H-espiro[isoxazolo[4,5- g][1,4]oxazino[4,3-a]-quinolino-5,5’-pirimidino]-8-carboxamida; (2R,4S,4aS)-11-fluoro-2,4-dimetil-8-(pirimidin-2-il)-1,2,4,4a- tetraidro- 2’H,6H-espiro[1,4-oxazino[4,3-a][1,2]oxazolo[4,5-g]quinolino- 5,5’- pirimidino]-2’,4’,6’(1’ H, 3’ H)-triona; (2S,4S,4aS)-11-fluoro-4,8-dimetil-2-(trifluorometil)-1,2,4,4a- tetraidro- 2’H,6H-espiro[isoxazolo[4,5-g][1,4]oxazino[4,3-a]quinolino-5,5’- pirimidino]-2’,4’,6’(1’ H, 3’ H)-triona; (2R,4S,4aS)-N-ciclopropi1-11-fluoro-2,4-dimetil-2’,4’,6’- trioxo-2,2’,3’, 4,4a,4’,6,6’-octaidro-1H,1’H-espiro[isoxazolo[4,5- g][1,4]oxazino[4,3-a]-quinolino-5,5’-pirimidino]-8-carboxamida; (2R,4S,4aS)-11-fluoro-8-(4-metoxipiperidino-1-carbonil)-2,4- dimetil- 2,4,4a,6-tetraidro-1H,1’H-espiro[isoxazolo[4,5- g][1,4]oxazino[4,3-a]- quinolino-5,5’-pirimidino]-2’,4’,6’(3’H)-triona; (2R,4S,4aS)-N-(ciclopropilmetil)-11-fluoro-2,4-dimetil-2’,4’,6’- trioxo- 2,2’,3’,4,4a,4’,6,6’-octaidro-1H,l’H-espiro[isoxazolo[4,5- g][1,4]oxazino- [4,3-a]quinolino-5,5’-pirimidino]-8- carboxamida; (2R,4S,4aS)-11-fluoro-2,4-dimetil-8-(1,2-oxazinan-2- ilcarbonil)-1,2,4,4a -tetraidro-2’H,6H-espiro[isoxazolo[4,5-g] [1,4]oxazino[4,3-a]quinolino-5,5’-pirimidino]-2’,4’,6’(1’ H, 3’ H)-triona; (2R,4S,4aS)-11-fluoro-2,4-dimetil-2’,4’,6’-trioxo-N-(tiofen-2- ilmetil)-2,2’,3’,4,4a,4’,6,6’-octaidro-1H,1’H-espiro[isoxazolo[4,5- g][1,4]oxazino -[4,3-a]quinolino-5,5’-pirimidino]-8- carboxamida; (2R,4S,4aS)-11-fluoro-2,4-dimetil-2’,4’,6’-trioxo-N-(piridin-4- ilmetil)- 2,2’,3’,4,4a,4’,6,6’-octaidro-1H,1’H-espiro[isoxazolo[4,5- g][1,4]oxazino -[4,3-a]quinolino-5,5’-pirimidino]-8- carboxamida; (2R,4S,4aS)-N-(cicloexilmetil)-11-fluoro-2,4-dimetil-2’,4’,6’- trioxo- 2,2’,3’,4,4a,4’,6,6’-octaidro-1H,1’H-espiro[isoxazolo[4,5- g][1,4]oxazino -[4,3-a]quinolino-5,5’-pirimidino]-8- carboxamida; (2R,4S,4aS)-8-(4,4-difluoropiperidino-1-carbonil)-11-fluoro- 2,4-dimetil- 2,4,4a,6-tetraidro-1H,1’H-espiro[isoxazolo[4,5-g] [1,4]oxazino[4,3-a]- quinolino-5,5’-pirimidino]-2’,4’,6’(3’H)-triona; (2R,4S,4aS)-8-(3,3-difluoropirrolidino-1-carbonil)-11-fluoro- 2,4-dimetila-2,4,4a,6-tetraidro-1H,l’H-espiro[isoxazolo[4,5-g][1,4]oxazino [4,3-a]-quinolino-5,5’-pirimidino]-2’,4’,6’(3’H)-triona; (2R,4S,4aS)-11-fluoro-2,4-dimetil-N-(1-metilazetidin-3-il)- 2’,4’,6’- trioxo-2,2’,3’,4,4a,4’,6,6’-octaidro-1H,1’H-espiro[isoxazolo[4,5- g][1,4]- oxazino[4,3-a]quinolino-5,5’-pirimidino]-8- carboxamida; N-(1-((2R,4S,4aS)-11-fluoro-2,4-dimetil-2’,4’,6’-trioxo- 2,2’,3’,4,4a,4’, 6,6’-octaidro-1H,l’Hespiro[isoxazolo[4,5-g][1,4]oxazino[4,3- a]quinolino -5,5’-pirimidino]-8-ilcarbonil)azetidin-3-il)acetamida; (2R,4S,4aS)-11-fluoro-2,4-dimetil-N-((1-metil-1H-pirazol-3- il)metil)- 2’,4’,6’-trioxo2,2’,3’,4,4a,4’,6,6’-octaidro-1H,1’H- espiro[isoxazolo[4,5- g][1,4]oxazino[4,3-a]quinolino-5,5’- pirimidino]-8- carboxamida; (2R,4S,4aS)-11-fluoro-2,4-dimetil-N-((1-metil-1H-pirazol-5- il)metil)- 2’,4’,6’-trioxo-2,2’,3’,4,4a,4’,6,6’-octaidro-1H,l’H- espiro[isoxazolo[4,5- g][1,4]oxazino[4,3-a]quinolino-5,5’- pirimidino]-8- carboxamida; (2R,4S,4aS)-N-(1,3-dimetóxi-2-(metoximetil)propan-2-il)-11- fluoro-2,4- dimetil-2’,4’,6’-trioxo-2,2’,3’,4,4a,4’,6,6’-octaidro-1H,l’H-espiro- [isoxazolo[4,5-g][1,4]oxazino[4,3-a]quinoline5,5’-pirimidino]-8- carboxamida; 1-((2R,4S,4aS)-11-fluoro-2,4-dimetil-2’,4’,6’-trioxo- 2,2’,3’,4,4a,4’,6,6’- octaidro-1H,1’H-espiro[isoxazolo[4,5- g][1,4]oxazino[4,3-a]quinolino-5,5’-pirimidino]-8-ilcarbonil)azetidino-3- carbonitrila; (2R,4S,4aS)-11-fluoro-2,4-dimetil-8-(pirazin-2-il)-1,2,4,4a- tetraidro-2’H,6H-espiro[1,4-oxazino[4,3-a][1,2]oxazolo[4,5-g]quinolino- 5,5’-pirimidino]-2’,4’,6’(1’ H, 3’ H)-triona; (2R,4S,4aS)-11-fluoro-2,4-dimetil-8-(5-morfolinopirazin-2-il)- 2,4,4a,6- tetraidro-1H,1’H-espiro[isoxazolo[4,5-g] [1,4]oxazino[4,3- a]quinolino- 5,5’-pirimidino]-2’,4’,6’(3’H)-triona; (2R,4S,4aS)-11-fluoro-8-(6-metoxipirazin-2-il)-2,4-dimetil- 2,4,4a,6- tetraidro-1H,1’H-espiro[isoxazolo[4,5-g][1,4]oxazino[4,3- a]quinolino- 5,5’-pirimidino]-2’,4’,6’(3’H)-triona; (2R,4S,4aS)-11-fluoro-2,4-dimetil-8-(2-(metiltio)pirimidin-4-il)- 2,4,4a,6-tetraidro-1H,1’H-espiro[isoxazolo[4,5-g] [1,4]oxazino[4,3-a]- quinolino-5,5’-pirimidino]-2’,4’,6’(3’H)-triona; (2R,4S,4aS)-11-fluoro-2,4-dimetil-8-(2-(metilsulfonil)pirimidin- 4-il)- 2,4,4a,6-tetraidro-1H,1’H-espiro[isoxazolo[4,5-g] [1,4]oxazino[4,3- a]- quinolino-5,5’-pirimidino]-2’,4’,6’(3’H)-triona; (2R,4S,4aS)-11-fluoro-8-(2-(2-metoxietilamino)pirimidin-4-il)- 2,4-di- metil-2,4,4a,6-tetraidro-1H,1’H-espiro[isoxazolo[4,5- g][1,4]oxazino[4,3 -a]quinolino-5,5’-pirimidino]- 2’,4’,6’(3’H)-triona; (2R,4S,4aS)-11-fluoro-8-(2-(2-hidroxietilamino)pirimidin-4-il)- 2,4-di- metil-2,4,4a,6-tetraidro-1H,1’H-espiro[isoxazolo[4,5- g][1,4]oxazino[4,3 -a]quinolino-5,5’-pirimidino]- 2’,4’,6’(3’H)-triona; (2R,4S,4aS)-11-fluoro-8-(2-metoxipirimidin-4-il)-2,4-dimetil- 2,4,4a,6- tetraidro-1H,1’H-espiro[isoxazolo[4,5-g] [1,4]oxazino[4,3- a]quinolino-5,5’-pirimidino]-2’,4’,6’(3’H)-triona; 4-((2R,4S,4aS)-11-fluoro-2,4-dimetil-2’,4’,6’-trioxo-2,2’,3 ‘,4,4a,4’,6,6’ -octaidro-1H,1’H-espiro[isoxazolo[4,5-g][1,4]oxazino[4,3- a]quinolino-5,5’-pirimidino]-8-il)pirimidino-2- carbonitrila; (2R,4S,4aS)-8-(2-aminopirimidin-4-il)-11-fluoro-2,4-dimetil- 2,4,4a,6- tetraidro-1H,1’H-espiro[isoxazolo[4,5-g][1,4]oxazino[4,3- a]quinolino-5,5’-pirimidino]-2’,4’,6’(3’H)-triona; (2R,4S,4aS)-11-fluoro-8-(2-hidroxipirimidin-4-il)-2,4-dimetil- 1,2,4,4a- tetraidro-2’H,6H-espiro[isoxazolo[4,5-g][1,4]oxazino[4,3- a]quinolino- 5,5’-pirimidino]-2’,4’,6’(1’ H, 3’ H)-triona; (2R,4S,4aS)-11-Fluoro-2,4-dimetil-8-(2-morfolinopirimidin-4- il)- 2,4,4a,6-tetraidro-1H,1’H-espiro[isoxazolo[4,5-g] [1,4]oxazino[4,3-a]- quinolino-5,5’-pirimidino]-2’,4’,6’(3’H)-triona; (2R,4S,4aS)-8-(6-(dimetilamino)pirazin-2-il)-11-fluoro-2,4- dimetil- 2,4,4a,6-tetraidro-1H,1’H-espiro[isoxazolo[4,5- g][1,4]oxazino[4,3-a]- quinolino-5,5’-pirimidino]-2’,4’,6’(3’H)-triona; (2R,4S,4aS)-11-Fluoro-2,4-dimetil-8-(1-metil-1H-1,2,4-triazol- 5-il)- 2,4,4a,6-tetraidro-1H,1’H-espiro[isoxazolo[4,5-g][1,4]oxazino[4,3-a]- quinolino-5,5’-pirimidino]-2’,4’,6’(3’H)-triona; (2R,4S,4aS)-11-Fluoro-2,4-dimetil-8-(piperazin-1-il)-1,2,4,4a- tetraidro- 2’H,6H-espiro[isoxazolo[4,5-g][1,4]oxazino[4,3-a]quinolino-5,5’- pirimidino]-2’,4’,6’(1’ H, 3’ H)-triona; (2R,4S,4aS)-8-cloro-11-fluoro-2,4-dimetil-2,4,4a,6-tetraidro- 1H,1’H-espiro[isoxazolo[4,5-g][1,4]oxazino[4,3-a]quinolino-5,5’- pirimidino]- 2’,4’,6’(3’H)-triona; (2R,4S,4aS)-11-Fluoro-2,4-dimetil-8-(metilsulflnil)-1,2,4,4a- tetraidro- 2’H,6H-espiro[1,4-oxazino[4,3-a][1,2]oxazolo[4,5-g]quinolino- 5,5’- pirimidino]-2’,4’,6’(1’ H, 3’ H)-triona; (2R,4S,4aS)-11-Fluoro-2,4-dimetil-8-(metilsulfonil)-1,2,4,4a- tetraidro- 2’H,6H-espiro[1,4-oxazino[4,3-a][1,2]oxazolo[4,5-g]quinolino- 5,5’- pirimidino]-2’,4’,6’(1’ H, 3’ H)-triona; (2R,4S,4aS)-11-Fluoro-2,4-dimetil-2’,4’,6’-trioxo- 1,1’,2,3’,4,4’,4a,6’-octaidro-2’H,6H-espiro[1,4-oxazino[4,3- a][1,2]oxazolo[4,5-g]quinolino- 5,5’-pirimidino]-8-carbonitrila; 2-[(2R,4S,4aS)-11-fluoro-2,4-dimetil-2’,4’,6’-trioxo- 1,1’,2,3’,4,4’,4a,6’- octaidro-2’H,6H-espiro[1,4-oxazino[4,3- a][1,2]oxazolo[4,5-g]quinolino- 5,5’-pirimidin]-8-il]-1,3-tiazol-4- carboxilato de etila; (2R,4S,4aS)-11-fluoro-8-(hidroximetil)-2,4-dimetil-2,4,4a,6- tetraidro-1H,l’H-espiro[isoxazolo[4,5-g][1,4]oxazino[4,3-a]quinolino-5,5’- pirimidino]-2’,4’,6’(3’H)-triona; ácido 1-[(2R,4S,4aS)-11-fluoro-2,4-dimetil-2’,4’,6’-trioxo- 1,1’,2,3’,4,4’,4a,6’- octaidro-2’H,6H-espiro[1,4-oxazino[4,3- a][1,2]oxazolo[4,5-g]quinolino- 5,5’-pirimidin]-8-il]-1H-pirazol-4- carboxílico; 1-[(2R,4S,4aS)-11-fluoro-2,4-dimetil-2’,4’,6’-trioxo- 1,1’,2,3’,4,4’,4a,6’- octaidro-2’H,6H-espiro[1,4-oxazino[4,3- a][1,2]oxazolo[4,5-g]quinolino- 5,5’-pirimidin]-8-il]-N,N-dimetil-1H-pirazol- 4-carboxamida; 1-[(2R,4S,4aS)-11-fluoro-2,4-dimetil-2’,4’,6’-trioxo- 1,1’,2,3’,4,4’,4a,6’- octaidro-2’H,6H-espiro[1,4-oxazino[4,3- a][1,2]oxazolo[4,5-g]quinolino- 5,5’-pirimidin]-8-il]-N-metil-1H-pirazol-4- carboxamida; 1-[(2R,4S,4aS)-11-fluoro-2,4-dimetil-2’,4’,6’-trioxo- 1,1’,2,3’,4,4’,4a,6’- octaidro-2’H,6H-espiro[1,4-oxazino[4,3- a][1,2]oxazolo[4,5-g]quinolino -5,5’-pirimidin]-8-il]-1H-pirazol-4- carboxamida; (2R,4S,4aS)-11-fluoro-8-[4-(hidroximetil)-1H-pirazol-1-il]-2,4- dimetil- 1,2,4,4a-tetraidro-2’H,6H-espiro[1,4-oxazino[4,3- a][1,2]oxazolo[4,5-g]- quinolino-5,5’-pirimidino]-2’,4’,6’(1’H,3’ H)-triona, ou um sal deste farmaceuticamente aceitável.
[084] Ainda em um outro aspecto, a presente invenção fornece um composto selecionado de: (2S,4R,4aR)-8-Amino-11-fluoro-2,4-dimetil-1,2,4,4a-tetraidro- 2’H,6H-espiro[isoxazolo[4,5-g][1,4]oxazino[4,3-a]quinolino-5,5’- pirimidino]- 2’,4’,6’(1’ H, 3’ H)-triona; (2S,4R,4aR)-11-Fluoro-2,4,8-trimetil-1,2,4,4a-tetraidro- 2’H,6H-espiro- [isoxazolo[4,5-g][1,4]oxazino[4,3-a]quinolino-5,5’- pirimidino]-2’,4’,6’ (1’ H, 3’ H)-triona; (2S,4R,4aR)-11-Fluoro-2,4-dimetil-8-fenil-1,2,4,4a-tetraidro- 2’H,6H-espiro[isoxazolo[4,5-g][1,4]oxazino[4,3-a]quinolino-5,5’- pirimidino]- 2’,4’,6’(1’ H, 3’ H)-triona; (2S,4R,4aR)-8-Ciclopropil-11-fluoro-2,4-dimetil-1,2,4,4a- tetraidro-2’H,6H-espiro[isoxazolo[4,5-g][1,4]oxazino[4,3-a]quinolino-5,5’- pirimidino]-2’,4’,6’(1’H, 3’H)-triona; (2S,4R,4aR)-11-Fluoro-2,4-dimetil-8-piridin-2-il-1,2,4,4a- tetraidro-2’H,6H-espiro[isoxazolo[4,5-g][1,4]oxazino[4,3-a]quinolino-5,5’- pirimidino]-2’,4’,6’(1’H, 3’H)-triona; (2S,4R,4aR)-11-Fluoro -2,4-dimetil-2’,4’,6’-trioxo- 1,1’,2,3’,4,4’,4a,6’- octaidro-2’H,6H-espiro[isoxazolo[4,5- g][1,4]oxazino[4,3-a]quinolino- 5,5’-pirimidin]-8-il]acetamida; (2S,4R,4aR)-11-cloro-2,4,8-trimetil-1,2,4,4a-tetraidro-2’H,6H- espiro- [1,4-oxazino[4,3a][1,2]oxazolo[4,5-g]quinolino-5,5’-pirimidino]- 2’,4’,6’ (1’ H, 3’ H)-triona; (2S,4R,4aR)-8-(4-acetilpiperazin-1-il)-11-fluoro-2,4-dimetil- 1,2,4,4a- tetraidro-2’H,6H-espiro[isoxazolo[4,5-g] [1,4]oxazino[4,3- a]quinolino- 5,5’-pirimidino]-2’,4’,6’(1’ H, 3’ H)-triona; (2S,4R,4aR)-8-(benzilamino)-11-fluoro-2,4-dimetil-1,2,4,4a- tetraidro- 2’H,6H-espiro[1,4-oxazino[4,3-a][1,2]oxazolo[4,5-g]quinolino- 5,5’- pirimidino]-2’,4’,6’(1’ H, 3’ H)-triona; (2S,4R,4aR)-11-fluoro-2,4-dimetil-8-[(1,3-tiazol-2- ilmetil)amino]-1,2,4,4a-tetraidro-2’H,6H-espiro[1,4-oxazino[4,3- a][1,2]oxazolo[4,5-g]- quinolino-5,5’-pirimidino]-2’,4’,6’(1’ H, 3’ H)- triona; (2S,4R,4aR)-11-fluoro-8-[(1H-imidazol-4-ilmetil)amino]-2,4- dimetil- 1,2,4,4a-tetraidro-2’H,6H-espiro[1,4-oxazino[4,3- a][1,2]oxazolo[4,5-g]- quinolino-5,5’-pirimidino]-2’,4’,6’(1’ H, 3’ H)- triona; (2S,4R,4aR)-11-fluoro-2,4-dimetil-8-{[(1-metil-1H-pirazol-4- il)metil] amino}-1,2,4,4a-tetraidro-2’H,6H-espiro[1,4-oxazino[4,3- a][1,2]oxazolo -[4,5-g]quinolino-5,5’-pirimidino]- 2’,4’,6’(1’ H, 3’ H)-triona; (2S,4R,4aR)-11-fluoro-2,4-dimetil-8-{[(5-metil-1,2-oxazol-3- il)metil] amino}-1,2,4,4a-tetraidro-2’H,6H-espiro[1,4-oxazino[4,3- a][1,2]oxazolo -[4,5-g]quinolino-5,5’-pirimidino]- 2’,4’,6’(1’ H, 3’ H)-triona; (2S,4R,4aR)-11-fluoro-2,4-dimetil-8-[(piridin-2-ilmetil)amino]- 1,2,4,4a- tetraidro-2’H,6H-espiro[1,4-oxazino[4,3-a][1,2]oxazolo[4,5- g]quinolino- 5,5’-pirimidino]-2’,4’,6’(1’ H, 3’ H)-triona; (2S,4R,4aR)-11-fluoro-2,4-dimetil-8-[(piridin-3-ilmetil)amino]- 1,2,4,4a- tetraidro-2’H,6H-espiro[1,4-oxazino[4,3-a][1,2]oxazolo[4,5- g]quinolino- 5,5’-pirimidino]-2’,4’,6’(1’ H, 3’ H)-triona; (2S,4R,4aR)-11-fluoro-2,4-dimetil-8-[(piridin-4-ilmetil)amino]- 1,2,4,4a- tetraidro-2’H,6H-espiro[1,4-oxazino[4,3-a][1,2]oxazolo[4,5- g]quinolino- 5,5’-pirimidino]-2’,4’,6’(1’ H, 3’ H)-triona; (2S,4R,4aR)-8-[(ciclopropilmetil)amino]-11-fluoro-2,4-dimetil- 1,2,4,4a- tetraidro-2’H,6H-espiro[1,4-oxazino[4,3-a][1,2]oxazolo[4,5- g]quinolino- 5,5’-pirimidino]-2’,4’,6’(1’ H, 3’ H)-triona; (2S,4R,4aR)-8-[(cicloexilmetil)amino]-11-fluoro-2,4-dimetil- 1,2,4,4a- tetraidro-2’H,6H-espiro[1,4-oxazino[4,3-a][1,2]oxazolo[4,5- g]quinolino- 5,5’-pirimidino]-2’,4’,6’(1’ H, 3’ H)-triona; (2S,4R,4aR)-11-fluoro-2,4-dimetil-8-[(tetraidro-2H-piran-4- ilmetil)- amino]-1,2,4,4a-tetraidro-2’H,6H-espiro[1,4-oxazino[4,3-a][1,2]- oxazolo[4,5-g]quinolino-5,5’-pirimidino]- 2’,4’,6’(1’ H, 3’ H)-triona; 4-[(2S,4R,4aR)-11-fluoro-2,4-dimetil-2’,4’,6’-trioxo- 1,1’,2,3’’,4,4’,4a,6’ -octaidro-2’H,6H-espiro[isoxazolo[4,5-g] [1,4]oxazino[4,3-a]quinolino- 5,5’-pirimidin]-8-il]piperazino-1- carboxilato de terc-butila; (2S,4R,4aR)-11-fluoro-2,4-dimetil-8-(piperazin-1-il)-1,2,4,4a- tetraidro- 2’H,6H-espiro[isoxazolo[4,5-g] [1,4]oxazino[4,3-a]quinolino- 5,5’- pirimidino]-2’,4’,6’(1’ H, 3’ H)-triona; (2S,4R,4aR)-11-fluoro-2,4-dimetil-8-(morfolin-4-il)-1,2,4,4a- tetraidro- 2’H,6H-espiro[isoxazolo[4,5-g][1,4]oxazino[4,3-a]quinolino-5,5’- pirimidino]-2’,4’,6’(1’ H, 3’ H)-triona; (2S,4R,4aR)-8-(dietilamino)-11-fluoro-2,4-dimetil-1,2,4,4a- tetraidro- 2’H,6H-espiro[isoxazolo[4,5-g][1,4]oxazino[4,3-a]quinolino-5,5’- pirimidino]-2’,4’,6’(1’ H, 3’ H)-triona; (2S,4R,4aR)-8-(dimetilamino)-11-fluoro-2,4-dimetil-1,2,4,4a- tetraidro- 2’H,6H-espiro[isoxazolo[4,5-g][1,4]oxazino[4,3-a]quinolino-5,5’- pirimidino]-2’,4’,6’(1’ H, 3’ H)-triona; (2S,4R,4aR)-11-fluoro-2,4-dimetil-8-(pirrolidin-1-il)-1,2,4,4a- tetraidro- 2’H,6H-espiro[isoxazolo[4,5-g][1,4]oxazino[4,3-a]quinolino-5,5’- pirimidino]-2’,4’,6’(1’ H, 3’ H)-triona; (2S,4R,4aR)-8-(azepan-1-il)-11-fluoro-2,4-dimetil-1,2,4,4a- tetraidro- 2’H,6H-espiro[isoxazolo[4,5-g][1,4]oxazino[4,3-a]quinolino-5,5’- pirimidino]-2’,4’,6’(1’ H, 3’ H)-triona; (2S,4R,4aR)-11-fluoro-2,4-dimetil-8-[5-metil-3-(trifluorometil)- 1H-pirazol-1-il]-1,2,4,4a-tetraidro-2’H,6H-espiro[isoxazolo[4,5-g][1,4]- oxazino[4,3-a]quinolino-5,5’-pirimidino]- 2’,4’,6’(1’ H, 3’ H)-triona; N-{1-[(2S,4R,4aR)-11-fluoro-2,4-dimetil-2’,4’,6’-trioxo- 1,1’,2,3’,4,4’, 4a,6’-octaidro-2’H,6H-espiro[1,4-oxazino[4,3-a] [1,2]oxazolo[4,5-g]- quinolino-5,5’-pirimidin]-8-il]-1H-pirazol-3-il} acetamida; (2S,4R,4aR)-11-fluoro-2,4-dimetil-8-[3-(trifluorometil)-1H- pirazol-1-il]-1,2,4,4a-tetraidro-2’H,6H-espiro[isoxazolo[4,5-g] [1,4]oxazino[4,3-a]- quinolino-5,5’-pirimidino]-2’,4’,6’(1’ H, 3’ H)- triona; (2S,4R,4aR)-8-[3-(difluorometil)-5-metil-1H-pirazol-1-il]-11- fluoro-2,4- dimetil-1,2,4,4a-tetraidro-2’H,6H-espiro[isoxazolo[4,5-g] [1,4]oxazino- [4,3-a]quinolino-5,5’-pirimidino]- 2’,4’,6’(1’ H, 3’ H)-triona; (2S,4R,4aR)-11-fluoro-2,4-dimetil-8-(propilamino)-1,2,4,4a- tetraidro- 2’H,6H-espiro[1,4-oxazino[4,3-a][1,2]oxazolo[4,5-g]quinolino- 5,5’- pirimidino]-2’,4’,6’(1’ H, 3’ H)-triona; (2S,4R,4aR)-8-[benzil(metil)amino]-11-fluoro-2,4-dimetil- 1,2,4,4a- tetraidro-2’H,6H-espiro[1,4-oxazino[4,3-a][1,2]oxazolo[4,5- g]quinolino- 5,5’-pirimidino]-2’,4’,6’(1’ H, 3’ H)-triona; 3-amino-1-[(2S,4R,4aR)-11-fluoro-2,4-dimetil-2’,4’,6’-trioxo- 1,1’,2,3’, 4,4’,4a,6’-octaidro-2’H,6H-espiro[1,4-oxazino[4,3-a] [1,2]oxazolo[4,5-g]quinolino-5,5’-pirimidin]-8-il]-1H-pirazolo-4- carbonitrila; (2S,4R,4aR)-11-fluoro-2,4-dimetil-8-[4-(pirimidin-4-il)-1H- pirazol-1-il]-1,2,4,4a-tetraidro-2’H,6H-espiro[1,4-oxazino[4,3- a][1,2]oxazolo[4,5-g]-quinolino-5,5’-pirimidino]-2’,4’,6’(1’ H, 3’ H)- triona; (2S,4R,4aR)-11-fluoro-2,4-dimetil-8-[4-(pirazin-2-il)-1H- pirazol-1-il]-1,2,4,4a-tetraidro-2’H,6H-espiro[1,4-oxazino[4,3-a] [1,2]oxazolo[4,5-g]-quinolino-5,5’-pirimidino]-2’,4’,6’(1’ H, 3’ H)-triona; (2S,4R,4aR)-11-fluoro-8-(4-iodo-1H-pirazol-1-il)-2,4-dimetil- 1,2,4,4a- tetraidro-2’H,6H-espiro[1,4-oxazino[4,3-a][1,2]oxazolo[4,5- g]quinolino- 5,5’-pirimidino]-2’,4’,6’(1’ H, 3’ H)-triona; 1-[(2S,4R,4aR)-11-fluoro-2,4-dimetil-2’,4’,6’-trioxo- 1,1’,2,3’,4,4’,4a,6’ -octaidro-2’H,6H-espiro[1,4-oxazino[4,3- a][1,2]oxazolo[4,5-g]- quinolino-5,5’-pirimidin]-8-il]-1H-pirazol-4- carboxilato de etila; (2S,4R,4aR)-11-cloro-2,4-dimetil-8-(piridin-2-il)-1,2,4,4a- tetraidro-2’H,6H-espiro[1,4-oxazino[4,3-a][1,2]oxazolo[4,5-g]quinolino-5,5’- pirimidino]-2’,4’,6’(1’ H, 3’ H)-triona; (2S,4R,4aR)-11-cloro-8-ciclopropil-2,4-dimetil-1,2,4,4a- tetraidro-2’H,6H-espiro[1,4-oxazino[4,3-a][1,2]oxazolo[4,5-g]quinolino- 5,5’-pirimidino]-2’,4’,6’(1’ H, 3’ H)-triona; (2S,4R,4aR)-11-cloro-2,4-dimetil-8-(6-metilpiridin-3-il)- 1,2,4,4a-tetra- hidro-2’H,6H-espiro[1,4-oxazino[4,3-a][1,2]oxazolo[4,5- g]quinolino- 5,5’-pirimidino]-2’,4’,6’(1’ H, 3’ H)-triona; (2S,4R,4aR)-11-cloro-2,4-dimetil-8-(1,3-tiazol-5-il)-1,2,4,4a- tetraidro-2’H,6H-espiro[1,4-oxazino[4,3-a][1,2]oxazolo[4,5-g]quinolino- 5,5’-pirimidino]-2’,4’,6’(1’ H, 3’ H)-triona; (2S,4R,4aR)-11-cloro-2,4-dimetil-8-(pirimidin-2-il)-1,2,4,4a- tetraidro-2’H,6H-espiro[1,4-oxazino[4,3-a][1,2]oxazolo[4,5-g]quinolino- 5,5’-pirimidino]-2’,4’,6’(1’ H, 3’ H)-triona; (2S,4R,4aR)-11-cloro-2,4-dimetil-8-(pirimidin-4-il)-1,2,4,4a- tetraidro- 2’H,6H-espiro[1,4-oxazino[4,3-a][1,2]oxazolo[4,5-g]quinolino- 5,5’- pirimidino]-2’,4’,6’(1’ H, 3’ H)-triona; (2S,4R,4aR)-11-cloro-2,4-dimetil-8-(pirimidin-5-il)-1,2,4,4a- tetraidro- 2’H,6H-espiro[1,4-oxazino[4,3-a][1,2]oxazolo[4,5-g]quinolino- 5,5’-pirimidino]-2’,4’,6’(1’ H, 3’ H)-triona; (2S,4R,4aR)-11-cloro-2,4-dimetil-8-(piridazin-4-il)-1,2,4,4a- tetraidro- 2’H,6H-espiro[1,4-oxazino[4,3-a][1,2]oxazolo[4,5-g]quinolino- 5,5’- pirimidino]-2’,4’,6’(1’ H, 3’ H)-triona; (2S,4R,4aR)-11-cloro-2,4-dimetil-8-(piridin-4-il)-1,2,4,4a- tetraidro-2’H,6H-espiro[1,4-oxazino[4,3-a][1,2]oxazolo[4,5-g]quinolino- 5,5’- pirimidino]-2’,4’,6’(1’ H, 3’ H)-triona; (2S,4R,4aR)-11-cloro-2,4-dimetil-8-(piridin-3-il)-1,2,4,4a- tetraidro-2’H,6H-espiro[1,4-oxazino[4,3-a][1,2]oxazolo[4,5-g]quinolino- 5,5’- pirimidino]-2’,4’,6’(1’ H, 3’ H)-triona; (2S,4R,4aR)-11-cloro-2,4-dimetil-8-(1,3-tiazol-2-il)-1,2,4,4a- tetraidro- 2’H,6H-espiro[1,4-oxazino[4,3-a][1,2]oxazolo[4,5-g]quinolino- 5,5’- pirimidino]-2’,4’,6’(1’ H, 3’ H)-triona; (2S,4R,4aR)-11-cloro-8-(metoximetil)-2,4-dimetil-1,2,4,4a- tetraidro- 2’H,6H-espiro[1,4-oxazino[4,3-a][1,2]oxazolo[4,5-g]quinolino- 5,5’- pirimidino]-2’,4’,6’(1’ H, 3’ H)-triona; (2S,4R,4aR)-11-fluoro-2,4-dimetil-8-[metil(propil)amino]- 1,2,4,4a- tetraidro-2’H,6H-espiro[1,4-oxazino[4,3-a][1,2]oxazolo[4,5- g]quinolino- 5,5’-pirimidino]-2’,4’,6’(1’ H, 3’ H)triona; (2S,4R,4aR)-11-fluoro-8-metóxi-2,4-dimetil-1,2,4,4a- tetraidro-2’H,6H-espiro[1,4-oxazino[4,3-a][1,2]oxazolo[4,5-g]quinolino- 5,5’-pirimidino]- 2’,4’,6’(1’ H, 3’ H)-triona; (2S,4R,4aR)1 - 8-(benzilóxi)-11-fluoro-2,4-dimetil-1,2,4,4a- tetraidro- 2’H,6H-espiro[1,4-oxazino[4,3-a][1,2]oxazolo[4,5-g]quinolino- 5,5’- pirimidino]-2’,4’,6’(1’ H, 3’ H)-triona; (2S,4R,4aR)-11-fluoro-2,4-dimetil-8-(1H-1,2,4-triazol-1-il)- 1,2,4,4a- tetraidro-2’H,6H-espiro[1,4-oxazino[4,3-a][1,2]oxazolo[4,5- g]quinolino-5,5’-pirimidino]-2’,4’,6’(1’ H, 3’ H)-triona; (2S,4R,4aR)-11-fluoro-2,4-dimetil-8-(3-metil-1H-1,2,4-triazol- 1-il)- 1,2,4,4a-tetraidro-2’H,6H-espiro[1,4-oxazino[4,3-a][1,2]oxazolo[4,5- g]- quinolino-5,5’-pirimidino]-2’,4’,6’(1’ H, 3’ H)- triona; (2S,4R,4aR)-11-fluoro-2,4-dimetil-2’,4’,6’-trioxo- 1,1’,2,3’,4,4’,4a,6’- octaidro-2’H,6H-espiro[1,4-oxazino[4,3- a][1,2]oxazolo[4,5-g]quinolino- 5,5’-pirimidin]-8-il]-1H-1,2,4-triazo le-3 - carbonitrila; (2S,4R,4aR)-11-fluoro-2,4-dimetil-8-(2H-1,2,3-triazol-2-il)- 1,2,4,4a- tetraidro-2’H,6H-espiro[1,4-oxazino[4,3-a][1,2]oxazolo[4,5- g]quinolino-5,5’-pirimidino]-2’,4’,6’(1’ H, 3’ H)-triona; (2S,4R,4aR)-11-fluoro-2,4-dimetil-8-(1H-1,2,3-triazol-1-il)- 1,2,4,4a- tetraidro-2’H,6H-espiro[1,4-oxazino[4,3-a][1,2]oxazolo[4,5- g]quinolino- 5,5’-pirimidino]-2’,4’,6’(1’ H, 3’ H)-triona; (2S,4R,4aR)-11-fluoro-8-(1H-imidazol-1-il)-2,4-dimetil- 1,2,4,4a- tetraidro-2’H,6H-espiro[1,4-oxazino[4,3-a][1,2]oxazolo[4,5- g]quinolino- 5,5’-pirimidino]-2’,4’,6’(1’ H, 3’ H)-triona; (2S,4R,4aR)-11-fluoro-2,4-dimetil-8-[4-(trifluorometil)-1H- imidazol-1-il]-1,2,4,4a-tetraidro-2’H,6H-espiro[1,4-oxazino[4,3- a][1,2]oxazolo[4,5- g]quinolino-5,5’-pirimidino]- 2’,4’,6’(1’ H, 3’ H)-triona; (2S,4R,4aR)-11-fluoro-2,4-dimetil-8-(4-metil-1H-pirazol-1-il)- 1,2,4,4a- tetraidro-2’H,6H-espiro[1,4-oxazino[4,3-a][1,2]oxazolo[4,5- g]quinolino- 5,5’-pirimidino]-2’,4’,6’(1’ H, 3’ H)-triona; (2S,4R,4aR)-8-(4-cloro-1H-pirazol-1-il)-11-fluoro-2,4-dimetil- 1,2,4,4a- tetraidro-2’H,6H-espiro[1,4-oxazino[4,3-a][1,2]oxazolo[4,5- g]quinolino- 5,5’-pirimidino]-2’,4’,6’(1’ H, 3’ H)-triona; (2S,4R,4aR)-11-fluoro-2,4-dimetil-8-(metilsulfanil)-1,2,4,4a- tetraidro- 2’H,6H-espiro[1,4-oxazino[4,3-a][1,2]oxazolo[4,5-g]quinolino- 5,5’- pirimidino]-2’,4’,6’(1’ H, 3’ H)-triona; (2S,4R,4aR)-8-(3,5-dimetil-1H-pirazol-1-il)-11-fluoro-2,4- dimetil- 1,2,4,4a-tetraidro-2’H,6H-espiro[1,4-oxazino[4,3- a][1,2]oxazolo[4,5-g]- quinolino-5,5’-pirimidino]-2’,4’,6’(1’ H, 3’ H)- triona; (2S,4R,4aR)-11-fluoro-2,4-dimetil-8-(1H-pirazol-4-il)-1,2,4,4a- tetraidro- 2’H,6H-espiro[1,4-oxazino[4,3-a][1,2]oxazolo[4,5-g]quinolino- 5,5’- pirimidino]-2’,4’,6’(1’ H, 3’ H)-triona; (2S,4R,4aR)-11-fluoro-2,4-dimetil-8-(2-metil-1,3-oxazol-4-il)- 1,2,4,4a- tetraidro-2’H,6H-espiro[1,4-oxazino[4,3-a][1,2]oxazolo[4,5- g]quinolino- 5,5’-pirimidino]-2’,4’,6’(1’ H, 3’ H)-triona; (2S,4R,4aR)-11-fluoro-2,4-dimetil-8-(5-metil-1,2-oxazol-3-il)- 1,2,4,4a- tetraidro-2’H,6H-espiro[1,4-oxazino[4,3-a][1,2]oxazolo[4,5- g]quinolino- 5,5’-pirimidino]-2’,4’,6’(1’ H, 3’ H)-triona; (2S,4R,4aR)-8-(3,5-dimetil-1,2-oxazol-4-il)-11-fluoro-2,4- dimetil- 1,2,4,4a-tetraidro-2’H,6H-espiro[1,4-oxazino[4,3- a][1,2]oxazolo[4,5-g]- quinolino-5,5’-pirimidino]-2’,4’,6’(1 ‘H,3’H)- triona; (2S,4R,4aR)-11-fluoro-2,4-dimetil-8-(1-metil-1H-imidazol-2- il)-1,2,4,4a -tetraidro-2’H,6H-espiro[1,4-oxazino[4,3-a][1,2]oxazolo[4,5- g]- quinolino-5,5’-pirimidino]-2’,4’,6’(1’ H, 3’ H)-triona; (2S,4R,4aR)-11-fluoro-2,4-dimetil-8-(1-metil-1H-imidazol-4- il)-1,2,4,4a -tetraidro-2’H,6H-espiro[1,4-oxazino[4,3-a][1,2]oxazolo[4,5- g]- quinolino-5,5’-pirimidino]-2’,4’,6’(1’ H, 3’ H)-triona; (2S,4R,4aR)-11-fluoro-2,4-dimetil-8-(1-metil-1H-imidazol-5- il)-1,2,4,4a -tetraidro-2’H,6H-espiro[1,4-oxazino[4,3-a][1,2]oxazolo[4,5- g]- quinolino-5,5’-pirimidino]-2’,4’,6’(1’ H, 3’ H)-triona; (2S,4R,4aR)-11-fluoro-2,4-dimetil-8-(4-metil-1,3-tiazol-5-il)- 1,2,4,4a- tetraidro-2’H,6H-espiro[1,4-oxazino[4,3-a][1,2]oxazolo[4,5- g]quinolino- 5,5’-pirimidino]-2’,4’,6’(1’ H, 3’ H)-triona; (2S,4R,4aR)-11-fluoro-2,4-dimetil-8-(4-metil-1,2,3-tiadiazol-5- il)- 1,2,4,4a-tetraidro-2’H,6H-espiro[1,4-oxazino[4,3-a][1,2]oxazolo[4,5- g]- quinolino-5,5’-pirimidino]-2’,4’,6’(1 ‘H,3’H)- triona; (2S,4R,4aR)-11-fluoro-2,4-dimetil-8-(piridazin-3-il)-1,2,4,4a- tetraidro- 2’H,6H-espiro[1,4-oxazino[4,3-a][1,2]oxazolo[4,5-g]quinolino- 5,5’- pirimidino]-2’,4’,6’(1’ H, 3’ H)-triona; (2S,4R,4aR)-11-fluoro-2,4-dimetil-8-(pirimidin-4-il)-1,2,4,4a- tetraidro- 2’H,6H-espiro[1,4-oxazino[4,3-a][1,2]oxazolo[4,5-g]quinolino- 5,5’- pirimidino]-2’,4’,6’(1’ H, 3’ H)-triona; (2S,4R,4aR)-11-fluoro-2,4,8-trimetil-1,2,4,4a-tetraidro- 2’H,6H-espiro- [1,4-oxazino[4,3a][1,2]tiazolo[4,5-g]quinolino-5,5’- pirimidino]-2’,4’,6’- (1’ H, 3’ H)-triona; (2S,4R,4aR)-11-fluoro-2,4-dimetil-8-(piridin-2-il)-1,2,4,4a- tetraidro- 2’H,6H-espiro[1,4-oxazino[4,3-a][1,2]tiazolo[4,5-g]quinolino- 5,5’- pirimidino]-2’,4’,6’(1’H, 3’ H)-triona; (2S,4R,4aR)-11-fluoro-2,4,8-trimetil-1,2,3,4,4a,6-hexaidro- 1’H-espiro- [isoxazolo[4,5-g]pirido[1,2-a]quinolino-5,5’-pirimidino]- 2’,4’,6’(3’H)- triona; (2S,4R,4aR)-8-(3-cloropirazin-2-il)-11-fluoro-2,4-dimetil- 2,4,4a,6-tetra- hidro-1H,1’H-espiro[isoxazolo[4,5-g][1,4]oxazino[4,3- a]quinolino-5,5’- pirimidino]-2’,4’,6’(3’ H)-triona; (2S,4R,4aR)-8-(6-cloropirazin-2-il)-11-fluoro-2,4-dimetil- 2,4,4a,6-tetra -hidro-1H,1’H-espiro[isoxazolo[4,5-g][1,4]oxazino[4,3- a]quinolino-5,5’-pirimidino]-2’,4’,6’(3’ H)-triona; (2S,4R,4aR)-11-fluoro-2,4-dimetil-8-(5-(metiltio)pirazin-2-il)- 2,4,4a,6- tetraidro-1H,1’H-espiro[isoxazolo[4,5-g][1,4]oxazino[4,3- a]quinolino- 5,5’-pirimidino]-2’,4’,6’(3’ H)-triona; (2S,4R,4aR)-8-((1H-1,2,4-triazol-1-il)metil)-11-fluoro-2,4- dimetil- 2,4,4a,6-tetraidro-1H,1’H-espiro[isoxazolo[4,5- g][1,4]oxazino[4,3-a]- quinolino-5,5’-pirimidino]-2’,4’,6’(3’ H)-triona; (2S,4R,4aR)-11-fluoro-2,4-dimetil-8-(piridin-4-il)-2,4,4a,6- tetraidro-1H,1’H-espiro[isoxazolo[4,5-g][1,4]oxazino[4,3-a]quinolino-5,5’- pirimidino ]-2’,4’,6’(3’H)-triona (2S,4R,4aR)-11-fluoro-8-(5-hidróxi-1,3,4-oxadiazol-2-il)-2,4- dimetil- 1,2,4,4a-tetraidro-2’H,6H-espiro[isoxazolo[4,5- g][1,4]oxazino[4,3-a]- quinolino-5,5’-pirimidino]-2’,4’,6’(1’ H, 3’ H)- triona; (2S,4R,4aR)-11-fluoro-2,4-dimetil-8-[4-(morfolin-4-ilcarbonil)- 1,3-tiazol-2-il]-1,2,4,4a-tetraidro-2’H,6H-espiro[1,4-oxazino[4,3-a][1,2]- oxazolo[4,5-g]quinolino-5,5’-pirimidino]- 2’,4’,6’(1’ H, 3’ H)-triona; (2S,4R,4aR)-11-fluoro-2,4-dimetil-8-[4-(morfolin-4-ilcarbonil)- 1,3-tiazol-5-il]-1,2,4,4a-tetraidro-2’H,6H-espiro[1,4-oxazino[4,3-a][1,2]- oxazolo[4,5-g]quinolino-5,5’-pirimidino]- 2’,4’,6’(1’H, 3’ H)-triona; (2S,4R,4aR)-11-fluoro-2,4-dimetil-2’,4’,6’-trioxo- 1,1’,2,3’,4,4’,4a,6’- octaidro-2’H,6H-espiro[1,4-oxazino[4,3- a][1,2]oxazolo[4,5-g]quinolino -5,5’-pirimidin]-8-il]-N,N-dimetil-1,3-tiazol- 4- carboxamida; (2S,4R,4aR)-11-fluoro-2,4-dimetil-2’,4’,6’-trioxo- 1,1’,2,3’,4,4’,4a,6’- octaidro-2’H,6H-espiro[1,4-oxazino[4,3- a][1,2]oxazolo[4,5-g]quinolino -5,5’-pirimidin]-8-il]-N,N-dimetil-1,3-tiazol-5 - carboxamida; (2S,4R,4aR)-11-fluoro-2,4-dimetil-2’,4’,6’-trioxo- 1,1’,2,3’,4,4’,4a,6’-octaidro-2’H,6H-espiro[1,4-oxazino[4,3- a][1,2]oxazolo[4,5-g]quinolino -5,5’-pirimidin]-8-il]-1,3-tiazol-4- carbonitrila; (2S,4R,4aR)-11-cloro-2,4-dimetil-8-(1-metil-1H-imidazol-2-il)- 1,2,4,4a- tetraidro-2’H,6H-espiro[1,4-oxazino[4,3-a][1,2]oxazolo[4,5- g]quinolino -5,5’-pirimidino]-2’,4’,6’(1’ H, 3’ H)-triona; (2S,4R,4aR)-2,4,11-trimetil-8-(1,3-tiazol-2-il)-1,2,4,4a- tetraidro-2’H,6H-espiro[1,4-oxazino[4,3-a][1,2]oxazolo[4,5-g]quinolino- 5,5’-pirimidino]-2’,4’,6’(1’ H, 3’ H)-triona; (2S,4R,4aR)-11-fluoro-2,4-dimetil-8-(6-metilpiridin-3-il)- 2,4,4a,6-tetra- hidro-1H,1’H-espiro[isoxazolo[4,5-g][1,4]oxazino[4,3- a]quinolino- 5,5’-pirimidino]-2’,4’,6’(3’ H)-triona; (2R,4S,4aS)-rel-11-fluoro-2,4-dimetil-8-(trifluorometil)- 2,4,4a,6-tetra- hidro-1H,1’H-espiro[isoxazolo[4,5-g][1,4]oxazino[4,3- a]quinolino- 5,5’-pirimidino]-2’,4’,6’(3’ H)-triona; (2S,4R,4aR)-8-(difluorometil)-11-fluoro-2,4-dimetil-2,4,4a,6- tetraidro- 1H,1’H-espiro[isoxazolo[4,5-g][1,4]oxazino[4,3-a]quinolino-5,5’- pirimidino]-2’,4’,6’(3’H)-triona; (2S,4R,4aR)-N-(2,2-difluoroetil)-11-fluoro-2,4-dimetil-2’,4’,6’- trioxo- 2,2’,3’,4,4a,4’,6,6’-octaidro-1H,1’H-espiro[isoxazolo[4,5-g][1,4]- oxazino[4,3-a]quinolino-5,5’-pirimidino]-8-carboxamida; (2S,4R,4aR)-8-(3,3-difluoroazetidino-1-carbonil)-11-fluoro- 2,4-dimetil- 2,4,4a,6-tetraidro-1H,1’H-espiro[isoxazolo[4,5-g] [1,4]oxazino[4,3-a]- quinolino-5,5’-pirimidino]-2’,4’,6’(3’H)-triona; (2S,4R,4aR)-11-fluoro-8-(furan-2-il)-2,4-dimetil-2,4,4a,6- tetraidro-1H,1’H-espiro[isoxazolo[4,5-g][1,4]oxazino[4,3-a]quinolino-5,5’- pirimidino]-2’,4’,6’(3’ H)-triona; (2S,4R,4aR)-11-fluoro-2,4-dimetil-8-(tiazol-5-il)-2,4,4a,6- tetraidro-1H,1’H-espiro[isoxazolo[4,5-g][1,4]oxazino[4,3-a]quinolino-5,5’- pirimidino]-2’,4’,6’(3’ H)-triona; (2S,4R,4aR)-11-fluoro-8-(2-fluorofenil)-2,4-dimetil-2,4,4a,6- tetraidro-1H,1’H-espiro[isoxazolo[4,5-g][1,4]oxazino[4,3-a]quinolino-5,5’- pirimidino]-2’,4’,6’(3’ H)-triona; (2S,4R,4aR)-11-fluoro-2,4-dimetil-8-(tetraidro-2H-piran-4-il)- 2,4,4a,6- tetraidro-1H,1’H-espiro[isoxazolo[4,5-g][1,4]oxazino[4,3- a]quinolino- 5,5’-pirimidino]-2’,4’,6’(3’ H)-triona; (2S,4R,4aR)-2,4,11-trimetil-8-(pirazin-2-il)-1,2,4,4a-tetraidro- 2’H,6H-espiro[1,4-oxazino[4,3-a][1,2]oxazolo[4,5-g]quinolino-5,5’- pirimidino]- 2’,4’,6’(1’ H, 3’ H)-triona; (2S,4R,4aR)-11-fluoro-2,4-dimetil-2’,4’,6’-trioxo- 1,1’,2,3’’,4,4’,4a,6’- octaidro-2’H,6H-espiro[isoxazolo[4,5-g] [1,4]oxazino[4,3-a]quinolino- 5,5’-pirimidin]-8-ilcarbonato de terc-butila; (2S,4R,4aR)-8-acetil-9,10-difluoro-2,4-dimetil-1,2,4,4a- tetraidro-2’H,6H-espiro[1,4-oxazino[4,3-a]quinolino-5,5’-pirimidino]- 2’,4’,6’(1’ H, 3’ H)-triona; (2S,4R,4aR)-2-etil-11-fluoro-4,8-dimetil-1,2,4,4a-tetraidro- 2’H,6H-espiro[isoxazolo[4,5-g][1,4]oxazino[4,3-a]quinolino-5,5’- pirimidino]- 2’,4’,6’(1’ H, 3’ H)-triona; (2S,4S,4aR)-11-fluoro-4-(metoximetil)-2,8-dimetil-1,2,4,4a- tetraidro-2’H,6H-espiro[1,4-oxazino[4,3-a][1,2]oxazolo[4,5-g]quinolino- 5,5’- pirimidino]-2’,4’,6’(1’ H, 3’ H)-triona; (2R,4R,4aR)-11-fluoro-2-(metoximetil)-4,8-dimetil-1,2,4,4a- tetraidro- 2’H,6H-espiro[1,4-oxazino[4,3-a][1,2]oxazolo[4,5-g]quinolino- 5,5’- pirimidino]-2’,4’,6’(1’ H, 3’ H)-triona; (2S,4R,4aR)-11-cloro-2,4-dimetil-8-(piridiin-2-il)-2,4,4a,6- tetraidro-1H,1’H-espiro[isoxazolo[4,5-g][1,4]oxazino[4,3- a][1,5]naftiridino-5,5’- pirimidino]-2’,4’,6’(3’ H) - triona; (2S,4R,4aR)-11-cloro-2,4-dimetil-8-(piridiin-4-il)-2,4,4a,6- tetraidro-1H,1’H-espiro[isoxazolo[4,5-g][1,4]oxazino[4,3- a][1,5]naftiridino-5,5’-pirimidino]-2’,4’,6’(3’ H)-triona; (2S,4R,4aR)-11-cloro-2,4-dimetil-8-(piridiin-3-il)-2,4,4a,6- tetraidro-1H,1’H-espiro[isoxazolo[4,5-g][1,4]oxazino[4,3- a][1,5]naftiridino-5,5’-pirimidino]-2’,4’,6’(3’H)-triona; (2S,4R,4aR)-11-cloro-2,4-dimetil-8-(pirazin-2-il)-2,4,4a,6- tetraidro- 1H, 1’H-espiro[isoxazolo[4,5-g][1,4]oxazino[4,3- a][1,5]naftiridino-5,5’-pirimidino]-2’,4’,6’(3’ H)-triona; (2S,4R,4aR)-11-cloro-2,4-dimetil-8-(tiazol-2-il)-2,4,4a,6- tetraidro-1H,1’H-espiro[isoxazolo[4,5-g][1,4]oxazino[4,3- a][1,5]naftiridino-5,5’-pirimidino]-2’,4’,6’(3’H)-triona; (2S,4R,4aR)-11-fluoro-2,4-dimetil-8-(1-metil-1H-imidazol-2- il)-2,4,4a, 6-tetraidro-1H,1’H-espiro[isoxazolo[4,5-g][1,4]oxazino[4,3- a]quinolino- 5,5’-pirimidino]-2’,4’,6’(3’ H)-triona; (2S,4R,4aR)-11-Cloro-2,4-dimetil-8-(4-metiltiazol-2-il)- 2,4,4a,6-tetra- hidro-1H,1’H-espiro[isoxazolo[4,5-g][1,4]oxazino[4,3- a][1,5]naftiridino -5,5’-pirimidino]-2’,4’,6’(3’H)-triona; (2S,4R,4aR)-11-Cloro-2,4-dimetil-8-(1-metil-1H-imidazol-2-il)- 2,4,4a,6- tetraidro-1H,1’H-espiro[isoxazolo[4,5-g][1,4]oxazino[4,3-a][1,5]- naftiridino-5,5’-pirimidino]-2’,4’,6’(3’ H)- triona; (2S,4R,4aR)-11-cloro-2,4-dimetil-8-(tiazol-5-il)-2,4,4a,6- tetraidro-1H,1’H-espiro[isoxazolo[4,5-g][1,4]oxazino[4,3- a][1,5]naftiridino-5,5’-pirimidino]-2’,4’,6’(3’ H)-triona; (2S,4R,4aR)-11-cloro-2,4-dimetil-8-(2,4-diclorotiazol-5-il)- 2,4,4a,6-tetraidro-1H,1’H-espiro[isoxazolo[4,5-g][1,4]oxazino[4,3-a][1,5]- naftiridino-5,5’-pirimidino]-2’,4’,6’(3’ H)-triona; (2S,4R,4aR)-11-cloro-2,4-dimetil-8-(2-metiltiazol-5-il)- 2,4,4a,6-tetra- hidro-1H,1’H-espiro[isoxazolo[4,5-g][1,4]oxazino[4,3- a][1,5]naftiridino -5,5’-pirimidino]-2’,4’,6’(3’ H)-triona; (2S,4R,4aR)-11-cloro-2,4-dimetil-8-(1-metil-1H-1,2,4-triazol- 5-il)-2,4,4a,6-tetraidro-1H,1’H-espiro[isoxazolo[4,5-g][1,4]oxazino[4,3-a]- [1,5]naftiridino-5,5’-pirimidino]-2’,4’,6’(3’ H)- triona; (2S,4R,4aR)-11-cloro-2,4-dimetil-8-(2-bromotiazol-5-il)- 2,4,4a,6-tetra- hidro-1H,1’H-espiro[isoxazolo[4,5-g][1,4]oxazino[4,3- a][1,5]naftiridino -5,5’-pirimidino]-2’,4’,6’(3’ H)-triona; (2S,4R,4aR)-11-cloro-2,4-dimetil-8-(pirazin-2-il)-2,4,4a,6- tetraidro-1H,1’H-espiro[isoxazolo[4,5-g][1,4]oxazino[4,3-a]quinolino-5,5’- pirimidino ]-2’,4’,6’(3’ H)-triona; 4-((2S,4R,4aR)-11-cloro-2,4-dimetil-2’,4’,6’-trioxo- 2,2’,3’,4,4a,4’,6,6’- octaidro-1H,1’H-espiro[isoxazolo[4,5- g][1,4]oxazino[4,3-a][1,5]- naftiridino-5,5’-pirimidino]-8-il)-2- fluorobenzonitrila; (2S,4R,4aR)-11-Cloro-2,4-dimetil-8-(5-metiltiazol-2-il)- 2,4,4a,6-tetra- hidro-1H,1’H-espiro[isoxazolo[4,5-g][1,4]oxazino[4,3- a][1,5]-naftiridino-5,5’-pirimidino]-2’,4’,6’(3’ H)-triona; 5-((2S,4R,4aR)-11-cloro-2,4-dimetil-2’,4’,6’-trioxo- 2,2’,3’,4,4a,4’,6,6’- octaidro-1H,1’H-espiro[isoxazolo[4,5- g][1,4]oxazino[4,3-a][1,5]- naftiridino-5,5’-pirimidino]-8-il)picolinamida; (2S,4R,4aR)-11-Cloro-2,4,8-trimetil-2,4,4a,6-tetraidro- 1H,1’H-espiro- [isoxazolo[4,5-g][1,4]oxazino[4,3-a][1,5]naftiridino-5,5’- pirimidino]-2’,4’,6’(3’ H)-triona; (2S,4R,4aR)-11-Cloro-N,2,4-trimetil-2’,4’,6’-trioxo- 2,2’,3’,4,4a,4’,6,6’- octaidro-1H,l’Hespiro[isoxazolo[4,5- g][1,4]oxazino[4,3-a][1,5]- naftiridino-5,5’-pirimidino]-8-carboxamida; (2S,4R,4aR)-11-cloro-N-etil-2,4-dimetil-2’,4’,6’-trioxo- 2,2’,3’,4,4a,4’,6,6’-octaidro-1H,1’H-espiro[isoxazolo[4,5- g][1,4]oxazino[4,3-a][1,5]- naftiridino-5,5’-pirimidino]-8-carboxamida; (2S,4R,4aR)-Cloro-N-isopropi1-2,4-dimetil-2’,4’,6’-trioxo- 2,2’,3’,4,4a, 4’,6,6’-octaidro-1H,1’H-espiro[isoxazolo[4,5- g][1,4]oxazino[4,3-a][1,5]-naftiridino-5,5’-pirimidino]-8- carboxamida; (2S,4R,4aR)-N-terc-butil-11-cloro-2,4-dimetil-2’,4’,6’-trioxo- 2,2’,3’,4, 4a,4’,6,6’-octaidro-1H,1’H-espiro[isoxazolo[4,5- g][1,4]oxazino[4,3-a]- [1,5] naftiridino-5,5’-pirimidino]-8- carboxamida; (2S,4R,4aR)-11-Cloro-2,4-dimetil-N-neopentil-2’,4’,6’-trioxo- 2,2’,3’,4, -4a,4’,6,6’-octaidro-1H,1’H-espiro[isoxazolo[4,5- g][1,4]oxazino[4,3-a]- [1,5]naftiridino-5,5’-pirimidino]-8- carboxamida; (2S,4R,4aR)-11-Cloro-8-(3,3-difluoroazetidino-1-carbonil)- 2,4-dimetil- 2,4,4a,6-tetraidro-1H,1’H-espiro[isoxazolo[4,5- g][1,4]oxazino[4,3-a]- [1,5]naftiridino-5,5’-pirimidino]- 2’,4’,6’(3’ H)-triona; (2S,4R,4aR)-N-benzil-11-cloro-2,4-dimetil-2’,4’,6’-trioxo- 2,2’,3’,4,4a, 4’,6,6’-octaidro-1H,1’H-espiro[isoxazolo[4,5- g][1,4]oxazino[4,3-a][1,5]- naftiridino-5,5’-pirimidino]-8- carboxamida; (2S,4R,4aR)-11-cloro-N-(4-cianobenzil)-2,4-dimetil-2’,4’,6’- trioxo-2,2’,3’,4,4a,4’,6,6’-octaidro-lH, l’H-espiro[isoxazolo[4,5- g][1,4]oxazino -[4,3-a][1,5]naftiridino-5,5’-pirimidino]- 8-carboxamida; (2S,4R,4aR)-11-cloro-N-(3-cianobenzil)-2,4-dimetil-2’,4’,6’- trioxo- 2,2’,3’,4,4a,4’,6,6’-octaidro-lH, l’H-espiro[isoxazolo[4,5- g][1,4]oxazino -[4,3-a][1,5]naftiridino-5,5’-pirimidino]- 8-carboxamida; 11-fluoro-2,4-dimetil-2’,4’,6’-trioxo-2,2’,3’,4,4a,4’,6,6’- octaidro-1H,1’H-espiro[isoxazolo[4,5-g][1,4]oxazino[4,3-a]quinolino-5,5’- pirimidino]- 8-carboxilato de (2S,4R,4aR)-etila; (2S,4R,4aR)-11-fluoro-2,4-dimetil-8-(morfolino-4-carbonil)- 2,4,4a,6- tetraidro-1H,1’H-espiro[isoxazolo[4,5-g][1,4]oxazino[4,3- a]quinolino- 5,5’-pirimidino]-2’,4’,6’(3’ H)-triona; (2S,4R,4aR)-11-fluoro-N,N,2,4-tetrametil-2’,4’,6’-trioxo- 2,2’,3’,4,4a,4’, 6,6’-octaidro-1H,l’H-espiro[isoxazolo[4,5- g][1,4]oxazino[4,3-a]- quinolino-5,5’-pirimidino]-8-carboxamida; (2S,4R,4aR)-11-fluoro-N-metóxi-N,2,4-trimetil-2’,4’,6’-trioxo- 2,2’,3’, -4,4a,4’,6,6’-octaidro-1H,1’H-espiro[isoxazolo[4,5- g][1,4]oxazino[4,3-a]-quinolino-5,5’-pirimidino]-8-carboxamida; (2S,4R,4aR)-N-etil-11-fluoro-2,4-dimetil-2’,4’,6’-trioxo- 2,2’,3’,4,4a,4’, -6,6’-octaidro-1H,1’H-espiro[isoxazolo[4,5- g][1,4]oxazino[4,3-a]- quinolino-5,5’-pirimidino]-8-carboxamida; (2S,4R,4aR)-N-etil-11-fluoro-N,2,4-trimetil-2’,4’,6’-trioxo- 2,2’,3’,4,4a, -4’,6,6’-octaidro-1H,1’H-espiro[isoxazolo[4,5- g][1,4]oxazino[4,3-a]- quinolino-5,5’-pirimidino]-8-carboxamida; (2S,4R,4aR)-11-fluoro-N,2,4-trimetil-2’,4’,6’-trioxo- 2,2’,3’,4,4a,4’,6,6’-octaidro-1H,1’H-espiro[isoxazolo[4,5- g][1,4]oxazino[4,3-a]quinolino- 5,5’-pirimidino]-8-carboxamida; (2S,4R,4aR)-11-fluoro-2,4-dimetil-8-(4-metil-3-oxopiperazino- 1-carbonil)-2,4,4a,6-tetraidro-1H,1’H-espiro[isoxazolo[4,5-g][1,4]oxazino -[4,3-a]quinolino-5,5’-pirimidino]- 2’,4’,6’(3’ H)-triona; (2S,4R,4aR)-11-fluoro-2,4-dimetil-2’,4’,6’-trioxo- 2,2’,3’,4,4a,4’,6,6’-octaidro-1-H, l’Hespiro[isoxazolo[4,5- g][1,4]oxazino[4,3-a]quinolino-5,5’-pirimidino]-8-carboxamida; (2S,4R,4aR)-11-fluoro-N-(2-metoxietil)-2,4-dimetil-2’,4’,6’- trioxo-2,2’,3’,4,4a,4’,6,6’-octaidro-1H,1’H-espiro[isoxazolo[4,5- g][1,4]oxazino -[4,3-a]quinolino-5,5’-pirimidino]-8- carboxamida; (2S,4R,4aR)-N-terc-butil-11-fluoro-2,4-dimetil-2’,4’,6’-trioxo- 2,2’,3’, -4,4a,4’,6,6’-octaidro-1H,1’H-espiro[isoxazolo[4,5- g][1,4]oxazino[4,3-a]-quinolino-5,5’-pirimidino]-8-carboxamida; (2S,4R,4aR)-8-[(1,1-dioxidotiomorfolin-4-il)carbonil]-11- fluoro-2,4- dimetil-1,2,4,4a-tetraidro-2’H,6H-espiro[isoxazolo[4,5- g][1,4]oxazino- [4,3-a]quinolino-5,5’-pirimidino]- 2’,4’,6’(1’ H, 3’ H)-triona; (2S,4R,4aR)-11-fluoro-2,4-dimetil-2’,4’,6’-trioxo-N-(tetraidro- 2H-piran- 4-il)-2,2’,3’,4,4a,4’,6,6’-octaidro-1H,1’H-espiro[isoxazolo[4,5- g][1,4]- oxazino[4,3-a]quinolino-5,5’- pirimidino]-8-carboxamida; (2S,4R,4aR)-11-fluoro-N-isopropi1-2,4-dimetil-2’,4’,6’-trioxo- 2,2’,3’, 4,4a,4’,6,6’-octaidro-1H,1’H-espiro[isoxazolo[4,5- g][1,4]oxazino[4,3-a]-quinolino-5,5’-pirimidino]-8-carboxamida; (2S,4R,4aR)-11-fluoro-2,4-dimetil-8-(pirimidin-2-il)-1,2,4,4a- tetraidro-2’H,6H-espiro[1,4-oxazino[4,3-a][1,2]oxazolo[4,5-g]quinolino- 5,5’-pirimidino]-2’,4’,6’(1’ H, 3’ H)-triona; (2S,4R,4aR)-11-fluoro-4,8-dimetil-2-(trifluorometil)-1,2,4,4a- tetraidro-2’H,6H-espiro[isoxazolo[4,5-g][1,4]oxazino[4,3-a]quinolino-5,5’- pirimidino]-2’,4’,6’(1’ H, 3’ H)-triona; (2S,4R,4aR)-N-ciclopropi1-11-fluoro-2,4-dimetil-2’,4’,6’- trioxo-2,2’,3’, -4,4a,4’,6,6’-octaidro-1H,1’H-espiro[isoxazolo[4,5- g][1,4]oxazino[4,3-a]quinolino-5,5’-pirimidino]-8-carboxamida; (2S,4R,4aR)-11-fluoro-8-(4-metoxipiperidino-1-carbonil)-2,4- dimetil- 2,4,4a,6-tetraidro-1H,1’H-espiro[isoxazolo[4,5- g][1,4]oxazino[4,3-a]- quinolino-5,5’-pirimidino]-2’,4’,6’(3’ H)-triona; (2S,4R,4aR)-N-(ciclopropilmetil)-11-fluoro-2,4-dimetil-2’,4’,6’- trioxo-2,2’,3’,4,4a,4’,6,6’-octaidro-1H,1’H-espiro[isoxazolo[4,5- g][1,4]oxazino [4,3-a]quinolino-5,5’-pirimidino]-8- carboxamida; (2S,4R,4aR)-11-fluoro-2,4-dimetil-8-(1,2-oxazinan-2- ilcarbonil)-,2,4,4a- tetraidro-2’H,6H-espiro[isoxazolo[4,5- g][1,4]oxazino[4,3-a]quinolino- 5,5’-pirimidino]-2’,4’,6’(1’ H, 3’ H)-triona; (2S,4R,4aR)-11-fluoro-2,4-dimetil-2’,4’,6’-trioxo-N-(tiofen-2- ilmetil)- 2,2’,3’,4,4a,4’,6,6’-octaidro-1H,l’H-espiro[isoxazolo[4,5- g][1,4]oxazino -[4,3-a]quinolino-5,5’-pirimidino]-8- carboxamida; (2S,4R,4aR)-11-fluoro-2,4-dimetil-2’,4’,6’-trioxo-N-(piridin-4- ilmetil)- 2,2’,3’,4,4a,4’,6,6’-octaidro-1H,1’H-espiro[isoxazolo[4,5- g][1,4]oxazino -[4,3-a]quinolino-5,5’-pirimidino]-8- carboxamida; (2S,4R,4aR)-N-(cicloexilmetil)-11-fluoro-2,4-dimetil-2’,4’,6’- trioxo- 2,2’,3’,4,4a,4’,6,6’-octaidro-1H,1’H-espiro[isoxazolo[4,5- g][1,4]oxazino -[4,3-a]quinolino-5,5’-pirimidino]-8- carboxamida; (2S,4R,4aR)-8-(4,4-difluoropiperidino-1-carbonil)-11-fluoro- 2,4-dimetil- 2,4,4a,6-tetraidro-1H,1’H-espiro[isoxazolo[4,5- g][1,4]oxazino[4,3-a]-quinolino-5,5’-pirimidino]-2’,4’,6’(3’ H)-triona; (2S,4R,4aR)-8-(3,3-difluoropirrolidino-1-carbonil)-11-fluoro- 2,4-dimetila -2,4,4a,6-tetraidro-1H,1’H-espiro[isoxazolo[4,5-g] [1,4]oxazino[4,3-a]- quinolino-5,5’-pirimidino]-2’,4’,6’(3’ H)-triona; (2S,4R,4aR)-11-fluoro-2,4-dimetil-N-(1-metilazetidin-3-il)- 2’,4’,6’- trioxo-2,2’,3’,4,4a,4’,6,6’-octaidro-1H,1’H-espiro[isoxazolo[4,5- g][1,4]- oxazino[4,3-a]quinolino-5,5’-pirimidino]-8-carboxamida; N-(1-((2S,4R,4aR)-11-fluoro-2,4-dimetil-2’,4’,6’-trioxo- 2,2’,3’,4,4a,4’, -6,6’-octaidro-1H,1’H-espiro[isoxazolo[4,5- g][1,4]oxazino[4,3-a]- quinolino-5,5’-pirimidino]-8-ilcarbonil)azetidin-3- il)acetamida; (2S,4R,4aR)-11-fluoro-2,4-dimetil-N-((1-metil-1H-pirazol-3- il)metil)- 2’,4’,6’-trioxo-2,2’,3’,4,4a,4’,6,6’-octaidro-1H,l’H- espiro[isoxazolo[4,5- g]-[1,4]oxazino[4,3-a]quinolino-5,5’- pirimidino]-8- carboxamida; (2S,4R,4aR)-11-fluoro-2,4-dimetil-N-((1-metil-1H-pirazol-5- il)metil)- 2’,4’,6’-trioxo2,2’,3’,4,4a,4’,6,6’-octaidro-1H,1’H- espiro[isoxazolo[4,5- g][1,4]oxazino[4,3-a]quinolino-5,5’- pirimidino]-8- carboxamida; (2S,4R,4aR)-N-(1,3-dimetóxi-2-(metoximetil)propan-2-il)-11- fluoro-2,4- dimetil-2’,4’,6’-trioxo-2,2’,3’,4,4a,4’,6,6’-octaidro-1H,l’H-espiro- [isoxazolo[4,5-g][1,4]oxazino[4,3-a]quinoline5,5’-pirimidino]-8- carboxamida; (2S,4R,4aR)-11-fluoro-2,4-dimetil-2’,4’,6’-trioxo- 2,2’,3’,4,4a,4’,6,6’- octaidro-1H,1’H-espiro[isoxazolo[4,5- g][1,4]oxazino[4,3-a]quinolino- 5,5’-pirimidino]-8-ilcarbonil)azetidino-3- carbonitrila; (2S,4R,4aR)-11-fluoro-2,4-dimetil-8-(pirazin-2-il)-1,2,4,4a- tetraidro- 2’H,6H-espiro[1,4-oxazino[4,3-a][1,2]oxazolo[4,5-g]quinolino- 5,5’- pirimidino]-2’,4’,6’(1’ H, 3’ H)-triona; (2S,4R,4aR)-8-(6-(Dimetilamino)pirazin-2-il)-11-fluoro-2,4- dimetil- 2,4,4a,6-tetraidro-1H,1’H-espiro[isoxazolo[4,5- g][1,4]oxazino[4,3-a]- quinolino-5,5’-pirimidino]-2’,4’,6’(3’ H)-triona; (2S,4R,4aR)-11-Fluoro-2,4-dimetil-8-(piperazin-1-il)-1,2,4,4a- tetraidro- 2’H,6H-espiro[isoxazolo[4,5-g][1,4]oxazino[4,3-a]quinolino-5,5’- pirimidino]-2’,4’,6’(1’ H, 3’ H)-triona; (2S,4R,4aR)-11-Fluoro-2,4-dimetil-8-(metilsulfinil)-1,2,4,4a- tetraidro- 2’H,6H-espiro[1,4-oxazino[4,3-a][1,2]oxazolo[4,5-g]quinolino- 5,5’-pirimidino]-2’,4’,6’(1’ H, 3’ H)-triona; (2S,4R,4aR)-11-Fluoro-2,4-dimetil-8-(metilsulfonil)-1,2,4,4a- tetraidro-2’H,6H-espiro[1,4-oxazino[4,3-a][1,2]oxazolo[4,5-g]quinolino- 5,5’- pirimidino]-2’,4’,6’(1’ H, 3’ H)-triona (2S,4R,4aR)-11-Fluoro-2,4-dimetil-2’,4’,6’-trioxo- 1,1’,2,3’,4,4’,4a,6’- octaidro-2’H,6H-espiro[1,4-oxazino[4,3- a][1,2]oxazolo[4,5-g]- quinolino-5,5’-pirimidino]-8-carbonitrila; 2-[(2S,4R,4aR)11-fluoro-2,4-dimetil-2’,4’,6’-trioxo- 1,1’,2,3’,4,4’,4a,6’- octaidro-2’H,6H-espiro[1,4-oxazino[4,3- a][1,2]oxazolo[4,5-g]quinolino -5,5’-pirimidin]-8-il]-1,3-tiazol-4- carboxilato de etila; (2S,4R,4aR)-11-fluoro-8-(hidroximetil)-2,4-dimetil-2,4,4a,6- tetraidro- 1H,l’H-espiro[isoxazolo[4,5-g][1,4]oxazino[4,3-a]quinolino-5,5’- pirimidino]-2’,4’,6’(3’ H)-triona; Ácido (2S,4R,4aR)-11-fluoro-2,4-dimetil-2’,4’,6’-trioxo- 1,1’,2,3’,4,4’, 4a,6’-octaidro-2’H,6H-espiro[1,4-oxazino[4,3- a][1,2]oxazolo[4,5-g]- quinolino-5,5’-pirimidin]-8-il]-1H-pirazol-4- carboxílico; (2S,4R,4aR)-11-fluoro-2,4-dimetil-2’,4’,6’-trioxo- 1,1’,2,3’,4,4’,4a,6’- octaidro-2’H,6H-espiro[1,4-oxazino[4,3- a][1,2]oxazolo[4,5-g]quinolino -5,5’-pirimidin]-8-il]-N,N-dimetil-1H-pirazol- 4- carboxamida; (2S,4R,4aR)-11-fluoro-2,4-dimetil-2’,4’,6’-trioxo- 1,1’,2,3’,4,4’,4a,6’- octaidro-2’H,6H-espiro[1,4-oxazino[4,3- a][1,2]oxazolo[4,5-g]quinolino- 5,5’-pirimidin]-8-il]-N-metil-1H-pirazol-4- carboxamida; (2S,4R,4aR)-11-fluoro-2,4-dimetil-2’,4’,6’-trioxo- 1,1’,2,3’,4,4’,4a,6’- octaidro-2’H,6H-espiro[1,4-oxazino[4,3- a][1,2]oxazolo[4,5-g]quinolino- 5,5’-pirimidin]-8-il]-1H-pirazol-4- carboxamida; (2S,4R,4aR)-11-fluoro-8-[4-(hidroximetil)-1H-pirazol-1-il]-2,4- dimetil- 1,2,4,4a-tetraidro-2’H,6H-espiro[1,4-oxazino[4,3- a][1,2]oxazolo[4,5-g]-quinolino-5,5’-pirimidino]-2’,4’,6’(1’ H, 3’ H)- triona, ou um sal deste farmaceuticamente aceitável.
Atividade Biológica
[085] Acredita-se que os compostos típicos da Fórmula (I) inibam a DNA girase bacteriana e são portanto de interesse quanto aos seus efeitos antibacterianos. Acredita-se que os compostos da invenção sejam ativos contra uma variedade de organismos bacterianos, incluindo bactérias aeróbicas e anaeróbicas tanto Gram positivas quanto Gram negativas.
[086] As propriedades podem ser avaliadas usando, por exemplo, o ensaio mostrado abaixo.
Ensaio de Polarização por Fluorescência da Atividade de Superespiralação da DNA Girase
[087] Em uma placa de ensaio de poliestireno preta, de 384 reservatórios, 30 microlitros/reservatório de 5 nM de tetrâmero de Escherichia coli DNA girase A/B e 130 microgramas/ml de plasmídeo topologicamente relaxado que contém a sequência que forma triplex TTCTTCTTCTTCTTCTTCTTCTTCTTC em um tampão de ensaio consistindo de 35 mM de Tris-HCl (pH 7,5), 24 mM de KCl, 4 mM de MgCl2, 2 mM de ditiotreitol, 1,8 mM de espermidina, 5 % (v/v) de glicerol, 200 nM de albumina sérica bovina, 0,8 % de sulfóxido de dimetila e 0,3 mM de ATP podem ser incubadas na temperatura ambiente por (tipicamente 30 minutos) na ausência ou presença de 5 a 10 concentrações diferentes de composto de teste. As reações de superespiralação podem ser extintas pela adição de 10 microlitros/reservatório de sonda de oligodeoxinucleotídeo a 40 nM em 3X tampão que forma triplex consistindo de 150 mM de NaCl e 150 mM de acetato de sódio no pH 3,5. A sonda de oligodesoxinucleotídeo pode ser TTCTTCTTC regulada com 5’-BODIPY-FL. Depois de 60 minutos, a anisotropia de fluorescência do BODIPY-FL pode ser medido em uma leitora de placa Tecan Ultra, usando filtros de 485 nm de excitação e 535 nm de emissão equipados com polarizadores. A IC50 pode ser determinada pela regressão não linear usando duas reações de controle. A primeira não contém nenhum composto de teste mas 0,8 % de DMSO (100 % de atividade) enquanto que a segunda reação de controle contêm 5 μM de Ciprofloxacina e 0,8 % de DMSO (0 % de atividade).
[088] Quando testada em um ensaio in vitro com base no ensaio de polarização por fluorescência da atividade de superespiralação da DNA girase descrito acima, a atividade inibidora do ensaio em IC50 da superespiralação da DNA girase da E. coli dos Exemplos que seguem foi medida na IC50 indicada. Um hífen indica que a medição de IC50 não é fornecida para aquele composto particular e não é intencionado implicar que o composto particular não possui atividade de IC50.
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[089] Em um aspecto é fornecido um composto da Fórmula (I), ou um sal deste farmaceuticamente aceitável, para o uso como um medicamento.
[090] Em um aspecto, os termos “infecção” e “infecção bacteriana” podem se referir a uma infecção bacteriana causada por Acinetobacter baumanii. Em um outro aspecto, os termos “infecção” e “infecção bacteriana” podem se referir a uma infecção bacteriana causada pela Aeromis hydrophila. Ainda em um outro aspecto, os termos “infecção” e “infecção bacteriana” podem se referir a uma infecção bacteriana causada por Bacillus anthracis. Ainda em um outro aspecto, os termos “infecção” e “infecção bacteriana” podem se referir a uma infecção bacteriana causada por Bacteroides fragilis. Ainda em um outro aspecto, os termos “infecção” e “infecção bacteriana” podem se referir a uma infecção bacteriana causada por Bordatella pertussis. Ainda em um outro aspecto, os termos “infecção” e “infecção bacteriana” podem se referir a uma infecção bacteriana causada por Burkholderia cepacia. Ainda em um outro aspecto, os termos “infecção” e “infecção bacteriana” podem se referir a uma infecção bacteriana causada por Chlamyida pneumoniae. Em um aspecto, os termos “infecção” e “infecção bacteriana” podem se referir a uma infecção bacteriana causada por Citrobacter freundii. Em um outro aspecto, os termos “infecção” e “infecção bacteriana” podem se referir a uma infecção bacteriana causada por Clostridium difficile. Ainda em um outro aspecto, os termos “infecção” e “infecção bacteriana” podem se referir a uma infecção bacteriana causada por Enterobacter cloacae. Ainda em um outro aspecto, os termos “infecção” e “infecção bacteriana” podem se referir a uma infecção bacteriana causada por Enterococcus faecalis. Ainda em um outro aspecto, os termos “infecção” e “infecção bacteriana” podem se referir a uma infecção bacteriana causada por Enterococcus faecium. Ainda em um outro aspecto, os termos “infecção” e “infecção bacteriana” podem se referir a uma infecção bacteriana causada por Enterobacter aerogenes. Ainda em um outro aspecto, os termos “infecção” e “infecção bacteriana” podem se referir a uma infecção bacteriana causada por Escherichia coli. Em um aspecto, os termos “infecção” e “infecção bacteriana” podem se referir a uma infecção bacteriana causada por Fusobacterium necrophorum. Em um outro aspecto, os termos “infecção” e “infecção bacteriana” podem se referir a uma infecção bacteriana causada por Haemophilus influenzae. Ainda em um outro aspecto, os termos “infecção” e “infecção bacteriana” podem se referir a uma infecção bacteriana causada por Haemophilus parainfluenzae. Ainda em um outro aspecto, os termos “infecção” e “infecção bacteriana” podem se referir a uma infecção bacteriana causada por Haemophilus somnus. Ainda em um outro aspecto, os termos “infecção” e “infecção bacteriana” podem se referir a uma infecção bacteriana causada por Klebsiella oxitoca. Ainda em um outro aspecto, os termos “infecção” e “infecção bacteriana” podem se referir a uma infecção bacteriana causada por Klebsiella pneumoniae. Ainda em um outro aspecto, os termos “infecção” e “infecção bacteriana” podem se referir a uma infecção bacteriana causada por Legionella pneumophila. Em um aspecto, os termos “infecção” e “infecção bacteriana” podem se referir a uma infecção bacteriana causada por Listeria monocytogenes. Em um outro aspecto, os termos “infecção” e “infecção bacteriana” podem se referir a uma infecção bacteriana causada por Moraxella catarrhalis. Ainda em um outro aspecto, os termos “infecção” e “infecção bacteriana” podem se referir a uma infecção bacteriana causada por Morganella morganii. Ainda em um outro aspecto, os termos “infecção” e “infecção bacteriana” podem se referir a uma infecção bacteriana causada por Mycoplasma pneumoniae. Ainda em um outro aspecto, os termos “infecção” e “infecção bacteriana” podem se referir a uma infecção bacteriana causada por Neisseria gonorrhoeae. Ainda em um outro aspecto, os termos “infecção” e “infecção bacteriana” podem se referir a uma infecção bacteriana causada por Neisseria meningitidis. Ainda em um outro aspecto, os termos “infecção” e “infecção bacteriana” podem se referir a uma infecção bacteriana causada por Pasteurella multocida. Em um aspecto, os termos “infecção” e “infecção bacteriana” podem se referir a uma infecção bacteriana causada por Proteus mirabilis. Em um outro aspecto, os termos “infecção” e “infecção bacteriana” podem se referir a uma infecção bacteriana causada por Proteus vulgaris. Ainda em um outro aspecto, os termos “infecção” e “infecção bacteriana” podem se referir a uma infecção bacteriana causada por Pseudomonas aeruginosa. Ainda em um outro aspecto, os termos “infecção” e “infecção bacteriana” podem se referir a uma infecção bacteriana causada por Salmonella typhi. Ainda em um outro aspecto, os termos “infecção” e “infecção bacteriana” podem se referir a uma infecção bacteriana causada por Salmonella typhimurium. Ainda em um outro aspecto, os termos “infecção” e “infecção bacteriana” podem se referir a uma infecção bacteriana causada por Serratia marcesens. Ainda em um outro aspecto, os termos “infecção” e “infecção bacteriana” podem se referir a uma infecção bacteriana causada por Shigella flexneria. Em um aspecto, os termos “infecção” e “infecção bacteriana” podem se referir a uma infecção bacteriana causada por Shigella dysenteriae. Em um outro aspecto, os termos “infecção” e “infecção bacteriana” podem se referir a uma infecção bacteriana causada por Staphilococcus aureus. Ainda em um outro aspecto, os termos “infecção” e “infecção bacteriana” podem se referir a uma infecção bacteriana causada por Staphilococcus epidermidis. Ainda em um outro aspecto, os termos “infecção” e “infecção bacteriana” podem se referir a uma infecção bacteriana causada por Staphilococcus haemolyticus. Ainda em um outro aspecto, os termos “infecção” e “infecção bacteriana” podem se referir a uma infecção bacteriana causada por Staphilococcus intermedius. Ainda em um outro aspecto, os termos “infecção” e “infecção bacteriana” podem se referir a uma infecção bacteriana causada por Staphilococcus saprophyticus. Ainda em um outro aspecto, os termos “infecção” e “infecção bacteriana” podem se referir a uma infecção bacteriana causada por Stenotrophomonas maltophila. Em um aspecto, os termos “infecção” e “infecção bacteriana” podem se referir a uma infecção bacteriana causada por Streptococcus agalactiae. Em um outro aspecto, os termos “infecção” e “infecção bacteriana” podem se referir a uma infecção bacteriana causada por Streptococcus mutans. Ainda em um outro aspecto, os termos “infecção” e “infecção bacteriana” podem se referir a uma infecção bacteriana causada por Streptococcus pneumoniae. Ainda em um outro aspecto, os termos “infecção” e “infecção bacteriana” podem se referir a uma infecção bacteriana causada por Streptococcus pirogenes.
[091] Em um aspecto, os termos “infecção e “infecção bacteriana” podem se referir a uma infecção bacteriana causada por uma bactéria do gênero Aeromonas. Em um outro aspecto, os termos “infecção e “infecção bacteriana” podem se referir a uma infecção bacteriana causada por uma bactéria do gênero Acinetobacter. Ainda em um outro aspecto, os termos “infecção e “infecção bacteriana” podem se referir a uma infecção bacteriana causada por uma bactéria do gênero Bacillus. Ainda em um outro aspecto, os termos “infecção e “infecção bacteriana” podem se referir a uma infecção bacteriana causada por uma bactéria do gênero Bacteroides. Ainda em um outro aspecto, os termos “infecção e “infecção bacteriana” podem se referir a uma infecção bacteriana causada por uma bactéria do gênero Bordetella. Ainda em um outro aspecto, os termos “infecção e “infecção bacteriana” podem se referir a uma infecção bacteriana causada por uma bactéria do gênero Burkholderia. Ainda em um outro aspecto, os termos “infecção e “infecção bacteriana” podem se referir a uma infecção bacteriana causada por uma bactéria do gênero Chlamydophila. Em um aspecto, os termos “infecção e “infecção bacteriana” podem se referir a uma infecção bacteriana causada por uma bactéria do gênero Citrobacter. Em um outro aspecto, os termos “infecção e “infecção bacteriana” podem se referir a uma infecção bacteriana causada por uma bactéria do gênero Clostridium. Ainda em um outro aspecto, os termos “infecção e “infecção bacteriana” podem se referir a uma infecção bacteriana causada por uma bactéria do gênero Enterobacter. Ainda em um outro aspecto, os termos “infecção e “infecção bacteriana” podem se referir a uma infecção bacteriana causada por uma bactéria do gênero Enterococcus. Ainda em um outro aspecto, os termos “infecção e “infecção bacteriana” podem se referir a uma infecção bacteriana causada por uma bactéria do gênero Escherichia. Ainda em um outro aspecto, os termos “infecção e “infecção bacteriana” podem se referir a uma infecção bacteriana causada por uma bactéria do gênero Flavobacterium. Ainda em um outro aspecto, os termos “infecção e “infecção bacteriana” podem se referir a uma infecção bacteriana causada por uma bactéria do gênero Fusobacterium. Em um aspecto, os termos “infecção e “infecção bacteriana” podem se referir a uma infecção bacteriana causada por uma bactéria do gênero Haemophilus. Em um aspecto, os termos “infecção e “infecção bacteriana” podem se referir a uma infecção bacteriana causada por uma bactéria do gênero Klebsiella. Em um outro aspecto, os termos “infecção e “infecção bacteriana” podem se referir a uma infecção bacteriana causada por uma bactéria do gênero Legionella. Ainda em um outro aspecto, os termos “infecção e “infecção bacteriana” podem se referir a uma infecção bacteriana causada por uma bactéria do gênero Listeria. Ainda em um outro aspecto, os termos “infecção e “infecção bacteriana” podem se referir a uma infecção bacteriana causada por uma bactéria do gênero Morganella. Ainda em um outro aspecto, os termos “infecção e “infecção bacteriana” podem se referir a uma infecção bacteriana causada por uma bactéria do gênero Moraxella. Ainda em um outro aspecto, os termos “infecção e “infecção bacteriana” podem se referir a uma infecção bacteriana causada por uma bactéria do gênero Mycoplasma. Ainda em um outro aspecto, os termos “infecção e “infecção bacteriana” podem se referir a uma infecção bacteriana causada por uma bactéria do gênero Neisseria. Em um aspecto, os termos “infecção e “infecção bacteriana” podem se referir a uma infecção bacteriana causada por uma bactéria do gênero Pasteurella. Em um outro aspecto, os termos “infecção e “infecção bacteriana” podem se referir a uma infecção bacteriana causada por uma bactéria do gênero Peptococci. Ainda em um outro aspecto, os termos “infecção e “infecção bacteriana” podem se referir a uma infecção bacteriana causada por uma bactéria do gênero Peptostreptococci. Ainda em um outro aspecto, os termos “infecção e “infecção bacteriana” podem se referir a uma infecção bacteriana causada por uma bactéria do gênero Prevotella. Ainda em um outro aspecto, os termos “infecção e “infecção bacteriana” podem se referir a uma infecção bacteriana causada por uma bactéria do gênero Proteus. Ainda em um outro aspecto, os termos “infecção e “infecção bacteriana” podem se referir a uma infecção bacteriana causada por uma bactéria do gênero Pseudomonas. Ainda em um outro aspecto, os termos “infecção e “infecção bacteriana” podem se referir a uma infecção bacteriana causada por uma bactéria do gênero Salmonella. Ainda em um outro aspecto, os termos “infecção e “infecção bacteriana” podem se referir a uma infecção bacteriana causada por uma bactéria do gênero Serratia. Em um aspecto, os termos “infecção e “infecção bacteriana” podem se referir a uma infecção bacteriana causada por uma bactéria do gênero Shigella. Ainda em um outro aspecto, os termos “infecção e “infecção bacteriana” podem se referir a uma infecção bacteriana causada por uma bactéria do gênero Staphilococcus. Em um outro aspecto, os termos “infecção e “infecção bacteriana” podem se referir a uma infecção bacteriana causada por uma bactéria do gênero Stenotrophomonas. Ainda em um outro aspecto, os termos “infecção e “infecção bacteriana” podem se referir a uma infecção bacteriana causada por uma bactéria do gênero Streptococcus.
[092] Em um aspecto, os termos “infecção” e “infecção bacteriana” podem se referir a uma infecção ginecológica. Em um outro aspecto os termos “infecção” e “infecção bacteriana” podem se referir a uma infecção do trato respiratório (RTI). Em um outro ainda, os termos “infecção” e “infecção bacteriana” podem se referir a uma doença sexualmente transmitida. Ainda em um outro aspecto, os termos “infecção” e “infecção bacteriana” podem se referir a uma infecção do trato urinário. Ainda em um outro aspecto, os termos “infecção” e “infecção bacteriana” podem se referir à exacerbação aguda de bronquite crônica (ACEB). Ainda em um outro aspecto, os termos “infecção” e “infecção bacteriana” podem se referir à otite média aguda. Em um aspecto, os termos “infecção” e “infecção bacteriana” podem se referir à sinusite aguda. Em um outro aspecto, os termos “infecção” e “infecção bacteriana” podem se referir a uma infecção causada bactérias resistentes a medicamento. Ainda em um outro aspecto, os termos “infecção” e “infecção bacteriana” podem se referir septicemia relacionada a cateter. Ainda em um outro aspecto, os termos “infecção” e “infecção bacteriana” podem se referir a cancróide. Ainda em um outro aspecto, os termos “infecção” e “infecção bacteriana” podem se referir a clamídia. Ainda em um outro aspecto, os termos “infecção” e “infecção bacteriana” podem se referir à pneumonia adquirida em comunidade (CAP). Ainda em um outro aspecto, os termos “infecção” e “infecção bacteriana” podem se referir à pele complicada e infecção da estrutura da pele. Em um aspecto, os termos “infecção” e “infecção bacteriana” podem se referir à pele não complicada e infecção da estrutura da pele. Em um outro aspecto, os termos “infecção” e “infecção bacteriana” podem se referir à endocardite. Ainda em um outro aspecto, os termos “infecção” e “infecção bacteriana” podem se referir à neutropenia febril. Ainda em um outro aspecto, os termos “infecção” e “infecção bacteriana” podem se referir cevicite gonocócica. Ainda em um outro aspecto, os termos “infecção” e “infecção bacteriana” podem se referir á uretrite gonocócica. Ainda em um outro aspecto, os termos “infecção” e “infecção bacteriana” podem se referir à pneumonia adquirida em hospital (HAP). Ainda em um outro aspecto, os termos “infecção” e “infecção bacteriana” podem se referir à osteomielite. Ainda em um outro aspecto, os termos “infecção” e “infecção bacteriana” podem se referir à septicemia. Ainda em um outro aspecto, os termos “infecção” e “infecção bacteriana” podem se referir à sífilis.
[093] Em um aspecto, é fornecido o uso de um composto da Fórmula (I), ou um sal deste farmaceuticamente aceitável, na fabricação de um medicamento para a produção de um efeito inibidor da DNA girase bacteriana, em um animal de sangue quente tal como um ser humano.
[094] Em um outro aspecto, é fornecido o uso de um composto da Fórmula (I), ou um sal deste farmaceuticamente aceitável, na fabricação de um medicamento para o tratamento de uma infecção bacteriana em um animal de sangue quente tal como um ser humano.
[095] Ainda em um outro aspecto, é fornecido o uso de um composto da Fórmula (I), ou um sal deste farmaceuticamente aceitável, na fabricação de um medicamento para o tratamento infecções do tato urinário, pneumonia, prostatite, infecções da pele e do tecido mole e infecções intra-abdominais, em um animal de sangue quente tal como um ser humano.
[096] Ainda em um outro aspecto, é fornecido um método para produzir um efeito inibidor da DNA girase bacteriana em um animal de sangue quente tal como um ser humano, o dito método que compreende administrar ao dito animal uma quantidade eficaz de um composto da Fórmula (I), ou um sal deste farmaceuticamente aceitável.
[097] Ainda em um outro aspecto, é fornecido um método para tratar uma infecção bacteriana em um animal de sangue quente tal como um ser humano, o dito método que compreende administrar ao dito animal uma quantidade eficaz de um composto da Fórmula (I), ou um sal deste farmaceuticamente aceitável.
[098] Ainda em um outro aspecto, é fornecido um método para tratar infecções do trato urinário, pneumonia, prostatite, infecções da pele e do tecido mole e infecções intra-abdominais, em um animal de sangue quente tal como um ser humano, o dito método que compreende administrar ao dito animal uma quantidade eficaz de um composto da Fórmula (I), ou um sal deste farmaceuticamente aceitável.
[099] Ainda em um outro aspecto, é fornecido um composto da Fórmula (I), ou um sal deste farmaceuticamente aceitável, para o uso na produção de um efeito inibidor da DNA girase bacteriana em um animal de sangue quente tal como um ser humano.
[0100] Em um aspecto, é fornecido um composto da Fórmula (I), ou um sal deste farmaceuticamente aceitável, para o uso no tratamento de uma infecção bacteriana em um animal de sangue quente, tal como um ser humano.
[0101] Em um outro aspecto, é fornecido um composto da Fórmula (I), ou um sal deste farmaceuticamente aceitável, para o uso no tratamento da infecção do trato urinário, pneumonia, prostatite, infecções da pele e do tecido mole e infecções intra-abdominais, em um animal de sangue quente tal como um ser humano.
[0102] Ainda em um outro aspecto, é fornecido um composição farmacêutica que compreende um composto da Fórmula (I), ou um sal deste farmaceuticamente aceitável e pelo menos um carregador, diluente, ou excipiente farmaceuticamente aceitáveis.
[0103] As composições da invenção podem estar em uma forma adequada para o uso oral (por exemplo como tabletes, pastilhas, cápsulas duras ou moles, suspensões aquosas ou oleosas, emulsões, pós ou grânulos dispersáveis, xaropes ou elixires), para uso tópico (por exemplo como cremes, unguentos, géis, ou soluções aquosas ou oleosas ou suspensões), para administração pela inalação (por exemplo como um pó finamente dividido ou um aerossol líquido), para adminis-tração pela insuflação (por exemplo como um pó finamente dividido) ou pela administração parenteral (por exemplo como uma solução aquosa ou oleosa estéril para dosagem intravenosa, subcutânea, intramuscular ou intramuscular ou como um supositório para dosagem retal).
[0104] As composições da invenção podem ser obtidas pelos procedimentos convencionais usando excipientes farmacêuticos conven-cionais bem conhecidas na técnica. Assim, composições intencionadas para o uso oral podem conter, por exemplo, uma ou mais agentes corantes, adoçantes, flavorizantes e/ou conservantes.
[0105] Os excipientes farmaceuticamente aceitáveis adequados para uma formulação de tablete incluem, por exemplo, diluentes inertes tais como lactose, carbonato de sódio, fosfato de cálcio ou carbonato e cálcio; agentes de granulação e desintegração tais como amido de milho ou ácido algênico; agentes de ligação tais como amido; agentes lubrificantes tais como estearato de magnésio, ácido esteárico ou talco; agentes conservantes tais como etila ou hidroxibenzoato de p-propila; e anti-oxidantes, tais como ácido ascórbico. As formulações de tabletes podem ser não revestidos ou revestidos para modificar sua desinte-gração e a absorção subsequente do ingrediente ativo dentro do trato gastrointestinal, ou para melhora sua estabilidade e/ou aparência, em cada caso, usando os agentes de revestimento convencionais e procedimentos bem conhecidos na técnica.
[0106] As composições para o uso oral podem estar na forma de cápsulas de gelatina dura em que o ingrediente ativo é misturado com um diluente sólido inerte, por exemplo, carbonato de cálcio, fosfato de cálcio ou caulim, ou como cápsulas de gelatina mole em que o ingrediente ativo é misturado com água ou um óleo tal como óleo de amendoim, parafina líquida, ou óleo de oliva.
[0107] As suspensões aquosas no geral contêm o ingrediente ativo na forma de pó fino ou na forma de partículas nano ou micronizadas juntas com um ou mais agentes de suspensão, tais como carboximetilce- lulose sódica, metilcelulose, hidroxipropilmetilcelulose, alginato de sódio, polivinil-pirrolidona, goma tragacanto e goma acácia; agentes disper- santes ou de peso tais como lecitina ou produtos de condensação de um óxido de alquileno com o ácidos graxos (por exemplo estearato de polioxietileno), ou produtos de condensação de óxido de etileno com álcoois alifáticos de cadeia longa, por exemplo heptadecaetilenooxi- cetanol, ou produtos de condensação de óxido de etileno com ésteres derivados parciais de ácidos graxos e um hexitol tais como monooleato de polioxietileno sorbitol, ou produtos de condensação de óxido de etileno com álcoois alifáticos de cadeia longa, por exemplo heptadecae- tilenooxicetanol, ou produtos de condensação de óxido de etileno com ésteres derivados parciais de ácidos graxos e um hexitol tal como monooleato de polioxietileno sorbitol, ou produtos de condensação de óxido de etileno com ésteres derivados parciais de ácidos graxos e anidridos de hexitol, por exemplo monooleato de polietileno sorbitano. As suspensões aquosas também podem conter um ou mais conservantes tais como p-hidroxibenzoato de etila ou propila; anti-oxidantes tais como ácido ascórbico); agentes corantes; agentes flavorizantes; e/ou agentes adoçantes tais como sacarose, sacarina ou aspartame.
[0108] As suspensões podem ser formuladas colocando-se em suspensão o ingrediente ativo em um óleo vegetal tal como óleo de amendoim, óleo de oliva, óleo de gergelim ou óleo de coco ou em um óleo mineral tal como parafina líquida. As suspensões oleosas também podem conter um agente de engrossamento tal como cera de abelha, parafina dura ou álcool de cetílico. Agentes adoçantes tais como aqueles apresentados acima e agentes flavorizantes podem ser adicionados para fornecer uma preparação oral saborosa. Estas composições podem ser preservadas pela adição de um antioxidante tal como ácido ascórbico.
[0109] Pós e grânulos dispersáveis adequados para a preparação de uma suspensão aquosa pela adição de água no geral contêm o ingrediente ativo junto com um agente dispersante ou umectante, agente de suspensão e uma ou mais conservantes. Os agentes dispersantes ou umectantes adequados e agentes de suspensão são exemplificados ‘por aqueles já mencionados acima. Os excipientes adicionais tais como agentes adoçantes, flavorizantes e corantes, também podem estar presentes.
[0110] As composições farmacêuticas da invenção também podem estar na forma de emulsões de óleo em água. A fase oleosa pode ser um óleo vegetal, tal como óleo de oliva ou óleo de amendoim, ou um óleo mineral, tal como por exemplo parafina líquida ou uma mistura de qualquer um destes. Os agentes emulsificadores podem ser, por exem- plo, gomas que ocorrem naturalmente tais como goma acácia ou goma tragacanto, fosfatídeos que ocorrem naturalmente tais como feijão de soja, lecitina, um éster ou ésteres derivados parciais de ácidos graxos e anidridos de hexitol (por exemplo monooleato de sorbitano) e produtos de condensação dos ditos ésteres parciais com óxido de etileno tal como polioxietileno monooleato de sorbitano. As emulsões também podem conter agentes adoçantes, flavorizantes conservantes.
[0111] Os xaropes e os elixires podem ser formulados com agentes adoçantes tais como glicerol, propileno glicol, sorbitol, aspartame ou sacarose e também podem conter um agente umectante, conservante, flavorizante e/ou corante.
[0112] As composições farmacêuticas também podem estar na forma de uma suspensão aquosa ou oleosa injetável estéril, que pode ser formulada de acordo com os procedimentos conhecidos usando um ou mais dos agentes dispersantes apropriados ou agentes umectantes de suspensão, que foram mencionados acima. Uma preparação injetável estéril também pode ser uma solução ou suspensão injetável estéril em um diluente ou solvente parenteralmente aceitáveis não tóxicos, por exemplo uma solução em 1,3-butanodiol.
[0113] As composições para a administração pela inalação podem estar na forma de um aerossol pressurizado convencional disposto para dispensar o ingrediente ativo como um aerossol que contém sólidos fina-mente divididos ou gotículas líquidas. Os propulsores de aerossol com- vencionais tais como hidrocarbonetos fluorados voláteis ou hidrocarbo- netos podem ser usados e o dispositivo de aerossol é convenientemente disposto para dispensar uma quantidade medida de ingrediente ativo.
[0114] Para mais informação sobre formulação o leitor é encaminhado ao Capítulo 25.2 no Volume 5 de Comprehensive Medicinal Chemistry (Corwin Hansch; Chairman of Editorial Board), Pergamon Press 1990.
[0115] A quantidade do ingrediente ativo que é combinado com um ou mais excipientes para produzir uma forma de dosagem única necessariamente variarão dependendo do hospedeiro tratado e da via particular de administração. Por exemplo, uma formulação intencionada para a administração aos seres humanos conterá no geral, por exemplo, de 0,5 mg a 4 g do agente ativo combinados com uma quantidade apropriada e conveniente dos excipientes que podem variar de cerca de 5 a cerca de 98 por cento em peso da composição total. A forma de dosagem unitária conterá no geral cerca de 1 mg a cerca de 500 mg de um ingrediente ativo. Para mais informação sobre a Vias de Adminis-tração e Regimes de Dosagem o leitor é encaminhado ao Capítulo 25.3 no Volume 5 de Comprehensive Medicinal Chemistry (Corwin Hansch; Chairman of Editorial Board), Pergamon Press 1990.
[0116] Além dos compostos da presente invenção, a composição farmacêutica desta invenção também podem conter ou ser co- administrada (simultânea, sequencial ou separadamente) com um ou mais medicamentos conhecidos selecionados de outras classes clinica-menteúteis de agentes antibacterianos (por exemplo, macrolídeos, quinolonas, β-lactamas ou aminoglicosídeos) e/ou outros agentes anti- infecciosos (por exemplo, um triazol antifúngico ou anfotericina). Estes podem incluir carbofenomas, por exemplo meropenem ou imipenem, para ampliar a eficácia terapêutica. Os compostos desta invenção também podem conter ou ser co-administrados com produtos de proteína bactericidas/que aumentam a permeabilidade (BPI) ou inibidores da bomba de fluxo para melhora a atividade contra a bactéria gram positiva e a bactéria resistente aos agentes bacterianos.
[0117] Como estabelecido acima o tamanho da dose requerida para o tratamento terapêutico ou profilático de um estado de doença particular será necessariamente variado dependendo do hospede a ser tratado, da via de administração e da severidade da doença a ser tratada. Preferivelmente uma dose diária na faixa de 1 a 50 mg/kg é utilizada. Consequentemente, a dosagem ótima pode ser determinada pelo médico que esteja tratando qualquer paciente particular.
[0118] Além do seu uso na medicina terapêutica, o composto da Fórmulas (I) e seus sais farmaceuticamente aceitáveis também úteis como ferramentas farmacológicas no desenvolvimento e padronização dos sistemas de teste in vitro e in vivo para a evolução dos efeitos de inibidores da DNA girase em animais de laboratório tais como gatos, cães, coelhos, macacos, ratos e camundongos, como parte da pesquisa quanto a novos agentes terapêuticos.
[0119] Se não comercialmente disponíveis, os materiais de partida necessários para os procedimentos tais como aqueles aqui descritos podem ser fabricados pelos procedimentos que são selecionados das técnicas químicas orgânicas padrão, técnicas que são análogas à síntese de compostos conhecidos, estruturalmente similares, ou técnicas que são análogas ao procedimento descrito ou aos procedimentos descritos nos Exemplos.
[0120] É mencionado que muitos dos materiais de partida para métodos sintéticos como aqui descritos são comercialmente disponíveis e/ou amplamente relatados na literatura científica, ou podem ser fabricados a partir dos compostos comercialmente disponíveis usando adaptações de processos relatados na literatura científica. O leitor é ainda encaminhado ao Advanced Organic Chemistry, 5a Edição, por Jerry March e Michael Smith, publicado por John Wiley & Sons 2001, para a orientação geral nas condições de reação e reagentes.
[0121] Os compostos da Fórmula (I) podem ser preparados em uma variedade de vias. Os processos mostrados abaixo ilustram um método para sintetizar os compostos da Fórmula (I) (em que o Anel A, W, X, Y e R1, a menos que de outro modo definidos, são como definidos acima). As reações são realizadas em solventes apropriados para os reagentes e materiais utilizados e são adequados para as transformações que são efetuadas. Também, na descrição dos métodos sintéticos descritos abaixo, deve ser entendido que todas as condições de reação propostas, incluindo escolha de solvente, atmosfera de reação, temperatura de reação, duração do experimento e procedimentos de trabalho, são escolhidos para serem as condições padrão para esta reação, que deve ser facilmente reconhecida por uma pessoa habilitada na técnica. É entendido por uma pessoa habilitada na técnica de síntese orgânica que a funcionalidade presente em várias porções da molécula deve ser compatível com os reagentes e reações propostas. Tais restrições aos substituintes, que são compatíveis com as condições de reação, estarão facilmente evidentes a uma pessoa habilitada na técnica e os métodos alternativos devem ser então usados. Os Esquemas e os Processos não são intencionados a apresentar uma lista exaustiva dos métodos para preparar os compostos da Fórmula (I); mais exatamente, as técnicas adicionais das quais o químico habilitado está ciente também podem ser usadas para a síntese dos compostos. As reivindicações não são intencionadas a serem limitadas às estruturas mostradas nos Esquemas e Processos.
[0122] Também será avaliado que em algumas das reações mostradas nos Esquemas e Processos aqui mencionados, pode ser necessário/desejável proteger qualquer um dos grupos sensitivos nos compostos. Os casos onde a proteção é necessária ou desejável são conhecidos por aqueles habilitados na técnica, como são métodos adequados para tal proteção. Os grupos de proteção convencionais podem ser usados de acordo com a prática padrão (para a ilustração ver T. W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, publicado por John Wiley and Sons, 1991) e como descrito acima.
[0123] O químico habilitado será capaz de usar e adaptar a informação contida e dada como referência dentro das referências acima e Exemplos anexos neste e também os Exemplos e Esquemas aqui, para obter materiais de partida e produtos necessários.
[0124] Em um aspecto, os compostos da Fórmula (I), ou sais destes farmaceuticamente aceitáveis, podem ser preparados pelo:
[0125] Processo A- reagir um composto da Fórmula (A1):
Figure img0016
Fórmula (A1) com o ácido barbitúrico:
Figure img0017
e depois disso se necessário: i) converter um composto da Fórmula (I) em um outro composto da Fórmula (I); ii) remover quaisquer grupos de proteção; e/ou iii) formar um sal farmaceuticamente aceitável.
[0126] Em um outro aspecto os compostos da Fórmula (Ib), que são os compostos da Fórmula (I) em que W é -O- ou -NH-, ou sais destes farmaceuticamente aceitáveis, podem ser preparados pelo:
[0127] Processo B - reagir um composto da Fórmula (A3):
Figure img0018
com um agente formador de anel adequado e depois disso se necessário: i) converter um composto da Fórmula (I) em um outro composto da Fórmula (I); ii) remover quaisquer grupos de proteção; e/ou iii) formar um sal farmaceuticamente aceitável, em que L é um grupo e partida, como debatido acima; e Q é selecionado de -O- e -NH-.
Processo A
[0128] A reação do Processo A pode ser realizado em uma ou duas etapas de reação separadas pela reação de um composto da Fórmula (A1) com um composto da Fórmula (A2) sob condições de reação de Knoevenagel padrão para formar olefina intermediária. Os solventes adequados para uma tal reação incluem álcoois tais como metanol, isopropanol e butanol, solventes de hidrocarboneto tais como tolueno e benzeno e solventes etéreos tais como dioxano e dimetoxietano. As temperaturas típicas podem variar de cerca de 60° C a cerca de 120° C. A reação de Knoevenagel pode ser caracterizada por uma base tal como trietilamina ou pirrolidina ou um sal orgânico tal como acetato de piperid- ínio. Muitas vezes sob as condições de reação, a olefina intermediária (Aduto de Knoevenagel) rearranja a um composto da Fórmula (A1), o rearranjo sendo devido a que é algumas vezes aludido como o “efeito da amina terciária.” Se o rearranjo não ocorre, a temperatura da reação pode ser aumentada e/ou solventes podem ser trocados por mais solventes polares tais como dimetilformamida e sulfóxido de dimetila. A temperatura de reação aumentada pode então variar de cerca de 70° C a cerca de 180° C.
Processo B
[0129] A reação mostrada para o Processo B pode ser conduzida em solventes apróticos tais como MeOH, EtOH ou IPA ou solventes etéreos tais como THF e dioxano ou solventes apróticos tais como DMF ou acetonitrila dependendo da natureza da base. As temperaturas de reação podem variar da temperatura ambiente até 130° C. Os exemplos ilustrativos do “agente formador de anel” incluem bases de carbonato tais como CsCO3 e Na2CO3, alcóxidos tais como NaOMe e NaOEt, aminas tais como trietilamina e DBU e bases de hidreto tais como NaH.
[0130] Esquema 1 descreve um procedimento pelo qual os compostos da Fórmula (A3) podem ser preparados.
Figure img0019
[0131] Os compostos da Fórmula (A5) podem ser reagidos com o ácido barbitúrico sob as condições descritas para a reação do Processo A, fornecendo um composto da Fórmula (A4). O composto da Fórmula (A3) pode ser obtido pela reação do composto da Fórmula (A4) com cloridreto de hidroxilamina ou hidrazina opcionalmente na presença de um catalisador ou reagente tal como acetato de sódio, bicarbonato de sódio, ou piridina nas temperaturas que variam da temperatura ambiente até 130° C em solventes adequados incluindo solventes apróticos tais como metanol ou etanol, solventes polares tais como DMF ou DMSO, solventes etéreos tais como THF ou dioxano e solventes aromáticos tais como tolueno ou piridina. Muitas vezes sob as condições de reação, os compostos intermediários A3 ciclizam os compostos da Fórmula A (W é O ou NH).
[0132] Esquema 2 descreve um processo pelo qual os compostos da Fórmula (A5) são preparados. O grupo de partida L1 tipicamente inclui halogênios tais como flúor, cloro ou bromo ou ésteres sulfônicos tais como trifluometanossulfonilóxi.
Figure img0020
[0133] Os compostos da Fórmula (A5) podem ser preparados dos compostos da Fórmula (A11) usando a síntese mostrada no Esquema 2. A redução do grupo ácido do composto da Fórmula (A11) para um álcool pode ser realizada usando agentes de redução típica tal como borano, boroidreto de sódio e iodo e cloroformiato de etila e boroidreto de lítio sob condições de redução padrão, fornecendo o composto da Fórmula (A10). A proteção do composto da Fórmula (A10) sob condições típicas com grupos de proteção do álcool padrão, incluindo grupos de proteção de diila tais como TBMS, fornecem o composto da Fórmula (A9). A porção R1-(CO) pode ser adicionada pela reação do composto da Fórmula (A9) com um composto da Fórmula (A7) sob condições básicas, fornecendo o composto da Fórmula (A6). Os grupos de partida típicos (designado por L2) adequados para uma tal reação incluem aminas tais como dimetilamina e (N-metóxi)-metilamina, álcoois tais como metanol ou etanol ou haletos tais como cloreto ou brometo. As bases adequadas para uma tal reação incluem alquillítios tais s-butillítio e n-butillítio e aminas tal uma diisopropilamina de lítio, hexametildi- silazina de lítio e tetrametilpiperidina de lítio. A oxidação do álcool do composto da Fórmula (A6) usando um agente de oxidação tal como MnO2, clorocromato de piridínio, periodona de Dess-Martin e DMF/cloreto de oxalila. O DMSO fornece o composto da Fórmula (A5).
[0134] Em qualquer uma das composições farmacêuticas, proces-sos,métodos, usos, medicamentos e características de fabricação mencionadas acima da presente invenção, qualquer uma das formas de realização alternativas dos compostos da invenção aqui descritos também se aplicam.
Exemplos
[0135] A invenção será descrita ainda com referência aos seguintes exemplos ilustrativos em que, a menos de que de outro modo estabelecido: (i) as temperaturas são dadas em graus Celsius (°C); as operações são realizadas na temperatura ambiente da sala ou temperatura ambiente, isto é, em uma faixa de 18 a 25° C; (ii) soluções orgânicas foram secadas em sulfato de magnésio anidro; a evaporação do solvente orgânico foi realizada usando um evaporador rotativo sob pressão reduzida (4,5 a 30 mmHg) com uma temperatura de banho de até 60° C; (iii) cromatografia significa cromatografia cintilante em gel de sílica; cromatografia de camada fina (TLC) foi realizada em placas de gel de sílica; (iv) no geral, o curso das reações foi seguido pela TLC ou cromatografia líquida/espectroscopia de massa (LC/MS) e tempos de reação são dados apenas para a ilustração; (v) os produtos finais tem espectros de ressonância magnética nuclear de próton (RMN) e/ou dados de espectros de massa satisfatórios; (vi) os rendimentos são dados para a ilustração e não são necessariamente aqueles que podem ser obtidos pelo desenvolvimento do processo diligente; as preparações foram repetidas se mais material foi requerido; (vii) quando fornecidos, os dados de RMN estão na forma de valores delta para prótons de diagnóstico principais, dados em parte por milhão (ppm) em relação ao tetrametilsilano (TMS) como um padrão interno, determinado a 300 MHz em DMSO-d6 a menos que de outro modo estabelecido; (viii) os símbolos químicos têm seus significados usuais; (ix) a razão de solvente foi dada em termos de volume: (x) um ISCO Combiflash refere-se à cromatografia cintilante em gel de sílica usando o sistema de separação de Isco Combiflash®: coluna cintilante de fase normal RediSep, taxa de fluxo, 30 a 40 ml/min; (xi) as seguintes abreviações podem ser usadas: BINAP 2,2’-bis(difenilfosfino)-1,1’-binaftila Boc2O anidrido de terc-butiloxicarbonila DAST trifluoreto de dietilaminoenxofre DCM diclorometano DIPEA N, N-diisopropiletilamina DMAc N,N-dimetilacetamida DMF N, N-dimetilformamida dppf 1,1’-bis(difenilfosfino)ferroceno DMAP 4-dimetilaminopiridina DMSO sulfóxido de dimetila ee excesso enantiomérico EtOAc acetato de etila Et2O éter dietílico GC cromatografia gasosa HATU hexafluorofosfato de O-(7-Azabenzotriazol-1-il)- N,N,N’,N’ -tetrametilurônio HPLC cromatografia líquida de alto desempenho hr horas LDA diisopropilamida de lítio mins minutos NMO 4-metilmorfolino-N-óxido NMP N-metilpirrolidona o/n durante a noite Pd2(dba)3 Tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio (0) iPrOH i-propanol rac. racêmico SEM 1-((2-(trimetilsilil)etóxi)metila TBME éter terc-butilmetílico TEA trietilamina TFA ácido trifluoroacético TFAA anidrido trifluoroacético THE tetraidrofurano TMS trimetil silila Tosila, Ts para-toluenossulfonila TPAP perrutenato de tetrapropilamônio Xantphos 9,9-dimetil-4,5-bis(difenilfosfino)xanteno
[0136] Naqueles casos em que um nome de composto inclui “rel,” como em, por exemplo, “(2R,4S,4aS)-rel-8-amino-11-fluoro-2,4-dimetil- 1,2,4,4a-tetraidro-2’H,6H-espiro[isoxazolo[4,5-g][1,4]oxazino[4,3-a] quinolino-5,5’-pirimidino]-2’,4’,6’(1’H, 3’H)-triona,” deve ser entendido que uma tal designação implica que o composto indicado está na forma de uma mistura racêmica. No exemplo indicado, o nome indica que o composto está na forma de uma mistura racêmica de dois enantiômeros: o enantiômero (2R,4S,4aS) e o enantiômero (2S,4R,4aR).
[0137] Adicionalmente, a representação estrutural de um enantiômero (2R,4S,4aS) precedido por um sinal “(±)”indica que o composto está presente na forma de uma mistura racêmica contendo o enantiômero (2R,4S,4aS) e o enantiômero (2S,4R,4aR) do composto. Por exemplo, a estrutura mostrada para o exemplo 1:
Figure img0021
indica que o composto do título está presente como uma mistura racêmica dos dois enantiômeros seguintes:
Figure img0022
[0138] Os exemplos são ilustrativas e não devem ser interpretados como limitantes do escopo da invenção como definidos pelas reivindicações.
Intermediário 1 Ácido 2-((2R,6S)-2,6-dimetil-morfolin-4-il)-3,4-difluoro- benzóico
[0139] A uma solução agitada de ácido 2,3,4-trifluorobenzóico (25,0 g, 142 mmol) em THF (250 ml), foi adicionada bis(trimetilsilil)amida de lítio (1M em THF, 156 ml, 156 mmol ) a -78° C sob atmosfera de nitrogênio e a solução agitada por 45 min. A esta foi adicionada uma solução pré-misturada de cis-2,6-dimetilmorfolina (17,4 ml, 142 mmol) e bis(trimetilsilil)amida de lítio (1 M em THF, 156 ml, 156 mmol) (que foi agitada por 45 minutos a -78° C, antes que a adição fosse feita) e a agitação continuada por 1 hora a -78° C. A mesma foi levada até a temperatura ambiente e a agitação continuada por um adicional de 12 horas. Os solventes foram evaporados e o resíduo dissolvido em acetato de etila, que foi lavado com HCl 1 N, água e a salmoura. A camada orgânica foi secada e concentrada para dar o composto do título como semi-sólido. Rendimento: 27,5 g, (72 %). MS (ES) M + H+: 271,2 para C13H15F2NO3 1H RMN (400 MHz - CDCl3) δ: 1,2 (s, 6H), 2,9 (d, 2H), 3,1 (d, 2H), 3,9 (m, 2H), 7,2 (s, 1 H), 7,3 (t, 1H), 8,1 (m, 1 H).
Intermediário 2 [2-((2R,6S)-2,6-dimetil-morfolin-4-il)-3,4-difluoro-fenil]- metanol
[0140] A uma solução esfriada com banho gelado e agitada de ácido 2-((2R,6S)-2,6-dimetil-morfolin-4-il)-3,4-difluoro-benzóico (Intermediário 1, 27,0 g, 99,6 mmol ) em THF (250 ml) foi adicionado boroidreto de sódio (12,56 g, 358,6 mmol) em pequenas porções, seguido por iodo (32,5 g, 139,4 mmol) em THF (250 ml). A adição foi realizada tal que a temperatura fosse mantida abaixo de 10° C. A mistura foi levada até a temperatura ambiente e submetida ao refluxo por 12 horas. A mesma foi esfriada e depois extinta com metanol (250 ml). os solventes foram evaporados e o resíduo tratado com NaOH 2 M (500 ml) por 2 horas. A camada aquosa extraída com acetato de etila (3 x 150 ml) e as fases orgânicas foram lavadas com água e a salmoura antes de serem secadas (Na2SO4) e concentradas para dar o composto do título como um sólido gomoso. MS (ES) MH+: 257,2 para C13H17F2NO2 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 1,24 (s, 6 H), 3,0 (d, 3 H), 3,1 (d, 2 H), 3,9 (m, 2 H), 4,78 (s, 2 H), 6,9 (d, 1 H), 7,0 (t, 1 H).
Intermediário 3 (2R,6S)-4-[6-({[terc-butil(difenil)silil]óxi}metil)-2,3- difluorofenil]-2,6- dimetilmorfolina
[0141] A uma solução esfriada com gelo e agitada de [2-((2R,6S)- 2,6-dimetil-morfolin-4-il)-3,4-difluorofenil]-metanol (Intermediário 2, 27,0 g, 105 mmol) em CH2Cl2 foi adicionado imidazol (8,5 g, 126 mmol) seguido por clorodifenilsilano de t-butila (30 ml, 115 mmol) em um período de 15 min. A mistura foi levada até a temperatura ambiente e agitada por 12 horas durante o que a tlc mostrou o desaparecimento do material de partida. A mistura de reação diluída com CH2Cl2 e lavada sucessivamente com HCl 1 N (l x 250 ml), água e a salmoura. A camada orgânica secada (Na2SO4), filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado em uma coluna cintilante em gel de sílica usando um gradiente de acetato de etila em éter de petróleo para dar o composto do título como um sólido branco. Rendimento: 45 g (94 %). MS (ES) MH+: 495,6 para C29H35F2NO2Si 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 1,1 (s, 15 H), 2,6 (d, 2 H), 2,8 (m, 2 H), 3,5 (t, 2 H), 4,7 (s, 2 H), 7,0 (q, 1 H); 7,3 (t, 1 H), 7,4 (m, 10 H).
Intermediário 4 5-(terc-butil-difenil-silaniloximetil)-4-((2R,6S)-2,6-dimetil- morfolin-4-il)-2,3-difluorobenzaldeído
[0142] A uma solução agitada de (2R,6S)-4-[6-({[terc-Butil- (difenil)silil]óxi}metil)-2,3-difluorofenil]-2,6-dimetilmorfolina (Intermediário 3, 15,0 g, 30,0 mmol) em THF (150 ml) foi adicionado sec-butillítio (1,4 M em cicloexano, 66,4 ml, 93 mmol) a -78° C sob uma atmosfera de nitrogênio. Depois de agitar por 1 hora nesta temperatura, DMF (3,4 ml, 45 mmol) foi adicionado às gotas tal que a temperatura foi mantida abaixo de -60° C. Depois de agitar for 1/2 hora, a mistura de reação tratada com a solução saturada aquosa de NH4Cl e a camada aquosa extraída com EtOAc (2 X 100 ml). As fases orgânicas combinadas foram secadas (Na2SO4), filtradas e concentradas. O resíduo foi purificado em uma coluna cintilante em gel de sílica usando um gradiente de acetato de etila em éter de petróleo para dar o composto do título como um sólido amarelo. MS (ES) MH+: 523,6 para C30H35F2NO3Si 1H RMN (400 MHz - CDCl3) δ: 1,1 (s, 15H), 2,8 (m, 4H), 3,4 (m, 2H), 4,6 (s, 2H), 7,3 (t, 4H), 7,4 (t, 2H), 7,6 (d, 4H), 7,8 (s, 1 H), 10,2 (s, 1 H).
Intermediário 5 1-{5-({[terc-butil(difenil)silil]óxi}metil)-4-[(2R,6S)-2,6- dimetilmorfolin -4-il]-2,3- difluorofenil}-N-hidroximetanimida
[0143] A uma solução esfriada em banho gelado e agitada de 5- (terc-Butil-difenil-silaniloximetil)-4-((2R,6S)-2,6-dimetil-morfolin-4-il)- 2,3-difluoro-benzaldeído (Intermediário 4, 9,1 g, 17 mmol) em THF foi adicionada DIPEA (4,5 ml, 26 mmol) seguida por cloridreto de hidroxilamina (1,3 g, 19 mmol) em um período de 15 min. A mistura foi levada até a temperatura ambiente e agitada por 12 horas. A mistura de reação foi diluída com CH2Cl2 e lavada sucessivamente com HCl 1 N (1 x 250 ml), água e a salmoura. A camada orgânica secada (Na2SO4), filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado em uma coluna cintilante em gel de sílica usando um gradiente de acetato de etila em éter de petróleo para dar o composto do título como um sólido branco. Rendimento: 8,9 g, (86 %). MS (ES) MH+: 539,6 para C30H36F2N2O3Si.
Intermediário 6 5-({[terc-butil(difenil)silil]óxi}metil)-4-[(2R,6S)-2,6- dimetilmorfolin-4-il]-2,3- difluorobenzonitrila
[0144] Uma mistura de (E)-1-{5-({[terc-butil(difenil)silil]óxi}- metil)- 4-[(2R,6S)-2,6-dimetilmorfolin-4-il]-2,3-difluorofenil}-N-hidróxi- metanimida (Intermediário 5, 8,0 g, 14,8 mmol) e anidrido acético (10 ml) foi agitada a 130° C por 12 horas. a mistura de reação esfriada até a temperatura ambiente e concentrada e o resíduo foi purificado em uma coluna cintilante em gel de sílica usando um gradiente de acetato de etila em éter de petróleo para dar o composto do título como um sólido amarelo. Rendimento: 6,5 g, (85 %). MS (ES) MH+: 521,2 para C30H34F2N2O2Si 1H RMN (300 MHz, CDCl3) δ: 1,1 (s, 6H), 1,3 (s, 9H), 2,8 (d, 2H), 2,9 (m, 2H), 3,5 (d, 2H), 4,7 (s, 2H), 7,3 (s, 1 H), 7,4 (s, 1 H), 7,6 (d, 1 H).
Intermediário 7 {3-amino-6-[(2R,6S)-2,6-dimetilmorfolin-4-il]-7-fluoro-1,2- benzisoxazol-5-il}metanol
[0145] A uma solução esfriada em banho gelado e agitada de 5- ({[terc-butil(difenil)silil]óxi}metil)-4-[(2R,6S)-2,6-dimetilmorfolin-4-il]-2,3- difluorobenzonitrila (Intermediário 6, 500 mg, 0,96 mmol) em DMF foi adicionado t-BuOK (161 mg, 1,4 mmol) seguido pelo ácido acetoidroxâmico (108 mg, 1,4 mmol). A mistura foi levada até a temperatura ambiente e agitada por 12 horas. A mistura de reação foi diluída com EtOAc e lavada sucessivamente com HCl 1 N (1 x 250 ml), água e a salmoura. A camada orgânica foi secada (Na2SO4), filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado em coluna cintilante em gel de sílica usando um gradiente de acetato de etila em éter de petróleo para dar o composto do título como um sólido branco. Rendimento: 200 mg, (70 %). MS (ES) MH+: 296,6 para C14H18FN3O3 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 1,1 (s, 6H), 2,8 (d, 2H), 2,9 (m, 2H), 3,6 (t, 2H), 4,7 (s, 2H), 5,3 (t, 1 H), 6,5 (s, 2H), 7,8 (d, 1 H).
Intermediário 8 3-amino-6-[(2R,6S)-2,6-dimetilmorfolin-4-il]-7-fluoro-1,2- benzisoxazol- 5-carbaldeído
[0146] A uma solução esfriada com gelo de {3-amino-6-[(2R,6S)- 2,6-dimetilmorfolin-4-il]-7-fluoro-1,2-benzisoxazol-5-il}metanol (Intermediário 7, 200 mg, 0,67 mmol) em mistura de CH2Cl2/CH3CN (4 ml, 1: 1 v/v) foi adicionado NMO (119 mg, 1,0 mmol) seguido por TPAP (23 mg, 0,06 mmol) e a mistura agitada por 2 horas na temperatura ambiente. A mistura de reação filtrada através de um leito de gel de sílica e lavada com EtOAc. A fase orgânica concentrada sob pressão reduzida para dar o composto do título como um sólido amarelo. Rendimento: 100 mg, (50 %). MS (ES) MH+: 294,6 para C14H16FN3O3.
Intermediário 9 1-{5-({[terc-butil(difenil)silil]óxi{metil)-4-[(2R,6S)-2,6- dimetilmorfolin -4-il]-2,3- difluorofenil}etanona
[0147] A uma solução agitada de (2R,6S)-4-[6-({[terc- Butil(difenil)silil]óxi}metil)-2,3-difluorofenil]-2,6-dimetilmorfolina (Intermediário 3, 15,0 g, 30,0 mmol) em THF (150 ml) foi adicionado sec-butillítio (1,4 M em cicloexano, 66,4 ml, 93 mmol) a -78° C sob uma atmosfera de nitrogênio. Depois de agitar por 1 hora, N-metóxi-N- metil- acetamida (3,4 ml, 45 mmol) foi adicionada e, depois de agitar por 1/2 hora a -78° C, a solução foi deixada atingir a temperatura ambiente com a agitação continuando por 12 horas. A mistura de reação tratada com a solução saturada aquosa de NH4Cl e a camada aquosa extraída por EtOAc (2 X 100 ml). As fases orgânicas foram combinadas, secadas (Na2SO4) e concentradas. O resíduo foi purificado em uma coluna cintilante em gel de sílica usando um gradiente de acetato de etila em éter de petróleo para dar o composto do título como um sólido amarelo. Rendimento: 13,2 g (82 %) MS (ES) MH+: 538,6 para C31H37F2NO3Si 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 1,1 (s, 15H), 2,8 (m, 4H), 3,4 (m, 2H), 4,6 (s, 2H), 7,3 (t, 4H), 7,4 (t, 2H), 7,6 (d, 4H), 7,8 (s, 1 H), 10,2 (s, 1 H).
Intermediário 10 1-[4-((2R,6S)-2,6-dimetil-morfolin-4-il)-2,3-difluoro-5- hidroximetil- fenil]-etanona
[0148] Uma mistura de 1-[5-(terc-butil-difenil-silaniloximetil)-4- ((2R,6S)-2,6-dimetil-morfolin-4-il)-2,3-difluoro-fenil]-etanona (Intermediário 9, 7,2 g, 28 mmol) e HCl 4 N em dioxano seco (75 ml) foi agitada a temperatura ambiente por 12 horas. A mistura de reação foi tratada com água fria (20 ml) e extraída com acetato de etila (3 x 50 ml). As fases orgânicas combinadas foram secadas (Na2SO4) e concentradas. O resíduo foi purificado em uma coluna cintilante em gel de sílica usando um gradiente de acetato de etila em éter de petróleo para dar o composto do título como um sólido amarelo. Rendimento: 3,4 g (42 %). MS (ES) MH+: 300 para C15H19F2NO3 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 1,1 (s, 15H), 2,5 (d, 2H), 2,7 (t, 2H), 2,8 (s, 2H), 4,7 (s, 2H), 5,2 (t, 1 H), 7,3 (t, 1 H), 7,4 (s, 10H).
Intermediário 11 5-acetil-2-((2R,6S)-2,6-dimetil-morfolin-4-il)-3,4-difluoro- benzaldeído
[0149] A uma solução esfriada com gelo de 1-[4-((2R,6S)-2,6- dimetil-morfolin-4-il)-2,3-difluoro-5-hidroximetil-fenil]-etanona (Intermediário 10, 3,2 g, 9,72 mmol) em mistura de CH2Cl2/CH3CN (20 ml, 1: 1 v/v) foi adicionado NMO (2,2 g, 19,44 mmol) seguido por TPAP (340 mg, 0,97 mmol) e a mistura agitada por 2 horas na temperatura ambiente. A mistura de reação filtrada através de leito de gel de sílica e lavada com EtOAc. A fase orgânica concentrada sob pressão reduzida para dar o composto do título como um sólido cristalino amarelo. Rendimento: 3,0 g (94 %). MS (ES) MH+: 298,2 para C15H17F2NO3 1H RMN (400 MHz, CDCl3): δ 1,2 (d, 6H); 2,1 (s, 3H), 3,0 (d, 2H), 3,1 (t, 2H), 3,8 (s, 2H), 5,1 (s, 2H), 7,6 (t 1 H), 10,2 (s, 1 H).
Intermediário 12 (2R,4S,4aS)-rel-8-acetil-9,10-difluoro-2,4-dimetil-1,2,4,4a- tetraidro-2’H,6H-espiro[1-4-oxazino[4,3-a]quinolino-5,5’-pirimidino]- 2’,4’,6’(1’H, 3’ H)-triona
[0150] A uma solução de 5-acetil-2-((2R,6S)-2,6-dimetil-morfolin- 4- il)-3,4-difluoro-benzaldeído (Intermediário 11, 3,0 g, 9,17 mmol) em IPA foi adicionado ácido barbitúrico (1,4 g, 11,00 mmol) e a mistura foi aquecida a 85° C por 12 horas. Os solventes foram evaporados e o resíduo foi purificado em alumina neutra usando um gradiente de metanol em CH2Cl2 para dar o composto do título como uma mistura racêmica na forma de um sólido branco amarelado. Rendimento: 3,0 g (75 %). MS (ES) MH+: 408,2 para C19H19F2N3O5 1H RMN (400 MHz - DMSO-d6) δ: 0,8 (d, 3H), 1,1 (d, 3H), 2,1 (s, 3H), 2,8 (d, 1 H), 3,0 (t, 1 H), 3,5 (d, 1 H), 3,6 (m, 1 H), 3,7 (d, 1 H), 3,9 (d, 1 H), 4,1 (d, 1 H), 7,2 (d, 1 H), 11,5 (s, 1 H), 11,8 (s,1 H).
[0151] Intermediários 13 até 15 foram preparados a partir dos materiais de partida indicados usando um método similar a aquele descrito para a síntese do Intermediário 12. Cada um foi obtido como uma mistura racêmica.
Intermediário 13 (2R,4S,4aS)-rel-9,10-difluoro-2,4-dimetil-8-(fenilcarbonil)- 1,2,4,4a-tetraidro-2’H,6H-espiro[1,4-oxazino[4,3-a]quinolino-5,5’- pirimidino]- 2’,4’,6’(1’H, 3’H)-triona
[0152] Material de partida: 2-[(2R,6S)-2,6-dimetilmorfolin-4-il]-3,4- difluoro-5- (fenilcarbonil)benzaldeído (Intermediário 26). MS (ES) MH+: 470,2 para C24H21F2N3O5 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ: 0,8 (d, 3H), 1,1 (d, 3H), 2,9 (d, 1 H), 3,1 (t, 1 H), 3,6 (m, 2H), 3,8 (m, 1 H), 3,9 (d, 1 H), 4,1 (d, 1 H), 7,1 (d, 1 H), 7,5 (m, 2H), 7,6 (m, 3H), 11,5 (s, 1 H), 11,8 (s,1 H):
Intermediário 14 (2R,4S,4aS)-rel-9,10-difluoro-2,4-dimetil-8-(piridin-2- ilcarbonil)-1,2,4, 4a-tetraidro-2’H,6H-espiro[1,4-oxazino[4,3-a]quinolino- 5,5’-pirimidino]-2’,4’,6’(1’H, 3’ H)-triona
[0153] Material de partida: 2-[(2R,6S)-2,6-dimetilmorfolin-4-il]-3,4- difluoro-5- (piridin-2-ilcarbonil)benzaldeído (Intermediário 27). MS (ES) MH+: 471,2 para C23H20F2N4O5
Intermediário 15 (2R,4S,4aS)-rel-8-(ciclopropilcarbonil)-9,10-difluoro-2,4- dimetil-1,2,4,- 4a-tetraidro-2’H,6H-espiro[1,4-oxazino[4,3-a]quinolino- 5,5’-pirimidino]-2’,4’,6’(1’ H, 3’ H)-triona
[0154] Material de partida: 5-(Ciclopropilcarbonil)-2-[(2R,6S)-2,6- dimetil- morfolin-4-il]-3,4-difluorobenzaldeído (Intermediário 28). MS (ES) MH+: 434,1 para C21H21F2N3O5
Intermediário 16 (2R,4S,4aS)-rel-9,10-difluoro-8-[(1 E)-N-hidroxietanimidoil]- 2,4-dimetila-1,2,4,4a-tetraidro-2’H,6H-espiro[1,4-oxazino[4,3- a]quinolino-5,5’-pirimidino]-2’,4’,6’(1’H, 3’ H)-triona
[0155] A uma solução de (2R,4S,4aS)-rel-8-acetil-9,10-difluoro-2,4 -dimetil-1,2,4,4a-tetraidro-2’H,6H-espiro[1,4-oxazino[4,3-a]quinolino- 5,5’-pirimidino]-2’,4’,6’(1’ H, 3’ H)-triona (Intermediário 12, 250 mg, 0,63 mmol) em MeOH, foi adicionado cloridreto de hidroxilamina (88 mg, 1,3 mmol) e a mistura aquecida até 85° C por 12 horas. Depois de esfriar até a temperatura ambiente, o solvente foi removido e o resíduo foi purificado por via de HPLC de fase normal (95: 5: Hexano: IPA) para dar o composto do título como uma mistura racêmica na forma de um sólido amarelo claro. Rendimento: 50 mg (20 %). MS (ES) MH+: 423,2 para C19H20F2N4O5 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ: 0,9 (d, 3H), 1,1 (d, 3H), 2,0 (d, 3H), 2,8 (d, 1 H), 3,0 (t, 1 H), 3,3 (d, 1 H), 3,6 (d, 1 H), 3,7 (t, 1 H), 3,8 (t, 1 H), 4,0 (d, 1 H), 4,1 (d, 2H), 6,8 (d, 1 H), 11,1 (s,1 H), 11,4 (s, 1 H), 11,8 (s, 1 H).
Intermediário 17 {5-({[terc-butil(difenil)silil]óxi}metil)-4-[(2R,6S)-2,6- dimetilmorfolin-4-il]-2,3- difluorofenil} (fenil)metanol
[0156] A uma solução agitada de (2R, 6S)-4-[6-({[terc-butil- (difenil)silil]óxi}metil)-2,3-difluorofenil]-2,6-dimetilmorfolina (Intermediário 3, 1 g, 2,0 mmol) em THF anidro (10 ml), s-butillítio (4,5 ml, 1,4 M em cicloexano, 6,3 mmol) foi adicionado e agitado por 2 horas a -78° C. Benzaldeído (685 mg, 0,0064 mmol) em THF (5 ml) foi adicionado às gotas e a solução foi agitada por um adicional de 1 hora. A mistura de reação foi extinta com solução saturada de cloreto de amônio e extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura e secada (Na2SO4) e o solvente foi removido. O resíduo foi purificado em uma cromatografia de coluna em gel de sílica usando gradiente de acetato de etil-éter de petróleo, fornecendo o composto do título. Rendimento: 1,1 g, (92 %) MS (ES) MH+: 602,2 para C36H41F2NO3Si
[0157] Intermediários 18 até 19 foram preparados a partir dos materiais de partida indicados usando um método similar a aquele descrito para a síntese do Intermediário 17. Cada um foi obtido como uma mistura racêmica.
Intermediário 18 {5-({[terc-butil(difenil)silil]óxi}metil)-4-[(2R,6S)-2,6- dimetilmorfolin- 4-il]-2,3- difluorofenil}(piridin-2-il)metanol
[0158] Material de partida: (2R, 6S)-4-[6-({[terc- butil(difenil)silil]óxi}metil)-2,3-difluorofenil]-2,6-dimetilmorfolina (Intermediário 3) e piridino-2- carboxaldeído. MS (ES) MH+: 603,2 para C35H40F2N2O3Si
Intermediário 19 {5-({[terc-butil(difenil)silil]óxi}metil)-4-[(2R,6S)-2,6- dimetilmorfolin-4-il]-2,3- difluorofenil}(ciclopropil)metanol
[0159] Material de partida: (2R, 6S)-4-[6-({[terc- butil(difenil)silil]óxi}metil)-2,3-difluorofenil]-2,6-dimetilmorfolina (Intermediário 3) e carboxaldeído de ciclopropila. MS (ES) MH+: 566,2 para C33H41F2NO3Si
Intermediário 20 {5-({[terc-butil(difenil)silil]óxi}metil)-4-[(2R,6S)-2,6- dimetilmorfolin- 4-il]-2,3-difluorofenil}(fenil)metanona
[0160] O NMO (428 mg, 0,0037 mmol) e TPAP (65 mg, 0,0002 mmol) foram adicionados a uma solução agitada de {5-({[terc-butil(di- fenil)silil]óxi}metil)-4-[(2R, 6S)-2,6-dimetilmorfolin-4-il]-2,3-difluoro- fenil}(fenil)metanol (Intermediário 17, 1,1 g, 0,002 mmol) em CH2Cl2: CH3CN (1: 1, 10 ml) 0° C. A mistura foi deixada aquecer até a temperatura ambiente com agitação por 12 horas. Os solventes foram removidos e o resíduo foi purificado em uma cromatografia de coluna em gel de sílica usando um gradiente de acetato de etil-éter de petróleo, fornecendo o composto do título. Rendimento: 1 g, (92 %) MS (ES) MH+: 600,2 para C36H39F2NO3Si
Intermediário 21 {5-({[terc-butil(difenil)silil]óxi}metil)-4-[(2R,6S)-2,6- dimetilmorfolin- 4-il]-2,3-difluorofenil}(piridin-2-il)metanona
[0161] O PCC (1,07 g, 0,005 mmol) foi adicionado a uma solução de {5-({[terc-butil(difenil)silil]óxi}metil)-4-[(2R,6S)-2,6-dimetil-morfolin-4- il]-2,3-difluorofenil}(piridin-2-il)metanol (Intermediário 18, 1,8 g, 0,002 mmol) em DMC anidro (15 ml) a 0° C e a mistura foi deixada agitar por 1 hora na temperatura ambiente. A mistura de reação foi filtrada e os solventes foram removidos sob vácuo e o resíduo foi purificado em cromatografia de coluna em gel de sílica usando um gradiente de acetato de etil-éter de petróleo, fornecendo o composto do título. Rendimento: 1,5 g (83 %).MS (ES) MH+: 603,2 para C35H40F2N2O3Si
[0162] Intermediário 22 foi preparado a partir dos materiais de partida indicados usando um método similar a aquele descrito para a síntese do Intermediário 21:
Intermediário 22 {5-({[terc-butil(difenil)silil]óxi}metil)-4-[(2R,6S)-2,6- dimetilmorfolin- 4-il]-2,3- difluorofenil}(ciclopropil)metanona
[0163] Material de partida: {5-({[terc-butil(difenil)silil]óxi}metil)-4- [(2R, 6S)-2,6-dimetilmorfolin-4-il]-2,3-difluorofenil}(ciclopropil)metanol (Intermediário 19). MS (ES) MH+: 564,2 para C33H39F2NO3Si
Intermediário 23 {4-[(2R,6S)-2,6-dimetilmorfolin-4-il]-2,3-difluoro-5- (hidroximetil)fenil} -(fenil)metanona
[0164] Fluoreto de terc-butil amônio (435 mg, 0,002 mmol) foi adicionado em pequenas porções a uma solução agitada de {5-({[terc- butil(difenil)silil]óxi}metil)-4-[(2R, 6S)-2,6-dimetilmorfolin-4-il]-2,3-di- fluorofenil}(fenil)metanona (Intermediário 20, 1 g, 0,002 mmol) em THF anidro (10 ml) a 0° C e a agitação foi continuada por 1 hora com o aquecimento até a temperatura ambiente. O solvente foi removido e o resíduo foi purificado em uma cromatografia de coluna em gel de sílica usando gradiente de acetato de etil-éter de petróleo, fornecendo o composto do título. Rendimento: 450 mg, (75 %) MS (ES) MH+: 362,2 para C20H21F2NO3
[0165] Os Intermediários 24 e 25 foram preparados a partir dos materiais de partida indicados usando um método similar a aquele descrito para a síntese do Intermediário 23:
Intermediário 24 {4-[(2R,6S)-2,6-dimetilmorfolin-4-il]-2,3-difluoro-5- (hidroximetil)fenil} -(piridin-2-il)metanona
[0166] Material de partida: {5-({[terc-butil(difenil)silil]óxi}metil)-4- [(2R, 6S)-2,6-dimetilmorfolin-4-il]-2,3-difluorofenil}(piridin-2-il)metanol (Intermediário 18). MS (ES) MH+: 363,2 para C19H20F2N2O3
Intermediário 25 ciclopropil{4-[(2R, 6S)-2,6-dimetilmorfolin-4-il]-2,3-difluoro-5- (hidróxi -metil)fenil}metanona
[0167] Material de partida: {5-({[terc-butil(difenil)silil]óxi}metil)-4-[(2R, 6S)- 2,6-dimetilmorfolin-4-il]-2,3-difluorofenil}(ciclopropil)metanona (Intermediário 22). MS (ES) MH+: 326,2 para C17H21F2NO3
Intermediário 26 2-[(2R,6S)-2,6-dimetilmorfolin-4-il]-3,4-difluoro-5- (fenilcarbonil)- benzaldeído
[0168] O NMO (295 mg, 0,0025 mmol) e TPAP (44 mg, 0,0001 mmol) foram adicionados a uma solução agitada de {4-[(2R, 6S)-2,6- dimetilmorfolin-4-il]-2,3-difluoro-5-(hidroximetil)fenil}(fenil)metanona (Intermediário 23, 450 mg, 0,001 mmol) em CH2Cl2: CH3CN anidro (1: 1, 10 ml) a 0° C e a mistura foi agitada por 12 horas com o aquecimento até a temperatura ambiente. os solventes foram removidos e o resíduo foi purificado em uma cromatografia de coluna em gel de sílica usando gradiente de acetato de etil-éter de petróleo, fornecendo o composto do título. Rendimento: 340 mg, (76 %) MS (ES) MH+: 360,2 para C20H19F2NO3
Intermediário 27 2-(2R, 6S)-2,6-cimetilmorfolin-4-il]-3,4-difluoro-5-(piridin-2- ilcarbonil) -benzaldeído
[0169] O PCC (297 mg, 0,002 mmol) foi adicionado a uma solução de {4-[(2R, 6S)-2,6-dimetilmorfolin-4-il]-2,3-difluoro-5-(hidroximetil)- fenil}(piridin-2-il)metanona (Intermediário 24, 500 mg, 0,001 mmol) em CH2Cl2 anidro (5 ml), a 0° C e a mistura foi agitada com o aquecimento até a temperatura ambiente por 1 hora. A mistura de reação foi filtrada, os solventes foram removidos e o resíduo foi purificado em cromatografia de coluna em gel de sílica usando gradiente de acetato de etil-éter de petróleo, fornecendo o composto do título. Rendimento: 350 mg, (70 %). MS (ES) MH+: 361,2 para C19H18F2N2O3
[0170] Intermediário 28 foi preparado a partir dos materiais de partida indicados usando um método similar a aquele descrito para a síntese do Intermediário 27:
Intermediário 28 5-(ciclopropilcarbonil)-2-[(2R,6S)-2,6-dimetilmorfolin-4-il]- 3,4-difluoro -benzaldeído
[0171] Material de partida: ciclopropil{4-[(2R, 6S)-2,6- dimetilmorfolin-4-il]- 2,3-difluoro-5- (hidroximetil)fenil}metanona (Intermediário 25). MS (ES) MH+: 324,2 para C17H19F2NO3
Intermediário 29 (2R,4S,4aS)-rel-9,10-difluoro-8-[(E)-(hidroxiimino)(fenil)metil]- 2,4-di- metil-1,2,4,4a-tetraidro-2’H,6H-espiro[1,4-oxazino[4,3-a]quinolino- 5,5’ -pirimidino]-2’,4’,6’(1’H, 3’ HHriona
[0172] Cloridreto de hidroxilamina (77 mg, 0,001 mmol) foi adicionado a uma solução de (2R,4S,4aS)-rel-9,10-difluoro-2,4-dimetil- 8-(fenilcarbonil)-1,2,4,4a-tetraidro-2’H,6H-espiro[1,4-oxazino[4,3-a]- quinolino-5,5’-pirimidino]-2’,4’,6’(1’H, 3’ H)-triona (Intermediário 13, 280 mg, 0,6 mmol) em metanol:piridina (1: 1, 3 ml) e a solução foi aquecida até 90° C por 12 horas. os solventes foram removidos e o resíduo foi submetido à cromatografia de coluna em gel de sílica usando um gradiente de acetato de etila em éter de petróleo para dar o composto do título como uma mistura racêmica. Rendimento: 120 mg (42 %). MS (ES) MH+: 485,2 para C24H22F2N4O5 1H RMN (400 MHz - DMSO-d6) δ: 0,8 (d, 3H), 1,2 (d, 3H), 2,8 (d, 1 H), 3,0 (m, 1 H), 3,4 (d, 1 H), 3,6 (m, 1 H), 3,7 (m, 1 H), 3,8 (d, 1 H), 4,0 (d, 1 H), 6,6 (d, 1 H), 7,4 (s, 5H), 11,5 (s, 2H).
[0173] Intermediários 30 e 31 foram preparados a partir dos materiais de partida indicados usando um método similar a aquele descrito para a síntese do Intermediário 29. Cada um foi obtido como uma mistura racêmica.
Intermediário 30 (2R,4S,4aS)-rel-9,10-difluoro-8-[(Z)-(hidroxiimino)(piridin-2- il)metil]- 2,4-dimetil-1,2,4,4a-tetraidro-2’H,6H-espiro[1,4-oxazino[4,3-a]- quinolino-5,5’-pirimidino]-2’,4’,6’(1’ H, 3’ H)-triona
[0174] Material de partida: (2R,4S,4aS)-rel-9,10-Difluoro-2,4- dimetil-8- (piridin-2-ilcarbonil)-1,2,4,4a-tetraidro-2’H,6H-espiro[1,4- oxazino[4,3-a]quinolino-5,5’-pirimidino]-2’,4’,6’(1’H,3’H)-triona (Intermediário 14). MS (ES) MH+: 486,3 para C23H21F2N5O5 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ: 0,8 (d, 3H), 1,1 (d, 3H), 2,9 (d, 1 H), 3,0 (m, 1 H), 3,4 (d, 1 H), 3,6 (m, 1 H), 3,7 (m, 1 H), 3,8 (d, 1 H), 4,0 (d, 1 H), 6,65 (d, 1 H), 7,3 (m, 1 H), 7,8 (m, 2H), 8,4 (d, 1 H), 11,5 (s, 1 H), 11,8 (s, 1 H), 11,8 (d, 1 H).
Intermediário 31 (2R,4S,4aS)-rel-8-[(E)-ciclopropil(hidroxiimino)metil]-9,10- difluoro-2,4 -dimetil-1,2,4,4a-tetraidro-2’H,6H-espiro[1,4-oxazino[4,3- a]quinolino-5,5’-pirimidino]-2’,4’,6’(1’H, 3’ H)-triona
[0175] Material de partida: (2R,4S,4aS)-rel-8-(Ciclopropilcarbonil)- 9,10-di- fluoro-2,4-dimetil-1,2,4,4a-tetraidro-2’H,6H-espiro[1,4-oxazino[4,3- a]- quinolino-5,5’-pirimidino]-2’,4’,6’(1’H, 3’ H)-triona (Intermediário 15). MS (ES) MH+: 449,1 para C21H22F2N4O5 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ: 0,3 (m, 1 H), 0,8 (d, 2H), 0,85 (d, 3H), 1,1 (d, 3H), 2,3 (m, 1 H), 2,9 (d, 1 H), 3,0 (m, 1 H), 3,3 (m, 1 H), 3,6 (m, 1 H), 3,7 (m, 1 H), 3,8 (d, 1 H), 4,0 (d, 1 H), 6,55 (d, 1 H), 11,1 (s, 3H).
Intermediário 32 1-(5-((terc-butildifenilsililóxi)metil)-4-((2R,6S)-2,6- dimetilmorfolino)-3-fluoro-2-(propan-2-ilidenoaminoóxi)fenil)etanona
[0176] A uma solução agitada de propan-2-ona oxima (913 mg, 12,50 mmol) em THF (15 ml) foi adicionado KOtBu (935 mg, 8,33 mmol) na temperatura ambiente. Depois de agitar por 45 minutos, 1- {5-({[terc-butil(difenil)silil]óxi}metil)-4-[(2R, 6S)-2,6-dimetilmorfolin-4-il]- 2,3-difluorofenil}etanona (Intermediário 9, 2240 mg, 4,17 mmol) dissolvida em 10 ml de THF foi adicionado. Depois de agitar por 3 horas a reação extinta com a solução aquosa saturada de cloreto de amônio e extraída com EtOAc. A camada orgânica foi secada (Na2SO4), filtrada e concentrada para dar o composto do título bruto (2,5 g). LCMS e RMN indicam > 90 % de pureza. usado na etapa seguinte sem nenhuma outra purificação. MS (ES): 591 (M + H) para C34H43FN2O4Si 1H RMN (300 MHz, CDCl3) δ ppm 1,0 - 1,1 (s e d, 15H), 2,0 (s, 3H), 2,1 (s, 3H), 2,5 - 2,95 (m, 7H), 3,3 - 3,6 (m, 2H), 4,7 (s, 2H), 7,3 - 7,5 (m, 6H), 7,55 - 7,8 (m, 5H).
Intermediário 33 (6-((2R,6S)-2,6-dimetilmorfolino)-7-fluoro-3- metilbenzo[d]isoxazol-5-il)metanol
[0177] A uma solução agitada de 1-(5-((terc-butildifenilsililóxi)- metil)-((2R,6S)-2,6-dimetilmorfolino)-3-fluoro-2-(propan-2-ilideno- aminoóxi)fenil)etanona (Intermediário 32, 77 mg, 0,13 mmol, o produto de reação bruto da reação acima) dissolvida em etanol (5 ml) foi tratada com 5 ml de HCl aquoso a 5 % a 75° C por 2 horas. A reação extinta com solução aquosa a 10 % de bicarbonato de sódio e extraída com EtOAc. A camada orgânica lavada com água, secada e concentrada. O resíduo purificado em uma coluna cintilante em gel de sílica (elução com 50 a 70 % de EtOAc em hexanos) para dar o composto do título (15 mg, 39 %). MS (ES): 295 (M + H) para C15H19FN2O3 1H RMN (300 MHz, CDCl3) δ ppm 1,2 (d, 6H), 2,5 (s, 3H), 2,8 - 3,2 (m, 5H), 3,7- 3,95 (m, 2H), 4,8 (s, 2H), 7,3 (s, 1 H).
Intermediário 34 6-((2R,6S)-2,6-dimetilmorfolino)-7-fluoro-3- metilbenzo[d]isoxazol-5- carbaldeído
[0178] A uma solução agitada de (6-((2R, 6S)-2,6-dimetil- morfolino)-7-fluoro-3-metilbenzo[d]isoxazol-5-il)metanol (Intermediário 33, 0,65 g, 2,21 mmol) em CH2Cl2 (30 ml) foi adicionado MnO2 (3,84 g, 44,17 mmol). Depois de agitar por 3 dias na temperatura ambiente MnO2 foi filtrado e lavado com CH2Cl2. O filtrado foi concentrado e secado para dar o composto do título (0,547 g, 85 %). MS (ES): 293 (M + H) para C15H17FN2O3 1H RMN (300 MHz, CDCl3) δ ppm 1,2 (d, 6H) 2,6 (s, 3H) 2,9 - 3,2 (m, 4H) 3,7 - 4,0 (m, 2H), 7,9 (s, 1 H), 10,4 (s, 1 H).
[0179] Intermediários 35 e 36 foram preparados a partir dos materiais de partida indicados usando um método similar a aquele descrito para a síntese do Intermediário 1:
Intermediário 35 Ácido 3-cloro-2-[(2R, 6S)-2,6-dimetilmorfolin-4-il]-4- fluorobenzóico
[0180] Materiais de partida: ácido 3-cloro-2,4-difluorobenzóico e cis-2,6- dimetilmorfolina. MS (ES) MH+: 288 para C13H15ClFNO3 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 1,1 (d, 6H), 2,5 (d, 2H), 3,1 (t, 2H), 3,4 (m, 2H), 6,9 (d, 1 H), 7,0 (t, 1 H), 13,2 (br, 1 H).
Intermediário 36 Ácido 2-((2R, 6R)-2,6-dimetilmorfolino)-3,4-difluorobenzóico
[0181] Materiais de partida: ácido 2,3,4-trifluorobenzóico e (2R,6R)-2,6- dimetilmorfolina (BASF). MS (ES) MH+: 272 para C13H15F2NO3 1H RMN (300 MHz, CDCl3) δ: 1,17 (d, 6H), 2,84 (dd, 2H), 3,20 (d, 2H), 3,86 - 4,19 (m, 2H), 7,14 - 7,40 (m, 1 H), 7,44 - 7,61 (m, 1 H), 14,14 (s, 1 H).
[0182] Intermediários 37 e 38 foram preparados a partir do material de partida indicado, I2 e NaBH4 usando um método similar a aquele descrito para a síntese do Intermediário 2:
Intermediário 37 {3-cloro-2-[(2R,6S)-2,6-dimetilmorfolin-4-il]-4- fluorofenil}metanol
[0183] Material de partida: ácido 3-cloro-2-[(2R, 6S)-2,6- dimetilmorfolin-4-il]-4-fluorobenzóico (Intermediário 35). MS (ES) MH+: 274 para C13H17ClFNO2 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 1,1 (d, 6H), 2,5 (d, 2H), 3,1 (t, 2H), 3,4 (m, 2H), 4,78 (s, 2H), 6,9 (d, 1 H), 7,0 (t, 1 H).
Intermediário 38 (2-((2R, 6R)-2,6-dimetilmorfolino)-3,4-difluorofenil)metanol
[0184] Material de partida: ácido 2-((2R, 6R)-2,6-dimetilmorfolino)- 3,4-di- fluorobenzóico (Intermediário 36). MS (ES) MH+: 258 para C13H17F2NO2 1H RMN (300 MHz, CDCl3) δ: ppm 1,32 (d, 6H), 2,73 - 3,41 (m, 4H), 4,00 - 4,29 (m, 2H), 4,60 - 4,89 (m, 2H), 6,78 - 7,19 (m, 2H).
Intermediário 39 1-(dimetoximetil)-2,3,4-trifluorobenzeno
[0185] Uma solução de 2,3,4-trifluorobenzaldeído (25 g, 156,16 mmol), 2,2-dimetoxipropano (58,1 ml, 468,48 mmol) e ácido 4-metil- benzenossulfônico (0,269 g, 1,56 mmol) foi agitada na temperatura ambiente durante a noite. A mistura de reação diluída com éter e lavada sucessivamente com a solução aquosa de bicarbonato de sódio, água e a salmoura. A camada orgânica secada em sulfato de sódio e concentrada. O resíduo foi destilado sob alto vácuo para dar o composto do título (23,07 g, 71,7 %). 1H RMN (300 MHz, CDCl3) δ: 3,36 (s, 6H), 5,54 (s, 1 H), 6,8 - 7,1 (m, 1 H), 7,1 - 7,4 (m, 1 H).
Intermediário 40 Ácido 3-((2R, 6S)-2,6-dimetilmorfolino)-5-fluoropicolínico
[0186] Uma solução do ácido de 3,5-difluoropicolínico (20,5 g, 128,86 mmol), cis-2,6-dimetilmorfolina (63,5 ml, 515,43 mmol) e DIEA (45,0 ml, 257,72 mmol) em THF (200 ml) foi agitada na temperatura ambiente por 3 dias. A mistura foi diluída com EtOAc e extraída 3 vezes com Na2CO3 aquoso. A camada aquosa foi acidificada com HCl 1 N para levar o pH até cerca de 3 e depois foi saturada com NaCl antes de ser extraída 10 vezes com EtOAc. As camadas de EtOAc foram secadas (MgSO4) e o solvente foi removido para dar 33,5 g do produto como um sólido. MS (ES) (M - H)-: 253 para C12H15FN2O3. 1H RMN (DMSO-d6): 1,1 (d, 6H), 2,5 (m, 2H), 3,2 (d, 2H), 3,7 (m 2H), 7,5 (d, 1 H), 8,1 (s, 1 H), 13,3 (s, amplo, 1 H).
Intermediário 41 (3-((2R,6S)-2,6-dimetilmorfolino)-5-fluoropiridin-2-il)metanol
[0187] Cloroformiato de etila (4,04 ml, 42,05 mmol) foi adicionado a uma solução de ácido 3-((2R, 6S)-2,6-dimetilmorfolino)-5-fluoro- picolínico (Intermediário 40, 8,91 g, 35,04 mmol) e TEA (5,86 ml, 42,05 mmol) esfriada em um banho gelado. Depois da conclusão da adição, a mistura de reação foi deixada aquecer até a temperatura ambiente com agitação por 1 hora. Boroidreto de lítio (1,985 g, 91,11 mmol) foi adicionado às porções e a mistura foi agitada por 1 hora. A mistura foi extinta primeiro com a água e depois com HCl 1 N. A mesma foi depois absorvida em EtOAc e Na2CO3 aquoso. A camada orgânica foi separada e lavada com salmoura. As camadas aquosas combinadas foram extraídas com EtOAc 3 vezes, cada extrato sendo lavado com salmoura. As camadas de EtOAc combinadas foram secadas (MgSO4) e concentradas para dar um óleo que solidificou lentamente. O resíduo foi recristalizado a partir de cicloexano para dar o produto como um sólido branco. O líquido precursor foi concentrado e o resíduo foi submetido à cromatografia em gel de sílica (100 % de CH2Cl2 seguido pela elução do gradiente a 50 % de EtOAc em CH2Cl2) para dar o produto adicional como um sólido branco. Total rendimento de 5,6 g. MS (ES) MH+: 241 para C12H17FN2O2. 1H RMN (DMSO-d6): 1,1 (d, 6H), 2,4 (t, 2H), 3,1 (d, 2H), 3,7 - 3,8 (m, 2H), 4,5 (d, 2H), 5,1 (t, 1 H), 7,4 (d, 1 H), 8,2 (s, 1 H).
[0188] Intermediários 42 a 44 foram preparados a partir do material de partida indicado e t-butil cloro difenilsilano usando um método similar a aquele descrito para a síntese do Intermediário 3:
Intermediário 42 (2R, 6S)-4-[6-({[terc-butil(difenil)silil]óxi}metil)-2-cloro-3- fluorofenil]- 2,6-dimetilmorfolina
[0189] Material de partida: {3-cloro-2-[(2R, 6S)-2,6-dimetilmorfolin- 4-il]-4-fluorofenil}metanol (Intermediário 37). MS (ES) MH+: 496 para C29H35F2NO2Si 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 1,0 (s, 15H), 1,1 (s, 9H), 2,5 (d, 2H), 3,1 (t, 2H), 3,4 (m, 2H); 4,7 (s, 2H), 7,0 (t, 1 H), 7,3 (t, 1 H), 7,4 (m, 10H).
Intermediário 43 (2R, 6R)-4-(6-((terc-butildifenilsililóxi)metil)-2,3-difluorofenil)- 2,6-di- metilmorfolina
[0190] Material de partida: (2-((2R,6R)-2,6-dimetilmorfolino)-3,4- difluorofenil) -metanol (Intermediário 38). MS (ES) MH+: 496 para C29H35F2NO2Si 1H RMN (300 MHz, CDCl3) δ: 1,04 (d, 6H) 1,09 (s, 9H), 2,44 - 2,77 (m, 2H), 2,82 - 3,15 (m, 2H), 3,72 - 4,03 (m, 2H), 4,62 - 4,93 (m, 2H), 6,91 - 7,12 (m, 1 H), 7,29 - 7,52 (m, 7H), 7,57 - 7,76 (m, 4H).
Intermediário 44 (2R, 6S)-4-(2-((terc-Butildifenilsililóxi)metil)-5-fluoropiridin-3- il)-2,6-di -metilmorfolina
[0191] Material de partida: (3-((2R, 6S)-2,6-dimetilmorfolino)-5- fluoropiridin- 2-il)metanol (Intermediário 41). MS (ES) MH+: 479 para C28H35FNO2Si. 1H RMN (CDCl3): δ 1,0 (s, 9H), 1,15 (d, 6H, 2,4 (t, 2H), 3,0 (d, 2H), 3,6 - 3,7 (m, 2H), 4,8 (s, 2H), 7,0 (d, 1 H), 7,4 (m, 6H), 7,7 (m, 4H), 8,2 (s, 1 H).
Intermediário 45 (2R,6S)-4-(2-((terc-butildifenilsililóxi)metil)-4-cloro-5- fluoropiridin-3- il)-2,6-dimetilmorfolina
[0192] Uma solução de diisopropilamina (3,51 ml, 24,65 mmol) em THF (30 ml) foi esfriada em um banho de gelo seco-acetona. Uma solução de n-butillítio (2,5 M em hexanos, 9,28 ml, 23,20 mmol) foi adicionada e a mistura foi aquecida até 0° C e resfriada em um banho de gelo seco-acetona. A solução foi adicionada à uma segunda solução de (2R, 6S)-4-(2-((terc-butildifenilsililóxi)metil)-5-fluoropiridin3- il)-2,6- dimetilmorfolina (Intermediário 44, 6,94 g, 14,50 mmol) em THF (30 ml) esfriada em um banho de gelo seco-acetona. A mistura foi agitada por 45 minutos antes que a solução fosse transferida via cânula para uma solução de hexacloroetano (2,79 ml, 24,65 mmol) em 60 ml de THF também esfriada em um banho de gelo seco-acetona. A mistura foi deixada aquecer até a temperatura ambiente antes de ser diluída com EtOAc e lavada com água e a salmoura. As camadas aquosas combinadas foram extraídas mais uma vez com EtOAc, que foi lavado com salmoura. A secagem (MgSO4) dos extratos de EtOAc combinados e a remoção do solvente deu um sólido gomoso que foi submetido à cromatografia em gel de sílica (50 % de hexanos em CH2Cl2 seguido pela elução do gradiente até 100 % de CH2Cl2) para produzir o produto como um óleo que solidificou lentamente (5,26 g rendimento). MS (ES) MH+: 513 para C28H34ClFN2O2Si. 1H RMN (CDCl3): δ 1,0 (s, 9H), 1,15 (d, 6H, 2,4 (t, 2H), 3,0 (d, 2H), 3,6 - 3,7 (m, 2H), 4,8 (s, 2H), 7,0 (d, 1 H), 7,4 (m, 6H), 7,7 (m, 4H), 8,2 (s, 1 H).
Intermediário 46 Ácido 2,4-difluoro-3-metilbenzóico
[0193] A uma solução agitada de diisopropilamina (1,7 g, 16,4 mmol) em THF solução de 2,6 M de n-BuLi (1,1 g, 16,4 mmol) foi adicionada a -30° C e a mistura foi agitada por uma hora na mesma temperatura. A esta mistura uma solução de ácido 2,4-difluorobenzóico (1,0 g, 6,3 mmol) em THF foi adicionada lentamente a -78° C, seguida pelo iodeto de metila (2,2 g, 15,7 mmol) e o mesmo foi agitado por mais 2 horas na mesma temperatura e deixado atingir a temperatura ambiente. A mistura de reação foi tratada com a solução saturada aquosa de NH4Cl e a camada aquosa extraída com acetato de etila (3 x 25 ml). As fases orgânicas foram combinadas e secadas em sulfato de sódio anidro. Depois da remoção do solvente, o resíduo foi purificado em uma coluna cintilante em gel de sílica usando um gradiente de acetato de etila em éter de petróleo para dar o produto como um sólido branco. Rendimento: 0,77 g (70 %) MS (ES) MH+: 172 para C8H6F2O2 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 2,2 (s, 3H), 7,0 (m, 1 H), 7,9 (m, 1 H).
Intermediário 47 3-cloro-2-[(2R, 6S)-2,6-dimetilmorfolin-4-il]-4-fluorobenzoato de metila
[0194] A uma solução agitada de ácido 3-cloro-2-[(2R, 6S)-2,6- dimetilmorfolin-4-il]-4-fluorobenzóico (Intermediário 35, 10,0 g, 34,8 mmol) em metanol (50 ml) foi adicionado H2SO4 concentrado (1 ml) e a solução foi submetida ao refluxo por 12 horas. A mistura de reação foi concentrada e diluída com EtOAc (100 ml). A camada orgânica lavada com H2O (2 x 20 ml), secada em sulfato de sódio anidro e concentrada. O resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna com acetato de etil-éter de petróleo para dar o produto como um sólido. Rendimento: 9,0 g (86 %) MS (ES) MH+: 303 para C14H17ClFNO3.
Intermediário 48 terc-butildifenil(2,3,4-trifluorobenzilóxi)silano
[0195] terc-Butilclorodifenilsilano (8,86 ml, 34 mmol) foi adicionado lentamente por intermédio de seringa a uma solução de (2,3,4- trifluorofenil)metanol (5,0 g, 31 mmol) e imidazol (2,53 g, 37,2 mmol) em CH2Cl2 (30 ml) esfriada em um banho gelado. As mistura aquecidas até a temperatura ambiente e agitadas durante a noite. O solvente foi removido e o resíduo foi particionado entre Et2O e a água. O Et2O foi separado e lavado com salmoura e as camadas aquosas combinadas foram extraídas mais duas vezes com Et2O, que foi lavado com salmoura. A secagem (MgSO4) e a remoção do solvente deram, um óleo que foi submetido à cromatografia em gel de sílica (50 % de CH2Cl2 em hexanos seguido pela elução do gradiente até 100 % de CH2Cl2) para isolar um óleo que solidificou lentamente para produzir 11,9 g (96 %) de um sólido branco. 1H RMN: δ 7,7 (m, 4H), 7,4 (m, 6H), 7,3 (m, 1 H), 7,0 (m, 1 H), 4,8 (s, 1 H), 1,1 (s, 9H).
Intermediário 49 N-metóxi-N,1-dimetil-1H-1,2,4-triazol-5-carboxamida
[0196] Uma mistura de 1-metil-1H-1,2,4-triazol (3,15 ml, 55,56 mmol) e cloreto de metóxi(metil)carbâmico (7,55 g, 61,11 mmol) em acetonitrila (60 ml) foi esfriada em um banho gelado antes da adição de TEA (8,52 ml, 61,11 mmol). A mistura foi deixada aquecer lentamente até a temperatura ambiente e foi depois agitada durante a noite. O material foi diluído com éter e os sólidos foram filtrados e bem enxaguados com o éter. O filtrado foi concentrado e o resíduo foi absorvido em éter. Os sólidos insolúveis foram separados por filtração e enxaguados bem com o éter adicional. O filtrado foi concentrado para dar e óleo que foi submetido à cromatografia em gel de sílica (100 % de CH2Cl2 seguido pela elução do gradiente a 40 % de EtOAc em CH2Cl2) para produzir o produto como um óleo que solidificou lentamente. 6,13 g (65 % de rendimento). MS ES+ (MH): 171 1H RMN (300 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ ppm 3,4 (br. s., 3H) 3,9 (s, 3H) 4,1 (br. s., 3H) 7,9 (s, 1 H).
Intermediário 50 N-metóxi-N-metilpirazino-2-carboxamida
[0197] A um frasco de fundo redondo de 500 ml, ácido pirazino-2- carboxílico (58 g, 467,37 mmol) foi colocado em suspensão em CH2Cl2 seco (250 ml): cloreto de oxalila (50,1 ml, 560,85 mmol) foi adicionado junto com umas poucas gotas de DMF e a mistura foi agitada na temperatura ambiente por 12 horas. Cloridreto de N,O- dimetilidroxilamina (54,7 g, 560,85 mmol) foi adicionado e a mistura resultante foi esfriada até 5° C. Trietilamina (195 ml, 1402,12 mmol) foi adicionada por intermédio de um funil de gotejamento e a mistura de reação foi agitada na temperatura ambiente por 30 minutos antes de ser filtrada. A torta do filtro foi lavada com EtOAc e o filtrado combinado foi lavado com bicarbonato de sódio saturado e a salmoura, concentrado até um óleo e secado sob alto vácuo para dar o produto desejado (72g). MS (ES) MH+: 168 para C7H9N3O2
Intermediário 51 6-cloro-N-metóxi-N-metilpirazino-2-carboxamida
[0198] A um frasco de fundo redondo e 100 ml, ácido 6- cloropirazino-2-carboxílico (1 g, 6,31 mmol) foi colocado em suspensão em CH2Cl2 seco (30 ml). Cloreto de oxalila (3,78 ml, 7,57 mmol) foi adicionado junto com umas poucas gotas de DMF, a mistura foi agitada na temperatura ambiente por 12 horas, o cloridreto de N,O- dimetil hidroxilamina (0,800 g, 8,20 mmol) foi adicionado, a mistura resultante foi esfriada até 5° C, a TEA (2,64 ml, 18,92 mmol) foi adicionada por intermédio de um funil de gotejamento, a mistura de reação foi agitada na temperatura ambiente por 30 minutos, filtrada e a torta do filtro foi lavada com EtOAc, o filtrado combinado foi lavado com bicarbonato de sódio saturado e a salmoura, concentrado até um óleo, purificado em gel de sílica com Solventes de Hexanos/EtOAc para dar o produto (1,06 g). MS (ES) MH+: 202 para C7H8ClN3O2
[0199] Intermediários 52 a 55 foram preparados a partir dos materiais de partida indicados usando um método similar a aquele descrito para a síntese do Intermediário 50:
Intermediário 52 N-metóxi-N-metil-5-morfolinopirazino-2-carboxamida
[0200] Material de partida: ácido 5-morfolinopirazino-2-carboxílico MS (ES) MH+: 253 para C11H16N4O3
Intermediário 53 3-cloro-N-metóxi-N-metilpirazino-2-carboxamida
[0201] Material de partida: ácido 3-cloropirazino-2-carboxílico MS (ES) MH+: 202 para C7H8ClN3O2
Intermediário 54 5-cloro-N-metóxi-N-metilpirazino-2-carboxamida
[0202] Material de partida: ácido 5-cloropirazino-2-carboxílico
Intermediário 55 N,6-Dimetóxi-N-metilpirazino-2-carboxamida
[0203] Material de partida: ácido 6-metoxipirazino-2-carboxílico MS (ES) MH+: 198 para C8H11N3O3
Intermediário 56 2-(metóxi(metil)amino)-2-oxoacetato de etila
[0204] A uma solução de cloridreto de N,O-dimetilidroxilamina (10 g, 102,52 mmol) e clorooxoacetato de etila (13,77 ml, 123,02 mmol) em diclorometano (163 ml) a 0° C foi adicionada trietilamina (28,6 ml, 205,04 mmol) às gotas. A reação foi agitada na temperatura ambiente por 1,5 hora. A reação foi extinta com 20 ml de metanol e depois concentrada. O sólido resultante foi triturado com THF e filtrado. O filtrado foi concentrado. O resíduo foi destilado a vácuo bulbo a bulbo. Em aproximadamente 85° C as impurezas foram coletadas e depois descartadas. O composto do título foi coletado em aproximadamente 120° C como um óleo puro (11,6 g, 72,0 mmol, 70,2 %). MS (ES) MH+: 162 por C6H11NO4 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,27 (t, 3H) 3,17 (s, 3H) 3,70 (s, 3H) 4,29 (q, 2H)
Intermediário 57 Ácido 2,4-difluoro-5-[hidróxi( 1,3-tiazol-2-il)metil]-3- metilbenzóico
[0205] Uma solução de 1,9 M de n-BuLi (3,8 ml, 7,2 mmol) em hexanos foi adicionada a -30° C a uma solução agitada de 2,2,6,6- tetra- metilpiperidina (1,2 g, 9,0 mmol) em THF e a mistura foi agitada por uma hora na mesma temperatura. Depois de esfriar até -78° C, uma solução de ácido 2,4-difluoro-3-metilbenzóico (Intermediário 46, 0,5 g, 3,0 mmol) em THF foi adicionada lentamente e a mistura foi agitada for mais 2 horas na mesma temperatura. A esta mistura, uma solução de triazol-2-carboxaldeído (0,8 g, 7,2 mmol) em THF foi adicionada às gotas em um período de 10 mins e a mistura foi levada até a temperatura ambiente. A mistura de reação foi extinta com ácido clorídrico 1,5 N e a camada orgânica foi separada, a camada aquosa foi extraída com acetato de etila (3 x 10 ml) e a camada orgânica combinada foi secada em sulfato de sódio. A remoção do solvente produziu o composto do título como produto incolor. Rendimento: 0,42 g (51 %). MS (ES) MH+: 285 para C12H9F2NO3S
[0206] Intermediário 58 foi preparado a partir dos materiais de partida indicados usando um método similar a aquele descrito para a síntese de ácido 2,4- difluoro-5-[hidróxi(1,3-tiazol-2-il)metil]-3- metilbenzóico (Intermediário 57):
Intermediário 58 Ácido 2,4-difluoro-3-metil-5-(pirazin-2-ilcarbonil)benzóico
[0207] Materiais de partida: ácido 2,4-difluoro-3-metilbenzóico (Intermediário 46) e N-metóxi-N-metilpirazino-2-carboxamida. MS (ES) MH+: 278 para C13H8F2N2O3 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 2,1 (s, 3H), 7,8 (t, 1 H), 8,8 (s, 1 H), 8,9 (t, 1 H), 9,3 (d, 1 H), 13,6 (s, 1 H).
Intermediário 59 Ácido 2,4-difluoro-3-metil-5-(1,3-tiazol-2-ilcarbonil)benzóico
[0208] Uma mistura agitada do ácido 2,4-difluoro-5-[hidróxi- (pirazin-2-il)metil]-3-metilbenzóico (Intermediário 57, 0,43 g, 1,5 mmol) em 1,4-dioxano (10 ml), MnO2 (0,65 g, 7,4 mmol) foi submetida ao refluxo por 5 horas. A mistura de reação foi esfriada até a temperatura ambiente e filtrada através de celite e o solvente foi removido por vácuo para produzir o produto. Rendimento: 0,4 g (95 %). MS (ES) MH+: 283 para C12H7F2NO3S
Intermediário 60 Ácido 2-(2R, 6S)-2,6-dimetilmorfolin-4-il]-4-fluoro-3-metil-5- (1,3-tiazol -2-ilcarbonil)benzóico
[0209] Em um tubo selado, uma mistura de ácido 2,4-difluoro-3- metil-5-(1,3-tiazol-2-ilcarbonil)benzóico (Intermediário 59, 0,4 g, 1,4 mmol), cis-2,6-dimetilmorfolina (0,25 g, 2,1 mmol) e diisopropiletil- amina (0,55 g, 4,2 mmol) em acetonitrila (1 ml) foram aquecidos a 90° C durante a noite. os solventes foram removidos sob vácuo e o resíduo foi absorvida em acetato de etila, que foi lavado com ácido clorídrico 1,5 N e secado em sulfato de sódio. A remoção de acetato de etila produziu o produto bruto que foi purificado pela cromatografia de coluna em gel de sílica (eluente: metanol a 3 % em clorofórmio) para produzir o produto. Rendimento: 0,31 g (58 %). MS (ES) MH+: 378,2 para C18H19FN2O4S
[0210] Intermediário 61 foi preparado a partir dos materiais de partida indicados usando um método similar a aquele descrito para a síntese de ácido 2-[(2R, 6S)-2,6-dimetilmorfolin-4-il]-4-fluoro-3-metil-5- (1,3-tiazol-2-il- carbonil)benzóico (Intermediário 60):
Intermediário 61 Ácido 2-[(2R, 6S)-2,6-dimetilmorfolin-4-il]-4-fluoro-3-metil-5- (pirazin- 2-ilcarbonil)benzóico
[0211] Material de partida: ácido 2,4-difluoro-3-metil-5-(pirazin-2- ilcarbonil)- benzóico Intermediário 58). MS (ES) MH+: 383 para C19H20FN3O4 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ: 1,2 (d, 6H), 2,5 (s, 3H), 3,0 (d, 2H), 3,2 (t, 2H), 3,9 (m, 2H), 8,5 (d, 1 H), 8,6 (t, 1 H), 8,8 (d, 1 H), 9,3 (s, 1 H).
Intermediário 62 {5-({[terc-butil(difenil)silil]óxi}metil)-3-cloro-4-[(2R, 6S)-2,6- dimetl-morfolin-4-il]-2-fluorofenil}(piridin-2-il)metanol
[0212] A uma solução agitada de (2R, 6S)-4-[6-({[terc-butil- (difenil)silil]óxi}metil)-2-cloro-3-fluorofenil]-2,6-dimetilmorfolina (Intermediário 42, 2,0 g, 3,9 mmol) em THF anidro (10 ml), sec-Butil lítio (1,4 M em cicloexano, 2,1 eq) foi adicionado e a solução foi agitada por 1/2 hora a -78° C. Piridino-2-carbaldeído (0,74 ml, 7,8 mmol) em THF (5 ml) foi adicionado às gotas e a solução foi agitada por um adicional de 1 hora. A mistura de reação foi extinta com solução saturada de cloreto de amônio e extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura e secada em sulfato de sódio anidro. O solvente foi removido sob vácuo e o resíduo foi purificado em cromatografia de coluna em gel de sílica usando gradiente de acetato de etil-éter de petróleo para obter o produto. Rendimento: 900 mg, (37 %) MS (ES) MH+: 619 para C35H40ClFN2O3Si;
[0213] Intermediários 63 a 70 foram preparados a partir dos materiais de partida indicados usando um método similar a aquele descrito para a síntese do Intermediário 62:
Intermediário 63 {5-({[terc-butil(difenil)silil]óxi}metil)-3-cloro-4-[(2R, 6S)-2,6- dimetil- morfolin-4-il]-2-fluorofenil}(1,3-tiazol-5-il)metanol
[0214] Materiais de partida: (2R, 6S)-4-[6-({[terc- butil(difenil)silil]óxi}metil)- 2-cloro-3-fluorofenil]-2,6-dimetilmorfolina (Intermediário 42), 1,3-tiazol -5-carbaldeído e 2,2,6,6- tetrametilpiperideto de lítio. MS (ES) MH+: 625 para C33H38ClFN2O3Si;
Intermediário 64 {5-({[terc-butil(difenil)silil]óxi}metil)-3-cloro-4-[(2R, 6S)-2,6- dimetil- morfolin-4-il]-2-fluorofenil}(piridin-4-il)metanol
[0215] Materiais de partida: (2R, 6S)-4-[6-({[terc- butil(difenil)silil]óxi}metil)- 2-cloro-3-fluorofenil]-2,6-dimetilmorfolina (Intermediário 42), 4-piridina carbaldeído e 2,2,6,6-tetrametilpiperideto de lítio. MS (ES) MH+: 619 para C35H40ClFN2O3Si;
Intermediário 65 {5-({[terc-butil(difenil)silil)óxi{metil)-3-cloro-4-[(2R, 6S)-2,6- dimetil- morfolin-4-il]-2-fluorofenil}(piridin-3-il)metanol
[0216] Material de partida: (2R, 6S)-4-[6-({[terc- butil(difenil)silil]óxi}metil)-2- cloro-3-fluorofenil]-2,6-dimetilmorfolina (Intermediário 42), piridino-3- carbaldeído e LDA MS (ES) MH+: 619 para C35H40ClFN2O3Si;
Intermediário 66 {5-({[terc-butil(difenil)silil]óxi}metil)-3-cloro-4-[(2R, 6S)-2,6- dimetil- morfolin-4-il]-2-fluorofenil{(1,3-tiazol-2-il)metanol
[0217] Material de partida: (2R, 6S)-4-[6-({[terc- butil(difenil)silil]óxi}metil)-2- cloro-3-fluorofenil]-2,6-dimetilmorfolina (Intermediário 42), 1,3-tiazol- 2-carbaldeído e 2,2,6,6- tetrametilpiperideto de lítio. MS (ES) MH+: 626 para C33H38ClFN2O3SSi;
Intermediário 67 {5-({[terc-butil(difenil)silil]óxi}metil)-3-cloro-4-[(2R, 6S)-2,6- dimetil- morfolin-4-il]-2-fluorofenil{(1 -metil-1 H-imidazol-2-il)metanol
[0218] Material de partida: (2R, 6S)-4-[6-({[terc- butil(difenil)silil]óxi}metil)-2- cloro-3-fluorofenil]-2,6-dimetilmorfolina (Intermediário 42), 1-metil- imidazol-2-carbaldeído e n-BuLi MS (ES) MH+: 622 para C34H41ClFN3O3Si;
Intermediário 68 3-cloro-5-[ciclopropil(hidróxi)metil]-2-[(2R,6S)-2,6- dimetilmorfolin-4- il]-4-fluorobenzoato de metila
[0219] Materiais de partida: 3-cloro-2-[(2R, 6S)-2,6-dimetilmorfolin- 4-il]-4- fluorobenzoato de metila (Intermediário 47), carbaldeído de ciclopropila e LDA. MS (ES) MH+: 372 para C18H23ClFNO4
Intermediário 69 {5-({[terc-butil(difenil)silil]óxi}metil)-4-[(2R,6S)-2,6- dimetilmorfolin- 4-il]-2,3-difluorofenil{(1 -metil-1 H-imidazol-5-il)metanol
[0220] Materiais de partida: (2R, 6S)-4-[6-({[terc- butil(difenil)silil]óxi}metil)- 2,3-difluorofenil]-2,6-dimetilmorfolina (Intermediário 3), 1-metil-imidazol-5-carbaldeído (116 mg, 1,06 mmol) e sec-butillítio. MS (ES) MH+: 605 para C34H41F2N3O3Si;
Intermediário 70 {5-({[terc-butil(difenil)silil]óxi}metil)-4-[(2R,6S)-2,6- dimetilmorfolin-4 -il]-2,3- difluorofenil{(4-metil-1,3-tiazol-5-il)metanol
[0221] Materiais de partida: (2R, 6S)-4-[6-({[terc- butil(difenil)silil]óxi}metil)- 2,3-difluorofenil]-2,6-dimetilmorfolina (Intermediário 3, 1,0 g, 2,02 mmol), 4-metil-1,3-tiazol-5-carbaldeído e sec-butillítio MS (ES) MH+: 623 para C34H40F2N2O3SSi
Intermediário 71 (5-((terc-butildifenilsililóxi)metil)-4-((2R,6R)-2,6- dimetilmorfolino)-2,3 -difluorofenil)(2-(metiltio)pirimidin-4-il)metanol
[0222] Materiais de partida: (2R, 6R)-4-(6-((terc- butildifenilsililóxi)metil)-2,3- difluorofenil)-2,6-dimetilmorfolina (Intermediário 43, 7,36 g, 14,84 mmol) em t-BuOMe (20 ml) foi adicionado s-BuLi (12,45 ml, 16,19 mmol) a -75° C sob atmosfera de nitrogênio. Depois de agitar por 20 minutos nesta temperatura, o mesmo foi depois transferido via cânula a uma solução de 2- (metiltio)pirimidino-4-carbaldeído (2,08 g, 13,49 mmol) em t-BuOMe (20 ml) (pré-esfriada até -70° C), a mistura foi depois agitada por 0,5 hora a -70° C, extinta com solução aquosa saturada de cloreto de amônio e extraída com acetato de etila, secada e concentrada, purificada pela cromatografia de coluna cintilante em gel de sílica com Hex/EtOAc para dar o produto desejado (3,024 g). MS (ES) MH+: 650 para C35H41F2N3O3SSi
Intermediário 72 (5-((terc-Butildifenilsililóxi)metil)-3-cloro-4-((2R,6S)-2,6- dimetil-morfolino)-2-fluorofenil)(pirazin-2-il)metanona
[0223] Uma solução de butillítio, 2,5 M em hexanos (1,718 ml, 4,30 mmol) foi adicionada às gotas a uma solução de 2,2,6,6-tetra- metilpiperidina (0,802 ml, 4,73 mmol) em 15 ml de THF a -78° C. O frasco foi removido da banho a -78° C e agitado até cerca de 0° C por 10 minutos, depois re-esfriada a -78° C para dar uma solução amarela clara de LiTMP. Uma solução de (2R, 6S)-4-[6-({[terc- butil(difenil)silil]óxi}- metil)-2-cloro-3-fluorofenil]-2,6-dimetilmorfolina (Intermediário 42, 1,1 g, 2,15 mmol) 20 ml de THF foi canulado na solução de para dar uma solução amarela que foi agitada a -78 por cerca de 1 hora; depois N-metóxi-N-metilpirazino-2-carboxamida (1,077 g, 6,44 mmol) foi adicionada. A mistura foi agitada a -78° C. Depois de 5 horas a reação foi trabalhada pela adição da solução de NH4Cl até a -78° C e extraída com EtOAc (3 X). Depois de secar em MgSO4, a concentração da mistura deu o material que foi purificado em SiO2 usando de 0 a 10 % de acetona/hexanos para recuperar 891 mg (67 %) do composto do título como um óleo amarelo. MS (ES) MH+: 618 para C34H37ClFN3O3Si 1H RMN (CD2Cl2) δ: 1,0 - 1,1 (sobreposição m, 15H), 2,5 - 2,7 (m, 2H), 3,0 - 3,2 (m, 2H), 3,3 - 3,4 (m, 2H), 4,8 (s, 2H), 7,3 - 7,5 (m, 6H), 7,6 - 7,7 (m, 4H), 7,9 (br s, 1 H), 8,6 (m, 1 H), 8,7 (d, 1 H), 9,2 (br s, 1 H).
Intermediário 73 (6-((terc-butildifenilsililóxi)metil)-4-cloro-5-((2R,6S)-2,6- dimetil- morfolino)-3-fluoropiridin-2-il)( 1-1 H-imidazol-2-il)metanol
[0224] Diisopropilamina (0,868 ml, 6,14 mmol) foi adicionada às gotas a uma solução agitada de butillítio 2,5 M em hexanos (2,339 ml, 5,85 mmol) em THF (20 ml) a -78° C. A solução foi aquecida até 0° C por 10 minutos e depois esfriada mais uma vez até -78° C. A canulação da LDA a -78° C em (2R, 6S)-4-(2-((terc- butildifenilsililóxi)metil)-4-cloro-5-fluoropiridin-3-il)-2,6-dimetilmorfolina (Intermediário 45, 1,5 g, 2,92 mmol) em THF (10 ml) a -78° C. A solução foi deixada agitar no escuro por 20 minutos depois canulada em uma solução agitada de 1- metil-1H-imidazol-2-carbaldeído (0,644 g, 5,85 mmol) em THF (10 ml) a -78° C. A solução foi deixada aquecer até -50° C depois extinta com solução saturada de cloreto de amônio. A mistura foi extraída com acetato de etila e os orgânicos resultantes lavados com salmoura. Depois de secar os orgânicos em sulfato de sódio, a filtração e a evacuação o filtrado sob vácuo, um óleo amarelo bruto foi obtido. O óleo bruto foi purificado em sílica usando 40 % de acetato de etila em n-hexano para dar 1,2 g (66 %) do composto do título como óleo. MS (ES) MH+: 623 para C33H40ClFN4O3Si 1H RMN (300 MHz, CDCl3) δ: 1,0 (s, 9H), 1,1 (d, 6H), 2,8 (br, s., 2H), 3,1 (br, s., 2H), 3,6 (br, s., 2H), 3,7 (s, 3H), 5,0 (br, s., 2H), 6,0 (br, s., 1 H), 6,8 (br, s., 1 H), 6,9 (d, 1 H) 7,3 - 7,4 (m, 6H), 7,6 - 7,7 (m, 4H), 9,1 (s, 1 H).
[0225] Intermediários 74 a 79 foram preparados a partir dos materiais de partida indicados usando um método similar a aquele descrito para a síntese do Intermediário 73:
Intermediário 74 (6-((terc-butildifenilsililóxi)metil)-4-cloro-5-((2R, 6S)- 2,6- dimetilmorfolino)-3-fluoropiridin-2-il)tiazol-5-il)metanol
[0226] Materiais de partida: (2R, 6S)-4-(2-((terc- butildifenilsililóxi)metil)-4- cloro-5-fluoropiridin-3-il)-2,6-dimetilmorfolina (Intermediário 45) e tiazol-5-carbaldeído. MS (ES) MH+: 626 para C32H37ClFN3O3SiS 1H RMN (300 MHz, CDCl3) δ: 1,0 (s, 9H), 1,1 - 1,2 (m, 6H), 2,7 - 2,8 (m, 2H), 3,1 (br, s., 2H), 3,7 (br, s., 2H), 4,8 (br, s., 2H), 6,2 (s, 1 H), 7,2 (br, s., 1 H), 7,3 - 7,4 (m, 6H), 7,6 - 7,7 (m, 4H), 8,5 (s, 1 H), 9,1 (s, 1 H).
Intermediário 75 (6-((terc-butildifenilsililóxi)metil)-4-cloro-5-((2R,6S)-2,6- dimetil- morfolino)-3-fluoropiridin-2-il)(2-metiltiazol-5-il)metanol
[0227] Materiais de partida: (2R, 6S)-4-(2-((terc- butildifenilsililóxi)metil)-4-cloro-5-fluoropiridin-3-il)-2,6-dimetilmorfolina (Intermediário 45) e 2- metiltiazol-5-carbaldeído. MS (ES) MH+: 640 para C33H39ClFN3O3SiS 1H RMN (300 MHz, CDCl3) δ: 1,0 (s, 9H), 1,1 - 1,2 (m, 6H), 2,6 (s, 3H), 2,7 - 2,8 (m, 2H), 3,1 (br, s., 2H), 3,7 (br, s., 2H), 4,8 (br, s., 2H), 6,1 (s, 1 H), 7,2 (br, s., 1 H), 7,3 - 7,5 (m, 6H), 7,6 - 7,7 (m, 4H), 8,2 (s, 1 H).
Intermediário 76 4-((6-((terc-butildifenilsililóxi)metil)-4-cloro-5-((2R,6S)-2,6- dimetil- morfolino)-3-fluoropiridin-2-il)hidróxi)metil-2-fluorobenzonitrila
[0228] Materiais de partida: (2R, 6S)-4-(2-((terc- butildifenilsililóxi)metil)-4-cloro-5-fluoropiridin3-il)-2,6-dimetilmorfolina (Intermediário 45) e 2- fluoro-4-formilbenzonitrila. MS (ES) MH+: 662 para C36H38ClF2N3O3Si 1H RMN (300 MHz, CDCl3) δ: 1,0 (s, 9H), 1,1 - 1,2 (m, 6H), 2,7 (br, s., 2H), 3,1 (br, s., 2H), 3,6 (br, s., 2H), 4,8 (br, s., 2H), 5,9 (s, 1 H), 6,1 (s, 1 H), 7,2 - 7,5 (m, 6H), 7,5 (dd, 1 H), 7,6 (br, s., 2H), 7,6 - 7,7 (m, 4H).
Intermediário 77 (6-((terc-butildifenilsililóxi)metil)-4-cloro-5-((2R,6S)-2,6- dimetil- morfolino)-fluoropiridin-2-il)(5-metiltiazol-2-il)metanol
[0229] Materiais de partida: (2R, 6S)-4-(2-((terc- butildifenilsililóxi)metil)-4- cloro-5-fluoropiridin-3-il)-2,6-dimetilmorfolina (Intermediário 45) e 5- metiltiazol-2-carbaldeído. MS (ES) MH+: 640 para C33H39ClFN3O3SiS 1H RMN (300 MHz, CDCl3) δ: 1,0 (s, 9H), 1,1 - 1,2 (m, 6H), 2,4 (d, 3H), 2,7 (br, s., 2H), 3,1 (br, s., 2H), 3,6 (br, s., 2H), 4,8 (br, s., 2H), 5,0 (s, 1 H), 6,1 (s, 1 H), 7,2 (s, 1 H), 7,3 - 7,5 (m, 6H), 7,6 - 7,7 (m, 4H).
Intermediário 78 (2-bromotiazol-5-il)(6-((terc-butildifenilsililóxi)metil)-4-cloro- 5-((2R, 6S)-2,6-dimetilmorfolino)-3-fluoropiridin-2-il)metanol
[0230] Materiais de partida: 2R, 6S)-4-(2-((terc- butildifenilsililóxi)metil)-4- cloro-5-fluoropiridin-3-il)-2,6-dimetilmorfolina (Intermediário 45) e 2- bromotiazol-5-carbaldeído. MS (ES) MH1+ MHz, CDCl3) δ: 1,0 (s, 9H), 1,1 - 1,2 (m, 6H), 2,7 (br, s., 2H), 3,1 (br, s., 2H), 3,7 (br, s., 2H), 4,8 (br, s., 2H), 6,1 (d, 1 H,) 7,3 - 7,5 (m, 6H), 7,6 - 7,7 (m, 4H), 8,1 (s, 1 H), 9,9 (m, 1 H).
Intermediário 79 (6-((terc-butildifenilsililóxi)metil)-4-cloro-5-((2R,6S)-2,6- dimetil- morfolino)-3-fluoropiridin-2-il)(2,4-diclorotiazol-5-il)metanol
[0231] Materiais de partida: (2R, 6S)-4-(2-((terc- butildifenilsililóxi)metil)-4- cloro-5-fluoropiridin-3-il)-2,6-dimetilmorfolina (Intermediário 45) e 2,4- diclorotiazol-5-carbaldeído. MS (ES) MH+: 694 para C32H35C13FN3O3SiS 1H RMN (300 MHz, CDCl3) δ: 1,0 (s, 9H), 1,1 - 1,2 (m, 6H), 2,8 (br, s., 2H), 3,1 (br, s., 2H), 3,7 (br, s., 2H), 4,8 (br, s., 2H), 6,2 (d, 1 H), 7,3 - 7,5 (m, 6H), 7,6 - 7,7 (m, 4H).
Intermediário 80 e Intermediário 81 {5-({[terc-butil(difenil)silil]óxi{metil)-4-[(2R,6S)-2,6- dimetilmorfolin-4 -il]-2,3-difluorofenil}[4-(morfolin-4-ilcarbonil)-1,3-tiazol- 2-il]metanol(Intermediário 80) e {5-{5-({[terc-butil(difenil)silil]óxi}metil)- 4-[(2R, 6S)-2,6-dimetilmorfolin-4-il]-2,3-difluorofenil}[4-(morfolin-4-il- carbonil)-1,3-tiazol-5-il]metanol(Intermediário 81).
[0232] Morfolin-4-il(1,3-tiazol-4-il)metanona (1,0 g, 5,05 mmol) em THF anidro (10 ml) foi adicionado a uma solução agitada de LiTMP (3,2 eq, gerado de n-butillítio e 2,2,6,6-tetrametilpiperidina em 10 ml de THF) a -78° C e a mistura foi agitada por 2 horas a -78° C. Uma solução de 5-(terc-butil-difenil-silaniloximetil)-4-((2R, 6S)-2,6-dimetil- morfolin- 4-il)-2,3-difluoro-benzaldeído (Intermediário 4, 2,6 g, 5,05 mmol) em THF (10 ml) foi adicionada às gotas e a mistura foi agitada por um adicional de 1 hora a -78° C. A mistura de reação foi extinta com solução saturada de cloreto de amônio e extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura e secada em sulfato de sódio anidro. O solvente foi removido sob vácuo e o resíduo foi purificado em uma coluna de gel de sílica usando gradiente de acetato de etil-éter de petróleo para dar dois produtos: Intermediário 80 e Intermediário 81. Rendimento: 600 mg (17 %). Intermediário 80 MS (ES) MH+: 722 para C38H45F2N3O5SSi. Intermediário 81 MS (ES) MH+: 722 para C38H45F2N3O5SSi;
[0233] Intermediários 82 a 84 foram preparados a partir dos materiais de partida indicados usando um método similar a aquele descrito para a síntese do Intermediário 80 e Intermediário 81:
Intermediário 82 2-[{5-({[terc-butil(difenil)silil]óxi}metil)-4-[(2R,6S)-2,6-dimetil- morfolin-4-il]-2,3-difluorofenil}(hidróxi)metil]-N,N-dimetil-1,3-tiazol- 4- carboxamida
[0234] Material de partida: 5-(terc-Butil-difenil-silaniloximetil)-4- ((2R, 6S)-2,6- dimetil-morfolin4-il)-2,3-difluoro-benzaldeído
(Intermediário 4) e N,N- dimetil-1,3-tiazol-4- carboxamida. MS (ES) MH+: 680 para C36H43F2N3O4SSi Intermediário 83 2-[{5-({[terc-butil(difenil)silil]óxi}metil)-4-[(2R,6S)-2,6-dimetil- morfolin-4-il]-2,3- difluorofenil}(hidróxi)metil]-N,N-dimetil-1,3-tiazol-5 - carboxamida
[0235] Material de partida: 5-(terc-Butil-difenil-silaniloximetil)-4- ((2R, 6S)-2,6- dimetil-morfolin-4-il)-2,3-difluoro-benzaldeído (Intermediário 4) e N,N- dimetil-1,3-tiazol-5-carboxamida MS (ES) MH+: 680 para C36H43F2N3O4SSi
Intermediário 84 5-[{5-({[terc-butil(difenil)silil]óxi}metil)-4-[(2R,6S)-2,6-dimetil- morfolin-4-il]-2,3- difluorofenil}(hidróxi)metil]-1,3-tiazol-4-carbonitrila
[0236] Material de partida: 5-(terc-Butil-difenil-silaniloximetil)-4- ((2R, 6S)-2,6-dimetil-morfolin-4-il)-2,3-difluoro-benzaldeído (Intermediário 4) e 4- ciano-1,3-tiazol. MS (ES) MH+: 634 para C34H37F2N23O3SSi.
Intermediário 85 {5-({[terc-butil(difenil)silil]óxi}metil)-3-cloro-4-[(2R, 6S)-2,6- dimetil- morfolin-4-il]-2-fluorofenil}(piridin-2-il)metanona
[0237] A uma solução de {5-({[terc-butil(difenil)silil]óxi}metil)-3- cloro-4-[(2R, 6S)-2,6-dimetilmorfolin-4-il]-2-fluorofenil}(piridin-2-il)- metanol (Intermediário 62, 100 mg, 0,165 mmol) em anidro DCM (5 ml) foi adicionado NMO (37 mg, 0,323 mmol) e TPAP (0,1 eq) a 0° C e a mistura foi deixada agitar por 1 hora na temperatura ambiente. A mistura de reação foi filtrada e os solventes foram removidos sob vácuo e o resíduo foi purificado em cromatografia de coluna em gel de sílica usando gradiente de acetato de etil-éter de petróleo para dar o produto como um sólido. Rendimento: 90 mg, (90 %). MS (ES) MH+: 617 para C35H38ClFN2O3Si
[0238] Intermediários de 86 a 96 foram preparados a partir dos materiais de partida indicados usando um método similar a aquele descrito para a síntese do Intermediário 85:
Intermediário 86 {5-({[terc-butil(difenil)silil]óxi}metil)-3-cloro-4-[(2R, 6S)-2,6- dimetil- morfolin-4-il]-2-fluorofenil}(1,3-tiazol-5-il)metanona
[0239] Material de partida: {5-({[terc-butil(difenil)silil]óxi}metil)-3- cloro-4- [(2R, 6S)-2,6-dimetilmorfolin-4-il]-2-fluorofenil}(1,3-tiazol-5- il)metanol (Intermediário 63). MS (ES) MH+: 623 para C33H36ClFN2O3Si
Intermediário 87 {5-({[terc-butil(difenil)silil}óxi{metil)-3-cloro-4-[(2R, 6S)-2,6- dimetil- morfolin-4-il]-2-fluorofenil}(piridin-4-il)metanona
[0240] Material de partida: {5-({[terc-butil(difenil)silil]óxi}metil)-3- cloro-4-[(2R, 6S)-2,6-dimetilmorfolin-4-il]-2-fluorofenil}(piridin-4- il)metanol (Intermediário 64). MS (ES) MH+: 617 para C35H38ClFN2O3Si
Intermediário 88 {5-({[terc-butil(difenil)silil]óxi}metil)-3-cloro-4-[(2R, 6S)-2,6- dimetil- morfolin-4-il]-2-fluorofenil}(piridin-3-il)metanona
[0241] Material de partida: {5-({[terc-butil(difenil)silil]óxi}metil)-3- cloro-4-[(2R, 6S)-2,6-dimetilmorfolin-4-il]-2-fluorofenil}(piridin-3- il)metanol (Intermediário 65). MS (ES) MH+: 617 para C35H38ClFN2O3Si
Intermediário 89 {5-({[terc-butil(difenil)silil]óxi}metil)-3-cloro-4-[(2R, 6S)-2,6- dimetil- morfolin-4-il]-2-fluorofenil}(1,3-tiazol-2-il)metanona
[0242] Material de partida: {5-({[terc-butil(difenil)silil]óxi}metil)-3- cloro-4- [(2R, 6S)-2,6-dimetilmorfolin-4-il]-2-fluorofenil}(1,3-tiazol-2- il)metanol (Intermediário 66). MS (ES) MH+: 623 para C33H36ClFN2O3Si
Intermediário 90 {5-({[terc-butil(difenil)silil}óxi{metil)-3-cloro-4-[(2R, 6S)-2,6- dimetil- morfolin-4-il]-2-fluorofenil}( 1 -metil-1 H-imidazol-2-il)metanona
[0243] Material de partida: {5-({[terc-butil(difenil)silil]óxi}metil)-3- cloro-4- [(2R, 6S)-2,6-dimetilmorfolin-4-il]-2-fluorofenil}(1-metil-1 H- imidazol- 2-il)metanol (Intermediário 67) MS (ES) MH+: 620 para C34H39ClFN3O3Si
Intermediário 91 3-cloro-5-(ciclopropilcarbonil)-2-[(2R,6S)-2,6- dimetilmorfolin-4-il]-4- fluorobenzoato de metila
[0244] Material de partida: 3-cloro-5-[ciclopropil(hidróxi)metil]-2- [(2R, 6S)- 2,6-dimetilmorfolin-4-il]-4-fluorobenzoato de metila (Intermediário 68). MS (ES) MH+: 370 para C18H21ClFNO4
Intermediário 92 {2-[{5-({[terc-butil(difenil)silil]óxi}metil)-4-[(2R,6S)-2,6- dimetil-morfolin-4-il]-2,3-difluorofenil{(hidróxi)metil]-1,3-tiazol-4- il{(morfolin -4-il)metanona
[0245] Material de partida: {5-({[terc-butil(difenil)silil]óxi}metil)-4- [(2R, 6S)- 2,6-dimetilmorfolin-4-il]-2,3-difluorofenil}[4-(morfolin-4- ilcarbonil)-1,3-tiazol-2-il]metanol (Intermediário 80) MS (ES) MH+: 720 para C38H43F2N3O5SSi
Intermediário 93 {5-({[terc-butil(difenil)silil]óxi}metil)-4-[(2R,6S)-2,6- dimetilmorfolin- 4-il]-2,3-difluorofenil}{4-[hidróxi(morfolin-4-il)metil]-1,3- tiazol-5-il}- metanona
[0246] Material de partida: {5-[{5-({[terc-butil(difenil)silil]óxi}metil)-4- [(2R, 6S)-2,6-dimetilmorfolin-4-il]-2,3-difluorofenil}[4-(morfolin-4-il- carbonil)-1,3-tiazol-5-il]metanol (Intermediário 81) MS (ES) MH+: 720 para C38H43F2N3O5SSi
Intermediário 94 2-({5-({[terc-butil(difenil)silil]óxi}metil)-4-[(2R,6S)-2,6-dimetil- morfolin-4-il]-2,3-difluorofenil}carbonil)-N,N-dimetil-1,3-tiazol-4- carboxamida
[0247] Material de partida: 2-[{5-({[terc-butil(difenil)silil]óxi}metil)-4- [(2R, 6S)-2,6-dimetilmorfolin-4-il]-2,3-difluorofenil}(hidróxi)metil]-N,N- dimetil-1,3-tiazol-4- carboxamida (Intermediário 82) MS (ES) MH+: 678 para C36H41F2N3O4SSi
Intermediário 95 2-({5-({[terc-butil(difenil)silil]óxi}metil)-4-[(2R,6S)-2,6-dimetil- morfolin-4-il]-2,3-difluorofenil}carbonil)-N,N-dimetil-1,3-tiazol-5- carboxamida
[0248] Material de partida: 2-[{5-({[terc-butil(difenil)silil]óxi}metil)-4- [(2R, 6S)-2,6-dimetilmorfolin-4-il]-2,3-difluorofenil}(hidróxi)metil]-N,N-di- metil-1,3-tiazol-5-carboxamida (Intermediário 83) MS (ES) MH+: 678 para C36H41F2N3O4SSi
Intermediário 96 5-({5-({[terc-butil(difenil)silil]óxi}metil)-4-[(2R,6S)-2,6-dimetil- morfolin-4-il]-2,3- difluorofenil}carbonil)-1,3-tiazol-4-c arbonitrila
[0249] Material de partida: 5-[{5-({[terc-butil(difenil)silil]óxi}metil)-4- [(2R, 6S)-2,6-dimetilmorfolin-4-il]-2,3-difluorofenil}(hidróxi)metil]-1,3- tiazol -4-carbonitrila (Intermediário 84). MS (ES) MH+: 632 para C34H35F2N23O3SSi.
Intermediário 97 {5-({[terc-butil(difenil)silil]óxi}metil)-4-[(2R,6S)-2,6- dimetilmorfolin-4-il]-2,3-difluorofenil}( 1 -metil-1 H-imidazol-5-il)metanona
[0250] A uma solução de {5-({[terc-butil(difenil)silil]óxi}metil)-4- [(2R,6S)-2,6-dimetilmorfolin-4-il]-2,3-difluorofenil}(1-metil-1H-imidazol- 5-il)metanol (Intermediário 69, 50 mg, 0,08 mmol) em DCM anidro (5 ml), MnO2 (143 mg, 1,65 mmol) foi adicionado a 0° C e deixado agitar por 1 hora na temperatura ambiente. A mistura de reação foi filtrada e os solventes foram removidos sob vácuo e o resíduo foi purificado em cromatografia de coluna em gel de sílica usando gradiente de acetato de etil-éter de petróleo para dar sólido. Rendimento: 37 mg, (75 %). MS (ES) MH+: 604 para C34H39F2N3O3Si
[0251] Intermediário 98 foi preparado a partir dos materiais de partida indicados usando um método similar a aquele descrito para a síntese do Intermediário 97:
Intermediário 98 {5-({[terc-butil(difenil)silil]óxi{metil)-4-[(2R,6S)-2,6- dimetilmorfolin-4 -il]-2,3- difluorofenil}(4-metil-1,3-tiazol-5-il)metanona
[0252] Material de partida: {5-({[terc-butil(difenil)silil]óxi}metil)-4- [(2R, 6S)- 2,6-dimetilmorfolin-4-il]-2,3-difluorofenil}(4-metil-1,3-tiazol-5- il)- metanol e (Intermediário 70) MS (ES) MH+: 621 para C34H38F2N2O3SSi
Intermediário 99 (6-((terc-butildifenilsililóxi)metil)-4-cloro-5-((2R,6S)-2,6- dimetil-morfolino)-3-fluoropiridin-2-il)( 1 -metil-1 H-imidazol-2- il)metanona
[0253] A uma solução agitada de (6-((terc-butildifenilsililóxi)- metil)- 4-cloro-5-((2R, 6S)-2,6-dimetilmorfolino)-3-fluoropiridin-2-il)(1-metil-1 H-imidazol-2-il)metanol (1,2 g, 1,93 mmol, Intermediário 73) em diclorometano (20 ml) foi adicionado óxido de magnésio (IV) (0,670 g, 7,70 mmol). A mistura foi deixada agitar durante a noite na temperatura ambiente. A reação foi filtrada através de celite® e o filtrado concentrado sob vácuo para dar óleo claro. O óleo foi purificado em leito curto de sílica usando de 20 a 30 % de acetato de etila em n- hexano para dar 1,0 g (84 %) do composto do título como óleo. MS (ES) MH+: 621 para C33H38ClFN4O3Si 1H RMN (300 MHz, CDCl3) δ: 1,1 (s, 9H), 1,2 (d, 6H), 2,9 (br, s, 2H), 3,2 (m, 2H), 3,8 (br, s., 2H), 4,2 (s, 2H), 4,9 (s, 2H), 7,3 - 7,4 (m, 4H), 7,4 - 7,5 (m, 5H), 7,8 (d, 4H).
[0254] Intermediários de 100 a 106 foram preparados a partir dos materiais de partida indicados usando um método similar a aquele descrito para a síntese do Intermediário 99:
Intermediário 100 (6-((terc-butildifenilsililóxi)metil)-4-cloro-5-((2R,6S)-2,6- dimetil- morfolino)-3-fluoropiridin-2-il)(tiazol-5-il)metanona
[0255] Material de partida: (6-((terc-butildifenilsililóxi)metil)-4-cloro- 5-((2R, 6S)-2,6-dimetilmorfolino)-3-fluoropiridin-2-il)(tiazol-5-il)metanol (Intermediário 74). MS (ES) MH+: 624 para C32H35ClFN3O3SiS 1H RMN (300 MHz, CDCl3) δ: 0,9 - 1,0 (s, 9H), 1,1 (d, 6H), 3,0 - 3,1 (m, 4H), 3,7 (br, s, 2H), 4,9 (s, 2H), 7,3 - 7,4 (m, 6H), 7,5 - 7,7 (m, 4H), 8,8 - 8,9 (m, 2H).
Intermediário 101 (6-((terc-butildifenilsililóxi)metil)-4-cloro-5-((2R,6S)-2,6- dimetil- morfolino)-3-fluoropiridin-2-il)(2-metiltiazol-5-il)metanona
[0256] Material de partida: (6-((terc-butildifenilsililóxi)metil)-4-cloro- 5-((2R,6S)-2,6-dimetilmorfolino)-3-fluoropiridin-2-il)(2-metiltiazol-5-il)- metanol (Intermediário 75). MS (ES) MH+: 638 para C33H37ClFN3O3SiS 1H RMN (300 MHz, CDCl3) δ: 0,9 - 1,0 (m, 9H), 1,1 (d, 6H), 2,7 (s, 3H), 3,0 (br, s, 2H), 3,0 - 3,1 (m, 2H), 3,7 (br, s, 2H), 4,9 (s, 2H), 7,3 - 7,4 (m, 6H), 7,5 - 7,7 (m, 4H), 8,6 (s, 1 H).
Intermediário 102 4-(6-((terc-butildifenilsililóxi)metil)-4-cloro-5-((2R,6S)-2,6- dimetil- morfolino)-3-fluoropicolinoil)-2-fluorobenzonitrila
[0257] Material de partida: 4-(6-((terc-butildifenilsililóxi)metil)-4- cloro-5-((2R, 6S)-2,6-dimetilmorfolino)-3-fluoropiridin-2-il)(hidróxi)metil)- 2-fluoro-benzonitrila (Intermediário 76). MS (ES) MH+: 660 para C36H36ClF2N3O3Si 1H RMN (300 MHz, CDCl3) δ: 0,9 - 1,1 (m, 9H), 1,2 (d, 6H), 1,8 (td, 3H), 3,1 (d, 2H), 3,6 - 3,7 (m, 4H), 4,8 (s, 2H), 7,2 - 7,3 (m, 2H), 7,3 - 7,5 (m, 2H), 7,5 - 7,6 (m, 5H), 7,7 (d, 2H).
Intermediário 103 (6-((terc-butildifenilsililóxi)metil)-4-cloro-5-((2R,6S)-2,6- dimetil- morfolino)-3-fluoropiridin-2-il)(5-metiltiazol-2-il)metanona
[0258] Material de partida: (6-((terc-butildifenilsililóxi)metil)-4-cloro- 5-((2R, 6S)-2,6-dimetilmorfolino)-3-fluoropiridin-2-il)(5-metiltiazol-2-il)- metanol (Intermediário 77) MS (ES) MH+: 638 para C33H37ClFN3O3SiS 1H RMN (300 MHz, CDCl3) δ: 1,0 (s, 9H), 1,1 - 1,2 (m, 6H), 2,5 (s, 3H), 2,9 - 3,0 (m, 2H), 3,0 - 3,1 (m, 2H), 3,7 (d, 2H), 4,9 (s, 2H), 7,3 - 7,5 (m, 6H), 7,6 - 7,7 (m, 4H), 7,8 (d, 1 H).
Intermediário 104 (2-bromotiazol-5-il)(6-((terc-butildifenilsililóxi)metil)-4-cloro- 5-((2R, 6S)-2,6-dimetilmorfolino)-3-fluoropiridin-2-il)metanona
[0259] Material de partida: (2-bromotiazol-5-il)(6-((terc- butildifenilsililóxi)- metil)-4-cloro-5-((2R, 6S)-2,6-dimetilmorfolino)-3- fluoropiridin-2-il)- metanol (Intermediário 78). MS (ES) MH+: 703 para C32H34ClFBrN3O3SiS 1H RMN (300 MHz, CDCl3) δ: 1,0 (s, 9H), 1,1 - 1,2 (m, 6H), 2,9 - 3,0 (m, 2H), 3,0 - 3,1 (m, 2H), 3,7 (d, 2H), 4,9 (s, 2H), 7,3 - 7,5 (m, 6H), 7,6 - 7,7 (m, 4H), 8,4 (s, 1 H).
Intermediário 105 (6-((terc-butildifenilsililóxi)metil)-4-cloro-5-((2R,6S)-2,6- dimetil- morfolino)-3-fluoropiridin-2-il)(2,4-diclorotiazol-5-il)metanona
[0260] Material de partida: (6-((terc-butildifenilsililóxi)metil)-4-cloro- 5-((2R, 6S)-2,6-dimetilmorfolino)-3-fluoropiridin-2-il)(2,4-diclorotiazol-5- il)- metanol (Intermediário 79). MS (ES) MH+: 692 para C32H33C13FN3O3SiS 1H RMN (300 MHz, CDCl3) δ: 1,0 (s, 9H), 1,1 - 1,2 (m, 6H), 2,8 (br, s., 2H), 3,1 (br, s., 2H), 3,7 (br, s., 2H), 4,8 (s, 2H), 7,3 - 7,5 (m, 6H), 7,6 - 7,7 (m, 4H).
Intermediário 106 (5-((terc-butildifenilsililóxi)metil)-4-((2R,6R)-2,6- dimetilmorfolino)-2,3 -difluorofenil)(2-(metiltio)pirimidin-4-il)metanona
[0261] Material de partida: (5-((terc-butildifenilsililóxi)metil)-4-((2R, 6R)-2,6- dimetilmorfolino)-2,3-difluorofenil)(2-(metiltio)pirimidin-4- il)metanol (Intermediário 71). MS (ES) MH+: 648 (M + H) para C35H39F2N3O3SSi
Intermediário 107 5-acetil-3-cloro-2-[(2R,6S)-2,6-dimetilmorfolin-4-il]-4- fluorobenzoato de metila
[0262] A uma solução agitada de LDA (3,1 eq) a -50° C em THF foi adicionado 3-cloro-2-[(2R, 6S)-2,6-dimetilmorfolin-4-il]-4-fluoro- benzoato de metila (Intermediário 47, 1,5 g, 4,96 mmol) em THF anidro (10 ml) às gotas e a solução foi agitada por 1 hora a -50° C. N-metóxi- N-metilacetamida (1,66 g, 14,9 mmol) em THF (5 ml) foi adicionada às gotas e a agitação foi continuada por um adicional de 1 hora. A mistura de reação foi extinta com cloreto de amônio saturado aquoso e extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura e secada em sulfato de sódio anidro. O solvente foi removido sob vácuo e o resíduo foi purificado em cromatografia de coluna em gel de sílica usando gradiente de acetato de etil-éter de petróleo para obter o composto do título. Rendimento: 800 mg, (47 %) MS (ES) MH+: 344 para C16H19ClFNO4
[0263] Intermediários de 108 a 113 foram preparados a partir dos materiais de partida indicados usando um método similar a aquele descrito para a síntese do Intermediário 107:
Intermediário 108 {5-({[terc-butil(difenil)silil]óxi}metil)-3-cloro-4-[(2R, 6S)-2,6- dimetil- morfolin-4-il]-2-fluorofenil}(6-metilpiridin-3-il)metanona
[0264] Materiais de partida: (2R, 6S)-4-[6-({[terc- butil(difenil)silil]óxi}metil)- 2-cloro-3-fluorofenil]-2,6-dimetilmorfolina (Intermediário 42) e N-metóxi-6,N-dimetilnicotinamida. MS (ES) MH+: 631 para C36H40ClFN2O3Si.
Intermediário 109 {5-({[terc-butil(difenil)silil]óxi}metil)-3-cloro-4-[(2R, 6S)-2,6- dimetil- morfolin-4-il]-2-fluorofenil}(pirimidin-2-il)metanona
[0265] Materiais de partida: (2R, 6S)-4-[6-({[terc- butil(difenil)silil]óxi}metil)- 2-cloro-3-fluorofenil]-2,6-dimetilmorfolina (Intermediário 42) e N- metóxi-N-metilpirimidino-2-carboxamida. MS (ES) MH+: 618 para C34H37ClFN3O3Si.
Intermediário 110 {5-({[terc-butil(difenil)silil]óxi}metil)-3-cloro-4-[(2R, 6S)-2,6- dimetil- morfolin-4-il]-2-fluorofenil}(pirimidin-4-il)metanona
[0266] Materiais de partida: (2R, 6S)-4-[6-({[terc- butil(difenil)silil]óxi}metil)- 2-cloro-3-fluorofenil]-2,6-dimetilmorfolina (Intermediário 42) e N- metóxi-N-metilpirimidino-4-carboxamida MS (ES) MH+: 618 para C34H37ClFN3O3Si.
Intermediário 111 {5-({[terc-butil(difenil)silil]óxi}metil)-3-cloro-4-[(2R, 6S)-2,6- dimetil- morfolin-4-il]-2-fluorofenil}(pirimidin-5-il)metanona
[0267] Material de partida: (2R,6S)-4-[6-({[terc- butil(difenil)silil]óxi}metil)-2-cloro-3-fluorofenil]-2,6-dimetilmorfolina (Intermediário 42) e N-metóxi- N-metilpirimidino-5-carboxamida. MS (ES) MH+: 618 para C34H37ClFN3O3Si
Intermediário 112 {5-({[terc-butil(difenil)silil]óxi{metil)-3-cloro-4-[(2R, 6S)-2,6- dimetil- morfolin-4-il]-2-fluorofenil}(piridazin-4-il)metanona
[0268] Materiais de partida: (2R, 6S)-4-[6-({[terc- butil(difenil)silil]óxi}metil)- 2-cloro-3-fluorofenil]-2,6-dimetilmorfolina (Intermediário 42) e N- metóxi-N-metilpiridazino-4-carboxamida MS (ES) MH+: 618 para C34H37ClFN3O3Si
Intermediário 113 1-{5-({[terc-butil(difenil)silil}óxi{metil)-3-cloro-4-[(2R, 6S)-2,6- dimetila -morfolin-4-il]-2-fluorofenil}-2-metoxietanona
[0269] Material de partida: (2R, 6S)-4-[6-({[terc- butil(difenil)silil]óxi}metil)-2- cloro-3-fluorofenil]-2,6-dimetilmorfolina (Intermediário 42) e N,2- dimetóxi-N-metilacetamida. MS (ES) MH+: 583 para C32H39ClFNO4Si
Intermediário 114 e Intermediário 115 2-(5-((terc-butildifenilsililóxi)metil)-((2R,6S)-2,6- dimetilmorfolino)-2,3 -difluorofenil)-2-oxoacetato de metila (Intermediário 114) e 2-(5-((terc-butildifenilsililóxi)metil)-4-((2R, 6S)-2,6-dimetilmorfolino)- 2,3-difluoro- fenil)-N-metóxi-N-metil-2-oxoacetamida (Intermediário 115)
[0270] (2R, 6S)-4-(6-((terc-butildifenilsililóxi)metil)-2,3-difluoro- fenil)-2,6-dimetilmorfolina (Intermediário 3, 0,5 g, 1,01 mmol) foi dissolvida em THF (10 ml) e esfriada até -78° C. Sec-butil lítio (1,552 ml, 2,02 mmol) foi adicionado às gotas em -20 minutos e agitado a - 78° C por 1 hora. Uma solução de 2-(metóxi(metil)amino)-2-oxoacetato de etila (Intermediário 56) (0,406 g, 2,52 mmol) em 10 ml de THF foi adicionada às gotas em 15 minutos. A reação foi agitada a -78° C por 30 minutos e depois extinta fria com 3 ml de NH4Cl sat. A reação foi deixada aquecer até a temperatura ambiente, foi diluída com água e extraída três vezes com acetato de etila. As camadas orgânicas foram combinadas, lavadas com salmoura, secadas em MgSO4 e concentradas. O resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna em gel de sílica usando um gradiente de hexanos para acetato de etila para dar o primeiro composto de elução, Intermediário 114 (2,38 g, 3,99 mmol, 39,6 %): MS (ES) MH+: 596 para C33H39F2NO5Si 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,0 (d, 6H), 1,04 (s, 9H), 1,3 (t, 3H), 2,6 - 2,75 (m, 2H), 2,9 (d, 2H), 3,3 (m, 2H), 4,4 (q, 2H), 4,7 (s, 2H), 7,4 - 7,6 (m, 10H) 7,85 (d, 1 H). e o segundo composto de elução, Intermediário 115 (1,8 g, 2,95 mmol, 29,2 %): (1,8 g, 2,95 mmol, 29,2 %): MS (ES) MH+: 611 para C33H40F2N2O5Si 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,0 (d, 6H), 1,04 (s, 9H), 2,7 (t, 2H), 2,9 (d, 2H), 3,25 (s, 3H), 3,3 (m, 2H), 3,33 (s, 3H), 3,6 (s, 2H), 7,4 - 7,5 (m, 6H), 7,6 (d, 4H), 7,87 (d, 1 H).
[0271] O Intermediário 114 também foi preparado de acordo com o seguinte método:
Intermediário 114 (Síntese Alternativa) 2-(5-((terc-butildifenilsililóxi)metil)-4-((2R,6S)-2,6- dimetilmorfolino)- 2,3- difluorofenil)-2-oxoacetato de etila
[0272] (2R, 6S)-4-[6-({[terc-Butil(difenil)silil]óxi}metil)-2,3-di- fluorofenil]-2,6-dimetilmorfolina (Intermediário 3, 0,5 g, 1,01 mmol) foi dissolvida em 10 ml de THF e esfriada até -78° C. Sec-butil lítio (1,358 ml, 1,77 mmol) foi adicionado às gotas em 5 minutos. A reação agitada a -78° C por 1,5 hora. A mistura de reação foi canulado em um frasco frio a 78° C que contém oxalato de dietila (1,370 ml, 10,09 mmol) em 10 ml de THF. A reação foi deixado agitar a -78° C por 30 minutos; extinta fria com 1 ml de NH4Cl sat e deixada aquecer até a temperatura ambiente. A reação foi diluída com água e extraída duas vezes com acetato de etila. As camadas orgânicas foram combinadas e lavadas duas vezes com salmoura, secadas em MgSO4 e concentradas. O resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna em gel de sílica usando um gradiente de hexanos para acetato de etila para dar o composto do título (486 mg, 81 % rendimento) contaminado com oxalato de dietila. Este material foi elevado para a etapa seguinte sem outra purificação. MS (ES) MH+: 596 para C33H39F2NO5Si
[0273] Os Intermediários 116 e 117 foram preparados a partir dos materiais de partida indicados usando um método similar a aquele descrito para a síntese do Intermediário 114 (Síntese Alternativa):
Intermediário 116 2-(5-((terc-butildifenilsililóxi)metil)-4-((2R,6R)-2,6- dimetilmorfolino)-2,3- difluorofenil)-2-oxoacetato de etila
[0274] Materiais de partida: (2R, 6R)-4-(6-((terc- butildifenilsililóxi)metil)-2,3- difluorofenil)-2,6-dimetilmorfolina (11,96 g, 24,13 mmol) (Intermediário 43) e oxalato de dietila. MS (ES) MH+: 596 para C33H39F2NO5Si
Intermediário 117 2-(5-(dimetoximetil)-2,3,4-trifluorofenil)-2-oxoacetato de etila
[0275] Materiais de partida: 1-(dimetoximetil)-2,3,4- trifluorobenzeno (Intermediário 39) e oxalato de dietila. 1H RMN (300 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ ppm 1,4 - 1,5 (m, 3H), 3,35 - 3,4 (m, 6H), 4,5 (q, 2H), 7,3 (s, 1 H), 7,9 - 8,0 (m, 1 H).
Intermediário 118 Ácido 2-(5-((terc-butildifenilsililóxi)metil)-((2R,6S)-2,6- dimetil- morfolino)-2,3-difluorofenil)-2-oxoacético
[0276] 2-(5-((terc-butildifenilsililóxi)metil)-((2R, 6S)-2,6-dimetil- morfolino)-2,3-difluorofenil)-2-oxoacetato de etila (Intermediário 114, 0,785 g, 3,00 mmol) foi dissolvido em etanol (60 ml) e agitado na temperatura ambiente com 1 ml de KOH a 10 %. Depois de 3 horas a reação parece ter processado aproximadamente de 40 a 50 % pela LCMS. Um adicional de 1 ml de KOH a 10 % foi adicionado e a reação foi agitada na temperatura ambiente por 30 minutos. A reação tem de 70 a 80 % pela LCMS. Um adicional de 1 ml de KOH a 10 % foi adicionado e a reação foi agitada na temperatura ambiente por 60 minutos. A reação foi feita ácida com ácido acético, diluída com água e extraída três vezes com acetato de etila. As camadas orgânicas foram lavadas duas vezes com salmoura, secadas em MgSO4 e concentradas. O óleo pegajoso resultante foi dissolvido em acetato de etila, lavado com NaHCO3 sat., secado em MgSO4 e concentrado. O óleo resultante foi secado sob vácuo por 2 horas para dar o composto do título como um sólido amarelo. MS (ES) MH+: 568 para C31H35F2NO5Si 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0,96 (d, 6H), 1,02 (s, 9H), 2,6 - 2,7 (m, 2H), 2,7 - 2,8 (m, 2H), 3,2 - 3,3 (m, 2H), 4,7 (s, 2H), 7,4 - 7,5 (m, 6H), 7,6 (d, 4H), 7,87 (d, 1 H).
Intermediário 119 1-(5-((terc-butildifenilsililóxi)metil)-4-((2R,6S)-2,6- dimetilmorfolino)- 2,3-difluorofenil)-2-morfolinoethano-1,2-diona
[0277] Ácido 2-(5-((terc-butildifenilsililóxi)metil)-4-((2R, 6S)-2,6- dimetilmorfolino)-2,3-difluorofenil)-2-oxoacético (Intermediário 118, 150 mg, 0,26 mmol), HATU (121 mg, 0,32 mmol), morfolina (0,025 ml, 0,29 mmol) e trietilamina (0,055 ml, 0,40 mmol) em DMF (5 ml) foram agitados na temperatura ambiente por 1 hora. A reação foi diluída com água e extraída duas vezes com acetato de etila. As camadas orgânicas foram lavadas três vezes com salmoura, secadas em MgSO4 e concentradas para dar um óleo. O óleo foi purificado pela cromatografia de coluna em gel de sílica usando um gradiente de hexanos para acetato de etila para dar o composto do título (130 mg, 0,204 mmol, 77 %) MS (ES) MH+: 637 para C35H42F2N2O5Si 1H RMN (300 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ ppm 1,0 - 1,2 (m, 15H)„ 2,7 - 2,9 (m, 4H), 3,5 (m, 4H), 3,7 - 3,9 (m, 6H), 4,7 (s, 2H), 7,4 - 7,5 (m, 6H), 7,7 (d, 4H), 7,95 (d, 1 H).
Intermediário 120 2-(5-((terc-butildifenilsililóxi)metil)-4-((2R,6S)-2,6- dimetilmorfolino)- 2,3-difluorofenil)-N,N-dimetil-2-oxoacetamida
[0278] Ácido 2-(5-((terc-butildifenilsililóxi)metil)-4-((2R, 6S)-2,6- dimetilmorfolino)-2,3-difluorofenil)-2-oxoacético (Intermediário 118, 250 mg, 0,44 mmol), HATU (335 mg, 0,88 mmol), trietilamina (0,184 ml, 1,32 mmol) e dimetilamina 2,0 M (0,440 ml, 0,88 mmol) em THF foram agitados em DMF (5 ml) em um frasco fechado por 16 horas. A reação foi diluída com água e extraída 3 x com acetato de etila. As camadas orgânicas foram lavadas 3 x com salmoura, secadas em MgSO4 e concentradas para dar um óleo. O óleo foi purificado pela cromatografia de coluna em gel de sílica usando um gradiente de hexanos para acetato de etila. As frações foram combinadas e concentradas para dar o composto do título (195 mg, 0,328 mmol, 74,5 %) MS (ES) MH+: 595 para C33H40F2N2O4Si 1H RMN (300 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ ppm 1,0 - 1,1 (m, 15H), 2,7 - 2,9 (m, 4H), 3,0 (s, 3H), 3,1 (s, 3H), 3,45 (m, 2H), 4,65 (s, 2H), 7,3 - 7,5 (m, 6H), 7,7 (d, 4H), 7,9 (d, 1 H).
Intermediário 121 2-(6-((terc-butildifenilsililóxi)metil)-4-cloro-5-((2R,6S)-2,6- dimetil- morfolino)-3-fluoropiridin-2-il)-2-oxoacetato de etila
[0279] Uma solução de n-butillítio, 2,5 M em hexanos (3,43 ml, 8,58 mmol) foi adicionada às gotas a uma solução de diisopropilamina (1,333 ml, 9,35 mmol) em 15 ml de THF a -78° C. O frasco foi removido do banho a -78 graus e colocado em um banho de gelo. Agitado até cerca de 0° C por 10 minutos, depois re-esfriado a -78° C para dar uma solução amarela clara de LDA. A LDA foi adicionada por intermédio de canulação (em menos do que 5 min) a uma solução pré- aquecida a -78° C de (2R, 6S)-4-(2-((terc-butildifenilsililóxi)metil)-4- cloro-5-fluoropiridin- 3-il)-2,6-dimetilmorfolina (Intermediário 45, 2 g, 3,90 mmol) em THF, 20 ml, para dar uma solução marrom. A solução foi agitada a -78 por cerca de 1 hora, depois canulada em cerca de 5 minutos a uma solução de 78° C de oxalato de dietila (1,588 ml, 11,69 mmol) em 20 ml de THF para dar uma solução amarela. A solução foi agitada a -78° C. Depois cerca de 2,5 horas, a solução amarela foi trabalhada pela adição da solução saturada de NH4Cl até -78° C e extraída com EtOAc (3 X). A fase orgânica foi secada em MgSO4 e concentrada a um óleo amarelo. O bruto foi purificado pela cromatografia em SiO2 usando de 0 a 25 % de EtOAc/hexanos para dar 2,3 g (96 %) sólido amarelo, UM porção foi recristalizada a partir de EtOAc/hexanos. MS (ES) MH+: 613 para C32H38ClFN2O5Si 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ: 0,9 - 1,1 (sobreposição multipleto, 15H), 1,2 (t, 3H), 2,9 - 3,0 (m, 2H), 3,1 - 3,2 (m, 2H), 3,5 - 3,7 (m, 2H), 4,2 (q, 2H), 4,8 (s, 2H), 7,4 - 7,6 (m, 10H).
Intermediário 122 (5-((terc-butildifenilsililóxi)metil)-4-((2R,6S)-2,6- dimetilmorfolino)-2,3 -difluorofenil)(furano-2-il)metanona
[0280] A uma solução agitada de (2R, 6S)-4-[6-((terc-butildifenil- sililóxi)metil)-2,3-difluorofenil)-2,6-dimetilmorfolina (Intermediário 3, 1 g, 2,02 mmol) em THF (8 ml) foi adicionado sBuLi (1,3 M em cicloexano/hexanos, 3,1 ml, 4,03 mmol) a -70° C sob atmosfera de nitrogênio. Depois de agitar por 1 hora nesta temperatura, N-metóxi-N- metilfurano-2-carboxamida (0,939 g, 6,05 mmol) foi adicionada em 3 ml de THF. Depois de agitar por 11/2 hora a -70° C, a reação extinta com solução saturada de cloreto de amônio e a camada aquosa extraída pelo acetato de etila (2 X 100 ml). As fases orgânicas foram combinadas, secadas (Na2SO4) e concentradas. O resíduo purificado em uma coluna cintilante em gel de sílica usando um gradiente de acetato de etila em hexanos para dar o composto do título (0,90 g, 76 %). MS (ES) MH+: 590 para C34H37F2NO4Si 1H RMN (300 MHz, CDCl3) δ: 1,05 (s, 9H), 1,08 (d, 6H), 2,59 - 2,93 (m, 4H), 3,35 - 3,58 (m, 2H), 4,71 (s, 2H), 6,58 (dd, 1 H), 7,18 (d, 1 H), 7,32 - 7,48 (m, 6H), 7,57 - 7,74 (m, 6H).
[0281] Os Intermediários 123 a 138 foram preparados a partir dos materiais de partida indicados usando um método similar a aquele descrito para a síntese do Intermediário 122:
Intermediário 123 (5-((terc-butildifenilsililóxi)metil)-4-((2R,6S)-2,6- dimetilmorfolino)-2,3 -difluorofenil)(tiazol-5-il)metanona
[0282] Materiais de partida: (2R, 6S)-4-(6-((terc- butildifenilsililóxi)metil)-2,3-difluorofenil)-2,6-dimetilmorfolina (Intermediário 3) e N-metóxi-N-metiltiazol-5-carboxamida. MS (ES) MH+: 607 para C33H36F2N2O3SSi 1H RMN (300 MHz, CDCl3) δ: 0,99 - 1,14 (sobreposição de dupleto e singleto, 15H), 2,67 - 2,94 (m, 4H), 3,38 - 3,57 (m, 2H), 4,70 (s, 2H), 7,28 - 7,51 (m, 6H), 7,54 - 7,74 (m, 5H), 8,26 (d, 1 H), 9,08 (s, 1 H).
Intermediário 124 (5-((terc-butildifenilsililóxi)metil)-4-((2R,6S)-2,6- dimetilmorfolino)-2,3 -difluorofenil)(6-metilpiridin-3-il)metanona
[0283] Materiais de partida (2R, 6S)-4-(6-((terc- butildifenilsililóxi)metil)-2,3-difluorofenil)-2,6-dimetilmorfolina (Intermediário 3 e N-metóxi-N,6- dimetilnicotinamida. MS (ES) MH+: 615 para C36H40F2N2O3Si 1H RMN (300 MHz, CDCl3) δ: 1,00 - 1,12 (sobreposição de dupleto e singleto, 15H), 2,67 (s, 3H), 2,69 - 2,93 (m, 4H), 3,32 - 3,61 (m, 2H), 4,70 (s, 2H), 7,25 - 7,71 (m, 12H), 8,02 (d, 1 H), 8,88 (s, 1 H).
Intermediário 125 (5-((terc-butildifenilsililóxi)metil)-4-((2R,6S)-2,6- dimetilmorfolino)-2,3 -difluorofenil)(2-fluorofenil)metanona
[0284] Materiais de partida: (2R, 6S)-4-(6-((terc- butildifenilsililóxi)metil)-2,3-di -fluorofenil)-2,6-dimetilmorfolina (Intermediário 3) e 2-fluoro-N-metóxi -N-metilbenzamida. MS (ES) MH+: 618 para C36H38F3NO3Si 1H RMN (300 MHz, CDCl3) δ: 1,01 (s, 9H), 1,07 (d, 6H), 2,59 - 2,93 (m, 4H), 3,30 - 3,59 (m, 2H), 4,67 (s, 2H), 6,99 - 7,81 (m, 15H).
Intermediário 126 (5-((terc-butildifenilsililóxi)metil)-4-((2R,6S)-2,6- dimetilmorfolino)-2,3 -difluorofenil)(tetraidro-2H-piran-4-il)metanona
[0285] Materiais de partida: (2R, 6S)-4-(6-((terc- butildifenilsililóxi)metil)-2,3-di -fluorofenil)-2,6-dimetilmorfolina (Intermediário 3) e N-metóxi-N-metil- tetraidro-2H-piran-4- carboxamida. MS (ES) MH+: 608 para C35H43F2NO4Si 1H RMN (300 MHz, CDCl3) δ: 1,04 - 1,11 (sobreposição de singleto e dupleto, 15H), 1,73 - 1,90 (m, 4H), 2,62 - 2,93 (m, 4H), 3,19 - 3,36 (m, 1 H), 3,39 - 3,59 (m, 4H), 3,95 - 4,08 (m, 2H), 4,67 (s, 2H), 7,30 - 7,52 (m, 6H), 7,58 - 7,72 (m, 4H), 7,78 (d, 1 H).
Intermediário 127 1-(5-((terc-butildifenilsililóxi)metil)-4-((2R,6S)-2,6- dimetilmorfolino)-2,3-difluorofenil)-2-cloroetanona
[0286] Materiais de partida (2R, 6S)-4-(6-((terc- butildifenilsililóxi)metil)-2,3-difluorofenil)-2,6-dimetilmorfolina (Intermediário 3) e 2-cloro-N-metóxi -N-metilacetamida. MS (ES) MH+: 572 para C31H36ClF2NO3Si 1H RMN (300 MHz, CDCl3) δ: 1,05 - 1,16 (sobreposição de dupleto e singleto, 15H), 2,70 - 2,92 (m, 4H), 3,34 - 3,61 (m, 2H), 4,67 (s, 2H) 4,71 (d, 2H), 7,35 - 7,53 (m, 6H), 7,60 - 7,74 (m, 4H) 7,97 (dd, 1,98 Hz, 1 H).
Intermediário 128 (5-((terc-butildifenilsililóxi)metil)-4-((2R,6S)-2,6- dimetilmorfolino)-2,3 -difluorofenil)(piridin-4-il)metanona
[0287] Materiais de partida: (2R, 6S)-4-(6-((terc- butildifenilsililóxi)metil)-2,3-di -fluorofenil)-2,6-dimetilmorfolina (Intermediário 3) e N-metóxi-N-metil- isonicotinamida. MS (ES) MH+: 601 para C35H38F2N2O3Si 1H RMN (300 MHz, CDCl3) δ: 1,03 (s, 9H), 1,09 (d, 6H), 2,65 - 2,95 (m, 4H), 3,38 - 3,59 (m, 2H), 4,68 (s, 2H), 7,28 - 7,47 (m, 6H), 7,52 - 7,68 (m, 7H), 8,80 (d, 2H).
Intermediário 129 1-(5-((terc-butildifenilsililóxi)metil)-4-((2R,6S)-2,6- dimetilmorfolino)- 2,3-difluorofenil)-2,2-difluoroetanona
[0288] Materiais de partida: (2R, 6S)-4-(6-((terc- butildifenilsililóxi)metil)-2,3- difluorofenil)-2,6-dimetilmorfolina (Intermediário 3) e 2,2-difluoro-N- metóxi-N-metilacetamida. MS (ES) MH+: 574 para C31H35F4NO3Si 1H RMN (300 MHz, CDCl3) δ: 1,05 - 1,10 (sobreposição de dupleto e singleto, 15H), 2,71 - 2,92 (m, 4H), 3,37 - 3,55 (m, 2H), 4,63 (s, 2H), 6,12 - 6,57 (m, 1 H), 7,31 - 7,49 (m, 6H), 7,58 - 7,70 (m, 4H), 7,93 (dd, 1,79 Hz, 1 H).
Intermediário 130 1-(5-((terc-butildifenilsililóxi)metil)-4-((2R,6S)-2,6- dimetilmorfolino)- 2,3-difluorofenil)-2,2,2-trifluoroetanona
[0289] Materiais de partida (2R, 6S)-4-(6-((terc- butildifenilsililóxi)metil)-2,3- difluorofenil)-2,6-dimetilmorfolina (Intermediário 3) e 2,2,2-trifluoro-N- metóxi-N-metilacetamida. o composto existe na forma hidratada. MS (ES) MH+: 610 para C31H34F5NO3Si.H2O
Intermediário 131 (5-((terc-butildifenilsililóxi)metil)-4-((2R,6R)-2,6- dimetilmorfolino)-2,3 -difluorofenil)(tiazol-2-il)metanona
[0290] Materiais de partida (2R, 6R)-4-(6-((terc- butildifenilsililóxi)metil)-2,3- difluorofenil)-2,6-dimetilmorfolina (Intermediário 43) e N-metóxi-N- metiltiazol-2-carboxamida (MTBE foi usado como solvente ao invés de THF). MS (ES) MH+: 607 para C33H36F2N2O3SSi 1H RMN (300 MHz, CDCl3) δ: 1,05 (d, 6H) 1,07 (s, 9H), 2,58 - 2,80 (m, 2H), 2,91 - 3,21 (m, 2H), 3,78 - 3,96 (m, 2H), 4,64 - 4,94 (m, 2 H, 7,30 - 8,20 (m, 13H).
Intermediário 132 1-(5-((terc-butildifenilsililóxi)metil)-4-((2R,6R)-2,6- dimetilmorfolino)-2,3-difluorofenil)-2,2-difluoroetanona
[0291] Materiais de partida (2R, 6R)-4-(6-((terc- butildifenilsililóxi)metil)-2,3- difluorofenil)-2,6-dimetilmorfolina (Intermediário 43) e 2,2-difluoro-N- metóxi-N-metilacetamida (MTBE foi usado como solvente ao invés de THF). MS (ES) MH+: 574 para C31H35F4NO3Si 1H RMN (300 MHz, CDCl3) δ: 0,99 - 1,17 (sobreposição de dupleto e singleto, 15H), 2,58 - 2,85 (m, 2H), 2,97 - 3,20 (m, 2H), 3,76 - 3,99 (m, 2H), 4,57 - 4,82 (m, 2H), 6,36 (t, 1 H), 7,30 - 8,10 (m, 11 H).
Intermediário 133 (5-((terc-butildifenilsililóxi)metil)-4-((2R,6R)-2,6- dimetilmorfolino)-2,3 -difluorofenil)(pirazin-2-il)metanona
[0292] Material de partida: N-metóxi-N-metilpirazino-2- carboxamida (Intermediário 50) MS (ES) MH+: 602 para C34H37F2N3O3Si
Intermediário 134 (5-((terc-butildifenilsililóxi)metil)-4-((2R,6R)-2,6- dimetilmorfolino)-2,3 -difluorofenil)(5-morfolinopirazin-2-il)metanona
[0293] Material de partida: N-metóxi-N-metil-5-morfolinopirazino-2- carboxamida (Intermediário 52) MS (ES) MH+: 740 para C41H50FN5O5Si
Intermediário 135 (5-((terc-butildifenilsililóxi)metil)-4-((2R,6S)-2,6- dimetilmorfolino)-2,3 -difluorofenil)(3-cloropirazin-2-il)metanona
[0294] Material de partida: 3-cloro-N-metóxi-N-metilpirazino-2- carboxamida (Intermediário 53) MS (ES) MH+: 637 para C34H36ClF2N3O3Si
Intermediário 136 (5-((terc-butildifenilsililóxi)metil)-4-((2R,6S)-2,6- dimetilmorfolino)-2,3 -difluorofenil)(6-cloropirazin-2-il)metanona
[0295] Material de partida: 6-cloro-N-metóxi-N-metilpirazino-2- carboxamida (Intermediário 51) MS (ES) MH+: 637 para C34H36ClF2N3O3Si
Intermediário 137 (5-((terc-butildifenilsililóxi)metil)-((2R,6S)-2,6- dimetilmorfolino)-2,3- difluorofenil)(5-cloropirazin-2-il)metanona
[0296] Material de partida: 5-cloro-N-metóxi-N-metilpirazino-2- carboxamida (Intermediário 54). MS (ES) MH+: 637 para C34H36ClF2N3O3Si
Intermediário 138 (5-((terc-butildifenilsililóxi)metil)-4-((2R,6R)-2,6- dimetilmorfolino)-2,3 -difluorofenil)(6-metoxipirazin-2-il)metanona
[0297] Material de partida: N,6-dimetóxi-N-metilpirazino-2- carboxamida (Intermediário 55) MS (ES) MH+: 632 para C35H39F2N3O4Si
Intermediário 139 1-(5-((terc-butildifenilsililóxi)metil)-4-((2R,6S)-2,6- dimetilmorfolino)- 2,3-difluorofenil)-2-(1 H-1,2,4-triazol-1-il)etanona
[0298] Carbonato de potássio (1208 mg, 8,74 mmol) foi adicionado a uma mistura de 1-(5-((terc-butildifenilsililóxi)metil)-4-((2R, 6S)-2,6- dimetilmorfolino)-2,3-difluorofenil)-2- cloroetanona (Intermediário 127, 500 mg, 0,87 mmol) e 1 H-1,2,4-triazol (66,4 mg, 0,96 mmol) dissolvida em 15 ml de Acetonitrila. A mistura foi agitada na temperatura ambiente por 3 horas. Carbonato de potássio foi filtrado da mistura e o filtrado foi diluído com água e extraído com acetato de etila (2 X 100 ml). As fases orgânicas foram combinadas, secadas (Na2SO4) e concentradas. O resíduo bruto (482 mg, 91 %) conteve principalmente o composto do título desejado e foi usado na etapa seguinte sem outra purificação. MS (ES) MH+: 605 para C33H38F2N4O3Si 1H RMN (300 MHz, CDCl3) δ: 1,02 - 1,12 (sobreposição de singleto e dupleto, 15H), 2,67 - 2,91 (m, 4H), 3,35 - 3,54 (m, 2H), 4,63 (s, 2H), 5,56 (d, 2H), 7,29 - 8,32 (m, 13H).
Intermediário 140 (6-((terc-butildifenilsililóxi)metil)-4-cloro-5-((2R,6S)-2,6- dimetil- morfolino)-3-fluoropiridin-2-il)(piridin-2-il)metanona
[0299] Diisopropilamina (0,925 ml, 6,55 mmol) foi adicionada às gotas a uma solução agitada de n-butillítio 2,5 M em hexano (2,495 ml, 6,24 mmol) em THF (10 ml) a -78° C. A solução deixada aquecer até 0° C por 10 minutos depois esfriada mais uma vez até -78° C. A LDA preparada foi canulada a -78° C em (2R, 6S)-4-(2-((terc-butildifenilsilil- óxi)metil)-4-cloro-5-fluoropiridin-3-il)-2,6-dimetilmorfolina (Intermediário 45, 1,6 g, 3,12 mmol) em THF (10 ml) a -78° C. A solução foi deixada agitar no escuro por 20 minutos e depois canulada em uma solução agitada de n-metóxi-N-metilpicolinamida (1,05 g, 6,24 mmol) em THF (10 ml) a -78° C. A solução foi deixada aquecer até -50° C e depois extinta com solução saturada de cloreto de amônio. A mistura extraída com acetato de etila e os orgânicos resultantes lavados com salmoura. Os orgânicos secados em sulfato de sódio, filtrados e filtrado evacuado sob vácuo para dar o óleo amarelo bruto. O óleo bruto foi purificado em sílica usando 10 a 30 % de acetona em n-hexano como eluente para dar 1,3 g (67 %) do composto do título como óleo. MS (ES) MH+: 618 para C34H37ClFN3O3Si 1H RMN (300 MHz, CDCl3) δ: 0,9 (s, 9H), 1,0 (d, 6H), 2,7 - 2,9 (m, 2H), 2,9 - 3,1 (m, 2H), 3,6 (br, s., 2H), 4,8 (s, 2H), 7,1 - 7,3 (m, 4H), 7,3 - 7,4 (m, 2H), 7,5 - 7,6 (m, 5H), 7,9 - 8,1 (m, 2H), 8,58,6 (m, 1 H).
[0300] Os Intermediários 141 a 148 foram preparados a partir dos materiais de partida indicados usando um método similar a aquele descrito para a síntese do Intermediário 140:
Intermediário 141 (6-((terc-butildifenilsililóxi)metil)-4-cloro-5-((2R,6S)-2,6- dimetil- morfolino)-3-fluoropiridin-2-il)(piridin-4-il)metanona
[0301] Material de partida: (2R, 65)-4-(2-((terc-butildifenilsililóxi)metil)- 4-cloro-5-fluoropiridin-3-il)-2,6-dimetilmorfolina (1,5 g, 2,92 mmol) (Intermediário 45) e N-metóxi-N-metilisonicotinamida. MS (ES) MH+: 621 para C34H37ClFN3O3Si
Intermediário 142 (6-((terc-butildifenilsililóxi)metil)-4-cloro-5-((2R,6S)-2,6- dimetil- morfolino)-3-fluoropiridin-2-il)(piridin-3-il)metanona
[0302] Material de partida: (2R, 6S)-4-(2-((terc- butildifenilsililóxi)metil)-4- cloro-5-fluoropiridin-3-il)-2,6-dimetilmorfolina (Intermediário 45) e N- metóxi-N-metilnicotinamida. MS (ES) MH+: 618 para C34H37ClFN3O3Si: 1H RMN (300 MHz, CDCl3) δ: 0,9 - 1,0 (m, 9H), 1,2 (dd, 6H), 3,0 - 3,1 (m, 4H), 3,7 (d, 2H), 4,8 (m, 2H), 7,2 - 7,3 (m, 4H), 7,4 (td, 3H), 7,6 (m, 3H), 7,7 (dd, 2H), 8,6 - 8,7 (m, 2H).
Intermediário 143 (6-((terc-butildifenilsililóxi)metil)-4-cloro-5-((2R,6S)-2,6- dimetil- morfolino)-3-fluoropiridin-2-il)(pirazin-2-il)metanona
[0303] Material de partida: (2-((terc-butildifenilsililóxi)metil)-4-cloro- 5-fluoro -piridin-3-il)-2,6-dimetilmorfolina (Intermediário 45) e N-metóxi- N-metila -pirazino-2-carboxamida. MS (ES) MH+: 619 para C33H36ClFN4O3Si 1H RMN (300 MHz, CDCl3) δ: 0,9 - 1,0 (m, 9H), 1,1 - 1,2 (m, 6H,) 2,9 - 3,1 (m, 2H), 3,2 (t, 2H), 3,7 (br, s., 2H), 4,8 (s, 2H), 7,2 - 7,3 (m, 4H), 7,3 - 7,4 (m, 2H), 7,6 - 7,7 (m, 4H), 8,2 (m, 1 H), 8,8 (m, 1 H), 9,1(d, 1 H).
Intermediário 144 (6-((terc-butildifenilsililóxi)metil)-4-cloro-5-((2R,6S)-2,6- dimetil-morfolino)-3-fluoropiridin-2-il)(tiazol-2-il)metanona
[0304] Material de partida: (2-((terc-butildifenilsililóxi)metil)-4-cloro- 5-fluoro- piridin-3-il)-2,6-dimetilmorfolina (Intermediário 45) e N-metóxi- N-metila -tiazol-2-carboxamida. MS (ES) MH+: 624 para C32H35ClFN3O3SiS 1H RMN (300 MHz, CDCl3) δ: 1,0 (s, 9H), 1,1 (d, 6H), 3,0 (br, s, 2H), 3,1 - 3,2 (m, 2H), 3,7 (br, s., 2H), 4,9 (s, 2H), 7,2 - 7,5 (m, 6H), 7,5 - 7,6 (m, 4H), 8,1 (s, 1 H).
Intermediário 145 (6-((terc-butildifenilsililóxi)metil)-4-cloro-5-((2R,6S)-2,6- dimetil- morfolino)-3-fluoropiridin-2-il)(4-metiltiazol-2-il)metanona
[0305] Material de partida: (2-((terc-butildifenilsililóxi)metil)-4-cloro- 5-fluoro- piridin-3-il)-2,6-dimetilmorfolina (Intermediário 45) e N-metóxi- N,4- dimetiltiazol-2-carboxamida. MS (ES) MH+: 638 para C33H37ClFN3O3SiS 1H RMN (300 MHz, CDCl3) δ: 1,0 (s, 9H), 1,1 (d, 6H), 2,5 (s, 3H), 3,0 (br, s, 2H), 3,1 - 3,2 (m, 2H), 3,7 (dd, 2H), 4,9 (s, 2H), 7,2 - 7,5 (m, 6H), 7,5 - 7,6 (m, 4H), 7,6 (s, 1 H).
Intermediário 146 (6-((terc-butildifenilsililóxi)metil)-4-cloro-5-((2R,6S)-2,6- dimetil- morfolino)-3-fluoropiridin-2-il)(1-metil-1 H-1,2,4-triazol-5- il)metanona
[0306] Material de partida: (2R, 6S)-4-(2-((terc- butildifenilsililóxi)metil)-4- cloro-5-fluoropiridin-3-il)-2,6-dimetilmorfolina (Intermediário 45) e N- metóxi-N, 1-dimetil-1 H-1,2,4-triazol5- carboxamida (Intermediário 49). MS (ES) MH+: 622 para C32H37ClFN5O3Si 1H RMN (300 MHz, CDCl3) δ: 0,9 -1,0 (m, 9H) 1,2 (d, 6H) 2,8 - 3,0 (m, 2H) 3,0 (d, 2H) 3,7 (d, 2H) 4,3 (s, 2H) 4,8 (s, 2H) 7,2 - 7,3 (m, 4H) 7,3 - 7,6 (m, 3H) 7,7 (d, 4H) 7,9 (s, 1 H).
Intermediário 147 5-(6-((terc-butildifenilsililóxi)metil)-4-cloro-5-((2R, 6S)-2,6- dimetil- morfolino)-3-fluoropicolinoil)picolinonitrila
[0307] Material de partida: (2R, 6S)-4-(2-((terc- butildifenilsililóxi)metil)-4-cloro-5-fluoropiridin-3-il)-2,6-dimetilmorfolina (Intermediário 45) e 6-ciano-N-metóxi-N-metilnicotinamida. MS (ES) MH+: 643 para C35H36ClFN4O3Si 1H RMN (300 MHz, CDCl3) δ: 0,9 - 1,1 (m, 9H), 1,2 (d, 6H), 3,0 - 3,1 (m, 2H), 3,6 - 3,7 (m, 2H), 3,6 - 3,7 (m, 2H), 4,7 - 4,8 m, 2H), 7,2 - 7,3 (m, 4H), 7,5 - 7,6 (m, 5H), 7,6 - 7,7 (m, 2H), 8,3 (dd, 1 H), 9,1 (d, 1 H).
Intermediário 148 1-(6-((terc-Butildifenilsililóxi)metil)-4-cloro-5-((2R, 6S)-2,6- dimetil- morfolino)-3-fluoropiridin-2-il)etanona
[0308] Materiais de partida: (2R, 6S)-4-(2-((terc- butildifenilsililóxi)metil)-4- cloro-5-fluoropiridin-3-il)-2,6-dimetilmorfolina (Intermediário 45) e N- metóxi-N-metilacetamida. MS (ES) MH+: 555 para C30H36ClFN2O3Si 1H RMN (300 MHz, CD2Cl2) δ: 1,05 (s, 9H), 1,1 (d, 6H), 2,6 (s, 3H), 3,0 - 3,2 (m, 4H), 3,7 - 3,8 (m, 2H), 4,9 (s, 2H), 7,4 - 7,5 (m 6H), 7,7 - 7,8 (m, 4H).
Intermediário 149 {5-({[terc-butil(difenil)silil]óxi}metil)-4-[(2R,6S)-2,6- dimetilmorfolin- 4-il]-2,3- difluorofenil}(2-metil-1,3-oxazol-4-il)metanona
[0309] Sec-butil lítio (1,4 M em cicloexano, 3,2 eq) foi adicionado a uma solução agitada de (2R, 6S)-4-[6-({[terc-butil(difenil)silil]- óxi}metil)-2,3-difluorofenil]-2,6-dimetilmorfolina (Intermediário 3, 1,0 g, 2,02 mmol) em THF anidro (10 ml) a -78° C e a mistura foi agitada por 2 horas. N-metóxi-N,2-dimetil-1,3-oxazol-4-carboxamida (1,0 g, 6,46 mmol) em THF (5 ml) foi adicionada às gotas e a agitação foi continuada por um adicional de 1 hora. A mistura de reação foi extinta com solução saturada de cloreto de amônio e extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura e secada em sulfato de sódio anidro. O solvente foi removido sob vácuo e o resíduo foi purificado pela cromatografia em gel de sílica usando gradiente de acetato de etil-éter de petróleo para obter o produto. Rendimento: 600 mg, (50 %) MS (ES) MH+: 605 para C34H38F2N2O4Si 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ: 1,0 (m, 15H), 2,5 (s, 3H), 2,7 (m, 2H), 2,8 (d, 2H), 4,8 (s, 2H), 7,4 (m, 6H), 7,6 (t, 4H), 7,7(d, 1 H), 8,8(s, 1 H).
[0310] Os Intermediários 150 a 156 foram preparados a partir dos materiais de partida indicados usando um método similar a aquele descrito para a síntese do Intermediário 149:
Intermediário 150 {5-({[terc-butil(difenil)silil]óxi}metil)-4-[(2R,6S)-2,6- dimetilmorfolin-4 -il]-2,3- difluorofenil}(5-metil-1,2-oxazol-3-il)metanona
[0311] Materiais de partida: (2R, 6S)-4-[6-({[terc- butil(difenil)silil]óxi}metil)- 2,3-difluorofenil]-2,6-dimetilmorfolina (Intermediário 3) e N-metóxi-N,5 -dimetil-1,2-oxazol-3-carboxamida MS (ES) MH+: 605 para C34H38F2N2O4Si
Intermediário 151 {5-({[terc-butil(difenil)silil]óxi}metil)-4-[(2R,6S)-2,6- dimetilmorfolin-4 -il]-2,3- difluorofenil}(3,5-dimetil-1,2-oxazol-4- il)metanona
[0312] Materiais de partida: (2R,6S)-4-[6-({[terc- butil(difenil)silil]óxi}metil)-2,3-difluorofenil]-2,6-dimetilmorfolina (Intermediário 3) e N-metóxi- N,3,5-trimetil-1,2-oxazol-4-carboxamida MS (ES) MH+: 619,5 para C35H40F2N2O4Si
Intermediário 152 {5-({[ terc-butil(difenil)silil]óxi}metil)-4-[(2R, 6,5)-2,6- dimetilmorfolin- 4-il]-2,3- difluorofenil}(1-metil-1 H-imidazol-2- il)metanona
[0313] Materiais de partida: (2R,6S)-4-[6-({[ terc- butil(difenil)silil]óxi}metil)- 2,3-difluorofenil]-2,6-dimetilmorfolina (Intermediário 3) e N-metóxi-N, 1-dimetil-1 H-imidazol-2- carboxamida MS (ES) MH+: 604 para C34H39F2N3O3Si;
Intermediário 153 {5-({[terc-butil(difenil)silil]óxi{metil)-4-[(2R,6S)-2,6- dimetilmorfolin- 4-il]-2,3- difluorofenil}(1-metil-1 H-imidazol-4-il)metanona
[0314] Materiais de partida: (2R,6S)-4-[6-({[ terc- butil(difenil)silil]óxi}metil)- 2,3-difluorofenil]-2,6-dimetilmorfolina (Intermediário 3) e N-metóxi-N, 1-dimetil-1 H-imidazol-4-carboxamida MS (ES) MH+: 604,2 para C34H39F2N3O3Si;
Intermediário 154 {5-({[terc-butil(difenil)silil]óxi{metil)-4-[(2R,6S)-2,6- dimetilmorfolin- 4-il]-2,3-difluorofenil}(4-metil-1,2,3-tiadiazol-5-il)metanona
[0315] Materiais de partida: (2R, 65)-4-[6-({[terc- butil(difenil)silil]óxi}metil)-2,3-difluorofenil]-2,6-dimetilmorfolina (Intermediário 3) e N-metóxi-N, 4-dimetil-1,2,3-tiadiazol-5 - carboxamida MS (ES) MH+: 622 para C33H37F2N3O3SSi
Intermediário 155 {5-({[terc-butil(difenil)silil]óxi}metil)-4-[(2R,6S)-2,6- dimetilmorfolin-4 -il]-2,3-difluorofenil}(piridazin-3-il)metanona
[0316] Material de partida: (2R, 6S)-4-[6-({[terc- butil(difenil)silil]óxi}metil)- 2,3-difluorofenil]-2,6-dimetilmorfolina (Intermediário 3) e N-metóxi-N- metilpiridazino-3-carboxamida MS (ES) MH+: 602 para C34H37F2N3O3Si;
Intermediário 156 {5-({[terc-butil(difenil)silil]óxi}metil)-4-[(2R,6S)-2,6- dimetilmorfolin-4 -il]-2,3-Difluorofenil}(pirimidin-4-il)metanona
[0317] Material de partida: (2R, 6S)-4-[6-({[terc- butil(difenil)silil]óxi}metil)- 2,3-difluorofenil]-2,6-dimetilmorfolina (Intermediário 3) e N-metóxi-N- metilpirimidino-4-carboxamida MS (ES) MH+: 602 para C34H37F2N3O3Si;
Intermediário 157 {6-[(2R, 6S)-2,6-dimetilmorfolin-4-il]-7-fluoro-3-metil-1,2- benzotiazol- 5-il}metanol
[0318] Uma mistura de 1-[5-(terc-butildifenilsilaniloximetil)-4-[(2R, 6S)- 2,6-dimetil-morfolin-4-il]-2,3-difluorofenilletanona (Intermediário 9, 0,5 g, 0,92 mmol), pó de enxofre (0,06 g, 1,8 mmol), iodeto de potássio (0,08 g, 0,4 mmol) e a solução aquosa a 25 % de amônia (10 ml) em DMSO (10 ml) foi aquecida em um tubo selado a 100° C por 4 horas. A mistura de reação foi esfriada e água foi adicionada. A mistura foi extraída com ace-tato de etila, que foi secada (Na2SO4) e concentrada. O resíduo foi puri-ficado pela cromatografia de coluna (acetato de etila 1:9: hexanos) para produzir o produto como um sólido amarelo. Rendimento: 0,18 g (63 %). MS (ES) MH+: 311 para C15H19FN2O2S 1H RMN (400 MHz, Metanol-d4): δ 1,2 (d, 6H), 2,5 (s, 3H), 3,0 (m, 4H), 3,8 (m, 2H), 4,8 (s, 2H), 8,0 (s, 1 H).
[0319] O Intermediário 158 foi preparado a partir do material de partida indicado usando um método similar a aquele descrito para a síntese do Intermediário 157:
Intermediário 158 {6-[(2R,6S)-2,6-dimetilmorfolin-4-il]-7-fluoro-3-(piridin-2-il)- 1.2- benzo -tiazol-5-il}metanol
[0320] Material de partida: {5-({[terc-butil(difenil)silil]óxi}metil)-4- [(2R, 6S)-2,6-dimetilmorfolin-4-il]-2,3-difluorofenil}(piridin-2-il)metanona (Intermediário 21) MS (ES) MH+: 374 para C19H2OFN3O2S 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 1,25 (d, 6H), 2,7 (m, 2H), 3,0 (d, 2H), 3,1 (t, 2H), 3,8 (m, 2H), 4,9 (s, 2H), 7,5 (m, 1 H), 7,9 (t, 1 H), 8,3 (d, 1 H), 8,8 (d, 1 H), 8,9 (s, 1 H).
Intermediário 159 1-{5-({[terc-butil(difenil)silil]óxi}metil)-4-[(2R,6S)-2,6- dimetilmorfolin -4-il]-2,3- difluorofenil}-2,2,2-trifluoro-N-hidroxietanimina
[0321] Piridina (2597 μl, 32,11 mmol) foi adicionada a uma mistura de 1-(5-((terc-butildifenilsililóxi)metil)-4-((2R,6S)-2,6-dimetil-morfolino)- 2,3-difluorofenil)-2,2,2-trifluoroetanona (Intermediário 130, 1900 mg, 3,21 mmol) e cloridreto de hidroxilamina (223 mg, 3,21 mmol) em 50 ml de etanol e a solução foi aquecida a 80° C por 40 horas. A mistura de reação foi concentrada, diluída com água e extraída com acetato de etila. As fases orgânicas foram combinadas, secadas (Na2SO4) e concentradas para dar o composto do título bruto (1,95 g, 98 %), que foi usado na etapa seguinte sem outra purificação. MS (ES) MH+: 607 para C31H35F5N2O3Si 1H RMN (300 MHz, CDCl3) δ: 1,03 - 1,15 (m, 15H), 2,56 - 2,91 (m, 4H), 3,33 - 3,59 (m, 2H), 4,58 - 4,80 (m, 2H), 7,27 - 7,51 (m, 7H), 7,57 - 7,74 (m, 4H).
[0322] Os Intermediários 160 a 164 foram preparados a partir do material de partida indicado usando um método similar a aquele descrito para a síntese do Intermediário 159:
Intermediário 160 1-{5-({[terc-butil(difenil)silil]óxi}metil)-4-[(2R,6S)-2,6- dimetilmorfolin -4-il]-2,3-difluorofenil}-2,2-difluoro-N-hidroxietanimina
[0323] Material de partida: 1-(5-((terc-butildifenilsililóxi)metil)-4- ((2R, 6S)-2,6- dimetilmorfolino)-2,3-difluorofenil)-2,2-difluoroetanona (Intermediário 129). MS (ES) MH+: 589 para C31H36F4N2O3Si
Intermediário 161 1-{5-({[terc-butil(difenil)silil]óxi}metil)-4-[(2R,6S)-2,6- dimetilmorfolin -4-il]-2,3- difluorofenil}-N-hidróxi-1-piridin-4-ilmetanimida
[0324] Material de partida: (5-((terc-butildifenilsililóxi)metil)-4-((2R, 6S)-2,6- dimetilmorfolino)-2,3-difluorofenil)(piridin-4-il)metanona (Intermediário 128). MS (ES) MH+: 616 para C35H39F2N3O3Si
Intermediário 162 1-{5-({[terc-butil(difenil)silil]óxi{metil)-4-[(2R,6S)-2,6- dimetilmorfolin -4-il]-2,3-difluorofenil}-1-furano-2-il-N-hidroximatanimida
[0325] Material de partida: (5-((terc-butildifenilsililóxi)metil)-4-((2R, 6S)-2,6- dimetilmorfolino)-2,3-difluorofenil)(furano-2-il)metanona (Intermediário 122). MS (ES) MH+: 605 para C34H38F2N2O4Si
Intermediário 163 1-{5-({[terc-butil(difenil)silil]óxi}metil)-4-[(2R,6S)-2,6- dimetilmorfolin -4-il]-2,3-difluorofenil}-N-hidróxi-2-(1 H-1,2,4-triazol-1- il)etanimina
[0326] Material de partida: 1-(5-((terc-butildifenilsililóxi)metil)-4- ((2R, 6S)-2,6- dimetilmorfolino)-2,3-difluorofenil)-2-(1H-1,2,4-triazol-1- il)etanona (Intermediário 139). MS (ES) MH+: 620 para C33H39F2N5O3Si
Intermediário 164 1-{5-({[terc-butil(difenil)silil]óxi}metil)-4-[(2R,6R)-2,6-dimetil- morfolin-4-il]-2,3-difluorofenil}-2,2-difluoro-N-hidroxietanimina
[0327] Material de partida: 1-(5-((terc-butildifenilsililóxi)metil)-4- ((2R, 6R)-2,6 -dimetilmorfolino)-2,3-difluorofenil)-2,2-difluoroetanona (Intermediário 132). MS (ES) MH+: 589 para C31H36F4N2O3Si
Intermediário 165 2-(5-((terc-butildifenilsililóxi)metil)-((2R,6S)-2,6- dimetilmorfolino)-2,3 -difluorofenil)-2-(hidroxiimino)acetato de etila
[0328] 2-(5-((terc-butildifenilsililóxi)metil)-((2R, 6S)-2,6-dimetil- morfolino)-2,3-difluorofenil)-2-oxoacetato de etila (Intermediário 114, 2,808 g, 4,71 mmol) e cloridreto de hidroxilamina (0,360 g, 5,18 mmol) foram dissolvidos em piridina (40 ml) e agitados a 115° C por 16 horas. A reação foi concentrada para remover o excesso de piridina. O resíduo foi dissolvido em acetato de etila e lavado com água e a salmoura 3 x. A camada orgânica foi secada em MgSO4 e concentrada. O resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna em gel de sílica usando um gra-diente de hexanos para acetato de etila para dar o composto do título como uma mistura de isômero de oxima (1,924 g, 3,15 mmol, 66,8 %). MS (ES) MH+: 611 para C33H40F2N2O5Si (2 picos pela LCMS). 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0,9 - 1,1 (m, 15H), 1,15 - 1,3 (m, 3H), 2,6 - 2,8 (m, 4H), 4,2 - 4,35 (m, 2H), 4,7 - 4,8 (m, 2H), 7,3 - 7,65 (m, 11 H).
[0329] Os Intermediários 166 e 167 foram preparados a partir do material de partida indicado usando um método similar a aquele descrito para a síntese do Intermediário 165:
Intermediário 166 2-(5-((terc-butildifenilsililóxi)metil)-4-((2R,6R)-2,6- dimetilmorfolino)- 2,3-difluorofenil)-2-(hidroxiimino)acetato de etila
[0330] Material de partida: 2-(5-((terc-butildifenilsililóxi)metil)-4- ((2R, 6R)-2,6 -dimetilmorfolino)-2,3-difluorofenil)-2-oxoacetato de etila (Intermediário 116) MS (ES) MH+: 611 para C33H40F2N2O5Si
Intermediário 167 2-(5-(dimetoximetil)-2,3,4-trifluorofenil)-2- (hidroxiimino)acetato de etila
[0331] Material de partida: 2-(5-(dimetoximetil)-2,3,4-trifluorofenil)- 2-oxo-acetato de etila (Intermediário 117). MS (ES) M+(-CH3O): 290
Intermediário 168 2-(5-((terc-butildifenilsililóxi)metil)-((2R,6S)-2,6- dimetilmorfolino)-2,3 -difluorofenil)-2-(hidroxiimino)-1-morfolinoetanona
[0332] 1-(5-((terc-butildifenilsililóxi)metil)-4-((2R,6S)-2,6-dimetila - morfolino)-2,3-difluorofenil)-2-morfolinoetano-1,2-diona (Intermediário 119, 130 mg, 0,20 mmol) em piridina foi agitada a 115° C por 16 horas. A reação foi deixada esfriar até a temperatura ambiente e depois concentrada. O resíduo foi dissolvido em acetato de etila, diluído com água e feito ácida com HCl 1 N. A mistura foi extraída duas vezes com acetato de etila. As camadas orgânicas foram lavadas duas vezes com salmoura, secadas em MgSO4 e concentradas para dar o composto do título como um óleo que foi secado sob vácuo. O resíduo foi carregado adiante sem outra purificação. MS (ES) MH+: 652 para C35H43F2N3O5Si
[0333] Os Intermediários 169 e 170 foram preparados a partir do material de partida indicado usando um método similar a aquele descrito para a síntese do Intermediário 168:
Intermediário 169 2-(5-((terc-butildifenilsililóxi)metil)-4-((2R,6S)-2,6- dimetilmorfolino)-2,3-difluorofenil)-2-(hidroxiimino)-N,N- dimetilacetamida
[0334] Material de partida: 2-(5-((terc-butildifenilsililóxi)metil)-4- ((2R, 6S)-2,6- dimetilmorfolino)-2,3-difluorofenil)-N,N-dimetil-2- oxoacetamida (Intermediário 120). MS (ES) MH+: 610 para C33H41F2N3O4Si
Intermediário 170 2-(5-((terc-butildifenilsililóxi)metil)-4-((2R,6S)-2,6- dimetilmorfolino)- 2,3 -difluorofenil)-2-(hidroxiimino)-N-metóxi-N- metilacetamida
[0335] Material de partida: 2-(5-((terc-butildifenilsililóxi)metil)-4- ((2R, 6S)-2,6- dimetilmorfolino)-2,3-difluorofenil)-N-metóxi-N-metil-2- oxoacetamida (Intermediário 115). MS (ES) MH+: 626 para C33H41F2N3O5Si
Intermediário 171 3-cloro-2-[(2R, 6S)-2,6-dimetilmorfolin-4-il]-4-fluoro-5-[N- hidroxietan-imidoil]benzoato de metila
[0336] A uma solução de 5-acetil-3-cloro-2-[(2R, 6S)-2,6-dimetil- morfolin-4-il]-4-fluorobenzoato de metila (Intermediário 107, 800 mg, 2,32 mmol) em metanol: Piridina (1:1, 6 ml) foi adicionado cloridreto de hidroxilamina (223 mg, 3,48 mmol) e a mistura foi agitada na temperatura ambiente por 12 horas. os solventes foram removidos sob vácuo e o resíduo foi submetido à cromatografia de coluna em gel de sílica usando um gradiente de acetato de etila em éter de petróleo para dar o composto do título. Rendimento: 700 mg (87 %). MS (ES) MH+: MS (ES) MH+: 359 para C16H20ClFN2O4
[0337] Os Intermediários 172 a 196 foram preparados a partir do material de partida indicado e cloridreto de hidroxilamina usando um método similar a aquele descrito para a síntese do Intermediário 171:
Intermediário 172 1-{5-({[terc-butil(difenil)silil]óxi}metil)-3-cloro-4-[(2R,6S)-2,6- dimetila -morfolin-4-il)-2-fluorofenil}-N-hidróxi-1-(piridin-2-il)metanimida
[0338] Material de partida: {5-({[terc-butil(difenil)silil]óxi}metil)-3- cloro-4-[(2R, 6S)-2,6-dimetilmorfolin-4-il]-2-fluorofenil}(piridin-2- il)metanona (Intermediário 85). MS (ES) MH+: 632 para C35H39ClFN3O3Si
Intermediário 173 1-{5-({[terc-butil(difenil)silil]óxi}metil)-3-cloro-4-[(2R, 6S)-2,6- dimetila -morfolin-4-il]-2-fluorofenil}-N-hidróxi-1-(6-metilpiridin-3-il)- metanimida
[0339] Material de partida: {5-({[terc-butil(difenil)silil]óxi}metil)-3- cloro-4-[(2R, 6S)-2,6-dimetilmorfolin-4-il]-2-fluorofenil}(6-metilpiridin-3- il)- metanona (Intermediário 108). MS (ES) MH+: 646 para C36H41ClFN3O3Si.
Intermediário 174 1-{5-({[terc-butil(difenil)silil]óxi}metil)-3-cloro-4-[(2R,6S)-2,6- dimetila -morfolin-4-il]-2-fluorofenil}-N-hidróxi-1-( 1,3-tiazol-5-il)metanimida
[0340] Material de partida: {5-({[terc-butil(difenil)silil]óxi}metil)-3- cloro-4- [(2R,6S)-2,6-dimetilmorfolin-4-il]-2-fluorofenil}(1,3-tiazol-5-il)- metanona (Intermediário 86). MS (ES) MH+: 638 para C33H37ClFN3O3SSi
Intermediário 175 1-{5-({[terc-butil(difenil)silil]óxi{metil)-3-cloro-4-[(2R,6S)-2,6- dimetila -morfolin-4-il]-2-fluorofenil}-N-hidróxi-1-(piridin-4-il)metanimida
[0341] Material de partida: {5-({[terc-butil(difenil)silil]óxi}metil)-3- cloro-4- [(2R, 6S)-2,6-dimetilmorfolin-4-il]-2-fluorofenil}(piridin-4- il)metanona (Intermediário 87). MS (ES) MH+: 632 para C35H39ClFN3O3Si
Intermediário 176 1-{5-({[terc-butil(difenil)silil]óxi}metil)-3-cloro-4-[(2R,6S)-2,6- dimetila -morfolin-4-il]-2-fluorofenil}-N-hidróxi-1-(piridin-3-il)metanimida
[0342] Material de partida: {5-({[terc-butil(difenil)silil]óxi}metil)-3- cloro-4- [(2R, 6S)-2,6-dimetilmorfolin-4-il]-2-fluorofenil}(piridin-3- il)metanona (Intermediário 88). MS (ES) MH+: 632 para C35H39ClFN3O3Si
Intermediário 177 1-{5-({[terc-butil(difenil)silil]óxi}metil)-3-cloro-4-[(2R,6S)-2,6- dimetila -morfolin-4-il]-2-fluorofenil}-N-hidróxi-1-( 1,3-tiazol-2-il)metanimida
[0343] Material de partida: {5-({[terc-butil(difenil)silil]óxi}metil)-3- cloro-4-[(2R,6S)-2,6-dimetilmorfolin-4-il]-2-fluorofenil}(1,3-tiazol-2-il)- metanona (Intermediário 89). MS (ES) MH+: 638 para C33H37ClFN3O3SSi
Intermediário 178 1-{5-({[terc-butil(difenil)silil]óxi{metil)-3-cloro-4-[(2R, 6S)-2,6- dimetila -morfolin-4-il]-2-fluorofenil}-N-hidróxi-1-( 1 -metil-1 H-imidazol-2- il)- metanimida
[0344] Material de partida: {5-({[terc-butil(difenil)silil]óxi}metil)-3- cloro-4-[(2R, 6S)-2,6-dimetilmorfolin-4-il]-2-fluorofenil}(1-metil-1 H- imidazol-2-il)metanona (Intermediário 90). MS (ES) MH+: 635 para C34H40ClFN4O3Si
Intermediário 179 1-{5-({[terc-butil(difenil)silil]óxi}metil)-3-cloro-4-[(2R, 6S)-2,6- dimetila -morfolin-4-il]-2-fluorofenil}-N-hidróxi-2-metoxietanimina
[0345] Material de partida: 1-{5-({[terc-butil(difenil)silil]óxi}metil)-3- cloro-4- [(2R,6S)-2,6-dimetilmorfolin-4-il]-2-fluorofenil-2-metoxietanona (Intermediário 113). MS (ES) MH+: 599 para C32H40ClFN2O4Si.
Intermediário 180 {2-[{5-({[terc-butil(difenil)silil]óxi}metil)-4-[(2R,6S)-2,6- dimetil- morfolin-4-il]-2,3-difluorofenil}(hidroxiimino)metil]-1,3-tiazol-4-il} (morfolin-4-il)metanona
[0346] Material de partida: {2-[{5-({[terc-butil(difenil)silil]óxi}metil)-4- [(2R, 6S)-2,6-dimetilmorfolin-4-il]-2,3-difluorofenil}(hidróxi)metil]-1,3- tiazol-4-il}(morfolin-4-il)metanona (Intermediário 92). MS (ES) MH+: MS (ES) MH+: 620 para C34H39F2N3O4Si;
Intermediário 181 {5-[{5-({[terc-butil(difenil)silil]óxi}metil)-4-[(2R, 6S)-2,6- dimetil- morfolin-4-il]-2,3-difluorofenil}(hidroxiimino)metil]-1,3-tiazol-4-il (morfolin-4-il)metanona
[0347] Material de partida: {5-({[terc-butil(difenil)silil]óxi}metil)-4- [(2R, 6S)-2,6-dimetilmorfolin-4-il]-2,3-difluorofenil}{4-[hidróxi(morfolin-4- il)metil]-1,3-tiazol-5-il}metanona (Intermediário 93) MS (ES) MH+: 735.para C38H44F2N4O5SSi
Intermediário 182 2-[{5-({[terc-butil(difenil)silil]óxi}metil)-4-[(2R,6S)-2,6-dimetil- morfolin-4-il]-2,3-difluorofenil}(hidroxiimino)metil]-N,N-dimetil-1,3-tiazol- 4-carboxamida
[0348] Material de partida: 2-({5-({[terc-butil(difenil)silil]óxi}metil)-4- [(2R, 6S)-2,6-dimetilmorfolin-4-il]-2,3-difluorofenil}carbonil)-N,N-dimetil- 1,3-tiazol-4-carboxamida (Intermediário 94). MS (ES) MH+: 693 para C36H42F2N4O4SSi
Intermediário 183 2-[{5-({[terc-butil(difenil)silil]óxi}metil)-4-[(2R,6S)-2,6-dimetil- morfolin-4-il]-2,3-difluorofenil}(hidroxiimino)metil]-N,N-dimetil-1,3-tiazol- 5-carboxamida
[0349] Material de partida: 2-({5-({[terc-butil(difenil)silil]óxi}metil)-4- [(2R, 6S)-2,6-dimetilmorfolin-4-il]-2,3-difluorofenil}carbonil)-N,N-dimetil- 1,3-tiazol-5-carboxamida (Intermediário 95) MS (ES) MH+: 693 para C36H42F2N4O4SSi
Intermediário 184 5-[{5-({[terc-butil(difenil)silil]óxi}metil)-4-[(2R,6S)-2,6-dimetil- morfolin-4-il]-2,3-difluorofenil}(hidroxiimino)metil]-1,3-tiazol-4- carbonitrila
[0350] Material de partida: 5-({5-({[terc-butil(difenil)silil]óxi}metil)-4- [(2R, 6S)-2,6-dimetilmorfolin-4-il]-2,3-difluorofenil}carbonil)-1,3-tiazol-4- carbonitrila (Intermediário96) MS (ES) MH+: 647 para C34H36F2N4O3SSi.
Intermediário 185 1-{5-({[terc-butil(difenil)silil]óxi}metil)-4-[(2R,6S)-2,6- dimetilmorfolin -4-il]-2,3-difluorofenil}-N-hidróxi-1-(2-metil-1,3-oxazol-4- il)- metanimida
[0351] Material de partida: {5-({[terc-butil(difenil)silil]óxi}metil)-4- [(2R, 6S)- 2,6-dimetilmorfolin-4-il]-2,3-difluorofenil}(2-metil-1,3-oxazol- 4-il)- metanona (Intermediário 149). MS (ES) MH+: MS (ES) MH+: 620 para C34H39F2N3O4Si;
Intermediário 186 1-{5-({[terc-butil(difenil)silil]óxi}metil)-4-[(2R,6S)-2,6- dimetilmorfolin -4-il]-2,3-difluorofenil}-N-hidróxi-1-(5-metil-1,2-oxazol-3- il)- metanimida
[0352] Material de partida: {5-({[terc-butil(difenil)silil]óxi}metil)-4- [(2R, 6S)- 2,6-dimetilmorfolin-4-il]-2,3-difluorofenil}(5-metil-1,2-oxazol- 3-il)- metanona (Intermediário 150) MS (ES) MH+: 620 para C34H39F2N3O4Si;
Intermediário 187 1-{5-({[terc-butil(difenil)silil]óxi}metil)-4-[(2R,6S)-2,6- dimetilmorfolin -4-il]-2,3-difluorofenil}-1-(3,5-dimetil-1,2-oxazol-4-il)-N- hidróxi- matanimida
[0353] Material de partida: {5-({[terc-butil(difenil)silil]óxi}metil)-4- [(2R, 6S)- 2,6-dimetilmorfolin-4-il]-2,3-difluorofenil}(3,5-dimetil-1,2- oxazol-4-il)- metanona (Intermediário 151) MS (ES) MH+: 634 para C35H41F2N3O4Si;
Intermediário 188 1-{5-({[terc-butil(difenil)silil]óxi{metil)-4-[(2R,6S)-2,6- dimetilmorfolin -4-il]-2,3-difluorofenil}-N-hidróxi-1-( 1 -metil-1 H-imidazol- 2-il)- metanimida
[0354] Material de partida: {5-({[terc-butil(difenil)silil]óxi}metil)-4- [(2R, 6S)- 2,6-dimetilmorfolin-4-il]-2,3-difluorofenil}(1-metil-1H-imidazol- 2-il)- metanona (Intermediário 152) MS (ES) MH+: 618 para C34H40F2N4O3Si;
Intermediário 189 1-{5-({[terc-butil(difenil)silil]óxi{metil)-4-[(2R,6S)-2,6- dimetilmorfolin -4-il]-2,3-difluorofenil}-N-hidróxi-1-( 1 -metil-1 H-imidazol- 4-il)- metanimida
[0355] Material de partida: {5-({[terc-butil(difenil)silil]óxi}metil)-4- [(2R, 6S)- 2,6-dimetilmorfolin-4-il]-2,3-difluorofenil}(1-metil-1H-imidazol- 4-il)- metanona (Intermediário 153) MS (ES) MH+: 618 para C34H40F2N4O3Si;
Intermediário 190 1-{5-({[terc-butil(difenil)silil]óxi}metil)-4-[(2R,6S)-2,6-dimetil- morfolin-4-il]-2,3-difluorofenil}-N-hidróxi-1-( 1 -metil-1 H-imidazol-5-il) - metanimida
[0356] Material de partida: {5-({[terc-butil(difenil)silil]óxi}metil)-4- [(2R, 6S)- 2,6-dimetilmorfolin-4-il]-2,3-difluorofenil}(1-metil-1 H- imidazol-5-il) -metanona (Intermediário 97) MS (ES) MH+: 618 para C34H40F2N4O3Si;
Intermediário 191 1-{5-({[terc-butil(difenil)silil]óxi}metil)-4-[(2R,6S)-2,6-dimetil- morfolin-4-il]-2,3-difluorofenil}-N-hidróxi-1-(4-metil-1,3-tiazol-5-il)- metanimida
[0357] Material de partida: {5-({[terc-butil(difenil)silil]óxi}metil)-4- [(2R, 6S)- 2,6-dimetilmorfolin-4-il]-2,3-difluorofenil}(4-metil-1,3-tiazol-5- il)- metanona (Intermediário 98) MS (ES) MH+: 636 para C34H39F2N3O3SSi
Intermediário 192 1-{5-({[terc-butil(difenil)silil]óxi}metil)-4-[(2R,6S)-2,6- dimetilmorfolin-4-il]-2,3-difluorofenil}-N-hidróxi-1-(4-metil-1,2,3- tiadiazol-5-il)- metanimida
[0358] Material de partida: {5-({[terc-butil(difenil)silil]óxi}metil)-4- [(2R, 6S)-2,6-dimetilmorfolin-4-il]-2,3-difluorofenil}(4-metil-1,2,3- tiadiazol-5-il)-metanona (Intermediário 154) MS (ES) MH+: 637 para C33H38F2N4O3SSi;
Intermediário 193 1-{5-({[terc-butil(difenil)silil]óxi}metil)-4-[(2R,6S)-2,6- dimetilmorfolin-4-il]-2,3-difluorofenil}-N-hidróxi-1-(piridazin-3- il)metanimida
[0359] Material de partida: {5-({[terc-butil(difenil)silil]óxi}metil)-4- [(2R, 6S)-2,6-dimetilmorfolin-4-il]-2,3-difluorofenil(piridazin-3- il)metanona (Intermediário 155) MS (ES) MH+: 617,2 para C34H38F2N4O3Si;
Intermediário 194 1-{5-({[terc-butil(difenil)silil]óxi}metil)-4-[(2R,6S)-2,6- dimetilmorfolin -4-il]-2,3- difluorofenil}-N-hidróxi-1-(pirimidin-4- il)metanimida
[0360] Material de partida: {5-({[terc-butil(difenil)silil]óxi}metil)-4- [(2R,6S)- 2,6-dimetilmorfolin-4-il]-2,3-difluorofenil}(pirimidin-4- il)metanona (Intermediário 156) MS (ES) MH+: 617 para C34H38F2N4O3Si;
Intermediário 195 Ácido 2-[(2R, 6S)-2,6-dimetolmorfolin-4-il]-4-fluoro-5- [(hidroxiimino)- (1,3-tiazol-2-il)metil]-3-metilbenzóico
[0361] Material de partida: ácido 2-[(2R, 6S)-2,6-dimetilmorfolin-4-il]- 4-fluoro- 3-metil-5-(1,3-tiazol-2-ilcarbonil)benzóico (Intermediário 60). MS (ES) MH+: 393 para C18H20FN3O4S
Intermediário 196 Ácido 2-[(2R, 6S)-2,6-dimetilmorfolin-4-il]-4-fluoro-5- [(hidroxiimino)- (pirazin-2-il)metil]-3- metilbenzóico
[0362] Material de partida: ácido 2-[(2R, 6S)-2,6-dimetilmorfolin-4- il]-4-fluoro- 3-metil-5-(pirazin-2-ilcarbonil)benzóico (Intermediário 61). MS (ES) MH+: 388 para C19H21FN4O4
Intermediário 197 2-(6-((terc-butildifenilsililóxi)metil)-4-cloro-5-((2R, 6S)-2,6- dimetil- morfolino)-3-fluoropiridin-2-il)-2-(hidroxiimino)acetato de etila
[0363] 2-(6-((terc-butildifenilsililóxi)metil)-4-cloro-5-((2R, 6S)-2,6 - dimetilmorfolino)-3-fluoropiridin-2-il)-2-oxoacetato de etila (Intermediário 121, 13,4 g, 21,85 mmol) foi empastado em isopropanol (150 ml) e piridina (124 ml, 1529,70 mmol) foi adicionada para dar uma solução amarela. Cloridreto de hidroxilamina (1,670 g, 24,04 mmol) foi adicionado e a suspensão foi agitada na temperatura ambiente por aproximadamente 16 horas. A solução resultante foi concentrada até um óleo. O resíduo foi purificado pela cromatografia em SiO2 usando de 5 a 40 % de EtOAc/hexano. Um total de 11,93 g (87 %) do produto do título como uma mistura de isômero de oxima foi obtido como um óleo amarelo. MS (ES) MH+: 628 para C32H39CFN3O5Si
Intermediário 198 {5-[(3-cloropirazin-2-il)(hidroxiimino)metil]-2-[(2R, 6S)-2,6- dimetila morfolin-4-il]-3,4-difluorofenil}metanol
[0364] Uma mistura de (5-((terc-butildifenilsililóxi)metil)-4-((2R, 6S)-2,6-dimetilmorfolino)-2,3-difluorofenil)(3-cloropirazin-2-il)- metanona (Intermediário 135, ~ 150 mg) e NH2OH.HCl em 10 ml de MeOH foi agitada por 72 horas na temperatura ambiente. A mistura de reação foi diluída com EtOAc, lavada com água e a salmoura. Depois de secar em sulfato de sódio anidro, a filtragem e a concentração, do resíduo resultante foram purificados pela cromatografia de coluna em gel de sílica (Hexanos/EtOAc) para dar o produto.(106 mg). MS (ES) MH+: 413 para C18H19ClF2N4O3
[0365] Os Intermediários 199 e 200 foram preparados a partir do material de partida indicado e cloridreto de hidroxilamina usando um método similar a aquele descrito para a síntese do Intermediário 198:
Intermediário 199 6S)-2,6- dimetilmorfolin -4-il]-2,3- difluorofenil}-1-(6-cloropirazin-2-il)-N- hidroximatanimida
[0366] Material de partida: (5-((terc-butildifenilsililóxi)metil)-4-((2R, 6S)-2,6- dimetilmorfolino)-2,3-difluorofenil)(6-cloropirazin-2-il)metanona (Intermediário 136) MS (ES) MH+: 652 para C34H37ClF2N4O3Si
Intermediário 200 1-{5-({[terc-butil(difenil)silil]óxi}metil)-4-[(2R,6S)-2,6- dimetilmorfolin-4-il]-2,3-difluorofenil{-1-(5-cloropirazin-2-il)-N- hidroximatanimida
[0367] Material de partida: (5-((terc-butildifenilsililóxi)metil)-4-((2R, 6S)-2,6- dimetilmorfolino)-2,3-difluorofenil)(5-cloropirazin-2-il)metanona (Intermediário 137) MS (ES) MH+: 652 para C34H37ClF2N4O3Si
Intermediário 201 (7-cloro-6-(2R,6S)-2,6-dimetilmorfolino)-3-(piridin-2- il)isoxazolol[4,5- b]piridin-5-il)metanol
[0368] Uma solução de (6-((terc-butildifenilsililóxi)metil)-4-cloro- 5- (2R, 6S)-2,6-dimetilmorfolino)-3-fluoropiridin-2-il)(piridin-2-il)-metanona (Intermediário 140, 1,3 g, 2,10 mmol) e a mistura de cloridreto de hidroxilamina (0,146 g, 2,10 mmol) em piridina (10 ml) / metanol (20 ml) foi aquecida por 2 horas a 40° C depois esfriada e concentrada sob vácuo para dar um óleo amarelo bruto pesando 1,3 g.
[0369] Ao óleo acima foi adicionado DMF (30 ml) e carbonato de césio (0,801 g, 2,46 mmol). A pasta fluida foi aquecida a 40° C por 4 horas depois esfriada. A mistura de reação foi extinta coma água e extraída com acetato de etila. Os orgânicos foram lavados com salmoura depois os orgânicos secados em sulfato de sódio, filtrados, e o filtrado evacuado sob vácuo para dar um óleo amarelo bruto. O óleo bruto foi purificado em sílica usando de 20 a 40 % acetona em n- hexano para dar 0,39 g (51 %) do composto do título como óleo. MS (ES) MH+: 375 para C18H19ClN4O3 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ: 1,0 - 1,1 (m, 6H), 3,0 (d, 4H), 3,7 - 3,9 (m, 2H), 4,8 (td, 2H), 5,2 (br, s., 1 H), 7,6 (td, 1 H), 8,1 (td, 1 H), 8,6 (d, 1 H), 8,8 (dd, 1 H).
[0370] Os Intermediários 202 e 203 foram preparados a partir dos materiais de partida indicados usando um método similar a aquele descrito para a síntese do Intermediário 201:
Intermediário 202 (7-cloro-6-((2R,6S)-2,6-dimetilmorfolino)-3-(piridin-4- il)isoxazolo[4,5-b]piridin-5-il)metanol
[0371] Material de partida: (6-((terc-butildifenilsililóxi)metil)-4-cloro- 5-((2R, 6S)-2,6-dimetilmorfolino)-3-fluoropiridin-2-il)(piridin-4- il)metanona (Intermediário 141). MS (ES) MH+: 375 para C18H19ClN4O3 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ: 1,0 - 1,1 (m, 6H), 3,0 (d, 4H), 3,7 - 3,8 (m, 2H), 4,8 (td, 2H), 5,3 (br, s., 1 H), 8,4 (dd, 2H), 8,8 (dd, 2H).
Intermediário 203 (7-cloro-6-((2R,6S)-2,6-dimetilmorfolino)-3-(piridin-3- il)isoxazolo[4,5- b]piridin-5-il)metanol
[0372] Material de partida: (6-((terc-butildifenilsililóxi)metil)-4-cloro- 5-((2R, 6S)-2,6-dimetilmorfolino)-3-fluoropiridin-2-il)(piridin-3- il)metanona (Intermediário 142). MS (ES) MH+: 375 para C18H19ClN4O3 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ: 1,0 - 1,1 (m, 6H), 3,0 (d, 4H), 3,7 - 3,9 (m, 2H), 4,8 (td, 2H), 5,2 (br, s., 1 H), 7,9 (dd, 1 H), 8,7 - 8,8 (m, 2H).
Intermediário 204 5-((terc-butildifenilsililóxi)metil)-6-((2R,6S)-2,6- dimetilmorfolino)-7- fluorobenzo[d]isoxazol-3-carboxilato de etila
[0373] Hidreto de sódio (0,159 g, 3,97 mmol) foi colocado em suspensão em 20 ml de DMF e esfriado em um banho de gelo. 2-(5- ((terc-butildifenilsililóxi)metil)-4-((2R,6S)-2,6-dimetilmorfolino)-2,3- difluorofenil)-2-(hidroxiimino)acetato de etila (Intermediário 165, 1,94 g, 3,18 mmol) foi dissolvido em 20 ml de DMF e adicionado ao frasco de reação. O banho de gelo foi removido e a reação agitada na temperatura ambiente por 2 horas. A reação foi extinta com NH4Cl saturado (5 ml), diluída coma água e extraída três vezes com acetato de etila. As camadas orgânicas foram combinadas, lavadas com a água e a salmoura 5 x, secadas em MgSO4 e concentradas. O resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna em gel de sílica usando um gradiente de hexanos para acetato de etila para dar o composto do título (1,250 g, 66,6 %). MS (ES) MH+: 591 para C33H39FN2O5Si 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,0 (d, 6H), 1,1 (s, 9H), 1,4 (t, 3H), 2,6 - 2,8 (m, 4H), 4,5 (q, 2H), 4,9 (s, 2H), 7,4 - 7,5 (m, 6H), 7,6 (d, 4H), 8,1 (s, 1 H).
[0374] Os Intermediários 205 e 206 foram preparados a partir dos materiais de partida indicados usando um método similar a aquele descrito para a síntese do Intermediário 204:
Intermediário 205 5-((terc-butildifenilsililóxi)metil)-6-((2R,6S)-2,6- dimetilmorfolino)-7-fluoro-N-metóxi-N-metilbenzo[d]isoxazol-3- carboxamida
[0375] Material de partida: 2-(5-((terc-butildifenilsililóxi)metil)-4- ((2R, 6S)-2,6-dimetilmorfolino)-2,3-difluorofenil)-2-(hidroxiimino)-N- metóxi-N-metilacetamida (Intermediário 170). MS (ES) MH+: 606 para C33H40FN3O5Si 1H RMN (300 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ ppm 1,0 - 1,2 (m, 15H), 2,7 (d, 2H), 2,8 - 3,0 (m, 2H), 3,4 - 3,6 (m, 5H), 3,8 (s, 3H), 4,8 (s, 2H), 7,3 - 7,5 (m, 6H), 7,7 (d, 4H), 7,9 (br. s., 1 H).
Intermediário 206 5-(dimetoximetil)-6,7-difluorobenzo[d]isoxazol-3-carboxilato de etila
[0376] Material de partida: 2-(5-(dimetoximetil)-2,3,4-trifluorofenil)- 2-(hidróxi-imino)acetato de etila (Intermediário 167). MS (ES) M+ (-CH3O): 270 1H RMN (300 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ ppm 1,5 (t, 3 H), 3,4 (s, 6 H), 4,6 (q, 2 H), 5,7 (s, 1 H), 8,1 (d, 1 H).
Intermediário 207 5-((terc-butildifenilsililóxi)metil)-6-((2R,6S)-2,6- dimetilmorfolino)-7- fluorobenzo[d]isoxazol-3-carboidrazida
[0377] 5-((terc-butildifenilsililóxi)metil)-6-((2R, 6S)-2,6-dimetil- morfolino)-7-fluorobenzo[d]isoxazol-3-carboxilato de etila (Intermediário 204, 0,5 g, 0,85 mmol) em 4,5 ml de etanol foi tratado com hidrazina anidra (0,490 ml, 15,60 mmol) na temperatura ambiente por 2 hora. A reação foi diluída com diclorometano e a salmoura. A camada orgânica lavada com a água, secada em sulfato de sódio, e concentrada. O resíduo purificado em coluna de gel de sílica (elução a 40 % de EtOAc em hexanos) para dar 5-((terc-butildifenilsililóxi)metil)- 6- ((2R, 6S)-2,6-dimetilmorfolino)-7-fluorobenzo[d]isoxazol-3-carbo- hidrazida (0,354 g, 72,5 %). MS (ES) MH+: 577 para C31H37FN4O4Si
Intermediário 208 5-(5-((terc-butildifenilsililóxi)metil)-6-((2R,6S)-2,6- dimetilmorfolino)-7 -fluorobenzo[d]isoxazol-3-il)-1,3,4-oxadiazol-2(3H)-ona
[0378] 5-((terc-Butildifenilsililóxi)metil)-6-((2R, 6S)-2,6-dimetil- morfolino)-7-fluorobenzo[d]isoxazol-3-carboidrazida (Intermediário 207, 490 mg, 0,85 mmol) e di(1H-imidazol-1-il)metanona (207 mg, 1,27 mmol) foram dissolvidos em 8 ml de THF e foi tratados com DIEA (297 IA, 1,70 mmol) na temperatura ambiente por 16 horas. A reação diluída com acetato de etila e extinta com solução aquosa de cloreto de amônio. A camada orgânica foi separada e lavada com a água, secada em sulfato de sódio e concentrada para dar 5-(5-((terc- butildifenilsililóxi)metil)-6- ((2R, 6S)-2,6-dimetilmorfolino)-7- fluorobenzo[d]isoxazol-3-il)-1,3,4- oxadiazol-2(3H)-ona (495 mg, 97 %) MS (ES) MH+: 603 para C32H35FN4O5Si 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ: 1,1 (d, 6 H) 1,1 (s, 9 H) 2,5 - 3,0 (m, 4 H) 3,3 - 3,6 (m, 2 H) 4,8 (s, 2 H) 7,3 - 7,7 (m, 10 H) 8,1 (s, 1 H) 9,0 (s, 1 H)
Intermediário 209 5-(6-((2R,6S)-2,6-dimetilmorfolino)-7-fluoro-5- (hidroximetil)benzo[d]- isoxazol-3-il)-1,3,4-oxadiazol-2(3H)-ona
[0379] 5-(5-((terc-butildifenilsililóxi)metil)-6-((2R, 6S)-2,6-dimetila - morfolino)-7-fluorobenzo[d]isoxazol-3-il)-1,3,4-oxadiazol-2(3H)-ona (Intermediário 208, 490 mg, 0,81 mmol) em 10 ml de THF foi tratado com TBAF (1 M em THF;1626 μl, 1,63 mmol) na temperatura ambiente por 16 horas. A reação extinta com solução aquosa de cloreto de amônio e Extraída com acetato de etila. o produto bruto purificado em coluna (50 - 80 % de EtOAc em hexanos) para dar 5-(6-((2R, 6S)-2,6- dimetil-morfolino)-7-fluoro-5-(hidroximetil)benzo[d]isoxazol-3-il)-1,3,4- oxa- diazol-2(3H)-ona (235 mg, 79 %) MS (ES) MH+: 365 para C16H17FN4O5 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ: 1,1 (d, 6 H) 2,9 - 3,3 (m, 4 H) 3,7 - 3,9 (m, 2 H) 8,2 (s, 1 H) 10,3 (s, 1 H) 13,4 (s, 1 H)
Intermediário 210 5-((terc-butildifenilsililóxi)metil)-6-((2R,6R)-2,6- dimetilmorfolino)-7- fluorobenzo[d]isoxazol-3-carboxilato de etila
[0380] Hidreto de sódio (0,723 g, 18,07 mmol) foi colocado em suspensão em 60 ml de DMF e esfriado em um banho de gelo. 2-(5- ((terc-butildifenilsililóxi)metil)-4-((2R, 6R)-2,6-dimetilmorfolino)-2,3-di - fluorofenil)-2-(hidroxiimino)acetato de etila (Intermediário 166, 8,827 g, 14,45 mmol) foi dissolvido em 30 ml de DMF e adicionado ao frasco de reação. O banho de gelo foi removido e a reação agitada na temperatura ambiente por 2 horas. A análise de LCMS indicou que a reação foi incompleta, assim um adicional de 100 mg de NaH foi adicionado e a reação agitada por 30 minutes. A análise de LCMS indicou que a reação foi incompleta, assim um adicional de 100 mg de NaH foi adicionado e a reação agitada por 30 minutos. A reação foi esfriada em um banho de gelo e extinta às gotas com 5 ml de NH4Cl saturado. A reação foi diluída coma água e extraída três vezes com acetato de etila. As camadas orgânicas foram combinadas, lavadas 5 x com salmoura, secadas em MgSO4 e concentradas para dar um óleo. O óleo foi purificado pela cromatografia de coluna em gel de sílica usando um gradiente de hexanos para acetato de etila. As frações foram combinadas e concentradas para dar o composto do título (5,156 g, 8,73 mmol, 60,4 %). MS (ES) MH+: 591 para C33H39FN2O5Si 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0,94 (d, 6H) 1,10 (s, 9H) 1,38 (t, 3H) 2,59 - 2,73 (m, 2H) 2,91 - 3,10 (m, 2H) 3,77 (br. s., 2H) 4,49 (q, J = 7,03 Hz, 2H) 4,84 - 5,03 (m, 2H) 7,36 - 7,54 (m, 6H) 7,63 (d, 4H) 8,14 (s, 1 H)
[0381] Também foi isolado durante a purificação (2Z)-(5-((terc- butildifenilsililóxi)metil)-4-((2R, 6R)-2,6-dimetilmorfolino)-2,3-difluoro - fenil)-2-(hidroxiimino)acetato de etila como um isômero de oxima único (1,22 g, 14 %). MS (ES) MH+: 611 para C33H40F2N2O5Si
Intermediário 211 5-((terc-butildifenilsililóxi)metil)-7-cloro-6-((2R, 6S)-2,6- dimetil-morfolino)isoxazolo[4,5-b]piridino-3-carboxilato de etila
[0382] Hidreto de sódio, dispersão a 60 % em óleo mineral (0,063 g, 1,56 mmol) foi adicionado a um frasco e DMF, 5 ml, foi adicionado para dar uma pasta fluida branca. A mistura foi esfriada em um banho de gelo. 2-(6-((terc-butildifenilsililóxi)metil)-4-cloro-5-((2R,6S)-2,6- dimetila -morfolino)-3-fluoropiridin-2-il)-2-(hidroxiimino)acetato de etila (Intermediário 197, 0,786 g, 1,25 mmol) em 5 ml de DMF foram adicionados à suspensão de hidreto de sódio. Houve alguma evolução de gás, e a mistura tornou-se uma solução laranja. A reação foi trabalhada depois de 1 hora. Depois a solução saturada de NH4Cl foi adicionada; a mistura foi extraída com EtOAc, e lavada com a água (3 x). A fase orgânica combinada foi secada em MgSO4 e concentrada. O resíduo foi purificado pela cromatografia em SiO2 usando de 0 a 40 % de EtOAc/hexanos para recuperar 544 mg (71 %) do composto do título como uma espuma amarela. MS (ES) MH+: 608 para C32H38ClN3O5Si 1H RMN (300 MHz, CD2Cl2) δ: 1,0 - 1,2 (sobreposição de multipleto, 15H), 1,5 (t, 3H), 2,8 - 2,9 (m, 2H), 3,1 (t, 2H), 3,7 (br s, 2H), 4,6 (q, 2H), 5,0 (s, 2H), 7,3 - 7,8 (m, 10H).
Intermediário 212 5-((terc-butildifenilsililóxi)metil)-6-((2R,6S)-2,6- dimetilmorfolino)-N- etil-7-fluorobenzo[d]isoxazol-3-carboxamida
[0383] Sob uma atmosfera de nitrogênio, trimetilalumínio (2 M em tolueno, 1206 μl, 2,41 mmol) foi lentamente adicionado (evolução de gás) a uma solução esfriada com gelo de etilamina (2 M em THF) (1206 IA, 2,41 mmol) em 7 ml de tolueno. A reação foi deixada aquecer até a temperatura ambiente e agitada por 2 horas. 5-((terc-butildifenilsilil- óxi)metil)-6-((2R, 6S)-2,6-dimetilmorfolino)-7-fluorobenzo[d]isoxazol- 3- carboxilato de etila, (Intermediário 204, 190 mg, 0,32 mmol) foi adicionada como uma solução em tolueno (3 ml). A reação foi agitada a 45° C por 18 horas. A reação foi extinta às gotas (evolução e gás vigorosa) com 2 ml de HCl 1 N. A reação bruta foi filtrada para remover os sólidos, diluída coma água e extraída duas vezes com acetato de etila. As camadas orgânicas foram combinadas, lavadas duas vezes com salmoura, secadas em MgSO4 e concentradas para dar um óleo. O óleo foi purificado pela cromatografia de coluna em gel de sílica usando um gradiente de hexanos para acetato de etila. As frações foram combinadas e concentradas para dar o composto do título. (170 mg, 0,288 mmol, 90 %). MS (ES) MH+: 590 para C33H40FN3O4Si 1H RMN (300 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ ppm 1,0 - 1,2 (m, 15H), 1,3 (t, 3H), 2,7 (d, 2H), 2,88 (t, 2H), 3,45 (m, 2H), 3,5 - 3,7 (m, 2H), 4,8 (s, 2H), 6,9 (m, 1 H), 7,35 - 7,5 (m, 6H), 7,0 (d, 4H), 8,3 (s, 1 H).
[0384] Os Intermediários 213 a 240 foram preparados a partir dos materiais de partida indicados usando um método similar a aquele descrito para a síntese do Intermediário 212:
Intermediário 213 5-((terc-butildifenilsililóxi)metil)-6-((2R,6S)-2,6- dimetilmorfolino)-N-etil-7-fluoro-N-metilbenzo[d]isoxazol-3- carboxamida
[0385] Materiais de partida: 5-((terc-butildifenilsililóxi)metil)-6- ((2R,6S)-2,6-dimetilmorfolino)-7-fluorobenzo[d]isoxazol-3-carboxilato de etila (Intermediário 204) e Cloridreto de N-metiletanamina MS (ES) MH+: 604 para C34H42FN3O4Si 1H RMN (300 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ ppm 1,0 - 1,2 (m, 15H), 1,2 - 1,4 (m, 3H), 2,7 (d, 2H), 2,9 (t, 2H), 3,2 (d, 3H), 3,4 - 3,6 (m, 2H), 3,6 - 3,8 (m, 2H), 4,8 (s, 2H), 7,3 - 7,5 (m, 6H), 7,7 (d, 4H), 7,9 (br. s., 1 H).
Intermediário 214 5-((terc-butildifenilsililóxi)metil)-6-((2R,6S)-2,6- dimetilmorfolino)-7- fluoro-N-metilbenzo[d]isoxazol-3-carboxamida
[0386] Materiais de partida: 5-((terc-butildifenilsililóxi)metil)-6-((2R, 6S)-2,6-dimetilmorfolino)-7-fluorobenzo[d]isoxazol-3-carboxilato de etila (Intermediário 204) e metilamina (2 M em THF) MS (ES) MH+: 576 para C32H38FN3O4Si 1H RMN (300 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ ppm 1,0 - 1,2 (m, 15H), 2,7 (d, 2H), 2,8 - 3,0 (m, 2H), 3,12 (d, 3H), 3,5 (m, 2H), 4,8 (s, 2H), 6,9 - 7,1 (m, 1 H), 7,3 - 7,5 (m, 6H), 7,7 (d, 4H), 8,3 (s, 1 H).
Intermediário 215 4-(5-((terc-butildifenilsililóxi)metil)-6-((2R,6S)-2,6- dimetilmorfolino)-7- fluorobenzo[d]isoxazol-3-carbonil)-1-metilpiperazin- 2-ona
[0387] Materiais de partida: 5-((terc-butildifenilsililóxi)metil)-6- ((2R,6S)-2,6-di -metilmorfolino)-7-fluorobenzo[d]isoxazol-3-carboxilato de etila (Intermediário 204) e cloridreto de 1-metilpiperazin-2-ona. MS (ES) MH+: 659 para C36H43FN4O5Si
Intermediário 216 (5-((terc-butildifenilsililóxi)metil)-6-((2R,6S)-2,6- dimetilmorfolino)-7- fluorobenzo[d]isoxazol-3-il)(3,3-difluoroazetidin-1- il)metanona
[0388] Materiais de partida: 5-((terc-butildifenilsililóxi)metil)-6- ((2R,6S)-2,6- dimetilmorfolino)-7-fluorobenzo[d]isoxazol-3-carboxilato de etila (Intermediário 204) e cloridreto de 3,3-difluoroazetidina. MS (ES) MH+: 638 para C34H38F3N3O4Si 1H RMN (300 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ ppm 1,0 - 1,2 (m, 15H), 2,67 (d, 2H), 2,8 - 3,0 (m, 2H), 3,4 (d, 2H), 4,6 (t, 2H), 5,0 (t, 2H), 7,3 - 7,5 (m, 6H), 7,7 (d, 4H), 8,2 (s, 1 H).
Intermediário 217 5-((terc-butildifenilsililóxi)metil)-6-((2R,6S)-2,6- dimetilmorfolino)-7- fluorobenzo[d]isoxazol-3-carboxamida
[0389] Materiais de partida: 5-((terc-butildifenilsililóxi)metil)-6- ((2R,6S)-2,6- dimetilmorfolino)-7-fluorobenzo[d]isoxazol-3-carboxilato de etila (Intermediário 204) e cloreto de amônio. MS (ES) MH+: 562 para C31H36FN3O4Si
Intermediário 218 5-((terc-butildifenilsililóxi)metil)-6-((2R,6S)-2,6- dimetilmorfolino)-7-fluoro-N-(2-metoxietil)benzo[d]isoxazol-3- carboxamida
[0390] Materiais de partida: 5-((terc-butildifenilsililóxi)metil)-6- ((2R,6S)-2,6-dimetilmorfolino)-7-fluorobenzo[d]isoxazol-3-carboxilato de etila (Intermediário 204) e 2-metoxietanamina MS (ES) MH+: 620 para C34H42FN3O5Si 1H RMN (300 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ ppm 1,0 - 1,2 (m, 15H), 2,7 (d, 2H), 2,8 - 2,95 (m, 2H), 3,4 - 3,5 (m, 5H), 3,6 (t, 2H), 3,7 (t, 2H), 4,8 (s, 2H), 7,35 - 7,5 (m, 6H), 7,7 - 7,8 (m, 4H), 8,26 (s, 1 H).
Intermediário 219 N-terc-butil-5-((terc-butildifenilsililóxi)metil)-6-((2R, 6S)-2,6- dimetil- morfolino)-7-fluorobenzo[d]isoxazol-3-carboxamida
[0391] Materiais de partida: 5-((terc-butildifenilsililóxi)metil)-6- ((2R,6S)-2,6- dimetilmorfolino)-7-fluorobenzo[d]isoxazol-3-carboxilato de etila (Intermediário 204) e 2- metilpropan-2-amina MS (ES) MH+: 618 para C35H44FN3O4Si 1H RMN (300 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ ppm 1,0 - 1,2 (m, 15H), 1,55 (s, 9H), 2,7 (d, 2H), 2,8 - 3,0 (m, 2H), 3,4 - 3,55 (m, 2H), 4,8 (s, 2H), 6,75 (br. s., 1 H), 7,3 - 7. (m, 6H), 7,7 (d, 4H), 8,2 (s, 1 H).
Intermediário 220 5-({[terc-butil(difenil)silil]óxi}metil)-6-((2R,6S)-2,6- dimetilmorfolin-4- il]-3-[(1,1- dioxidotiomorfolin-4-il)carbonil]-7-fluoro- 1,2-benzisoxazol
[0392] Materiais de partida: 5-((terc-butildifenilsililóxi)metil)-6-((2R, 6S)-2,6-dimetilmorfolino)-7-fluorobenzo[d]isoxazol-3-carboxilato de etila (Intermediário 204) e tiomorfolina 1,1-dióxido MS (ES) MH+: 680 para C35H42FN3O6SSi
Intermediário 221 5-((terc-butildifenilsililóxi)metil)-6-((2R,6S)-2,6- dimetilmorfolino)-7- fluoro-N(tetraidro-2H-piran-4-il)benzo[d]isoxazol-3- carboxamida
[0393] Materiais de partida: 5-((terc-butildifenilsililóxi)metil)-6-((2R, 6S)-2,6-dimetilmorfolino)-7-fluorobenzo[d]isoxazol-3-carboxilato de etila (Intermediário 204) e tetraidro-2H-piran-4-amina MS (ES) MH+: 646 para C36H44FN3O5Si 1H RMN (300 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ ppm 1,0 - 1,2 (m, 1 H), 1,6 - 1,8 (m, 2H), 2,0 - 2,1 (m, 2H), 2,7 (d, 2H), 2,8 - 3,0 (m, 2H), 3,4 - 3,5 (m, 2H), 3,6 (t, 2H), 4,1 (d, 2H), 4,2 - 4,4 (m, 1 H), 4,8 (s, 2H), 6,85 (d, 1 H), 7,3 - 7,5 (m, 6H), 7,7 (d, 4H), 8,3 (s, 1 H).
Intermediário 222 5-((terc-butildifenilsililóxi)metil)-6-((2R,6S)-2,6- dimetilmorfolino)-7- fluoro-N-isopropilbenzo[d]isoxazol-3-carboxamida
[0394] Materiais de partida: 5-((terc-butildifenilsililóxi)metil)-6- ((2R,6S)-2,6- dimetilmorfolino)-7-fluorobenzo[d]isoxazol-3-carboxilato de etila (Intermediário 204) e propan-2-amina MS (ES) MH+: 604,2 para C34H42FN3O4Si 1H RMN (300 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ ppm 1,0 - 1,2 (m, 15H), 1,35 (d, 6H), 2,7 (d, 2H), 2,83,0 (m, 2H), 3,45 (m, 2H), 4,3 - 4,5 (m, 1 H), 4,8 (s, 2H), 6,8 (d, 1 H), 7,3 - 7,5 (m, 6H), 7,7 (d, 4H), 8,3 (s, 1 H).
Intermediário 223 5-((terc-butildifenilsililóxi)metil)-N-ciclopropil-6-((2R, 6S)-2,6- dimetil- morfolino)-7-fluorobenzo[d]isoxazol-3-carboxamida
[0395] Materiais de partida: 5-((terc-butildifenilsililóxi)metil)-6- ((2R,6S)-2,6- dimetilmorfolino)-7-fluorobenzo[d]isoxazol-3-carboxilato de etila (Intermediário 204) e ciclopropanamina MS (ES) MH+: 602 para C34H40FN3O4Si 1H RMN (300 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ ppm 0,7 - 0,8 (m, 2H), 0,9 - 1,0 (m, 2H), 1,1 (d, 6H), 1,1 (s, 9H), 2,7 (d, 2H), 2,8 - 2,95 (m, 2H), 2,95 - 3,1 (m, 1 H), 3,4 - 3,55 (m, 2H), 4,8 (s, 2H), 7,0 (br. s., 1 H), 7,3 - 7,5 (m, 6H), 7,7 (d, 4H), 8,3 (s, 1 H).
Intermediário 224 (5-((terc-butildifenilsililóxi)metil)-6-((2R,6S)-2,6- dimetilmorfolino)-7- fluorobenzo[d]isoxazol-3-il)(4-metoxipiperidin-1- il)metanona
[0396] Materiais de partida: 5-((terc-butildifenilsililóxi)metil)-6-((2R, 6S)-2,6- dimetilmorfolino)-7-fluorobenzo[d]isoxazol-3-carboxilato de etila (Intermediário 204) e 4-metoxipiperidina MS (ES) MH+: 660 para C37H46FN3O5Si 1H RMN (300 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ ppm 1,02 - 1,17 (m, 15H) 1,64 - 2,05 (m, 4H) 2,69 (d, J = 11,30 Hz, 2H) 2,81 - 3,00 (m, 2H) 3,41 (s, 3H) 3,43 - 3,66 (m, 4H) 3,72 - 3,86 (m, 1 H) 3,86 - 4,08 (m, 2H) 4,82 (s, 2H) 7,33 - 7,52 (m, 6H) 7,69 (d, J = 6,78 Hz, 4H) 7,83 (s, 1 H)
Intermediário 225 5-((terc-butildifenilsililóxi)metil)-N-(ciclopropilmetil)-6-((2R, 6S)-2,6- dimetilmorfolino)-7-fluorobenzo[d]isoxazol-3-carboxamida
[0397] Materiais de partida: 5-((terc-butildifenilsililóxi)metil)-6- ((2R,6S)-2,6-dimetilmorfolino)-7-fluorobenzo[d]isoxazol-3-carboxilato de etila (Intermediário 204) e ciclopropilmetanamina MS (ES) MH+: 616 para C35H42FN3O4Si
Intermediário 226 5-({[terc-butil(difenil)silil]óxi}metil)-6-[(2R,6S)-2,6- dimetilmorfolin-4-il]-7-fluoro-3-(1,2-oxazinan-2-ilcarbonil)-1,2- benzisoxazol
[0398] Materiais de partida: 5-((terc-butildifenilsililóxi)metil)-6- ((2R,6S)-2,6- dimetilmorfolino)-7-fluorobenzo[d]isoxazol-3-carboxilato de etila (Intermediário 204) e [1,2]oxazinano MS (ES) MH+: 632 para C35H42FN3O5Si 1H RMN (300 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ ppm 1,06 - 1,19 (m, 15H) 1,92 (br. s., 4H) 2,69 (d, J = 10,55 Hz, 2H) 2,90 (t, J = 9,42 Hz, 2H) 3,41 - 3,56 (m, 2H) 4,06 (br. s., 4H) 4,83 (s, 2H) 7,34 - 7,51 (m, 6H) 7,69 (d, J = 6,78 Hz, 4H) 7,84 (br. s., 1 H)
Intermediário 227 5-((terc-butildifenilsililóxi)metil)-6-((2R,6S)-2,6- dimetilmorfolino)-7-fluoro-N(tiofen-2-ilmetil)benzo[d]isoxazol-3- carboxamida
[0399] Materiais de partida: 5-((terc-butildifenilsililóxi)metil)-6-((2R, 6S)-2,6- dimetilmorfolino)-7-fluorobenzo[d]isoxazol-3-carboxilato de etila (Intermediário 204) e tiofen-2-ilmetanamina MS (ES) MH+: 658 para C36H40FN3O4SSi 1H RMN (300 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ ppm 1,11 (d, J = 6,03 Hz, 6H) 1,16 (s, 9H) 2,71 (d, J = 10,55 Hz, 2H) 2,83 - 3,00 (m, 2H) 3,39 - 3,56 (m, 2H) 4,85 (s, 2H) 4,92 (d, J = 5,27 Hz, 2H) 6,98 - 7,06 (m, 1 H) 7,08 - 7,16 (m, 1 H) 7,25 - 7,36 (m, 2H) 7,36 - 7,52 (m, 6H) 7,73 (d, J = 6,03 Hz, 4H) 8,29 (s, 1 H)
Intermediário 228 (3,3-difluoroazetidin-1-il)(5-(dimetoximetil)-6,7- difluorobenzo[d]- isoxazol-3-il)metanona
[0400] Materiais de partida: 5-(dimetoximetil)-6,7- difluorobenzo[d]isoxazol-3- carboxilato de etila (Intermediário 206) e cloridreto de 3,3-difluoro- azetidina. 1H RMN (300 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ ppm 3,4 (s, 6H) 4,6 (t, 2H) 5,0 (t, 2H) 5,7 (s, 1 H) 8,2 (d, 1 H).
Intermediário 229 5-(dimetoximetil)-6,7-difluoro-N-isopropilbenzo[d]isoxazol-3- carboxamida
[0401] Materiais de partida: 5-(dimetoximetil)-6,7- difluorobenzo[d]isoxazol-3- carboxilato de etila (Intermediário 206) e isopropil amina. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,2 (d, 6H), 3,3 (s, 6H), 4,2 (dq, 1 H), 5,7 (s, 1 H), 8,0 (d, 1 H), 9,1 (d, 1 H)
Intermediário 230 5-((terc-Butildifenilsililóxi)metil)-7-cloro-6-((2R,6S)-2, 6- dimetil- morfolino)-N-metilisoxazolo[4,5-b]piridino-3-carboxamida
[0402] Materiais de partida: 5-((terc-butildifenilsililóxi)metil)-7-cloro- 6-((2R, 6S)-2,6-dimetilmorfolino)isoxazolo[4,5-b]piridino-3-carboxilato de etila (Intermediário 211) e metilamina, 2 M em THF. MS (ES) MH+: 593 para C3,H37ClN4O4Si 1H RMN (300 MHz, CD2Cl2) δ: 1,0 - 1,2 (sobreposição de multipleto, 15H), 2,7 - 2,9 (m, 2H), 3,0 (d, 3H), 3,1 - 3,2 (m, 2H), 3,6 - 3,7 (m, 2H), 5,0 (s, 2H). 7,3 - 7,5 (m, 6H), 7,6 - 7,7 (m, 4H), 8,3 (br s, 1 H).
Intermediário 231 5-((terc-Butildifenilsililóxi)metil)-7-cloro-6-((2R, 6S)-2,6- dimetil-morfolino)-Netilisoxazolo[4,5-b]piridino-3-carboxamida
[0403] Material de partida: 5-((terc-butildifenilsililóxi)metil)-7-cloro- 6-((2R, 6S)-2,6-dimetilmorfolino)isoxazolo[4,5-b]piridino-3-carboxilato de etila (Intermediário 211) e etilamina. MS (ES) MH+: 607 para C32H39ClN4O4Si 1H RMN (300 MHz, CD2Cl2) δ: 1,0 - 1,1 (sobreposição de multipleto, 15H), 1,2 (t, 3H), 2,7 - 2,9 (m, 2H), 3,1 - 3,2 (m, 2H), 3,4 - 3,5 (m, 2H), 3,6 - 3,7 (m, 2H), 5,0 (s, 2H), 7,3 - 7,5 (m, 6H), 7,6 - 7,7 (m, 4H), 8,4 (br s, 1 H).
Intermediário 232 5-((terc-butildifenilsililóxi)metil)-7-cloro-6-((2R, 6S)-2,6- dimetil-morfolino)-N-isopropilisoxazolo[4,5-b]piridino-3-carboxamida
[0404] Material de partida: 5-((terc-butildifenilsililóxi)metil)-7-cloro- 6-((2R, 6S)-2,6-dimetilmorfolino)isoxazolo[4,5-b]piridino-3-carboxilato de etila (Intermediário 211) e isopropilamina. MS (ES) MH+: 621 para C33H41ClN4O4Si 1H RMN (300 MHz, CD2Cl2) δ: 1,0 - 1,1 (sobreposição de multipleto, 15H), 1,2 (d, 6H), 2,7 - 2,8 (m, 2H), 3,1 - 3,2 (m, 2H), 3,5 - 3,7 (m, 2H), 4,3 (m, 1 H), 5,0 (s, 2H), 7,3 - 7,5 (m, 6H), 7,6 - 7,7 (m, 4H), 8,15 (br s, 1 H).
Intermediário 233 N-terc-Butil-5-((terc-butildifenilsililóxi)metil)-7-cloro-6-((2R, 6S)-2,6-di -metilmorfolino)isoxazolo[4,5-b]piridino-3-carboxamida
[0405] Material de partida: 5-((terc-butildifenilsililóxi)metil)-7-cloro- 6-((2R, 6S)-2,6-dimetilmorfolino)isoxazolo[4,5-b]piridino-3-carboxilato de etila (Intermediário 211) e t-butilamina. MS (ES) MH+: 635 para C34H43ClN4O4Si 1H RMN (300 MHz, CD2Cl2) δ: 1,0 (s, 9H), 1,1 (d, 6H), 1,4 (s, 9H), 2,7 - 2,8 (m, 2H), 3,1 - 3,2 (m, 2H), 3,5 - 3,7 (m, 2H), 5,0 (s, 2H), 7,3 - 7,5 (m, 6H), 7,6 - 7,9 (m, 4H), 8,1 (br s, 1 H).
Intermediário 234 5-((terc-Butildifenilsililóxi)metil)-7-cloro-6-((2R, 6S)-2,6- dimetil- morfolino)-Nneopentilisoxazolo[4,5-b]piridino-3-carboxamida
[0406] Material de partida: 5-((terc-butildifenilsililóxi)metil)-7-cloro- 6-((2R, 6S)-2,6-dimetilmorfolino)isoxazolo[4,5-b]piridino-3-carboxilato de etila (Intermediário 211) e 2,2-dimetilpropan-1-amina. MS (ES) MH+: 649 para C35H45ClN4O4Si
Intermediário 235 (5-((terc-Butildifenilsililóxi)metil)-7-cloro-6-((2R, 6S)-2,6- dimetil- morfolino)isoxazolo[4,5-b]piridin-3-il)(3,3-difluoroazetidin-1-il)- metanona
[0407] Material de partida: 5-((terc-butildifenilsililóxi)metil)-7-cloro- 6-((2R, 6S)-2,6-dimetilmorfolino)isoxazolo[4,5-b]piridino-3-carboxilato de etila (Intermediário 211) e 3,3-difluoroazetidino-HCl. MS (ES) MH+: 655 para C33H37ClF2N4O4Si 1H RMN (300 MHz, CD2Cl2) δ: 1,0 (s, 9H), 1,1 (d, 6H), 2,8 - 2,9 (m, 2H), 3,2 (t, 2H), 3,6 - 3,7 (m, 2H), 4,6 (t, 2H), 4,8 (t, 2H), 5,0 (s, 2H), 7,3 - 7,5 (m, 6H), 7,7 - 7,8 (m, 4H).
Intermediário 236 N-Benzil-5-((terc-butildifenilsililóxi)metil)-7-cloro-6-((2R, 6S)- 2,6-di- metilmorfolino)isoxazolo[4,5-b]piridino-3-carboxamida
[0408] Material de partida: 5-((terc-butildifenilsililóxi)metil)-7-cloro- 6-((2R, 6S)-2,6-dimetilmorfolino)isoxazolo[4,5-b]piridino-3-carboxilato de etila (Intermediário 211) e benzilamina. MS (ES) MH+: 669 para C37H41ClN4O4Si 1H RMN (300 MHz, CD2Cl2) δ: 1,0 (s, 9H), 1,1 (d, 6H), 2,7 - 2,8 (m, 2H), 3,1 - 3,2 (m, 2H), 3,5 - 3,7 (m, 2H), 4,6 (d, 2H), 5,0 (s, 2H), 7,2 - 7,5 (m, 11H), 7,6 - 7,7 (m, 4H), 8,7 (br s, 1 H).
Intermediário 237 5-((terc-Bbutildifenilsililóxi)metil-7-cloro-N-(4-cianobenzil)-6- ((2R, 6S) -2,6-dimetilmorfolino)isoxazolo[4,5-b]piridino-3-carboxamida
[0409] Material de partida: 5-((terc-butildifenilsililóxi)metil)-7-cloro- 6-((2R, 6S)-2,6-dimetilmorfolino)isoxazolo[4,5-b]piridino-3-carboxilato de etila (Intermediário 211) e 4-(aminometil)benzonitrila. MS (ES) MH+: 694 para C38H40ClN5O4Si 1H RMN (300 MHz, CD2Cl2) δ: 1,0 (s, 9H), 1,1 (d,6H), 2,7 - 2,8 (m, 2H), 3,1 - 3,2 (m, 2H), 3,5 - 3,7 (m, 2H), 4,7 (d, 2H), 5,0 (br s, 2H), 7,2 - 7,4 (m, 8H), 7,5 - 7,6 (m, 6H), 8,9 (br s).
Intermediário 238 5-((terc-Bbutildifenilsililóxi)metil-7-cloro-N-(3-cianobenzil)-6- ((2R, 6S)-2,6-dimetilmorfolino)isoxazolo[4,5-b]piridino-3-carboxamida
[0410] Materiais de partida: 5-((terc-butildifenilsililóxi)metil)-7-cloro- 6-((2R, 6S)-2,6-dimetilmorfolino)isoxazolo[4,5-b]piridino-3-carboxilato de etila (Intermediário 211) e 3-(aminometil)benzonitrila-HCl. MS (ES) MH+: 694 para C38H40ClN5O4Si 1H RMN (300 MHz, CD2Cl2) δ: 1,0 (s, 9H), 1,1 (d, 6H), 2,7 - 2,8 (m, 2H), 3,1 - 3,2 (m, 2H), 3,5 - 3,7 (m, 2H), 4,6 (d, 2H), 5,0 (br s, 2H), 7,2 - 7,7 (m, 14H), 8,9 (br s).
Intermediário 239 N-(2,2-difluoroetil)-5-(dimetoximetil)-6,7- difluorobenzo[d]isoxazol-3- carboxamida
[0411] Material de partida: 5-(dimetoximetil)-6,7- difluorobenzo[d]isoxazol-3- carboxilato de etila (Intermediário 206) MS (ES) M+ (-CH3O): 305 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3,3 (s, 6 H), 3,6 - 3,9 (m, 2 H), 5,7 (s, 1 H), 6,0 - 6,5 (m, 1 H), 8,0 (d, 1 H), 9,6 (t, 1 H)
Intermediário 240 5-(dimetoximetil)-6,7-difluoro-N-metilbenzo[d]isoxazol-3- carboxamida
[0412] Material de partida: 5-(dimetoximetil)-6,7- difluorobenzo[d]isoxazol-3- carboxilato de etila (Intermediário 206) MS (ES) M+ (-CH3O): 255 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 6 ppm 2,9 (d, 3 H) 3,3 (s, 6 H) 5,7 (s, 1 H) 8,0 (d, 1 H) 9,1 (d, 1 H)
Intermediário 241 3-(3,3-difluoroazetidino-1-carbonil)-6,7- difluorobenzo[d]isoxazol-5- carbaldeído
[0413] (3,3-Difluoroazetidin-1-il)(5-(dimetoximetil)-6,7-difluoro- benzo[d]isoxazol-3-il)metanona (Intermediário 228, 3,336 g, 9,58 mmol) foi dissolvida em uma mistura 4:1 de THF: água (62,5 ml) e aquecida a 75° C com ácido tósico monoidratado (0,911 g, 4,79 mmol) por três horas. A reação foi deixada esfriar até a temperatura ambiente, diluída com acetato de etila, lavada 3 x com NaHCO3 saturado, secada em MgSO4 e concentrada. O resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna em gel de sílica usando um gradiente de hexanos para acetato de etila. As frações foram combinadas e concentradas para dar o composto do título (2,66 g, 8,83 mmol). MS (ES) MH+ 303 para C12H6F4N2O3 1H RMN (300 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ ppm 4,64 (t, 2H) 5,0 (t, 2H) 8,61 (d, 1 H) 10,36 (s, 1 H)
[0414] Os Intermediários 242 a 244 foram preparados a partir dos materiais de partida indicados usando um método similar a aquele descrito para a síntese do Intermediário 241:
Intermediário 242 6,7-difluoro-5-formil-N-isopropilbenzo[d]isoxazol-3- carboxamida
[0415] Material de partida: 5-(dimetoximetil)-6,7-difluoro-N- isopropilbenzo[d]- isoxazol-3-carboxamida (Intermediário 229). MS (ES) MH+ 269 para C12H10F2N2O3 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,23 (d, 6H) 4,09 - 4,28 (m, 1 H) 8,41 (d, 1 H) 9,16 (d, 1 H) 10,23 (s, 1 H).
Intermediário 243 N-(2,2-difluoroetil)-6,7-difluoro-5-formilbenzo[d]isoxazol-3- carboxamida
[0416] Material de partida: N-(2,2-difluoroetil)-5-(dimetoximetil)-6,7- difluoro-benzo[d]isoxazol-3- carboxamida (Intermediário 239). MS (ES) MH-: 289 para C11H6F4N2O3 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3,7 - 3,9 (m, 2 H), 5,9 - 6,5 (m, 1 H), 8,4 (d, 1 H), 9,6 - 9,7 (m, 1 H), 10,2 (s, 1 H)
Intermediário 244 6,7-difluoro-5-formil-N-metilbenzo[d]isoxazol-3-carboxamida
[0417] Material de partida: 5-(dimetoximetil)-6,7-difluoro-N- metilbenzo[d]- isoxazol-3-carboxamida (Intermediário 240) MS (ES) MH+: 241 para C10H6F2N2O3 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2,9 (d, 3 H), 8,4 (d, 1 H), 9,2 (d, 1 H), 10,2 (s, 1 H)
Intermediário 245 3-(3,3-difluoroazetidino-1-carbonil)-6-((2R,6R)-2,6- dimetilmorfolino)-7-fluorobenzo[d]isoxazol-5-carbaldeído
[0418] Diisopropiletilamina (1,432 ml, 8,20 mmol) e (2R, 6R)-2,6- dimetilmorfolina (1,027 ml, 8,20 mmol) foram adicionados a uma solução de 3-(3,3-difluoroazetidino-1-carbonil)-6,7-difluorobenzo[d]- isoxazol-5-carbaldeído (Intermediário 241, 1,906 g, 6,31 mmol) em Acetonitrila (50 ml). A reação foi agitada a refluxo por 20 horas. A reação foi esfriada até a temperatura ambiente, diluída com a água e a salmoura e extraída duas vezes com acetato de etila. As camadas orgânicas foram combinadas, secadas em MgSO4 e concentradas. O resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna em gel de sílica usando um gradiente de DCM para acetato de etila. As frações foram combinadas e concentradas para dar o composto do título. MS (ES) MH+ 398,1 para C18H18F3N3O4 1H RMN (300 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ ppm 1,35 (d, 6H) 3,07 (dd, 5,65 Hz, 2H) 3,45 (d, 2H) 4,26 (m, 2H) 4,62 (t, 2H) 4,99 (t, 2H) 8,50 (s, 1 H) 10,44 (s, 1 H).
[0419] Os Intermediários 246 e 247 foram preparados a partir dos materiais de partida indicados usando um método similar a aquele descrito para a síntese do Intermediário 245:
Intermediário 246 6-((2R,6R)-2,6-dimetilmorfolino)-7-fluoro-5-formil-N- isopropilbenzo- [d]isoxazol-3-carboxamida
[0420] O composto do título foi preparado a partir de 6,7-difluoro- 5-formil-N-isopropilbenzo[d]isoxazol-3-carboxamida (Intermediário 242) e (2R, 6R)-2,6-dimetilmorfolina. MS (ES) MH+: 364 para C18H22FN3O4 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,14 - 1,29 (m, 12 H) 3,02 (dd, J = 10,93, 2 H) 3,40 (d, 2 H) 4,05 - 4,26 (m, 3 H) 8,22 (s, 1 H) 9,05 (d, 1 H) 10,35 (s, 1 H).
Intermediário 247 6-((2R,6R)-2,6-dimetilmorfolino)-7-fluoro-5-formil-N- metilbenzo[d]- isoxazol-3- carboxamida
[0421] Material de partida: 6,7-difluoro-5-formil-N- metilbenzo[d]isoxazol-3- carboxamida (Intermediário 244). MS (ES) MH+: 336 para C16H18FN3O4 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,2 (d, 6 H), 2,9 (d, 3 H), 2,9 - 3,1 (m, 2 H), 3,4 (d, 2 H), 4,1 - 4,2 (m, 2 H), 8,2 (s, 1 H), 9,1 (d, 1 H), 10,4 (s, 1 H).
[0422] Intermediário 247 também foi preparado de acordo com o seguinte procedimento:
Intermediário 247 (Síntese alternativa) 6-((2R,6R)-2,6-dimetilmorfolino)-7-fluoro-5-formil-N- metilbenzo[d]- isoxazol-3-carboxamida
[0423] Material de partida: 6-((2R, 6R)-2,6-dimetilmorfolino)-7- fluoro-5- (hidroximetil)-N-metilbenzo[d]isoxazol-3-carboxamida (Intermediário 280) MS (ES) MH+: 336 para C16H18FN3O4 1H RMN (300 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ ppm 1,35 (d, J = 6,78 Hz, 6 H) 2,99 - 3,16 (m, 5 H) 3,45 (d, J = 12,06 Hz, 2 H) 4,20 - 4,35 (m, 2 H) 6,83 - 6,96 (m, 1 H) 8,54 (s, 1 H) 10,44 (s, 1 H).
Intermediário 248 N-(2,2-difluoroetil)-6-((2R, 6R)-2,6-dimetilmorfolino)-7- fluoro-5-formil -benzo[d]isoxazol3-carboxamida
[0424] N-(2,2-Difluoroetil)-6,7-difluoro-5-formilbenzo[d]isoxazol- 3- carboxamida (Intermediário 243, 2,86 g, 9,86 mmol) foi dissolvida em butironitrila (50 ml) e água (2,5 ml). O carbonato e potássio (1,362 g, 9,86 mmol) e a (2R, 6R)-2,6-dimetilmorfolina (1,481 ml, 11,83 mmol) foram adicionados e a reação foi agitada a 90° C por 4 horas. A mistura de reação bruta foi diluída com a água, salmoura e acetato de etila. A mistura foi lavada 2 x com salmoura. A camada aquosa foi retro-extraída com acetato de etila. As camadas orgânicas combinadas, secadas em MgSO4 e concentradas. O resíduo foi dissolvida em DCM e purificado pela cromatografia de coluna em gel de sílica usando um gradiente de DCM para acetato de etila. As frações foram combinadas e concentradas para dar o composto do título. MS (ES) MH+: 286 para C17H18F3N3O4 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,2 (d, 6 H), 3,0 (m, 2 H), 3,4 (d, 2 H), 3,8 (m, 2 H), 4,1 - 4,2 (m, 2 H), 6,0 - 6,4 (m, 1 H), 8,2 (s, 1 H), 9,5 (t, J = 5,7 Hz, 1 H), 10,3 (s, 1 H).
Intermediário 249 6-((2R, 6S)-2,6-dimetilmorfolino)-7-fluoro-5-(hidroximetil)-N- (piridin- 4-ilmetil)benzo[d]isoxazol-3-carboxamida
[0425] Trimetilalumínio (2 M em tolueno, 2116 μl, 4,23 mmol) foi lentamente adicionado (evolução de gás) a uma solução de piridin-4- ilmetanamina (458 mg, 4,23 mmol) em tolueno (10 ml) na temperatura ambiente e sob uma atmosfera de nitrogênio. A reação foi agitado por 2 horas na temperatura ambiente. 5-((terc-butildifenilsililóxi)metil)-6- ((2R, 6S)-2,6-dimetilmorfolino)-7-fluorobenzo[d]isoxazol-3-carboxilato de etila (Intermediário 204, 500 mg, 0,85 mmol) foi adicionado como uma solução em 5 ml de tolueno. A reação foi agitada a 45° C por três dias. A reação foi esfriada até a temperatura ambiente e depois extinta às gotas com 3 ml de HCl 1 N (evolução e gás vigorosa). A reação bruta foi vertida em um tubo Biotage Isolute® HM-N (10 m1 de capacidade) empacotada com uma pequena quantidade de lã de vidro para prevenir coagulação. Uma coluna Biotage de sulfato de sódio (2,5g) foi ligada ao fundo do Tubo Isolute®. A mistura de reação foi deixada eluir por gravidade através de tubo e lavada através de 2 a 3 volumes da coluna de acetato de etila. O eleuente foi concentrado. O resíduo foi dissolvido em THF (10 ml) e agitado na temperatura ambiente com ácido acético (0,097 ml, 1,70 mmol) e TBAF (1 N em THF, 0,935 ml, 0,94 mmol) por 16 horas. As reações foram dilídas com 1 ml de água e vigorosamente agitadas. A amostra foi adicionada a um tubo a um Varian Chem Elute® CE 1003 com uma coluna Biotage de sulfato de sódio (2,5 g) no fundo da mesma. A amostra foi eluída por gravidade com 2 a 3 volumes de coluna de acetato de etila e concentrada. O resíduo purificado pela cromatografia de coluna em gel de sílica. As frações foram combinadas e concentradas para dar o composto do título (241 mg, 0,552 mmol, 65 %). MS (ES) MH+: 415 para C21H23FN4O4 1H RMN (300 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ ppm 1,26 (d, J = 6,03 Hz, 6 H) 2,91 - 3,17 (m, 4 H) 3,72 - 3,95 (m, 2 H) 4,70 - 4,91 (m, 4 H) 7,46 (d, J = 5,27 Hz, 2 H) 7,51 (br. s., 1 H) 7,97 (s, 1 H) 8,55 - 8,77 (m, 2 H)
[0426] Os Intermediários 250 a 261 foram preparados a partir dos materiais de partida indicados usando um método similar a aquele descrito para a síntese do Intermediário 249:
Intermediário 250 N-(cicloexilmetil)-6-((2R, 6S)-2,6-dimetilmorfolino)-7-fluoro- 5-hidróxi- metil)benzo[d]isoxazol-3-carboxamida
[0427] Materiais de partida: 5-((terc-butildifenilsililóxi)metil)-6-((2R, 6S)-2,6- dimetilmorfolino)-7-fluorobenzo[d]isoxazol-3-carboxilato de etila (Intermediário 204) e cicloexilmetanamina MS (ES) MH+: 420,3 para C22H30FN3O4
Intermediário 251 (4,4-difluoropiperidin-1-il)(6-((2R, 6S)-2,6-dimetilmorfolino)- 7-fluoro-5-(hidroximetil)benzo[d]isoxazol-3-il)metanona
[0428] Materiais de partida: 5-((terc-butildifenilsililóxi)metil)-6-((2R, 6S)-2,6- dimetilmorfolino)-7-fluorobenzo[d]isoxazol-3-carboxilato de etila (Intermediário 204) e 4,4-difluoropiperidina MS (ES) MH+: 428 para C20H24F3N3O4
Intermediário 252 (3,3-difluoropirrolidin-1-il)(6-((2R, 6S)-2,6-dimetilmorfolino)- 7-fluoro-5 -(hidroximetil)benzo[d]isoxazol-3-il)metanona
[0429] Material de partida: 3,3-difluoropirrolidina MS (ES) MH+: 414 para C19H22F3N3O4
Intermediário 253 6-((2R, 6S)-2,6-dimetilmorfolino)-7-fluoro-5-(hidroximetil)-N- (1 -metil- azetidin-3-il)benzo[d]isoxazol-3-carboxamida
[0430] Materiais de partida: 5-((terc-butildifenilsililóxi)metil)-6-((2R, 6S)-2,6- dimetilmorfolino)-7-fluorobenzo[d]isoxazol-3-carboxilato de etila (Intermediário 204) e 1- metilazetidin-3-amina MS (ES) MH+: 393 para C19H25FN4O4
Intermediário 254 N-(1-(6-((2R,6S)-2,6-dimetilmorfolino)-7-fluoro-5- (hidroximetil)benzo- [d]isoxazol-3-carbonil)azetidin-3-il)acetamida
[0431] Materiais de partida: 5-((terc-butildifenilsililóxi)metil)-6-((2R, 6S)-2,6- dimetilmorfolino)-7-fluorobenzo[d]isoxazol-3-carboxilato de etila (Intermediário 204) e N-(azetidin-3-il)acetamida MS (ES) MH+: 421 para C20H25FN4O5
Intermediário 255 6-((2R, 6S)-2,6-dimetilmorfolino)-7-fluoro- 5-(hidróxi metil)-N-((1 -metil-1 H-pirazol-3-il)metil)benzo[d]isoxazol-3- carboxamida
[0432] Materiais de partida: 5-((terc-butildifenilsililóxi)metil)-6-((2R, 6S)-2,6- dimetilmorfolino)-7-fluorobenzo[d]isoxazol-3-carboxilato de etila (Intermediário 204) e (1- metil-1H-pirazol-3-il)metanamina MS (ES) MH+: 318 para C20H24FN5O4
Intermediário 256 6-((2R, 6S)-2,6-dimetilmorfolino)-7-fluoro-5-(hidroximetil)-N- ((1 -metil- 1 H-pirazol-5-il)metil)benzo[d]isoxazol-3-carboxamida
[0433] Materiais de partida: 5-((terc-butildifenilsililóxi)metil)-6-((2R, 6S)-2,6- dimetilmorfolino)-7-fluorobenzo[d]isoxazol-3-carboxilato de etila (Intermediário 204) e (1- metil-1H-pirazol-5-il)metanamina MS (ES) MH+: 418. para C20H24FN5O4
Intermediário 257 N-(1,3-dimetóxi-2-(metoximetil)propan-2-il)-6-((2R, 6S)-2,6- dimetil- morfolino)-7- fluoro-5-(hidroximetil)benzo[d]isoxazol-3- carboxamida
[0434] Materiais de partida: 5-((terc-butildifenilsililóxi)metil)-6-((2R, 6S)-2,6- dimetilmorfolino)-7-fluorobenzo[d]isoxazol-3-carboxilato de etila (Intermediário 204) e 1,3-dimetóxi-2-(metoximetil)propan-2-amina MS (ES) MH+: 470 para C22H32FN3O7
Intermediário 258 N-(2,2-difluoroetil)-6-((2R,6S)-2,6-dimetilmorfolino)-7-fluoro- 5-hidróxi -metil)benzo[d]isoxazol-3-carboxamida
[0435] Materiais de partida: 5-((terc-butildifenilsililóxi)metil)-6-((2R, 6S)-2,6- dimetilmorfolino)-7-fluorobenzo[d]isoxazol-3-carboxilato de etila (Intermediário 204) e 2,2-difluoroetanamina MS (ES) FN+: 388 para C17H20F3N3O4
Intermediário 259 1-(6-((2R,6S)-2,6-dimetilmorfolino)-7-fluoro-5- (hidroximetil)benzo[d]- isoxazol-3-carbonil)azetidino-3-carbonitrila
[0436] Materiais de partida: 5-((terc-butildifenilsililóxi)metil)-6-((2R, 6S)-2,6- dimetilmorfolino)-7-fluorobenzo[d]isoxazol-3-carboxilato de etila (Intermediário 204) e azetidino-3-carbonitrila MS (ES) MH+: 389 para C19H21FN4O4
Intermediário 260 5-((terc-butildifenilsililóxi)metil)-6-((2R,6R)-2,6- dimetilmorfolino)-7- fluoro-N-metilbenzo[d]isoxazol-3-carboxamida
[0437] Materiais de partida: 5-((terc-butildifenilsililóxi)metil)-6-((2R, 6R)-2,6- dimetilmorfolino)-7-fluorobenzo[d]isoxazol-3-carboxilato de etila (Intermediário 210, 5,16 g, 8,73 mmol) e metilamina (2 M em THF). MS (ES) MH+: 576 para C32H38FN3O4Si 1H RMN (300 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ ppm 1,06 (d, 6 H) 1,17 (s, 9 H) 2,64 - 2,80 (m, 2 H) 3,04 - 3,15 (m, 5 H) 3,82 - 3,96 (m, 2 H) 4,80 - 4,98 (m, 2 H) 6,93 (br. s., 1 H) 7,33 - 7,50 (m, 6 H) 7,66 - 7,76 (m, 4 H) 8,35 (s, 1 H)
Intermediário 261 5-((terc-butildifenilsililóxi)metil)-6-((2R,6R)-2,6- dimetilmorfolino)-7- fluorobenzo[d]isoxazol-3-carboxamida
[0438] Materiais de partida: 5-((terc-butildifenilsililóxi)metil)-6-((2R, 6R)-2,6- dimetilmorfolino)-7-fluorobenzo[d]isoxazol-3-carboxilato de etila (Intermediário 210) e amônia (0,5 M em dioxano). MS (ES) MH+: 362,2 para C31H36FN3O4Si
Intermediário 262 6-((2R,6S)-2,6-dimetilmorfolino)-7-fluoro-5- (hidroximetil)benzo [d]- isoxazol-3-carboxilato de etila
[0439] 5-((terc-butildifenilsililóxi)metil)-6-((2R, 6S)-2,6- dimetilmorfolino)-7- fluorobenzo[d]isoxazol-3-carboxilato de etila (Intermediário 204, 693 mg, 1,17 mmol) foi dissolvido em THF (3 ml) junto com ácido acético (0,134 ml, 2,35 mmol). TBAF (1 N em THF, 1,290 ml, 1,29 mmol) foi adicionado e a reação foi agitada na temperatura ambiente por 30 minutos. A reação foi diluída coma água e extraída 2 x com acetato de etila. As camadas orgânicas foram combinadas, lavadas com salmoura, secadas em MgSO4 e concentradas. O resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna em gel de sílica para dar o composto do título. MS (ES) MH+: 353 para C17H21FN2O5 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,1 (d, 6 H) 1,4 (t, 3 H) 2,8 (t, 2 H) 3,0 (d, 2 H) 3,6 - 3,8 (m, 2 H) 4,5 (q, 2 H) 4,7 (d, 2 H) 5,45 (t, 1 H) 7,95 (s, 1 H)
[0440] Os Intermediários 263 a 281 foram preparados a partir dos materiais de partida indicados usando um método similar a aquele descrito para a síntese do Intermediário 262:
Intermediário 263 6-((2R, 6S)-2,6-dimetilmorfolino)-7-fluoro-5-(hidroximetil)-N- metóxi- N-metilbenzo[d]isoxazol-3-carboxamida
[0441] Material de partida: 5-((terc-butildifenilsililóxi)metil)-6-((2R, 6S)-2,6- dimetilmorfolino)-7-fluoro-N-metóxi-N-metilbenzo[d]isoxazol-3- carboxamida (Intermediário 205) MS (ES) MH+: 368 para C17H22FN3O5 1H RMN (300 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ ppm 1,26 (d, J = 6,78 Hz, 6H) 2,93 - 3,04 (m, 2H) 3,04 - 3,16 (m, 2H) 3,49 (br. s., 3H) 3,87 (br. s., 5H) 4,83 (s, 2H) 7,70 (br. s., 1 H)
Intermediário 264 6-((2R,6S)-2,6-dimetilmorfolino)-N-etil-7-fluoro-5- (hidroximetil)benzo [d]isoxazol-3-carboxamida
[0442] Material de partida: 5-((terc-butildifenilsililóxi)metil)-6-((2R, 6S)-2,6- dimetilmorfolino)-N-etil-7-fluorobenzo[d]isoxazol-3- carboxamida (Intermediário 212). MS (ES) MH+: 352 para C17H22FN3O4 1H RMN (300 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ ppm 1,15 - 1,37 (m, 9H) 2,91 - 3,17 (m, 4H) 3,48 - 3,65 (m, 2H) 3,75 - 3,94 (m, 2H) 4,82 (s, 2H) 6,92 (br. s., 1 H) 7,95 (s, 1 H)
Intermediário 265 6-((2R,6S)-2,6-dimetilmorfolino)-N-etil-7-fluoro-5- (hidroximetil)-N- metilbenzo[d]isoxazol-3-carboxamida
[0443] Material de partida: 5-((terc-butildifenilsililóxi)metil)-6- ((2R,6S)-2,6- dimetilmorfolino)-N-etil-7-fluoro-N-metilbenzo[d]isoxazol- 3-carboxamida (Intermediário 213). MS (ES) MH+: 366 para C18H24FN3O4 1H RMN (300 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ ppm 1,24 (d, J = 6,40 Hz, 6H) 1,26 - 1,34 (m, 3H) 2,89 - 3,01 (m, 2H) 3,01 - 3,14 (m, 2H) 3,15 - 3,34 (m, 3H) 3,68 (q, J = 7,16 Hz, 2H) 3,76 - 3,91 (m, 2H) 4,79 (s, 2H) 7,68 (d, J = 7,16 Hz, 1 H)
Intermediário 266 6-((2R, 6S)-2,6-dimetilmorfolino)-7-fluoro-5-(hidroximetil)-N- metil-benzo[d]isoxazol-3- carboxamida
[0444] Material de partida: 5-((terc-butildifenilsililóxi)metil)-6-((2R, 6S)-2,6- dimetilmorfolino)-7-fluoro-N-metilbenzo[d]isoxazol-3- carboxamida (Intermediário 214) MS (ES) MH+: 338 para C16H20FN3O4 1H RMN (300 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ ppm 1,23 (d, J = 6,78 Hz, 6H) 2,93 - 3,13 (m, 7H) 3,76 - 3,93 (m, 2H) 4,81 (s, 2H) 6,99 (br. s., 1 H) 7,94 (s, 1 H)
Intermediário 267 4-(6-((2R,6S)-2,6-dimetilmorfolino)-7-fluoro-5- (hidroximetil)benzo[d]- isoxazol-3-carbonil)-1-metilpiperazin-2-ona
[0445] Material de partida: 4-(5-((terc-butildifenilsililóxi)metil)-6- ((2R, 6S)-2,6- dimetilmorfolino)-7-fluorobenzo[d]isoxazol-3-carbonil)-1- metilpiperazin -2-ona (Intermediário 215) MS (ES) MH+: 421 para C20H25FN4O5
Intermediário 268 (3,3-difluoroazetidin-1-il)(6-((2R, 6S)-2,6-dimetilmorfolino)-7- fluoro-5- (hidroximetil)benzo[d]isoxazol-3-il)metanona
[0446] Material de partida: (5-((terc-butildifenilsililóxi)metil)-6-((2R, 6S)-2,6- dimetilmorfolino)-7-fluorobenzo[d]isoxazol-3-il)(3,3- difluoroazetidin-1- il)metanona (Intermediário 216). MS (ES) MH+: 400 para C18H20F3N3O4 1H RMN (300 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ ppm 1,17 (d, J = 6,03 Hz, 6H) 2,81 - 3,09 (m, 4H) 3,76 (br. s., 2H) 4,52 (t, J = 12,06 Hz, 2H) 4,74 (s, 2 H) 4,90 (t, J = 11,68 Hz, 2H) 7,85 (s, 1 H)
Intermediário 269 6-((2R,6S)-2,6-dimetilmorfolino)-7-fluoro-5- (hidroximetil)benzo[d]- isoxazol-3- carboxamida
[0447] Material de partida: 5-((terc-butildifenilsililóxi)metil)-6-((2R, 6S)-2,6- dimetilmorfolino)-7-fluorobenzo[d]isoxazol-3-carboxamida (Intermediário 217) MS (ES) MH+: 324 para C15H18FN3O4 1H RMN (300 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ ppm 1,25 (d, J = 6,03 Hz, 6H) 2,93 - 3,19 (m, 4H) 3,78 - 3,94 (m, 2H) 4,84 (s, 2H) 5,72 (br. s., 1 H) 6,83 (br. s., 1 H) 7,96 (s, 1 H)
Intermediário 270 6-((2R, 6S)-2,6-dimetilmorfolino)-7-fluoro-5-(hidroximetil)-N- (2-metóxi -etil)benzo[dlisoxazol-3-carboxamida
[0448] Material de partida: 5-((terc-butildifenilsililóxi)metil)-6-((2R, 6S)-2,6- dimetilmorfolino)-7-fluoro-N-(2-metoxietil)benzo[d]isoxazol-3- carboxamida (Intermediário 218) MS (ES) MH+: 382 para C18H24FN3O5 1H RMN (300 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ ppm 1,23 (d, J = 6,03 Hz, 6H) 2,89 - 3,15 (m, 4H) 3,41 (s, 3H) 3,60 (t, J = 4,90 Hz, 2H) 3,70 (q, J = 5,27 Hz, 2H) 3,83 (m, 2H) 4,81 (s, 2H) 7,93 (s, 1 H)
Intermediário 271 N-terc-butil-6-((2R, 6S)-2,6-dimetilmorfolino)-7-fluoro-5- (hidroximetil) -benzo[dlisoxazol3-carboxamida
[0449] Material de partida: N-terc-butil-5-((terc-butildifenilsililóxi)metil)- 6- ((2R,6S)-2,6-dimetilmorfolino)-7-fluorobenzo[d]isoxazol-3-carboxamida (Intermediário 219) MS (ES) MH+: 380 para C19H26FN3O4 1H RMN (300 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ ppm 1,23 (d, J = 6,03 Hz, 6H) 1,51 (s, 9H) 2,90 - 3,15 (m, 4H) 3,83 (br. s., 2H) 4,80 (s, 2H) 6,78 (br. s., 1 H) 7,95 (s, 1 H)
Intermediário 272 {6-[(2R,6S)-2,6-dimetilmorfolin-4-in-3-[(1,1 - dioxidotiomorfolin-4-il)- carbonill-7-fluoro-1,2-benzisoxazol-5-il}metanol
[0450] Material de partida: 5-({[terc-butil(difenil)silil]óxi}metil)-6- [(2R, 6S)- 2,6-dimetilmorfolin-4-ill-3-[(1,1-dioxidotiomorfolin-4- il)carbonill-7-fluoro-1,2-benzisoxazol (Intermediário 220) MS (ES) MH+: 442,0 para C19H24FN3O6S 1H RMN (300 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ ppm 1,26 (d, J = 6,03 Hz, 6H) 2,91 - 3,03 (m, 2H) 3,03 - 3,16 (m, 2H) 3,19 - 3,33 (m, 4H) 3,79 - 3,91 (m, 2H) 4,32 - 4,42 (m, 2H) 4,42 - 4,52 (m, 2H) 4,84 (s, 4H) 7,74 (s, 1 H)
Intermediário 273 6-((2R, 6S)-2,6-dimetilmorfolino)-7-fluoro-5-(hidroximetil)-N- (tetraidro -2H-piran-4-il)benzo[d]isoxazol-3-carboxamida
[0451] Material de partida: 5-((terc-butildifenilsililóxi)metil)-6-((2R, 6S)-2,6- dimetilmorfolino)-7-fluoro-N-(tetraidro-2H-piran-4- il)benzo[d]isoxazol- 3-carboxamida (Intermediário 221) MS (ES) MH+: 408 para C20H26FN3O5 1H RMN (300 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ ppm 1,26 (d, J = 6,78 Hz, 6H) 1,57 - 1,77 (m, J = 11,77, 11,77, 11,49, 4,14 Hz, 2H) 2,05 (d, J = 10,55 Hz, 2H) 2,98 - 3,18 (m, 4H) 3,57 (t, J = 11,68 Hz, 2H) 3,90 (br. s., 2H) 4,05 (d, J = 10,55 Hz, 2H) 4,19 - 4,34 (m, 1 H) 4,87 (s, 2H) 6,84 (d, J = 7,54 Hz, 1 H) 7,96 (s, 1 H)
Intermediário 274 6-((2R, 6S)-2,6-dimetilmorfolino)-7-fluoro-5-(hidroximetil)-N- isopropil-benzo[d]isoxazol-3-carboxamida
[0452] Material de partida: 5-((terc-butildifenilsililóxi)metil)-6-((2R, 6S)-2,6- dimetilmorfolino)-7-fluoro-N-isopropilbenzo[d]isoxazol-3- carboxamida (Intermediário 222) MS (ES) MH+: 366 para C18H24FN3O4 1H RMN (300 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ ppm 1,26 (d, J = 6,78 Hz, 6H) 1,29 - 1,38 (m, 6H) 2,93 - 3,17 (m, 4H) 3,86 (m 2H) 4,26 - 4,41 (m, 1 H) 4,84 (s, 2H) 6,76 (d, J = 6,78 Hz, 1 H) 7,97 (s, 1 H)
Intermediário 275 N-ciclopropil-6-((2R, 6S)-2,6-dimetilmorfolino)-7-fluoro-5- (hidróxi- metil)benzo[d]isoxazol-3-carboxamida
[0453] Material de partida: 5-((terc-butildifenilsililóxi)metil)-N- ciclopropil-6- ((2R,6S)-2,6-dimetilmorfolino)-7-fluorobenzo[d]isoxazol-3- carboxamida (Intermediário 223) MS (ES) MH+: 364 para C18H22FN3O4 1H RMN (300 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ ppm 0,64 - 0,79 (m, 2H) 0,85 - 1,02 (m, 2H) 1,25 (d, J = 6,78 Hz, 6H) 2,88 - 3,18 (m, 5H) 3,85 (m, 2H) 4,84 (s, 2H) 7,02 (br. s., 1 H) 7,97 (s, 1 H)
Intermediário 276 (6-((2R,6S)-2,6-dimetilmorfolino)-7-fluoro-5- (hidroximetil)benzo[d]-isoxazol-3-il)(4-metoxipiperidin-1-il)metanona
[0454] Material de partida: (5-((terc-butildifenilsililóxi)metil)-6-((2R, 6S)-2,6- dimetilmorfolino)-7-fluorobenzo[d]isoxazol-3-il)(4- metoxipiperidin-1- il)metanona (Intermediário 224) MS (ES) MH+: 422 para C21H28FN3O5 1H RMN (300 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ ppm 1,23 (d, J = 6,03 Hz, 6H) 1,62 - 2,04 (m, 4H) 2,84 - 2,97 (m, 2H) 3,04 (t, J = 9,80 Hz, 2H) 3,49 - 3,88 (m, 6H) 3,88 - 4,06 (m, 2H) 4,75 (d, J = 6,03 Hz, 2H) 7,62 (s, 1 H)
Intermediário 277 N-(ciclopropilmetil)-6-((2R,6S)-2,6-dimetilmorfolino)-7- fluoro-5- (hidroximetil)benzo[d]isoxazol-3-carboxamida
[0455] Material de partida: 5-((terc-butildifenilsililóxi)metil)-N- (ciclopropil- metil)-6-((2R, 6S)-2,6-dimetilmorfolino)-7- fluorobenzo[d]isoxazol-3- carboxamida (Intermediário 225) MS (ES) MH+: 378 para C19H24FN3O4 1H RMN (300 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ ppm 0,25 (d, J = 5,27 Hz, 2H) 0,45 - 0,60 (m, 2H) 0,94 - 1,09 (m, 1 H) 1,17 (d, J = 6,03 Hz, 6H) 2,84 - 2,96 (m, 2H) 2,96 - 3,10 (m, 2H) 3,20 - 3,39 (m, 2H) 3,65 - 3,88 (m, 2H) 4,75 (s, 2H) 6,95 (br. s., 1 H) 7,88 (s, 1 H)
Intermediário 278 6-[(2R, 6S)-2,6-dimetilmorfolin-4-il]-7-fluoro-3-(1,2-oxazinan- 2-il- carbonil)-1,2-benzisoxazol-5-il}metanol
[0456] Material de partida: 5-({[terc-butil(difenil)silil]óxi}metil)-6- [(2R, 6S)-2,6-dimetilmorfolin4-il]-7-fluoro-3-(1,2-oxazinan-2-ilcarbonil)- 1,2-benzisoxazol (Intermediário 226) MS (ES) MH+: 394 para C19H24FN3O5 1H RMN (300 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ ppm 1,25 (d, J = 6,03 Hz, 6H) 1,92 (br. s., 4H) 2,83 - 3,18 (m, 4H) 3,83 (br. s., 2H) 3,96 - 4,38 (m, 4H) 4,80 (s, 2H) 7,61 (br. s., 1 H)
Intermediário 279 6-((2R, 6S)-2,6-dimetilmorfolino)-7-fluoro-5-(hidroximetil)-N- (tiofen-2- ilmetil)benzo[d]isoxazol-3-carboxamida
[0457] Materiais de partida: 5-((terc-butildifenilsililóxi)metil)-6-((2R, 6S)-2,6- dimetilmorfolino)-7-fluoro-N-(tiofen-2-ilmetil)benzo[d]isoxazol- 3- carboxamida (Intermediário 227) MS (ES) MH+: 420 para C20H22FN3O4S
Intermediário 280 6-((2R, 6R)-2,6-dimetilmorfolino)-7-fluoro-5-(hidroximetil)-N- metil-benzo[d]isoxazol-3- carboxamida
[0458] Material de partida: 5-((terc-butildifenilsililóxi)metil)-6-((2R, 6R)-2,6- dimetilmorfolino)-7-fluoro-N-metilbenzo[d]isoxazol-3- carboxamida (Intermediário 260) MS (ES) MH+: 338 para C16H20FN3O4 1H RMN (300 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ ppm 1,29 - 1,48 (m, 6H) 2,90 - 3,03 (m, 2H) 3,09 (d, J = 5,27 Hz, 3H) 3,31 (br. s., 2H) 4,18 (m, 2H) 4,78 - 4,94 (m, 2H) 6,92 (br. s., 1 H) 8,01 (s, 1 H)
Intermediário 281 6-((2R,6R)-2,6-dimetilmorfolino)-7-fluoro-5- (hidroximetil)benzo[d]- isoxazol-3-carboxamida
[0459] Material de partida: 5-((terc-butildifenilsililóxi)metil)-6-((2R, 6R)-2,6- dimetilmorfolino)-7-fluorobenzo[d]isoxazol-3-carboxamida (Intermediário 261) MS (ES) MH+: 324 para C15H18FN3O4 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,23 (d, J = 6,03 Hz, 6H) 2,82 (m, 2H) 3,19 (d, J = 11,30 Hz, 2H) 3,95 - 4,13 (m, 2H) 4,64 - 4,80 (m, 2H) 5,43 (t, J = 5,27 Hz, 1 H) 7,97 (s, 1 H) 8,10 (s, 1 H) 8,45 (s, 1 H)
Intermediário 282 (3-(6-cloropirazin-2-il)-6-((2R, 6S)-2,6-dimetilmorfolino)-7- fluorobenzo -[d]isoxazol-5-il)metanol
[0460] 5-((terc-Butildifenilsililóxi)metil)-3-(6-cloropirazin-2-il)-6-((2R, 6S)-2,6 -dimetilmorfolino)-7-fluorobenzo[d]isoxazol (Intermediário 329, 320 mg, 0,51 mmol) foi dissolvido em etanol (10 ml) e foi tratado com 15 ml de HCl aq a 10 %, a mistura foi aquecida a 70° C por 1 hora. A reação foi diluída com EtOAc antes de ser extinta solução aquosa de bicarbonato de sódio. A mistura foi extraída com EtOAc, que foi lavada com salmoura, secadas (MgSO4) e concentrada. MS (ES) MH+: 393 para C18H18ClFN4O3
Intermediário 283 (6-((2R,6S)-2,6-dimetilmorfolino)-7-fluoro-3-(5- (metiltio)pirazin-2-il)-benzo[d]isoxazol-5-il)metanol
[0461] 1-{5-({[terc-butil(difenil)silil]óxi}metil)-4-[(2R, 6S)-2,6-di- metilmorfolin-4-il]-2,3-difluorofenil}-1-(5-cloropirazin-2-il)-N-hidróxi- matanimina (Intermediário 200, 400 mg, 0,61 mmol) em DMF (5 ml) foi tratada com tiometóxido de sódio (45,3 mg, 0,61 mmol) na temperatura ambiente, a mistura foi agitada na temperatura ambiente por 10 min. K2CO3 (5 eq) foi adicionado e a mistura foi aquecida a 100° C por 1 hora. A mistura de reação foi diluída com acetato de etila (20 ml). A camada orgânica lavada com a água e a salmoura, depois secada em sulfato de sódio, filtrada, e o filtrado foi concentrado, purificado pela cromatografia de coluna em gel de sílica (Hexansos/EtOAc, gradiente) para dar o produto desejado (97 mg, 39,0 %). MS (ES) MH+: 405 para C19H21FN4O3S
[0462] O Intermediário 284 foi preparado a partir do material de partida indicado usando um método similar a aquele descrito para a síntese do Intermediário 283:
Intermediário 284 (6-((2R,6R)-2,6-dimetilmorfolino)-7-fluoro-3-(2- (metiltio)pirimidin-4- il)benzo[d]isoxazol-5-il)metanol
[0463] Material de partida: (5-((terc-butildifenilsililóxi)metil)-4-((2R, 6R)-2,6- dimetilmorfolino)-2,3-difluorofenil)(2-(metiltio)pirimidin-4- il)metanona (Intermediário 106) MS (ES) MH+: 405 (M + H) para C19H21FN4O3S
Intermediário 285 (6-((2R,6S)-2,6-dimetilmorfolino)-7-fluoro-5- (hidroximetil)benzoídl- isoxazol-3-il)(morfolino)metanona
[0464] 2-(5-((terc-Butildifenilsililóxi)metil)-4-((2R, 6S)-2,6-dimetil - morfolino)-2,3-difluorofenil)-2-(hidroxiimino)-1-morfolinoetanona, (Intermediário 168, 133 mg, 0,20 mmol) foi dissolvido em DMF e agitado a 60° C com carbonato de césio (332 mg, 1,02 mmol) por 6 horas. A reação agitada na temperatura ambiente em 2 dias. A reação foi diluída coma água e extraída três vezes com acetato de etila. As camadas orgânicas foram combinadas e lavadas 5 x com salmoura, secadas em MgSO4 e concentradas para dar um óleo. O óleo foi purificado pela cromatografia de coluna em gel de sílica usando um gradiente de hexanos para acetato de etila para dar o composto do título (34 mg, 0,086 mmol). MS (ES) MH+: 394 para C19H24FN3O5 1H RMN (300 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ ppm 1,25 (d, 6H), 2,9 - 3,0 (m, 2H), 3,0 - 3,2 (m, 2H), 3,7 - 3,9 (m, 8H), 3,9 - 4,0 (m, 2H), 4,8 (s, 2H), 7,7 (s, 1 H).
[0465] Os Intermediários 286 a 301 foram preparados a partir dos materiais de partida indicados usando um método similar a aquele descrito para a síntese do Intermediário 285:
Intermediário 286 6-((2R, 6S)-2,6-dimetilmorfolino)-7-fluoro-5-(hidroximetil)- N,N-dimetil-benzo[d]isoxazol-3-carboxamida
[0466] 2-(5-((terc-butildifenilsililóxi)metil)-4-((2R, 6S)-2,6-dimetil - morfolino)-2,3-difluorofenil)-2-(hidroxiimino)-N,N-dimetilacetamida (Intermediário 169). MS (ES) MH+: 352 para C17H22FN3O4 1H RMN (300 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ ppm 1,25 (d, 6H), 3,0 - 3,05 (m, 2H), 3,1 (m, 2H), 3,2 (s, 3H), 3,35 (s, 3H), 3,9 (m, 2H), 4,8 (s, 2H), 7,7 (s, 1 H)
Intermediário 287 (6-((2R,6S)-2,6-dimetilmorfolino)-7-fluoro-3-(piridin-4- il)benzo[d]- isoxazol-5-il)metanol
[0467] Material de partida: 1-{5-({[terc-butil(difenil)silil]óxi}metil)-4- [(2R, 6S)-2,6-dimetilmorfolin-4-il]-2,3-difluorofenilI-N-hidróxi-1-piridin-4- il- metanimina (Intermediário 161). MS (ES) MH+: 358 para C19H20FN3O3 1H RMN (300 MHz, CDCl3) δ: ppm 1,23 (d, 6H), 2,87 - 3,17 (m, 4H), 3,37 (s, 1 H), 3,71 - 3,92 (m, 2H), 4,85 (s, 2H), 7,64 (s, 1 H), 7,86 (d, 2H), 8,84 (d, 2H).
Intermediário 288 (3-((1 H-1,2,4-triazol-1-il)metil)-6-((2R,6S)-2,6- dimetilmorfolino)-7- fluorobenzo[d]isoxazol-5-il)metanol
[0468] Material de partida: 1-{5-({[terc-butil(difenil)silil]óxi}metil)-4- [(2R, 6S)-2,6-dimetilmorfolin-4-il]-2,3-difluorofenil}-N-hidróxi-2-(1H- 1,2,4-triazol-1-il)etanimina (Intermediário 163). MS (ES) MH+: 362 para C17H20FN5O3 1H RMN (300 MHz, CDCl3) δ: 1,21 (d, 6H), 2,76 - 3,13 (m, 5H), 3,60 - 3,93 (m, 2H), 4,75 (s, 2H) 5,72 (s, 2H), 7,36 (s, 1 H), 7,99 (s, 1 H), 8,23 (s, 1 H).
Intermediário 289 (6-((2R,6S)-2,6-dimetilmorfolino)-7-fluoro-3-(furan-2- il)benzo[d]- isoxazol-5-il)metanol
[0469] Material de partida: 1-{5-({[terc-butil(difenil)silil]óxi}metil)-4- [(2R, 6S)-2,6-dimetilmorfolin-4-il]-2,3-difluorofenil}-1-furan-2-il-N- hidróxi- matanimina (Intermediário 162). MS (ES) MH+: 347 para C18H19FN2O4 1H RMN (300 MHz, CDCl3) δ: 1,23 (d, 6H), 2,89 - 3,17 (m, 4H), 3,72 - 3,92 (m, 2H), 4,84 (s, 2H) 6,63 (d, 1 H), 7,19 (d, 1 H), 7,70 (s, 1 H), 7,78 (s, 1 H).
Intermediário 290 (6-((2R,6S)-2,6-dimetilmorfolino)-7-fluoro-3- (trifluorometil)benzo[d]- isoxazol-5-il)metanol
[0470] Material de partida: 1-{5-({[terc-butil(difenil)silil]óxi}metil)-4- [(2R, 6S)-2,6-dimetilmorfolin-4-il]-2,3-difluorofenil}-2,2,2-trifluoro-N- hidroxietanimina (Intermediário 159). MS (ES) MH+: 349 para C15H16F4N2O3 1H RMN (300 MHz, CDCl3) δ: 1,22 (d, 6H), 1,97 (pico amplo, 1 H), 2,85 - 3,15 (m, 4H), 3,66 - 3,93 (m, 2H), 4,82 (s, 2H) 7,55 (s, 1 H).
Intermediário 291 (3-(difluorometil)-6-((2R,6S)-2,6-dimetilmorfolino)-7- fluorobenzo[d]- isoxazol-5-il)metanol
[0471] Material de partida: 1-{5-({[terc-butil(difenil)silil]óxi}metil)-4- [(2R, 6S)-2,6-dimetilmorfolin-4-il]-2,3-difluorofenil}-2,2-difluoro-N- hidróxi- etanimina (Intermediário 160). MS (ES) MH+: 331 para C15H17F3N2O3 1H RMN (300 MHz, CDCl3) δ: 1,23 (d, 6H), 2,88 - 3,16 (m, 4H), 3,72 - 3,95 (m, 2H), 4,83 (s, 2H), 7,00 (t, 1 H), 7,61 (s, 1 H).
Intermediário 292 (3-(difluorometil)-6-((2R,6R)-2,6-dimetilmorfolino)-7- fluorobenzo[d]- isoxazol-5-il)metanol
[0472] Material de partidas 1-{5-({[terc-butil(difenil)silil]óxi}metil)-4- [(2R, 6R)-2,6-dimetilmorfolin-4-il]-2,3-difluorofenil}-2,2-difluoro-N- hidróxi- etanimina (Intermediário 164). MS (ES) MH+: 331 para C15H17F3N2O3 1H RMN (300 MHz, CDCl3) δ: 1,34 (d, 6H) 2,79 - 3,41 (m, 4H) 4,02 - 4,28 (m, 2H) 4,68 - 5,07 (m, 2H) 7,00 (t, 1 H) 7,66 (s, 1 H).
Intermediário 293 7-cloro-6-((2R, 6S)-2,6-dimetilmorfolino)-5-(hidroximetil)-N- metil- isoxazolo[4,5- blpiridino-3-carboxamida
[0473] Material de partida: 5-((terc-butildifenilsililóxi)metil)-7-cloro- 6-((2R, 6S)-2,6-dimetilmorfolino)-N-metilisoxazolo[4,5-b]piridino-3- carboxamida (Intermediário 230). MS (ES) MH+: 355 para C15H19ClN4O4 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ: 1,1 (d, 6H), 2,9 (d, 3H), 2,9 - 3,1 (m, 4H), 3,7 - 3,9 (m, 2H), 4,8 (d, 2H), 5,4 (br t, 1 H). 8,9 (m, 1 H).
Intermediário 294 7-cloro-6-((2R,6S)-2,6-dimetilmorfolino)-N-etil-5- (hidroximetil)isoxa-zolo [4,5- blpiridino-3-carboxamida
[0474] Material de partida: 5-((terc-butildifenilsililóxi)metil)-7-cloro- 6-((2R, 6S)-2,6-dimetilmorfolino)-N-etilisoxazolo[4,5-b]piridino-3- carboxamida (Intermediário 231). MS (ES) MH+: 369 para C16H21ClN4O4 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ: 1,1 (d, 6 H), 1,2 (t, 3 H), 2,9 - 3,1 (m, 4 H), 3,3 - 3,5 (m, 2 H), 3,73,9 (m, 2 H), 4,8 (d, 2 H), 5,3 (br t, 1 H). 9,0 (m, 1 H).
Intermediário 295 7-cloro-6-((2R, 6S)-2,6-dimetilmorfolino)-5-(hidroximetil)-N- isopropil- isoxazolo[4,5- blpiridino-3-carboxamida
[0475] Material de partida: 5-((terc-butildifenilsililóxi)metil)-7-cloro- 6-((2R, 6S)-2,6-dimetilmorfolino)-N-isopropilisoxazolo[4,5-b]piridino-3- carboxamida (Intermediário 232). MS (ES) MH+: 383 para C17H23ClN4O4 1H RMN (300 MHz CD2Cl2) δ: 1,2 (d, 6H), 1,3 (d, 6H), 2,8 - 2,9 (m, 2H), 3,1 - 3,3 (m, 2H), 3,5 (br s, 1 H), 3,8 - 3,9 (m, 2H), 4,3 (m, 1 H), 4,9 (br s, 2H), 7,5 (br s, 1 H).
Intermediário 296 N-terc-butil-7-cloro-6-((2R,6S)-2,6-dimetilmorfolino)-5- (hidroximetil)- isoxazolo[4,5-b]piridino-3-carboxamida
[0476] Material de partida: N-terc-butil-5-((terc-butildifenil- sililóxi)metil)-7- cloro-6-((2R, 6S)-2,6-dimetilmorfolino)isoxazolo[4,5- b]piridino-3-carboxamida (Intermediário 233). MS (ES) MH+: 397 para C18H25ClN4O4 1H RMN (300 MHz, CD2Cl2) δ: 1,2 (d, 6H), 1,5 (s, 9H), 2,7 - 2,9 (m, 2H), 3,2 - 3,3 (m, 2H), 3,4 (m, 1 H), 3,7 - 3,9 (m, 2H), 4,9 (d, 2H), 7,6 (br s, 1 H).
Intermediário 297 7-cloro-6-((2R, 6S)-2,6-dimetilmorfolino)-5-(hidroximetil)-N- neopentil- isoxazolo[4,5-b]piridino-3-carboxamida
[0477] Material de partida: 5-((terc-butildifenilsililóxi)metil)-7-cloro- 6-((2R, 6S)-2,6-dimetilmorfolino)-N-neopentilisoxazolo[4,5-b]piridino-3- carboxamida (Intermediário 234). MS (ES) MH+: 411 para C19H27ClN4O4 1H RMN (300 MHz, CD2Cl2) δ: 1,0 (s, 9H), 1,2 (d, 6H), 2,8 - 2,9 (m, 2H), 3,2 - 3,3 (m, 2H), 3,3 - 3,4 (sobreposição m, 3H), 3,8 - 3,9 (m, 2H), 4,9 (d, 2H), 7,9 (br s 1H).
Intermediário 298 (7-cloro-6-((2R,6S)-2,6-dimetilmorfolino)-5- (hidroximetil)isoxazolo[4,5-b]piridin-3-il)(3,3-difluoroazetidin-1- il)metanona
[0478] Material de partida: (5-((terc-butildifenilsililóxi)metil)-7-cloro- 6-((2R, 6S)-2,6-dimetilmorfolino)isoxazolo[4,5-b]piridin-3-il)(3,3- difluoro- azetidin-1-il)metanona (Intermediário 235). MS (ES) MH+: 417 para C17H19ClF2N4O4 1H RMN (300 MHz, CD2Cl2) δ: 1,2 (d, 6H), 2,8 - 2,9 (m, 2H), 3,1 - 3,3 (m, 2H), 3,8 - 3,9 (m, 2H), 3,9 (brs, 1 H), 4,6 (t, 2H), 4,8 - 4,9 (m, 4H).
Intermediário 299 N-benzil-7-cloro-6-((2R,6S)-2,6-dimetilmorfolino)-5- (hidroximetil) isoxazolo [4,5-b]piridino-3-carboxamida
[0479] Material de partida: N-benzil-5-((terc-butildifenilsililóxi)metil)- 7-cloro-6 -((2R, 6S)-2,6-dimetilmorfolino)isoxazolo[4,5-b]piridino-3- carboxamida (Intermediário 236). MS (ES) MH+: 431 para C21H23ClN4O4 1H RMN (300 MHz, CD2Cl2) δ: 1,2 (d, 6H), 2,8 - 2,9 (m, 2H), 3,2 - 3,3 (m, 2H), 3,8 - 3,9 (m, 2H), 4,7 (d, 2H), 4,9 (s, 2H), 7,3 - 7,4 (m, 5H), 8,0 (br s, 1 H).
Intermediário 300 7-cloro-N-(4-cianobenzil)-6-((2R,6S)-2,6-dimetilmorfolino)-5- (hidróxi- metil)isoxazolo[4,5-b]piridino-3-carboxamida
[0480] Material de partida: 5-((terc-butildifenilsililóxi)metil)-7-cloro- N-(4- cianobenzil)-6-((2R, 6S)-2,6-dimetilmorfolino)isoxazolo[4,5- b]piridino- 3-carboxamida (Intermediário 237). MS (ES) MH+: 456 para C22H22ClN5O4 1H RMN (300 MHz, CD2Cl2) δ: 1,2 (d, 6H), 2,8 - 2,9 (m, 2H), 3,1 - 3,3 (m, 2H), 3,4 (m, 1 H). 3,8 - 3,9 (m, 2H), 4,8, (d, 2H), 4,9 (d, 2H), 7,5 (d, 2H), 7,7 (d, 2H), 8,1 (br s, 1 H).
Intermediário 301 7-cloro-N-(3-cianobenzil)-6-((2R, 6S)-2,6-dimetilmorfolino)- 5-(hidróxi- metil)isoxazolo[4,5-b]piridino-3-carboxamida
[0481] Material de partida: 5-((terc-butildifenilsililóxi)metil)-7-cloro- N-(3-cianobenzil)-6-((2R, 6S)-2,6-dimetilmorfolino)isoxazolo[4,5- b]piridino- 3-carboxamida (Intermediário 238). MS (ES) MH+: 456 para C22H22ClN5O4 1H RMN (300 MHz, CD2Cl2) δ: 1,2 (d, 6H), 2,8 - 2,9 (m, 2H), 3,1 - 3,3 (m, 2H), 3,4 (m, 1 H), 3,7 - 3,9 (m, 2H), 4,8, (d, 2H), 4,9 (m, 2H), 7,5 (t, 1 H), 7,6 - 7,7 (m, 3H), 8,2 (m, 1 H).
Intermediário 302 Ácido 7-cloro-6-[(2R, 6S)-2,6-dimetilmorfolin-4-il]-3-metil- 1,2-benzoxazol-5-carboxílico
[0482] A uma solução de 3-cloro-2-[(2R, 6S)-2,6-dimetilmorfolin-4- il]-4-fluoro-5-[N-hidroxietanimidoil]benzoato de metila (Intermediário 171, 700 mg, 1,94 mmol) em DMF (4 ml) foi adicionado Cs2CO3 (1,9 g, 5,84 mmol) e a mistura foi aquecida até 130° C por 14 horas. A mistura de reação foi esfriada até a temperatura ambiente e filtrada através de um lítio e celite. O solvente foi removido sob vácuo e o resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna em gel de sílica usando gradiente de acetato de etil-éter de petróleo para obter o produto.- Rendimento: 250 mg, (41 %). MS (ES) MH+: 335 para C15H17ClN2O4
[0483] Os Intermediários 303 a 325 foram preparados a partir dos materiais de partida indicados usando um método similar a aquele descrito para a síntese do Intermediário 302:
Intermediário 303 {7-cloro-6-[(2R, 6S)-2,6-dimetilmorfolin-4-il]-3-(piridin-2-il)- 1,2-benzoxazol-5-il}metanol
[0484] Material de partida:1-{5-({[terc-butil(difenil)silil]óxi}metil)-3- cloro-4- [(2R, 6S)-2,6-dimetilmorfolin-4-il]-2-fluorofenil}-N-hidróxi-1- (piridin- 2-il)metanimina (Intermediário 172). MS (ES) MH+: 374 para C19H20ClN3O3
Intermediário 304 {7-cloro-6-[(2R, 6S)-2,6-dimetilmorfolin-4-il]-3-(6-metilpiridin- 3-il)- 1,2-benzoxazol-5-il}metanol
[0485] Material de partida:1-{5-({[terc-butil(difenil)silil]óxi}metil)-3- cloro-4- [(2R, 6S)-2,6-dimetilmorfolin-4-il]-2-fluorofenil}-N-hidróxi-1- (6-metil- piridin-3-il)metanimina (Intermediário 173). MS (ES) MH+: 388,4 para C20H22ClN3O3.
Intermediário 305 {7-cloro-6-[(2R, 6S)-2,6-dimetilmorfolin-4-il]-3-(1,3-tiazol-5- il)-7,7a- diidro-1,2-benzoxazol-5-il}metanol
[0486] Material de partida: 1-{5-({[terc-butil(difenil)silil]óxi}metil)-3- cloro-4- [(2R, 6S)-2,6-dimetilmorfolin-4-il]-2-fluorofenil}-N-hidróxi-1- (1,3-tiazol-5-il)metanimina (Intermediário 174) MS (ES) MH+: 382,2 para C17H20ClN3O3S
Intermediário 306 {7-cloro-6-[(2R, 6S)-2,6-dimetilmorfolin-4-il]-3-(piridin-4-il)- 1,2-benzoxazol-5-il}metanol
[0487] Material de partida: 1-{5-({[terc-butil(difenil)silil]óxi}metil)-3- cloro-4- [(2R, 6S)-2,6-dimetilmorfolin-4-il]-2-fluorofenil}-N-hidróxi-1- (piridin- 4-il)metanimina (Intermediário 175). MS (ES) MH+: 374 para C19H20ClN3O3
Intermediário 307 {7-cloro-6-[(2R, 6S)-2,6-dimetilmorfolin-4-il]-3-(piridin-3-il)- 1,2-benzoxazol-5-il}metanol
[0488] Material de partida: 1-{5-({[terc-butil(difenil)silil]óxi}metil)-3- cloro-4- [(2R, 6S)-2,6-dimetilmorfolin-4-il]-2-fluorofenil}-N-hidróxi-1- (piridin- 3-il)metanimina (Intermediário 176). MS (ES) MH+: 374 para C19H20ClN3O3
Intermediário 308 {7-cloro-6-[(2R, 6S)-2,6-dimetilmorfolin-4-il]-3-(1,3-tiazol-2- il)-1,2- benzoxazol-5-il}metanol
[0489] Material de partida: 1-{5-({[terc-butil(difenil)silil]óxi}metil)-3- cloro-4- [(2R, 6S)-2,6-dimetilmorfolin-4-il]-2-fluorofenil}-N-hidróxi-1- (1,3-tiazol -2-il)metanimina (Intermediário 177). MS (ES) MH+: 380 para C17H18ClN3O3S
Intermediário 309 {7-cloro-6-[(2R,6S)-2,6-dimetilmorfolin-4-il]-3-(1-metil-1 H- imidazol- 2-il)-1,2-benzoxazol-5-il}metanol
[0490] Material de partida: 1-{5-({[terc-butil(difenil)silil]óxi}metil)-3- cloro-4- [(2R, 6S)-2,6-dimetilmorfolin-4-il]-2-fluorofenil}-N-hidróxi-1- (1-metil- 1H-imidazol-2-il)metanimina (Intermediário 178). MS (ES) MH+: 377 para C18H21ClN4O3
Intermediário 310 {7-cloro-6-[(2R, 6S)-2,6-dimetilmorfolin-4-il]-3-(metoximetil)- 1,2-benzoxazol-5-il}metanol
[0491] Material de partida: (1E)-1-{5-({[terc- butil(difenil)silil]óxi}metil)-3- cloro-4-[(2R, 6S)-2,6-dimetilmorfolin-4-il]-2- fluorofluorofenil}-N-hidróxi-2-metoxietanimina _(Intermediário 179). MS (ES) MH+: 341 para C16H21ClN2O4
Intermediário 311 {6-[(2R, 6S)-2,6-dimetilmorfolin-4-il]-7-fluoro-3-(2-metil-1,3 - oxazol-4- il)-1,2-benzoxazol-5-il}metanol
[0492] Material de partida: 1-{5-({[terc-butil(difenil)silil]óxi}metil)-4- [(2R, 6S)-2,6-dimetilmorfolin-4-il]-2,3-difluorofenil}-N-hidróxi-1-(2-metil- 1,3 -oxazol-4-il)metanimina (Intermediário 185) MS (ES) MH+: 362 para C18H20FN2O4
Intermediário 312 {6-[(2R, 6S)-2,6-dimetilmorfolin-4-il]-7-fluoro-3-(5 -metil-1,2- oxazol-3- il)-1,2-benzoxazol-5-il}metanol
[0493] Material de partida: 1-{5-({[terc-butil(difenil)silil]óxi}metil)-4- [(2R, 6S)-2,6-dimetilmorfolin-4-il]-2,3-difluorofenil}-N-hidróxi-1-(5-metil- 1,2 -oxazol-3-il)metanimina (Intermediário 186) MS (ES) MH+: 362 para C18H20FN3O4;
Intermediário 313 {6-[(2R, 6S)-2,6-dimetilmorfolin-4-il]-3-(3,5-dimetil-1,2- oxazol-4-il)-7- fluoro-1,2-benzoxazol-5-il}metanol
[0494] Material de partida: 1-{5-({[terc-butil(difenil)silil]óxi}metil)-4- [(2R, 6S)-2,6-dimetilmorfolin-4-il]-2,3-difluorofluorofenil}-1-(3,5-dimetil- 1,2 -oxazol-4-il)-N-hidroximatanimine (Intermediário 187) MS (ES) MH+: 376 para C19H22FN3O4;
Intermediário 314 {6-[(2R, 6S)-2,6-dimetilmorfolin-4-il]-7-fluoro-3-(1 -metil-1 H- imidazol- 2-il)-1,2-benzoxazol-5-il}metanol
[0495] Material de partida: 1-{5-({[terc-butil(difenil)silil]óxi}metil)-4- [(2R, 6S)-2,6-dimetilmorfolin-4-il]-2,3-difluorofenil}-N-hidróxi-1-(1-metil- 1H -imidazol-2-il)metanimina (Intermediário 188) MS (ES) MH+: 361 para C18H21FN4O3
Intermediário 315 {6-[(2R, 6S)-2,6-dimetilmorfolin-4-il]-7-fluoro-3-(1 -metil-1 H- imidazol- 4-il)-1,2-benzoxazol-5-il}metanol
[0496] Material de partida: 1-{5-({[terc-butil(difenil)silil]óxi}metil)-4- [(2R, 6S)-2,6-dimetilmorfolin-4-il]-2,3-difluorofenil}-N-hidróxi-1-(1-metil- 1H -imidazol-4-il)metanimina (Intermediário 189) MS (ES) MH+: 361,2 para C18H21FN4O3;
Intermediário 316 {6-[(2R, 6S)-2,6-dimetilmorfolin-4-il]-7-fluoro-3-(1 -metil-1 H- imidazol- 5-il)-1,2-benzoxazol-5-il}metanol
[0497] Material de partida: 1-{5-({[terc-butil(difenil)silil]óxi}metil)-4- [(2R, 6S)-2,6-dimetilmorfolin-4-il]-2,3-difluorofenil}-N-hidróxi-1-(1-metil- 1H -imidazol-5-il)metanimina (Intermediário 190) MS (ES) MH+: 361 para C18H21FN4O3;
Intermediário 317 {6-[(2R, 6S)-2,6-dimetilmorfolin-4-il]-7-fluoro-3-(4-metil-1,3- tiazol-5- il)-1,2-benzoxazol-5-il}metanol
[0498] Material de partida: 1-{5-({[terc-butil(difenil)silil]óxi}metil)-4- [(2R, 6S)-2,6-dimetilmorfolin-4-il]-2,3-difluorofenil}-N-hidróxi-1-(4-metil- 1,3 -tiazol-5-il)metanimina (Intermediário 191) MS (ES) MH+: 378 para C18H20FN3O3S
Intermediário 318 {6-[(2R, 6S)-2,6-dimetilmorfolin-4-il]-7-fluoro-3-(4-metil- 1,2,3-diadia-zol-5-il)-1,2-benzoxazol-5-il}metanol
[0499] Material de partida: 1-{5-({[terc-butil(difenil)silil]óxi}metil)-4- [(2R, 6S)-2,6-dimetilmorfolin-4-il]-2,3-difluorofenil}-N-hidróxi-1-(4-metil- 1,2,3-tiadiazol-5-il)metanimina (Intermediário 192) MS (ES) MH+: 379 para C17H19FN4O3S;
Intermediário 319 {6-[(2R, 6S)-2,6-dimetilmorfolin-4-il]-7-fluoro-3-(piridazin-3- il)-1,2- benzoxazol-5-il}metanol
[0500] Material de partida: 1-{5-({[terc-butil(difenil)silil]óxi}metil)-4- [(2R, 6S)-2,6-dimetilmorfolin-4-il]-2,3-difluorofenil}-N-hidróxi-1- (piridazin-3-il)metanimina (Intermediário 193) MS (ES) MH+: 359 para C18H19FN4O3;
Intermediário 320 {6-[(2R, 6S)-2,6-dimetilmorfolin-4-il]-7-fluoro-3-(pirimidin-4- il)-1,2- benzoxazol-5-il}metanol
[0501] Material de partida: 1-{5-({[terc-butil(difenil)silil]óxi}metil)-4- [(2R, 6S)-2,6-dimetilmorfolin-4-il]-2,3-difluorofenil}-N-hidróxi-1- (pirimidin- 4-il)metanimina (Intermediário 194) MS (ES) MH+: 359 para C18H19FN4O3
Intermediário 321 (2-{6-[(2R,6S)-2,6-dimetilmorfolin-4-il]-7-fluoro-5- (hidroximetil)-1,2-benzoxazol-3-il{-1,3-tiazol-4-il)(morfolin-4- il)metanona
[0502] Material de partida: {2-[{5-({[terc-butil(difenil)silil]óxi}metil)-4- [(2R, 6S)-2,6-dimetilmorfolin-4-il]-2,3-difluorofenil}(hidroxiimino)metil]- 1,3-tiazol-4-il}(morfolin-4-il)metanona (Intermediário 180). MS (ES) MH+: 477 para C22H25FN4O4S.
Intermediário 322 (5-{6-[(2R,6S)-2,6-dimetilmorfolin-4-il]-7-fluoro-5- (hidroximetil)-1,2-benzoxazol-3-il}-1,3-tiazol-4-il)(morfolin-4- il)metanona
[0503] Material de partida: {5-[{5-({[terc-butil(difenil)silil]óxi}metil)-4- [(2R, 6S)-2,6-dimetilmorfolin-4-il]-2,3-difluorofenil}(hidroxiimino)metil]- 1,3- tiazol-4-il}(morfolin-4-il)metanona (Intermediário 181) MS (ES) MH+: 477 para C22H25FN4O4S.
Intermediário 323 2-{6-((2R, 6S)-2,6-dimetilmorfolin-4-il]-7-fluoro-5-(hidroximetil)- 1,2- benzoxazol-3-il}-N,N-dimetil-1,3-tiazol-4-carboxamida
[0504] Material de partida: 2-[{5-({[terc-butil(difenil)silil]óxi}metil)-4- [(2R, 6S)-2,6-dimetilmorfolin-4-il]-2,3-difluorofenil}(hidroxiimino)metil]- N,N-dimetil-1,3-tiazol-4-carboxamida (Intermediário 182) MS (ES) MH+: 435,2 para C20H23FN4O4S
Intermediário 324 2-{6-((2R, 6S)-2,6-dimetilmorfolin-4-ill-7-fluoro-5-(hidroximetil)- 1,2- benzoxazol-3-il}-N,N-dimetil-1,3-tiazol-5-carboxamida
[0505] Material de partida: 2-[{5-({[terc-butil(difenil)silil]óxi}metil)-4- [(2R, 6S)-2,6-dimetilmorfolin-4-il]-2,3-difluorofenil}(hidroxiimino)metil]- N,N-dimetil-1,3-tiazol-5-carboxamida (Intermediário 183) MS (ES) MH+: 435 para C20H23FN4O4S
Intermediário 325 5-{6-((2R,6S)-2,6-dimetilmorfolin-4-ill-7-fluoro-5- (hidroximetil)-l ,2- benzoxazol-3-il}-1,3-tiazol-4-carbonitrila
[0506] Material de partida: 5-[{5-({[terc-butil(difenil)silil]óxi}metil)-4- [(2R, 6S)-2,6-dimetilmorfolin-4-il]-2,3-difluorofenil}(hidroxiimino)metil]- 1,3-tiazol-4-carbonitrila (Intermediário 184) MS (ES) MH+: 388 para C18H17FN4O3S.
Intermediário 326 Ácido 6-[(2R, 6S)-2,6-dimetilmorfolin-4-ill-7-metil-3-(1,3- tiazol-2-il)- 1,2-benzoxazol-5- carboxílico
[0507] Uma solução do ácido metil 2-[(2R, 6S)-2,6-dimetil- morfolin-4-ill-4-fluoro-5-[(hidroxiimino)(1,3-tiazol-2-il)metill-3-metil- benzóico (Intermediário 195, 0,31 g, 0,8 mmol), K2CO3 (0,4 g, 2,3 mmol) e iodeto de potássio (0,03 g, 0,2 mmol) em DMF (10 ml) foi aquecida a 130° C por 12 horas. Os solventes foram removidos sob vácuo e o resíduo foi tratado com ácido clorídrico 1,5 N e extraída com acetato de etila, que foi secada em sulfato de sódio. A remoção do solvente a vácuo produziu o produto. Rendimento: 0,18 g (62 %). MS (ES) MH+: 373 para C18H19N3O4S
[0508] O Intermediário 327 foi preparado a partir do material de partida indicado usando um método similar a aquele descrito para a síntese do Intermediário 326:
Intermediário 327 Ácido 6-[(2R, 6S)-2,6-dimetilmorfolin-4-il]-7-metil-3-(pirazin- 2-il)-1,2- benzoxazol-5-carboxílico
[0509] Material de partida: ácido 2-[(2R, 6S)-2,6-dimetilmorfolin-4- il]-4-fluoro-5-[(hidroxiimino)(pirazin-2-il)metil]-3-metilbenzóico (Intermediário 196). MS (ES) MH+: 368 para C19H20N4O4
Intermediário 328 (3-(3-cloropirazin-2-il)-6-((2R, 6S)-2,6-dimetilmorfolino)-7- fluorobenzo -[d]isoxazol-5-il)metanol
[0510] {5-[(3-cloropirazin-2-il)(hidroxiimino)metil]-2-[(2R, 6S)-2,6- dimetilmorfolin-4-il]-3,4-difluorofenil}metanol (Intermediário 198, 106 mg, 0,26 mmol) em MeCN (4 ml) foi tratado com K2CO3 (53,2 mg, 0,39 mmol) a 120° C por 1 hora. A mistura foi diluída com EtOAc e lavada com a água e a salmoura. A solução de EtOAc foi secada em sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada para produzir 90 mg do produto. MS (ES) MH+: 393 para C18H18ClFN4O3
[0511] O Intermediário 329 foi preparado a partir do material de partida indicado usando um método similar a aquele descrito para a síntese do Intermediário 328:
Intermediário 329 5-((terc-butildifenilsililóxi)metil)-3-(6-cloropirazin-2-il)-6-((2R, 6S)-2,6- dimetilmorfolino)-7-fluorobenzo[d]isoxazol
[0512] Material de partida: 1-{5-({[terc-butil(difenil)silil]óxi}metil)-4- [(2R, 6S)-2,6-dimetilmorfolin-4-il]-2,3-difluorofenil}-1-(6-cloropirazin-2- il)- N-hidroximatanimina (Intermediário 199) MS (ES) MH+: 632 para C34H36ClFN4O3Si
Intermediário 330 6-[(2R, 6S)-2,6-dimetilmorfolin-4-il]-7-metil-3-(1,3-tiazol-2-il)- 1,2-benzoxazol-5- carbaldeído
[0513] O cloreto de oxalila (0,31 g, 2,4 mmol) foi adicionado a uma solução agitada de ácido 6-[(2R, 6S)-2,6-dimetilmorfolin-4-il]-7-metil-3- (1,3- tiazol-2-il)-1,2-benzoxazol-5-carboxílico (Intermediário 326, 0,18 g, 0,4 mmol) e duas gotas de DMF em diclorometano (5 ml) a 0° C e a mistura foi agitada na temperatura ambiente por 2 horas. O solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo foi dissolvido em THF (10 ml) e a solução foi esfriada até -78° C e a solução 1 M de tri(t- butóxi)alumino hidreto de lítio (0,28 g, 1,1 mmol) foi adicionada lentamente e a mesma foi agitada por 30 mins na mesma temperatura. A reação foi extinta com ácido clorídrico 1,5 N e extraída com acetato de etila, as camadas orgânicas combinadas foram secadas em sulfato de sódio e o solvente foi removido. O óleo viscoso marrom assim obtido foi purificado pela cromatografia de coluna em gel de sílica (20 % de acetato de etila em hexano) produzindo o produto como um sólido amarelo. Rendimento: 0,06 g (35 %). MS (ES) MH+: 357 para C18H19N3O3S
[0514] Intermediário 331 foi preparado a partir do material de partida indicado usando um método similar a aquele descrito para a síntese do Intermediário 330:
Intermediário 331 6-[(2R, 6S)-2,6-dimetilmorfolin-4-il]-7-metil-3-(pirazin-2-il)- 1,2-benzoxazol-5- carbaldeído
[0515] Material de partida: ácido 6-[(2R, 6S)-2,6-dimetilmorfolin-4- il]-7-metil-3-(pirazin-2-il)-1,2-benzoxazol-5-carboxílico (Intermediário 327). MS (ES) MH+: 352 para C19H20N4O3 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 1,2 (d, 6 H), 2,7 (s, 3 H), 3,0 (d, 2 H), 3,2 (t, 2 H), 3,9 (m, 2 H), 8,7 (s, 1 H), 8,8 (s, 2 H), 9,4 (s, 1 H), 10,5 (s, 1 H).
Intermediário 332 1-(5-((terc-butildifenilsililóxi)metil)-2,3,4-trifluorofenil)etanona
[0516] Uma solução de s-butillítio (1,4 M em cicloexano) (6,42 ml, 8,99 mmol) foi adicionada lentamente a uma solução de terc- butildifenil(2,3,4-trifluorobenzilóxi)silano (Intermediário 48, 3 g, 7,49 mmol) em THF (30 ml) esfriada em um banho de gelo seco-acetona para manter uma temperatura abaixo -60° C. Depois de agitar no banho de gelo seco-acetona por 20 minutos, N-metóxi-N-metilacetamida (1,035 ml, 9,74 mmol) foi adicionada às gotas mantendo uma temperatura abaixo de -60° C. A mistura foi agitada fria por 40 minutos antes de ser extinta com NH4Cl (aquoso) e aquecida até a temperatura ambiente. A solução foi particionada entre EtOAc e água. O EtOAc foi separado e lavado com salmoura. As camadas aquosas combinadas foram extraídas com EtOAc, que foram lavadas com salmoura. O combinado de EtOAc foi secado (MgSO4) e concentrado para dar um óleo que foi submetido a cromatografia em gel de sílica (10 % de CH2Cl2 em hexanos seguido pela elução do gradiente até 70 % de CH2Cl2 em hexanos) para dar 2 materiais, o primeiro componente que elui (0,76 g) sendo compatível com o material de partida e o segundo componente que elui (2,05 g) sendo compatível com o produto. 1H RMN (300 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ ppm 1,1 (s, 9H), 2,6 (d, 3H), 4,8 (s, 2H), 7,3 - 7,5 (m, 6H) 7,6 - 7,7 (m, 4H), 7,8 - 7,95 (m, 1 H).
[0517] O Intermediário 333 foi preparado a partir do material de partida indicado e terc-butildifenil(2,3,4-trifluorobenzilóxi)silano (Intermediário 48) usando um método similar a aquele descrito para a síntese do Intermediário 332:
Intermediário 333 (5-((terc-butildifenilsililóxi)metil)-2,3,4-trifluorofenil)(1-metil- 1H-1,2,4-triazol-5-il)metanona
[0518] Material de partida: N-metóxi-N,1-dimetil-1H-1,2,4-triazol-5- carboxamida (Intermediário 49) MS ES+ MH+ 510 para C27H26F3N3O2Si 1H RMN (300 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ ppm 1,1 (s, 9H), 4,3 (s, 3H), 4,8 (s, 2H), 7,3 - 7,5 (m, 5H), 7,6 - 7,7 (m, 4H), 7,95 (s, 1 H), 8,0 (m, 1 H).
Intermediário 334 (6,7-difluoro-3 -metil-1,2-benzisoxazol-5-il)metanol
[0519] A uma solução agitada de propan-2-ona oxima (1,73 g, 23,7 mmol) em THF (25 ml) foi adicionado t-butóxido de potássio (a solução 1 M em THF, 23,8 ml) a 0° C sob atmosfera de nitrogênio e a mistura foi agitada com o aquecimento até a temperatura ambiente por 1 hora. A mistura foi esfriada até -78° C e uma solução de 1-(5-((terc- butildifenil- sililóxi)metil)-2,3,4-trifluorofenil)etanona (Intermediário 332, 3,0 g, 6,8 mmol) em THF (15 ml) foi adicionada à mistura e agitada por 20 minutos a -78° C depois a -20° C por 2 horas. A reação foi extinta com uma solução saturada aquosa de NH4Cl e extraída com EtOAc. A camada orgânica foi secada (Na2SO4), filtrada, e concentrada para dar material que foi usado para a etapa seguinte sem nenhuma outra purificação. Uma solução agitada do material dissolvido em etanol (130 ml) foi tratada com 5 ml de HCl aquoso a 5 % a 45° C por 8 horas. A reação extinta com solução aquosa a 10 % de bicarbonato de sódio e extraída com EtOAc. A camada orgânica lavada com a água, secada, e concentrada. O resíduo foi purificado em uma coluna cintilante em gel de sílica (elução com 15 a 20 % de EtOAc em hexanos) para dar o composto do título como um sólido amarelo. Rendimento: 600 mg, (46 %). MS (ES) MH+: 200 para C9H7F2NO2 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ: 2,6(s, 3H), 4,6 (d, 2H), 5,55 (s, 1 H), 7,7 (d, 1 H).
[0520] O Intermediário 335 foi preparado a partir do material de partida indicado e propan-2-ona oxima usando um método similar a aquele descrito para a síntese do Intermediário 334:
Intermediário 335 (6-((2R,6R)-2,6-dimetilmorfolino)-7-fluoro-3-(5- morfolinopirazin-2-il)- benzo[d]isoxazol-5-il)metanol
[0521] Material de partida: (5-((terc-butildifenilsililóxi)metil)-4-((2R, 6R)-2,6- dimetilmorfolino)-2,3-difluorofenil)(5-morfolinopirazin-2- il)metanona (Intermediário 134) MS (ES) MH+: 444 (M + H) para C22H26FN5O4
Intermediário 336 1-(6-((terc-Butildifenilsililóxi)metil)-4-cloro-5-((2R, 6S)-2,6- dimetil- morfolino)-3-(propan-2-ilidenoaminoóxi)piridin-2-il)etanona
[0522] Propan-2-ona oxima (104 mg, 1,43 mmol) foi dissolvida em 2 ml de THF, e terc-butóxido de potássio, 1 M em THF (1,427 ml, 1,43 mmol), foi adicionado para dar uma mistura branca que foi agitada na temperatura ambiente por 45 min. A mistura foi esfriada em um banho de gelo, e uma solução de 1-(6-((terc-butildifenilsililóxi)metil)-4-cloro-5- ((2R,6S)-2,6-dimetilmorfolino)-3-fluoropiridin-2-il)etanona (Intermediário 148, 660 mg, 1,19 mmol) em 3 ml de THF foi adicionada para dar uma solução amarela. Agitada a 0° C. Depois cerca de 30 minutos, NH4Cl saturado foi adicionado para extinguir a reação, que foi seguido pela extração com EtOAc. As fases foram separadas, e a fase orgânica combinada secada em MgSO4 antes de concentrar até um óleo amarelo claro, 635 mg (88 %). MS (ES) MH+: 608 para C33H42ClN3O4Si
[0523] Os Intermediários 337 a 344 foram preparados a partir do material de partida indicado e propan-2-ona oxima usando um método similar a aquele descrito para a síntese do Intermediário 336:
Intermediário 337 (5-((terc-butildifenilsililóxi)metil)-4-((2R,6S)-2,6- dimetilmorfolino)-3- fluoro-2-(propan2-ilidenoaminoóxi)fenil)(tiazol-5- il)metanona
[0524] Material de partidas (5-((terc-butildifenilsililóxi)metil)-((2R, 6S)-2,6- dimetilmorfolino)-2,3-difluorofenil)(tiazol-5-il)metanona (Intermediário 123). MS (ES) MH+: 660 para C36H42FN3O4SSi 1H RMN (300 MHz, CDCl3) δ: 0,84 - 1,10 (sobreposição de dupleto e singleto, 15H), 1,58 - 1,92 (6H), 2,43 - 2,97 (m, 4H), 3,24 - 3,60 (m, 2H) 4,68 (s, 2H), 7,23 - 7,45 (m,7H), 7,47 - 7,71 (m, 4H), 8,11 (s, 1 H) 8,93 (s, 1 H).
Intermediário 338 (5-((terc-butildifenilsililóxi)metil)-4-((2R,6S)-2,6- dimetilmorfolino)-3-fluoro-2-(propan2-ilidenoaminoóxi)fenil)(6- metilpiridin-3-il)metanona
[0525] Material de partida: (5-((terc-butildifenilsililóxi)metil)-4-((2R, 6S)-2,6- dimetilmorfolino)-2,3-difluorofenil)(6-metilpiridin-3-il)metanona (Intermediário 124). MS (ES) MH+: 660 para C39H46FN3O4Si 1H RMN (300 MHz, CDCl3) δ: 1,01 - 1,11 (sobreposição de dupleto e singleto, 15H), 1,62 (3H), 1,68 (3H), 2,64 (s, 3H), 2,66 - 2,90 (m, 4H), 3,39 - 3,55 (m, 2H), 4,74 (s, 2H), 7,22 (d, 1 H), 7,31 - 7,46 (m, 7H), 7,59 - 7,68 (m, 4H), 7,96 (d, 1 H), 8,86 (s, 1 H).
Intermediário 339 (5-((terc-butildifenilsililóxi)metil)-4-((2R,6S)-2,6- dimetilmorfolino)-3-fluoro-2-(propan2-ilidenoaminoóxi)fenil)(2- fluorofenil)metanona
[0526] Material de partidas (5-((terc-butildifenilsililóxi)metil)-4-((2R, 6S)-2,6- dimetilmorfolino)-2,3-difluorofenil)(2-fluorofenil)metanona (Intermediário 125). MS (ES) MH+: 671 para C39H44F2N2O4Si 1H RMN (300 MHz, CDCl3) δ: 1,03 (s, 9H), 1,07 (d, 6H), 1,53 (s, 3H), 1,73 (s, 3H), 2,55 - 2,91 (m, 4H), 3,30 - 3,64 (m, 2H), 4,73 (s, 2H), 6,94 - 7,74 (m, 15H).
Intermediário 340 (5-((terc-butildifenilsililóxi)metil)-4-((2R,6S)-2,6- dimetilmorfolino)-3- fluoro-2-(propan2-ilidenoaminoóxi)fenil)(tetraidro- 2H-piran-4-il)- metanona
[0527] Material de partidas (5-((terc-butildifenilsililóxi)metil)-4-((2R, 6S)-2,6- dimetilmorfolino)-2,3-difluorofenil)(tetraidro-2H-piran-4- il)metanona (Intermediário 126). MS (ES) MH+: 661 para C38H49FN2O5Si
Intermediário 341 (5-((terc-butildifenilsililóxi)metil)-4-((2R,6R)-2,6- dimetilmorfolino)-3- fluoro-2-(propan2-ilidenoaminoóxi)fenil)(tiazol-2- il)metanona
[0528] Material de partidas (5-((terc-butildifenilsililóxi)metil)-4-((2R, 6R)-2,6- dimetilmorfolino)-2,3-difluorofenil)(tiazol-2-il)metanona (Intermediário 131). MS (ES) MH+: C36H42FN3O4SSi
Intermediário 342 (5-((terc-butildifenilsililóxi)metil)-3-cloro-4-((2R, 6S)-2,6- dimetilmorfo-lino)-2-(propan-2-ilidenoaminoóxi)fenil)(pirazin-2- il)metanona
[0529] Material de partida: (5-((terc-butildifenilsililóxi)metil)-3-cloro- 4-((2R, 6S)-2,6-dimetilmorfolino)-2-fluorofenil)(pirazin-2-il)metanona (Intermediário 72, 847 mg, 1,37 mmol). MS (ES) MH+: 671 para C37H43ClN4O4Si
Intermediário 343 (5-((terc-butildifenilsililóxi)metil)-4-((2R,6R)-2,6- dimetilmorfolino)-3- fluoro-2-(propan2-ilidenoaminoóxi)fenil)(pirazin-2- il)metanona
[0530] Material de partida: (5-((terc-butildifenilsililóxi)metil)-4-((2R, 6R)-2,6- dimetilmorfolino)-2,3-difluorofenil)(pirazin-2-il)metanona Intermediário 133) MS (ES) MH+: 655 para C37H43FN4O4Si
Intermediário 344 (5-((terc-butildifenilsililóxi)metil)-4-((2R,6R)-2,6- dimetilmorfolino)-3-fluoro-2-(propan2-ilidenoaminoóxi)fenil)(6- metoxipirazin-2-il)metanona
[0531] Material de partida: (5-((terc-butildifenilsililóxi)metil)-4-((2R, 6R)-2,6- dimetilmorfolino)-2,3-difluorofenil)(6-metoxipirazin-2- il)metanona (Intermediário 138) MS (ES) MH+: 685 para C38H45FN4O5Si
[0532] Os Intermediários 345 a 351 foram preparados a partir dos materiais de partida indicados usando um método similar a aquele descrito para a síntese do Intermediário 33:
Intermediário 345 (6-((2R,6S)-2,6-dimetilmorfolino)-7-fluoro-3-(tiazol-5- il)benzo[d]- isoxazol-5-il)metanol
[0533] Material de partida: (5-((terc-butildifenilsililóxi)metil)-4-((2R, 6S)-2,6- dimetilmorfolino)-3-fluoro-2-(propan-2- ilidenoaminoóxi)fenil)(tiazol-5- il)metanona (Intermediário 337). MS (ES) MH+: 364 para C17H18FN3O3S 1H RMN (300 MHz, CDCl3) δ: 1,23 (d, 6H), 2,85 - 3,20 (m, 4H), 3,70 - 3,94 (m, 2H), 4,80 (s, 2H), 7,66 (s, 1H), 8,57 (s, 1 H), 9,00 (s, 1 H).
Intermediário 346 (6-((2R, 6S)-2,6-dimetilmorfolino)-7-fluoro-3-(6-metilpiridin- 3-il)benzo -[d]isoxazol-5-il)metanol
[0534] Material de partida: (5-((terc-butildifenilsililóxi)metil)-4-((2R, 6S)-2,6- dimetilmorfolino)-3-fluoro-2-(propan-2-ilidenoaminoóxi)fenil)(6- metil- piridin-3-il)metanona (Intermediário 338). MS (ES) MH+: 372 para C20H22FN3O3 1H RMN (300 MHz, CDCl3) δ: 1,22 (s, 3H), 1,24 (s, 3H), 2,68 (s, 3H), 2,82 - 3,22 (m, 4H), 3,29 - 3,55 (pico amplo, 1 H), 3,67 - 4,00 (m, 2H), 4,82 (s, 2H), 7,37 (d, 1 H), 7,60 (s, 1 H), 8,15 (d, 1 H), 9,06 (s, 1 H).
Intermediário 347 (6-((2R,6S)-2,6-dimetilmorfolino)-7-fluoro-3-(2- fluorofenil)benzo[d]- isoxazol-5-il)metanol
[0535] Material de partida: (5-((terc-butildifenilsililóxi)metil)-4-((2R, 6S)-2,6- dimetilmorfolino)-3-fluoro-2-(propan-2-ilidenoaminoóxi)fenil)(2- fluoro- fenil)metanona (Intermediário 339). MS (ES) MH+: 375 para C20H20F2N2O3 1H RMN (300 MHz, CDCl3) δ: 1,23 (d, 6H), 2,90 - 3,18 (m, 4H), 3,69 - 3,94 (m, 2H), 4,81 (s, 2H), 7,25 - 7,88 (m, 5H).
Intermediário 348 (6-((2R, 6S)-2,6-dimetilmorfolino)-7-fluoro-3-(tetraidro-2H- piran-4 il)- benzo[d]isoxazol-5-il)metanol
[0536] Material de partida: (5-((terc-butildifenilsililóxi)metil)-4-((2R, 6S)-2,6- dimetilmorfolino)-3-fluoro-2-(propan-2- ilidenoaminoóxi)fenil)(tetraidro- 2H-piran-4-il)metanona (Intermediário 340). MS (ES) MH+: 365 para C19H25FN2O4 1H RMN (300 MHz, CDCl3) δ: 1,22 (d, 6H), 1,87 - 2,24 (m, 4H), 2,84 - 2,99 (m, 2H), 3,07 (t, 2H), 3,24 - 3,39 (m, 1 H), 3,59 (t, 2H), 3,71 - 3,94 (m, 2H), 4,00 - 4,21 (m, 2H), 4,80 (s, 2H), 7,40 (s, 1 H).
Intermediário 349 (6-((2R, 6R)-2,6-dimetilmorfolino)-7-fluoro-3-(tiazol-2- il)benzo[d]- isoxazol-5-il)metanol
[0537] Material de partida: (5-((terc-butildifenilsililóxi)metil)-4-((2R, 6R)-2,6- dimetilmorfolino)-3-fluoro-2-(propan-2- ilidenoaminoóxi)fenil)(tiazol-2- il)metanona (Intermediário 341). MS (ES) MH+: 364 para C17H18FN3O3S 1H RMN (300 MHz, CDCl3) 6: 1,35 (d, 6H), 2,90 - 3,08 (m, 2H), 3,20 - 3,47 (m, 2H), 4,04 - 4,29 (m, 2H), 4,76 - 4,99 (m, 2H), 7,57 (d, 1 H), 8,09 (d, 1 H), 8,18 (s, 1 H).
Intermediário 350 (6-((2R, 6R)-2,6-dimetilmorfolino)-7- fluoro-3- (pirazin-2-il)benzo[d]isoxazol-5-il)metanol
[0538] Material de partida: (5-((terc-butildifenilsililóxi)metil)-4-((2R, 6R)-2,6- dimetilmorfolino)-3-fluoro-2-(propan-2- ilidenoaminoóxi)fenil)(pirazin- 2-il)metanona (Intermediário 343). MS (ES) MH+: 359 para C18H19FN4O3
Intermediário 351 (6-((2R,6R)-2,6-dimetilmorfolino)-7-fluoro-3-(6- metoxipirazin-2-il)- benzo[d]isoxazol-5-il)metanol
[0539] Material de partida: (5-((terc-butildifenilsililóxi)metil)-4-((2R, 6R)-2,6- dimetilmorfolino)-3-fluoro-2-(propan-2-ilidenoaminoóxi)fenil)(6- metóxi -pirazin-2-il)metanona (Intermediário 344) MS (ES) MH+: 389 para C19H21FN4O4
Intermediário 352 (7-Cloro-6-((2R,6S)-2,6-dimetilmorfolino)-3- metilisoxazolo[4,5-b]- piridin-5-il)metanol
[0540] 1-(6-((terc-Butildifenilsililóxi)metil)-4-cloro-5-((2R, 6S)-2,6 - dimetilmorfolino)-3-(propan-2-ilidenoaminoóxi)piridin-2-il)etanona (Intermediário 336, 821 mg, 1,35 mmol) foi dissolvida em 13 ml de EtOH. HCl 1 M aquoso, (4,33 ml, 4,33 mmol) foi adicionado para dar um precipitado imediato, que dissolveu para dar uma solução amarela turva. A mistura foi aquecida a 75° C. Depois de 1 hora, 15 minutos, a reação foi diluída com EtOAc. O NaHCO3 saturado adicionado para extinção foi seguido pela extração 2 X com EtOAc. A fase orgânica combinada foi secada em MgSO4 e concentrada. O bruto foi purificado em SiO2 usando de 15 a 40 % de EtOAc/hexanos. Recuperados 389 mg (88 %) do composto do título como um sólido branco. MS (ES) MH+: 312 para C14H18ClN3O3 1H RMN (300 MHz, CD2Cl2) δ: 1,2 (d, 6H), 2,6 (s, 3H), 2,7 - 2,8 (m, 2H), 3,2 - 3,3 (m, 2H), 3,7 - 3,9 (m, 2H), 4,0 (br s, 1 H), 4,9 (d, 2H ).
[0541] Intermediário 353 foi preparado a partir dos materiais de partida indicados usando um método similar a aquele descrito para a síntese do Intermediário 352:
Intermediário 353 (7-Cloro-6-((2R,6S)-2,6-dimetilmorfolino)-3-(pirazin-2- il)benzo[d]- isoxazol-5-il)metanol
[0542] Material de partida: (5-((terc-Butildifenilsililóxi)metil)-3-cloro-4- ((2R, 6S)-2,6-dimetilmorfolino)-2-(propan-2-ilidenoaminoóxi)fenil)(pirazin- 2- il)metanona (Intermediário 342). MS (ES) MH+: 375 para C18H19ClN4O3 1H RMN (DMSO-d6) δ: 1,1 (d, 6H), 2,8 - 3,0 (m, 2H), 3,1 - 3,2 (m, 2H), 3,7 - 3,8 (m, 2H), 4,7 - 4,8 (m, 2H), 5,4 (m, 1 H), 8,4 (br s, 1 H), 8,9 (d, 1 H), 9,0 (m, 1 H), 9,4 (m, 1 H).
Intermediário 354 Ácido 7-cloro-3-ciclopropil-6-[(2R, 6S)-2,6-dimetilmorfolin-4- il]-1,2- benzoxazol-5-carboxílico
[0543] A uma solução agitada de propan-2-ona oxima (80 mg, 1,10 mmol) em THF (10 ml) foi adicionado t-butóxido de potássio (a solução 1 M em THF, 2,0 ml, 2,0 mmol) a -20° C. Depois de agitar por 45 minutos uma solução de 3-cloro-5-(ciclopropilcarbonil)-2-[(2R, 6S)-2,6- dimetilmorfolin-4-il]-4-fluorobenzoato de metila (Intermediário 91) (370 mg, 1,0 mmol) em THF (5 ml) foi adicionada e a mistura foi agitada por 20 minutos a -20° C antes de aquecer até a temperatura ambiente por 1 hora. A reação foi extinta com a solução aquosa saturada de cloreto de amônio e extraída com EtOAc. A camada orgânica foi secada (Na2SO4), filtrada, e concentrada para dar o material bruto, que foi usado para a etapa seguinte sem nenhuma outra purificação. Uma solução agitada de material bruto (500 mg) da reação acima dissolvida em etanol (20 ml) foi tratada com 5 ml de HCl aquoso de 5 % a 50° C por 12 horas. A reação extinta com solução aquosa a 10 % de bicarbonato de sódio e extraída com EtOAc. A camada orgânica lavada com a água, secada, e concentrada. O resíduo purificado em uma coluna cintilante em gel de sílica (elução com 50 de 70 % de EtOAc em hexanos) para dar o produto. Rendimento: 100 mg (28 %). MS (ESP): 295,4 para C15H19FN2O3
[0544] Os Intermediários 355 a 371 foram preparados a partir dos materiais de partida indicados usando um método similar a aquele descrito para a síntese do Intermediário 354:
Intermediário 355 {7-cloro-6-[(2R, 6S)-2,6-dimetilmorfolin-4-il]-3-(pirimidin-2-il)- 1,2- benzoxazol-5-il}metanol
[0545] Material de partida: {5-({[terc-butil(difenil)silil]óxi}metil)-3- cloro-4-[(2R,6S)-2,6-dimetilmorfolin-4-il]-2-fluorofenil}(pirimidin-2-il)- metanona (Intermediário 109) MS (ES) MH+: 375,2 para C18H19ClN4O3.
Intermediário 356 {7-cloro-6-[(2R, 6S)-2,6-dimetilmorfolin-4-il]-3-(pirimidin-4-il)- 1,2- benzoxazol-5-il}metanol
[0546] Material de partida: {5-({[terc-butil(difenil)silil]óxi}metil)-3- cloro-4- [(2R,6S)-2,6-dimetilmorfolin-4-il]-2-fluorofenil}(pirimidin-4-il) metanona (Intermediário 110) MS (ES) MH+: 375,2 para C18H19ClN4O3.
Intermediário 357 {7-cloro-6-[(2R, 6S)-2,6-dimetilmorfolin-4-il]-3-(pirimidin-5-il)- 1,2- benzoxazol-5-il}metanol
[0547] Material de partida: {5-({[terc-butil(difenil)silil]óxi}metil)-3- cloro-4- [(2R,6S)-2,6-dimetilmorfolin-4-il]-2-fluorofenil}(pirimidin-5-il)- metanona (Intermediário 111). MS (ES) MH+: 375,2 para C18H19ClN4O3
Intermediário 358 {7-cloro-6-[(2R, 6S)-2,6-dimetilmorfolin-4-il]-3-(piridazin-4-il)- 1,2- benzoxazol-5-il}metanol
[0548] Material de partida: {5-({[terc-butil(difenil)silil]óxi}metil)-3- cloro-4-[(2R,6S)-2,6-dimetilmorfolin-4-il]-2-fluorofenil}(piridazin-4-il)- metanona (Intermediário 112). MS (ES) MH+: 375,2 para C18H19ClN4O3
Intermediário 359 (6,7-difluoro-3-(1-metil-1 H-1,2,4-triazol-5- il)benzo[d]isoxazol-5-il)- metanol
[0549] Material de partida: (5-((terc-butildifenilsililóxi)metil)-2,3,4- trifluoro- fenil)(1-metil-1H-1,2,4-triazol-5-il)metanona (Intermediário 333). MS (ES) MH+: 267 para C11H8F2N4O2 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 4,3 (s, 3H), 4,7 (d, 2H), 5,7 (t, 1 H), 8,3 (d, 1 H), 8,4 (s, 1 H).
Intermediário 360 (7-Cloro-6-((2R,6S)-2,6-dimetilmorfolino)-3-(pirazin-2- il)isoxazolo[4,5 -b]piridin-5-il)metanol
[0550] Material de partida: (6-((terc-butildifenilsililóxi)metil)-4-cloro- 5-((2R, 6S)-2,6-dimetilmorfolino)-3-fluoropiridin-2-il)(pirazin-2- il)metanona (1,1 g, 1,78 mmol) (Intermediário 143). MS (ES) MH+: 376 para C17H18ClN5O3 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ: 1,0 - 1,1 (m, 6H), 3,0 (d, 4H), 3,7 - 3,9 (m, 2H), 4,8 (td, 2H), 5,2 (br, s., 1 H), 8,7 - 8,8 (m, 2H), 9,5 (d, 1 H).
Intermediário 361 (7-Cloro-6-((2R,6S)-2,6-dimetilmorfolino)-3-(tiazol-2- il)isoxazolo[4,5-b]piridin-5-il)metanol
[0551] Material de partida: (6-((terc-butildifenilsililóxi)metil)-4-cloro- 5-((2R, 6S)-2,6-dimetilmorfolino)-3-fluoropiridin-2-il)(tiazol-2- il)metanona (Intermediário 144). MS (ES) MH+: 381 para C16H17ClN4O3S 1H RMN (300 MHz, CDCl3) δ: 1,1 - 1,2 (m, 6H), 2,8 (br, s., 4H), 3,3 (br, s., 2H), 3,8 (br, s., 2H), 4,9 (s, 1 H), 7,7 (d, 1 H), 8,2 (d, 1 H).
Intermediário 362 (7-Cloro-6-((2R, 6S)-2,6-dimetilmorfolino)-3-(4-metiltiazol-2- il)isoxa-zolo[4,5-b]piridin5-il)metanol
[0552] Material de partida: (6-((terc-butildifenilsililóxi)metil)-4-cloro- 5-((2R, 6S)-2,6-dimetilmorfolino)-3-fluoropiridin-2-il)(4-metiltiazol-2-il)- metanona (Intermediário 145). MS (ES) MH+: 395 para C17H19ClN4O3S 1H RMN (300 MHz, CDCl3) δ: 1,1 - 1,2 (m, 6H), 2,7 (br, s., 4H), 2,8 (s, 3H), 3,3 (br, s., 2H), 3,8 (br, s., 2H), 4,9 (s, 1 H), 7,5 (s, 1 H).
Intermediário 363 (7-cloro-6-((2R, 6S)-2,6-dimetilmorfolino)-3-(1-metil-1 H- imidazol-2-il)- isoxazolo[4,5-b]piridin-5-il)metanol
[0553] Material de partida: (6-((terc-butildifenilsililóxi)metil)-4-cloro- 5-((2R, 6S)-2,6-dimetilmorfolino)-3-fluoropiridin-2-il)(1-metil-1H- imidazol-2- il)metanona (Intermediário 99). MS (ES) MH+: 378 para C17H20ClN5O3 1H RMN (300 MHz, CDCl3) δ: 1,1 - 1,2 (m, 6H), 2,8 (br, s., 4H), 3,2 (br, s., 2H), 3,8 (br, s., 2H), 4,0 (s, 3H), 4,9 (br, s., 1 H), 7,1 (s, 1 H), 7,3 (br, s., 1 H).
Intermediário 364 (7-cloro-6-((2R,6S)-2,6-dimetilmorfolino)-3-(tiazol-5- il)isoxazolo[4,5- b]piridin-5-il)metanol
[0554] Material de partida: (6-((terc-butildifenilsililóxi)metil)-4-cloro- 5-((2R, 6S)-2,6-dimetilmorfolino)-3-fluoropiridin-2-il)(tiazol-5- il)metanona (Intermediário 100). MS (ES) MH+: 381 para C16H17ClN4O3S 1H RMN (300 MHz, CDCl3) δ: 1,1 - 1,2 (m, 6H), 2,8 (br, s., 2H), 3,3 (br, s., 2H), 3,8 (br, s., 2H), 4,9 (s, 2H), 9,0 (2s, 2H).
Intermediário 365 (7-Cloro-6-((2R, 6S)-2,6-dimetilmorfolino)-3-(2-metiltiazol-5- il)isoxa- zolo[4,5-b]piridin5-il)metanol
[0555] Material de partida: (6-((terc-butildifenilsililóxi)metil)-4-cloro- 5-((2R, 6S)-2,6-dimetilmorfolino)-3-fluoropiridin-2-il)(2-metiltiazol-5-il)- metanona (Intermediário 101). MS (ES) MH+: 395 para C16H17ClN4O3S 1H RMN (300 MHz, CDCl3) δ: 1,1 - 1,2 (m, 6 H) 2,7 - 2,9 (m, 5 H), 3,3 (br, s., 2 H), 3,8 (br, s., 2 H), 4,9 (s, 2 H), 8,7 (s, 1 H).
Intermediário 366 (7-Cloro-6-((2R, 6S)-2,6-dimetilmorfolino)-3-(1-metil-1 H- 1,2,4-triazol- 5-il)isoxazolo[4,5-b]piridin-5-il)metanol
[0556] Material de partida: (6-((terc-butildifenilsililóxi)metil)-4-cloro- 5-((2R, 6S)-2,6-dimetilmorfolino)-3-fluoropiridin-2-il)(1-metil-1H-1,2,4- triazol-5-il)metanona (Intermediário 146). MS (ES) MH+: 379 para C16H19ClN6O3
Intermediário 367 4-(7-cloro-6-((2R,6S)-2,6-dimetilmorfolino)-5- (hidroximetil)isoxazolo- [4,5-b]piridin-3-il)-2-fluorobenzonitrila
[0557] Material de partida: 4-(6-((terc-butildifenilsililóxi)metil)-4- cloro-5-((2R, 6S)-2,6-dimetilmorfolino)-3-fluoropicolinoil)-2- fluorobenzonitrila (Intermediário 102). MS (ES) MH+: 417 para C20H18ClN4O3 1H RMN (300 MHz, CDCl3) δ: 1,1 - 1,3 (m, 6H), 2,8 (br, s., 2H), 3,3 (br, s., 2H), 3,8 (br, s., 2H), 4,9 (s, 2H), 7,8 (dd, 1 H), 8,2 - 8,4 (m, 2H).
Intermediário 368 (7-cloro-6-((2R,6S)-2,6-dimetilmorfolino)-3-(5-metiltiazol-2- il)isoxa- zolo[4,5-b]piridin5-il)metanol
[0558] Material de partida: (6-((terc-butildifenilsililóxi)metil)-4-cloro- 5-((2R, 6S)-2,6-dimetilmorfolino)-3-fluoropiridin-2-il)(5-metiltiazol-2-il)- metanona (Intermediário 103). MS (ES) MH+: 395 para C17H19ClN4O3S 1H RMN (300 MHz, CDCl3) δ: 1,1 - 1,2 (m, 6H), 2,5 - 2,7 (m, 3H), 2,8 (br, s., 2H), 3,3 (br, s., 2H), 3,8 (br, s., 2H), 4,9 (s, 2H), 7,8 (d, 1 H).
Intermediário 369 5-(7-cloro-6-((2R, 6S)-2,6-dimetilmorfolino)-5-(hidroximetil)- isoxazolo [4,5-b]piridin-3-il)picolinonitrila
[0559] Material de partida: 5-(6-((terc-butildifenilsililóxi)metil)-4- cloro-5-((2R, 6S)-2,6-dimetilmorfolino)-3-fluoropicolinoil)picolinonitrila Intermediário 147). MS (ES) MH+: 400 para C19H18ClN5O3 1H RMN (300 MHz, CDCl3) δ: 1,1 - 1,2 (m, 6H), 2,8 (br, s., 2H), 3,3 (br, s., 2H), 3,8 (br, s., 2H), 4,9 (s, 2H), 8,8 (dd, 1 H), 9,7 (d, 1 H).
Intermediário 370 (3-(2-bromotiazol-5-il)-7-cloro-6-((2R,6S)-2,6- dimetilmorfolino)isoxa- zolo[4,5-b]piridin5-il)metanol
[0560] Material de partida: (2-bromotiazol-5-il)(6-((terc- butildifenilsililóxi)- metil)-4-cloro-5-((2R, 6S)-2,6-dimetilmorfolino)-3- fluoropiridin-2-il)- metanona (Intermediário 104). MS (ES) MH+: 460 para C16H16C1BrN4O3S 1H RMN (300 MHz, CDCl3) δ: 1,1 - 1,2 (m, 6H), 2,7 - 2,9 (m, 2H), 3,3 (br, s., 2H), 3,8 (br, s., 2H), 4,9 (s, 2H), 8,6 (s, 1 H).
Intermediário 371 (7-cloro-3-(2,4-diclorotiazol-5-il)-6-((2R,6S)-2,6- dimetilmorfolino)- isoxazolo[4,5-b]piridin-5-il)metanol
[0561] Material de partida: (6-((terc-butildifenilsililóxi)metil)-4-cloro- 5-((2R, 6S)-2,6-dimetilmorfolino)-3-fluoropiridin-2-il)(2,4-diclorotiazol-5- il)- metanona (Intermediário 105). MS (ES) MH+: 449 para C16H15Cl3N4O3S 1H RMN (300 MHz, CDCl3) δ: 1,1 - 1,2 (m, 6H), 2,7 - 2,9 (m, 2H), 3,3 (br, s., 2H), 3,8 (br, s., 2H), 4,9 (s, 2H).
Intermediário 372 {7-cloro-6-[(2R, 6S)-2,6-dimetilmorfolin-4-il]-3-metil-1,2- benzoxazol-5 -il}metanol
[0562] A uma solução agitada de naBH4 (78 mg, 2,43 mmol) em diglima (1 ml) foi adicionado BF3 (1,6 ml, 2,59 mmol), e o gás de borano assim gerado foi purgado em solução deácido 7-cloro-6-[(2R, 6S)-2,6-di- metilmorfolin-4-il]-3-metil-1,2-benzoxazol-5-carboxílico Intermediário 302, 250 mg, 0,8 mmol) em THF (1 ml). A mistura foi agitada na temperatura ambiente por 30 minutos antes de ser extinta com metanol (1 ml) e concentrada. O resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna para dar o produto como um sólido. Rendimento: 130 mg (52 %). MS (ES) MH 311 para C15H19ClN2O3.
[0563] Intermediário 373 foi preparado a partir do material de partida indicado usando um método similar a aquele descrito para a síntese do Intermediário 372:
Intermediário 373 {7-cloro-3-ciclopropil-6-[(2R,6S)-2,6-dimetilmorfolin-4-il]-1,2- benzoxazol-5-il}metanol
[0564] Material de partida: ácido 7-cloro-3-ciclopropil-6-[(2R, 6S)-2,6- dimetil- morfolin-4-il]-1,2-benzoxazol-5-carboxílico (Intermediário 354). MS (ES) MH+: 337 para C17H21ClN2O3
Intermediário 374 6,7-difluoro-3-metilbenzo[d]isoxazol-5-carbaldeído
[0565] A uma solução esfriada com gelo de (6,7-difluoro-3-metil- 1,2-benzisoxazol-5-il)metanol (Intermediário 334, 200 mg, 1,0 mmol) em CH2Cl2 (10 ml) foi adicionado NMO (235 mg, 2,0 mmol) seguido por TPAP (35 mg, 0,1 mmol) e a mistura agitada por 2 horas na temperatura ambiente. A mistura de reação filtrada através de leito de gel de sílica e lavada com EtOAc. A fase orgânica foi concentrada sob pressão reduzida para dar o produto como um sólido amarelo. Rendimento: 150 mg (76 %). MS (ES) MH+: 198 para C9H5F2NO2 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ: 2,5 (s, 3H), 8,3 (dd, 1 H), 10,2 (s, 1 H).
Intermediário 374 (Método alternativo) 6,7-difluoro-3-metilbenzo[d]isoxazol-5-carbaldeído
[0566] Uma mistura de (6,7-difluoro-3-metil-1,2-benzisoxazol-5-il) - metanol (Intermediário 334, 0,7 g, 3,51 mmol) e dióxido de magnésio (6,11 g, 70,30 mmol) em CH2Cl2 (70 ml) foi agitada na temperatura ambiente por 3 dias. A TLC mostra a conversão para uma macha de Rf mais alta com o material de partida. Mais MNO2 foi adicionado (5 g) e a mistura foi aquecida até o refluxo por 24 horas. A mistura foi filtrada através de celite e enxaguada bem com CH2Cl2. O solvente foi removido a partir do filtrado para dar 640 mg do produto como um sólido castanho. MS (ES) MH+: 198 para C9H5F2NO2 1H RMN (300 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ ppm 2,6 (s, 3H), 8,0 (d, 1 H), 10,4 (s, 1 H).
Intermediário 375 7-cloro-6-[(2R, 6S)-2,6-dimetilmorfolin-4-il]-3-metil-1,2- benzoxazol-5- carbaldeído
[0567] A uma solução de {7-cloro-6-[(2R, 6S)-2,6-dimetilmorfolin- 4-il]-3-metil-1,2-benzoxazol-5-il}metanol (Intermediário 372, 130 mg, 4,4 mmol) em DCM anidro (5 ml), foi adicionado NMO (103 mg, 8,8 mmol) e TPAP (31 mg, 0,88 mmol) a 0° C e deixado agitar por 1 hora na temperatura ambiente. A mistura de reação foi filtrada e os solventes foram removidos sob vácuo e o resíduo foi purificado em coluna de cromatografia em gel de sílica usando gradiente de acetato de etil-éter de petróleo para dar o sólido. Rendimento: 35 mg, (27 %). MS (ES) MH+: 309 para C15H17ClN2O3
[0568] Os Intermediários 376 a 393 foram preparados a partir dos materiais de partida indicados usando um método similar a aquele descrito para a síntese do Intermediário 375:
Intermediário 376 7-cloro-6-[(2R,6S)-2,6-dimetilmorfolin-4-il]-3-(piridin-2-il)- 1,2- benzoxazol-5- carbaldeído
[0569] Material de partida: {7-cloro-6-[(2R, 6S)-2,6-dimetilmorfolin- 4-il]-3- (piridin-2-il)-1,2-benzoxazol-5-il}metanol (Intermediário 303) MS (ES) MH+: 372 para C19H18ClN3O3.
Intermediário 377 7-cloro-3-ciclopropil-6-[(2R,6S)-2,6-dimetilmorfolin-4-il]-1,2- benzoxazol-5-carbaldeído
[0570] Material de partida: {7-cloro-3-ciclopropil-6-[(2R, 6S)-2,6- dimetil- morfolin-4-il]-1,2-benzoxazol-5-il}metanol (Intermediário 373) MS (ES) MH+: 335 para C17H19ClN2O3.
Intermediário 378 7-cloro-6-[(2R, 6S)-2,6-dimetilmorfolin-4-il]-3-(6-metilpiridin- 3-il)-1,2- benzoxazol-5- carbaldeído
[0571] Material de partida: {7-cloro-6-[(2R, 6S)-2,6-dimetilmorfolin- 4-il]-3-(6- metilpiridin-3-il)-1,2-benzoxazol-5-il}metanol (Intermediário 304) MS (ES) MH+: 386,4 para C20H20ClN3O3.
Intermediário 379 7-cloro-6-[(2R, 6S)-2,6-dimetilmorfolin-4-il]-3-(1,3-tiazol-5-il)- 7,7a-di- hidro-1,2-benzoxazol-5-carbaldeído
[0572] Material de partida: {7-cloro-6-[(2R, 6S)-2,6-dimetilmorfolin- 4-il]-3- (1,3-tiazol-5-il)-7,7adiidro-1,2-benzoxazol-5-il}metanol (Intermediário 305). MS (ES) MH+: 380 para C17H19ClN3O3S;
Intermediário 380 7-cloro-6-[(2R, 6S)-2,6-dimetilmorfolin-4-il]-3-(pirimidin-2-il)- 1,2-benzoxazol-5- carbaldeído
[0573] Material de partida: {7-cloro-6-[(2R,6S)-2,6-dimetilmorfolin- 4-il]-3-(pirimidin-2-il)-1,2- benzoxazol-5-il}metanol (Intermediário 355). MS (ES) MH+: 373 para C18H17ClN4O3
Intermediário 381 7-cloro-6-[(2R, 6S)-2,6-dimetilmorfolin-4-il]-3-(pirimidin-4-il)- 1,2- benzoxazol-5- carbaldeído
[0574] Material de partida: {7-cloro-6-[(2R, 6S)-2,6-dimetilmorfolin- 4-il]-3- (pirimidin-4-il)-1,2-benzoxazol-5-il}metanol (Intermediário 356). MS (ES) MH+: 375,2 para C18H19ClN4O3.
Intermediário 382 7-cloro-6-[(2R, 6S)-2,6-dimetilmorfolin-4-il]-3-(pirimidin-5-il)- 1,2- benzoxazol-5- carbaldeído
[0575] Material de partida: {7-cloro-6-[(2R, 6S)-2,6-dimetilmorfolin- 4-il]-3- (pirimidin-5-il)-1,2-benzoxazol-5-il}metanol (Intermediário 357). MS (ES) MH+: 373 para C18H17ClN4O3
Intermediário 383 7-cloro-6-[(2R, 6S)-2,6-dimetilmorfolin-4-il]-3-(piridazin-4-il)- 1,2- benzoxazol-5- carbaldeído
[0576] Material de partida: {7-cloro-6-[(2R, 6S)-2,6-dimetilmorfolin- 4-il]-3- (piridazin-4-il)-1,2-benzoxazol-5-il}metanol (Intermediário 358). MS (ES) MH+: 373,2 para C18H17ClN4O3
Intermediário 384 7-cloro-6-[(2R, 6S)-2,6-dimetilmorfolin-4-il]-3-(piridin-4-il)- 1,2- benzoxazol-5- carbaldeído
[0577] Material de partida: {7-cloro-6-[(2R, 6S)-2,6-dimetilmorfolin- 4-il]-3- (piridin-4-il)-1,2-benzoxazol-5-il}metanol (Intermediário 306) MS (ES) MH+: 372 para C19H18ClN3O3
Intermediário 385 7-cloro-6-[(2R, 6S)-2,6-dimetilmorfolin-4-il]-3-(piridin-3-il)- 1,2- benzoxazol-5- carbaldeído
[0578] Material de partida: {7-cloro-6-[(2R, 6S)-2,6-dimetilmorfolin- 4-il]-3- (piridin-3-il)-1,2-benzoxazol-5-il}metanol (Intermediário 307). MS (ES) MH+: 372 para C19H18ClN3O3;
Intermediário 386 7-cloro-6-[(2R, 6S)-2,6-dimetilmorfolin-4-il]-3-(1,3-tiazol-2-il)- 1,2- benzoxazol-5- carbaldeído
[0579] Material de partida: {7-cloro-6-[(2R, 6S)-2,6-dimetilmorfolin- 4-il]-3- (1,3-tiazol-2-il)-1,2-benzoxazol-5-il}metanol (Intermediário 308). MS (ES) MH+: 380 para C17H18ClN3O3S;
Intermediário 387 7-cloro-6-[(2R, 6S)-2,6-dimetilmorfolin-4-il]-3-(1-metil-1 H- imidazol-2- il)-1,2-benzoxazol-5-carbaldeído
[0580] Material de partida: {7-cloro-6-[(2R, 6S)-2,6-dimetilmorfolin- 4-il]-3-(1-metil-1H-imidazol2-il)-1,2-benzoxazol-5-il}metanol (Intermediário 309). MS (ES) MH+: 375,4 para C18H19ClN4O;
Intermediário 388 7-cloro-6-[(2R, 6S)-2,6-dimetilmorfolin-4-ill-3-(metoximetil)- 1,2- benzoxazol-5- carbaldeído
[0581] Material de partida: {7-cloro-6-[(2R, 6S)-2,6-dimetilmorfolin- 4-il]-3- (metoximetil)-1,2-benzoxazol-5-il}metanol (Intermediário 310) MS (ES) MH+: 339 para C16H19ClN2O4.
Intermediário 389 6-[(2R, 6S)-2,6-dimetilmorfolin-4-ill-7-fluoro-3-[4-(morfolin-4- il- carbonil)-1,3-tiazol-2-il]-1,2-benzoxazol-5-carbaldeído
[0582] Material de partida: (2-{6-[(2R, 6S)-2,6-dimetilmorfolin-4-il]- 7-fluoro- 5-(hidroximetil)-1,2-benzoxazol-3-il}-1,3-tiazol-4-il)(morfolin-4- il)- metanona (Intermediário 321). MS (ES) MH+: 475 para C22H23FN4O4S.
Intermediário 390 6-[(2R, 6S)-2,6-dimetilmorfolin-4-ill-7-fluoro-3-[4-(morfolin-4- il- carbonil)-1,3-tiazol-5-il]-1,2-benzoxazol-5-carbaldeído
[0583] Material de partida: (5-{6-[(2R, 6S)-2,6-dimetilmorfolin-4-il]- 7-fluoro- 5-(hidroximetil)-1,2-benzoxazol-3-il}-1,3-tiazol-4-il)(morfolin-4- il)- metanona (Intermediário 322) MS (ES) MH+: 475 para C22H23FN4O4S
Intermediário 391 2-{6-[(2R, 6S)-2,6-dimetilmorfolin-4-ill-7-fluoro-5-formil-1,2- benzoxa zol-3-il}-N,N-dimetil-1,3-tiazol-4-carboxamida
[0584] Material de partida: 2-{6-[(2R, 6S)-2,6-dimetilmorfolin-4-il]-7- fluoro-5- (hidroximetil)-1,2-benzoxazol-3-il}-N,N-dimetil-1,3-tiazol-4- carboxamida (Intermediário 323) MS (ES) MH+: 433 para C20H21FN4O4S
Intermediário 392 2-{6-[(2R, 6S)-2,6-dimetilmorfolin-4-il]-7-fluoro-5-formil-1,2- benzoxa zol-3-il}-N,N-dimetil-1,3-tiazol-5-carboxamida
[0585] Material de partida: 2-{6-[(2R, 6S)-2,6-dimetilmorfolin-4-il]-7- fluoro-5- (hidroximetil)-1,2-benzoxazol-3-il}-N,N-dimetil-1,3-tiazol-5- carboxamida (Intermediário 324) MS (ES) MH+: 433,2 para C20H21FN4O4S
Intermediário 393 5-{6-[(2R, 6S)-2,6-dimetilmorfolin-4-il]-7-fluoro-5-formil-1,2- benzoxa zol-3-il}-1,3-tiazol-4-carbonitrila
[0586] Material de partida: 5-{6-[(2R, 6S)-2,6-dimetilmorfolin-4-il]-7- fluoro-5- (hidroximetil)-1,2-benzoxazol-3-il}-1,3-tiazol-4-carbonitrila (Intermediário 325) MS (ES) MH+: 386,4 para C18H15FN4O3S.
Intermediário 394 6-[(2R, 6S)-2,6-dimetilmorfolin-4-il]-7-fluoro-3-(2-metil-1,3- oxazol-4- il)-1,2-benzoxazol-5-carbaldeído
[0587] MnO2 (227 mg, 2,8 mmol) foi adicionado a 0° C a uma solução de {6-[(2R, 6S)-2,6-dimetilmorfolin-4-il]-7-fluoro-3-(2-metil-1,3- oxazol-4-il)- 1,2-benzoxazol-5-il}metanol Intermediário 311, 50 mg, 0,13 mmol) em DCM anidro (5 ml), e a mistura foi deixada agitar por 1 hora na temperatura ambiente. A mistura de reação foi filtrada e os solventes foram removidos sob vácuo e o resíduo foi purificado pela cromatografia em gel de sílica usando gradiente de acetato de etil-éter de petróleo para dar o produto como um sólido. Rendimento: 37 mg, (75 %). MS (ES) MH+: 360 para C18H18FN3O4
[0588] Os Intermediários 395 a 403 foram preparados a partir dos materiais de partida indicados usando um método similar a aquele descrito para a síntese do Intermediário 394:
Intermediário 395 6-[(2R, 6S)-2,6-dimetilmorfolin-4-il]-7-fluoro-3-(5-metil-1,2- oxazol-3- il)-1,2-benzoxazol-5-carbaldeído
[0589] Material de partida: {6-[(2R, 6S)-2,6-dimetilmorfolin-4-il]-7- fluoro-3- (5-metil-1,2-oxazol-3-il)-1,2-benzoxazol-5-il}metanol (Intermediário 312) MS (ES) MH+: 360 para C18H18FN3O4
Intermediário 396 6-[(2R, 6S)-2,6-dimetilmorfolin-4-il]-3-(3,5-dimetil-1,2- oxazol-4-il)-7- fluoro-1,2-benzoxazol-5-carbaldeído
[0590] Material de partida: {6-[(2R, 6S)-2,6-dimetilmorfolin-4-il]-3- (3,5-dimetil -1,2-oxazol-4-il)-7-fluoro-1,2-benzoxazol-5-il}metanol (Intermediário 313) MS (ES) MH+: 374 para C19H20FN3O4
Intermediário 397 6-[(2R, 6S)-2,6-dimetilmorfolin-4-il]-7-fluoro-3-(1-metil-1 H- imidazol-2-il)-1,2-benzoxazol-5-carbaldeído
[0591] Material de partida: {6-[(2R, 6S)-2,6-dimetilmorfolin-4-il]-7- fluoro-3- (1-metil-1H-imidazol-2-il)-1,2-benzoxazol-5-il}metanol (Intermediário 314) MS (ES) MH+: 359 para C18H19FN4O3;
Intermediário 398 6-[(2R, 6S)-2,6-dimetilmorfolin-4-il]-7-fluoro-3-(1-metil-1 H- imidazol- 4-il)-1,2-benzoxazol-5-carbaldeído
[0592] Material de partida: {6-[(2R, 6S)-2,6-dimetilmorfolin-4-il]-7- fluoro-3- (1-metil-1H-imidazol-4-il)-1,2-benzoxazol-5-il}metanol (Intermediário 315) MS (ES) MH+: 359 para C18H19FN4O3;
Intermediário 399 6-[(2R, 6S)-2,6-dimetilmorfolin-4-il]-7-fluoro-3-(1-metil-1 H- imidazol- 5-il)-1,2-benzoxazol-5-carbaldeído
[0593] Material de partida: {6-[(2R, 6S)-2,6-dimetilmorfolin-4-il]-7- fluoro-3- (1-metil-1H-imidazol5-il)-1,2-benzoxazol-5-il}metanol (Intermediário 316) MS (ES) MH+: 359 para C18H19FN4O3;
Intermediário 400 6-[(2R, 6S)-2,6-dimetilmorfolin-4-il]-7-fluoro-3-(4-metil-1,3- tiazol-5-il)- 1,2-benzoxazol-5-carbaldeído
[0594] Material de partida: {6-[(2R, 6S)-2,6-dimetilmorfolin-4-il]-7- fluoro-3- (4-metil-1,3-tiazol-5-il)-1,2-benzoxazol-5-il}metanol (Intermediário 317) MS (ES) MH+: 377 para C18H20FN3O3S;
Intermediário 401 6-[(2R, 6S)-2,6-dimetilmorfolin-4-il]-7-fluoro-3-(4-metil-1,2,3- tiadiazol- 5-il)-1,2-benzoxazol-5-carbaldeído
[0595] Material de partida: {6-[(2R, 6S)-2,6-dimetilmorfolin-4-il]-7- fluoro-3- (4-metil-1,2,3-tiadiazol-5-il)-1,2-benzoxazol-5-il}metanol (Intermediário 318) MS (ES) MH+: 377,2 para C17H17FN4O3S
Intermediário 402 6-[(2R, 6S)-2,6-dimetilmorfolin-4-il]-7-fluoro-3-(piridazin-3-il)- 1,2- benzoxazol-5- carbaldeído
[0596] Material de partida: {6-[(2R, 6S)-2,6-dimetilmorfolin-4-il]-7- fluoro-3- (piridazin-3-il)-1,2-benzoxazol-5-il}metanol (Intermediário 319) MS (ES) MH+: 357 para C18H17FN4O3
Intermediário 403 6-[(2R, 6S)-2,6-dimetilmorfolin-4-il]-7-fluoro-3-(pirimidin-4-il)- 1,2- benzoxazol-5- carbaldeído
[0597] Material de partida: {6-[(2R, 6S)-2,6-dimetilmorfolin-4-il]-7- fluoro-3- (pirimidin-4-il)-1,2-benzoxazol-5-il}metanol (Intermediário 320) MS (ES) MH+: 357 para C18H17FN4O3
[0598] Os Intermediários 404 e 405 foram preparados a partir dos materiais de partida indicados usando um método similar a aquele descrito para a síntese do Intermediário 374 (Método alternativo):
Intermediário 404 6,7-difluoro-3-( 1 -metil-1 H-1,2,4-triazol-5-il)benzo[d]isoxazol- 5-carbal- deído
[0599] Material de partida: (6,7-difluoro-3-(1-metil-1H-1,2,4-triazol- 5-il)- benzo[d]isoxazol-5-il)metanol (Intermediário 359). MS (ES) MH+: 266 para C11H6F2N2O4 1H RMN (300 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ ppm 4,4 (s, 3H), 8,1 (s, 1 H), 8,8 (d, 1 H), 10,4 (s, 1).
Intermediário 405 6-((2R, 6S)-2,6-dimetilmorfolino)-7-fluoro-3-(5-oxo-4,5- diidro-1,3,4- oxadiazol-2-il)benzo[d]isoxazol-5-carbaldeído
[0600] Material de partida: 5-(6-((2R, 6S)-2,6-dimetilmorfolino)-7- fluoro-5- (hidroximetil)benzo[d]isoxazol-3-il)-1,3,4-oxadiazol-2(3H)-ona (Intermediário 209) MS (ES) MH+: 363 para C16H15FN4O5
Intermediário 406 7-cloro-6-((2R,6S)-2,6-dimetilmorfolino)-3-(piridin-2- il)isoxazolo[4,5- b]piridino-5- carbaldeído
[0601] A uma solução agitada de (7-cloro-6-((2R, 6S)-2,6-di- metilmorfolino)-3-(piridin-2-il)isoxazolo[4,5-b]piridin-5-il)metanol (Interme-diário 201, 0,39 g, 1,04 mmol) em diclorometano (20 ml) foi adicionado dióxido de magnésio (0,543 g, 6,24 mmol). A mistura foi deixada agitar 2 dias na temperatura ambiente. A reação foi filtrada em Celite® e o filtrado concentrado sob vácuo para dar óleo claro. O óleo foi purificado em leito curto de sílica usando 20 a 30 % de acetona em n-hexano para dar 0,16 g (42 %) do composto do título como um sólido amarelo. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ: 1,1 (m, 6H), 3,0 - 3,1 (m, 2H), 3,1 - 3,2 (m, 2H), 3,9 (td, 2H), 7,5 (dd, 1 H), 7,9 (t, 1 H), 8,6 (d, 1 H), 8,9 (d, 1 H), 10,2 (s, 1 H).
[0602] Os Intermediários 407 a 438 foram preparados a partir dos materiais de partida indicados usando um método similar a aquele descrito para a síntese do Intermediário 406:
Intermediário 407 7-cloro-6-((2R,6S)-2,6-dimetilmorfolino)-3-(piridin-4- il)isoxazolo[4,5- b]piridino-5- carbaldeído
[0603] Material de partida: (7-cloro-6-((2R, 6S)-2,6- dimetilmorfolino)-3- (piridin-4-il)isoxazolo[4,5-b]piridin-5-il)metanol (Intermediário 202). 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ: 1,1 (m, 6H), 3,0 - 3,1 (m, 2H), 3,1 - 3,2 (m, 2H), 3,9 (td, 2H), 8,3 - 8,4 (m, 2H), 8,8 (dd, 2H), 10,2 (s, 1 H).
Intermediário 408 7-cloro-6-((2R,6S)-2,6-dimetilmorfolino)-3-(piridin-3- il)isoxazolo[4,5- b]piridino-5- carbaldeído
[0604] Material de partida: (7-cloro-6-((2R, 6S)-2,6- dimetilmorfolino)-3- (piridin-3-il)isoxazolo[4,5-b]piridin-5-il)metanol (Intermediário 203). 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ: 1,1 (m, 6H), 3,0 - 3,1 (m, 2H), 3,1 - 3,2 (m, 2H), 3,9 (td, 2H), 7,5 (dd, 1 H), 8,7 - 8,8 (m, 2H), 9,7 (d, 1 H), 10,2 (s, 1 H)
Intermediário 409 7-cloro-6-((2R,6S)-2,6-dimetilmorfolino)-3-(pirazin-2- il)isoxazolo[4,5- b]piridino-5- carbaldeído
[0605] Material de partida: (7-cloro-6-((2R, 6S)-2,6- dimetilmorfolino)-3- (pirazin-2-il)isoxazolo[4,5- b]piridin-5-il)metanol (Intermediário 360). 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ: 1,1 (m, 6H), 3,0 - 3,1 (m, 2H), 3,1 - 3,2 (m, 2H), 3,9 (td, 2H), 8,7 - 8,9 (m, 2H), 9,8 (d, 1 H), 10,2 (s, 1 H).
Intermediário 410 7-cloro-6-((2R,6S)-2,6-dimetilmorfolino)-3-(tiazol-2- il)isoxazolo[4,5- b]piridino-5- carbaldeído
[0606] Material de partida: (7-cloro-6-((2R, 6S)-2,6- dimetilmorfolino)-3-(tiazol- 2-il)isoxazolo[4,5-b]piridin-5-il)metanol (Intermediário 361). 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ: 1,1 (m, 6H), 2,9 - 3,0 (m, 2H), 3,1 - 3,2 (m, 2H), 3,9 (td, 2H), 7,7 (d, 1 H), 8,2 (d, 1 H), 10,2 (s, 1 H).
Intermediário 411 7-cloro-6-((2R, 6S)-2,6-dimetilmorfolino)-3-(4-metiltiazol-2- il)isoxa- zolo[4,5-b]piridina5-carbaldeído
[0607] Material de partida: (7-cloro-6-((2R, 6S)-2,6- dimetilmorfolino)-3-(4- metiltiazol-2-il)isoxazolo[4,5-b]piridin-5- il)metanol (Intermediário 362. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ: 1,1 (m, 6H), 2,5 (s, 3H), 2,8 - 3,0 (m, 2H), 3,1 - 3,2 (m, 2H), 3,8 (d, 2H), 7,8 (s, 1 H), 10,2 (s, 1 H).
Intermediário 412 7-cloro-6-((2R, 6S)-2,6-dimetilmorfolino)-3-(1-metil-1 H- imidazol-2-il)- isoxazolo[4,5-b]piridino-5-carbaldeído
[0608] Material de partida: (7-cloro-6-((2R, 6S)-2,6- dimetilmorfolino)-3-(1- metil-1H-imidazol-2-il)isoxazolo[4,5-b]piridin-5- il)metanol (Intermediário 363). 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ: 1,1 (m, 6H), 2,9 - 3,0 (m, 2H), 3,1 - 3,2 (m, 2H), 3,9 (m, 2H), 4,1 (s, 3H), 7,1 (s, 1 H), 7,4 (1H), 10,2 (s, 1 H).
Intermediário 413 7-cloro-6-((2R,6S)-2,6-dimetilmorfolino)-3-(tiazol-5- il)isoxazolo[4,5-b] -piridino-5- carbaldeído
[0609] Material de dimetilmorfolino)-3-(tiazol- (Intermediário 364). 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ: 1,0 (m, 6H), 3,0 - 3,1 (m, 2H), 3,2 (m, 2H), 3,9 - 4,0 (m, 2H), 9,1 (s, 1 H), 9,3 (s, 1 H), 10,2 (s, 1 H).
Intermediário 414 7-cloro-6-((2R, 6S)-2,6-dimetilmorfolino)-3-(2-metiltiazol-5- il)isoxazolo -[4,5-b]piridina5-carbaldeído
[0610] Material de partida: (7-cloro-6-((2R, 6S)-2,6- dimetilmorfolino)-3-(2- metiltiazol-5-il)isoxazolo[4,5-b]piridin-5- il)metanol (Intermediário 365). 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ: 1,0 (m, 6H), 2,8 (s, 3H), 3,0 - 3,1 (m, 2H), 3,2 (m, 2H), 3,9 - 4,0 (m, 2H), 8,9 (s, 1 H), 10,2 (s, 1 H).
Intermediário 415 7-cloro-6-((2R, 6S)-2,6-dimetilmorfolino)-3-(1-metil-1 H- 1,2,4-triazol-5- il)isoxazolo[4,5-b]piridino-5-carbaldeído
[0611] Material de partida: (7-cloro-6-((2R, 6S)-2,6- dimetilmorfolino)-3-(1- metil-1H-1,2,4-triazol-5-il)isoxazolo[4,5-b]piridin- 5-il)metanol (Intermediário 366). 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ: 1,2 (m, 6H), 2,8 - 2,9 (m, 2H), 3,0 - 3,1 (m, 2H), 3,9 (td, 2H), 4,3 (s, 3H), 8,2 (s, 1 H), 10,2 (s, 1 H).
Intermediário 416 4-(7-cloro-6-((2R,6S)-2,6-dimetilmorfolino)-5- formilisoxazolo[4,5-b]- piridin-3-il)-2-fluorobenzonitrila
[0612] Material de partida: 4-(7-cloro-6-((2R, 6S)-2,6- dimetilmorfolino)-5- (hidroximetil)isoxazolo[4,5-b]piridin-3-il)-2- fluorobenzonitrila (Intermediário 367). 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ: 1,1 - 1,3 (m, 6H), 2,9 - 3,1 (m, 2H), 3,1 - 3,2 (m, 2H), 3,9 (td, 2H), 7,8 (dd, 1 H), 8,4 - 8,5 (m, 2H), 10,2 (s, 1 H).
Intermediário 417 5-(7-cloro-6-((2R,6S)-2,6-dimetilmorfolino)-5- formilisoxazolo[4,5-b]- piridin-3-il)picolinonitrila
[0613] Material de partida: 5-(7-cloro-6-((2R, 6S)-2,6- dimetilmorfolino)-5- (hidroximetil)isoxazolo[4,5-b]piridin-3- il)picolinonitrila (Intermediário 369). 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ: 1,2 (d, 6H), 3,1 - 3,2 (m, 4H), 3,9 - 4,1 (m, 2H), 7,9 (dd, 1 H), 8,3 - 8,5 (m, 1 H), 8,9 - 9,0 (m, 1 H), 10,2 (s, 1 H).
Intermediário 418 7-cloro-6-((2R, 6S)-2,6-dimetilmorfolino)-3-(5-metiltiazol-2- il)isoxazolo -[4,5-b]piridina5-carbaldeído
[0614] Material de partida: (7-cloro-6-((2R, 6S)-2,6- dimetilmorfolino)-3-(5- metiltiazol-2-il)isoxazolo[4,5-b]piridin-5- il)metanol (0,49 g, 1,24 mmol, Intermediário 368) 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ: 1,2 (d, 6H), 2,6 (s, 3H), 3,0 - 3,1 (m, 2H), 3,1 - 3,2 (m, 2H), 3,8 - 4,0 (m, 2H), 7,8 (d, 1 H), 10,2 (s, 1 H).
Intermediário 419 7-cloro-6-((2R, 6S)-2,6-dimetilmorfolino)-3-(2-bromotiazol-5- il)isoxa- zolo[4,5-b]piridina5-carbaldeído
[0615] Material de partida: (3-(2-bromotiazol-5-il)-7-cloro-6-((2R, 6S)-2,6- dimetilmorfolino)isoxazolo[4,5-b]piridin-5-il)metanol (Intermediário 370). 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ: 1,0 (m, 6H), 3,0 - 3,1 (m, 2H), 3,2 (m, 2H), 3,9 - 4,0 (m, 2H), 8,9 (s, 1 H), 10,2 (s, 1 H).
Intermediário 420 7-cloro-6-((2R, 6S)-2,6-dimetilmorfolino)-3-(2,4-diclorotiazol- 5-il)- isoxazolo[4,5-b]piridino-5-carbaldeído
[0616] Material de partida: (7-cloro-3-(2,4-diclorotiazol-5-il)-6-((2R, 6S)-2,6- dimetilmorfolino)isoxazolo[4,5-b]piridin-5-il)metanol (Intermediário 371). 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ: 1,0 (m, 6H), 3,0 - 3,1 (m, 2H), 3,2 (m, 2H), 3,9 - 4,0 (m, 2H), 10,2 (s, 1 H).
Intermediário 421 6-((2R, 6S)-2,6-dimetilmorfolino)-7-fluoro-3-(6-metilpiridin-3- il)benzo- [d]isoxazol-5- carbaldeído
[0617] Material de partida: (6-((2R, 6S)-2,6-dimetilmorfolino)-7- fluoro-3-(6- metilpiridin-3-il)benzo[d]isoxazol-5-il)metanol (Intermediário 346). MS (ES) MH+: 370 para C20H20FN3O3 1H RMN (300 MHz, CDCl3) δ: 1,23 (d, 6H), 2,70 (s, 3H), 2,98 - 3,28 (m, 4H), 3,74 - 4,00 (m, 2H), 7,40 (d, 1 H), 8,03 - 8,33 (m, 2H), 9,09 (d, 1 H), 10,38 (s, 1 H).
Intermediário 422 6-((2R,6S)-2,6-dimetilmorfolino)-7-fluoro-3-(tiazol-5- il)benzo[d]- isoxazol-5-carbaldeído
[0618] Material de partida: (6-((2R, 6S)-2,6-dimetilmorfolino)-7- fluoro-3-(tiazol-5-il)benzo[d]isoxazol-5-il)metanol (Intermediário 345). MS (ES) MH+: 362 para C17H16FN3O3S 1H RMN (300 MHz, CDCl3) δ: 1,23 (d, 6H), 2,44 - 3,23 (m, 4H), 3,75 - 4,03 (m, 2H), 8,21 (s, 1 H), 8,62 (s, 1 H), 9,04 (s, 1 H), 10,38 (s, 1 H).
Intermediário 423 6-((2R,6S)-2,6-dimetilmorfolino)-7-fluoro-3-(2- fluorofenil)benzo[d]- isoxazol-5- carbaldeído
[0619] Material de partida: (6-((2R, 6S)-2,6-dimetilmorfolino)-7- fluoro-3-(2- fluorofenil)benzo[d]isoxazol-5-il)metanol (Intermediário 347). MS (ES) MH+: 373 para C17H16FN3O3S 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 1,23 (d, 6H), 2,94 - 3,30 (m, 4H), 3,79 - 3,97 (m, 2H), 7,27 - 7,86 (m, 4H), 8,09 (d, 1 H), 10,37 (s, 1 H).
Intermediário 424 6-((2R, 6S)-2,6-dimetilmorfolino)-7-fluoro-3-(tetraidro-2H- piran-4-il)- benzo[d]isoxazol-5- carbaldeído
[0620] Material de partida: (6-((2R, 6S)-2,6-dimetilmorfolino)-7- fluoro-3-(tetra- hidro-2H-piran-4-il)benzo[d]isoxazol-5-il)metanol (Intermediário 348). MS (ES) MH+: 363 para C19H23FN2O4 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 1,22 (d, 6H), 1,91 - 2,19 (m, 4H), 2,98 - 3,21 (m, 4H), 3,25 - 3,41 (m, 1 H), 3,53 - 3,67 (m, 2H), 3,75 - 3,97 (m, 2H), 4,06 - 4,16 (m, 2H), 8,00 (s, 1 H), 10,37 (s, 1 H).
Intermediário 425 3-((1 H-1,2,4-triazol-1-il)metil)-6-((2R,6S)-2,6- dimetilmorfolino)-7- fluorobenzo[d]isoxazol-5-carbaldeído
[0621] Material de partida: (3-((1H-1,2,4-triazol-1-il)metil)-6-((2R, 6S)-2,6- dimetilmorfolino)-7-fluorobenzo[d]isoxazol-5-il)metanol (Intermediário 288). MS (ES) MH+: 360 para C17H18FN5O3 1H RMN (300 MHz, CDCl3) δ: 1,08 (d, 6H), 2,81 - 3,24 (m, 4H), 3,67 - 3,94 (m, 2H), 6,00 (s, 2H), 7,93 (s, 1 H, 8,04 (s, 1 H), 8,83 (s, 1 H), 10,22 (s, 1 H).
Intermediário 426 6-((2R,6S)-2,6-dimetilmorfolino)-7-fluoro-3-(piridin-4- il)benzo[d]-isoxazol-5-carbaldeído
[0622] Material de partida: (6-((2R, 6S)-2,6-dimetilmorfolino)-7- fluoro-3- (piridin-4-il)benzo[d]isoxazol-5-il)metanol (Intermediário 287). MS (ES) MH+: 356 para C19H18FN3O3 1H RMN (300 MHz, CDCl3) δ: 1,24 (d, 6H), 3,03 - 3,27 (m, 4H), 3,77 - 4,01 (m, 2H), 7,87 (d, 2H), 8,20 (s, 1 H), 8,86 (d, 2H), 10,38 (s, 1 H).
Intermediário 427 6-((2R,6S)-2,6-dimetilmorfolino)-7-fluoro-3-(furan-2- il)benzo[d]isoxa- zol-5-carbaldeído
[0623] Material de partida: (6-((2R, 6S)-2,6-dimetilmorfolino)-7- fluoro-3-(furan -2-il)benzo[d]isoxazol5-il)metanol (Intermediário 289). MS (ES) MH+: 345 para C18H17FN2O4 1H RMN (300 MHz, CDCl3) δ: 1,23 (d, 6H), 2,99 - 3,26 (m, 4H), 3,77 - 3,98 (m, 2H), 6,65 (dd, 1 H), 7,24 (s, 1 H), 7,73 (d, 1 H), 8,38 (d, 1 H), 10,39 (s, 1 H).
Intermediário 428 3-(difluorometil)-6-((2R,6S)-2,6-dimetilmorfolino)-7- fluorobenzo[d] -isoxazol-5- carbaldeído
[0624] Material de partida: (3-(difluorometil)-6-((2R, 6S)-2,6-dimetil- morfolino)-7-fluorobenzo[d]isoxazol-5-il)metanol (Intermediário 291). MS (ES) MH+: 329 para C15H15F3N2O3 1H RMN (300 MHz, CDCl3) δ: 1,22 (d, 6H), 3,04 - 3,23 (m, 4H), 3,80 - 3,99 (m, 2H), 7,00 (t, 1 H), 8,15 (s, 1 H), 10,34 (s, 1 H).
Intermediário 429 6-((2R,6S)-2,6-dimetilmorfolino)-7-fluoro-3- (trifluorometil)benzo[d]- isoxazol-5- carbaldeído
[0625] Material de partida: (6-((2R, 6S)-2,6-dimetilmorfolino)-7-fluoro- 3- (tri- fluorometil)benzo[d]isoxazol-5-il)metanol (Intermediário 290). MS (ES) MH+: 347 para C15H14F4N2O3 1H RMN (300 MHz, CDCl3) δ: 1,23 (d, 6H), 2,96 - 3,29 (m, 4H), 3,74 - 4,03 (m, 2H), 8,06 (s, 1 H), 10,32 (s, 1 H).
Intermediário 430 6-((2R,6R)-2,6-dimetilmorfolino)-7-fluoro-3-(tiazol-2- il)benzo[d]isoxa- zol-5-carbaldeído
[0626] Material de partida: (6-((2R, 6R)-2,6-dimetilmorfolino)-7- fluoro-3- (tiazol-2-il)benzo[d]isoxazol-5-il)metanol (Intermediário 349). MS (ES) MH+: 362 para C17H16FN3O3S 1H RMN (300 MHz, CDCl3) δ: 1,33 (d, 6H), 2,89 - 3,22 (m, 2H), 3,31 - 3,52 (m, 2H), 4,07 - 4,36 (m, 2H), 7,59 (d, 1 H), 8,12 (d, 1 H), 8,55 - 8,72 (s, 1 H), 10,48 (s, 1 H).
Intermediário 431 3-(difluorometil)-6-((2R,6R)-2,6-dimetilmorfolino)-7- fluorobenzo[d] -isoxazol-5- carbaldeído
[0627] Material de partida: (3-(difluorometil)-6-((2R, 6R)-2,6- dimetil- morfolino)-7-fluorobenzo[d]isoxazol-5-il)metanol (Intermediário 292). MS (ES) MH+: 329 para C15H15F3N2O3 1H RMN (300 MHz, CDCl3) δ: 1,32 (d, 6H), 2,93 - 3,52 (m, 4H), 4,07 - 4,36 (m, 2H), 7,01 (t, 1 H), 8,16 (s, 1 H), 10,44 (s, 1 H).
Intermediário 432 3-(3-cloropirazin-2-il)-6-((2R, 6S)-2,6-dimetilmorfolino)-7- fluorobenzo- [d]isoxazol-5- carbaldeído
[0628] Material de partida: (3-(3-cloropirazin-2-il)-6-((2R, 6S)-2,6- dimetil- morfolino)-7-fluorobenzo[d]isoxazol-5-il)metanol (Intermediário 328). MS (ES) MH+: 391 para C18H16ClFN4O3
Intermediário 433 6-((2R,6R)-2,6-dimetilmorfolino)-7-fluoro-3-(5- morfolinopirazin-2-il)- benzo[d]isoxazol-5- carbaldeído
[0629] Material de partida: (6-((2R, 6R)-2,6-dimetilmorfolino)-7- fluoro-3-(5- morfolinopirazin-2-il)benzo[d]isoxazol-5-il)metanol (Intermediário 335). MS (ES) MH+: 442 (M + H) para C22H24FN5O4
Intermediário 434 3-(6-cloropirazin-2-il)-6-((2R, 6S)-2,6-dimetilmorfolino)-7- fluorobenzo -[d]isoxazol-5- carbaldeído
[0630] Material de partida: (3-(6-cloropirazin-2-il)-6-((2R, 6S)-2,6- dimetil- morfolino)-7-fluorobenzo[d]isoxazol-5-il)metanol (Intermediário 282) MS (ES) MH+: 391 para C18H16ClFN4O3
Intermediário 435 6-((2R,6S)-2,6-dimetilmorfolino)-7-fluoro-3-(5- (metiltio)pirazin-2-il)- benzo[d]isoxazol5-carbaldeído
[0631] Material de partida: (6-((2R, 6S)-2,6-dimetilmorfolino)-7- fluoro-3-(5- (metiltio)pirazin-2-il)benzo[d]isoxazol-5-il)metanol (Intermediário 283) MS (ES) MH+: 403 para C19H19FN4O3S
Intermediário 436 6-((2R,6R)-2,6-dimetilmorfolino)-7-fluoro-3-(6- metoxipirazin-2-il)- benzo[d]isoxazol-5- carbaldeído
[0632] Material de partida: (6-((2R, 6R)-2,6-dimetilmorfolino)-7- fluoro-3-(6- metoxipirazin-2-il)benzo[d]isoxazol-5-il)metanol (Intermediário 351) MS (ES) MH+: 387 para C19H19FN4O4
Intermediário 437 6-((2R,6R)-2,6-dimetilmorfolino)-7-fluoro-3-(2- (metiltio)pirimidin-4- il)benzo[d]isoxazol-5-carbaldeído
[0633] Material de partida: (6-((2R, 6R)-2,6-dimetilmorfolino)-7- fluoro-3-(2- (metiltio)pirimidin-4-il)benzo[d]isoxazol-5-il)metanol (Intermediário 284) MS (ES) MH+: 403 (M + H) para C19H19FN4O3S
Intermediário 438 6-((2R,6R)-2,6-dimetilmorfolino)-7-fluoro-3-(pirazin-2- il)benzo[d]- isoxazol-5-carbaldeído
[0634] Material de partida: (6-((2R, 6R)-2,6-dimetilmorfolino)-7- fluoro-3- (pirazin-2-il)benzo[d]isoxazol-5-il)metanol (Intermediário 350). MS (ES) MH+: 357 para C18H17FN4O3
Intermediário 439 6-((2R,6S)-2,6-dimetilmorfolino)-7-fluoro-5- formilbenzo[d]isoxazol-3- carboxilato de etila
[0635] 6-((2R,6S)-2,6-dimetilmorfolino)-7-fluoro-5-(hidroximetil)- benzo[d]isoxazol-3-carboxilato de etila (Intermediário 262, 430 mg, 1,22 mmol) foi dissolvido em diclorometano (100 ml). Dióxido de magnésio (2122 mg, 24,41 mmol) foi adicionado e a reação foi agitada vigorosamente durante a noite. A reação foi incompleta assim um adicional de 2 g de MnO2 foi adicionado e a reação foi agitada por 4 horas. A reação foi ainda incompleta assim um adicional de 2 g de MnO2 foi adicionado e a reação foi agitada durante a noite. A reação foi filtrada através de celite e lavada com DCM e acetato de etila. O filtrado foi concentrado para dar o composto do título (350 mg, 0,999 mmol, 82 %) MS (ES) MH+: 351 para C17H19FN2O5 1H RMN (300 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ ppm 1,3 (d, 6H), 1,5 (t, 3H), 3,0 - 3,3 (m, 4H), 3,9 (br. s., 2H), 4,6 (q, 2H), 8,4 (s, 1 H), 10,4 (s, 1 H).
[0636] Os Intermediários 440 a 470 foram preparados a partir dos materiais de partida indicados usando um método similar a aquele descrito para a síntese do Intermediário 439:
Intermediário 440 6-((2R, 6S)-2,6-dimetilmorfolino)-7-fluoro-3-(morfolina-4- carbonil)- benzo[d]isoxazol-5- carbaldeído
[0637] Material de partida: (6-((2R, 6S)-2,6-dimetilmorfolino)-7- fluoro-5- (hidroximetil)benzo[d]isoxazol-3-il)(morfolino)metanona (Intermediário 285). MS (ES) MH+: 392 para C19H22FN3O5 1H RMN (300 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ ppm 1,2 (d, 6H), 3,0 - 3,2 (m, 4H), 3,6 - 3,7 (m, 2H), 3,7 - 3,9 (m, 8H), 8,2 (s, 1 H), 10,25 (s, 1 H).
Intermediário 441 6-((2R, 6S)-2,6-dimetilmorfolino)-7-fluoro-5-formil-N-metóxi- N-metil- benzo[d]isoxazol-3-carboxamida
[0638] Material de partida: 6-((2R, 6S)-2,6-dimetilmorfolino)-7- fluoro-5- (hidroximetil)-N-metoóxi-N-metilbenzo[d]isoxazol-3- carboxamida (Intermediário 263) MS (ES) MH+: 366 para C17H20FN3O5
Intermediário 442 6-((2R,6S)-2,6-dimetilmorfolino)-N-etil-7-fluoro-5- formilbenzo[d]-isoxazol-3-carboxamida
[0639] Material de partida: 6-((2R, 6S)-2,6-dimetilmorfolino)-N-etil- 7-fluoro-5- (hidroximetil)benzo [d]isoxazol-3-carboxamida (Intermediário 264) MS (ES) MH+: 350 para C17H20FN3O4 1H RMN (300 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ ppm 1,23 (d, J = 6,03 Hz, 6H) 1,31 (t, J = 7,16 Hz, 3H) 3,02 - 3,22 (m, 4H) 3,48 - 3,65 (m, 2H) 3,82 - 3,98 (m, 2H) 6,81 - 6,96 (br. s., 1 H) 8,51 (s, 1 H) 10,33 (s, 1 H)
Intermediário 443 6-((2R, 6S)-2,6-dimetilmorfolino)-N-etil-7-fluoro-5-formil-N- betilbenzo -[d]-isoxazol-3-carboxamida
[0640] Material de partida: 6-((2R, 6S)-2,6-dimetilmorfolino)-N-etil- 7-fluoro-5- (hidroximetil)-N-metilbenzo[d]isoxazol-3-carboxamida (Intermediário 265) MS (ES) MH+: 364 para C18H22FN3O4
Intermediário 444 6-((2R,6S)-2,6-dimetilmorfolino)-7-fluoro-5-formil-N- metilbenzo[d]- isoxazol-3- carboxamida
[0641] Material de partida: 6-((2R, 6S)-2,6-dimetilmorfolino)-7- fluoro-5- (hidroximetil)-N-metilbenzo[d]isoxazol-3-carboxamida (Intermediário 266) MS (ES) MH+: 336 para C16H15FN3O4 1H RMN (300 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ ppm 1,25 (d, J = 6,78 Hz, 6H) 3,04 - 3,23 (m, 7H) 3,91 (br. s., 1 H) 6,83 - 6,99 (m, 1 H) 8,53 (s, 1 H) 10,34 (s, 1 H)
Intermediário 445 6-((2R, 6S)-2,6-dimetilmorfolino)-7-fluoro-3-(4-metil-3- oxopiperazino--1-carbonil)benzo[d]isoxazol-5-carbaldeído
[0642] Material de partida: 4-(6-((2R, 6S)-2,6-dimetilmorfolino)-7- fluoro-5- (hidroximetil)benzo[d]isoxazol-3-carbonil)-1-metilpiperazin-2- ona (Intermediário 267) MS (ES) MH+: 419 para C20H23FN4O5
Intermediário 446 3-(3,3-difluoroazetidino-1-carbonil)-6-((2R,6S)-2,6- dimetilmorfolino)- 7-fluorobenzo[d]isoxazol-5-carbaldeído
[0643] Material de partida: (3,3-difluoroazetidin-1-il)(6-((2R, 6S)- 2,6-dimetil- morfolino)-7-fluoro-5-(hidroximetil)benzo[d]isoxazol-3- il)metanona (Intermediário 268) MS (ES) MH+: 398 para CisH18F3N3O4 1H RMN (300 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ ppm 1,23 (d, J = 6,78 Hz, 6H) 3,03 - 3,18 (m, 4H) 3,78 - 3,97 (m, 2H) 4,60 (t, J = 12,06 Hz, 2H) 4,96 (t, J = 11,68 Hz, 2H) 8,39 - 8,46 (m, 1 H) 10,26 - 10,36 (m, 1 H)
Intermediário 447 6-((2R,6S)-2,6-dimetilmorfolino)-7-fluoro-5- formilbenzo[d]isoxazol-3- carboxamida
[0644] Material de partida: 6-((2R, 6S)-2,6-dimetilmorfolino)-7-fluoro- 5- (hidroximetil)benzo[d]isoxazol-3-carboxamida (Intermediário 269) MS (ES) MH+: 322 para C15H16FN3O4
Intermediário 448 6-((2R, 6S)-2,6-dimetilmorfolino)-7-fluoro-5-formil-N-(2- metoxietil)- benzo[d]isoxazol-3-carboxamida
[0645] Material de partida: 6-((2R, 6S)-2,6-dimetilmorfolino)-7- fluoro-5- (hidroximetil)-N-(2-metoxietil)benzo[d]isoxazol-3-carboxamida (Intermediário 270) MS (ES) MH+: 380 para C18H22FN3O5 1H RMN (300 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ ppm 1,23 (d, J = 6,03 Hz, 6H) 3,04 - 3,20 (m, 4H) 3,41 (s, 3H) 3,60 (t, J = 4,90 Hz, 2H) 3,65 - 3,78 (m, 2H) 3,89 (br. s., 2H) 7,18 - 7,26 (m, 1 H) 8,49 (s, 1 H) 10,33 (s, 1 H) 227
Intermediário 449 N-terc-butil-6-((2R, 6S)-2,6-dimetilmorfolino)-7-fluoro-5- formilbenzo- [d]isoxazol-3- carboxamida
[0646] Material de partida: N-terc-butil-6-((2R, 6S)-2,6- dimetilmorfolino)-7-fluoro-5-(hidroximetil)benzo[d]isoxazol-3- carboxamida (Intermediário 271) MS (ES) MH+: 378 para C19H24FN3O4 1H RMN (300 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ ppm 1,23 (d, J = 6,03 Hz, 6H) 1,52 (s, 9H) 3,02 - 3,21 (m, 4H) 3,89 (br. s., 2H) 6,73 (br. s., 1 H) 8,51 (s, 1 H) 10,32 (s, 1 H)
Intermediário 450 6-[(2R,6S)-2,6-dimetilmorfolin-4-il]-3-[(1,1 - dioxidotiomorfolin-4-il)-carbonil]-7-fluoro-1,2-benzisoxazol-5- carbaldeído
[0647] Material de partida: {6-[(2R, 6S)-2,6-dimetilmorfolin-4-il]-3- [(1,1-dioxidotiomorfolin-4-il)carbonil]-7-fluoro-1,2-benzisoxazol-5-il}- metanol (Intermediário 272) MS (ES) MH+: 440 para C19H22FN3O6S 1H RMN (300 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ ppm 1,26 (d, J = 6,03 Hz, 6H) 3,09 - 3,32 (m, 8H) 3,84 - 4,02 (m, 2H) 4,32 - 4,43 (m, 2H) 4,43 - 4,52 (m, 2H) 8,28 (s, 1 H) 10,34 (s, 1 H)
Intermediário 451 6-((2R,6S)-2,6-dimetilmorfolino)-7-fluoro-5-formil-N- (tetraidro-2H- piran-4-il)benzo[d]isoxazol-3-carboxamida
[0648] Material de partida: 6-((2R, 6S)-2,6-dimetilmorfolino)-7- fluoro-5-hidroximetil)-N(tetraidro-2H-piran-4-il)benzo[d]isoxazol-3- carboxamida (Intermediário 273) MS (ES) MH+: 406 para C20H24FN3O5 1H RMN (300 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ ppm 1,25 (d, J = 6,03 Hz, 6 H) 1,59 - 1,77 (m, 2 H) 1,94 - 2,14 (m, 2 H) 3,01 - 3,24 (m, 4 H) 3,48 - 3,65 (m, 2 H) 3,81 - 3,98 (m, 2 H) 3,98 - 4,13 (m, 2 H) 4,17 - 4,35 (m, 1 H) 6,79 (br. s., 1 H) 8,51 (s, 1 H) 10,35 (s, 1 H)
Intermediário 452 6-((2R,6S)-2,6-dimetilmorfolino)-7-fluoro-5-formil-N- isopropilbenzo- [d]isoxazol-3- carboxamida
[0649] Material de partida: 6-((2R, 6S)-2,6-dimetilmorfolino)-7- fluoro-5- (hidroximetil)-N-isopropilbenzo[d]isoxazol-3-carboxamida Intermediário 274) MS (ES) MH+: 364 para C18H22FN3O4 1H RMN (300 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ ppm 1,25 (d, J = 6,78 Hz, 6H) 1,34 (d, J = 6,78 Hz, 6H) 3,05 - 3,23 (m, 4H) 3,84 - 3,98 (m, 2H) 4,28 - 4,44 (m, 1 H) 6,65 - 6,77 (m, 1 H) 8,53 (s, 0H) 10,34 (s, 1 H)
Intermediário 453 N-ciclopropil-6-((2R, 6S)-2,6-dimetilmorfolino)-7-fluoro-5- formilbenzo- [d]isoxazol-3- carboxamida
[0650] Material de partida: N-ciclopropil-6-((2R, 6S)-2,6- dimetilmorfolino)-7- fluoro-5-(hidroximetil)benzo[d]isoxazol-3- carboxamida (Intermediário 275) MS (ES) MH+: 361,9 para C18H20FN3O4 1H RMN (300 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ ppm 0,74 (br. s., 2H) 0,90 - 1,02 (m, 2H) 1,25 (d, J = 6,03 Hz, 6H) 2,97 (br. s., 1 H) 3,07 - 3,21 (m, 4H) 3,80 - 4,00 (m, 2H) 6,98 (br. s., 1 H) 8,53 (s, 1 H) 10,34 (s, 1 H)
Intermediário 454 6-((2R, 6S)-2,6-dimetilmorfolino)-7-fluoro-3-(4- metoxipiperidino-1-carbonil)benzo[d]isoxazol-5-carbaldeído
[0651] Material de partida: (6-((2R, 6S)-2,6-dimetilmorfolino)-7- fluoro-5- (hidroximetil)benzo[d]isoxazol-3-il)(4-metoxipiperidin-1- il)metanona (Intermediário 276). MS (ES) MH+: 420 para C21H26FN3O5 1H RMN (300 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ ppm 1,25 (d, J = 6,03 Hz, 6H) 1,65 - 2,06 (m, 4H) 3,02 - 3,26 (m, 4H) 3,53 - 3,63 (m, 1 H) 3,63 - 3,75 (m, 1 H) 3,75 - 4,07 (m, 5H) 8,22 (s, 1 H) 10,35 (s, 1 H)
Intermediário 455 N-(ciclopropilmetil)-6-((2R, 6S)-2,6-dimetilmorfolino)-7- fluoro-5- formilbenzo[d]isoxazol-3-carboxamida
[0652] Material de partida: N-(ciclopropilmetil)-6-((2R, 6S)-2,6- dimetil- morfolino)-7-fluoro-5-(hidroximetil)benzo[d]isoxazol-3- carboxamida (Intermediário 277) MS (ES) MH+: 376 para C19H22FN3O4 Intermediário 456 6-[(2R, 6S)-2,6-dimetilmorfolin-4-il]-7-fluoro-3-(1,2-oxazinan- 2-il- carbonil)-1,2-benzisoxazol-5-carbaldeído
[0653] Material de partida: 6-[(2R, 6S)-2,6-dimetilmorfolin-4-il]-7- fluoro-3-(1,2 -oxazinan-2-ilcarbonil)-1,2-benzisoxazol-5-il}metanol (Intermediário 278) MS (ES) MH+: 392 para C19H22FN3O5 1H RMN (300 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ ppm 1,23 (d, J = 6,03 Hz, 6H) 1,92 (br. s., 4H) 3,02 - 3,24 (m, 4H) 3,89 (br. s., 2H) 4,05 265/437 (br. s., 4H) 8,16 (s, 1 H) 10,35 (s, 1 H)
Intermediário 457 6-((2R, 6S)-2,6-dimetilmorfolino)-7-fluoro-5-formil-N-(tiofen- 2-ilmetil) -benzo[d]isoxazol-3-carboxamida
[0654] Material de partida: 6-((2R, 6S)-2,6-dimetilmorfolino)-7- fluoro-5- (hidroximetil)-N-(tiofen-2-ilmetil)benzo[d]isoxazol-3- carboxamida (Intermediário 279) MS (ES) MH+: 418 para C20H20FN3O4S
Intermediário 458 6-((2R, 6S)-2,6-dimetilmorfolino)-7-fluoro-5-formil-N-(piridin- 4-il- metil)benzo[d]isoxazol-3-carboxamida
[0655] Material de partida: 6-((2R, 6S)-2,6-dimetilmorfolino)-7- fluoro-5- (hidroximetil)-N-(piridin4-ilmetil)benzo[d]isoxazol-3- carboxamida (Intermediário 249) MS (ES) MH+: 413 para C21H21FN4O4
Intermediário 459 N-(cicloexilmetil)-6-((2R, 6S)-2,6-dimetilmorfolino)-7-fluoro- 5-formil- benzo[d]isoxazol3-carboxamida
[0656] Material de partida: N-(cicloexilmetil)-6-((2R, 6S)-2,6- dimetil- morfolino)-7-fluoro-5-(hidroximetil)benzo[d]isoxazol-3- carboxamida (Intermediário 250) MS (ES) MH+: 418 para C22H28FN3O4
Intermediário 460 3-(4,4-difluoropiperidino-1-carbonil)-6-((2R,6S)-2,6- dimetilmorfolino)-7- fluorobenzo[d]isoxazol-5-carbaldeído
[0657] Material de partida: (4,4-difluoropiperidin-1-il)(6-((2R, 6S)- 2,6- dimetilmorfolino)-7-fluoro-5-(hidroximetil)benzo[d]isoxazol-3-il)- metanona (Intermediário 251) MS (ES) MH+: 426 para C20H22F3N3O4
Intermediário 461 3-(3,3-difluoropirrolidino-1-carbonil)-6-((2R,6S)-2,6- dimetilmorfolino)- 7- fluorobenzo[d]isoxazol-5-carbaldeído
[0658] Material de partida: (3,3-difluoropirrolidin-1-il)(6-((2R, 6S)- 2,6-dimetil morfolino)-7-fluoro-5-(hidroximetil)benzo[d]isoxazol-3- il)metanona (Intermediário 252) MS (ES) MH+: 412 para C19H20F3N3O4
Intermediário 462 6-((2R,6S)-2,6-dimetilmorfolino)-7-fluoro-5-formil-N-( 1 - metilazetidin- 3-il)benzo[d]isoxazol-3-carboxamida
[0659] Material de partida: 6-((2R, 6S)-2,6-dimetilmorfolino)-7- fluoro-5- (hidroximetil)-N-(1-metilazetidin-3-il)benzo[d]isoxazol-3- carboxamida (Intermediário 253) MS (ES) MH+: 391 para C19H23FN4O4
Intermediário 463 N-(1-(6-((2R,6S)-2,6-dimetilmorfolino)-7-fluoro-5- formilbenzo[d]- isoxazol-3- carbonil)azetidin-3-il)acetamida
[0660] Material de partida: N-(1-(6-((2R, 6S)-2,6-dimetilmorfolino)- 7-fluoro-5- (hidroximetil)benzo[d]isoxazol-3-carbonil)azetidin-3- il)acetamida (Intermediário 254) MS (ES) MH+: 419 para C20H23FN4O5
Intermediário 464 6-((2R, 6S)-2,6-dimetilmorfolino)-7-fluoro-5-formil-N-((1 - metil-1 H- pirazol-3-il)metil)benzo[d]isoxazol-3-carboxamida
[0661] Material de partida: 6-((2R, 6S)-2,6-dimetilmorfolino)-7- fluoro-5 -(hidroximetil)-N-((1-metil-1H-pirazol-3- il)metil)benzo[d]isoxazol-3- carboxamida (Intermediário 255) MS (ES) MH+: 416 para C20H22FN5O4
Intermediário 465 6-((2R, 6S)-2,6-dimetilmorfolino)-7-fluoro-5-formil-N-((1 - metil-1 H- pirazol-5-il)metil)benzo[d]isoxazol-3-carboxamida
[0662] Material de partida: 6-((2R, 6S)-2,6-dimetilmorfolino)-7-fluoro- 5- (hidroximetil)-N-((1-metil-1H-pirazol-5-il)metil)benzo[d]isoxazol-3- carboxamida (Intermediário 256) MS (ES) MH+: 416 para C20H22FN5O4
Intermediário 466 N-(1,3-dimetóxi-2-(metoximetil)propan-2-il)-6-((2R, 6S)-2,6- dimetil- morfolino)-7- fluoro-5-formilbenzo[d]isoxazol-3-carboxamida
[0663] Material de partida: N-(1,3-dimetóxi-2-(metoximetil)propan- 2-il)-6-((2R,6S)-2,6-dimetilmorfolino)-7-fluoro-5- (hidroximetil)benzo[d]isoxazol-3-carboxamida (Intermediário 257) MS (ES) MH+: 468 para C22H30FN3O7
Intermediário 467 N-(2,2-difluoroetil)-6-((2R, 6S)-2,6-dimetilmorfolino)-7- fluoro-5-formil- benzo[d]isoxazol3-carboxamida
[0664] Material de partida:N-(2,2-difluoroetil)-6-((2R, 6S)-2,6- imetilmorfolino) -7-fluoro-5-(hidroximetil)benzo[d]isoxazol-3- carboxamida Intermediário 258) MS (ES) MH+: 386 para C17H18F3N3O4
Intermediário 468 1-(6-((2R,6S)-2,6-dimetilmorfolino)-7-fluoro-5- formilbenzo[d]isoxazol- 3-carbonil)azetidino-3-carbonitrila
[0665] Material de partida: 1-(6-((2R, 6S)-2,6-dimetilmorfolino)-7- fluoro-5- (hidroximetil)benzo[d]isoxazol-3-carbonil)azetidino-3- carbonitrila (Intermediário 259) MS (ES) MH+: 387,2 para C19H19FN4O4
Intermediário 469 6-((2R,6R)-2,6-dimetilmorfolino)-7-fluoro-5- formilbenzo[d]isoxazol-3- carboxamida
[0666] Material de partida: 6-((2R, 6R)-2,6-dimetilmorfolino)-7- fluoro-5- (hidroximetil)benzo[d]isoxazol-3-carboxamida (Intermediário 281) MS (ES) MH+: 322 para C15H16FN3O4 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,22 (d, J = 6,78 Hz, 6 H) 3,02 (m, 2 H) 3,39 (d, J = 12,06 Hz, 2 H) 4,15 (m, 2 H) 8,22 (s, 1 H) 8,24 (s, 1 H) 8,56 (s, 1 H) 10,35 (s, 1 H)
Intermediário 470 6-((2R,6S)-2,6-dimetilmorfolino)-7-fluoro-5-formil-N,N- dimetilbenzo- [d]isoxazol-3- carboxamida
[0667] Material de partida: 6-((2R, 6S)-2,6-dimetilmorfolino)-7- fluoro-5- (hidroximetil)-N,N-dimetilbenzo[d]isoxazol-3-carboxamida (Intermediário 286). MS (ES) MH+: 350 para C17H20FN3O4
Intermediário 471 7-Cloro-6-((2R,6S)-2,6-dimetilmorfolino)-3- metilisoxazolo[4,5-b]- piridino-5-carbaldeído
[0668] (7-Cloro-6-((2R, 6S)-2,6-dimetilmorfolino)-3- metilisoxazolo[4,5-b]- piridin-5-il)metanol (Intermediário 352, 459 mg, 1,47 mmol) foi dissolvido em cerca de 10 ml de CH2Cl2. O dióxido de magnésio (1920 mg, 22,08 mmol) foi adicionado, e a pasta fluida foi agitada na temperatura ambiente por três dias. A mistura foi filtrada através de celite e concentrada. O bruto foi purificado pela cromatografia em SiO2 usando de 10 a 30 % de EtOAc/hexanos. Um sólido amarelo foi recuperado, 185 mg (41 %). MS (ES) MH+: 310 para C14H16ClN3O3 1H RMN (300 MHz, CD2Cl2) δ: 1,2 (d, 6H), 2,7 (s, 3H), 2,9 - 3,0 (m, 2H), 3,1 - 3,2 (m, 2H), 3,8 - 4,0 (m, 2H), 10,2 (s, 1 H).
[0669] Os Intermediários 472 a 481 foram preparados a partir dos materiais de partida indicados usando um método similar a aquele descrito para a síntese do Intermediário 471:
Intermediário 472 7-cloro-6-((2R,6S)-2,6-dimetilmorfolino)-3-(pirazin-2- il)benzo[d]isoxa-zol-5-carbaldeído
[0670] Material de partida: (7-cloro-6-((2R, 6S)-2,6- dimetilmorfolino)-3- (pirazin-2-il)benzo[d]isoxazol-5-il)metanol (Intermediário 353). MS (ES) MH+: 373 para C18H17ClN4O3 1H RMN (DMSO-d6) δ: 1,1 (d, 6H), 3,1 - 3,2 (m, 4H), 3,8 - 3,9 (m, 2H), 8,7 (s, 1 H), 8,9 (d, 1 H), 9,0 (m, 1 H), 9,4 (m, 1 H), 10,3 (s, 1 H).
Intermediário 473 7-cloro-6-((2R,6S)-2,6-dimetilmorfolino)-5-formil-N- metilisoxazolo[4,5 -b]piridino-3- carboxamida
[0671] Material de partida: 7-cloro-6-((2R, 6S)-2,6- dimetilmorfolino)-5-(hidróxi metil)-N-metilisoxazolo[4,5-b]piridino-3- carboxamida (Intermediário 293) em 20 ml CH2Cl2. MS (ES) MH+: 353 para C15H17ClN4O4 1H RMN (300 MHz, CD2Cl2) δ: 1,2 (d, 6H), 3,0 - 3,2 (sobreposição m, 7H), 3,9 - 4,0 (m, 2H), 7,9 (br s, 1 H), 10,2 (s, 1 H).
Intermediário 474 7-cloro-6-((2R,6S)-2,6-dimetilmorfolino)-N-etil-5- formilisoxazolo[4,5- b]piridino-3- carboxamida
[0672] Material de partida: 7-cloro-6-((2R, 6S)-2,6- dimetilmorfolino)-N-etil-5- (hidroximetil)isoxazolo[4,5-b]piridino-3- carboxamida (Intermediário 294). MS (ES) MH+: 367 para C16H19ClN4O4 1H RMN (300 MHz, CD2Cl2) δ: 1,2 (d, 6H), 1,3 (t, 3H), 3,0 - 3,2 (m, 4H), 3,5 - 3,7 (m, 2H), 3,9 - 4,0 (m, 2H), 7,9 (br s, 1 H), 10,2 (s, 1 H).
Intermediário 475 7-cloro-6-((2R,6S)-2,6-dimetilmorfolino)-5-formil-N- isopropilisoxazolo -[4,5-b]piridino-3- carboxamida
[0673] Material de partida: 7-cloro-6-((2R, 6S)-2,6- dimetilmorfolino)-5-(hidróxi -metil)-N-isopropilisoxazolo[4,5-b]piridino-3- carboxamida Intermediário 295) MS (ES) MH+: 381 para C17H21ClN4O4
Intermediário 476 N-terc-butil-7-cloro-6-((2R,6S)-2,6-dimetilmorfolino)-5- formilisoxa-zolo[4,5-b]piridino-3- carboxamida
[0674] Material de partida: N-terc-butil-7-cloro-6-((2R, 6S)-2,6- dimetil- morfolino)-5-(hidroximetil)isoxazolo[4,5-b]piridino-3- carboxamida (Intermediário 296). MS (ES) MH+: 395 para C18H23ClN4O4 1H RMN (300 MHz, CD2Cl2) δ: 1,2 (d, 6H), 1,5 (s, 9H), 3,0 - 3,2 (m, 4H), 3,9 - 4,0 (m, 2H), 7,9 (br s, 1 H), 10,2 (s, 1 H).
Intermediário 477 7-cloro-6-((2R,6S)-2,6-dimetilmorfolino)-5-formil-N- neopentilisoxa- zolo[4,5-b]piridino-3- carboxamida
[0675] Material de partida: 7-cloro-6-((2R, 6S)-2,6- dimetilmorfolino)-5- (hidroximetil)-N-neopentilisoxazolo[4,5-b]piridino-3- carboxamida (Intermediário 297). MS (ES) MH+: 409 para C19H25ClN4O4 1H RMN (300 MHz, CD2Cl2) δ: 1,0 (s, 9H), 1,2 (d, 6H), 3,0 - 3,2 (m, 4H), 3,4 (d, 2H), 3,9 - 4,0 (m, 2H), 8,2 (br s, 1 H), 10,2 (s, 1 H).
Intermediário 478 7-cloro-3-(3,3-difluoroazetidino-1-carbonil)-6-((2R, 6S)-2,6- dimetil- morfolino)isoxazolo[4,5-b]piridino-5-carbaldeído
[0676] Material de partida: (7-cloro-6-((2R, 6S)-2,6- dimetilmorfolino)-5- (hidroximetil)isoxazolo[4,5-b]piridin-3-il)(3,3- difluoroazetidin-1-il)- metanona (Intermediário 298). MS (ES) MH+: 415 para C17H17ClF2N4O4 1H RMN (300 MHz, CD2Cl2) δ: 1,2 (d, 6H), 3,0 - 3,1 (m, 4H), 3,9 - 4,0 (m, 2H), 4,6 (t, 2H), 4,9 (t, 2H), 10,2 (s, 1 H).
Intermediário 479 N-benzil-7-cloro-6-((2R,6S)-2,6-dimetilmorfolino)-5- formilisoxazolo- [4,5-b]piridino-3- carboxamida
[0677] Material de partida: N-benzil-7-cloro-6-((2R, 6S)-2,6- dimetilmorfolino)- 5-(hidroximetil)isoxazolo[4,5-b]piridino-3- carboxamida (Intermediário 299). MS (ES) MH+: 429 para C21H21ClN4O4 1H RMN (300 MHz, CD2Cl2) δ: 1,2 (d, 6H), 2,9 - 3,2 (m, 4H), 3,8 - 4,00 (m, 2H), 4,7 (d, 2H), 7,27,5 (m, 5H), 8,2 (br s, 1 H), 10,1 (s, 1 H).
Intermediário 480 7-cloro-N-(4-cianobenzil)-6-((2R, 6S)-2,6-dimetilmorfolino)- 5-formil- isoxazolo[4,5-b]piridino-3-carboxamida
[0678] Material de partida: 7-cloro-N-(4-cianobenzil)-6-((2R, 6S)- 2,6-dimetil-morfolino)-5-(hidroximetil)isoxazolo[4,5-b]piridino-3- carboxamida (Intermediário 300). MS (ES) MH+: 454 para C22H20ClN5O4 1H RMN (300 MHz, CD2Cl2) 6: 1,2 (d, 6 H), 3,0 - 3,2 (m, 4 H), 3,7 - 4,0 (m, 2 H), 4,8 (m, 2 H), 7,5 (d, 2 H), 7,7 (d, 2 H), 8,4 (br s, 1 H), 10,1 (s, 1 H).
Intermediário 481 7-cloro-N-(3-cianobenzil)-6-((2R, 6S)-2,6-dimetilmorfolino)- 5-formil- isoxazolo[4,5-b]piridino-3-carboxamida
[0679] Material de partida: 7-cloro-N-(3-cianobenzil)-6-((2R, 6S)- 2,6-dimetil- morfolino)-5-(hidroximetil)isoxazolo[4,5-b]piridino-3- carboxamida (Intermediário 301). MS (ES) MH+: 454 para C22H20ClN5O4
Intermediário 482 1 -benzilamino-butan-2-ol
[0680] A uma solução de benzilamina (29,65 g, 277,0 mmol) em etanol (40 ml) foi adicionado 1,2-epoxibutano (4 g, 55,47 mmol) e a mistura foi aquecida até 150° C por 2 horas em uma autoclave. A mesma foi concentrada e destilada de 140 a 150° C/2 mm Hg para dar o produto como líquido incolor, que lentamente cristalizado na temperatura ambiente depois de 2 dias. Rendimento: 8,5 g (85 %) MS (ES) MH+: 180 para C11H17NO 1H RMN (300 MHz - CDCl3) δ: 0,9 (t, 3H), 1,4 (m, 2H), 2,45 (t, 1 H), 2,8 (dd, 1 H), 3,55 (m, 1 H), 3,8 (q, 2H), 7,2 (m, 5H).
[0681] As Intermediários 483 a 485 foram preparados a partir dos materiais de partida indicados usando um método similar a aquele descrito para a síntese do Intermediário 482:
Intermediário 483 3-(benzilamino)-1,1,1-trifluoropropan-2-ol
[0682] Material de partida: benzilamina e 2-(trifluorometil)oxirana MS (ES) MH+: 220 para C10H12F3NO 1H RMN (300 MHz - CDCl3) δ: 2,8 (m, 1 H), 2,9 (m, 1 H), 3,55 (m, 1 H), 3,8 (s, 2H), 4,0 (m, 1 H), 7,3 - 7,4 (m, 5H).
Intermediário 484 1-(benzilamino)-3-metoxipropan-2-ol
[0683] Materiais de partida: benzil amina e 2-(metoximetil)oxirana MS (ES) MH+: 196 para C11H17NO2 1H RMN (300 MHz - CDCl3) δ: 2,7 (m, 2H), 2,9 (s, 2H), 3,3 - 3,4 (m, 5H), 3,8 (d, 2H), 3,9 (m, 1 H), 7,3 (m, 5H).
Intermediário 485 1-(benzilóxi)-3-[(2,4-dimetoxibenzil)aminolpropan-2-ol
[0684] Materiais de partida: 2,4-dimetóxi-benzilamina e 2- [(benzilóxi)metil]- oxirana MS (ES) MH+: 332 para C19H25NO4 1H RMN (300 MHz - CDCl3) δ: 2,4 (m, 1 H), 2,5 - 2,6 (m, 1 H), 3,4 (m, 2H), 3,6 (m, 2H), 3,75 (s, 6H), 4,5 (s, 2H), 6,45 (m, 1 H), 6,5 (d, 1 H), 7,15 (d, 1 H), 7,3 - 7,4 (m, 5H).
Intermediário 486 1-[Benzil-(2-hidróxi-propil)-amino]-butan-2-ol
[0685] A uma solução de 1-benzilamino-butan-2-ol (Intermediário 482, 8,5 g, 47,48 mmol) em etanol (150 ml) foi adicionado óxido de propileno (8,8 g, 151 mmol) e a mistura foi aquecida a 150° C por 2 horas em autoclave. Depois da concentração da mistura sob pressão reduzida, o resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna usando metanol em diclorometano para dar o produto como um óleo. Rendimento: 10,2 g (93 %). MS (ES) MH+: 238 para C14H23NO2 1H RMN (300 MHz - CDCl3) δ: 0,9 (t, 3H), 1,2 (m, 3H), 1,9 (m, 2H), 2,6 (m, 3H), 2,65 (m, 1 H), 2,9 (bs, 2H), 3,8 (m, 2H), 3,9 (m, 2H), 7,2 (m, 5H).
Intermediário 487 N-benzil-2-bromo-N-(3,3,3-trifluoro-2- hidroxipropil)propanamida
[0686] A uma solução esfriada com gelo de 3-(benzilamino)-1,1,1- trifluoropropan-2-ol (Intermediário 483, 1,0 g, 4,5 mmol) em DCM (10 ml) foi adicionado TEA (0,8 ml, 5,7 mmol) seguido por cloreto de 2- bromopropanoíla (0,86 g, 5,0) às gotas e a mistura foi agitada na temperatura ambiente por 1 hora. A mistura de reação foi diluída com DCM (10 ml), lavada com HCl 1,5 N (2 x 10 ml), NaHCO3 saturado aquoso (2 x 10 ml) antes da secagem em Na2SO4 anidro, a filtragem e a concentração. O resíduo foi usado para a etapa seguinte sem outra purificação. Rendimento: 1,4 g. MS (ES) MH+: 354 para C13H15BrF3NO2
[0687] Os Intermediários 488 e 489 foram preparados a partir do material de partida indicado, cloreto de 2- bromopropanoíla, e TEA, usando um método similar a aquele descrito para a síntese do Intermediário 487:
Intermediário 488 N-benzil-2-bromo-N-(2-hidróxi-3-metoxipropil)propanamida
[0688] Material de partida: 1-(benzilamino)-3-metoxipropan-2-ol (Intermediário 484) MS (ES) MH+: 330 para C14H20BrNO3
Intermediário 489 N-[3-(benzilóxi)-2-hidroxipropil]-2-bromo-N-(2,4- dimetoxibenzil)- propanamida
[0689] Material de partida: 1-(benzilóxi)-3-[(2,4- dimetoxibenzil)amino]propan- 2-ol (Intermediário 485) MS (ES) MH+: 466 para C22H28BrNO3
Intermediário 490 4-benzil-6-metil-2-(trifluorometil)morfolin-3-ona
[0690] A uma solução esfriada com gelo de n-benzil-2-bromo-N- (3,3,3-trifluoro-2-hidroxipropil) propanamida (Intermediário 487, 1,4 g, 4,0 mmol) em THF (10 ml) foi adicionado NaH (0,188 mg, 7,8 mmol) e mistura foi agitada na temperatura ambiente por 1 hora. A mistura de reação foi extinta com MeOH (5 ml) e vertida em HCl 1,5 N (10 ml). A camada aquosa foi extraída com éter dietílico (2 x 25 ml). A camada orgânica foi lavada com NaHCO3 saturado (2 x 10 ml), secada em Na2SO4 anidro, filtrada e concentrada até o produto como um sólido. Rendimento: 1,0 g. MS (ES) MH+: 274 para C13F114F3NO2
[0691] Os Intermediários 490 e 491 foram preparados a partir do material de partida indicado e NaH usando um método similar a aquele descrito para a síntese do Intermediário 490:
Intermediário 491 4-benzil-2-(metoximetil)-6-metilmorfolin-3-ona
[0692] Material de partida: N-benzil-2-bromo-N-(2-hidróxi-3- metoxipropil)-propanamida (Intermediário 488) MS (ES) MH+: 250 para C14H19NO3
Intermediário 492 2-[(benzilóxi)metil]-4-(2,4-dimetoxibenzil)-6-metilmorfolin-3- ona Material de partida: N-[3-(benzilóxi)-2-hidroxipropil]-2-bromo-N- (2,4- dimetoxibenzil)propanamida (Intermediário 489) MS (ES) MH+: 386 para C22H27NO5 Intermediário 493 (2S, 6S)-rel-4-benzil-2-metil-6-(trifluorometil)morfolina
[0693] A uma solução esfriada com gelo de LAH (0,291 mg, 7,6 mmol) em THF seco (10 ml) foi adicionada 4-benzil-6-metil-2-(tri- fluorometil)morfolin-3-ona (Intermediário 490, 1,0 g, 3,6 mmol) em THF (10 ml) às gotas e a mistura foi agitada a 60° C por 1 hora. A mistura de reação foi extinta com MeOH (5 ml) e vertida em HCl 1,5 N (10 ml). A camada aquosa foi extraída com éter dietílico (2 x 25 ml). A camada orgânica foi lavada com NaHCO3 saturado (2 x 10 ml), secado em Na2SO4 anidro, filtrado e concentrado. O resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna em gel de sílica para produzir o produto como um sólido. Rendimento: 350 mg. Também foi isolado o isômero trans (2S, 6R)-rel-4-benzil-2-metil-6-(trifluorometil)morfolina. MS (ES) MH+: 260 para C13F116F3NO 1H RMN (300 MHz - CDCl3) δ: 1,2 (d, 3H), 1,9 (t, 1 H), 2,1 (t, 1 H), 2,7(d, 1 H), 2,9 (d, 1 H), 3,5 - 3,6 (m, 2H), 3,8 (m, 1 H), 4,0 (m, 1 H), 7,3 - 7,4 (m, 5H).
[0694] Os Intermediários 494 e 495 foram preparados a partir do material de partida indicado e LAH usando um método similar a aquele descrito para a síntese do Intermediário 493:
Intermediário 494 (2S, 6S)-rel-4-benzil-2-(metoximetil)-6-metilmorfolina
[0695] Material de partida: 4-benzil-2-(metoximetil)-6-metilmorfolin- 3-ona (Intermediário 491) MS (ES) MH+: 236 para C14H21NO2 1H RMN (300 MHz - CDCl3) δ: 1,2 (d, 3H), 1,7 - 1,9 (m, 2H), 2,7 (t, 2H), 3,3 - 3,5 (m, 5H), 3,6 (s, 2H), 3,7 - 3,9 (m, 2H), 7,2 - 7,4 (m, 5H).
Intermediário 495 (2S,6S)-rel-2-[(benzilóxi)metil]-4-(2,4-dimetoxibenzil)-6- metilmorfolina
[0696] Material de partida: 2-[(benzilóxi)metil]-4-(2,4- dimetoxibenzil)-6-metil- morfolin-3-ona (Intermediário 492) MS (ES) MH+: 372 para C22H29NO4 1H RMN (300 MHz - CDCl3) δ: 1,2 (d, 3H), 1,8 - 1,9 (m, 2H), 2,7 (t, 1 H), 2,8(d, 1 H), 3,4 (m, 1 H), 3,5 (m, 3H), 3,7 (m, 1 H), 3,8 (s, 6H), 3,9 (m, 1 H), 4,5 (m, 2H), 6,5 (m, 2H), 7,2 - 7,4 (m, 6H).
Intermediário 496 4-Benzil-2-etil-6-metil-morfolina
[0697] Uma mistura de 1-[Benzil-(2-hidróxi-propil)-amino]-butan- 2- ol (Intermediário 486, 10,5 g, 44,30 mmol) e ácido sulfúrico (70 % p/p, 10 ml) foi aquecida a 150° C por 36 hora. A mistura de reação foi esfriada até 0° C, basificada com 10 % de NaHCO3 até o pH ~ 10 e extraída com éter dietílico (3 x 50 ml). A camada orgânica foi lavada com salmoura (2 x 25 ml), água (2 X 25 ml), secada em sulfato de sódio, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna usando n-heptano em éter dietílico para dar o produto como um óleo amarelo claro. Rendimento: 2,0 g (20 %) MS (ES) MH+: 220 para C14H21NO 1H RMN (300 MHz - CDCl3) δ: 0,9 (t, 3H), 1,2 (m, 3H), 1,5 (m, 2H), 1,8 (q, 2H), 2,8 (q, 2H), 3,5 (m, 3H), 3,7 (m, 1 H), 7,3 (t, 5H).
Intermediário 497 2-Etil-6-metil-morfolina
[0698] A uma solução de 4-benzil-2-etil-6-metil-morfolina (Intermediário 496, 2,0 g, 9,13 mmol) em metanol (30 ml) foi adicionado formiato de amônio (2,35 g, 10,77 mmol) seguido por 10 % de Pd/C (1,0 g) e a mistura foi aquecida a 65° C por 1 hora. A mesma foi esfriada e filtrada através de almofada de celite, lavada com metanos em excesso e concentrada. O resíduo assim obtido foi destilado. Rendimento: 1,0 g (85 %) MS (ES) MH+: 130 para C7H15NO 1H RMN (300 MHz - CDCl3) δ: 0,9 (t, 3H), 1,2 (dd, 3H), 1,55 (m, 2H), 2,5 (m, 2H), 2,9 (t, 2H), 3,35 (m, 1 H), 3,6 (m, 1 H).
[0699] Os intermediários 498 e 499 foram preparados a partir do material de partida indicado usando um método similar a aquele descrito para a síntese do Intermediário 497:
Intermediário 498 (2S, 6S)-rel-2-metil-6-(trifluorometil)morfolina
[0700] Material de partida: A uma solução de (2S, 6S)-rel-4-benzil- 2-metil-6- (trifluorometil)morfolina (Intermediário 493). MS (ES) MH+: 170 por C6H10F3NO 1H RMN (300 MHz - CDCl3) δ: 1,1 (d, 3H), 2,5 (m, 1 H), 2,7 (m, 1 H), 2,8 (m, 1 H), 3,1 (m, 1 H), 3,8 (m, 1 H), 3,9 (m, 1 H).
Intermediário 499 (2S, 6S)-rel-2-(metoximetil)-6-metilmorfolina
[0701] Material de partida: (2S, 65)-rel-4-benzil-2-(metoximetil)-6- metil- morfolina (Intermediário 494) MS (ES) MH+: 146 para C7H15NO2 1H RMN (300 MHz - CDCl3) δ: 1,1 (d, 3H), 2,4 (m, 1 H), 2,6 (m, 1 H), 2,9 (m, 1 H), 3,3 - 3,5 (m, 5H), 3,6 - 3,7 (m, 2H).
Intermediário 500 (2S, 6S)-rel-2-[(benzilóxi)metil]-6-metilmorfolina
[0702] A uma solução de (2S, 65)-rel-2-[(benzilóxi)metil]-4-(2,4- dimetoxibenzil)-6-metilmorfolina (Intermediário 495, 0,6 g, 1,6 mmol) em DCM (15 ml) foi adicionado cloroformiato de 1-cloroetila (0,6 ml, 6,9 mmol) e mistura foi aquecida a 50° C por 10 hora. À mistura de reação o metanol foi adicionado e o aquecimento foi continuado por 1 hora. Depois de esfriar, a mistura foi concentrada para dar o produto como um sólido. Rendimento: 0,5 g MS (ES) MH+: 222 para C13H19NO2
Intermediário 501 6-(2-etil-6-metilmorfolin-4-il)-7-fluoro-3-metil-1,2- benzisoxazol-5-carbaldeído
[0703] A uma solução esfriada com gelo e agitada de 6,7-difluoro- 3-metilbenzo[d]isoxazol-5-carbaldeído (Intermediário 374, 150 mg, 0,8 mmol) em acetonitrila andira foi adicionado TEA (204 mg, 2,0 mmol) seguido por 2-Etil-6-metil-morfolina (Intermediário 497, 98 mg, 0,8 mmol) e a mistura aquecida a 80° C por 12 hora. A mesma foi esfriada até a temperatura ambiente e concentrada. O resíduo assim obtido foi purificado em coluna de gel de sílica usando um gradiente de acetato de etila em éter de petróleo para dar o produto como um sólido. Rendimento: 75 mg (74 %). MS (ES) MH+: 307 para C16H19F2N2O3 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ: 0,9 (t, 3H), 1,1 (d, 3H), 1,5 (m, 2H), 2,6 (s, 3H), 3,0 (m, 2H), 3,2 (d, 2H), 3,6 (m, 1 H), 3,8 (m, 1 H), 8,1 (s, 1 H), 10,3 (s, 1 H)
[0704] Os Intermediários 502 e 503 foram preparados a partir do material de partida indicado, TEA, e 6,7difluoro-3-metilbenzo-[d]- isoxazol-5-carbaldeído (Intermediário 374), usando um método similar a aquele descrito para a síntese do Intermediário 501:
Intermediário 502 7-fluoro-3-metil-6-[(2S,65)-rel-2-metil-6-(trifluorometil) morfolin-4-il]- 1,2-benzoxazol-5-carbaldeído
[0705] Material de partida: (2S, 65)-rel-2-metil-6- (trifluorometil)morfolina (Intermediário 498) MS (ES) MH+: 347 para C15H14F4N2O3
Intermediário 503 7-fluoro-6-[(R2S, 65)-rel-2-(metoximetil)-6-metilmorfolin-4- il]-3-metil- 1,2-benzoxazol-5-carbaldeído
[0706] Material de partida: (2S, 65)-rel-2-(metoximetil)-6- metilmorfolina (Intermediário 499) MS (ES) MH+: 323,2 para C16H19FN2O4 1H RMN (300 MHz, CDCl3) δ: 1,3 (d, 3H), 2,6 (s, 3H), 3,2 (m, 2H), 3,3 (m, 2H), 3,4 (s, 3H), 4,0 (m, 2H), 8,0 (d, 1 H), 10,4 (s,1H).
Intermediário 504 {3-(benzilamino)-6-[(2R,6S)-2,6-dimetilmorfolin-4-ill-7- fluoro-1,2- benzoxazol-5-il}metanol
[0707] A uma solução esfriada com gelo de benzaldeído (0,08 ml, 2,54 mmol) em TFA (5 ml) foi adicionado trietilsilano (0,4 ml, 2,5 mmol) seguido por {3-amino-6-[(2R, 6S)-2,6-dimetilmorfolin-4-il]-7-fluoro-1,2- benzisoxazol-5-il}metanol (Intermediário 7, 250 mg, 0,84 mmol), e lentamente deixado atingir a temperatura ambiente e agitado por 12 hora. A mistura de reação foi concentrada e o resíduo assim obtido foi purificado pela cromatografia de coluna usando EtOAc em éter de petróleo para dar o composto do título como um sólido. Rendimento: 70 mg (21 %). MS (ES) MH+: 386 para C21H24FN3O3
[0708] Os Intermediários 505 a 514 foram preparados a partir do material de partida indicado, trietilsilano e {3-amino-6-[(2R, 6S)-2,6- dimetilmorfolin-4-il]-7-fluoro-1,2-benzisoxazol-5-il}metanol (Intermediário 7), usando um método similar a aquele descrito para a síntese do Intermediário 504:
Intermediário 505 {6-[(2R, 6S)-2,6-dimetilmorfolin-4-ill-7-fluoro-3-[(1,3-tiazol-2- ilmetil)- amino]-1,2-benzoxazol-5-il}metanol
[0709] Material de partida: 2-tiazol carboxaldeído. MS (ES) MH+: 393 para C18H21FN4O3S.
Intermediário 506 {6-[(2R,6S)-2,6-dimetilmorfolin-4-il]-7-fluoro-3-[(1H- imidazol-4-il-metil)amino]-1,2-benzoxazol-5-il}metanol
[0710] Material de partida: 4-imidazol carboxaldeído MS (ES) MH+: 376,2 para C18H22FN5O3. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ: 1,1 (d, 6H), 2,8 (m, 2H), 2,9 (d, 2H), 3,7 (m, 2H), 4,45 (d, 2H), 4,6 (s, 1 H), 7,5 (s, 1 H), 7,7(m, 2H), 8,75 (s, 1 H).
Intermediário 507 (6-[(2R, 6S)-2,6-dimetilmorfolin-4-il]-7-fluoro-3-{[(1 -metil-1 H- pirazol- 4- 1 met 1 amino -1 2-benzoxazol-5- 1 metanol
[0711] Material de partida: 1-metil-1H-pirazol-4-carboxaldeído MS (ES) MH+: 390 para C19H24FN5O3.
Intermediário 508 (6-[(2R, 6S)-2,6-dimetilmorfolin-4-il]-7-fluoro-3-{[(5-metil-1,2- oxazol- 3-il)metil]amino-1,2-benzoxazol-5-il)metanol
[0712] Material de partida: 5-metilisoxazol-3-carboxaldeído MS (ES) MH+: 391 para C19H23FN4O4.
Intermediário 509 {6-[(2R, 6S)-2,6-dimetilmorfolin-4-il]-7-fluoro-3-[(piridin-2- ilmetil)- amino]-1,2-benzoxazol-5-il}metanol
[0713] Material de partida: piridino-2-carboxaldeído MS (ES) MH+: 387 para C20H23FN4O3.
Intermediário 510 {6-[(2R, 6S)-2,6-dimetilmorfolin-4-il]-7-fluoro-3-[(piridin-3- ilmetil)- amino]-1,2-benzoxazol-5-il}metanol
[0714] Material de partida: piridino-3-carboxaldeído MS (ES) MH+: 387 para C20H23FN4O3.
Intermediário 511 {6-[(2R, 6S)-2,6-dimetilmorfolin-4-il]-7-fluoro-3-[(piridin-4- ilmetil)- amino]-1,2-benzoxazol-5-il}metanol
[0715] Material de partida: piridino-4-carboxaldeído MS (ES) MH+: 387 para C20H23FN4O3.
Intermediário 512 {3-[(ciclopropilmetil) amino]-6-[(2R, 6S)-2,6-dimetilmorfolin- 4-il]-7-fluoro-1,2-benzoxazol-5-il}metanol
[0716] Material de partida: ciclopropil carboxaldeído MS (ES) MH+: 350 para C18H24FN3O3.
Intermediário 513 {3-[(cicloexilmetil) amino]-6-[(2R, 6S)-2,6-dimetilmorfolin-4- il]-7-fluoro-1,2-benzoxazol-5-il}metanol
[0717] Material de partida: cicloexano carboxaldeído MS (ES) MH+: 391 para C21H30FN3O3.
Intermediário 514 {6-[(2R, 6S)-2,6-dimetilmorfolin-4-il]-7-fluoro-3-[(tetraidro- 2H-piran-4- ilmetil)amino]-1,2-benzoxazol-5-il}metanol
[0718] Material de partida: Tetraidropiran-4-carbaldeído MS (ES) MH+: 394 para C20H28FN3O4.
Intermediário 515 3-(benzilamino)-6-[(2R, 6S)-2,6-dimetilmorfolin-4-il]-7-fluoro- 1,2-benzoxazol-5- carbaldeído
[0719] A uma solução esfriada com gelo de {3-(benzilamino)-6- [(2R,6S)-2,6-dimetilmorfolin-4-il]-7-fluoro-1,2-benzoxazol-5-il}metanol (Intermediário 504, 160 mg, 0,41 mmol) em acetonitrila (2 ml) foi adicionado NMO (73 mg, 1,5 mmol) seguido por TPAP (15 mg, 0,1 mmol) e mistura agitado por 2 horas na temperatura ambiente. A mistura de reação filtrada através de leito de gel de sílica e lavada com EtOAc. A fase orgânica concentrada sob pressão reduzida para dar o composto do título como um sólido amarelo. Rendimento: 75 mg, (47 %). MS (ES)MH 384 para C21H22FN3O3
[0720] Os Intermediários 516 a 525 foram preparados a partir do material de partida indicado, NMO, e TPAP usando um método similar a aquele descrito para a síntese do Intermediário 515:
Intermediário 516 6-[(2R, 6S)-2,6-dimetilmorfolin-4-il]-7-fluoro-3-[(1,3-tiazol-2- ilmetil)- amino]-1,2-benzoxazol-5-carbaldeído
[0721] Material de partida: {6-[(2R, 6S)-2,6-dimetilmorfolin-4-il]-7- fluoro-3-[(1,3-tiazol-2-ilmetil)amino]-1,2-benzoxazol-5-il}metanol (Intermediário 505) MS (ES) MH+: 391 para C18H19FN4O3S
Intermediário 517 6-[(2R, 6S)-2,6-dimetilmorfolin-4-il]-7-fluoro-3-[(1 H-imidazol- 4-il- metil)amino]-1,2-benzoxazol-5-carbaldeído
[0722] Material de partida: {6-[(2R, 6S)-2,6-dimetilmorfolin-4-il]-7- fluoro-3- [(1H-imidazol-4-ilmetil)amino]-1,2-benzoxazol-5-il}metanol (Intermediário 506) MS (ES) MH+: 374,2 para C18H20FN5O3
Intermediário 518 (6-[(2R, 6S)-2,6-dimetilmorfolin-4-il]-7-fluoro-3-{[(1 -metil-1 H- pirazol- 4-il)metil]amino}-1,2-benzoxazol-5-carbaldeído
[0723] Material de partida: (6-[(2R, 6S)-2,6-dimetilmorfolin-4-il]-7- fluoro-3- {[(1-metil-1H-pirazol4-il)metil]amino}-1,2-benzoxazol-5- il)metanol (Intermediário 507) MS (ES) MH+: 388 para C19H22FN5O3
Intermediário 519 (6-[(2R, 6S)-2,6-dimetilmorfolin-4-il]-7-fluoro-3-{[(5-metil-1,2- oxazol- 3-il)metil]amino}-1,2-benzoxazol-5-carbaldeído
[0724] Material de partida: (6-[(2R, 6S)-2,6-dimetilmorfolin-4-il]-7- fluoro-3- {[(5-metil-1,2-oxazol-3-il)metil]amino}-1,2-benzoxazol-5- il)metanol (Intermediário 508) MS (ES) MH+: 389 para C19H21FN4O4
Intermediário 520 {6-[(2R,65)-2,6-dimetilmorfolin-4-il]-7-fluoro-3-[(piridin-2- ilmetil)- amino]-1,2-benzoxazol-5-carbaldeído
[0725] Material de partida: {6-[(2R, 6S)-2,6-dimetilmorfolin-4-il]-7- fluoro-3- [(piridin-2-ilmetil)amino]-1,2-benzoxazol-5-il}metanol (Intermediário 509) MS (ES) MH+: 385 para C20H21FN4O3
Intermediário 521 {6-[(2R, 6S)-2,6-dimetilmorfolin-4-il]-7-fluoro-3-[(piridin-3- ilmetil)- amino]-1,2-benzoxazol-5-carbaldeído
[0726] Material de partida: {6-[(2R, 6S)-2,6-dimetilmorfolin-4-il]-7- fluoro-3- [(piridin-3-ilmetil)amino]-1,2-benzoxazol-5-il}metanol (Intermediário 510) MS (ES) MH+: 385 para C20H21FN4O3
Intermediário 522 {6-[(2R, 6S)-2,6-dimetilmorfolin-4-il]-7-fluoro-3-[(piridin-4- ilmetil)- amino]-1,2-benzoxazol-5-carbaldeído
[0727] Material de partida: {6-[(2R, 6S)-2,6-dimetilmorfolin-4-il]-7- fluoro-3- [(piridin-4-ilmetil)amino]-1,2-benzoxazol-5-il}metanol (Intermediário 511) MS (ES) MH+: 385 para C20H21FN4O3
Intermediário 523 {3-[(ciclopropilmetil) amino]-6-[(2R, 6S)-2,6-dimetilmorfolin- 4-il]-7-fluoro-1,2-benzoxazol-5-carbaldeído
[0728] Material de partida: {3-[(ciclopropilmetil) amino]-6-[(2R, 6S)- 2,6-di- metilmorfolin-4-il]-7-fluoro-1,2-benzoxazol-5-il}metanol (Intermediário 512) MS (ES) MH+: 348 para C18H22FN3O3
Intermediário 524 {3-[(cicloexilmetil)amino]-6-[(2R, 6S)-2,6-dimetilmorfolin-4- il]-7- fluoro-1,2-benzoxazol-5-carbaldeído
[0729] Material de partida: {3-[(cicloexilmetil)amino]-6-[(2R, 6S)- 2,6-dimetil-morfolin-4-il]-7-fluoro-1,2-benzoxazol-5-il}metanol (Intermediário 513) MS (ES) MH+: 390 para C21H28FN3O3
Intermediário 525 6-[(2R, 6S)-2,6-dimetilmorfolin-4-il]-7-fluoro-3-[((tetraidro- 2H-piran-4-ilmetil)amino]-1,2-benzoxazol-5-carbaldeído
[0730] Material de partida: {6-[(2R, 6S)-2,6-dimetilmorfolin-4-il]-7- fluoro-3- [(tetraidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]-1,2-benzoxazol-5- il}metanol (Intermediário 514) MS (ES) MH+: 392 para C20H26FN3O4
Intermediário 526 3,4-difluoro-2-hidroxibenzoato de metila
[0731] Uma solução de ácido 3,4-difluoro-2-hidroxibenzóico (6,45 g, 37,05 mmol) e ácido sulfúrico (6 ml, 113 mmol) em MeOH (25 ml) foi aquecida a refluxo durante a noite. A mistura foi diluída com a água e extraída com éter. O éter foi lavado com NaHCO3 aquoso, água e a salmoura. As camadas aquosas combinadas foram extraídas mais duas vezes com éter, que foi lavado com NaHCO3, água, e a salmoura. Os extratos de éter combinados foram secados (MgSO4) e concentrados para dar 6,4 g do produto como um sólido branco. MS (ES) MH-: 187 para C8H6F2O3 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ: 3,9 (s, 3H), 6,9 - 7,1 (m, 1 H), 7,65 (m, 1 H), 10,8 (s, 1 H).
Intermediário 527 3,4-difluoro-N,2-diidroxibenzamida
[0732] Uma solução de hidroxilamina (50 % em água) (50 ml, 816 mmol) foi adicionada a uma solução de 3,4-difluoro-2-hidroxibenzoato de metila (7,75 g, 41,2 mmol) (Intermediário 526) em dioxano (200ml) e a mistura foi agitada na temperatura ambiente por 3 dias. A mistura foi particionada entre a água e o EtOAc. A camada aquosa foi acidificada com HCl concentrado e extraída com EtOAc duas vezes mais. As camadas de EtOAc foram lavadas com salmoura, combinadas e concentradas para dar 7,9 g de um sólido. LC-MS ES MH+ 190 para C7H5F2NO3. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7,0 (ddd, 1 H), 7,4 - 7,7 (m, 1 H), 9,5 (s, 1 H), 11,7 (s, 1 H), 13,1 (s, 1 H).
Intermediário 528 6,7-difluoro-1,2-benzisoxazol-3(2H)-ona
[0733] Uma mistura de 3,4-difluoro-N,2-diidroxibenzamida (Intermediário 527, 7,91 g, 41,8 mmol) e carbonil diimidazol (13,6 g, 83,7 mmol) em THF (200 ml) foi aquecida a refluxo por 90 min. A mistura foi particionada entre EtOAC e água e acidificada com HCl conc. A solução foi extraída 3 vezes com EtOAc, cada extrato sendo lavado com a água e a salmoura. A secagem (MgSO4) dos extratos combinados e a remoção do solvente deu 6,88 g do produto como um sólido branco amarelado. MS (ES) M - H-: 170 para C7H3F2NO2; 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7,3 - 7,5 (m, 1 H), 7,6 (m, 1 H), 12,9 (s, 1 H).
Intermediário 529 3-cloro-6,7-difluorobenzo[d]isoxazol
[0734] O TEA (5,6 ml, 40,2 mmol) foi adicionado a uma mistura esfriada com banho de gelo de 6,7-difluoro-1,2- benzisoxazol-3(2H)- ona (Intermediário 528, 6,88 g, 40,2 mmol) e POCl3 (13,1 ml, 141 mmol) (resultados de exoterma) em um vaso de reator de microonda e a mistura foi aquecida a 140° C por 6 horas em um reator de microonda. A mistura foi absorvida em éter e lavada com Na2CO3 (2 X) e a salmoura. As camadas aquosas combinadas foram extraídas mais duas vezes com éter, que foi lavado com Na2CO3 e a salmoura. As camadas de éter combinadas foram secadas (MgSO4) e concentradas para dar um óleo que solidificou lentamente. O material foi submetido a cromatografia em gel de sílica (hexanos seguido pela elução do gradiente a 50 % de CH2Cl2 em hexanos) para produzir 5,64 g do produto como um sólido branco amarelado. 1H RMN (CDCl3) δ 7,2 - 7,35 (m, 1 H), 7,4 - 7,5 (m, 1 H).
Intermediário 530 6,7-difluoro-1,2-benzisoxazol-3-il carbonato de terc-burila
[0735] A uma solução de 6,7-difluoro-1,2-benzisoxazol-3(2H)-ona (Intermediário 528, 5,0 g, 29,2 mmol) em THF seco (50 ml), foi adicionada dimetilaminopiridina ( 3,5 g, 29,2 mmol) seguida por anidrido de Boc (12,7 g, 58,4 mmol) e a mistura aquecida até 65° C por 12 horas. A mistura de reação foi concentrada e o resíduo assim obtido foi purificado em coluna de gel de sílica usando um gradiente de acetato de etila em éter de petróleo para dar o produto como um sólido amarelo. Rendimento: 4,0 g (50 %). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ: 1,6 (s, 9H), 7,4 (m, 1 H), 7,5(m, 1 H).
Intermediário 531 6,7-difluoro-5-formil-1,2-benzisoxazol-3-il carbonato de terc- butila
[0736] A uma solução de diisopropilamina (3,2 g, 32,4 mmol) em THF (20 ml) foi adicionado n-butil lítio (20,2 ml, 1,6 N), às gotas a -10° C e a solução agitado por 30 min. A mistura de reação foi esfriada até -78° C e nesta foi adicionado, 6,7-difluoro-1,2-benzisoxazol-3-il carbonato de terc-butila (Intermediário 530, 4,0 g, 14,7 mmol) em THF (20 ml). A mesma foi agitada a -78° C por 2 horas e depois tratada com dimetilformamida (3,2 g, 44,2 mmol) e continuada a agitar a -78° C por 1 hora. A reação foi extinta pela adição de solução saturada de cloreto de amônio e depois extraída com acetato de etila (2 X 20 ml). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com a água seguidas por salmoura e depois secadas em sulfato de sódio anidro. A solução foi filtrada e o filtrado evaporado sob vácuo, e o resíduo foi purificado em coluna de gel de sílica usando um gradiente de acetato de etila em éter de petróleo para dar o produto como um sólido amarelo Rendimento: 3,0 g (68 %). MS (ES) MH+: 300 para C13H11F2NO5; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ: 1,6 (s, 9H), 8,0 (d, 1 H), 10,1 (s, 1 H).
Intermediário 532 3-cloro-6,7-difluorobenzo[d]isoxazol-5-carbaldeído
[0737] Uma solução de n-butillítio (2,5 M em hexanos) (16,7 ml, 42 mmol) foi adicionada lentamente a uma solução de 2,2,6,6- tetrametilpiperidina (7,6 ml, 45 mmol) em THF (50 ml) esfriada em um banho de gelo seco-acetona. A solução foi aquecida até 0° C e re- esfriada em um banho de acetona em gelo seco antes de transferir por intermédio de seringa a uma solução de 3-cloro-6,7-difluorobenzo - [d]isoxazol (Intermediário 529, 5,64 g, 30 mmol) em THF (50 ml). Depois de 1 hora agitação, a DMF (1,0 ml, 13,2 mmol) foi adicionada toda de uma vez e a mistura foi agitada com esfriamento em um banho de acetona em gelo seco por 45 min. A mistura transferida via cânula a uma solução de ácido acético (6,8 ml, 119 mmol) em 100 ml de Et2O e a mistura foi aquecida até a temperatura ambiente. A mistura foi diluída com EtOAc e lavada com salmoura. As camadas aquosas combinadas foram extraídas mais uma vez com EtOAc, foi lavado com salmoura. A secagem (MgSO4) dos extratos combinados e a remoção do solvente deu um óleo marrom que foi submetido a cromatografia em gel de sílica (10 % de CH2Cl2 em hexanos seguido pela elução do gradiente até 100 % de CH2Cl2) para dar 3,32 g do produto como um sólido branco. 1H RMN (300 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ ppm 8,1 (dd, 1 H) 10,4 (s, 1 H).
Intermediário 533 6-[(2R, 6S)-2,6-dimetilmorfolin-4-il]-7-fluoro-5-formil-2,3- diidro-1,2- benzisoxazol-3-il carbonato de terc-butil
[0738] A uma solução esfriada com gelo e agitada de 6,7-difluoro- 5-formil-1,2-benzisoxazol-3-il carbonato de terc-butila (Intermediário 531, 3,0 g, 10,0 mmol) em acetonitrila andira foi adicionada a DIPEA (2,56 g, 20,0 mmol) seguida por cis 2,6-dimetilmorfolina (1,27 g, 11,0 mmol) e a mistura aquecida a 80° C por 12 horas. A mesma foi esfriada até a temperatura ambiente e concentrada. O resíduo foi dissolvido em acetato de etila, lavado com a água seguido por salmoura e depois secado em sulfato de sódio anidro. O mesmo foi filtrado e o filtrado evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado em uma coluna de gel de sílica usando um gradiente de acetato de etila em éter de petróleo para dar o produto como um sólido. Rendimento: 2,9 g (74 %). MS (ES) MH+: 395 para C13H11F2NO5; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ: 1,0 (d, 6H), 1,6 (s, 9H), 2,9 (t, 2H), 3,1(d, 2H), 3,8 (m, 2H), 7,7 (s,1H), 10,2(s, 1 H).
Intermediário 534 3-cloro-6-[(2R, 6S)-2,6-dimetilmorfolin-4-il]-7-fluoro-1,2- benzoxazol-5- carbaldeído
[0739] A uma solução esfriada com gelo e agitada de 3-cloro-6,7- difluorobenzo[d]isoxazol-5-carbaldeído (Intermediário 532, 1,0 g, 8,75 mmol) em acetonitrila andira foi adicionada DIPEA (1,8 ml, 10,5 mmol) seguida por cis 2,6-dimetilmorfolina (1,3 ml, 10,5 mmol) e a mistura aquecida a 85° C por 4 horas. A mesma foi esfriada até a temperatura ambiente e concentrada. O resíduo foi dissolvido em acetato de etila, lavado com a água seguido por salmoura e depois secado em sulfato de sódio anidro. O mesmo foi filtrado e o filtrado evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado em coluna de gel de sílica usando um gradiente de acetato de etila em éter de petróleo para dar o composto do título como um sólido. Rendimento: 2,3 g (85 %). MS (ES) MH+: 313 para C14H14ClFN2O3; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ: 1,0 (d, 6H), 2,9 (t, 2H), 3,1 (d, 2H), 3,8 (m, 2H), 7,7 (s, 1 H), 10,2 (s, 1 H).
Intermediário 535 3-cloro-6-((2R,6R)-2,6-dimetilmorfolino)-7- fluorobenzo[d]isoxazol-5- carbaldeído
[0740] Uma solução de 3-cloro-6,7-difluorobenzo[d]isoxazol-5- carbaldeído (Intermediário 532, 3,32 g, 10,6 mmol), (2R, 6R)-2,6- dimetil -morfolina (Adquirido da BASF®, 2,64 g, 22,9 mmol) e DIEA (4 ml, 22,9 mmol) em acetonitrila (20 ml) foi aquecida a refluxo por 3 horas. A mistura foi esfriada até a temperatura ambiente antes de ser particionada entre EtOAc e HCl 1 N. O EtOAc foi separado e lavado com salmoura. As camadas aquosas combinadas foram extraídas com EtOAc, que foi lavado com salmoura. O combinado de EtOAc foi secado (MgSO4) e concentrado para dar um óleo que foi submetido a cromatografia em gel de sílica (50 % de hexanos em CH2Cl2 seguido pela elução do gradiente até 100 % de CH2Cl2 seguido pela elução do gradiente até 5 % de EtOAc em CH2Cl2) para dar 2 materiais na ordem de elução: o primeiro material (265 mg) é compatível com o material de partida e o segundo (3,33 g) com o produto desejado. LC-MS ES MH+: 313 1H RMN (300 MHz, CLOROFÓRMIO-d) 6 ppm 1,3 (d, 6H) 3,1 (m, 2H) 3,4 (m, 2H) 4,2 (m., 2H) 8,0 (s, 1 H) 10,45 (s, 1 H).
[0741] Os Intermediários 536 a 538 foram preparados a partir de material de partida indicado usando um método similar a aquele descrito para a síntese do Intermediário 535:
Intermediário 536 6-((2R,6R)-2,6-dimetilmorfolino)-7-fluoro-3- metilbenzo[d]isoxazol-5- carbaldeído
[0742] Materiais de partida: 6,7-difluoro-3-metilbenzo[d]isoxazol-5- carbaldeído (Intermediário 374) e (2R, 6R)-2,6-dimetilmorfolina. MS (ES) MH+: 293 para C15H17FN2O3 1H RMN (300 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ ppm 1,3 (d, 6H), 2,6 (s, 3H), 2,9 - 3,1 (m, 2H) 3,4 (m, 2H) 4,2 (m, 2H) 8,0 (s, 1 H) 10,5 (s, 1 H).
Intermediário 537 6-((2R, 6R)-2,6-dimetilmorfolino)-7-fluoro-3-(1-metil-1 H- 1,2,4-triazol- 5-il)benzo[d]isoxazol-5-carbaldeído
[0743] Materiais de partida: 6,7-difluoro-3-(1-metil-1H-1,2,4-triazol- 5-il)benzo- [d]isoxazol-5-carbaldeído (Intermediário 404) e (2R, 6R)- 2,6-dimetil- morfolina. MS (ES) MH+: 360 para C17H18FN5O3 1H RMN (300 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ ppm 1,3 (d, 6H), 3,1 (dd, 2H), 3,5 (d, 2H) 4,3 (td, 2H), 4,4 (s, 3H), 8,1 (s, 1 H), 8,7 (s, 1 H), 10,5 (s, 1 H).
Intermediário 538 6-((3S,5R)-3,5-dimetilpiperidin-1-il)-7-fluoro-3- metilbenzo[d]isoxazol- 5-carbaldeído
[0744] Materiais de partida: 6,7-difluoro-3-metilbenzo[d]isoxazol-5- carbaldeído (Intermediário 374) e (3S, 5R)-3,5-dimetilpiperidina (sal de HCl). MS (ES) MH+: 291 para C16H19FN2O2 1H RMN (300 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ ppm 0,7 - 0,9 (q, 1 H), 0,94 (d, 6H), 1,9 (m, 4H), 2,6 (s, 3H), 2,8 - 3,0 (m, 2H), 3,2 - 3,3 (m, 2H), 7,9 (s, 1 H), 10,3 (s, 1 H).
Intermediário 539 6-[(2R, 6S)-2,6-dimetilmorfolin-4-il]-7-fluoro-3-(1 H-1,2,4- triazol-1-il)- 1,2-benzoxazol-5- carbaldeído
[0745] A uma solução de 3-cloro-6-[(2R, 6S)-2,6-dimetilmorfolin- 4-il]- 7-fluoro-1,2-benzoxazol-5- carbaldeído (Intermediário 534, 0,2 g, 0,68 mmol) em acetonitrila foi adicionado DBU (0,19 ml, 1,28 mmol) seguido por 1,2,4-triazol (0,053 g, 0,76 mmol), e a mistura foi agitada a 100° C por 12 horas. A mistura de reação foi concentrada, o resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna em gel de sílica usando EtOAc em éter de petróleo para dar o produto do lítio. Rendimento: 35 mg (16 %); MS (ES) MH+: 346 para C16H16FN5O3; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ: 1,0 (d, 6H), 3,0 (t, 2H), 3,3 (m, 2H), 3,8 (m, 2H), 8,4 (s, 1 H), 8,6 (s, 1 H), 9,6 (s, 1 H), 10,2(s,1H).
[0746] Os Intermediários 540 a 552 foram preparados a partir do material de partida indicado, DBU e 3-cloro6-[(2R, 6S)-2,6-dimetil- morfolin-4-il]-7-fluoro-1,2-benzoxazol-5-carbaldeído (Intermediário 534) usando um método similar a aquele descrito para a síntese do Intermediário 539:
Intermediário 540 6-[(2R, 6S)-2,6-dimetilmorfolin-4-il]-7-fluoro-3-(3-metil-1 H- 1,2,4-triazol-1-il)-1,2-benzoxazol-5-carbaldeído
[0747] Material de partida: 3-metil-1,2,4-triazol MS (ES) MH+: 360 para C17H18FN5O3
Intermediário 541 1 -{6-[(2R, 6S)-2,6-dimetilmorfolin-4-il]-7-fluoro-5-formil-1,2- benzoxa -zol-3-il}-1 H-1,2,4- triazol-3-carbonitrila
[0748] Material de partida: 3-ciano-1,2,4-triazol MS (ES) MH+: 371 para C17H15FN6O3 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ: 1,0 (d, 6H), 3,0 (m, 2H), 3,3 (m, 2H), 3,8 (m, 2H), 8,3 (s, 1 H), 10,0 (s, 1 H), 10,2 (s,1H).
Intermediário 542 e Intermediário 543 6-[(2R, 6S)-2,6-dimetilmorfolin-4-il]-7-fluoro-3-(1 H-1,2,3- triazol-1-il)- 1,2-benzoxazol-5-carbaldeído (Intermediário 542) e 6-[(2R, 6S)-2,6- dimetilmorfolin-4-il]-7-fluoro-3-(1 H-1,2,3-triazol-2-il)-1,2- benzoxazol-5-carbaldeído(Intermediário 543)
[0749] Material de partida: 1,2,3-triazol MS (ES) MH+: 346 para C16H16FN5O3 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ: 1,1 (d, 6H), 3,0 (m, 2H), 3,3 (m, 2H), 3,8 (m, 2H), 8,2 e 9,1 (2s, total de 1H), 8,4 (2s, total de 1H), 8,5 (s, 1 H), 10,3 (s, 1 H). Intermediário 544 6-[(2R, 6S)-2,6-dimetilmorfolin-4-il]-7-fluoro-3-(1 H-imidazol- 1-il)-1,2- benzoxazol-5- carbaldeído
[0750] Material de partida: imidazol MS (ES) MH+: 345,2 para C17H17FN4O3.
Intermediário 545 benzoxazol-5-carbaldeído
[0751] Material de partida: 4-(triflurometil)-imidazol MS (ES) MH+: 359 para C18H19FN4O3
Intermediário 546 6-[(2R, 6S)-2,6-dimetilmorfolin-4-il]-7- fluoro-3-(4- metil-1 H-pirazol-1-il)-1,2-benzoxazol-5-carbaldeído
[0752] Material de partida: 4-metil-pirazol MS (ES) MH+: 413,2 para C18H16F4N4O3
Intermediário 547 3-(4-cloro-1 H-pirazol-1-il)-6-((2R, 6S)-2,6-dimetilmorfolin-4- il]-7- fluoro-1,2-benzoxazol-5-carbaldeído
[0753] Material de partida: 4-cloro-pirazol MS (ES) MH+: 379 para C17H16ClFN4O3
Intermediário 548 3-amino-1-{6-[(2R, 6S)-2,6-dimetilmorfolin-4-il]-7-fluoro-5 - formil-1,2- benzoxazol-3 -il}-1H-pirazol-4-carbonitrila
[0754] Material de partida: 3-amino-1H-pirazol-4-carbonitrila MS (ES) MH+: 385 para C18H17FN6O3
Intermediário 549 6-[(2R, 6S)-2,6-dimetilmorfolin-4-il]-7-fluoro-3-[4-(pirimidin- 4-il)-1 H-pirazol-1-il]-1,2-benzoxazol-5-carbaldeído
[0755] Material de partida: 4-(1H-pirazol-4-il)pirimidina MS (ES) MH+: 423 para C21H19FN6O3;
Intermediário 550 6-[(2R, 6S)-2,6-dimetilmorfolin-4-il]-7-fluoro-3-[4-(pirazin-2- il)-1 H-pirazol-1-il]-1,2-benzoxazol-5-carbaldeído
[0756] Material de partida: 2-(1H-pirazol-4-il)pirazina. MS (ES) MH+: 423 para C21th9FN603;
Intermediário 551 6-[(2R, 6S)-2,6-dimetilmorfolin-4-il]-7-fluoro-3-(4-io do-1H- pirazol-1-il)-1,2-benzoxazol-5-carbaldeído
[0757] Material de partida: 4-iodo-pirazina. MS (ES) MH+: 470 para C17H16FIN4O3
Intermediário 552 1 -{6-[(2R, 6S)-2,6-dimetilmorfolin-4-il]-7-fluoro-5-formil-1,2- benzoxa- zol-3-il}-1H-pirazol-4-carboxilato de etila
[0758] Material de partida: pirazol-4-carboxilato de etila. MS (ES) MH+: 416 para C20H21FN4O5
Intermediário 553 6-[(2R, 6S)-2,6-dimetilmorfolin-4-il]-7-fluoro-3-(metilsulfanil)- 1,2- benzoxazol-5- carbaldeído
[0759] A uma solução gelada de 3-cloro-6-[(2R, 6S)-2,6-dimetil- morfolin-4-il]-7-fluoro-1,2-benzoxazol-5-carbaldeído (Intermediário 534, 0,3 g, 0,916 mmol) em dioxano foi adicionado tiometóxido de sódio (21 % solução aquosa, 0,134 ml, 1,923 mmol) e agitado na temperatura ambiente por 12 horas. A mistura de reação foi diluída coma água e extraída com EtOAc (50 ml). A fase orgânica lavada com salmoura (2 x 10 ml), secada em sulfato de sódio anidro e, filtrada, concentrada para dar o produto do título como um sólido branco. Rendimento: 280 mg (90 %). MS (ES) MH+: 325 para C15H17FN2O3S 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ: 1,1 (d, 6H), 2,7 (s, 3H), 3,0 (m, 2H), 3,2 (m, 2H), 3,8 (m, 2H), 7,9 (s, 1 H), 10,2 (s,1H).
Intermediário 554 6-[(2R,6S)-2,6-dimetilmorfolin-4-il]-3-(3,5-dimetil-1H- pirazol-1-il)-7- fluoro-1,2-benzoxazol-5-carbaldeído
[0760] A uma solução agitada e desgaseificada de 3-cloro-6-[(2R, 6S)-2,6-dimetilmorfolin-4-il]-7-fluoro-1,2-benzoxazol-5-carbaldeído (Intermediário 534, 0,15 g, 0,48 mmol) em tolueno foram adicionados K3PO4 (0,51 g, 2,40 mmol), 3,5-dimetil-1H-pirazol (92 mg, 0,96 mmol), 2-dicicloexilfosfino-2’,6’-dimetoxibifenil (S-fos) (4 mg, 0,009 mol) e tris - (dibenzilidenoacetona) dipaládio (0) (8 mg, 0,009 mmol), sequencialmente e a mistura de reação foi aquecida até 150° C por 2 horas em reator de microonda. A mistura de reação foi diluída com EtOAc (15 ml). A camada orgânica foi lavada sucessivamente com a água (2 x 10 ml), salmoura (2 x 10 ml), secada em Na2SO4 anidro e, depois da filtração, concentrada. O resíduo foi purificado em coluna de gel de sílica usando um gradiente de acetato de etila em éter de petróleo para dar o produto o composto do título como um sólido. Rendimento: 100 mg (56 %). MS (ES) MH+: 373,5 para C19H21FN4O3; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ: 1,1 (d, 6H), 2,3 (s, 3H), 2,6 (s, 3H), 3,0 (t, 2H), 3,3 (m, 2H), 3,8 (m, 2H), 6,3 (s, 1 H), 8,5 (s, 1 H), 10,25 (s,1H).
Intermediário 555 6-[(2R, 6S)-2,6-dimetilmorfolin-4-il]-7-fluoro-3-(1 H-pirazol-4- il)-1,2-benzoxazol-5-carbaldeído
[0761] Ester do ácido de pinacolato 1H-pirazol-4-borônico, 3- cloro-6-[(2R, 6S)-2,6-dimetilmorfolin-4-il]-7-fluoro-1,2-benzoxazol-5- carbaldeído (Intermediário 534), 2-dicicloexilfosfino-2’,6’-dimetóxi- bifenil (S-fos), e tris(dibenzilidenoacetona) dipaládio (0) foram reagidos usando um método similar a aquele descrito para a síntese do Intermediário 554. MS (ES) MH+: 345 para C17H17FN4O3 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ: 1,25 (d, 6H), 3,2 (m, 4H), 3,9 (m, 2H), 6,6 (m, 1 H), 7,9 (s, 1 H), 8,3 (s, 1 H), 8,7 (s, 1 H), 10,35 (s,1H).
Intermediário 556 6-[(2R, 6S)-2,6-dimetilmorfolin-4-il]-7-fluoro-3-hidróxi-1,2- benzisoxa- zol-5-carbaldeído
[0762] A uma solução agitada de 6-[(2R, 6S)-2,6-dimetilmorfolin- 4-il]-7-fluoro-5-formil-2,3-diidro-1,2-benzisoxazol-3-il carbonato de terc- butila (Intermediário 533, 0,5 g, 1,2 mmol) em metanol (5 ml) foram adicionados 5 ml de HCl aquoso a 5 % antes de aquecer a 75° C por 2 horas. A mistura de reação foi extinta com solução aquosa a 10 % de bicarbonato de sódio e extraída com EtOAc. A camada orgânica foi lavada com a água, secada (sulfato de sódio), e concentrada. O resíduo purificado em uma coluna cintilante em gel de sílica (elução com 50 a 70 % de EtOAc em hexanos) para dar o produto. Rendimento: 0,4 g, (100 %). MS (ES) MH+: 295 para C14H15FN2O4. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ: 1,0 (d, 6H), 2,9 (t, 2H), 3,2 (d, 2H), 3,8 (m, 2H), 7,9 (s, 1 H), 10,2(s, 1 H).
Intermediário 557 6-[(2R,6S)-2,6-dimetilmorfolin-4-il]-7-fluoro-3-metóxi-1,2- benzisoxazol -5-carbaldeído
[0763] A uma solução de 6-[(2R, 6S)-2,6-dimetilmorfolin-4-il]-7- fluoro-3-hidróxi-1,2-benzisoxazol-5-carbaldeído (Intermediário 556, 0,15 g, 0,5 mmol) em acetonitrila foi adicionado K2CO3 (0,08 g, 0,6 mmol) seguida por MeI (0,07 ml, 0,5 mmol). A mistura de reação foi agitada a 60° C por 2 horas. A mistura de reação foi concentrada, lavada coma água e extraída com EtOAc (2 x 10 ml). A camada orgânica foi secada em Na2SO4, filtrada e concentrada para fornecer o produto do título, junto com um sub-produto, 6-[(2R, 6S)-2,6- dimetilmorfolin-4-il]- 7-fluoro-2-metil-3-oxo-2,3-diidro-1,2-benzoxazol-5- carbaldeído. A mistura foi usada na etapa seguinte sem outra purificação. Rendimento: 120 mg (76 %) MS (ES) MH+: 309,2 para C15H17FN2O4. S)-)
Intermediário 558 3-(benzilóxi)-6-[(2R,6S)-2,6-dimetilmorfolin-4-il]-7-fluoro-1,2- bnzisoxa -zol-5- carbaldeído
[0764] Brometo de benzila e 6-[(2R, 6S)-2,6-dimetilmorfolin-4-il]-7- fluoro-3-hidróxi-1,2-benzisoxazol-5-carbaldeído (Intermediário 556) foram reagidos usando um método similar a aquele descrito para a síntese do Intermediário 557, fornecendo o produto do título, junto com um sub-produto, 2-benzil-6-[(2R, 6S)-2,6-dimetilmorfolin-4-il]-7-fluoro- 3-oxo-2,3-diidro-1,2-benzoxazol-5-carbaldeído. A mistura foi usada na etapa seguinte sem outra purificação. MS (ES) MH+: 385 para C21H21FN2O4.
Intermediário 559 3-(4-acetilpiperazin-1-il)-6-((2R, 6S)-2,6-dimetilmorfolin-4-il]- 7-fluoro- 2,3-diidro-1,2- benzisoxazol-5-carbaldeído
[0765] A uma solução de 6-[(2R, 6S)-2,6-dimetilmorfolin-4-il]-7- fluoro-3-hidróxi-1,2-benzisoxazol5-carbaldeído (Intermediário 556, 0,15 g, 0,5 mmol) em acetonitrila foi adicionado BOP (0,275 g, 0,66 mmol) seguido por DBU (0,23 g, 1,53 mmol), e a mistura foi agitada por 10 minutos na temperatura ambiente. A esta mistura foi adicionado a N- acetil-piperizina (0,09 g, 0,71 mmol), e a mistura foi agitada por 12 horas na temperatura ambiente. A mistura de reação foi concentrada, diluída coma água e extraída com EtOAc (2 x 10 ml). A camada orgânica foi secada em Na2SO4, filtrada e concentrada. O resíduo foi assim purificado pela cromatografia de coluna em gel de sílica usando EtOAc em éter de petróleo para dar o produto. Rendimento: 25 mg (12 %); MS (ES) MH+: 405 para C20H25FN4O4.
[0766] Os Intermediários 560 a 573 foram preparados a partir do material de partida indicado e 6-[(2R, 6S)-2,6-dimetilmorfolin-4-il]-7- fluoro-3-hidróxi-1,2-benzisoxazol-5-carbaldeído (Intermediário 556) usando um método similar a aquele descrito para a síntese do Intermediário 559:
Intermediário 560 4-{6-[(2R, 6S)-2,6-dimetilmorfolin-4-il]-7-fluoro-5-formil-1,2- benzisoxa -zol-3-il{piperazino-1-carboxilato de terc-butila Material de partida: 1-piperazinocarboxilato de terc-butila. MS (ES) MH+: 463 para C23H31FN4O5 Intermediário 561 6-[(2R, 6S)-2,6-dimetilmorfolin-4-il]-7-fluoro-3-(piperidin-1- il)-1,2-benzisoxazol-5- carbaldeído
[0767] Material de partida: piperidina. MS (ES) MH+: 362 para C19H24FN3O3.
2Intermediário 562 6-[(2R, 6S)-2,6-dimetilmorfolin-4-il]-7-fluoro-3-(morfolin-4-il)- 1,2- benzisoxazol-5- carbaldeído
[0768] Material de partida: morfolina. MS (ES) MH+: 364 para C18H22FN3O4.
Intermediário 563 3-(dietilamino)-6-[(2R, 6S)-2,6-dimetilmorfolin-4-il]-7-fluoro- 1,2- benzisoxazol-5- carbaldeído
[0769] Material de partida: N,N-dietilamina. MS (ES) MH+: 350 para C18H24FN3O3.
Intermediário 564 3-(dimetilamino)-6-[(2R,6S)-2,6-dimetilmorfolin-4-il]-7- fluoro-1,2- benzisoxazol-5- carbaldeído
[0770] Material de partida: N,N-dimetil amina. MS (ES) MH+: 322,2 para C16H20FN3O3.
Intermediário 565 6-[(2R, 6S)-2,6-dimetilmorfolin-4-il]-7-fluoro-3-(pirrolidin-1- il)-1,2-benzisoxazol-5 - carbaldeído
[0771] Material de partida: pirrolidina. MS (ES) MH+: 348 para C18H22FN3O3; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ: 1,0 (d, 6H), 2,0 (t, 4H), 2,9 (m, 2H), 3,2 (d, 2H), 3,6 (t, 4H), 3,8 (m, 2H), 8,0 (s, 1 H), 10,2 (s,1H).
Intermediário 566 3-(azepan-1-il)-6-[(2R, 6S)-2,6-dimetilmorfolin-4-il]-7-fluoro- 1,2- benzisoxazol-5- carbaldeído
[0772] Material de partida: azepano. MS (ES) MH+: 350,2 para C20H26FN3O3.
Intermediário 567 6-[(2R, 6S)-2,6-dimetilmorfolin-4-il]-7-fluoro-345-metil-3- (trifluoro-- metil)-1 H-pirazol-1-il]-1,2-benzisoxazol-5-carbaldeído
[0773] Material de partida: 3-metil-5-(trifluorometil) pirazol. MS (ES) MH+: 427 para C19H18F4N4O3.
Intermediário 568 N-[1-[6-[(2S, 6R)-2,6-dimetilmorfolin-4-il]-7-fluoro-5-formil- 1,2- benzoxazol-3-il]pirazol-3-il]acetamida
[0774] Material de partida: N-1H-pirazol-3-ilacetamida MS (ES) MH+: MS (ES) MH+: 402 para C19H20FN5O4
Intermediário 569 6-[(2R,6S)-2,6-dimetilmorfolin-4-il]-7-fluoro-3-[3- (trifluorometil)-1 H-pirazol-1-il]-1,2-benzisoxazol-5-carbaldeído
[0775] Material de partida: (3-(trifluorometil) pirazol. MS (ES) MH+: 413 para C18H16F4N4O3.
Intermediário 570 3-[3-(difluorometil)-1 H-pirazol-1-il]-6-[(2R,6S)-2,6- dimetilmorfolin-4- il]-7-fluoro-1,2- benzisoxazol-5-carbaldeído
[0776] Material de partida: 3-(difluorometil)-5-metil pirazol. MS (ES) MH+: 409 para C19H19F3N4O3.
Intermediário 571 6-[(2R, 6S)-2,6-dimetilmorfolin-4-il]-7-fluoro-3-(propilamino)- 1,2- benzoxazol-5-carbaldeído
[0777] Material de partida: N-propilamina MS (ES) MH+: 336 para C17H22FN3O3.
Intermediário 572 3-[benzil(metil)amino]-6-[(2R, 6S)-2,6-dimetilmorfolin-4-il]-7- fluoro- 1,2-benzoxazol-5-carbaldeído
[0778] Material de partida: N-Metil-1-benzilamina MS (ES) MH+: 463 para C22H24FN3O3.
Intermediário 573 6-[(2R,6S)-2,6-dimetilmorfolin-4-il]-7-fluoro-3- [metil(propil)amino]- 1,2-benzoxazol-5- carbaldeído
[0779] Material de partida: N-Metil-propano-1-amina MS (ES) MH+: 362 para C18H24FN3O3.
Intermediário 574 6-((2R,6R)-2,6-dimetilmorfolino)-7-fluoro-3-(1 H-1,2,4-triazol- 1-il)- benzo[d]isoxazol-5- carbaldeído
[0780] Hidreto de sódio (dispersão a 60 %) (0,288 g, 7,19 mmol) foi adicionado a uma solução de 1H-1,2,4-triazol (0,530 g, 7,67 mmol) e 3-cloro-6-((2R, 6R)-2,6-dimetilmorfolino)-7-fluorobenzo[d]-isoxazol-5- carbaldeído (Intermediário 535, 1,5 g, 4,80 mmol) em DMF (10 ml), e a mistura foi agitada na temperatura ambiente durante a noite. A mistura foi extinta com NH4Cl aquoso e diluída com a água antes de ser extraída com CH2Cl2 5 vezes. Os extratos combinados foram secados (MgSO4) e concentrados para dar um sólido que foi absorvido em CH2Cl2. Os sólidos insolúveis foram separados por filtração e enxaguados com CH2Cl2 adicional. Os sólidos foram secados a vácuo e foram compatíveis com o produto desejado. O filtrado foi concentrado e submetido a cromatografia em gel de sílica (100 % de CH2Cl2 seguido pela elução do gradiente até 50 % de EtOAc em CH2Cl2) para dar o produto desejado adicional. Total de 866 mg. MS (ES) MH+: 345 para C16H16FN5O3 1H RMN (300 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ ppm 1,3 (d, 6H), 3,0 - 3,2 (m, 2H), 3,4 - 3,6 (m, 2H), 4,25 (m, 2H), 8,3 (s, 1 H), 8,6 (d, 1 H), 9,0 (s, 1 H), 10,4 (s, 1 H).
Intermediário 575 (2R,4S,4aS)-rel-11-fluoro-2,4-dimetil-2’,4’,6’-trioxo- 1,1’,2,3’,4,4’,4a,6’ -octaidro-2’H,6H-espiro[1,4-oxazino[4,3-a][1,2]oxazolo[4,5- g]-quinolino -5,5’-pirimidino]-8-carbotioamida
[0781] A uma solução agitada de (2R, 4S,4aS)-rel-11-fluoro-2,4- dimetil-2’,4’,6’-trioxo-1,1’,2,3’,4,4’,4a,6’-octaidro-2’H,6H-espiro[1,4- oxazino[4,3-a][1,2]oxazolo[4,5-g]quinolino-5,5’-pirimidino]-8-carbo- nitrila (Exemplo 183, 210 mg, 0,51 mmol) em DMF foi adicionado sulfeto de amônio (0,35 ml, 1,02 mmol) e a mistura foi agitada na temperatura ambiente por 1 hora. A mistura de reação foi concentrada para dar o produto como um sólido amarelo claro. Rendimento: 215 mg (97 %). MS (ES) MH+: 448 para C19H18FN5O5S; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ: 0,9 (d, 3H), 1,1 (d, 3 H), 2,9 (d, 1 H), 3,1 (m, 1 H), 3,7 (m, 1 H), 3,8 (m, 2 H), 4,0 (d, 1 H), 4,1(d, 1 H), 7,6 (s, 1 H), 10,0 (s, 1 H), 10,35 (s, 1 H), 11,5 (s, 1 H), 11,8 (s, 1 H).
[0782] Quando testada em um ensaio in vitro com base no ensaio de polarização de fluorescência da atividade superespiralada da DNA girase descrita acima, o Intermediário 575 teve atividade inibidora no ensaio de IC50 da DNA girase de E. coli superespiralada medida a 1,0 μM.
Intermediário 576 6-[(2R, 6S)-2,6-dimetilmorfolin-4-il]-7-fluoro-3-metil-1,2- benzotiazol-5-carbaldeído
[0783] A uma solução esfriada com gelo de {6-[(2R, 6S)-2,6-di- metilmorfolin-4-il]-7-fluoro-3-metil-1,2-benzotiazol-5-il}metanol (Intermediário 157, 0,18 g, 0,6 mmol) em mistura DCM/CH3CN (3 ml, 1:1 v/v) foi adicionado NMO (0,12 g, 0,7 mmol) seguido por TPAP (0,04, 0,2 mmol) e a mistura agitado por 2 horas na temperatura ambiente. A mistura de reação filtrada através do leito de gel de sílica e lavada com EtOAc. A fase orgânica concentrada sob pressão reduzida para dar o composto do título como um sólido cristalino amarelo. Rendimento: 0,12 g (67 %). MS (ES) MH+: 309 para C15H17FN2O2S 1H RMN (400 MHz, Metanol-d4): δ 1,2 (d, 6 H), 2,7 (s, 3 H), 3,1 (m, 2 H), 3,2 (m, 2 H), 3,9 (m, 2 H), 8,3 (s, 2 H), 10,5 (s, 1 H).
[0784] O Intermediário 577 foi preparado a partir do material de partida indicado usando um método similar a aquele descrito para a síntese do Intermediário 576:
Intermediário 577 6-[(2R, 6S)-2,6-dimetilmorfolin-4-il]-7-fluoro-3-(piridin-2-il)- 1.2- benzotiazol-5- carbaldeído
[0785] Material de partida: {6-[(2R, 6S)-2,6-dimetilmorfolin-4-il]-7- fluoro-3- (piridin-2-il)-1,2-benzotiazol-5-il}metanol (Intermediário 158) MS (ES) MH+: 372 para C19H18FN3O2S 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 1,24 (d, 6H), 3,1 (d, 4H), 3,9 (m, 2H), 7,4 (m, 1 H), 7,9 (t, 1 H), 8,3 (d, 1 H), 8,8 (d, 1 H), 9,4 (s, 1 H), 10,5 (s, 1 H).
[0786] O Intermediário 578 foi preparado a partir dos materiais de partida indicados usando um método similar a aquele descrito para a síntese do Intermediário 62:
Intermediário 578 {5-({[terc-Butil(difenil)silillóxi}metil)-4-[(2R,6S)-2,6- dimetilmorfolin- 4-il]-2,3-difluorofenil}(pirazin-2-il)metanol
[0787] Material de partida: (2R, 6S)-4-[6-({[terc- butil(difenil)silil]óxi}metil)- 2,3-difluoro fenil]-2,6-dimetilmorfolina (Intermediário 3) e pirazino-2-carboxaldeído. MS (ES) MH+: 604,8 para C34H39F2N3O3Si
[0788] O Intermediário 579 foi preparado a partir dos materiais de partida indicados usando um método similar a aquele descrito para a síntese do Intermediário 20:
Intermediário 579 {5-({[terc-butil(difenil)silil]óxi{metil)-4-[(2R,6S)-2,6- dimetilmorfolin- 4-il]-2,3- difluorofenil}(pirazin-2-il)metanona
[0789] Material de partida: {5-({[terc-Butil(difenil)silil]óxi}metil)-4- [(2R, 6S)- 2,6-dimetilmorfolin-4-il]-2,3-difluorofenil}(pirazin-2-il)metanol (Intermediário 578). MS (ES) MH+: 602,8 para C34H37F2N3O3Si
[0790] O Intermediário 580 foi preparado a partir dos materiais de partida indicados usando um método similar a aquele descrito para a síntese do Intermediário 23:
Intermediário 580 {4-[(2R,6S)-2,6-dimetilmorfolin-4-il]-2,3-difluoro-5- (hidroximetil)-fenil}(pirazin-2il)metanona
[0791] Material de partida: {5-({[terc-butil(difenil)silil]óxi}metil)-4- [(2R, 6S)- 2,6-dimetilmorfolin-4-il]-2,3-difluorofenil}(pirazin-2- il)metanona (Intermediário 579) MS (ES) MH+: 364,4 para C18H19F2N3O3
[0792] O Intermediário 581 foi preparado a partir dos materiais de partida indicados usando um método similar a aquele descrito para a síntese do Intermediário 26:
Intermediário 581 2-[(2R, 6S)-2,6-dimetilmorfolin-4-il]-3,4-difluoro-5-(pirazin-2- il- carbonil)benzaldeído
[0793] Material de partida: {4-[(2R, 6S)-2,6-dimetilmorfolin-4-il]-2,3- difluoro- 5-(hidroximetil)fenil}(pirazin-2-il)metanona (Intermediário 580) MS (ES) MH+: 362,4 para C18H17F2N3O3
[0794] O Intermediário 582 foi preparado a partir dos materiais de partida indicados usando um método similar a aquele descrito para a síntese do Intermediário 12:
Intermediário 582 (2R,4S,4aS)-rel-9,10-difluoro-2,4-dimetil-8-(pirazin-2- ilcarbonil)-1,2,4,4a-tetraidro-2’H,6H-espiro[1,4-oxazino[4,3-a]quinolino- 5,5’-pirimidino]-2’,4’,6’(1’H, 3’H)-triona
[0795] Material de partida: 2-[(2R, 6S)-2,6-dimetilmorfolin-4-il]-3,4- difluoro-5- (pirazin-2-ilcarbonil)benzaldeído (Intermediário 581). MS (ES) MH+: 472,4 para C22H19F2N5O5
[0796] O Intermediário 583 foi preparado a partir do material de partida indicado usando um método similar a aquele descrito para a síntese do Intermediário 29:
Intermediário 583 (2R, 4S,4aS)-rel-9,10-difluoro-8-[(hidroxiimino)(pirazin-2- il)metil]-2,4- dimetil-1,2,4,4a-tetraidro-2’H,6H-espiro[1,4-oxazino[4,3- a]quinolino-5, 5’-pirimidino]-2’,4’,6’(1’H, 3’H)-triona
[0797] Material de partida: (2R, 4S,4aS)-rel-9,10-difluoro-2,4- dimetil-8- (pirazin-2-ilcarbonil)-1,2,4,4a-tetraidro-2’H,6H-espiro[1,4- oxazino[4,3- a]quinolino-5,5’-pirimidino]-2’,4’,6’(1’H, 3’H)-triona (Intermediário 582). MS (ES) MH+: 487,4 para C22H20F2N6O5
[0798] O Intermediário 584 foi preparado a partir do material de partida indicado usando um método similar a aquele descrito para a síntese do Intermediário 62:
Intermediário 584 {5-({[terc-butil(difenil)silil]óxi{metil)-4-[(2R,6S)-2,6- dimetilmorfolin- 4-il]-2,3- difluorofenil}(pirimidin-2-il)metanona
[0799] Materiais de partida: (2R, 6S)-4-[6-({[terc- butil(difenil)silil]óxi}metil)- 2,3-difluorofenil]-2,6-dimetilmorfolina (Intermediário 3) e N-metóxi-N- metilpirimidino-2-carboxamida (preparado de acordo com o procedimento mostrado na PCT Pub. No. WO 03/059911). MS (ES) MH+: 603 para C34H37F2N3O3Si
[0800] O Intermediário 585 foi preparado a partir do material de partida indicado usando um método similar a aquele descrito para a síntese do Intermediário 336:
Intermediário 585 {5-({[terc-butil(difenil)silil]óxi}metil)-4-[(2R,6S)-2,6- dimetilmorfolin-4-il]-3-fluoro-2-[(propan-2- ilidenoamino)oxilfenil}(pirimidin-2-il)- metanona
[0801] Material de partida: {5-({[terc-butil(difenil)silil]óxi}metil)-4- [(2R, 6S)- 2,6-dimetilmorfolin-4-il]-2,3-difluorofenil}(pirimidin-2- il)metanona (Intermediário 584) MS (ES) MH+: 655,8 para C37H43FN4O4Si
[0802] O Intermediário 586 foi preparado a partir do material de partida indicado usando um método similar a aquele descrito para a síntese do Intermediário 33:
Intermediário 586 {6-[(2R, 6S)-2,6-dimetilmorfolin-4-il]-7-fluoro-3-(pirimidin-2- il)-1,2- benzoxazol-5-il}metanol
[0803] Material de partida: {5-({[terc-butil(difenil)silil]óxi}metil)-4- [(2R, 6S)- 2,6-dimetilmorfolin-4-il]-3-fluoro-2-[(propan-2- ilidenoamino)oxi]fenil}- (pirimidin-2il)metanona (Intermediário 585). MS (ES) MH+: 359,4 para C18H19FN4O3
[0804] O Intermediário 587 foi preparado a partir do material de partida indicado usando um método similar a aquele descrito para a síntese do Intermediário 27:
Intermediário 587 6-[(2R, 6S)-2,6-dimetilmorfolin-4-il]-7-fluoro-3-(pirimidin-2-il)- 1,2- benzoxazol-5- carbaldeído
[0805] Material de partida: {6-[(2R, 6S)-2,6-dimetilmorfolin-4-il]-7- fluoro-3- (pirimidin-2-il)-1,2-benzoxazol-5-il}metanol (Intermediário 586) MS (ES) MH+: 357,4 para C18H17FN4O3 Exemplo 1 (2R, 4S,4aS)-rel-8-amino-11 -fluoro-2,4-dimetil-1,2,4,4a- tetraidro-2’H,6H-espiro[isoxazolo[4,5-q][1,4]oxazino[4,3-alquinolino- 5,5’-pirimidino] -2’,4’,6’(1’H, 3’H)-triona
Figure img0023
[0806] A uma solução de 3-amino-6-[(2R, 6S)-2,6-dimetilmorfolin- 4-il]-7-fluoro-1,2-benzisoxazol-5- carbaldeído (Intermediário 8, 100 mg, 0,34 mmol) em IPA foi adicionado o ácido barbitúrico (48 mg, 0,34 mmol) e a mistura aquecida a 85° C por 12 horas. Os solventes foram evaporados e o resíduo foi purificado em alumina neutra usando um gradiente de metanol em CH2Cl2 para dar o composto do título como uma mistura racêmica na forma de um sólido amarelo claro. Rendimento: 18 mg, (13 %). MS (ES) (M - H)-: 402,6 para C18H18FN5O5 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ: 0,9 (d, 3 H), 1,1 (d, 3 H), 2,9 (d, 1 H), 3,0 (t, 1 H), 3,4 (d, 1 H), 3,6 (t, 1 H), 3,75 (d, 1 H), 3,9 (d, 1 H), 4,0 (d, 1 H), 6,2 (bs, 2H), 7,1 (s, 1 H), 11,4 (s, 1 H), 11,8 (s, 1 H). Exemplo 2 (2R, 4S, 4aS)-rel-11-fluoro-2,4,8-trimetil-1,2,4,4a-tetraidro- 2’H,6’H-espiro[isoxazolo[4,5-g][ 1,4]oxazino[4,3-alquinolino-5,5’- pirimidino]-2’,4’,6’(1’H, 3’H)-triona
Figure img0024
[0807] A uma solução de (2R, 4S, 4aS)-rel-9,10-difluoro-8-[(1E)- N- hidroxietanimidoil]-2,4-dimetil1,2,4,4a-tetraidro-2’H,6H-espiro[1,4- oxazino[4,3-a]quinolino-5,5’-pirimidino]-2’,4’,6’(1’H,3’H)-triona (Intermediário 16, 250 mg, 0,63 mmol) em DMSO, foi adicionado K-O-t- Bu (47 mg, 0,636 mmol) e a mistura foi aquecida até 120° C por 12 horas. Depois de esfriar até a temperatura ambiente e a remoção do solvente, o resíduo foi purificado usando HPLC da fase normal (95: 5: hexano: IPA) para dar o composto do título como uma mistura racêmica na forma de um sólido amarelo claro. Rendimento: 50 mg (20 %). MS (ES) MH+: 403,2 para C19H19FN4O5 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ: 0,9 (d, 3 H), 1,1 (d, 3 H), 2,4 (d, 3 H), 2,5 (d, 1 H), 2,9 (t, 1 H), 3,5 (d, 1 H), 3,6 (m, 1 H), 3,8 (d, 1 H), 3,9 (d, 1 H), 4,0 (d, 1 H), 7,2 (s, 1 H), 11,4 (s, 1 H), 11,8 (s, 1 H).
[0808] O Exemplo 2 também foi preparado usando a seguinte síntese: Exemplo 2 (Preparação alternante) (2R, 4S, 4aS)-rel-11-fluoro-2,4,8-trimetil-2,4,4a,6-tetraidro- 1H,1’H-espiro[isoxazolo[4,5-g][1,4]oxazino[4,3-a]quinolino-5,5’- pirimidino]-2’,4’,6’(3’H)-triona
Figure img0025
[0809] A uma solução agitada de 6-((2R, 6S)-2,6-dimetilmorfolino) -7-fluoro-3-metilbenzo[d]isoxazol-5-carbaldeído (Intermediário 34, 543 mg, 1,86 mmol) em isopropanol (50 ml) foi adicionada pirimidino- 2,4,6(1H, 3H, 5H)-triona (238 mg, 1,86 mmol), e a mistura de reação foi agitada por 16 horas a 80° C. O solvente foi removido e o resíduo foi triturado com isopropanol. O sólido foi filtrado, lavado com isopropanol, e secado em um vácuo. O filtrado foi concentrado e purificado em gel de sílica (30 a 50 % de EtOAc em hexanos). O produto assim obtido foi combinado com o sólido filtrado em metanol e concentrado para dar o composto do título (528 mg, 71 %) como uma mistura racêmica. MS (ES): 403 (M + H) para C19H19FN4O5 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0,9 (d, 3H) 1,1 (d, 3H) 2,4 (s, 3H), 2,9 - 4,2 (m, 7H) 7,2 (s, 1 H) 11,4 (s, 1 H) 11,8 (s, 1 H).
[0810] Os enantiômeros (2S, 4R, 4aR) e (2R, 4S, 4aS) do Exemplo 2 foram separados pela Cromatografia de Fluído Supercrítico usando uma coluna Chiralpak AD, 21 x 250 mm, 5 μ (elução com 20 % de MeOH, 80 % de CO2 a 60 ml/min, 40° C, e 100 bar com detecção a 220 nm), fornecendo o Exemplo 2(a) e Exemplo 2(b): Exemplo 2(a)- Composto da primeira elução (2S, 4R, 4aR)-11-fluoro-2,4,8-trimetil-2,4,4a,6-tetraidro- 1H,1’H-espiro-[isoxazolo[4,5-q][1,41oxazino[4,3-a1quinolino-5,5’- pirimidino]-2’,4’,6‘ (3’H)-triona
Figure img0026
MS (ES): 403 (M + H) para C19H19FN4O5 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0,9 (d, 3H) 1,1 (d, 3H) 2,4 (s, 3H) 2,9 - 4,2 (m, 7H) 7,2 (s, 1 H) 11,6 (s, amplo, 2H). rendimento: (202 mg, 40 %). > 98 % ee pela HPLC quiral; [α] = +296 (c = 0,1 em MeOH). Exemplo 2(b)- Composto da Segunda Elução (2R, 4S, 4aS)-11-fluoro-2,4,8-trimetil-2,4,4a,6-tetraidro-1H,1’H- espiro[isoxazolo[4,5-ql[1,41-oxazino[4,3-alquinolino-5,5’-pirimidinol- 2’,4’,6’(3’H)-triona
Figure img0027
MS (ES): 403 (M + H) para C19H19FN4O5 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0,9 (d, 3H) 1,1 (d, 3H) 2,4 (s, 3H) 2,9 - 4,2 (m, 7 H) 7,2 (s, 1 H) 11,6 (s, amplo, 2 H). rendimento: (199 mg, 39 %). > 98 % ee pela HPLC quiral; [αl = -291 (c = 0,1 em MeOH). Exemplo 3 (2R, 4S, 4aS)-rel-11-fluoro-2,4-dimetil-8-fenil-1,2,4,4a- tetraidro-2’H,6H -espiro[isoxazolo[4,5-g][1,4]oxazino[4,3-alquinolino- 5,5’-pirimidino]- 2’,4’,6’(1’H, 3’H)-triona
Figure img0028
[0811] Cs2CO3 (130 mg, 0,0004 mmol) foi adicionado a uma solução de (2R, 4S, 4aS)-rel-9,10-difluoro-8-[(E)-(hidroxiimino)(fenil)- metil]-2,4- dimetil-1,2,4,4a-tetraidro-2’H,6H-espiro[1,4-oxazino[4,3-a]- quinolino-5,5’- pirimidino]-2’,4’,6’(1’H, 3’H)-triona (Intermediário 29, 100 mg, 0,0002 mmol) em DMF (1,5 ml), e a mistura foi aquecida até 100° C por 14 horas. A mistura de reação foi esfriada até a temperatura ambiente e filtrada através de um lítio e celite. O solvente foi removido, e o resíduo foi submetido à purificação de HPLC preparativa de fase reversa (aminoácido de 10 mM em água, CH3CN) fornecendo o composto do título como uma mistura racêmica. Rendimento: 9,97 g (9 %). MS (ES) MH+: 465,2 para C24H21FN4O5 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ: 0,9 (d, 3H), 1,1 (d, 3H), 3,0 (d, 1 H), 3,1 (t, 1 H), 3,6 (d, 1 H), 3,7 (m, 1 H), 3,75 (m, 1 H), 3,9 (d, 1 H), 4,1 (d, 1 H), 7,6 (m, 4H), 7,9 (s, 2H), 11,5 (bs, 2H).
[0812] Os Exemplos 4 e 5 foram preparados a partir dos materiais de partida indicados usando um método similar a aquele descrito para a síntese do Exemplo 3. Cada um foi obtido como uma mistura racêmica. Exemplo 4 (2R, 4S, 4aS)-rel-8-ciclopropil-11-fluoro-2,4-dimetil-1,2,4,4a- tetraidro- 2’H,6H-espiro[isoxazolo[4,5-g][1,4]oxazino[4,3-a]quinolino- 5,5’-pirimidino]-2’,4’,6’(1 ’H, 3’H)-triona
Figure img0029
[0813] Material de partida: (2R, 4S, 4aS)-rel-8-[(E)- Ciclopropil(hidroxiimino)-metil]-9,10-difluoro-2,4-dimetil-1,2,4,4a- tetraidro-2’H,6H-espiro[1,4-oxazino[4,3-a]quinolino-5,5’-pirimidino]- 2’,4’,6’(1’H,3’H)-triona (Intermediário 31). MS (ES) MH+: 429,1 para C21H21FN4O5 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ: 0,9 (d, 3H), 1,0 (m, 4H), 1,1 (d, 3H), 2,2 (m, 1 H), 2,9 (d, 1 H), 3,1 (t, 1 H), 3,6 (d, 1 H), 3,7 (m, 1 H), 3,75 (m, 1 H), 3,9 (d, 1 H), 4,1 (d, 1 H), 7,2 (s, 1 H), 11,0 (bs, 2H). Exemplo 5 (2R, 4S, 4aS)-rel-11-fluoro-2,4-dimetil-8-piridin-2-il-1,2,4,4a- tetraidro-2’H,6H-espiro[isoxazolo[4,5-g][1,4]oxazino[4,3-a]quinolino- 5,5’-pirimidino]-2’,4’,6’(1 ’H, 3’H)-triona
Figure img0030
[0814] Material de partida: (2R, 4S, 4aS)-rel-9,10-Difluoro-8-[(Z)- (hidroxi- imino)(piridin-2-il)metil]-2,4-dimetil-1,2,4,4a-tetraidro-2’H,6H- espiro- [1,4-oxazino[4,3-a]quinolino-5,5’-pirimidino]-2’,4’,6’(1’H, 3’H)- triona (Intermediário 30). MS (ES) MH+: 466,2 para C23H20FN5O5 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ: 0,9 (d, 3H), 1,1 (d, 3H), 2,9 (d, 1 H), 3,1 (t, 1 H), 3,6 (m, 1 H), 3,7 (m, 1 H), 3,75 (m, 1 H), 4,0 (d, 1 H), 4,1 (d, 1 H), 7,6 (m, 1 H), 7,8 (s, 1 H), 8,0 (t, 1 H), 8,1 (d, 1 H), 8,8 (d, 1 H), 11,4 (bs, 2H). Exemplo 6 N-[(2R, 4S, 4aS)-rel-11-fluoro-2,4-dimetil-2’,4’,6’-trioxo- 1,1’,2,3’,4,4’,-4a,6’-octaidro-2’H,6H-espiro[isoxazolo[4,5- g][1,4]oxazino[4,3-a] quinolino-5,5’-pirimidin]-8-il]acetamida
Figure img0031
[0815] Piridina (0,01 ml, 0,2 mmol) e anidrido acético (0,10 ml, 0,14 mmol) foram adicionados sequencialmente a uma solução de (2R, 4S, 4aS)-rel-8-amino-11-fluoro-2,4-dimetil-1,2,4,4a-tetraidro- 2’H,6H-espiro[isoxazolo[4,5-g][1,4]oxazino[4,3-a]quinolino-5,5’- pirimidino]-2’,4’,6’(1’H, 3’H)-triona (Exemplo 1, 54 mg, 0,13 mmol) em dicloreto de etileno, e a mistura foi agitada a 130° C por 12 horas. Depois de esfriar até a temperatura ambiente, o solvente foi removido, e o resíduo foi purificado em uma coluna cintilante em gel de sílica usando um gradiente de metanol em clorofórmio para dar o composto do título como uma mistura racêmica na forma de um sólido amarelo. Rendimento: 7,5 mg, (13 %). MS (ES) MH+: 446,3 para C20H20FN5O6 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ: 0,9 (d, 3H), 1,1 (d, 3H), 2,1 (s, 3H), 2,9 (d, 1 H), 3,0 (t, 1 H), 3,4 (d, 1 H), 3,6 (t, 1 H), 3,75 (d, 1 H), 3,9 (d, 1 H), 4,0 (d, 1 H), 7,4 (s, 1 H), 11,0 (s, 1 H), 11,4 (s, 1 H), 11,8 (s, 1 H). Exemplo 7 (2R, 4S,4aS)-rel-11-cloro-2,4,8-trimetil-1,2,4,4a-tetraidro- 2’H,6H-espiro -[1,4-oxazino[4,3-a][1,2]oxazolo[4,5-g]quinolino-5,5’- pirimidino]-2’,4’,6‘ (1’H, 3’H)-triona
Figure img0032
[0816] A uma solução de 7-cloro-6-[(2R, 6S)-2,6-dimetilmorfolin- 4- il]-3-metil-1,2-benzoxazol-5- carbaldeído (Intermediário 375, 35 mg, 0,119 mmol) em IPA foi adicionado o ácido barbitúrico (16 mg, 0,113 mmol) e a mistura aquecida a 85° C por 16 horas. Os solventes foram evaporados e o resíduo assim obtido foi purificado em coluna de sílica usando um gradiente de metanol em clorofórmio para dar o produto como um sólido. Rendimento: 10 mg (25 %). MS (ES) MH+: 419 para C19H19ClN4O5; 1H RMN (400 MHz, DMSO-D6) δ: 0,9 (d, 3H), 1,1 (d, 3H), 2,4 (s 3H), 3,0 (m, 2H), 3,5 (d, 1 H), 3,6 (m, 1 H), 3,9 (m, 2H), 4,5 (d, 1 H), 7,3 (s, 1 H), 11,45 (s, 1 H), 11,85 (s,1H). Exemplo 8 (2R, 4S,4aS)-rel-8-(4-acetilpiperazin-1-il)-11 -fluoro-2,4- dimetil-1,2,4,4a-tetraidro-2’H,6H-espiro[isoxazolo[4,5- g][1,4]oxazino[4,3-a]quinolino- 5,5’-pirimidino]-2’,4’,6’(1’H, 3’H)-triona
Figure img0033
[0817] A uma solução agitada 6S)-2,6-dimetilmorfolin-4-il]-7-fluoro-2,3-diidro-1,2-benzisoxazol-5- carbaldeído (Intermediário 559, 25 mg, 0,062 mmol) em IPA seco (1 ml) foi adicionado o ácido barbitúrico (8 mg, 0,062 mmol) e a solução aquecida em torno de 80° C por 12 horas. Os solventes foram evaporados e o resíduo foi purificado em uma coluna de gel de sílica para dar o produto como um sólido branco. Rendimento: 17 mg (55 %). MS (ES) MH+: 515 para C24H27FN6O6 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ: 0,9 (d, 3H), 1,2 (d, 3H), 2,0 (s, 3H), 2,95 (d, 1 H), 3,05 (t, 1 H), 3,4 - 3,5 (m, 5H), 3,6 (d, 4H), 3,7 (m, 1 H), 3,8 (m, 1 H), 3,9 (d, 1 H), 4,0 (d, 1 H), 7,4 (s, 1 H), 11,5 (s, 1 H), 11,85 (s, 1 H).
[0818] Os Exemplos 9 a 53 foram preparados a partir dos materiais de partida indicados e pirimidino-2,4,6(1H, 3H, 5H)-triona usando um método similar a aquele descrito para a síntese do Exemplo 8: Exemplo 9 (2R, 4S, 4aS)-rel-8-(benzilamino)-11-fluoro-2,4-dimetil- 1,2,4,4a-tetra- hidro-2’H,6H-espiro[1,4-oxazino[4,3-a][1,21 oxazolo[4,5- g]quinolino-5,5’-pirimidino]- 2’,4’,6’(1’H, 3’H)-triona
Figure img0034
[0819] Material de partida: 3-(benzilamino)-6-[(2R, 6S)-2,6- dimetilmorfolin-4-il]-7-fluoro-1,2-benzoxazol-5-carbaldeído (Intermediário 515) MS (ES) MH+: 495 para C25H24FN5O5 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ: 0,9 (d, 3H), 1,1 (d, 3H), 2,9 (d, 1 H), 3,0 (m, 1 H), 3,4 (d, 1 H), 3,6 (t, 1 H), 3,8 (d, 1 H), 3,9 (d, 1 H), 4,0 (d, 1 H), 4,4 (d, 2H), 7,1 (s, 1 H), 7,35 (q, 5H), 11,45 (s, 1 H), 11,8 (s,1H). Exemplo 10 (2R, 4S, 4aS)-rel-11-fluoro-2,4-dimetil-8-[(1,3-tiazol-2- ilmetil)amino]-1,2,4,4a-tetraidro-2’H,6H-espiro[1,4-oxazino[4,3- a][1,2]oxazolo[4,5-g]- quinolino-5,5’-pirimidino]-2’,4’,6’(1’H, 3’H)- tri ona
Figure img0035
[0820] Material de partida: 6-[(2R, 6S)-2,6-dimetilmorfolin-4-il]-7- fluoro-3-[( 1,3-tiazol-2-ilmetil)amino]-1,2-benzoxazol-5-carbaldeído (Intermediário 516) MS (ES) MH+: 501 para C22H21FN6O5S. 1H RMN (400 MHz, DMSO) δ: 0,9 (d, 3H), 1,1 (d, 3H), 2,9 (d, 1 H), 3,0 (t, 1 H), 3,5 (d, 1 H), 3,6 (m, 1 H), 3,75 (m, 1 H), 3,9 (d, 1 H), 4,0 (d, 1 H), 4,7 (d, 1 H), 7,1 (s, 1 H), 7,6(d, 1 H), 7,7 (d, 1 H), 7,8 (t, 1 H). Exemplo 11 (2R, 4S, 4aS)-rel-11-fluoro-8-[(1H-imidazol-4-ilmetil)aminol- 2,4-di-metil-1,2,4,4a-tetraidro-2’H,6H-espiro[1,4-oxazino[4,3- a][1,2]oxazolo [4,5-g]quinolino-5,5’-pirimidino]-2’,4’,6’(1’H, 3’H)- triona
Figure img0036
[0821] Material de partida: 6-[(2R, 6S)-2,6-dimetilmorfolin-4-il]-7- fluoro-3-[(1H-imidazol-4-ilmetil)amino]-1,2-benzoxazol-5-carbaldeído (Intermediário 517) MS (ES) MH+: 484 para C22H22FN7O5. 1H RMN (400 MHz, DMSO) δ: 0,9 (d, 3H), 1,1 (d, 3H), 2,9 (t, 1 H), 3,0 (t, 1 H), 3,4 (m, 1 H), 3,6 (t, 1 H), 3,8 (m, 1 H), 3,9 (d, 1 H), 4,0 (d, 1 H), 4,2 (bs, 2H), 7,0(m, 1 H), 7,2 (s, 1 H), 7,6 (ds, 1 H), 11,5 (bs, 1 H), 11,9 (bs, 1 H). Exemplo 12 (2R, 4S, 4aS)-rel-11-fluoro-2.4-dimetil-8-ff(1-metil-1H- pirazol-4-il)metil]-amino}-1,2,4,4a-tetraidro-2’H,6H-espiro[1,4- oxazino[4,3-a][1,2]- oxazolo[4,5-g]quinolino-5,5’-pirimidino]- 2’,4’,6’(1’H, 3’H)-triona
Figure img0037
[0822] Material de partida: (6-[(2R, 6S)-2,6-dimetilmorfolin-4-il]-7- fluoro-3-{[ (1-metil-1H-pirazol4-il)metil]amino}-1,2-benzoxazol-5- carbaldeído (Intermediário 518) MS (ES) MH+: 498 para C23H24FN7O5. 1H RMN (400 MHz, DMSO) δ: 0,9 (d, 3H), 1,1 (d, 3H), 2,9 (d, 1 H), 3,05 (s, 1 H), 3,4 (m, 1 H), 3,6 (m, 1 H), 3,7 (s, 3H), 3,9 (d, 1 H), 4,0 (d, 1 H), 4,2 (d, 1 H), 7,0 (t, 1 H), 7,1 (s, 1 H), 7,4 (s, 1 H), 7,6(s, 1 H), 11,4 (s, 1 H), 11,8 (s, 1 H). Exemplo 13 (2R, 4S, 4aS)-rel-11-fluoro-2,4-dimetil-8-{[(5-metil-1,2-oxazol- 3-il)- metil]amino}-1,2,4,4a-tetraidro-2’H,6H-espiro[1,4-oxazino[4,3-a][1,2]- oxazolo[4,5-g]quinolino-5,5’-pirimidino]- 2’,4’,6’(1’H, 3’H)-triona
Figure img0038
[0823] Material de partida: (6-[(2R, 6S)-2,6-dimetilmorfolin-4-il]-7- fluoro-3-{[( 5-metil-1,2-oxazol-3-il)metil]amino}-1,2-benzoxazol-5- carbaldeído (Intermediário 519) MS (ES) MH+: 499 para C23H23FN6O6. 1H RMN (400 MHz, DMSO) δ: 0,9 (d, 3H), 1,1 (d, 3H), 2,3 (s, 3H), 2,9 (d, 1 H), 3,05 (t, 1 H), 3,5 (d, 1 H), 3,6 (m, 1 H), 3,75 (t, 1 H), 3,9 (d, 1 H), 4,0 (d, 1 H), 4,4 (d, 2H), 6,2 (s, 1 H), 7,1 (s, 1 H), 7,4 (t, 1 H), 11,4 (s, 1 H), 11,8 (s, 1 H). Exemplo 14 (2R, 4S, 4aS)-rel-11-fluoro-2,4-dimetil-8-[(piridin-2- ilmetil)amino]-1,2,4,4a-tetraidro-2’H,6H-espiro[1,4-oxazino[4,3- a][1,2]oxazolo[4,5-g]-quinolino-5,5’-pirimidino]-2’,4’,6’(1’H, 3’H)- triona
Figure img0039
[0824] Material de partida: {6-[(2R, 6S)-2,6-dimetilmorfolin-4-il]-7- fluoro-3-[( piridin-2-ilmetil)amino]-1,2-benzoxazol-5-carbaldeído (Intermediário 520) MS (ES) MH+: 495 para C24H23FN6O5. 1H RMN (400 MHz, DMSO) δ: 0,9 (d, 3H), 1,1 (d, 3H), 2,9 (d, 1 H), 3,05 (t, 1 H), 3,5 (d, 1 H), 3,6 (t, 1 H), 3,8 (m, 1 H), 3,9 (d, 1 H), 4,0 (d, 1 H), 4,5 (d, 2H), 7,2 (s, 1 H), 7,3 (t, 1 H), 7,4 (d, 1 H), 7,5 (t, 1 H), 7,75 (t, 1 H), 8,5 (d, 1 H), 11,5 (s, 1 H), 11,8 (s, 1 H). Exemplo 15 (2R,4S,4aS)-rel-11-fluoro-2,4-dimetil-8-[(piridin-3- ilmetil)amino]-1,2,4-,4a-tetraidro-2’H,6H-espiro[1,4-oxazino[4,3- a][1,2]oxazolo[4,5-g]-quinolino-5,5’-pirimidino]-2’,4’,6’(1’H, 3’H)- triona
Figure img0040
[0825] Material de partida: {6-[(2R, 6S)-2,6-dimetilmorfolin-4-il]-7- fluoro-3- [(piridin-3-ilmetil)amino]-1,2-benzoxazol-5-carbaldeído (Intermediário 521) MS (ES) MH+: 495 para C24H23FN6O5. 1H RMN (400 MHz, DMSO) δ: 0,9 (d, 3H), 1,1 (d, 3H), 2,9 (d, 1 H), 3,05 (t, 1 H), 3,5 (d, 1 H), 3,6 (t, 1 H), 3,7 (m, 1 H), 3,9 (d, 1 H), 4,0 (d, 1 H), 4,4 (d, 2H), 7,1 (s, 1 H), 7,35 (m, 1 H), 7,4 (t, 1 H), 7,8 (d, 1 H), 8,45 (d, 1 H), 8,6 (s, 1 H), 11,4 (s, 1 H), 11,8 (s, 1 H). Exemplo 16 (2R, 4S, 4aS)-rel-11-fluoro-2,4-dimetil-8-[(piridin-4- ilmetil)aminol-1,2,4,4a-tetraidro-2’H,6H-espiro[1,4-oxazino[4,3- a][1,2]oxazolo[4,5-g]- quinolino-5,5’-pirimidino]-2’,4’,6’(1’H, 3’H)- triona
Figure img0041
[0826] Material de partida: {6-[(2R, 6S)-2,6-dimetilmorfolin-4-il]-7- fluoro-3-[( piridin-4-ilmetil)amino]-1,2-benzoxazol-5-carbaldeído (Intermediário 522) MS (ES) MH+: 495 para C24H23FN6O5. 1H RMN (400 MHz, DMSO) δ: 0,9 (d, 3H), 1,1 (d, 3H), 2,9 (d, 1 H), 3,0 (t, 2H), 3,7 (m, 2H), 3,95 (d, 1 H), 4,0 (d, 1 H), 4,4 (d, 2H), 7,1 (s, 1 H), 7,3 (d, 1 H), 7,5 (t,1H), 8,5 (d, 1 H). Exemplo 17 (2R, 4S, 4aS)-rel-8-[(ciclopropilmetil)amino]-11-fluoro-2,4- dimetil-1,2,4,4a-tetraidro-2’H,6H-espiro[1,4-oxazino[4,3- a][1,2]oxazolo[4,5-g]-quinolino-5,5’-pirimidino]-2’,4’,6’(1 ’H,3’H)- tri ona
Figure img0042
[0827] Material de partida: {3-[(ciclopropilmetil)amino]-6-[(2R, 6S)- 2,6-dimetil -morfolin-4-il]-7-fluoro-1,2-benzoxazol-5-carbaldeído (Intermediário 523) MS (ES) MH+: 458 para C22H24FN5O5 1H RMN (400 MHz, DMSO) δ: 0,2 (m, 2H), 0,5 (m, 2H), 0,9 (d, 3H), 1,1 (d, 3H), 2,9 (d, 1 H), 3,0 (m, 3H), 3,4 (d, 1 H), 3,6 (m, 1 H), 3,8 (m, 1 H), 3,9 (d, 1 H), 4,0 (d, 1 H), 6,9 (t, 1 H), 7,15 (s, 1 H). Exemplo 18 (2R,4S,4aS)-rel-8-[(cicloexilmetil)amino]-11-fluoro-2,4- dimetil-1,2,4,4a-tetraidro-2’H,6H-espiro[1,4-oxazino[4,3- a][1,2]oxazolo[4,5-g]quinolino -5,5’-pirimidino]-2’,4’,6’(1 ’H, 3’H)- triona
Figure img0043
[0828] Material de partida: {3-[(cicloexilmetil)amino]-6-[(2R,6S)-2,6- dimetil -morfolin-4-il]-7-fluoro-1,2-benzoxazol-5-carbaldeído (Intermediário 524) MS (ES) MH+: 500 para C25H30FN5O5. 1H RMN (400 MHz, DMSO) δ: 0,9 (d, 3H), 0,95 (m, 2H), 1,1 (d, 3H), 1,2 (m, 3H), 1,6 - 1,8 (m, 6H), 2,9 - 3,0 (m, 4H), 3,5 (d, 1 H), 3,65 (t, 1 H), 3,8 (m, 1 H), 3,9 (d, 1 H), 4,0 (d, 2H), 6,8 (s, 1 H), 7,1 (s, 1 H), 11,4 (s, 1 H), 11,8 (s, 1 H). Exemplo 19 (2R, 4S, 4aS)-rel-11-fluoro-2,4-dimetil-8-[(tetraidro-2H-piran-4- ilmetil)-amino]-1,2,4,4a-tetraidro-2’H,6H-espiro[1,4-oxazino[4,3- a][1,2]oxazolo -[4,5-g]quinolino-5,5’-pirimidino]- 2’,4’,6’(1’H, 3’H)-triona
Figure img0044
[0829] Material de partida: 6-[(2R, 6S)-2,6-dimetilmorfolin-4-il]-7- fluoro-3-[(tetraidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]-1,2-benzoxazol-5- carbaldeído (Intermediário 525) MS (ES) MH+: 502,3 para C24H28FN5O6 1H RMN (400 MHz, DMSO) δ: 0,9 (d, 3H), 1,1 (d, 3H), 1,2 (m, 3H), 1,6 (d, 2H), 1,9 (m, 1 H), 2,9 - 3,0 (m, 4H), 3,5 (d, 1 H), 3,65 (t, 1 H), 3,8 (m, 1 H), 3,9 (d, 1 H), 4,0 (d, 2H), 6,8 (s, 1 H), 7,1 (s, 1 H), 11,4 (s, 1 H), 11,8 (s, 1 H). Exemplo 20 4-{(2R, 4S, 4aS)-rel-11-fluoro-2,4-dimetil-2’,4’,6’-trioxo- 1,1’,2,3’,4,4’,4a,6’-octaidro-2’H,6H-espiro[isoxazolo[4,5- quinolino-5,5’-pirimidin]-8-il]piperazino-1- carboxilato de terc-butila
[0830] Material de partida: 4-{6-[(2R, 6S)-2,6-dimetilmorfolin-4-il]-7- fluoro-5- formil-1,2-benzisoxazol-3-il}piperazino-1-carboxilato de terc- butil (Intermediário 560)
Figure img0045
MS (ES) MH+: 573 para C27H33FN6O7 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ: 0,9 (d, 3H), 1,1 (d, 3H), 1,4 (s, 9H), 2,95 (d, 1 H), 3,05 (t, 1 H), 3,40 (m, 4H), 3,45 (m, 5H), 3,65 (m, 1 H), 3,8 (m, 1 H), 3,9 (d, 1 H), 4,05 (d, 1 H), 7,4 (s, 1 H), 11,5 (s, 1 H), 11,85 (s, 1 H). Exemplo 21 (2R, 4S,4aS)-rel-11-fluoro-2,4-dimetil-8-(piperazin-1-il)- 1,2,4,4a-tetra- hidro-2’H,6H-espiro[isoxazolo[4,5-g][1,4]oxazino[4,3- a]quinolino-5,5’-pirimidino]-2’,4’,6’(1’H, 3’H)-triona
Figure img0046
[0831] Material de partida: 6-[(2R, 6S)-2,6-dimetilmorfolin-4-il]-7- fluoro-3- (piperidin-1-il)-1,2-benzisoxazol-5-carbaldeído (Intermediário 561) MS (ES) MH+: 472 para C23H26FN5O5 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ: 0,9 (d, 3H), 1,1 (d, 3H), 1,6 (bs, 6H), 2,9 (d, 1 H), 3,0 (t, 1 H), 3,35 (bs, 4H), 3,5(d, 1 H), 3,7 (m, 1 H), 3,8 (m, 1 H), 3,9 (d, 1 H), 4,05 (d, 1 H), 7,1 (d, 1 H). Exemplo 22 (2R, 4S, 4aS)-rel-11-fluoro-2,4-dimetil-8-(morfolin-4-il)- 1,2,4,4a-tetra-hidro-2’H,6H-espiro[isoxazolo[4,5-g][1,4]oxazino[4,3- a]quinolino-5,5’-pirimidino]-2’,4’,6’(1’H, 3’H)-triona
Figure img0047
[0832] Material de partida: 6-[(2R, 6S)-2,6-dimetilmorfolin-4-il]-7- fluoro-3- (morfolin-4-il)-1,2-benzisoxazol-5-carbaldeído (Intermediário 562) MS (ES) MH+: 474 para C22H24FN5O6 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ: 0,9 (d, 3H), 1,1 (d, 3H), 2,9 (d, 1 H), 3,1 (t, 1 H), 3,4 (bs, 5H), 3,45 (d, 1 H), 3,7 (m, 1 H), 3,75 (bs, 4H), 3,9 (d, 1 H), 4,1 (d, 1 H), 7,4 (s, 1 H), 11,5 (s, 1 H), 11,9 (s, 1 H). Exemplo 23 (2R, 4S, 4aS)-rel-8-(dietilamino)-11-fluoro-2,4-dimetil- 1,2,4,4a-tetra- hidro-2’H,6H-espiro[isoxazolo[4,5-g][1,4]oxazino[4,3- a]quinolino-5,5‘- pirimidino]-2’,4’,6’(1’H, 3’H)-triona
Figure img0048
[0833] Material dimetilmorfolin-4-il] (Intermediário 563) MS (ES) MH+: 460 para C22H26FN5O5 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ: 0,9 (d, 3H), 1,1 (m, 9H), 2,9 (d, 1 H), 3,1 (t, 1 H), 3,3 - 3,45 (m, 4H), 3,5 (d, 1 H), 3,6 (d, 1 H), 3,7 (m, 1 H), 3,9 (d, 1 H), 4,1(d, 1 H), 7,2 (s, 1 H), 11,5 (s, 1 H), 11,8 (s, 1 H). Exemplo 24 (2R,4S,4aS)-rel-8-(dimetilamino)-11-fluoro-2,4-dimetil- 1,2,4,4a-tetra- hidro-2’H,6H-espiro[isoxazolo[4,5-g][1,4]oxazino[4,3- a]quinolino-5,5’-pirimidino]-2’,4’,6’(1’H, 3’H)-triona
Figure img0049
[0834] Material de partida: 3-(dimetilamino)-6-[(2R, 6S)-2,6- dimetilmorfolin-4-il]-7-fluoro-1,2-benzisoxazol-5-carbaldeído (Intermediário 564) MS (ES) MH+: 432 para C20H22FN5O5 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ: 0,9 (d, 3H), 1,1 (d, 3H), 2,95 (d, 1 H), 3,0 (s, 6H), 3,05 (s, 1 H), 3,5 (d, 1 H), 3,6 (d, 1 H), 3,7 (m, 1 H), 3,9 (d, 1 H), 4,1 (d, 1 H), 7,4 (s, 1 H), 11,5 (s, 1 H), 11,85 (s, 1 H). Exemplo 25 (2R, 4S, 4aS)-rel-11-fluoro-2,4-dimetil-8-(pirrolidin-1-il)- 1,2,4,4a-tetra- hidro-2’H,6H-espiro[isoxazolo[4,5-g][1,4]oxazino[4,3- a]quinolino-5,5’- pirimidino]-2’,4’,6’(1’H, 3’H)-triona
Figure img0050
[0835] Material de partida: 6-[(2R, 6S)-2,6-dimetilmorfolin-4-il]-7- fluoro-3-(pirrolidin-1-il)-1,2- benzisoxazol-5-carbaldeído (Intermediário 565) MS (ES) MH+: 458 para C22H24FN5O5 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ: 0,9 (d, 3H), 1,1 (d, 3H), 1,9 (t, 4H), 2,9 (d, 1 H), 3,0 (t, 1 H), 3,65 (m, 5H), 3,7 (d, 1 H), 3,8 (m, 1 H), 3,9 (d, 1 H), 4,1 (d, 1 H), 7,3 (s, 1 H), 11,5 (s, 1 H), 11,8 (s, 1 H). Exemplo 26 (2R, 4S, 4aS)-rel-8-(azepan-1-il)-11-fluoro-2,4-dimetil- 1,2,4,4a-tetraidro-2’H,6H-espiro[isoxazolo[4,5-g][1,4]oxazino[4,3- a]quinolino-5,5’-pirimidino]-2’,4’,6’(1’H,3’H)-triona
Figure img0051
[0836] Material dimetilmorfolin-4-il] (Intermediário 566) MS (ES) MH+: 486 para C24H28FN5O5 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ: 0,9 (d, 3H), 1,1 (d, 3H), 1,5 (bs, 4H), 1,7(bs, 4H), 2,95 (d, 1 H), 3,0 (s, 1 H), 3,5 (m, 5H), 3,7 (d, 1 H), 3,8 (m, 1 H), 3,9 (d, 1 H), 4,1(d, 1 H), 7,3 (s, 1 H), 11,5 (s, 1 H), 11,8 (s, 1 H). Exemplo 27 (2R, 4S, 4aS)-rel-11-fluoro-2,4-dimetil-8-[5-metil-3- (trifluorometil)-IH-pirazol-1-il]-1,2,4,4a-tetraidro-2’H,6H- espiro[isoxazolo[4,5-g][1,4] -oxazino[4,3-a]quinolino-5,5’-pirimidina- 2’,4’,6’(1’H, 3’H)-triona
Figure img0052
[0837] Material de partida: 6-[(2R, 6S)-2,6-dimetilmorfolin-4-il]-7- fluoro-3-[5- metil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]-1,2-benzisoxazol-5- carbaldeído (Intermediário 567) MS (ES) MH+: 537 para C23H20F4N6O5 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ: 0,9 (d, 3H), 1,1 (d, 3H), 2,6(s, 3H), 2,9 (d, 1 H), 3,1 (t, 1 H), 3,6 - 3,8 (m, 3H), 4,0 (d, 1 H), 4,1(d, 1 H), 7,0 (s, 1 H), 7,5 (s, 1 H), 11,5 (br, 2H). Exemplo 28 N-{1-[(2R, 4S, 4aS)-rel-11-fluoro-2,4-dimetil-2’,4’,6’-trioxo- 1,1’,2,3’,4,4’,4a,6’-octaidro-2’H,6H-espiror1,4-oxazino[4,3- a][1,2]oxazolo[4,5-g] -quinolino-5,5’-pirimidin1 - 8-il]-1H-pirazol-3- il}acetamida
Figure img0053
[0838] Material de partida: N-[1-[6-[(2S, 6R)-2,6-dimetilmorfolin-4- il]-7-fluoro -5-formil-1,2-benzoxazol-3-il]pirazol-3-il]acetamida (Intermediário 568) MS (ES) MH+: 512 para C23H22FN7O6 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ: 0,9 (d, 3H), 1,1 (d, 3H), 2,1 (s, 3H), 3,0 (d, 1 H), 3,1 (t, 1 H), 3,5 (d, 1 H), 3,7 (m, 1 H), 3,8 (m, 1 H), 4,0 (d, 1 H), 4,1 (d, 1 H), 7,0 (d, 1 H), 7,6 (s, 1 H), 8,4 (d, 1 H), 10,85 (s, 1 H), 11,5 (bs, 1 H), 11,9 (bs, 1 H). Exemplo 29 (2R, 4S, 4aS)-rel-11-fluoro-2,4-dimetil-8-[3-(trifluorometil)- 1H-pirazol-1-il]-1,2,4,4a-tetraidro-2’H,6H-espiro[isoxazolo[4,5- g][1,4]oxazino[4,3- a]quinolino-5,5’-pirimidino]- 2’,4’,6’(1’H, 3’H)-triona
Figure img0054
[0839] Material de partida: 6-[(2R, 6S)-2,6-dimetilmorfolin-4-il]-7- fluoro-3-[3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]-1,2-benzisoxazol-5- carbaldeído (Intermediário 569) MS (ES) MH+: 523 para C22H18F4N6O5 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ: 0,9 (d, 3H), 1,1 (d, 3H), 2,9 (d, 2H), 3,1 (t, 1 H), 3,6 (m, 1 H), 3,8 (m, 1 H), 4,0 (d, 1 H), 4,1 (d, 1 H), 7,2 (d, 1 H), 7,55 (s, 1 H), 8,8 (d, 1 H), 11,5 (s, 1 H), 11,9 (s, 1 H). Exemplo 30 (2R, 4S, 4aS)-rel-8-[3-(difluorometil)-5-metil-1H-pirazol-1-il]- 11-fluoro -2,4-dimetil-1,2,4,4a-tetraidro-2’H,6H-espiro[isoxazolo[4,5- g][1,4]- oxazino[4,3-a]quinolino-5,5’-pirimidino]- 2’,4’,6’(1’H, 3’H)-triona
Figure img0055
[0840] Material de partida: 3-[3-(difluorometil)-1H-pirazol-1-il]-6- [(2R, 6S)-2,6 -dimetilmorfolin-4-il]-7-fluoro-1,2-benzisoxazol-5- carbaldeído (Intermediário 570) MS (ES) MH+: MS (ES) MH+: 519 para C23H21F3N6O5 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ: 0,9 (d, 3H), 1,1 (d, 3H), 2,6 (s, 3H), 2,9 (d, 2H), 3,1 (t, 1 H), 3,6 (m, 1 H), 3,8 (m,1H), 4,0 (d, 1 H), 4,1 (d, 1 H), 6,8 (s, 1 H), 7,1 (t, 1 H), 7,6 (s, 1 H), 11,5 (s, 1 H), 11,9 (s, 1 H). Exemplo 31 (2R, 4S, 4aS)-rel-11-fluoro-2,4-dimetil-8-(propilamino)- 1,2,4,4a-tetra- hidro-2’H,6H-espiro[1,4-oxazino[4,3-a][1,2]oxazolo[4,5- g]quinolino-5,5’-pirimidino]-2’,4’,6’(1’H, 3’H)-triona
Figure img0056
[0841] Material de partida: 6-[(2R, 6S)-2,6-dimetilmorfolin-4-il]-7- fluoro-3-(propilamino)-1,2-benzoxazol-5-carbaldeído (Intermediário 571) MS (ES) MH+: 446 para C21H24FN5O5 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ: 0,9 (d, 6H), 1,1 (d, 3H), 1,6 (t, 2H), 2,9 (d, 1 H), 3,0 (m, 1 H), 3,3 (m, 2H), 3,55 (d, 1 H), 3,65 (m, 1 H), 3,7 (m, 1 H), 3,9 (d, 1 H), 4,0 (d, 1 H), 6,8 (m, 1 H), 7,1 (s, 1 H), 11,45 (bs, 1 H), 11,8 (bs, 1 H). Exemplo 32 (2R, 4S, 4aS)-rel-8-[benzil(metil)amino]-11-fluoro-2,4- dimetil-1,2,4,4a-tetraidro-2’H,6H-espiro[1,4-oxazino[4,3- a][1,2]oxazolo[4,5-g]quinolino -5,5’-pirimidino]-2’,4’,6’(1’H, 3’H)-triona
Figure img0057
[0842] Material de partida: 3-[benzil(metil)amino]-6-[(2R, 6S)-2,6- dimetil- morfolin-4-il]-7-fluoro-1,2-benzoxazol-5-carbaldeído (Intermediário 572) MS (ES) MH+: 508,3 para C26H26FN5O5 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ: 0,9 (d, 3H), 1,1 (d, 3H), 2,9 (d, 1 H), 3,0 (s, 3H), 3,1 (m, 1 H), 3,5 (d, 1 H), 3,7 (m, 1 H), 3,8 (m, 1 H), 3,9 (d, 1 H), 4,1 (d, 1 H), 4,6 (d, 1 H), 4,7 (d, 1 H), 7,2 - 7,35 (m, 5H), 11,5 (s, 1 H), 11,8 (s, 1 H). Exemplo 33 3-amino-1-[(2R, 4S, 4aS)-rel-11-fluoro-2,4-dimetil-2’,4’,6’- trioxo-1,1’,2,3’,4,4’,4a,6’-octaidro-2’H,6H-espiro[1,4-oxazino[4,3- a][1,2]oxazolo- [4,5-g]quinolino-5,5’-pirimidin]-8-il]-1 H-pirazol-4-carbonitrila
Figure img0058
[0843] Material de partida: 3-amino-1-{6-[(2R, 6S)-2,6- dimetilmorfolin-4-il]-7- fluoro-5-formil-1,2-benzoxazol-3-il}-1H-pirazol-4- carbonitrila (Intermediário 548). MS (ES) MH+: 495 para C22H19FN8O5 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ: 0,9 (d, 3H), 1,1 (d, 3H), 2,9 (d, 1 H), 3,1 (m, 1 H), 3,6 (d, 1 H), 3,7 (m, 1 H), 3,8 (m, 1 H), 4,0 (d, 1 H), 4,1 (d, 1 H), 6,25 (s, 2H), 7,55 (s, 1 H), 9,0 (s, 1 H), 11,5 (bs, 1 H), 11,9 (bs, 1 H). Exemplo 34 (2R, 4S, 4aS)-rel-11-fluoro-2,4-dimetil-8-[4-(pirimidin-4-il)- 1 H-pirazol-1-il]-1,2,4,4a-tetraidro-2’H,6H-espiro[1,4-oxazino[4,3- a][1,2]oxazolo -[4,5-g]quinolino-5,5’-pirimidino]- 2’,4’,6’(1’H, 3’H)-triona
Figure img0059
[0844] Material de partida: 6-[(2R, 6S)-2,6-dimetilmorfolin-4-il]-7- fluoro-3-[4- (pirimidin-4-il)-1Hpirazol-1-il]-1,2-benzoxazol-5-carbaldeído (Intermediário 549) MS (ES) MH+: 533,5 para C25H21FN8O5 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ: 0,9 (d, 3H), 1,1 (d, 3H), 2,9 (d, 1 H), 3,15 (t, 1 H), 3,7 (m, 1 H), 3,8 (m, 2H), 4,0 (d, 1 H), 4,1 (d, 1 H), 7,7 (s, 1 H), 8,0 (s, 1 H), 8,7 (s, 1 H), 8,9 (d, 1 H), 9,2 (s, 1 H), 9,3 (s, 1 H), 11,5 (s, 1 H), 11,9 (s, 1 H). Exemplo 35 (2R, 4S, 4aS)-rel-11-fluoro-2,4-dimetil-8-[4-(pirazin-2-il)-1H- pirazol-1-il]-1,2,4,4a-tetraidro-2’H,6H-espiro[1,4-oxazino[4,3- a][1,2]oxazolo[4,5-g]quinolino-5,5’-pirimidino]-2’,4’,6’(1’H, 3’H)-triona
Figure img0060
[0845] Material de partida: 6-[(2R, 6S)-2,6-dimetilmorfolin-4-il]-7- fluoro-3-[4- (pirazin-2-il)-1H-pirazol-1-il]-1,2-benzoxazol-5-carbaldeído (Intermediário 550) MS (ES) MH+: 533,5 para C25H21FN8O5 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ: 0,9 (d, 3H), 1,1 (d, 3H), 2,9 (d, 1 H), 3,15 (t, 1 H), 3,7 (m, 1 H), 3,8 (m, 2H), 4,0 (d, 1 H), 4,1 (d, 1 H), 7,7 (s, 1 H), 8,0 (s, 1 H), 8,7 (s, 1 H), 8,9 (d, 1 H), 9,2 (s, 1 H), 9,3 (s, 1 H), 11,5 (s, 1 H), 11,9 (s, 1 H). Exemplo 36 (2R,4S,4aS)-rel-11-fluoro-8-(4-iodo-1H-pirazol-1-il)-2,4- dimetil-1,2,4,4a-tetraidro-2’H,6H-espiro[1,4-oxazino[4,3- a][1,2]oxazolo[4,5- g]quinolino-5,5’-pirimidino]-2’,4’,6’(1’H, 3’H)-triona
Figure img0061
[0846] Material de partida: 6-[(2R, 6S)-2,6-dimetilmorfolin-4-il]-7- fluoro-3-(4- iodo-1H-pirazol-1-il)-1,2-benzoxazol-5-carbaldeído (Intermediário 551) MS (ES) MH+: 529,5 para C21H18FIN6O5; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ: 0,9 (d, 3H), 1,15 (d, 3H), 2,9 (d, 1 H), 3,1 (t, 1 H), 3,7 (m, 1 H), 3,8 (m, 2H), 4,0 (d, 1 H), 4,1 (d, 1 H), 7,6 (s, 1 H), 8,1 (s, 1 H), 8,7 (s, 1 H), 11,5 (s, 1 H), 11,9 (s, 1 H). Exemplo 37 1-[(2R, 4S, 4aS)-rel-11-fluoro-2,4-dimetil-2’,4’,6’-trioxo- 1,1’,2,3’,4,4’,4a,6’-octaidro-2’H,6H-espiro[1,4-oxazino[4,3- a][1,2]oxazolo[4,5-g]-quinolino-5,5’-pirimidin]-8-il]-1H-pirazol-4- carboxilato de etila
Figure img0062
[0847] Material de partida: 1-{6-[(2R, 6S)-2,6-dimetilmorfolin-4-il]-7- fluoro-5- formil-1,2-benzoxazol-3-il}-1H-pirazol-4-carboxilato de etila (Intermediário 552) MS (ES) MH+: 527,4 para C24H23FN6O7; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ: 0,7 (d, 3H), 0,9 (d, 3H), 2,6 (d, 1 H), 2,8 (m, 1 H), 3,0 (d, 1 H), 3,6 (m, 1 H), 3,8 (d, 1 H), 3,9 (d, 1 H), 7,8 (s, 1 H), 8,0 (s, 1 H), 9,1 (s, 1 H), 8,7 (s, 1 H), 11,6 (s, 1 H), 11,9 (s, 2H). 292 Exemplo 38 (2R, 4S, 4aS)-rel-11-cloro-2,4-dimetil-8-(piridin-2-il)- 1,2,4,4a-tetraidro- 2’H,6H-espiro[1,4-oxazino[4,3-a][1,2]oxazolo[4,5- g]quinolino-5,5’-pirimidino]-2’,4’,6’(1’H, 3’H)-triona
Figure img0063
[0848] Material de partida: 7-cloro-6-[(2R, 6S)-2,6-dimetilmorfolin- 4-il]-3- (piridin-2-il)-1,2-benzoxazol-5-carbaldeído (Intermediário 376) MS (ES) MH+: 482 para C23H20ClN5O5 1H RMN (400 MHz, DMSO-D6) δ: 0,9 (d, 3H), 1,5 (d, 3H), 2,9 (d, 1 H), 3,08 (t, 1 H), 3,7 (m, 1 H), 3,8 (d, 1 H), 4,0 (m, 2H), 4,5 (d, 1 H), 7,6 (q, 1 H), 7,95 (s, 1 H), 8,0 (m, 1 H), 8,1 (d, 1 H), 8,8 (s, 1 H), 11,5 (s, 1 H), 11,8 (s,1 H). Exemplo 39 (2R, 4S, 4aS)-rel-11-cloro-8-ciclopropil-2,4-dimetil-1,2,4,4a- tetraidro-2’H,6H-espiro[1,4-oxazino[4,3-a][1,2]oxazolo[4,5-g]quinolino- 5,5’-pirimidino]-2’,4’,6’(1’H, 3’H)-triona
Figure img0064
[0849] Material de partida: 7-cloro-3-ciclopropil-6-[(2R, 6S)-2,6- dimetil- morfolin-4-il]-1,2-benzoxazol-5-carbaldeído (Intermediário 377) MS (ES) MH+: 445,0 para C21H21ClN4O5; 1H RMN (400 MHz, DMSO-D6) δ: 0,9 (d, 3H), 1,0 (m, 1 H), 1,1 (m, 3H), 1,15 (d, 3H), 2,2 (m, 1 H), 3,0 (m, 2H), 3,5 (d, 1 H), 3,6 (m, 1 H), 4,0 (m, 2H), 4,4 (d, 1 H), 7,3 (s, 1 H), 11,45 (s, 1 H), 11,8 (s, 1 H). Exemplo 40 (2R, 4S, 4aS)-rel-11-cloro-2,4-dimetil-8-(6-metilpiridin-3-il)- 1,2,4,4a- tetraidro-2’H,6H-espiro[1,4-oxazino[4,3-a][1,2]oxazolo[4,5- g]quinolino 5,5’-pirimidino]-2’,4’,6’(1’H, 3’H)-triona(isolada como o sal de TFA da purificação da HPLC de fase reversa)
Figure img0065
[0850] Material de partida: 7-cloro-6-[(2R, 6S)-2,6-dimetilmorfolin- 4-il]-3-(6- metilpiridin-3-il)-1,2-benzoxazol-5 -carbaldeído (Intermediário 378) MS (ES) MH+: 496 para C24H22ClN5O5 1H RMN (400 MHz, DMSO-D6) δ: 0,9 (d,3H), 1,1 (d, 3H), 2,6 (s, 3H), 3,1 (m, 2H), 3,6 (d, 1 H), 3,7 (m, 1 H), 3,95 (m, 1 H), 4,0 (m, 1 H), 4,5 (d, 1 H), 7,5 (d, 1 H), 7,7 (s, 1 H), 8,2 (dd, 1 H), 9,0 (d, 1 H), 11,5 (s, 1 H), 11,9 (s, 1 H) Exemplo 41 (2R, 4S, 4aS)-rel-11-cloro-2,4-dimetil-8-(1,3-tiazol-5-il)- 1,2,4,4a-tetra- hidro-2’H,6H-espiro[1,4-oxazino [4,3-a][1,2]oxazolo[4,5- g]quinolino-5,5’-pirimidino]-2’,4’,6’(1’H, 3’H)-triona
Figure img0066
[0851] Material de partida: 7-cloro-6-[(2R, 6S)-2,6-dimetilmorfolin- 4-il]-3-(1,3- tiazol-5-il)-7,7adiidro-1,2-benzoxazol-5 -carbaldeído (Intermediário 379) MS (ES) MH+: 488,0 para C21H18ClN5O5S; 1H RMN (400 MHz, DMSO-D6) δ: 0,9 (d, 3H), 1,1 (d, 3H), 3,0 (m, 2H), 3,6 (d, 1 H), 3,7 (m, 1 H), 4,0 (m, 1 H), 4,5 (d, 1 H), 4,5 (d, 1 H), 7,9 (s, 1 H), 8,7 (s, 1 H), 9,4 (s, 1 H), 11,5 (s, 1 H),11,9 (s, 1 H). Exemplo 42 (2R, 4S, 4aS)-rel-11-cloro-2,4-dimetil-8-(pirimidin-2-il)- 1,2,4,4a-tetra- hidro-2’H,6H-espiro[1,4-oxazino[4,3-a][1,2]oxazolo[4,5- g]quinolino- 5,5’-pirimidino]-2’,4’,6’(1’H, 3’H)-triona
Figure img0067
[0852] Material de partida: 7-cloro-6-[(2R, 6S)-2,6-dimetilmorfolin- 4-il]-3- (pirimidin-2-il)-1,2-benzoxazol-5-carbaldeído (Intermediário 380) MS (ES) MH+: 483 para C22H19ClN6O5 1H RMN (400 MHz, DMSO-D6) δ: 0,9 (d, 3H), 1,1 (d, 3H), 3,0 (m, 2H), 3,7(m, 1 H), 3,75 (d, 1 H), 4,0 (m, 2H), 4,5 (d, 1 H), 7,7 (t, 1 H), 7,9 (s, 1 H), 9,0 (m, 2H), 11,5 (s, 1 H), 11,8 (s,1H). Exemplo 43 (2R, 4S, 4aS)-rel-11-cloro-2,4-dimetil-8-(pirimidin-4-il)- 1,2,4,4a-tetra- hidro-2’H,6H-espiro[1,4-oxazino[4,3-a][1,2]oxazolo[4,5- g]quinolino- 5,5’-pirimidino]-2’,4’,6’(1’H, 3’H)-triona
Figure img0068
[0853] Material de partida: 7-cloro-6-[(2R, 6S)-2,6-dimetilmorfolin- 4-il]-3- (pirimidin-4-il)-1,2-benzoxazol-5-carbaldeído (Intermediário 381) MS (ES) MH+: 483 para C22H19ClN6O5 1H RMN (400 MHz, DMSO-D6) δ 0,9 (d, 3H), 1,2 (d, 3H), 3,0 (d, 1 H), 3,1 (m, 1 H), 3,7 (m, 1 H), 3,8 (d, 1 H), 4,0 (m, 2H), 4,5 (d, 1 H), 7,95 (s, 1 H), 8,2 (dd, 1 H), 9,0 (d, 1 H), 9,4 (d, 1 H), 11,5 (s, 1 H), 11,85 (s,1H). Exemplo 44 (2R, 4S, 4aS)-rel-11-cloro-2,4-dimetil-8-(pirimidin-5-il)- 1,2,4,4a-tetra- hidro-2’H,6H-espiro[1,4-oxazino[4,3-a][1,2]oxazolo[4,5- g]quinolino- 5,5’-pirimidino]-2’,4’,6’(1’H, 3’H)-triona
Figure img0069
[0854] Material de partida: 7-cloro-6-[(2R, 6S)-2,6-dimetilmorfolin- 4-il]-3- (pirimidin-5-il)-1,2-benzoxazol-5-carbaldeído (Intermediário 382) MS (ES) MH+: 483 para C22H19ClN6O5 1H RMN (400 MHz, DMSO-D6) δ 0,9 (d, 3H), 1,1 (d, 3H), 3,05 (m, 2H), 3,7 (d, 1 H), 3,72 (t, 1 H), 3,9 (t, 1 H), 4,0 (d, 1 H), 4,5 d, 1 H), 7,79 (s, 1 H), 9,3 (s, 1 H), 9,4 (s, 1 H), 11,3 (s, 1 H). Exemplo 45 (2R, 4S, 4aS)-rel-11-cloro-2,4-dimetil-8-(piridazin-4-il)- 1,2,4,4a-tetra- hidro-2’H,6H-espiro[1,4-oxazino[4,3-a][1,2]oxazolo[4,5- g]quinolino- 5,5’-pirimidino]-2’,4’,6’(1’H, 3’H)-triona
Figure img0070
[0855] Material de partida: 7-cloro-6-[(2R, 6S)-2,6-dimetilmorfolin- 4-il]-3- (piridazin-4-il)-1,2-benzoxazol-5-carbaldeído (Intermediário 383) MS (ES) MH+: 483 para C22H19ClN6O5 1H RMN (400 MHz, DMSO-D6) δ 0,9 (d, 3H), 1,2 (d, 3H), 3,1 (m, 1 H), 3,6 (d, 1 H), 3,7 (m, 1 H), 4,0 (m, 1 H), 4,05 (d, 1 H), 4,5 (d, 1 H), 7,85 (s, 1 H), 8,2 (dd, 1 H), 9,5 (d, 1 H), 9,75 (s, 1 H), 11,5 (s, 1 H), 11,9 (s, 1 H). Exemplo 46 (2R, 4S, 4aS)-rel-11-cloro-2,4-dimetil-8-(piridin-4-il)- 1,2,4,4a-tetraidro-2’H,6H-espiro[1,4-oxazino[4,3-a][1,2]oxazolo[4,5- g]quinolino-5,5’-pirímidino]-2’,4’,6’(1’H, 3’H)-triona
Figure img0071
[0856] Material de partida: 7-cloro-6-[(2R, 6S)-2,6-dimetilmorfolin- 4-il]-3- (piridin-4-il)-1,2-benzoxazol-5-carbaldeído (Intermediário 384) MS (ES) MH+: 482 para C23H20ClN5O5; 1H RMN (400 MHz, DMSO-D6) δ: 0,9 (d, 3H), 1,1 (d, 3H), 3,1(m, 2H), 3,6 (m, 1 H), 3,9 (m, 1 H), 4,0 (d, 1 H), 4,5 (d, 1 H) 7,75 (s, 1 H), 7,9 (d, 2H), 8,8 (bs, 2H), 11,5 (s, 1 H), 11,9 (s, 1 H) Exemplo 47 (2R, 4S, 4aS)-rel-11-cloro-2,4-dimetil-8-(piridin-3-il)- 1,2,4,4a-tetraidro-2’H,6H-espiro[1 - 4-oxazino[4,3-a][1,2]oxazolo[4,5- g]quinolino-5,5’-pirímidino]-2’,4’,6’(1’H, 3’H)-triona (isolada como o sal de TFA da purificação da HPLC de fase reversa)
Figure img0072
[0857] Material de partida: 7-cloro-6-[(2R, 6S)-2,6-dimetilmorfolin- 4-il]-3-(piridin-3-il)-1,2-benzoxazol-5-carbaldeído (Intermediário 385) MS (ES) MH+: 482 para C23H20ClN5O5 1H RMN (400 MHz, DMSO-D6) δ: 0,9 (d, 3H), 1,1 (d, 3H), 3,0 (m, 2H), 3,6 (m, 1 H), 3,7 (m, 1 H), 4,0 (m, 2H), 4,5 (d, 1 H), 7,6 (t, 1 H), 7,7 (s, 1 H), 8,3 (d, 1 H), 8,8 (s, 1 H), 9,1 (s, 1 H), 11,5 (s, 1 H), 11,9 (s, 1 H). Exemplo 48 (2R, 4S, 4aS)-rel-11-cloro-2,4-dimetil-8-(1,3-tiazol-2-il)- 1,2,4,4a-tetra- hidro-2’H,6H-espiro[1,4-oxazino[4,3-a][1,2]oxazolo[4,5- g]quinolino-5,5’-pirimidino]-2’,4’,6’(1’H, 3’H)-triona
Figure img0073
[0858] Material de partida: 7-cloro-6-[(2R, 6S)-2,6-dimetilmorfolin-4- il]-3-(1,3- tiazol-2-il)-1,2-benzoxazol-5-carbaldeído (Intermediário 386) MS (ES) MH+: 488 para C21H18ClN5O5S; 1H RMN (400 MHz, DMSO-D6) δ: 0,9 (d, 3H), 1,1 (d, 3H), 3,0 (d, 1 H), 3,1 (m, 1 H), 3,7 (m, 1 H), 3,8 (d, 1 H), 4,0(m, 1 H), 4,5 (d, 1 H), 7,8 (s, 1 H), 8,1 (d, 1 H), 8,2 (d, 1 H), 11,5 (s, 1 H), 11,8 (s, 1 H). Exemplo 49 (2R, 4S, 4aS)-rel-11-cloro-8-(metoximetil)-2,4-dimetil- 1,2,4,4a-tetra- hidro-2’H,6H-espiro[1,4-oxazino[4,3-a][1,2]oxazolo[4,5- g]quinolino-5,5’-pirimidino]-2’,4’,6’(1’H, 3’H)-triona
Figure img0074
[0859] Material de partida: 7-cloro-6-[(2R, 6S)-2,6-dimetilmorfolin- 4-il]-3- (metoximetil)-1,2-benzoxazol-5-carbaldeído (Intermediário 388) MS (ES) MH+: 449 para C20H21ClN4O6 1H RMN (400 MHz, DMSO-D6) δ: 0,9 (d, 3H), 1,1 (d, 3H), 2,95 - 3,1 (m, 2H), 3,3 (s, 3H), 3,6 - 3,7 (m, 2H), 3,9 - 4,0 (m, 2H), 4,5 (d, 1 H), 4,7 (s, 2H), 7,3 (s, 1 H), 11,4 (s, 1 H), 11,8 (s, 1 H). Exemplo 50 (2R,4S,4aS)-rel-11 -fluoro-2,4-dimetil-8- [metil(propil)amino]-1,2,4,4a- tetraidro-2’H,6H-espiro[1,4-oxazino[4,3- a][1,2]oxazolo[4,5-g]quinolino -5,5’-pirimidino]-2’,4’,6’(1’H, 3’H)triona
Figure img0075
[0860] Material de partida: 6-[(2R, 6S)-2,6-dimetilmorfolin-4-il]-7- fluoro-3- [metil(propil)amino]-1,2-benzoxazol-5-carbaldeído (Intermediário 573) MS (ES) MH+: 460 para C22H26FN5O5 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ: 0,9 (d, 6H), 1,1 (d, 3H), 1,6 (t, 2H), 2,9 (d, 1 H), 3,0 (m, 5H), 3,3 (s, 1 H), 3,55 (d, 1 H), 3,65 (m, 1 H), 3,7 (m, 1 H), 3,9 (d, 1 H), 4,0 (d, 1 H), 7,3 (s, 1 H), 11,5 (bs, 1 H), 11,8 (bs, 1 H). Exemplo 51 (2R, 4S, 4aS)-rel-11-fluoro-8-metóxi-2,4-dimetil-1,2,4,4a- tetraidro-2’H,6H-espiro[1,4-oxazino[4,3-a][1,2]oxazolo[4,5-g]quinolino- 5,5’-pirimidino]-2’,4’,6’(1’H, 3’H)-triona
Figure img0076
[0861] Material de partida: 6-[(2R, 6S)-2,6-Dimetilmorfolin-4-il]-7- fluoro-3-metóxi-1,2- benzisoxazol-5-carbaldeído (Intermediário 557) MS (ES) MH+: 419 para C19H19FN4O6 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ: 0,9 (d, 3H), 1,2 (d, 3H), 2,9 (d, 1 H), 3,1 (t, 1 H), 3,6 (d, 1 H), 3,7 (m, 1 H), 3,8 (m, 1 H), 3,9 (d, 1 H), 4,0 (s, 3H), 4,1(d, 1 H), 7,1 (s, 1 H), 11,5 (s, 1 H), 11,9 (s, 1 H). Exemplo 52 (2R, 4S, 4aS)-rel-8-(benzilóxi)-11-fluoro-2,4-dimetil- 1,2,4,4a-tetraidro-2’H,6H-espiro[1,4-oxazino[4,3-a][1,2]oxazolo[4,5- g]quinolino-5,5’-pirimidino]-2’,4’,6’(1’H, 3’H)-triona
Figure img0077
[0862] Material de partida: 3-(benzilóxi)-6-[(2R, 6S)-2,6- dimetilmorfolin-4-il]-7-fluoro-1,2- benzisoxazol-5-carbaldeído (Intermediário 558) MS (ES) MH+: 495 para C25H23FN4O6 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ: 0,9 (d, 3H), 1,2 (d, 3H), 2,9 (d, 1 H), 3,1 (t, 1 H), 3,6 (d, 1 H), 3,7 (m, 1 H), 3,8 (m, 1 H), 3,9 (d, 1 H), 4,0 (s, 1 H), 5,4 (s, 2H), 7,1 (s, 1 H), 7,4 (m, 3H), 7,5 (d, 2H), 11,5 (s, 1 H), 11,85 (s, 1 H). Exemplo 53 (2R, 4S, 4aS)-rel-11-fluoro-2,4-dimetil-8-(1H-1,2,4-triazol-1- il)-1,2,4,4a -tetraidro-2’H,6H-espiro[1,4-oxazino[4,3-a][1,2]oxazolo[4,5- g]quinolino -5,5’-pirimidino]-2’,4’,6’(1’H, 3’H)-triona
Figure img0078
[0863] Material de partida: 6-[(2R, 6S)-2,6-dimetilmorfolin-4-il]-7- fluoro-3- (1H-1,2,4-triazol-1-il)-1,2-benzoxazol-5-carbaldeído (Intermediário 539) MS (ES) MH+: 456 para C20H18FN7O5 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ: 0,9 (d, 3H), 1,1 (d, 3H), 2,9 (d, 1 H), 3,1 (t, 1 H), 3,7 (m, 1 H), 3,8 (m, 2H), 4,0 (d, 1 H), 4,1(d, 1 H), 7,6 (s, 1 H), 8,5 (s, 1 H), 9,4 (s, 1 H), 11,5 (bs, 1 H), 11,9 (bs, 1 H).
[0864] O enantiômero (2R, 4S, 4aS) do Exemplo 53 também foi preparado usando a síntese quiral mostrada abaixo para o Exemplo 53(a): Exemplo 53(a)- (Síntese Quiral) (2R, 4S, 4aS)-11-fluoro- 2,4-dimetil-8-(1H-1,2,4-triazol-1-il)-2,4,4a,6-tetraidro-1H,1’H- espiro[isoxazolo[4,5-g] -[1,4]oxazino[4,3-a]quinolino-5,5’-pirimidino]- 2’,4’,6’(3’H)-triona
Figure img0079
[0865] Uma mistura de 6-((2R, 6R)-2,6-dimetilmorfolino)-7-fluoro- 3-(1H-1,2,4-triazol-1-il)benzo[d]isoxazol-5-carbaldeído (Intermediário 574, 500 mg, 1,45 mmol) e pirimidino-2,4,6(1H, 3H, 5H)-triona (185 mg, 1,45 mmol) em DMSO (6 ml) foi aquecida a 150° C por 2 horas em um reator de microonda. A mistura de reação foi purificada pela Cromatografia de fluido Super Crítico em uma coluna Chiralpac IC com uma fase móvel de MeOH a 35 %, CO2 a 65 % para dar 290 mg do produto como um sólido como o primeiro composto de elução. MS (ES) MH+: 456 para C20H18FN7O5 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ: 0,9 (d, 3H), 1,2 (d, 3H), 2,9 (d, 1 H) 3,1 (t, 1 H), 3,6 - 3,9 (m, 3H), 4. (d, 1 H), 4,1 (d, 1 H), 7,6 (s, 1 H), 8,5 (s, 1 H), 9,4 (s, 1 H), 11,5 (br. s., 1 H), 11,9 (br. s., 1 H). Exemplo 53(b) (2R, 4R, 4aR)-11-fluoro-2,4-dimetil-8-(1H-1,2,4-triazol-1-il)- 2,4,4a,6- tetraidro-1H,1’H-espiro[isoxazolo[4,5-g]-[1,4]oxazino[4,3- a]quinolino-5,5’-pirimidino]-2’,4’,6’(3’H)-triona
Figure img0080
[0866] O diastereômero (2R,4R,4aR) foi produzido como um subproduto da reação descrita para a síntese do Exemplo 53(a). a cromatografia descrita para o Exemplo 53(a) produziu 25 mg do diastereômero (2R,4R,4aR) como o segundo composto de elução. MS (ES) MH+: 456 para C20H18FN7O5 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ: 0,9 (d, 3 H), 1,3 (dd, 3 H), 3,0 - 3,2 (m, 1 H), 3,5 - 3,7 (m, 1 H), 3,7 - 3,8 (m, 1 H), 3,85 (s, 1 H), 3,9 - 4,4 (m, 2 H), 4,0 - 4,2 (m, 1 H), 7,6 (s, 1 H), 8,5 (s, 1 H), 9,4 (s, 1 H), 11,5 (br. s., 1 H), 11,8 (br. s., 1 H.)
[0867] Os Exemplos 54 a 83 foram preparados a partir do material de partida indicado e pirimidino-2,4,6(1H, 3H, 5H)-triona usando um método similar a aquele descrito para a síntese do Exemplo 8: Exemplo 54 (2R, 4S, 4aS)-rel-11-fluoro-2,4-dimetil-8-(3-metil-1H-1,2,4- triazol-1-il)-1,2,4,4a-tetraidro-2’H,6H-espiro[1,4-oxazino[4,3- a][1,2]oxazolo[4,5-g]- quinolino-5,5’-pirimidino]- 2’,4’,6’(1’H, 3’H)- triona
Figure img0081
[0868] Material de partida: 6-[(2R, 6S)-2,6-dimetilmorfolin-4-il]-7- fluoro-3-(3-metil-1H-1,2,4-triazol1-il)-1,2-benzoxazol-5-carbaldeído (Intermediário 540) MS (ES) MH+: 470 para C21H20FN7O5 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ: 0,9 (d, 3H), 1,1 (d, 3H), 2,4 (s, 3H), 2,9 (d, 1 H), 3,1 (t, 1 H), 3,7 (m, 1 H), 3,8 (m, 2H), 4,0 (d, 1 H), 4,1(d, 1 H), 7,6 (s, 1 H), 9,3 (s, 1 H), 11,5 - 11,9 (bs, 2H). Exemplo 55 1-[(2R, 4S, 4aS)-rel-11-fluoro-2,4-dimetil-2’,4’,6’-trioxo- 1,1’,2,3’,4,4’,4a,6’-octaidro-2’H,6H-espiro[1,4-oxazino[4,3-a][1,2]oxa- zolo[4,5-g]quinolino-5,5’-pirimidinl-8-il]-1H-1,2,4-triazol-3-carbonitrila
Figure img0082
[0869] Material de partida: 1-{6-[(2R, 6S)-2,6-dimetilmorfolin-4-il]-7- fluoro-5- formil-1,2-benzoxazol-3-il}-1H-1,2,4-triazol-3-carbonitrila Intermediário 541) MS (ES) MH-: 479 para C21H17FN8O5 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ: 0,9 (d, 3H), 1,15 (d, 3H), 2,9 (d, 1 H), 3,2 (t, 1 H), 3,7 (m, 1 H), 3,9 (m, 2H), 4,0 (d, 1 H), 4,1(d, 1 H), 7,6 (s, 1 H), 9,8 (s, 1 H), 11,5 (s, 1 H), 11,9 (s, 1 H). Exemplo 56 (2R, 4S, 4aS)-rel-11-fluoro-2,4-dimetil-8-(2H-1,2,3-triazol-2- il)-1,2,4,4a -tetraidro-2’H,6H-espiro[1,4-oxazino[4,3-a][1,2]oxazolo[4,5- g]quinolino -5,5’-pirimidino]-2’,4’,6’(1’H, 3’H)-triona
Figure img0083
[0870] Material de partida: 6-[(2R, 6S)-2,6-dimetilmorfolin-4-il]-7- fluoro-3- (1H-1,2,3-triazol-2-il)-1,2-benzoxazol-5-carbaldeído (Intermediário 543), como parte de uma mistura que inclui 6-[(2R, 6S)- 2,6- dimetilmorfolin-4-il]-7-fluoro-3-(1H-1,2,3-triazol-1-il)-1,2- benzoxazol-5-carbaldeído (Intermediário 542) MS (ES) MH+: 456 para C20H18FN7O5 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ: 0,9 (d, 3H), 1,15 (d, 3H), 2,9 (d, 1 H), 3,1 (m, 1 H), 3,7 (m, 1 H), 3,8 (m, 2H), 4,0(d, 1 H), 4,1(d, 1 H), 7,7 (s, 1 H), 8,4 (s, 2H), 11,6 (bs, 2H). Exemplo 57 (2R, 4S, 4aS)-rel-11-fluoro-2,4-dimetil-8-(1H-1,2,3-triazol-1- il)-1,2,4,4a -tetraidro-2’H,6H-espiro[1,4-oxazino[4,3-a][1,2]oxazolo[4,5- g]quinolino -5,5’-pirimidino]-2’,4’,6’(1’H, 3’H)-triona
Figure img0084
[0871] Material de partida: 6-[(2R, 6S)-2,6-dimetilmorfolin-4-il]-7- fluoro-3-(1H -1,2,3-triazol-1-il)-1,2-benzoxazol-5-carbaldeído (Intermediário 542), como parte de uma mistura que inclui 6-[(2R, 6S)- 2,6-dimetilmorfolin-4- il]-7-fluoro-3-(1H-1,2,3-triazol-2-il)-1,2- benzoxazol-5-carbaldeído (Intermediário 543) MS (ES) MH+: 456,5 para C20H18FN7O5 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ: 0,9 (d, 3H), 1,15 (d, 3H), 2,9 (d, 1 H), 3,1 (m, 1 H), 3,7 (m, 1 H), 3,8 (m, 2H), 4,0(d, 1 H), 4,15(d, 1 H), 7,7 (s, 1 H), 8,15 (d, 1 H), 9,0 (s, 1 H), 11,6 (bs, 1 H). Exemplo 58 (2R, 4S, 4aS)-rel-11-fluoro-8-(1H-imidazol-1-il)-2,4-dimetil- 1,2,4,4a- tetraidro-2’H,6H-espiro[1,4-oxazino[4,3-a][1,2]oxazolo[4,5- g]quinolino -5,5’-pirimidino]-2’,4’,6’(1’H, 3’H)-triona
Figure img0085
[0872] Material de partida: 6-[(2R, 6S)-2,6-dimetilmorfolin-4-il]-7- fluoro-3- (1H-imidazol-1-il)-1,2-benzoxazol-5-carbaldeído (Intermediário 544) MS (ES) MH+: 455 para C21H19FN6O5 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ: 0,9 (d, 3H), 1,15 (d, 3H), 3,0 (d, 1 H), 3,2 (t, 1 H), 3,55 (d, 1 H), 3,7 (m, 1 H), 3,8 (m, 1 H), 4,0 (d, 1 H), 4,1 (d, 1 H), 7,3 (s, 1 H), 7,65 (s, 1 H), 7,9 (s, 1 H), 8,5 (s, 1 H), 11,6 (s, 1 H), 11,9 (s, 1 H). Exemplo 59 (2R,4S,4aS)-rel-11-fluoro-2,4-dimetil-8-[4-(trifluorometil)-1H- imidazol-1-il]-1,2,4,4a-tetraidro-2’H,6H-espiro[1,4-oxazino[4,3- a][1,2]oxazolo -[4,5-g]quinolino-5,5’-pirimidino]- 2’,4’,6’(1’H, 3’H)-triona
Figure img0086
[0873] Material de partida: 6-[(2R, 6S)-2,6-dimetilmorfolin-4-il]-7- fluoro-3-[4- (trifluorometil)-1Himidazol-1-il]-1,2-benzoxazol-5- carbaldeído (Intermediário 545) MS (ES) MH+: 523 para C22H18F4N6O5 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ: 0,9 (d, 3H), 1,1 (d, 3H), 3,0 (d, 1 H), 3,1 (t, 1 H), 3,5 (m, 1 H), 3,7 (m, 1 H), 3,8 (m, 1 H), 4,0 (d, 1 H), 4,1 (d, 1 H), 7,6 (d, 1 H), 8,6 (d, 1 H), 8,65 (s, 1 H). Exemplo 60 (2R, 4S, 4aS)-rel-11-fluoro-2,4-dimetil-8-(4-metil-1H-pirazol- 1-il)-1,2,4,4a-tetraidro-2’H,6H-espiro[1,4-oxazino[4,3- a][1,2]oxazolo[4,5-g]- quinolino-5,5’-pirimidino]-2’,4’,6’(1’H, 3’H)- triona
Figure img0087
[0874] Material de partida: 6-[(2R, 6S)-2,6-dimetilmorfolin-4-il]-7- fluoro-3-(4- metil-1H-pirazol-1-il)-1,2-benzoxazol-5-carbaldeído (Intermediário 546) MS (ES) MH+: 469 para C22H21FN6O5 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ: 0,9 (d, 3H), 1,1 (d, 3H), 2,1 (s, 3H), 2,9 (d, 1 H), 3,1 (t, 1 H), 3,7 (m, 2H), 3,8 (m, 1 H), 3,95 (d, 1 H), 4,1 (d, 1 H), 7,7 (s, 1 H), 7,8 (s, 1 H), 8,3 (s, 1 H), 11,5 (s, 1 H), 11,8 (s, 1 H). Exemplo 61 (2R, 4S, 4aS)-rel-8-(4-cloro-1H-pirazol-1-il)-11-fluoro-2,4- dimetil-1,2,4,4a-tetraidro-2’H,6H-espiro[1,4-oxazino[4,3- a][1,2]oxazolo[4,5-g]- quinolino-5,5’-pirimidino]-2’,4’,6’(1’H, 3’H)- triona
Figure img0088
[0875] Material de partida: 3-(4-cloro-1H-pirazol-1-il)-6-[(2R, 6S)- 2,6- dimetilmorfolin-4-il]-7-fluoro-1,2-benzoxazol-5-carbaldeído (Intermediário 547) MS (ES) MH+: 489 para C21H18ClFN6O5 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ: 0,9 (d, 3H), 1,1 (d, 3H), 2,9 (d, 1 H), 3,1 (t, 1 H), 3,7 (m, 1 H), 3,8 (d, 2H), 4,0 (d, 1 H), 4,1 (d, 1 H), 7,6 (s, 1 H), 8,1 (s, 1 H), 8,8 (s, 1 H), 11,5 (s, 1 H), 11,85 (s, 1 H). Exemplo 62 (2R, 4S, 4aS)-rel-11-fluoro-2,4-dimetil-8-(metilsulfanil)- 1,2,4,4a-tetra- hidro-2’H,6H-espiro[1,4-oxazino[4,3-a][1,21oxazolo[4,5- g]quinolino- 5,5’-pirimidino]- 2’,4’,6’(1’H, 3’H)-triona
Figure img0089
[0876] Material de partida: 6-[(2R, 6S)-2,6-dimetilmorfolin-4-il]-7- fluoro-3- (metilsulfanil)-1,2-benzoxazol-5-carbaldeído (Intermediário 553) MS (ES) MH+: 435 para C19H19FN4O5S 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ: 0,9 (d, 3H), 1,1 (d, 3H), 2,7 (s, 3H), 2,9 (d, 1 H), 3,1 (t, 1 H), 3,6 (m, 1 H), 3,7 (m, 1 H), 3,8 (m, 1 H), 4,0 (d, 1 H), 4,1 (d, 1 H), 7,1 (s, 1 H), 11,5 (s, 1 H), 11,9 (s, 1 H). Exemplo 63 (2R, 4S, 4aS)-rel-8-(3,5-dimetil-1H-pirazol-1-il)-11-fluoro- 2,4-dimetil-1,2,4,4a-tetraidro-2’H,6H-espiro[1,4-oxazino[4,3- a][1,2]oxazolo[4,5-g]- quinolino-5,5’-pirimidino]-2’,4’,6’(1’H, 3’H)- t rio na
Figure img0090
[0877] Material de partida: 6-[(2R, 6S)-2,6-dimetilmorfolin-4-il]-3- (3,5-dimetil- 1H-pirazol-1-il)-7-fluoro-1,2-benzoxazol-5-carbaldeído (Intermediário 554) MS (ES) MH+: 483,5 para C23H23FN6O5 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ: 0,9 (d, 3H), 1,1 (d, 3H), 2,25 (s, 3H), 2,5 (s, 3H), 2,9 (d, 1 H), 3,1 (t, 1 H), 3,7 (m, 1 H), 3,8 (m, 2H), 3,95 (d, 1 H), 4,1 (d, 1 H), 6,25 (s, 1 H), 7,6 (s, 1 H), 11,5 (bs, 1 H), 11,9 (bs, 2H). Exemplo 64 (2R, 4S, 4aS)-rel-11-fluoro-2,4-dimetil-8-(1H-pirazol-4-il)- 1,2,4,4a-tetra hidro-2’H,6H-espiro[1,4-oxazino[4,3-a][1,2]oxazolo[4,5- g]quinolino- 5,5’-pirimidino]-2’,4’,6’(1’H, 3’H)-triona
Figure img0091
[0878] Material de partida: 6-[(2R, 6S)-2,6-dimetilmorfolin-4-il]-7- fluoro-3- (1H-pirazol-4-il)-1,2-benzoxazol-5-carbaldeído (Intermediário 555) MS (ES) MH+: 455 para C21H19FN6O5 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ: 0,9 (d, 3H), 1,5 (d, 3H), 2,9 (d, 1 H), 3,1 (t, 1 H), 3,7 (m, 1 H), 3,8 (m, 2H), 4,0 (d, 1 H), 4,1 (d, 1 H), 6,7 (s, 1 H), 7,7 (s, 1 H), 8,0 (s, 1 H), 8,5 (s, 1 H), 11,5 (s, 1 H), 11,8 (s, 2H). Exemplo 65 (2R, 4S, 4aS)-rel-11-fluoro-2,4-dimetil-8-(2-metil-1,3-oxazol- 4-il)-1,2,4,4a-tetraidro-2’H,6H-espiro[1,4-oxazino[4,3- a][1,2]oxazolo[4,5-g]quinolino-5,5’-pirímidino]-2’,4’,6’(1’H, 3’H)-triona
Figure img0092
[0879] Material de partida: 6-[(2R, 6S)-2,6-dimetilmorfolin-4-il]-7- fluoro-3-(2- metil-1,3-oxazol-4-il)-1,2-benzoxazol-5-carbaldeído (Intermediário 394) MS (ES) MH+: 470 para C22H20FN5O6 1H RMN (400 MHz, DMSO-D6) δ: 0,9 (d, 3H), 1,5 (d, 3H), 2,5 (s, 3H), 3,0 (d, 1 H), 3,3 (t, 1 H), 3,7 (m, 2H), 3,8 (m, 1 H), 4,0 (d, 1 H), 4,1 (d, 1 H), 7,6 (s, 1 H), 8,8 (s, 1 H), 11,5 (s, 1 H), 11,8 (s, 1 H). Exemplo 66 (2R, 4S, 4aS)-rel-11-fluoro-2,4-dimetil-8-(5-metil-1,2-oxazol- 3-il)-1,2,4,4a-tetraidro-2’H,6H-espiro[1,4-oxazino[4,3- a][1,2]oxazolo[4,5-g]- quinolino-5,5’-pirimidino]-2’,4’,6’(1’H, 3’H)-triona
Figure img0093
[0880] Material de partida: 6-[(2R, 6S)-2,6-dimetilmorfolin-4-il]-7- fluoro-3-(5- metil-1,2-oxazol-3-il)-1,2-benzoxazol-5-carbaldeído (Intermediário 395) MS (ES) MH+: 470 para C22H20FN5O6; 1H RMN (400 MHz, DMSO-D6) δ: 0,9 (d, 3H), 1,5 (d, 3H), 2,5 (s, 3H), 3,0 (d, 1 H), 3,3 (t, 1 H), 3,7 (m, 1 H), 3,8 (m, 2H), 4,0 (d, 1 H), 4,1 (d, 1 H), 6,85 (s, 1 H), 7,55 (s, 1 H), 11,5 (s, 1 H), 11,85 (s,1H). Exemplo 67 (2R, 4S, 4aS)-rel-8-(3,5-dimetil-1,2-oxazol-4-il)-11-fluoro- 2,4-dimetil-1,2,4,4a-tetraidro-2’H,6H-espiro[1,4-oxazino[4,3- a][1,2]oxazolo[4,5-g]- quinolino-5,5’-pirimidino]-2’,4’,6’(1’H, 3’H)- triona
Figure img0094
[0881] Material de partida: 6-[(2R, 6S)-2,6-dimetilmorfolin-4-il]-3-(3,5- dimetil- 1,2-oxazol-4-il)-7-fluoro-1,2-benzoxazol-5-carbaldeído (Intermediário 396). MS (ES) MH+: 484 para C23H22FN5O6 1H RMN (400 MHz, DMSO-D6) δ: 0,9 (d, 3H), 1,5 (d, 3H), 2,3 (s, 3H), 2,5 (s, 3H), 3,0 (d, 1 H), 3,1 (t, 1 H), 3,6 (d, 1 H), 3,7 (m, 1 H), 3,8 (m, 1 H), 4,0 (d, 1 H), 4,1 (d, 1 H), 7,3 (s, 1 H), 11,5 (s, 1 H), 11,9 (s,1H). Exemplo 68 (2R, 4S, 4aR)-rel-11-fluoro-2,4-dimetil-8-(1-metil-1H- imidazol-2-il)-1,2,4,4a-tetraidro-2’H,6H-espiro[1,4-oxazino[4,3-a][1,2]- oxazolo[4,5-g]quinolino-5,5’-pirimidino]-2’,4’,6’(1’H, 3’H)- triona
Figure img0095
[0882] Material de partida: 6-[(2R, 6S)-2,6-dimetilmorfolin-4-il]-7- fluoro-3-(1- metil-1H-imidazol-2-il)-1,2-benzoxazol-5-carbaldeído (Intermediário 397) MS (ES) MH+: 469 para C22H21FN6O6 1H RMN (400 MHz, DMSO-D6) δ: δ: 1,1 (d, 3H), 1,2 (d, 3H), 3,2 (m, 1 H), 3,4 (m, 1 H), 3,5 (m, 2H), 3,6 (m, 1 H), 3,9 (m, 1 H), 4,1 (s, 3H), 4,15 (m, 1 H), 7,2 (s,1 H), 7,6 (s, 1 H), 7,9 (d, 1 H), 11,5 (s, 1 H), 11,7 (s,1 H). Exemplo 69 (2R, 4S, 4aS)-rel-11-fluoro-2,4-dimetil-8-(1-metil-1H- imidazol-4-il)-1,2,4,4a-tetraidro-2’H,6H-espiro[1,4-oxazino[4,3- a][1,2]oxazolo[4,5-g]- quinolino-5,5’-pirimidino]-2’,4’,6’(1’H, 3’H)- triona
Figure img0096
[0883] Material de partida: 6-[(2R, 6S)-2,6-dimetilmorfolin-4-il]-7- fluoro-3-(1- metil-1H-imidazol-4-il)-1,2-benzoxazol-5-carbaldeído (Intermediário 398) MS (ES) MH+: 469 para C22H21FN6O6; 1H RMN (400 MHz, DMSO-D6) δ: 0,9 (d, 3H), 1,1 (d, 3H), 3,0 (d, 1 H), 3,1 (m, 1 H), 3,6 (d, 1 H), 3,7 (m, 2H), 3,7 (s, 3H), 3,72 (m, 1 H), 4,0 (d, 1 H), 4,1 (d, 1 H), 7,4 (s, 1 H), 7,8 (d, 1 H), 11,4 (bs, 1 H), 11,8 (bs, 1 H). Exemplo 70 (2R, 4S, 4aS)-rel-11-fluoro-2,4-dimetil-8-(1-metil-1H- imidazol-5-il)-1,2,4,4a-tetraidro-2’H,6H-espiro[1,4-oxazino[4,3- a][1,2]oxazolo[4,5-g]- quinolino-5,5’-pirimidino]-2’,4’,6’(1’H, 3’H)- triona
Figure img0097
[0884] Material de partida: 6-[(2R, 6S)-2,6-dimetilmorfolin-4-il]-7- fluoro-3-(1- metil-1H-imidazol-5-il)-1,2-benzoxazol-5-carbaldeído (Intermediário 399). MS (ES) MH+: 469,5 para C22H21FN6O6 1H RMN (400 MHz, DMSO-D6) δ: 0,9 (d, 3H), 1,15 (d, 3H), 3,1 (d, 1 H), 3,15 (t, 1 H), 3,6 (d, 1 H), 3,7 (m, 1 H), 3,8 (m, 1 H), 4,0 (d, 1 H), 4,0 (s, 3H), 4,1 (d, 1 H), 7,3 (s, 1 H), 8,0 (s, 1 H), 8,5 (s, 1 H), 11,5 (s, 1 H), 11,9 (s, 1 H). Exemplo 71 (2R, 4S, 4aS)-rel-11-fluoro-2,4-dimetil-8-(4-metil-1,3- tiazol-5-il)-1,2,4,4a-tetraidro-2’H,6H-espiro[1,4-oxazino[4,3- a][1,21oxazolo[4,5-g]- quinolino-5,5’-pirimidino]-2’,4’,6’(1’H, 3’H)- triona
Figure img0098
[0885] Material de partida: 6-[(2R, 6S)-2,6-dimetilmorfolin-4-il]-7- fluoro-3-(4- metil-1,3-tiazol-5-il)-1,2-benzoxazol-5-carbaldeído (Intermediário 400) MS (ES) MH+: 486 para C22H20FN6O5S; 1H RMN (400 MHz, DMSO-D6) δ: 0,9 (d, 3H), 1,5 (d, 3H), 2,6 (s, 3H), 3,0 (d, 1 H), 3,1 (t, 1 H), 3,7 (m, 2H), 3,8 (m, 1 H), 4,0 (d, 1 H), 4,1 (d, 1 H), 7,3 (s, 1 H), 9,35 (s, 1 H), 11,5 (s, 1 H), 11,9 (s, 1 H). Exemplo 72 (2R, 4S, 4aS)-rel-11 -fluoro-2,4-dimetil-8-(4-metil-1,2,3- tiadiazol-5-il)-1,2,4,4a-tetraidro-2’H,6H-espiro[1,4-oxazino[4,3- a][1,21oxazolo[4,5-g] -quinolino-5,5’-pirimidino]-2’,4’,6’(1’H, 3’H)- triona
Figure img0099
[0886] Material de partida: 6-[(2R, 6S)-2,6-dimetilmorfolin-4-il]-7- fluoro-3-(4- metil-1,2,3-tiadiazol5-il)-1,2-benzoxazol-5-carbaldeído (Intermediário 401) MS (ES) MH+: 487 para C21H19FN6O5S 1H RMN (400 MHz, DMSO-D6) δ: 0,9 (d, 3H), 1,15 (d, 3H), 2,9 (s, 3H), 3,0 (d, 1 H), 3,1 (t, 1 H), 3,6 (d, 1 H), 3,7 (m, 1 H), 3,8 (m, 1 H), 4,0 (d, 1 H), 4,1 (d, 1 H), 7,4 (s, 1 H), 11,5 (s, 1 H), 11,9 (s, 1 H). Exemplo 73 (2R, 4S, 4aS)-rel-11-fluoro-2,4-dimetil-8-(piridazin-3-il)- 1,2,4,4a-tetra hidro-2’H,6H-espiro[1,4-oxazino[4,3-a][1,2]oxazolo[4,5- g]quinolino- 5,5’-pirimidino]-2’,4’,6’(1’H, 3’H)-triona
Figure img0100
[0887] Material de partida: 6-[(2R, 6S)-2,6-dimetilmorfolin-4-il]-7- fluoro-3- (piridazin-3-il)-1,2-benzoxazol-5-carbaldeído (Intermediário 402) MS (ES) MH+: 467 para C22H19FN6O5 1H RMN (400 MHz, DMSO-D6): δ 0,9 (d, 3H), 1,15 (d, 3H), 3,0 (d, 1 H), 3,1 (t, 1 H), 3,6 (d, 1 H), 3,7 (m, 1 H), 3,8 (m, 1 H), 4,0 (d, 1 H), 4,1 (d, 1 H), 7,9 (m, 2H), 8,4 (m, 1 H), 9,4 (m, 1 H), 11,5 (s, 1 H), 11,8 (s, 1 H). Exemplo 74 (2R, 4S, 4aS)-rel-11-fluoro-2,4-dimetil-8-(pirimidin-4-il)- 1,2,4,4a-tetra -hidro-2’H,6H-espiro[1,4-oxazino[4,3-a][1,2]oxazolo[4,5- g]quinolino- 5,5’-pirimidino]-2’,4’,6’(1’H, 3’H)-triona
Figure img0101
[0888] Material de partida: 6-[(2R, 6S)-2,6-dimetilmorfolin-4-il]-7- fluoro-3- (pirimidin-4-il)-1,2-benzoxazol-5-carbaldeído (Intermediário 403) MS (ES) MH+: 467 para C22H19FN6O5 1H RMN (400 MHz, DMSO-D6) δ: 0,9 (d, 3H), 1,15 (d, 3H), 3,0 (d, 1 H), 3,1 (t, 1 H), 3,6 (d, 1 H), 3,7 (m, 1 H), 3,8 (m, 1 H), 4,0 (d, 1 H), 4,1 (d, 1 H), 7,9 (m, 2H), 8,4 (m, 1 H), 9,4 (m, 1 H), 11,5 (s, 1 H), 11,8 (s,1H).
[0889] Os enantiômeros (2S, 4R, 4aR) e (2R, 4S, 4aS) do Exemplo 74 separados pela Cromatografia de Fluído Supercrítico usando uma coluna Chiralpak AD, 21 x 250 mm, 5 μ, (elução com 25 % de MeOH, 75 % de CO2 a 60 ml/min, 40° C, e 100 bar com detecção a 220 nm). Exemplo 74(a) -Composto da primeira elução (2S, 4R, 4aR)-11-fluoro-2,4-dimetil-8-(pirimidin-4-il)- 2,4,4a,6-tetraidro-1H,1’H-espiro[isoxazolo-[4,5-g][1,4]oxazino[4,3- a]quinolino-5,5’-pirimidino]-2’,4’,6’(3’H)-triona
Figure img0102
MS (ES) MH+: 467 para C22H19FN6O5 1H RMN (300 MHz, DMSO-D6) δ: 0,9 (d, 3 H) 1,2 (d, 3 H) 2,2 - 3,0 (m, 2 H) 3,6 - 4,3 (m, 5 H) 7,8 (s, 1 H) 8,1 - 8,2 (m, 1 H) 9,0 (d, 1 H) 9,4 (s, 1 H) 11,6 (s, 2 H) > 98 % ee pela HPLC quiral; [α] = +199 (c = 0,1 em DMSO) Exemplo 74(b)- Composto da Segunda Elução (2R, 4S, 4aS)-11-fluoro-2,4-dimetil-8-(pirimidin-4-il)- 2,4,4a,6-tetraidro-1H,1’H-espiro[isoxazolo[4,5-g][1,4]oxazino[4,3- a]quinolino-5,5’-pirimidino]-2’,4’,6’(3’H)-triona
Figure img0103
MS (ES) MH+: 467 para C22H19FN6O5 1H RMN (300 MHz, DMSO-D6) δ: 0,9 (d, 3 H) 1,2 (d, 3 H) 2,8 - 3,2 (m, 2 H) 3,6 - 4,2 (m, 5 H) 7,8 (s, 1 H) 8,0 - 8,4 (m, 1 H) 9,0 (d, 1 H) 9,4 (s, 1 H) 11,5 (s, 2 H) > 98 % ee pela HPLC quiral; [α] = -196 (c = 0,1 em DMSO) Exemplo 75 (2R, 4S, 4aS)-rel-11-fluoro-2,4,8-trimetil-1,2,4,4a-tetraidro- 2’H,6H-espiro[1,4-oxazino[4,3-a][1,2]tiazolo[4,5-g]quinolino-5,5’- pirimidino]-2’,4’,6’(1’H, 3’H)-triona
Figure img0104
[0890] Material de partida: 6-[(2R, 6S)-2,6-dimetilmorfolin-4-il]-7- fluoro-3- metil-1,2-benzotiazol5-carbaldeído (Intermediário 576). MS (ES) MH+: 419 para C19H19FN4O4S 1H RMN (400 MHz, DMSO-D6) δ: 0,9 (d, 3H), 1,1 (d, 3H), 2,5 (s, 3H), 3,0 (m, 2H), 3,6 (d, 1 H), 3,7 (m, 1 H), 3,8 (m, 1 H), 4,0 (d, 1 H), 4,1 (d, 1 H), 7,5 (s, 1 H), 11,5 (s, 1 H), 11,9 (s, 1 H). Exemplo 76 (2R, 4S, 4aS)-rel-11-fluoro-2,4-dimetil-8-(piridin-2-il)- 1,2,4,4a-tetraidro -2’H,6H-espiro[1,4-oxazino[4,3-a][1,2]tiazolo[4,5- g]quinolino-5,5’-pirimidino]-2’,4’,6’(1’H, 3’H)-triona
Figure img0105
[0891] Material de partida: 6-[(2R, 6S)-2,6-dimetilmorfolin-4-il]-7- fluoro-3- (piridin-2-il)-1,2-benzotiazol-5-carbaldeído (Intermediário 577) MS (ES) MH+: 481 para C23H20FN5O4S 1H RMN (400 MHz, DMSO-D6) δ: 0,9 (d, 3H), 1,2 (d, 3H), 3,0 (d, 1 H), 3,1 (t, 1 H), 3,7 (m, 1 H), 3,8 (m, 2H), 4,0 (d, 1 H), 4,15 (d, 1 H), 7,5 (m, 1 H), 8,0 (t, 1 H), 8,2 (d, 1 H), 8,5 (s, 1 H), 8,8 (d, 1 H), 11,5 (s, 1 H), 11,8 (s, 1 H). Exemplo 77 (2S, 4R, 4aR)-rel-11-fluoro-2,4,8-trimetil-1,2,3,4,4a,6- hexahidro-l’H-espiro[isoxazolo[4,5-g]pirido[1,2-alquinolino-5,5’- pirimidino]-2’,4’,6’ (3’H)-triona
Figure img0106
[0892] Material de partida: 6-((3S,5R)-3,5-dimetilpiperidin-1-il)-7- fluoro-3-metilbenzo[d]isoxazol-5- carbaldeído (Intermediário 538) MS (ES) MH+: 401 para C20H21FN4O4 1H RMN (300 MHz, DMSO-D6) δ ppm 0,6 (d, 3H), 0,8 - 1,1 (m, 1 H), 0,9 (d, 3H), 1,8 (m, 3H), 2,4 (s, 3H), 2,6 - 3,1 (m, 2H) 3,5 (d,1H), 3,8 (d, 1 H) 3,9 - 4,0 (m, 1 H) 7,1 (s, 1 H) 11,4 (br. s., 2H). Exemplo 78 (2R, 4S, 4aS)-rel-8-(3-cloropirazin-2-il)-11-fluoro-2,4-dimetil- 2,4,4a,6- tetraidro-1 H,1’H-espiro[isoxazolo[4,5-g 1 ]-[ 1,4]oxazino[4,3- a]quinolino- 5,5’-pirimidino]-2’,4’,6’(3’H)-triona
Figure img0107
[0893] Material de partida: 3-(3-cloropirazin-2-il)-6-((2R, 6S)-2,6- dimetil- morfolino)-7-fluorobenzo[d]isoxazol-5-carbaldeído (Intermediário 432) MS (ES) MH+: 501 para C22H18ClFN6O5 1H RMN (300 MHz, DMSO-D6) δ ppm 0,9 (d, 3H) 1,2 (d, 3H), 3,0 (d, 1 H), 3,1 (m, 1 H), 3,6 - 3,7 (m, 2H), 3,7 (m, 1 H), 3,9 (d, 1 H), 4,2 (d, 1 H), 7,9 (d, 1 H), 8,9 (d, 1 H), 9,0 (d, 1 H), 11,5 (s, 1 H), 11,9 (s, 1 H) Exemplo 79 (2R, 4S, 4aS)-rel-8-(6-cloropirazin-2-il)-11-fluoro-2,4-dimetil- 2,4,4a,6-tetraidro-1 H,1’H-espiro[isoxazolo[4,5-g][1,4]oxazino[4,3- a]quinolino- 5,5’-pirimidino]-2’,4’,6’(3’H)-triona
Figure img0108
[0894] Material de partida: 3-(6-cloropirazin-2-il)-6-((2R, 6S)-2,6- dimetil- morfolino)-7-fluorobenzo[d]isoxazol-5-carbaldeído (Intermediário 434) MS (ES) MH+: 501 para C22H18ClFN6O5 1H RMN (300 MHz, DMSO-D6) δ ppm 0,9 (d, 3H), 1,2 (d, 3H), 3,0 (d, 1 H), 3,1 - 3,2 (m, 1 H), 3,7 (dd, 1 H), 3,8 (m, 2H), 4,0 (d, 1 H), 4,1 - 4,2 (m, 1 H), 7,7 (s, 1 H), 9,0 (s, 1 H), 9,3 (s, 1 H), 11,5 (s, 1 H), 11,9 (s, 1 H) Exemplo 80 (2R, 4S,4aS)-rel-11-fluoro-2,4-dimetil-8-(5-(metiltio)pirazin- 2-il)-2,4,4a, -6-tetraidro1H,1’H-espiro[isoxazolo[4,5-g][1,4]oxazino[4,3- a]quinolino- 5,5’-pirimidino]-2’,4’,6’(3’H)-triona
Figure img0109
[0895] Material de partida: 6-((2R, 6S)-2,6-dimetilmorfolino)-7- fluoro-3-(5- (metiltio)pirazin-2-il)benzo[d]isoxazol-5-carbaldeído (Intermediário 435) MS (ES) MH+: 513 para C23H21FN6O5S 1H RMN (300 MHz, DMSO-D6) δ ppm 0,9 (d, 3H), 1,2 (d, 3H), 2,7 (s, 3H), 3,0 (d, 1 H), 3,1 - 3,2 (m, 1 H), 3,7 (m, 3H), 3,9 - 4,1 (m, 1 H), 4,1 (d, 1 H), 7,7 (s, 1 H), 8,8 (d, 1 H), 9,2 (d, 1 H), 11,5 (br. s., 1 H), 11,8 (br. s., 1 H) Exemplo 81 (2R, 4S, 4aS)-rel-8-((1H-1,2,4-triazol-1-il)metil)-11-fluoro- 2,4-dimetil-2,4,4a,6-tetraidro-1H,1’H-espiro[isoxazolo[4,5- g][1,4]oxazino[4,3-a]- quinolino-5,5’-pirimidino]-2’,4’,6’(3’H)-triona
Figure img0110
[0896] Material de partida: 3-((1H-1,2,4-triazol-1-il)metil)-6-((2R, 6S)-2,6-dimetilmorfolino)-7-fluorobenzo[d]isoxazol-5-carbaldeído (Intermediário 425). MS (ES) MH+: 470 para C21H20FN7O5 1H RMN (300 MHz, CDCl3) δ: 0,87 (d, 3H), 1,12 (d, 3H), 2,85 - 3,19 (m, 2H), 3,46 - 4,15 (m, 5H), 5,68 - 5,93 (m, 2H), 7,01 (s, 1 H), 8,00 (s, 1 H), 8,76 (s, 1 H), 11,45 (s, 1 H), 11,81 (s, 1 H). Exemplo 82 (2R, 4S, 4aS)-rel-11-fluoro-2,4-dimetil-8-(piridin-4-il)- 2,4,4a,6-tetra- hidro-1H,1’H-espiro[isoxazolo[4,5-g][1,4]oxazino[4,3- a]quinolino-5,5’- pirimidino]-2’,4’,6’(3’H)-triona
Figure img0111
[0897] Material de partida: 6-((2R, 6S)-2,6-dimetilmorfolino)-7- fluoro-3- (piridin-4-il)benzo[d]isoxazol-5-carbaldeído (Intermediário 426). MS (ES) MH+: 466 para C23H20FN5O5 1H RMN (300 MHz, DMSO-D6) δ: 0,89 (d, 3H), 1,15 (d, 3H), 2,90 - 4,23 (m, 7H), 7,63 (s, 1 H, 7,90 (d, 2H), 8,81 (d, 2H), 11,50 (s, 1 H), 11,87 (s, 1 H). Exemplo 83 (2R, 4S,4aS)-rel-11 -fluoro-8-(5-hidróxi-1,3,4-oxadiazol-2-il)- 2,4-dimetil-1,2,4,4a-tetraidro-2’H,6H-espiro[isoxazolo[4,5- g][1,4]oxazino[4,3-a]- quinolino-5,5’-pirimidino]-2’,4’,6’(1’H, 3’H)- triona
Figure img0112
[0898] Material de partida: 6-((2R, 6S)-2,6-dimetilmorfolino)-7- fluoro-3-(5-oxo -4,5-diidro-1,3,4-oxadiazol-2-il)benzo[d]isoxazol-5- carbaldeído (Intermediário 405) MS (ES) MH+: 473 para C20H7FN6O7 1H RMN (300 MHz, DMSO-D6) δ: 0,9 (d, 3 H) 1,1 (d, 3 H) 2,8 - 3,2 (m, 2 H) 3,6 - 4,2 (m, 5 H) 7,5 (s, 1 H) 11,5 (br s, 1 H) 11,8 (br s, 1 H) 13,1 (br s, 1 H) Exemplo 84 (2R, 4S, 4aS)-rel-11-fluoro-2,4-dimetil-8-[4-(morfolin-4- ilcarbonil)-1,3-tiazol-2-il]-1,2,4,4a-tetraidro-2’H,6H-espiro[1,4- oxazino[4,3-a][1,2]- oxazolo[4,5-g]quinolino-5,5’-pirimidino]- 2’,4’,6’(1’H, 3’H)-triona
Figure img0113
[0899] A uma solução de 6-[(2R, 6S)-2,6-dimetilmorfolin-4-il]-7- fluoro-3-[4-(morfolin-4-ilcarbonil)-1,3-tiazol-2-il]-1,2-benzoxazol-5- carbaldeído (Intermediário 389, 90 mg, 0,19 mmol) em IPA foi adicionado ao ácido barbitúrico (24 mg, 0,103 mmol) e a mistura aquecida a 85° C por 16 horas. Os solventes foram evaporados e o resíduo foi purificado pela HPLC de fase reversa para dar o produto como um sólido (como um sal de TFA). Rendimento: 16 mg (14 %). MS (ES) MH+: 585 para C26H25FN6O7S 1H RMN (400 MHz, DMSO-D6) δ: 0,9 (d, 3H), 1,5 (d, 3H), 3,0 (d, 1 H), 3,1 (t, 1 H), 3,6 - 3,8 (m, 11H), 4,0 (d, 1 H), 4,1 (d, 1 H), 7,6 (s, 1 H), 8,4 (s, 1 H).
[0900] Os Exemplos 85 a 93 foram preparados a partir dos materiais de partida indicados usando um método similar a aquele descrito para a síntese do Exemplo 84: Exemplo 85 (2R, 4S, 4aS)-rel-11-fluoro-2,4-dimetil-8-[4-(morfolin-4- ilcarbonil)-1,3- tiazol-5-il]-1,2,4,4a-tetraidro-2’H,6H-espiro[1,4-oxazino[4,3- a][1,2]- oxazolo quinolino-5,5’-pirimidine1- 2’,4’,6’(1’H,3’H)-triona
Figure img0114
[0901] Material de partida: 6-[(2R, 6S)-2,6-dimetilmorfolin-4-il]-7- fluoro-3-[4- (morfolin-4-ilcarbonil)-1,3-tiazol-5-il]-1,2-benzoxazol-5- carbaldeído (Intermediário 390) MS (ES) MH+: 585,5 para C26H25FN6O7S 1H RMN (400 MHz, DMSO-D6) δ: 0,9 (d, 3H), 1,15 (d, 3H), 2,9 (d, 1 H), 3,1 (t, 1 H), 3,3 (m, 2H), 3,4 (m, 2H), 3,5 (m, 4H), 3,7 (m, 2H), 3,8 (m, 1 H), 4,0 (d, 1 H), 4,1 (d, 1 H), 7,1 (s, 1 H), 9,45 (s, 1 H), 11,5 (s, 1 H), 11,9 (s, 1 H). Exemplo 86 2-[(2R, 4S, 4aS)-rel-11-fluoro-2,4-dimetil-2’,4’,6’-trioxo- 1,1’,2,3’,4,4’,4a,6’-octaidro-2’H,6H-espiro[1,4-oxazino[4,3- a][1,2]oxazolo[4,5-g]-quinolino-5,5’-pirimidin]-8-il]-N,N-dimetil-1,3- tiazol-4-carboxamida
Figure img0115
[0902] Material de partida: 2-{6-[(2R, 6S)-2,6-dimetilmorfolin-4-il]-7- fluoro-5- formil-1,2-benzoxazol-3-il}-N,N-dimetil-1,3-tiazol-4- carboxamida (Intermediário 391) MS (ES) MH+: 543 para C24H23FN6O6S. 1H RMN (400 MHz, DMSO-D6) δ: 0,9 (d, 3H), 1,15 (d, 3H), 2,9 (s, 3H), 3,0 (s, 3H), 3,05 (d, 1 H), 3,2 (t, 1 H), 3,7 (m, 2H), 3,8 (m, 1 H), 4,0 (d, 1 H), 4,1 (d, 1 H), 7,1 (s, 1 H), 9,4 (s, 1 H), 11,5 (bs, 1 H), 11,8 (bs,1H). Exemplo 87 2-[(2R, 4S, 4aS)-rel-11-fluoro-2,4-dimetil-2’,4’,6’-trioxo- 1,1’,2,3’,4,4’,4a,6’-octaidro-2’H,6H-espiro[1,4-oxazino[4,3- a][1,2]oxazolo[4,5-g]- quinolino-5,5’-pirimidin]-8-il]-N,N-dimetil-1,3- tiazol-5-carboxamida
Figure img0116
[0903] Material de partida: 2-{6-[(2R, 6S)-2,6-dimetilmorfolin-4-il]-7- fluoro-5- formil-1,2-benzoxazol-3-il}-N,N-dimetil-1,3-tiazol-5- carboxamida (Intermediário 392) MS (ES) MH+: 543 para C24H23FN6O6S. 1H RMN (400 MHz, DMSO-D6) δ: 0,9 (d, 3H), 1,15 (d, 3H), 2,9 (d, 1 H), 3,0 (s, 3H), 3,1 (m, 1 H), 3,2 (s, 3H), 3,7 (m, 1 H), 3,8 (m, 2H), 4,0 (d, 1 H), 4,1 (d, 1 H), 7,1 (s, 1 H), 9,4 (s, 1 H), 11,5 (bs, 1 H), 11,8 (bs,1H). Exemplo 88 5-[(2R, 4S, 4aS)-rel-11-fluoro-2,4-dimetil-2’,4’,6’-trioxo- 1,1’,2,3’,4,4’,4a,6’-octaidro-2’H,6H-espiro[1,4-oxazino[4,3- a][1,2]oxazolo[4,5-g]-quinolino-5,5’-pirimidin]-8-il]-1,3-tiazol-4- carbonitrila
Figure img0117
[0904] Material de partida: 5-{6-[(2R, 6S)-2,6-dimetilmorfolin-4-il]-7- fluoro-5- formil-1,2-benzoxazol-3-il}-1,3-tiazol-4-carbonitrila (Intermediário 393) MS (ES) MH+: 497 para C22H17FN6O5S. 1H RMN (400 MHz, DMSO-D6) δ: 0,9 (d, 3H), 1,15 (d, 3H), 3,0 (d, 1 H), 3,1 (m, 1 H), 3,6 - 3,8 (m, 3H), 4,0 (d, 1 H), 4,1 (d, 1 H), 7,4 (s, 1 H), 9,6 (s, 1 H), 11,5 (bs, 1 H), 11,9 (bs, 1 H). Exemplo 89 (2R, 4S, 4aS)-rel-11-cloro-2,4-dimetil-8-(1-metil-1H- imidazol-2-il)-1,2,4,4a-tetraidro-2’H,6H-espiro[1,4-oxazino[4,3- a][1,2]oxazolo[4,5-g] quinolino-5,5’-pirimidino]-2’,4’,6’(1’H, 3’H)- triona (isolada como o sal de TFA da purificação da HPLC de fase reversa)
Figure img0118
[0905] Material de partida: 7-cloro-6-[(2R, 6S)-2,6-dimetilmorfolin- 4-il]-3-(1- metil-1H-imidazol-2-il)-1,2-benzoxazol-5-carbaldeído (Intermediário 387). MS (ES) MH+: 485 para C22H21ClN6O5; 1H RMN (400 MHz, DMSO-D6) δ: 0,9 (d, 3H), 1,1 (d, 3H), 3,0 (d, 1 H), 3,1 (m, 1 H), 3,8 (m, 2H), 4,0 (m, 5H), 4,5 (d, 1 H), 7,2 (s, 1 H), 7,5 (s, 1 H), 7,9 (s, 1 H), 11,4 (s, 1 H), 11,8 (s, 1 H). Exemplo 90 (2R, 4S,4 aS)-rel-2,4,11 -trimetil-8-(1,3-tiazol-2-il)-1,2,4,4a- tetraidro-2’H,6H-espiro[1,4-oxazino[4,3-a][1,2]oxazolo[4,5-g]quinolino- 5,5’-pirimidino]-2’,4’,6’(1’H, 3’H)-triona
Figure img0119
[0906] Material de partida: 6-[(2R, 6S)-2,6-dimetilmorfolin-4-il]-7- metil-3-(1,3- tiazol-2-il)-1,2-benzoxazol-5-carbaldeído (Intermediário 330). MS (ES) MH+: 468 para C22H21N5O5S 1H RMN (400 MHz, DMSO-D6) δ: 0,9 (d, 3H), 1,2 (d, 3H), 2,5 (s, 3H), 3,1 (m, 2H), 3,6 (m, 2H), 3,9 (m, 2H), 4,1 (d, 1 H), 7,7 (s, 1 H), 8,0 (d, 1 H), 8,1 (d, 1 H) 11,4 (s, 1 H), 11,8 (s, 1 H). Exemplo 91 (2R, 4S, 4aS)-rel-11-fluoro-2,4-dimetil-8-(6-metilpiridin-3-il)- 2,4,4a,6-tetraidro-1H,1’H-espiro[isoxazolo[4,5-g][1,4]oxazino[4,3- a]quinolino-5,5’-pirimidino]-2’,4’,6’(3’H)-triona
Figure img0120
[0907] Material de partida: 6-((2R, 6S)-2,6-dimetilmorfolino)-7- fluoro-3-(6- metilpiridin-3-il)benzo[d]isoxazol-5-carbaldeído (Intermediário 421). MS (ES) MH+: 480 para C24H22FN5O5 1H RMN (300 MHz, DMSO-D6) δ: 0,89 (d, 3H), 1,15 (d, 3H), 2,57 (s, 3H), 2,88 - 3,24 (m, 2H), 3,51 - 4,22 (m, 5H), 7,49 (d, 1 H), 7,59 (s, 1 H), 8,19 (d, 1 H), 8,97 (s, 1 H), 11,48 (s, 1 H), 11,86 (s, 1 H). Exemplo 92 (2R, 4S, 4aS)-rel-11-fluoro-2,4-dimetil-8-(trifluorometil)- 2,4,4a,6-tetra- hidro-1H,1’H-espiro[isoxazolo[4,5-g][1,4]oxazino[4,3- a]quinolino-5,5‘- pirimidino]-2’,4’,6’(3’H)-triona
Figure img0121
[0908] Material de partida: 6-((2R, 6S)-2,6-dimetilmorfolino)-7- fluoro-3- (trifluorometil)benzo[d]isoxazol-5-carbaldeído (Intermediário 429). MS (ES) MH+: 457 para C19H16F4N4O5 1H RMN (300 MHz, DMSO-D6) δ: 0,89 (d, 3H), 1,14 (d, 3H), 2,86 - 3,24 (m, 2H), 3,54 - 4,28 (m, 5H), 7,35 (s, 1 H), 11,56 (s, 1 H), 11,91 (s, 1 H).
[0909] Os enantiômeros (2S, 4R, 4aR) e (2R, 4S, 4aS) do Exemplo 92 foram separados pela Cromatografia de Fluído Supercrítico usando uma coluna Chiralpak AD, 21 x 250 mm, 5 μ, (elução com 25 % de MeOH, 75 % de CO2 a 60 ml/min, 40° C, e 100 bar com detecção a 220 nm), fornecendo o Exemplo 92(a) e Exemplo 92(b): Exemplo 92(a)- Composto da primeira elução (2S, 4R, 4aR)-11-fluoro-2,4-dimetil-8-(trifluorometil)- 2,4,4a,6-tetraidro- 1H, 1’H-espiro[isoxazolo[4,5-g][1,4]oxazino[4,3- a]quinolino-5,5’- pirimidino]-2’,4’,6’(3’H)-triona
Figure img0122
MS (ES) MH+: 457 para C19H16F4N4O5 1H RMN (300 MHz, DMSO-D6) δ: 0,89 (d, 3H), 1,14 (d, 3H), 2,83 - 3,21 (m, 2H), 3,57 - 4,23 (m, 5H), 7,34 (s, 1 H), 11,72 (s, 2H) > 98 % ee pela HPLC quiral; [α] = +285 (c = 0,1 em MeOH). Exemplo 92(b)- Composto da Segunda Elução (2R, 4S, 4aS)-11-fluoro-2,4-dimetil-8-(trifluorometil)- 2,4,4a,6-tetraidro-1H,1’H-espiro[isoxazolo[4,5-g][1,4]oxazino[4,3- a]quinolino-5,5’- pirimidino]- 2’,4’,6’(3’H)-triona
Figure img0123
MS (ES) MH+: 457 para C19H16F4N4O5 1H RMN (300 MHz, DMSO-D6) δ: 0,89 (d, 3H), 1,14 (d, 3H), 2,89 - 3,25 (m, 2H), 3,56 - 4,30 (m, 5H), 7,34 (s, 1 H), 11,72 (s, 2H). > 98 % ee pela HPLC quiral; [α] = -305 (c = 0,1 em MeOH) Exemplo 93 (2R, 4S, 4aS)-rel-8-(difluorometil)-11-fluoro-2,4-dimetil- 2,4,4a,6-tetraidro-1H,1’H-espiro[isoxazolo[4,5-g][1,4]oxazino[4,3- a]quinolino- 5,5’-pirimidino]-2’,4’,6’(3’H)-triona
Figure img0124
[0910] Material de partida: 3-(difluorometil)-6-((2R, 6S)-2,6- dimetilmorfolino)-7-fluorobenzo[d]isoxazol-5-carbaldeído (Intermediário 428). MS (ES) MH+: 439 para C19H17F3N4O5 1H RMN (300 MHz, DMSO-D6) δ: 0,88 (d, 3H), 1,14 (d, 3H), 2,82 - 3,24 (m, 2H), 3,55 - 4,20 (m, 5H), 7,30 (s, 1 H), 7,52 (t, 1 H), 11,52 (s, 1 H), 11,87 (s, 1 H).
[0911] Os enantiômeros (2S, 4R, 4aR) e (2R, 4S, 4aS) do Exemplo 93 foram separados pela Cromatografia de Fluído Supercrítico usando um Chiralpak AD, 21 x 250mm, 5 μl, coluna (elução com 25 % de MeOH, 75 % de CO2 a 60 ml/min, 40° C, e 100 bar com detecção a 220 nm), fornecendo o Exemplo 93(a) e Exemplo 93(b): Exemplo 93(a)- Composto da primeira elução (2S, 4R, 4aR)-8-(difluorometil)-11-fluoro-2,4-dimetil- 2,4,4a,6-tetraidro-1H,1’H-espiro[isoxazolo[4,5-g][1,4]oxazino[4,3- a]quinolino-5,5‘- pirimidino]-2’,4’,6’(3’H)-triona
Figure img0125
MS (ES) MH+: 439 para C19H17F3N4O5 1H RMN (300 MHz, DMSO-D6) δ: 0,88 (d, J = 6,41 Hz, 3H), 1,14 (d, J = 6,03 Hz, 3H), 2,84 - 3,21 (m, 2H), 3,56 - 4,19 (m, 5H), 7,30 (s, 1 H), 7,52 (t, J = 52,65 Hz, 1 H), 11,67 (br s, 2H). > 98 % ee pela HPLC quiral; [α] = +276 (c = 0,1 em MeOH) Exemplo 93(b)- Composto da Segunda Elução (2R, 4S, 4aS)-8-(difluorometil)-11-fluoro-2,4-dimetil- 2,4,4a,6-tetraidro-1H,l’H-espiro[isoxazolo[4,5-g][1,4]oxazino[4,3- a]quinolino-5,5‘- pirimidino]-2’,4’,6’(3’H)-triona
Figure img0126
MS (ES) MH+: 439 para C19H17F3N4O5 1H RMN (300 MHz, DMSO-D6) δ: 0,90 (d, 3H), 1,15 (d, 3H), 2,81 - 3,24 (m, 2H), 3,57 - 4,21 (m, 5H), 7,31 (s, 1 H), 7,53 (t, 1 H), 11,70 (br s, 2 H). > 98 % ee pela HPLC quiral; [α] = -289 (c = 0,1 em MeOH)
[0912] Usando uma via alternativa, o Exemplo 93(b) também foi obtido por intermédio de uma síntese quiral similar àquele descrita para a síntese do Exemplo 96, usando o material de partida indicado: Exemplo 93(b)(Síntese Quiral) (2R, 4S, 4aS)-8-(difluorometil)-11-fluoro-2,4-dimetil- 2,4,4a,6-tetraidro-1H,1’H-espiro[isoxazolo[4,5-g][1,4]oxazino[4,3- a]quinolino-5,5’-pirimidino]-2’,4’,6’(3’H)-triona
Figure img0127
[0913] Material de partida: 3-(difluorometil)-6-((2R, 6R)-2,6- dimetilmorfolino)- 7-fluorobenzo[d]isoxazol-5-carbaldeído (Intermediário 431). MS (ES) MH+: 439 para C19H17F3N4O5 1H RMN (300 MHz, DMSO-D6) δ: 0,90 (d, 3H), 1,15 (d, 3H), 2,81 - 3,24 (m, 2H), 3,57 - 4,21 (m, 5H), 7,31 (s, 1 H), 7,53 (t, 1 H), 11,70 (br s, 2H). Exemplo 94 (2R, 4S, 4aS)-rel-N-(2,2-difluoroetil)-11-fluoro-2,4-dimetil- 2’,4’,6’-tri - oxo-2,2’,3’,4,4a,4’,6,6’-octaidro-1H,1’H-espiro[isoxazolo[4,5- g][1,4]- oxazino[4,3-a]quinolino-5,5’-pirimidino]-8- carboxamida
Figure img0128
[0914] Material de partida: Ácido barbitúrico e N-(2,2-difluoroetil)-6- ((2R, 6S)- 2,6-dimetilmorfolino)-7-fluoro-5-formilbenzo[d]isoxazol-3- carboxamida foram reagidos (Intermediário 467) usando um método similar a aquele descrito para a síntese do Exemplo 134. O produto foi purificado pela HPLC de fase reversa usando um gradiente de CH3CN em água com 0,1 % TFA. MS (ES) MH+: 496 para C21H20F3N5O6 1H RMN (300 MHz, DMSO-D6) δ ppm 0,9 (d, 3H), 1,2 (d, 3H), 2,9 (d, 1 H), 3,1 (t, 1 H), 3,6 - 3,9 (m, 5H), 4,0 (d, 1 H), 4,1 (d, 1 H), 5,9 - 6,4 (m, 1 H), 7,4 (s, 1 H), 9,3 (t, 1 H), 11,6 (br. s., 2H).
[0915] Os enantiômeros (2S, 4R, 4aR) e (2R, 4S, 4aS) do Exemplo 94 foram separados pela Cromatografia de Fluído Supercrítico usando uma coluna Chiralpak AD, 21 x 250 mm, 5 μ, (elução com 25 % de MeOH, 75 % de CO2 a 60 ml/min, 40° C, e 100 bar com detecção a 220 nm), fornecendo o Exemplo 94(a) e Exemplo 94(b): Exemplo 94(a)- Composto da primeira elução (2S, 4R, 4aR)-N-(2,2-difluoroetil)-11-fluoro-2,4-dimetil- 2’,4’,6’-trioxo- 2,2’,3’,4,4a,4’,6,6’-octaidro-1H,1’H-espiro[isoxazolo[4,5- g][1,4]oxazino [4,3-a]quinolino-5,5’-pirimidino]-8- carboxamida
Figure img0129
MS (ES) MH+: 496 para C21H20F3N5O6 1H RMN (300 MHz, DMSO-D6) δ ppm 0,9 (d, 3H), 1,2 (d, 3H), 2,9 (d, 1 H), 3,1 - 3,2 (m, 1 H), 3,63,9 (m, 5H), 4,0 (d, 1 H), 4,1 (d, 1 H), 5,9 - 6,4 (m, 1 H), 7,5 (s, 1 H), 9,3 (t, 1 H), 11,5 (s, 1 H), 11,8 (s, 1 H). > 98 % ee pela HPLC quiral; [α] = +297 (c = 0,1 em DMSO) Exemplo 94(b)- Composto da Segunda Elução (2R, 4S, 4aS)-N-(2,2-difluoroetil)-11-fluoro-2,4-dimetil- 2’,4’,6’-trioxo-2,2’,3’,4,4a,4’,6,6’-octaidro-1H,1’H-espiro[isoxazolo[4,5- g][1,4]oxazino -[4,3-a]quinolino-5,5’-pirimidino]-8- carboxamida
Figure img0130
MS (ES) MH+: 496 para C21H20F3N5O6 1H RMN (300 MHz, DMSO-D6) δ ppm 0,9 (d, 3H), 1,2 (d, 3H), 2,9 (d, 1 H), 3,1 - 3,2 (m, 1 H), 3,6 - 3,9 (m, 5H), 4,0 (d, 1 H), 4,1 (d, 1 H), 5,9 - 6,4 (m, 1 H), 7,5 (s, 1 H), 9,3 (t, 1 H), 11,5 (s, 1 H), 11,8 (s, 1 H).
[0916] obtido por intermédio de uma síntese quiral similar àquela descrita para a síntese do Exemplo 95(a) abaixo, usando o material de partida indicado: Exemplo 94(b)(Síntese Quiral) (2R, 4S, 4aS)-N-(2,2-difluoroetil)-11-fluoro-2,4-dimetil- 2’,4’,6’-trioxo- 2,2’,3’,4,4a,4’,6,6’-octaidro-1H,1’H-espiro[isoxazolo[4,5- g][1,4]oxazino -[4,3-a]quinolino-5,5’-pirimidino]-8- carboxamida
Figure img0131
[0917] Material de partida: dimetil-morfolino)-7-fluoro-5-formilbenzo[d]isoxazol-3-carboxamida (Intermediário 248) MS (ES) MH+: 246 para C21H20F3N5O6 > 98 % ee pela HPLC quiral; [α] = -256 (c = 0,1 em MeOH) 1H RMN (300 MHz, DMSO-D6) δ ppm 0,9 (d, 3 H), 1,2 (d, 3 H), 2,9 (d, 1 H), 3,1 (t, 1 H), 3,6 - 3,9 (m, 4 H), 4,0 (d, 1 H), 4,1 (d, 1 H), 5,9 - 6,4 (m, 1 H), 7,4 (s, 1 H), 9,3 (t, J = 6,0 Hz, 1 H), 11,5 (br. s., 1 H), 11,8 (br. s., 1 H)
[0918] O Exemplo 95 foi preparado a partir do material de partida indicado e o ácido barbitúrico usando um método similar a aquele descrito para a síntese do Exemplo 134. Os compostos foram preparados pela cromatografia de coluna em gel de sílica usando um gradiente de DCM para acetato de etila. Exemplo 95 (2R, 4S, 4aS)-rel-8-(3,3-difluoroazetidino-1-carbonil)-11- fluoro-2,4-di-metil-2,4,4a,6-tetraidro1H,1’H-espiro[isoxazolo[4,5- g][1,4]oxazino[4,3-a]quinolino-5,5’-pirimidino]-2’,4’,6’(3’H)-triona
Figure img0132
[0919] Material de partida: 3-(3,3-difluoroazetidino-1-carbonil)-6- ((2R, 6S)-2,6- dimetilmorfolino)-7-fluorobenzo[d]isoxazol-5-carbaldeído (Intermediário 446) MS (ES) MH+: 508 para C22H20F3N5O6 1H RMN (300 MHz, DMSO-D6) δ ppm 0,8 (d, 3H), 1,1 (d, 3H), 2,8 (d, 1 H), 3,1 (t, 1 H), 3,5 - 3,8 (m, 3H), 3,9 (d, 1 H), 4,1 (d, 1 H), 4,5 (t, 2H), 4,9 (t, 2H), 7,4 (s, 1 H), 11,4 (br. s., 1 H), 11,8 (br. s., 1 H).
[0920] Em uma via alternativa, o enantiômero (2R, 4S, 4aS) do Exemplo 95 foi sintetizado por intermédio de uma síntese quiral, fornecendo o Exemplo 95(a): Exemplo 95(a) (2R, 4S, 4aS)-8-(3,3-difluoroazetidino-1-carbonil)-11-fluoro- 2,4-dimetil-2,4,4a,6-tetraidro-1H,1’H-espiro[isoxazolo[4,5- g][1,4]oxazino[4,3-a]-quinolino-5,5’-pirimidino]-2’,4’,6’(3’H)-triona
Figure img0133
[0921] 3-(3,3-difluoroazetidino-1-carbonil)-6-((2R, 6R)-2,6-dimetil - morfolino)-7-fluorobenzo[d]isoxazol-5-carbaldeído (Intermediário 245, 2,08 g, 5,23 mmol) foi dissolvido em -100 ml de etanol e aquecido com ácido barbitúrico (0,704 g, 5,50 mmol) a 105° C (temperatura externa) por 6 dias. A reação foi absorvida em celite depois purificada pela cromatografia em gel de sílica usando um gradiente de DCM para acetato de etila. As frações foram combinadas e concentradas. Este material foi depois purificado pela Cromatografia de Fluído Supercrítico (separação de diastereômeros), usando uma coluna Chiralpak AD, 21 x 250 mm, 5 μ, (elução com 40 % de isopropanol, 60 % de CO2 a 60 ml/min, 40° C, e 100 bar com detecção a 220 nm), para dar o composto do título (2,16 g, 4,26 mmol, 81 %) como o primeiro composto de elução. MS (ES) MH 508 para C22H20F3N5O6 1H RMN (300 MHz, DMSO-D6) δ ppm 0,9 (d, 3H), 1,1 (d, 3H), 2,9 (d, 1 H), 3,2 (t, 1 H), 3,6 - 3,9 (m, 3H), 4,0 (d, 1 H), 4,1 (d, 1 H), 4,6 (t, 2H), 4,9 (t, 2H), 7,5 (s, 1 H), 11,5 (br. s., 1 H), 11,9 (br. s., 1 H). > 98 % ee pela HPLC quiral; [α] = -296 (c = 0,1 em MeOH) Exemplo 95(b) (2R, 4R, 4aR)-8-(3,3-difluoroazetidino-1-carbonil)-11-fluoro- 2,4-dimetil-2,4,4a,6-tetraidro1 H,1’H-espiro[isoxazolo[4,5- g][1,4]oxazino[4,3-a]- quinolino-5,5’-pirimidino]-2’,4’,6’(3’H)-triona
Figure img0134
[0922] O diastereômero (2R, 4R, 4aR) foi produzido como um subproduto da reação descrito para a síntese do Exemplo 95(a). A cromatografia descrita para o Exemplo 95(a) produziu diastereômero (2R, 4R, 4aR) como o segundo composto de elução. MS (ES) MH+: 508 para C22H20F3N5O6 1H RMN (300 MHz, DMSO-D6) δ ppm 0,9 (d, 3 H), 1,3 (d, 3 H), 3,1 (d, 1 H), 3,6 (d, 1 H), 3,7 (d, 1 H), 3,8 (d, 1 H), 3,9 - 4,0 (m, 2 H), 4,0 - 4,2 (m, 1 H), 4,6 (t, 2 H), 4,9 (t, 2H), 7,5 (s, ml H), 11,5 (br. s., 1 H), 11,8 (br. s., 1 H) [α] = +169 (c = 0,1 em metanol) Exemplo 96 (2R, 4S, 4aS)-11-fluoro-2,4-dimetil-8-(tiazol-2-il)-2,4,4a,6- tetraidro-1H,1’H-espiro[isoxazolo[4,5-g][1,4]oxazino[4,3-a]quinolino- 5,5’-pirimidino]-2’,4’,6’(3’H)-triona
Figure img0135
[0923] Uma mistura de 6-((2R, 6R)-2,6-dimetilmorfolino)-7-fluoro- 3-(tiazol-2-il)benzo[d]isoxazol-5- carbaldeído (Intermediário 430, 1,414 g, 3,91 mmol) e pirimidino-2,4,6(1H, 3H, 5H)-triona (0,501 g, 3,91 mmol) em etanol (200 ml) foi aquecida a 90° C por 5 dias. Solvente removido. A LCMS da reação bruta indica a mistura 9:1 de dois produtos diastereoméricos. O produto principal foi purificado pela HPLC preparativa de fase reversa para dar o composto do título (1,320 g, 71,6 %). MS (ES) MH+: 472 para C21H18FN5O5S 1H RMN (300 MHz, DMSO-D6) δ: 0,89 (d, 3H), 1,15 (d, 3H), 2,85 - 3,23 (m, 2H), 3,60 - 4,22 (m, 5H), 7,72 (s, 1 H), 8,08 (d, 1 H), 8,17 (d, 1 H), 11,48 (s, 1 H), 11,84 (s, 1 H). Exemplo 97 (2R, 4S, 4aS)-rel-11-fluoro-8-(furan-2-il)-2,4-dimetil- 2,4,4a,6-tetraidro-1 H,’H-espiro[isoxazolo[4,5-g][1,4]oxazino[4,3- a]quinolino-5,5’-pirimidino]-2’,4’,6’(3’H)-triona
Figure img0136
[0924] Uma mistura de 6-((2R, 6S)-2,6-dimetilmorfolino)-7-fluoro- 3-(furan-2-il)benzo[d]isoxazol-5- carbaldeído (Intermediário 427, 95 mg, 0,28 mmol) e pirimidino-2,4,6(1H, 3H, 5H)-triona (38,9 mg, 0,30 mmol) em isopropanol (10 ml) foi aquecida a 90° C por 2 dias. Solvente removido. O resíduo foi triturado com metanol e o sólido foi filtrado, lavado com pequena quantidade de metanol, e secado para dar o composto do título (107 mg, 85 %). MS (ES) MH+: 455 para C22H19FN4O6 1H RMN (300 MHz, DMSO-D6) δ: 0,89 (d, 3H), 1,14 (d, 3H), 2,89 - 4,23 (m, 7H), 6,79 (dd, 1 H), 7,33 (d, 1 H), 7,59 (s, 1 H), 8,01 (d, 1 H), 11,50 (s, 1 H), 11,87 (s, 1 H).
[0925] Os Exemplos 98 até 101 foram preparados a partir dos materiais de partida indicados usando um método similar a aquele descrito para a síntese do Exemplo 97: Exemplo 98 (2R, 4S, 4aS)-rel-11-fluoro-2,4-dimetil-8-(tiazol-5-il)- 2,4,4a,6-tetraidro- 1H, 1’H-espiro[isoxazolo[4,5-g][1,4]oxazino[4,3- a]quinolino-5,5’-pirimidino]-2’,4’,6’(3’H)-triona
Figure img0137
[0926] Material de partida: 6-((2R, 6S)-2,6-dimetilmorfolino)-7- fluoro-3-(tiazol -5-il)benzo[d]isoxazol-5-carbaldeído (Intermediário 422) MS (ES) MH+: 472 para C21H18FN5O5S 1H RMN (300 MHz, DMSO-D6) δ: 0,89 (d, 3H), 1,15 (d, 3 H,) 2,92 - 3,24 (m, 2H), 3,43 - 4,23 (m, 5H), 7,74 (s, 1 H), 8,72 (s, 1 H), 9,37 (s, 1 H), 11,52 (s, 1 H), 11,89 (s, 1 H). Exemplo 99 (2R, 4S, 4aS)-rel-11-fluoro-8-(2-fluorofenil)-2,4-dimetil- 2,4,4a,6-tetra- hidro-1H,1’H-espiro[isoxazolo[4,5-g][1,4]oxazino[4,3- a]quinolino-5,5’- pirimidino]-2’,4’,6’(3’H)-triona
Figure img0138
[0927] Material de partida: 6-((2R, 6S)-2,6-dimetilmorfolino)-7- fluoro-3-(2- fluorofenil)benzo[d]isoxazol-5-carbaldeído (Intermediário 423): MS (ES) MH+: 483 para C24H20F2N4O5 1H RMN (300 MHz, DMSO-D6) δ: 0,88 (d, 3H), 1,15 (d, 3H), 2,86 - 3,21 (m, 2H), 3,50 - 4,21 (m, 5H), 7,22 (s, 1 H), 7,30 - 7,88 (m, 4H), 11,46 (s, 1 H), 11,82 (s, 1 H). Exemplo 100 (2R, 4S, 4aS)-rel-11-fluoro-2,4-dimetil-8-(tetraidro-2H-piran- 4-il)- 2,4,4a,6-tetraidro1 H,l’H-espiro[isoxazolo[4,5-g][1,4]oxazino[4,3-a]- quinolino-5,5’-pirimidino]-2’,4’,6’(3’H)-triona
Figure img0139
[0928] Material de partida: 6-((2R, 6S)-2,6-dimetilmorfolino)-7- fluoro-3-(tetra- hidro-2H-piran-4-il)benzo[d]isoxazol-5-carbaldeído (Intermediário 424). MS (ES) MH+: 473 para C23H25FN4O6 1H RMN (300 MHz, DMSO-D6) δ: 0,88 (d, 3H), 1,13 (d, 3H), 1,71 - 1,97 (m, 4H), 2,87 - 4,15 (m, 12H), 7,34 (s, 1 H), 11,48 (s, 1 H), 11,83 (s, 1 H). Exemplo 101 (2R, 4S, 4aS)-rel-2,4,11-trimetil-8-(pirazin-2-il)-1,2,4,4a- tetraidro-2’H,6H-espiro[1,4-oxazino[4,3-a][1,2]oxazolo[4,5-g]quinolino- 5,5’-pirimidino]-2’,4’,6’(1’H, 3’H)-triona
Figure img0140
[0929] Material de partida: 6-[(2R, 6S)-2,6-dimetilmorfolin-4-il]-7- metil-3- (pirazin-2-il)-1,2-benzoxazol-5-carbaldeído (Intermediário 331). MS (ES) MH+: 463 para C23H22N6O5 1H RMN (400 MHz, DMSO-D6) δ: 0,9 (d, 3H), 1,2 (d, 3H), 2,5 (s, 3H), 3,1 (m, 2H), 3,6 (m, 2H), 3,9 (m, 2H), 4,1 (d, 1 H), 7,7 (s, 1 H), 8,3 (s, 1 H), 8,8 (d, 1 H), 8,9 (d, 1 H), 9,3 (s, 1 H), 11,5 (brs, 2H). Exemplo 102 (2R, 4S, 4aS)-rel-11-fluoro-2,4-dimetil-2’,4’,6’-trioxo- 1,1’,2,3’,4,4’,4a,6’-octaidro-2’H,6H-espiro[isoxazolo[4,5- g][1,4]oxazino[4,3-a]quinolino -5,5’-pirimidin]-8-il carbonato de terc- butila
Figure img0141
[0930] A uma solução agitada de 6,7-difluoro-5-formil-1,2- benzisoxazol-3-il carbonato de terc-butila de Intermediário 531 (175 mg, 0,44 mmol) em IPA seco (10 ml) foi adicionado o ácido barbitúrico (8 mg, 0,062 mmol), e a solução aquecida em torno de 80° C por 12 horas. Os solventes foram evaporados e o resíduo foi purificado em uma coluna de gel de sílica para dar o produto como um sólido branco. Rendimento: 40 mg (18 %). 1H RMN (400 MHz, DMSO-D6) δ: 0,9 (d, 3H), 1,1 (d, 3H), 1,6 (s, 9H), 2,9 (d, 1 H), 3,1 (t, 1 H), 3,6 (d, 1 H), 3,7 (m, 1 H), 3,8 (m, 1 H), 3,9 (d, 1 H), 4,0 (d, 1 H), 7,0 (s, 1 H), 11,5 (s, 1 H), 11,8 (s, 1 H). Exemplos 103 e 104 (2R, 4S, 4aS)-rel-8-acetil-9,10-difluoro-2,4-dimetil- 1,2,4,4a-tetraidro- 2’H,6H-espiro[1,4-oxazino[4,3-a]quinolino-5,5’- pirimidinol-2’,4’,6’ (1’H, 3’H)-triona (Exemplo 103) e (2R, 4S, 4aS)- rel-2-etil-11-fluoro-4,8-dimetil-1,2,4,4a-tetraidro-2’H,6H- espiro[isoxazolo[4,5-q1[1,41oxazino-[4,3-alquinolino-5,5’-pirimidino1- 2’,4’,6’(1’H, 3’H)-triona (Exemplo 104)
Figure img0142
[0931] A uma solução de 6-(2-etil-6-metilmorfolin-4-il)-7-fluoro-3- metil-1,2-benzisoxazol-5-carbaldeído (Intermediário 501, 3,0 g, 9,17 mmol) em IPA foi adicionado o ácido barbitúrico (1,4 g, 11,00 mmol) e a mistura aquecida a 85° C por 12 horas. Os solventes foram evaporados e o resíduo assim obtido foi purificado em alumina neutra usando um gradiente de metanol em CH2Cl2 para dar o produto como um sólido branco amarelado como uma mistura de isômeros. Rendimento: 3,0 g (75 %). MS (ES) MH+: 417 para C20H21FN4O5 1H RMN (400 MHz - DMSO-D6) δ: 0,8 (t, 2H), 0,80 (d, 2H), 0,9 (t, 2H), 1,1 (t, 2H), 1,4 (m, 1 H), 2,35 (s, 3H), 2,9 (m, 1 H), 3,0 (m, 1 H), 3,5 (m, 2H), 3,6 - 3,7 (m, 1 H), 3,9 (m, 1 H), 4,0 (m, 1 H), 7,1 (d, 1 H), 11,5 (br, 2H).
[0932] Os Exemplos 105 e 106 foram preparados a partir dos materiais de partida indicados usando um método similar a aquele descrito para a síntese dos Exemplos 103 e 104. Os 2 regioisômeros resultantes foram separados pela cromatografia. Exemplo 105 - Composto da primeira elução (2R, 4R, 4aS)-rel-11-fluoro-4-(metoximetil)-2,8-dimetil- 1,2,4,4a-tetra- hidro-2’H,6H-espiro[1,4-oxazino[4,3-a][1,2]oxazolo[4,5- g]quinolino- 5,5’-pirimidino]-2’,4’,6’(1’H, 3’H)-triona
Figure img0143
[0933] Material de partida: 7-fluoro-6-[(2S, 6S)-2-(metoximetil)-6- metil- morfolin-4-il]-3-metil-1,2-benzoxazol-5-carbaldeído (Intermediário 503) MS (ES) MH+: 433 para C20H21FN4O6 1H RMN (400 MHz, DMSO-D6) δ: 1,1 (d, 3H), 2,5 (s, 3H), 2,9 (d, 1 H), 3,05 (s, 3H), 3,1 (m, 2H), 3,3 (m, 1 H), 3,4 (m, 1 H), 3,8 (m, 2H), 4,0 (m, 2H), 7,2 (s, 6H), 11,0 (s, 1 H), 11,5 (s, 1 H). Exemplo 106 - Composto da Segunda Elução (2S, 4S, 4aS)-rel-11-fluoro-2-(metoximetil)-4,8-dimetil- 1,2,4,4a-tetra- hidro-2’H,6H-espiro[1,4-oxazino[4,3-a][1,2]oxazolo[4,5- g]quinolino-5,5’-pirimidino]-2’,4’,6’(1’H, 3’H)-triona
Figure img0144
[0934] Material de partida: 7-fluoro-6-[(2S, 65)-2-(metoximetil)-6- metil- morfolin-4-il]-3-metil-1,2-benzoxazol-5-carbaldeído (Intermediário 503) MS (ES) MH+: 433 para C20H21FN4O6 1H RMN (400 MHz, DMSO-D6) δ: 0,9 (d, 3H), 2,5 (s, 3H), 3,0 (d, 1 H), 3,25 (m, 1 H), 3,3 (s, 3H), 3,3 - 3,4 (m, 2H), 3,5 (m, 1 H), 3,7 (m, 1 H), 3,8 (m, 1 H), 3,9 (d, 1 H), 4,1 (d, 1 H), 7,2 (s, 6H), 11,4 - 11,8 (br, 2H). Exemplo 107 (2R, 4S, 4aS)-rel-11-cloro-2,4-dimetil-8-(piridin-2-il)- 2,4,4a,6-tetraidro-1H,1’H-espiro[isoxazolo[4,5-g][1,4]oxazino[4,3- a][1,5]naftiridino-5,5’ -pirimidino]-2’,4’,6’(3’H) -triona (sal do ácido trifluoroacético)
Figure img0145
[0935] Uma mistura de 7-cloro-6-((2R, 6S)-2,6-dimetilmorfolino)-3- (piridin-2-il)isoxazolo[4,5-b]piridino-5-carbaldeído (Intermediário 406, 0,165 g, 0,44 mmol) e o ácido barbitúrico (0,057 g, 0,44 mmol) em 10 ml IPA foi aquecida até 80° C por 2 dias. A mistura foi concentrada, e o resíduo foi purificado pela cromatografia em gel de sílica usando 10 % de metanol (hidróxido de amônio a 0,1 %) em diclorometano para dar 170 mg do produto como um sólido branco. Outra purificação foi obtida pela HPLC de fase reversa em uma coluna Waters XBridge C-18 eluíndo com 20 a 90 % de água/Acetonitrila com ácido trifluoroacético para dar 25 mg do composto do título como sal do ácido mono trifluoroacético. MS (ES) MH 483 para C22H19ClN6O5 (sal do ácido trifluoroacético) 1H RMN (300 MHz, DMSO-D6) δ: 0,9 (d, 3H) 1,2 (br, s., 1 H) 1,2 (d, 3H) 3,1 (dd, 1 H) 3,3 (d, 1 H) 3,5 - 3,7 (m, 1 H) 3,9 - 4,0 (m, 1 H) 4,4 (d, 1 H) 5,7 (br, s., 1 H) 7,6 (dd, 1 H) 8,0 (t, 1 H) 8,3 (d, 1 H) 8,8 (d, 1 H) 11,6 (s, 1 H) 11,9 (s, 1 H).
[0936] Os Exemplos 108 a 111 foram preparados a partir dos materiais de partida indicados usando um método similar a aquele descrito para a síntese do Exemplo 107: Exemplo 108 (2R, 4S, 4aS)-rel-11-cloro-2,4-dimetil-8-(piridin-4-il)- 2,4,4a,6-tetraidro-1H,1’H-espiro[isoxazolo[4,5-g][1,4]oxazino[4,3- a][1,5]naftiridino-5,5‘- pirimidino]-2’,4’,6’(3’H)-triona (sal do ácido trifluoroacético)
Figure img0146
[0937] Material de partida: 7-cloro-6-((2R, 6S)-2,6- dimetilmorfolino)-3- (piridin-4-il)isoxazolo[4,5- b]piridino-5-carbaldeído (Intermediário 407). MS (ES) MH+: 483 para C22H19ClN6O5 1H RMN (300 MHz, DMSO-D6) δ: 0,9 (d, 3H), 1,1 (d, 3H), 3,1 (m, 1 H), 3,3 (d, 1 H), 3,6 (m, 1 H), 3,7 (d, 1 H), 4,0 (d, 2H), 4,4 (d, 1 H), 8,3 (d, 2H), 8,8 (d, 2H), 11,6 (s, 1 H), 12,0 (s, 1 H). Exemplo 109 (2R, 4S, 4aS)-rel-11-cloro-2,4-dimetil-8-(piridin-3-il)- 2,4,4a,6-tetraidro- 1H, 171-espiro[isoxazolo[4,5-g][1,4]oxazino[4,3- a][1,5]naftiridino-5,5’- pirimidino]-2’,4’,6’(3’H)-triona (sal do ácido trifluoroacético)
Figure img0147
[0938] Material de partida: 7-cloro-6-((2R, 6S)-2,6- dimetilmorfolino)-3- (piridin-3-il)isoxazolo[4,5- b]piridino-5-carbaldeído (Intermediário 408). MS (ES) MH+: 483 para C22H19ClN6O5 1H RMN (300 MHz, DMSO-D6) δ: 0,9 (d, 3H), 1,1 (d, 4H), 3,1 (dd, 1 H), 3,3 (d, 1 H), 3,6 (dd, 1 H), 3,7 (d, 1 H), 3,9 - 4,0 (m, 2H), 4,4 (d, 1 H), 7,6 (dd, 2H), 8,6 (dt, 1 H), 8,8 (dd, 1 H), 9,4 (d, 1 H), 11,6 (s, 1 H), 11,9 (s, 1 H). Exemplo 110 (2R, 4S, 4aS)-rel-11-cloro-2,4-dimetil-8-(pirazin-2-il)- 2,4,4a,6-tetraidro- 1H, 1’H-espiro[isoxazolo[4,5-g][1,4]oxazino[4,3- a][1,5]naftiridino-5,5’- pirimidino]- 2’,4’,6’(3’H)-triona (sal do ácido trifluoroacético)
Figure img0148
[0939] Material de partida: 7-cloro-6-((2R, 6S)-2,6- dimetilmorfolino)-3- (pirazin-2-il)isoxazolo[4,5-b]piridino-5-carbaldeído (Intermediário 409). MS (ES) MH+: 484 para C21H18ClN7O5 1H RMN (300 MHz, DMSO-D6) δ: 0,9 (d, 3H), 1,1 - 1,2 (m, 3H), 3,1 (d, 1 H), 3,3 (d, 1 H), 3,6 (d, 1 H), 3,7 (d, 1 H), 3,9 - 4,0 (m, 2H), 4,4 (d, 1 H), 8,8 - 8,9 (m, 2H), 9,5 (d, 1 H), 11,6 (s, 1 H), 11,9 (s, 1 H). Exemplo 111 (2R, 4S, 4aS)-rel-11-cloro-2,4-dimetil-8-(tiazol-2-il)-2,4,4a,6- tetraidro-1H,1’H-espiro[isoxazolo[4,5-g][1,4]oxazino[4,3- a][1,5]naftiridino-5,5’- pirimidino]-2’,4’,6’(3’H)-triona
Figure img0149
[0940] Material de partida: 7-cloro-6-((2R, 6S)-2,6- dimetilmorfolino)-3-(tiazol- 2-il)isoxazolo[4,5-b]piridino-5-carbaldeído (Intermediário 410). MS (ES) MH+: 489 para C20H17ClN6O5S 1H RMN (300 MHz, DMSO-D6) δ: 0,9 (d, 3H), 1,1 -,2 (m, 4H), 3,1 (dd, 1 H), 3,3 (d, 1 H), 3,6 (dd, 1 H), 3,7 (d, 1 H), 3,9 (m, 1 H), 4,0 (d, 1 H), 4,4 (br, s,1H), 8,1 - 8,2 (m, 1 H), 11,6 (s, 1 H), 11,9 (s, 1 H).
[0941] Os enantiômeros (2S, 4R, 4aR) e (2R, 4S, 4aS) do Exemplo 111 foram separados pela Cromatografia de Fluído Supercrítico usando uma coluna Chiralpak AD, 21 x 250 mm, 5 μ, (elução com 25 % de MeOH, 75 % de CO2 a 60 ml/min, 40° C, e 100 bar com detecção a 220 nm), fornecendo o Exemplo 111(a) e Exemplo 111(b): Exemplo 111(a)- Composto da primeira elução (2S, 4R, 4aR)-11-cloro-2,4-dimetil-8-(tiazol-2-il)-2,4,4a,6- tetraidro-1 H,1’H-espiro[isoxazolo[4,5-g1[1,41oxazino[4,3- a][1,51naftiridino-5,5’- pirimidino1-2’,4’,6’(3’H)-triona
Figure img0150
MS (ES) MH+: 489 para C20H17ClN6O5S 1H RMN (300 MHz, DMSO-D6) δ: 0,9 (d, 3H) 1,0 (m, 1 H) 1,1 (d, 3H) 3,1 (dd, 1 H) 3,5 - 3,6 (m, 1 H) 3,7 (d, 1 H) 3,9 (m, 1 H) 4,0 (d, 1 H) 4,4 (d, 1 H) 8,1 (m, 2H) 11,6 (s, 1 H) 11,9 (s, 1 H). [α1 = +130 (c = 0,1 em etanol ) Exemplo 111(b)- Composto da Segunda Elução (2R, 4S, 4aS)-11-cloro-2,4-dimetil-8-(tiazol-2-il)-2,4,4a,6- tetraidro-1 H,l’H-espiro[isoxazolo[4,5-g1[1,41oxazino[4,3- a][1,51naftiridino-5,5’- pirimidino1-2’,4’,6’(3’H)-triona
Figure img0151
MS (ES) MH+: 489 para C20H17ClN6O5S 1H RMN (300 MHz, DMSO-D6) δ: 0,9 (d, 3H), 1,1 (d, 3H), 3,1 (dd, 1 H), 3,5 - 3,6 (m, 2H), 3,6 - 3,7 (m, 1 H), 3,9 (m, 1 H), 4,0 (d, 1 H), 4,4 (d, 1 H), 8,1 - 8,2 (m, 2H), 11,6 (s, 1 H), 11,9 (s, 1 H). [α] = -132 (c = 0,1 em etanol ) Exemplo 112 (2R, 4S, 4aS)-rel-11-fluoro-2,4-dimetil-8-(1-metil-1H- imidazol-2-il)-2,4,4a,6-tetraidro1H,1’H-espiro[isoxazolo[4,5- g][1,4]oxazino[4,3-a]- quinolino-5,5’-pirimidino]-2’,4’,6’(3’H)-triona
Figure img0152
[0942] Uma solução de (2R, 4S, 4aR)-rel-11-fluoro-2,4-dimetil-8- (1-metil-1H-imidazol-2-il)-2,4,4a,6-tetraidro-1H,1’H-espiro[isoxazolo- [4,5-g][1,4]oxazino[4,3-a]quinolino-5,5’-pirimidino]-2’,4’,6’(3’H)-triona (Exemplo 68, 50 mg, 0,11 mmol) em etanol (40 ml) foi aquecida até o refluxo por 4 dias. O solvente foi removido e o resíduo foi triturado com metanol. O sólido resultante foi filtrado, lavado com metanol, e secado para dar 44 mg do produto. MS (ES) MH+: 469 para C22H21FN6O5 1H RMN (300 MHz, DMSO-D6) δ: 0,9 (d, 3 H) 1,1 (d, 3 H) 7,2 (s, 1 H) 7,6 (s, 1 H) 7,8 (s, 1 H) 11,4 (s, 1 H) 11,8 (s, 1 H).
[0943] Os Exemplos 113 a 116 foram preparados a partir dos materiais de partida indicados usando um método similar a aquele descrito para a síntese do Exemplo 107: Exemplo 113 (2R, 4S, 4aS)-rel-11-Cloro-2,4-dimetil-8-(4-metiltiazol-2-il)- 2,4,4a,6-tetraidro-1H,1’H-espiro[isoxazolo[4,5-g][1,4]oxazino[4,3- a][1,5]- naftitiridino-5,5’-pirimidino]-2’,4’,6’(3’H)-triona
Figure img0153
[0944] Material de partida: 7-cloro-6-((2R, 6S)-2,6- dimetilmorfolino)-3-(4-metil -tiazol-2-il)isoxazolo[4,5-b]piridino-5- carbaldeído (Intermediário 411). MS (ES) MH+: 503 para C21H19ClN6O5S.01[ácido trifluoroacético] 1H RMN (300 MHz, MeOD) δ: 1,0 (d, 3H) 1,2 (br, s, 1 H) 1,2 (d, 3H) 2,4 - 2,6 (m, 3H) 3,16 (dd, 1 H) 3,3 - 3,4 (m, 1 H) 3,5 - 3,6 (m, 1 H) 3,7 (d, 1 H) 4,0 - 4,1 (m, 2H) 4,6 (dd, 1 H) 4,8 (s, 2H) 7,4 (s, 1 H). Exemplo 114 (2R, 4S, 4aS)-rel-11-Cloro-2,4-dimetil-8-(1-metila-1H- imidazol-2-il)-2,4,4a,6-tetraidro-1H,1’H-espiro[isoxazolo[4,5- g][1,41]oxazino[4,3-a]-[1,5]naftiridino-5,5’-pirimidino]-2’,4’,6’(3’H)-triona (sal do ácido trifluoroacético)
Figure img0154
[0945] Material de partida: 7-cloro-6-((2R, 6S)-2,6- dimetilmorfolino)-3-(1-metil -1H-imidazol-2-il)isoxazolo[4,5-b]piridino-5- carbaldeído (Intermediário 412). MS (ES) MH+: 486 para C21H20ClN7O5 1H RMN (300 MHz, DMSO-D6) δ: 0,8 (d, 3H), 1,0 (m, 3H), 1,8 (s, 1 H), 3,0 - 3,1 (m, 1 H), 3,1 (d, 2H), 3,5 - 3,7 (m, 2H), 3,8 (m, 1 H), 3,8 - 4,1(m, 3H), 4,0 (d, 1 H), 4,4 (d, 1 H), 7,1 (s, 1 H), 7,4 - 7,5 (m, 1 H). Exemplo 115 (2R, 4S, 4aS)-rel-11-cloro-2,4-dimetil-8-(tiazol-5-il)-2,4,4a,6- tetraidro-1H,1’H-espiro[isoxazolo[4,5-g][1,4]oxazino[4,3- a][1,5]naftiridino-5,5’- pirimidino]-2’,4’,6’(3’H)-triona (sal do ácido trifluoroacético)
Figure img0155
[0946] Material de partida: 7-cloro-6-((2R, 6S)-2,6- dimetilmorfolino)-3-(tiazol- 5-il)isoxazolo[4,5- b]piridino-5-carbaldeído (Intermediário 413). MS (ES) MH+: 489 para C20H17ClN6O5S 1H RMN (300 MHz, DMSO-D6) δ: 0,9 (d, 3H), 1,0 - 1,2 (m, 3H), 3,1 (dd, 1 H), 3,3 (d, 1 H) 3,5 - 3,6 (m, 1 H), 3,8 (m, 1 H), 3,9 - 4,0 (m, 2H), 4,4 (d, 1 H), 8,9 - 9,0 (m, 1 H), 9,3 - 9,5 (m, 1 H), 11,5 - 11,6 (m, 1 H), 11,9 (s, 1 H). Exemplo 116 (2R, 4S, 4aS)-rel-11-cloro-2,4-dimetil-8-(2,4-diclorotiazol-5- il)-2,4,4a,6- tetraidro-1H,l’H-espiro[isoxazolo[4,5-g][1,4]oxazino[4,3- a][1,5]- naftiridino-5,5’-pirimidino]-2’,4’,6’(3’H)-triona (sal do ácido trifluoro-acético)
Figure img0156
[0947] Material de partida: 7-cloro-6-((2R, 6S)-2,6- dimetilmorfolino)-3-(2,4- diclorotiazol-5-il)isoxazolo[4,5-b]piridino-5- carbaldeído (Intermediário 420). MS (ES) MH+: 557 para C20H15Cl3N6O5S 1H RMN (300 MHz, DMSO-D6) δ: 0,9 (d, 3H), 1,1 (d, 3H), 3,1 (m, 1 H), 3,1 (dd, 1 H), 3,5 - 3,7 (m, 2H), 3,9 - 4,0 (m, 2H), 4,4 (d, 1 H), 11,6 (s, 1 H), 11,9 (s, 1 H). Exemplo 117 (2R, 4S, 4aS)-rel-11-Cloro-2,4-dimetil-8-(2-metiltiazol-5-il)- 2,4,4a,6-tetraidro-1H,1’H-espiro[isoxazolo[4,5-g][1,4]oxazino[4,3- a][1,5]-naftiridino-5,5’-pirimidino]-2’,4’,6’(3’H)-triona
Figure img0157
[0948] O isopropanol (20 ml) foi adicionado a 7-cloro-6-((2R, 6S)- 2,6-dimetilmorfolino)-3-(2-metiltiazol-5-il)isoxazolo[4,5-b]piridino-5- carbaldeído (Intermediário 414, 0,26 g, 0,66 mmol) e o ácido barbitúrico (0,085 g, 0,66 mmol), e a mistura foi aquecida até 80° C por cerca de 2 dias. A mistura foi concentrada, e a cristalização da mistura bruta do metanol deu 45 mg do composto do título. MS (ES) MH+: 503 para C21H19ClN6O5S 1H RMN (300 MHz, DMSO-D6) δ: 0,9 (d, 3H), 1,1 (d, 3H), 2,6 - 2,8 (m, 3H), 3,0 - 3,2 (m, 1 H), 3,3 (m, 1 H), 3,5 - 3,6 (m, 1 H), 3,7 (d, 1 H), 4,0 (d, 2H), 4,4 (d, 1 H), 8,6 (s, 1 H), 11,6 (br, s, 1 H), 11,9 (br, s, 1 H).
[0949] Os Exemplos 118 e 119 foram preparados a partir dos materiais de partida indicados usando um método similar a aquele descrito para a síntese do Exemplo 117: Exemplo 118 (2R, 4S, 4aS)-rel-11-cloro-2,4-dimetil-8-(1-metil-1H-1,2,4- triazol-5-il)-2,4,4a,6-tetraidro1H,1’H-espiro[isoxazolo[4,5- g][1,4]oxazino[4,3-a][1,5] -naftiridino-5,5’-pirimidino]- 2’,4’,6’(3’H)-triona
Figure img0158
[0950] Material de partida: 7-cloro-6-((2R, 6S)-2,6- dimetilmorfolino)-3-(1- metil-1H-1,2,4-triazol-5-il)isoxazolo[4,5- b]piridino-5-carbaldeído (Intermediário 415). MS (ES) MH+: 487 para C20H19ClN8O5 1H RMN (300 MHz, DMSO-D6) δ: 1,1 (d, 3H), 1,2 (d, 3H), 3,2 (t, 1 H), 3,4 - 3,6 (m, 3H), 3,6 - 3,7 (m, 1 H), 3,9 (m, 1 H), 4,1 (d, 1 H), 4,2 (s, 3H), 8,3 (s, 1 H), 11,5 (s, 1 H), 11,67 (s, 1 H). Exemplo 119 (2R, 4S, 4aS)-rel-11-cloro-2,4-dimetil-8-(2-bromotiazol-5-il)- 2,4,4a,6-tetraidro-1H,1’H-espiro[isoxazolo[4,5-g][1,4]oxazino[4,3- a][1,5]-naftiri-dino-5,5’-pirimidino]-2’,4’,6’(3’H)-triona
Figure img0159
[0951] Material de partida: 7-cloro-6-((2R, 6S)-2,6- dimetilmorfolino)-3-(2- bromotiazol-5-il)isoxazolo[4,5-b]piridino-5- carbaldeído (Intermediário 419). MS (ES) MH+: 568 para C20H16BrClN6O5S 1H RMN (300 MHz, clorofórmio-d) δ: 0,9 (d, 3H), 1,1 (d, 3H), 1,2 (d, 1 H), 3,1 (m, 1 H), 3,1 (d, 1 H), 3,3 (s, 1 H), 3,6 (dd, 1 H), 3,7 (d, 1 H), 3,9 - 4,0 (m, 2H), 4,4 (d, 1 H), 8,6 (d, 1 H). Exemplo 120 (2R, 4S, 4aS)-rel-11-cloro-2,4-dimetil-8-(pirazin-2-il)- 2,4,4a,6-tetraidro-1H,1’H-espiro[isoxazolo[4,5-g][1,4]oxazino[4,3- a]quinolino-5,5’-pirimidino]-2’,4’,6’(3’H)-triona
Figure img0160
[0952] Isopropanol (10 ml) foi adicionado a 7-cloro-6-((2R, 6S)- 2,6-dimetilmorfolino)-3-(pirazin-2-il)benzo[d]isoxazol-5-carbaldeído (Intermediário 472, 198 mg, 0,53 mmol) para dar uma pasta fluida amarela. A pirimidino-2,4,6(1H, 3H, 5H)-triona (ácido barbitúrico) (68,0 mg, 0,53 mmol) foi adicionada e a mistura amarela foi aquecida até 80° C. A solução resultante foi agitada durante a noite. A suspensão branca amarelada resultante esfriada até a temperatura ambiente, depois filtrada. A torta de filtro foi lavada com MeOH/hexanos para dar um sólido branco, 171 mg (67 %). MS (ES) MH+: 483 para C22H19ClN6O5 1H RMN (300 MHz, DMSO-D6) δ: 0,9 (d, 3H), 1,2 (d, 3H), 3,0 - 3,1 (m, 2H), 3,6 - 3,8 (m, 2H), 3,9 - 4,1 (m, 2H), 4,5 (d, 1 H), 7,9 (s, 1 H), 8,8 - 8,9 (m, 2H), 9,3 (s, 1 H), 11,4 (br s, 1 H), 11,8 (br s, 1 H). Exemplo 121 4-((2R, 4S, 4aS)-rel-11 -cloro-2,4-dimetil-2’,4’,6’-trioxo- 2,2’,3’,4,4a,4‘,6,6’-octaidro-1H,1’H-espiro[isoxazolo[4,5- g][1,4]oxazino[4,3-a][1,5]-naftiridino-5,5’-pirimidino]-8-il)-2- fluorobenzonitrila
Figure img0161
[0953] O isopropanol (20 ml) foi adicionada a 4-(7-cloro-6-((2R, 6S)-2,6-dimetilmorfolino)-5-formilisoxazolo[4,5-b]piridin-3-il)-2-fluoro- benzonitrila (Intermediário 416, 0,126 g, 0,30 mmol) e o ácido barbitúrico (0,039 g, 0,30 mmol). A mistura foi aquecida até 80° C por cerca de 2 dias. A mistura foi concentrada, e o resíduo foi purificado pela cromatografia em sílica usando 20 % de acetona em n-hexano. Os sólidos obtidos foram triturados com metanol deu 41 mg do produto. MS (ES) MH+: 525 para C24H18ClFN6O5 1H RMN (300 MHz, DMSO-D6) δ 0,9 (d, 3H), 1,1 (d, 3H), 3,1 (dd, 1 H), 3,3 (m, 1 H), 3,6 (dd, 1 H), 3,8 (d, 1 H), 4,0 (d, 2H), 4,4 (m, 1 H), 8,1 (t, 1 H), 8,3 - 8,4 (m, 2H), 11,6 (s, 1 H), 11,9 (s, 1 H).
[0954] Os Exemplos 122 e 123 foram preparados a partir dos materiais de partida indicados usando um método similar a aquele descrito para a síntese do Exemplo 121: Exemplo 122 (2R, 4S, 4aS)-rel-11-Cloro-2,4-dimetil-8-(5-metiltiazol-2-il)- 2,4,4a,6-tetraidro-1H,l’H-espiro[isoxazolo[4,5-g][1,4]oxazino[4,3- a][1,5]naftiri-dino-5,5’-pirimidino]- 2’,4’,6’(3’H)-triona
Figure img0162
[0955] Material de dimetilmorfolino)-3-(5-metil carbaldeído (Intermediário 418). MS (ES) MH+: 503 para C21H19ClN6O5S 1H RMN (300 MHz, DMSO-D6) δ: 1,1 (d, 3H), 1,2 (d, 3H), 2,6 (s, 3H), 3,1 - 3,3 (m, 2H), 3,1 - 3,7 (m, 1 H), 3,8 - 4,0 (m, 1 H), 4,1 (dd, 1 H), 7,9 (s, 1 H), 11,5 (s, 1 H), 11,6 (s, 1 H). Exemplo 123 5-((2R, 4S, 4aS)-rel-11-cloro-2,4-dimetil-2’,4’,6’-trioxo- 2,2’,3’,4,4a,4‘,6,6’-octaidro-1H,1’H-espiro[isoxazolo[4,5- g]r1,41oxazino[4,3-a][1,5]-naftiridino-5,5’-pirimidine1 - 8-il)picolinamida
Figure img0163
[0956] Material de partida: 5-(7-cloro-6-((2R, 6S)-2,6- dimetilmorfolino)-5- formilisoxazolo[4,5-b]piridin-3-il)picolinonitrila (Intermediário 417). MS (ES) MH+: 526 para C23H20ClN7O6 1H RMN (300 MHz, DMSO-D6) δ: 0,9 (d, 3H), 1,1 (d, 3H), 3,1 (dd, 1 H), 3,3 - 3,4 (m, 1 H), 3,6 (dd, 1 H), 3,7 (d, 1 H), 4,0 (d, 1 H), 4,4 (d, 1 H), 7,8 (s, 1 H), 8,1 - 8,3 (m, 2H), 8,8 (dd, 1 H), 9,4 (d, 1 H), 11,6 (s, 1 H), 11,9 (s, 1 H). Exemplo 124 (2R, 4S, 4aS)-rel-11-Cloro-2,4,8-trimetil-2,4,4a,6-tetra-hidro- 1H,1’H-espiro[isoxazolo[4,5-g][1,4]oxazino[4,3-a][l,5]naftiridino -5,5’- pirimidino]-2’,4’,6’(3’H)-triona
Figure img0164
[0957] Isopropanol (12 ml) foi adicionado a 7-cloro-6-((2R, 6S)-2,6 -dimetilmorfolino)-3-metilisoxazolo[4,5-b]piridino-5-carbaldeído (Intermediário 471, 165 mg, 0,53 mmol) para dar uma pasta fluida amarela; pirimidino-2,4,6(1H, 3H, 5H)-triona (ácido barbitúrico) (68,2 mg, 0,53 mmol) foi adicionado, e a mistura foi aquecida até 80° C. Depois cerca de 5 dias, a mistura foi concentrada. O bruto foi purificado pela cromatografia usando de 10 a 50 % de EtOAc/CH2Cl2 para dar 95 mg sólido amarelo que foi subsequentemente recristalizado a partir de EtOAc/hexanos. Um total de 57 mg (19 %) do produto do título foi obtido como um sólido amarelo. MS (ES) MH+: 420 para C18H18ClN5O5 1H RMN (300 MHz, DMSO-D6) δ: 0,9 (d, 3H), 1,2 (d, 3H), 2,5 (s, 3H), 3,1 (m, 1 H), 3,3 (m, sob pico de água, 1 H), 3,5 - 3,7 (m 2H), 3,9 - 4,1 (m, 2H), 4,4 (dd, 1 H), 11,6 (br s, 1 H), 11,7 (br s, 1 H). Exemplo 125 (2R, 4S, 4aS)-rel-11-Cloro-N,2,4-trimetil-2’,4’,6’-trioxo- 2,2’,3’,4,4a,4‘,6,6’-octaidro-1H,1’H-espiro[isoxazolo[4,5- g][1,4]oxazino[4,3-a][1,5]- naftiridino-5,5’-pirimidino]-8-carboxamida
Figure img0165
[0958] 7-Cloro-6-((2R, 6S)-2,6-dimetilmorfolino)-5-formil-N-metil - isoxazolo[4,5-b]piridino-3-carboxamida (Intermediário 473, 68 mg, 0,19 mmol) foi dissolvida em isopropanol para dar uma solução amarela, e pirimidino-2,4,6(1H, 3H, 5H)-triona (24,69 mg, 0,19 mmol) foi adicionada para dar uma pasta fluida amarela brilhante, que foi aquecida até 80° C por três dias. A suspensão laranja escura brilhante foi concentrada, depois purificada pela cromatografia em SiO2 usando de 20 a 60 % de EtOAc/CH2Cl2. Um total de 32 mg (36 %) de um sólido branco amarelado foi obtido. MS (ES) MH+: 463 para C19H19ClN6O6 1H RMN (300 MHz, DMSO-D6) δ: 0,9 (d, 3H), 1,2 (d, 3H), 2,8 (d, 3H), 3,1 (m, 1 H), 3,3 (m sob pico de água, 1 H), 3,5 - 3,7 (m, 2H), 3,9 - 4,1 (m, 2H), 4,4 (d, 1 H). 8,8 (m, 1 H), 11,6 (br s, 1 H), 11,9 (br s, 1 H).
[0959] Os Exemplos 126 a 133 foram preparados a partir do material de partida indicado e o ácido barbitúrico usando um método similar a aquele descrito para a síntese do Exemplo 125: Exemplo 126 (2R, 4S, 4aS)-rel-11-cloro-N-etil-2,4-dimetil-2’,4’,6’-trioxo- 2,2’,3’,4,4a,4’,6,6’-octaidro-1H,1’H-espiro[isoxazolo[4,5- g][1,4]oxazino[4,3-a][1,5]-naftiridino-5,5’-pirimidino]-8- carboxamida
Figure img0166
[0960] Material de partida: 7-cloro-6-((2R,6S)-2,6-dimetilmorfolino)-N- etil-5-formilisoxazolo[4,5- b]piridino-3-carboxamida (Intermediário 474). MS (ES) MH+: 477 para C20H21ClN6O6 1H RMN (300 MHz, DMSO-D6) δ: 0,9 (d, 3H), 1,1 - 1,2 (sobreposição m, 6H), 3,1 (m, 1 H), 3,3 (m sob pico de água, 3H), 3,5 - 3,7 (m, 2H), 3,9 - 4,1 (m, 2H), 4,4 (d, 1 H), 8,8 (br t, 1 H), 11,6 (br s, 1 H), 11,9 (br s, 1 H). Exemplo 127 (2R, 4S, 4aS)-rel-Cloro-N-isopropil-2,4-dimetil-2’,4’,6’-trioxo- 2,2’,3’,4,4a,4’,6,6’-octaidro-1H,1’H-espiro[isoxazolo[4,5- g][1,4]oxazino[4,3-a]- [1,5]naftiridino-5,5’-pirimidino]-8- carboxamida
Figure img0167
[0961] Material de partida: 7-cloro-6-((2R, 6S)-2,6- dimetilmorfolino)-5-formil-N-isopropilisoxazolo[4,5-b]piridino-3- carboxamida (Intermediário 475). MS (ES) MH+: 491 para C21H23ClN6O6 1H RMN (300 MHz, DMSO-D6) δ: 0,9 (d, 3H), 1,1 - 1,2 (sobreposição m, 9H), 3,1 (m, 1 H), 3,3 (m sob pico de água, 1 H), 3,6 (m, 1 H), 3,7 (d, 1 H), 3,9 (m, 1 H), 4,0 (d, 1 H), 4,1 (m, 1 H), 4,4 (d, 1 H), 8,8 (d, 1 H), 11,6 (br s, 1 H), 11,9 (br s, 1 H). Exemplo 128 (2R, 4S, 4aS)-rel-N-terc-butil-11-cloro-2,4-dimetil-2’,4’,6’- trioxo-2,2’,3’,4,4a,4’,6,6’-octaidro-1H,1’H-espiro[isoxazolo[4,5- g][1,4]oxazino[4,3-a][1,5]naftiridino-5,5’-pirimidino]-8- carboxamida
Figure img0168
[0962] Material de partida: N-terc-butil-7-cloro-6-((2R, 6S)-2,6- dimetil-morfolino)-5-formilisoxazolo[4,5-b]piridino-3-carboxamida (Intermediário 476). MS (ES) MH+: 505 para C22H25ClN6O6 1H RMN (300 MHz, DMSO-D6) δ: 0,9 (d, 3H), 1,2 (d, 3H), 1,4 (s, 9H), 3,1 (m, 1 H), 3,3 (m sob pico de água, 1 H), 3,6 (m, 1 H), 3,7 (d, 1 H), 3,9 (m, 1 H), 4,0 (d, 1 H), 4,4 (d, 1 H). 8,4 (s, 1 H), 11,6 (br s, 1 H), 11,9 (br s, 1 H). Exemplo 129 (2R, 4S, 4aS)-rel-11-Cloro-2,4-dimetil-N-neopentil-2’,4’,6’- trioxo-2,2’,3’,4,4a,4’,6,6’-octaidro-1H,1’H-espiro[isoxazolo[4,5- g][1,4]oxazino[4,3 -a] [l,51naftiridino-5,5’-pirimidino]-8- carboxamida
Figure img0169
[0963] Material de partida: 7-cloro-6-((2R, 6S)-2,6- dimetilmorfolino)-5-formil- N-neopentilisoxazolo[4,5-b]piridino-3- carboxamida (Intermediário 477). MS (ES) MH+: 519 para C23H27ClN6O6 1H RMN (300 MHz, DMSO-D6) δ: 0,9 - 1,0 (sobreposição m, 12H), 1,2 (d, 3H), 3,1 - 3,2 (sobreposição m, 3H), 3,3 (m sob pico de água, 1 H), 3,4 - 3,7 (m, 2H), 3,9 - 4,1 (m, 2H), 4,4 (m, 1 H), 8,8 (t, 1 H), 11,6 (br s, 1 H), 11,9 (br s, 1 H). Exemplo 130 (2R, 4S, 4aS)-rel-11-Cloro-8-(3,3-difluoroazetidino-1- carbonil)-2,4-di- metil-2,4,4a,6-tetraidro-1H,1’H-espiro[isoxazolo[4,5- g][1,4]oxazino-[4,3 -a][1,5]naftiridino-5,5’-pirimidino]- 2’,4’,6’(3’H)-triona
Figure img0170
[0964] Material de partida: 7-cloro-3-(3,3-difluoroazetidino-1- carbonil)-6-((2R, 6S)-2,6-dimetilmorfolino)isoxazolo[4,5-b]piridino-5- carbaldeído (Intermediário 478). MS (ES) MH+: 525 para C21H19ClF2N6O6 1H RMN (300 MHz, DMSO-D6) δ: 0,9 (d, 3H), 1,2 (d, 3H), 3,1 (m, 1 H), 3,3 (m sob pico de água, 1 H), 3,6 (m, 1 H), 3. 7 (d, 1 H), 3,9 (m, 1 H), 4,0 (d, 1 H), 4,4 (d, 1 H), 4,6 (t, 2H), 4,8 (t, 2H), 11,6 (br s, 1 H), 11,9 (br s, 1 H). Exemplo 131 (2R, 4S, 4aS)-rel-N-benzil-11-cloro-2,4-dimetil-2’,4’,6’- trioxo-2,2’,3’,4,4a,4’,6,6’-octaidro-1H,1’H-espiro[isoxazolo[4,5- g][1,4]oxazino[4,3-a]-[1,5]naftiridino-5,5’-pirimidino]-8- carboxamida
Figure img0171
[0965] Material de partida: N-benzil-7-cloro-6-((2R, 6S)-2,6- dimetilmorfolino)-5-formilisoxazolo[4,5-b]piridino-3-carboxamida (Intermediário 479). MS (ES) MH+: 539 para C25H23ClN6O6 1H RMN (300 MHz, DMSO-D6) δ: 0,9 (d, 3H), 1,2 (d, 3H), 3,1 (m, 1 H), 3,3 (m sob pico de água, 1 H), 3,5 - 3,7 (m, 2H), 3,9 - 4,1 (m, 2H), 4,4 - 4,6 (m, 3H), 7,2 - 7,4 (m, 5H), 9,4 (t, 1 H), 11,6 (br s, 1 H), 11,9 (br s, 1 H). Exemplo 132 (2R, 4S, 4aS)-rel-11-cloro-N-(4-cianobenzil)-2,4-dimetil- 2’,4’,6’-trioxo- 2,2’,3’,4,4a,4’,6,6’-octaidro-1H,1’H-espiro[isoxazolo[4,5- g][1,4]oxazino -[4,3-a][1,5]naftiridino-5,5’-pirimidino]- 8-carboxamida
Figure img0172
[0966] Material de partida: 7-cloro-N-(4-cianobenzil)-6-((2R, 6S)- 2,6-dimetil- morfolino)-5-formilisoxazolo[4,5-b]piridino-3-carboxamida (Intermediário 480). MS (ES) MH+: 564 para C26H22ClN7O6 1H RMN (300 MHz, DMSO-D6) δ: 0,9 (d, 3H), 1,2 (d, 3H), 3,1 (m, 1 H), 3,3 (m sob pico de água, 1 H), 3,6 - 3,7 (m, 2H), 3,9 (m, 1 H), 4,0 (d, 1 H), 4,4 (d, 1 H), 4,6 (d, 2H), 7,6 (d, 2H), 7,8 (d, 2H), 9,5 (t, 1 H), 11,6 (br s, 1 H), 11,9 (br s, 1 H). Exemplo 133 (2R, 4S, 4aS)-rel-11-cloro-N-(3-cianobenzil)-2,4-dimetil- 2’,4’,6’-trioxo- 2,2’,3’,4,4a,4’,6,6’-octaidro-1H,1’H-espiro[isoxazolo[4,5- g][1,4]oxazino -[4,3-a][1,5]naftirídino-5,5’-pirimidino]- 8-carboxamida
Figure img0173
[0967] Material de partida: 7-cloro-N-(3-cianobenzil)-6-((2R, 6S)- 2,6-dimetil- morfolino)-5-formilisoxazolo[4,5-b]piridino-3-carboxamida (Intermediário 481). MS (ES) MH+: 564 para C26H22ClN7O6 1H RMN (300 MHz, DMSO-D6) δ: 0,9 (d, 3H), 1,2 (d, 3H), 3,1 (m, 1 H), 3,3 (m sob pico de água, 1 H), 3,5 - 3,7 (m, 2H), 3,9 (m, 1 H), 4,0 (d, 1 H), 4,4 (d, 1 H), 4,6 (s, 2H), 7,6 (t, 1 H), 7,7 - 7,8 (m, 2H), 7,8 (s, 1 H), 8,5 (t, 1 H), 11,6 (br s, 1 H), 11,9 (br s, 1 H). Exemplo 134 11-fluoro-2,4-dimetil-2’,4’,6’-trioxo-2,2’,3’,4,4a,4’,6,6’- octaidro-1 H, 1 ’H-espiro[isoxazolo[4,5-g][1,4]oxazino[4,3-a]quinolino- 5,5’-pirimidino]-8-carboxilato de (2R, 4S, 4aS)-rel-etila
Figure img0174
[0968] 6-((2R,6S)-2,6-dimetilmorfolino)-7-fluoro-5-formilbenzo- [d]isoxazol-3-carboxilato de etila (Intermediário 439, 350 mg, 1,00 mmol) e o ácido barbitúrico (141 mg, 1,10 mmol) foram aquecidos até o refluxo em etanol (45 ml) por 64 horas. A reação foi concentrada. O resíduo foi dissolvido em DCM, absorvido em sílica e purificado pela cromatografia de coluna em gel de sílica usando um gradiente de DCM para acetato de etila, para dar o composto do título (412 mg, 76 %) como uma mistura racêmica. MS (ES) MH+: 461 para C21H21FN4O7 1H RMN (300 MHz, DMSO-D6) δ ppm 0,89 (d, 3H) 1,04 - 1,25 (m, 6H) 2,93 (d, 1 H) 3,13 (t, 1 H) 3,60 - 3,71 (m, 1 H) 3,72 - 3,87 (m, 2H) 3,97 (d, 1 H) 4,12 (d, 1 H) 4,44 (q, 2H) 7,43 (s, 1 H) 11,49 (br. s., 1 H) 11,86 (br. s., 1 H)
[0969] Os Exemplos 135 a 140 foram preparados a partir do material de partida indicado e o ácido barbitúrico usando um método similar a aquele descrito para a síntese do Exemplo 134. Os compostos foram preparados pela cromatografia de coluna em gel de sílica usando um gradiente de DCM para acetato de etila ou pela HPLC de fase reversa usando um gradiente de CH3CN em água com 0,1 % de TFA. Exemplo 135 (2R, 4S, 4aS)-rel-11-fluoro-2,4-dimetil-8-(morfolina-4- carbonil)-2,4,4a,6-tetraidro-1H,1 H-espiro[isoxazolo[4,5- g][1,4]oxazino[4,3-a]quinolino-5,5’-pirimidino]-2’,4’,6’(3’H)-triona
Figure img0175
[0970] Material de partida: 6-((2R, 6S)-2,6-dimetilmorfolino)-7- fluoro-3-(morfolina-4- carbonil)benzo[d]isoxazol-5-carbaldeído
Figure img0176
[0971] Material de partida: 6-((2R, 6S)-2,6-dimetilmorfolino)-7- fluoro-5-formil- N,N-dimetilbenzo[d]isoxazol-3-carboxamida (Intermediário 470). MS (ES) MH+: 460 para C21H22FN5O6 1H RMN (300 MHz, DMSO-D6) δ ppm 0,9 (d, 3H), 1,1 (d, 3H), 2,9 (d, 1 H), 3,1 (d, 7H), 3,6 - 3,7 (m, 2H), 3,7 - 3,9 (m, 1 H), 4,0 (d, 1 H), 4,1 (d, 1 H), 7,2 (s, 1 H), 11,5 (br. s., 1 H), 11,9 (br. s., 1 H). Exemplo 137 (2R, 4S, 4aS)-rel-11-fluoro-N-metóxi-N,2,4-trimetil-2’,4’,6’- trioxo-2,2’, 3’,4,4a,4’,6,6’-octaidro-1H,1’H-espiro[isoxazolo[4,5- g][1,4]oxazino[4,3 -a]quinolino-5,5’-pirimidino]-8-carboxamida
Figure img0177
[0972] Material de partida: 6-((2R, 6S)-2,6-dimetilmorfolino)-7- fluoro-5-formil- N-metóxi-N-metilbenzo[d]isoxazol-3-carboxamida (Intermediário 441) MS (ES) MH+: 476 para C21H22FN5O7 1H RMN (300 MHz, DMSO-D6) δ ppm 0,9 (d, 3H), 1,2 (d, 3H), 2,9 (d, 1 H), 3,1 (t, 1 H), 3,4 (br. s., 3H), 3,6 - 3,9 (m, 6H), 4,0 (d, 1 H), 4,1 (d, 1 H), 7,3 (s, 1 H), 11,5 (s, 1 H), 11,9 (s, 1 H). Exemplo 138 (2R, 4S, 4aS)-rel-N-etil-11-fluoro-2,4-dimetil-2’,4’,6’-trioxo- 2,2’,3’,4,4a,4’,6,6’-octaidro-1H,1’H-espironsoxazolo[4,5- g][1,4]oxazino[4,3-a]- quinolino-5,5’-pirimidino]-8-carboxamida
Figure img0178
[0973] Material de partida: 6-((2R, 6S)-2,6-dimetilmorfolino)-N-etil- 7-fluoro-5- formilbenzo[d]isoxazol-3-carboxamida, (Intermediário 442) MS (ES) MH+: 460 para C21H22FN5O6 1H RMN (300 MHz, DMSO-D6) δ ppm 0,9 (d, 3H), 1,1 - 1,2 (m, 6H), 2,9 (d, 1 H), 3,1 (t, 1 H), 3,3 - 3,3 (m, 2H), 3,6 - 3,9 (m, 3H), 4,0 (d, 1 H), 4,1 (d, 1 H), 7,4 (s, 1 H), 9,0 (t, 1 H), 11,5 (s, 1 H), 11,9 (s, 1 H). Exemplo 139 (2R, 4S, 4aS)-rel-N-etil-11-fluoro-N,2,4-trimetil-2’,4’,6’- trioxo-2,2’,3’,4,4a,4’,6,6’-octaidro-1H,1’H-espiro[isoxazolo[4,5- g][1,4]oxazino[4,3-a] -quinolino-5,5’-pirimidino]-8-carboxamida
Figure img0179
[0974] Material de partida: 6-((2R, 6S)-2,6-dimetilmorfolino)-N-etil- 7-fluoro-5- formil-N-metilbenzo[d]isoxazol-3-carboxamida (Intermediário 443) MS (ES) MH+: 474 para C22H24FN5O6 1H RMN (300 MHz, DMSO-D6) δ ppm 0,9 (d, 3H), 1,1 - 1,2 (m, 6H), 2,9 (d, 1 H), 3,1 (d, 3H), 3,15 (d, 1 H), 3,4 - 3,5 (m, 1 H), 3,5 (d, 1 H), 3,6 - 3,7 (m, 2H), 3,7 - 3,9 (m, 1 H), 3,9 (d, 1 H), 4,1 (d, 1 H), 7,2 (d, 1 H), 11,5 (br. s., 1 H), 11,9 (br. s., 1 H). Exemplo 140 (2R, 4S, 4aS)-rel-11-fluoro-N,2,4-trimetil-2’,4’,6’-trioxo- 2,2’,3’,4,4a,4‘,6,6’-octaidro-1H,l’H-espiro[isoxazolo[4,5- g][1,4]oxazino[4,3-a]quino-lino-5,5’-pirimidino]-8-carboxamida
Figure img0180
[0975] Material de partida:6-((2R, 6S)-2,6-dimetilmorfolino)-7-fluoro- 5-formil-N-metilbenzo[d]isoxazol-3-carboxamida (Intermediário 444) MS (ES) MH+: 446 para C20H20FN5O6 1H RMN (300 MHz, DMSO-D6) δ ppm 0,9 (d, 3H), 1,1 (d, 3H), 2,8 (d, 3H), 2,9 (d, 1 H), 3,1 (t, 1 H), 3,6 - 3,9 (m, 3H), 3,95 (d, 1 H), 4,1 (d, 1 H), 7,4 (s, 1 H), 8,8 - 9,0 (m, 1 H), 11,5 (br. s., 1 H), 11,8 (br. s., 1 H).
[0976] Em uma via alternativa, o enantiômero (2R, 4S, 4aS) do Exemplo 140 foi sintetizado por intermédio de uma síntese quiral similar àquela descrita para a síntese do Exemplo 95(a), usando ácido barbitúrico e o material de partida indicado, fornecendo o Exemplo 140(a): Exemplo 140(a)- (Síntese Quiral) (2R, 4S, 4aS)-11-fluoro-N,2,4-trimetil-2’,4’,6’-trioxo- 2,2’,3’,4,4a,4’,6,6’-octaidro-1H,1’H-espiro[isoxazolo[4,5- g][1,4]oxazino[4,3-a]quinolino -5,5’-pirimidino]-8-carboxamida
Figure img0181
[0977] Material de partida: 6-((2R, 6R)-2,6-dimetilmorfolino)-7- fluoro-5- formil-N-metilbenzo[d]isoxazol-3-carboxamida (Intermediário 247; purificação pela HPLC de fase reversa usando um gradiente de CH3CN em água com 0,1 % de TFA. MS (ES) MH+: 446 para C20H20FN5O6 1H RMN (300 MHz, DMSO-D6) δ ppm 0,9 (d, 3H), 1,2 (d, 3H), 2,8 (d, 3H), 2,9 (d, 1 H), 3,1 (t, 1 H), 3,6 - 3,9 (m, 4H), 4,0 (d, 1 H), 4,1 (d, 1 H), 7,5 (s, 1 H), 8,9 (d, 1 H), 11,5 (s, 1 H), 11,9 (s, 1 H). > 98 % ee pela HPLC quiral; [α] = -263 (c = 0,1 em MeOH)
[0978] Os Exemplos 141 e 142 foram preparados a partir do material de partida indicado e o ácido barbitúrico usando um método similar a aquele descrito para a síntese do Exemplo 134. Os compostos foram preparados pela cromatografia de coluna em gel de sílica usando um gradiente de DCM para acetato de etila ou pela HPLC de fase reversa usando um gradiente de CH3CN em água com 0,1 % de TFA. Exemplo 141 (2R, 4S, 4aS)-rel-11-fluoro-2,4-dimetil-8-(4-metil-3- oxopiperazino-1-carbonil)-2,4,4a,6-tetraidro-1H,1’H- espiro[isoxazolo[4,5-g][ 1,4]oxazino- [4,3-a]quinolino-5,5’-pirimidino]- 2’,4’,6’(3’H)-triona
Figure img0182
[0979] Material de partida: 6-((2R, 6S)-2,6-dimetilmorfolino)-7- fluoro-3-(4- metil-3-oxopiperazino-1-carbonil)benzo[d]isoxazol-5- carbaldeído (Intermediário 445) MS (ES) MH+: 529 para C24H25FN6O7 1H RMN (300 MHz, DMSO-D6) δ ppm 0,8 (d, 3H), 1,1 (d, 3H), 2,8 (d, 4H), 3,1 (t, 1 H), 3,3 - 3,4 (m, 2H), 3,7 (d, 2H), 3,9 (d, 3H), 4,0 (d, 1 H), 4,1 - 4,4 (m, 2H), 7,2 - 7,3 (m, 1 H), 11,5 (br. s., 1 H, 11,8 (s, 1 H). Exemplo 142 (2R, 4S, 4aS)-rel-11-fluoro-2,4-dimetil-2’,4’,6’-trioxo- 2,2’,3’,4,4a,4’,6,6’-octaidro-1H,1’H-espiro[isoxazolo[4,5- g][1,4]oxazino[4,3-a]quinolino -5,5’-pirimidino]-8-carboxamida
Figure img0183
[0980] Material de partida: 6-((2R, 6S)-2,6-dimetilmorfolino)-7- fluoro-5-formil- benzo[d]isoxazol-3- carboxamida (Intermediário 447) MS (ES) MH+: 432 para C19H18FN5O6 1H RMN (300 MHz, DMSO-D6) δ ppm 0,9 (d, 3H), 1,1 - 1,3 (m, 3H), 2,9 (d, 1 H), 3,2m, 1 H), 3,6 - 3,9 (m, 3H), 3,9 - 4,2 (m, 2H), 7,5 (s, 1 H), 8,0 (s, 1 H), 8,3 (s, 1 H), 11,5 (br. s., 1 H), 11,8 (br. s., 1 H).
[0981] Usando uma via alternativa, o enantiômero (2R, 4S, 4aS) do Exemplo 142 também foi obtido por intermédio de uma síntese quiral similar àquela descrita para a síntese do Exemplo 95(a), usando ácido barbitúrico e o material de partida indicado: Exemplo 142(a) (2R, 4S, 4aS)-11-fluoro-2,4-dietil-2’,4’,6’-trioxo- 2,2’,3’,4,4a,4’,6,6’-octaidro-1H,1’H-espiro[isoxazolo[4,5- g][ 1,4]oxazino[4,3-a]quinolino-5,5’-pirimidino]-8-carboxamida
Figure img0184
[0982] Material de partida: 6-((2R, 6R)-2,6-dimetilmorfolino)-7- fluoro-5- formilbenzo[d]isoxazol-3-carboxamida (Intermediário 469); purificação pela HPLC de fase reversa usando um gradiente de CH3CN em água com 0,1 % de TFA. MS (ES) MH+: 432 para C19H18FN5O6 1H RMN (300 MHz, DMSO-D6) δ ppm 0,8 (d, 3H), 1,1 (d, 3H), 2,8 (d, 1 H), 2,98 - 3,1 (m, 1 H), 3,5 - 3,8 (m, 3H), 3,9 (d, 1 H), 4,0 (d, 1 H), 7,4 (s, 1 H), 7,9 (s, 1 H), 8,3 (s, 1 H). [α] = -204 (c = 0,1 em MeOH)
[0983] Os Exemplos 143 a 147 foram preparados a partir do material de partida indicado e o ácido barbitúrico usando um método similar a aquele descrito para a síntese do Exemplo 134. Os compostos foram preparados pela cromatografia de coluna em gel de sílica usando um gradiente de DCM para acetato de etila ou pela HPLC de fase reversa usando um gradiente de CH3CN em água com 0,1 % de TFA. Exemplo 143 (2R, 4S, 4aS)-rel-11-fluoro-N-(2-metoxietil)-2,4-dimetil- 2’,4’,6’-trioxo-2,2’,3’,4,4a,4’,6,6’-octaidro-1H,1’H-espiro[isoxazolo[4,5- g][1,4]oxazino -[4,3-a]quinolino-5,5’-pirimidino]-8- carboxamida
Figure img0185
[0984] Material de partida: 6-((2R, 6S)-2,6-dimetilmorfolino)-7- fluoro-5-formil-N-(2-metoxietil)benzo[d]isoxazol-3-carboxamida (Intermediário 448) MS (ES) MH+: 490 para C22H24FN5O7 1H RMN (300 MHz, DMSO-D6) δ ppm 0,9 (d, 3H), 1,1 (d, 3H), 2,9 (d, 1 H), 3,1 (t, 1 H), 3,3 (s, 3H), 3,5 (br. s., 4H), 3,6 - 3,9 (m, 3H), 4,0 (d, 1 H), 4,1 (d, 1 H), 7,4 (s, 1 H), 8,9 (br. s., 1 H), 11,5 (br. s., 1 H), 11,8 (br. s., 1 H). Exemplo 144 (2R, 4S, 4aS)-rel-N-terc-butil-11-fluoro-2,4-dimetil-2’,4’,6’- trioxo-2,2’,3’,4,4a,4’,6,6’-octaidro-1H,1’H-espiro[isoxazolo[4,5- g][1,4]oxazino[4,3-a]quinolino-5,5’-pirimidino]-8-carboxamida
Figure img0186
[0985] Material de partida: N-terc-butil-6-((2R, 6S)-2,6- dimetilmorfolino)-7- fluoro-5-formilbenzo[d]isoxazol-3-carboxamida (Intermediário 449) MS (ES) MH+: 488 para C23H26FN5O6 1H RMN (300 MHz, DMSO-D6) δ ppm 0,9 (d, 3H), 1,1 (d, 3H), 1,4 (s, 9H), 2,9 (d, J = 1H), 3,1 (t, 1 H), 3,6 - 3,9 (m, 3H), 4,0 (d, 1 H), 4,1 (d, 1 H), 7,4 (s, 1 H), 8,3 (s, 1 H), 11,3 - 12,0 (m, 2H). Exemplo 145 (2R, 4S, 4aS)-rel-8-[(1,1-dioxidotiomorfolin-4-il)carbonil]-11- fluoro-2,4-dimetil-1,2,4,4a-tetraidro-2’H,6H-espiro[isoxazolo[4,5- g][1,4]oxazino-[4,3-a]quinolino-5,5’-pirimidino]-2’,4’,6’(1’H, 3’H)-triona
Figure img0187
[0986] Material de partida: 6-[(2R, 6S)-2,6-dimetilmorfolin-4-il]-3- [(1,1-di- oxidotiomorfolin-4-il)carbonil]-7-fluoro-1,2-benzisoxazol-5- carbaldeído (Intermediário 450) MS (ES) MH+: 550 para C23H24FN5O8S 1H RMN (300 MHz, DMSO-D6) δ ppm 0,8 (d, 3H), 1,1 (d, 3H), 2,81 - 2,9 (m, 2H), 2,9 - 3,1 (m, 2H), 3,3 - 3,4 (m, 2H), 3,5 - 3,7 (m, 2H), 3,7 - 3,8 (m, 1 H), 3,0 (d, 1 H), 4,0 - 4,2 (m, 5H), 7,3 (s, 1 H), 11,2 - 12,0 (m, 1 H). Exemplo 146 (2R, 4S, 4aS)-rel-11-fluoro-2,4-dimetil-2’,4’,6’-trioxo-N- (tetraidro-2H-piran-4-il)-2,2’,3’,4,4a,4’,6,6’-octaidro-1H,1’H- espiro[isoxazolo[4,5-g]-[1,4]oxazino[4,3-a]quinolino-5,5’-pieimisino]-8- carboxamida
Figure img0188
[0987] Material de partida: 6-((2R, 6S)-2,6-dimetilmorfolino)-7- fluoro-5-formil- N-(tetraidro-2Hpiran-4-il)benzo[d]isoxazol-3- carboxamida Intermediário 451) MS (ES) MH+: 516 para C24H26FN5O7 1H RMN (300 MHz, DMSO-D6) δ ppm 0,9 (d, 3H), 1,1 (d, 3H), 1,5 - 1,8 (m, 4H), 2,9 (d, 1 H), 3,1 (t, 1 H), 3,4 - 3,4 (m, 2H), 3,6 - 4,2 (m, 8H), 7,4 (s, 1 H), 8,9 (d, 1 H), 11,6 (br. s., 2H). Exemplo 147 (2R, 4S, 4aS)-rel-11-fluoro-N-isopropil-2,4-dimetil-2’,4’,6’- trioxo-2,2’,3’,4,4a,4’,6,6’-octaidro-1H,1’H-espiro[isoxazolo[4,5- g][1,4]oxazino[4,3 -a]quinolino-5,5’-pirimidino]-8-carboxamida
Figure img0189
[0988] Material de partida: 6-((2R, 6S)-2,6-dimetilmorfolino)-7-fluoro- 5-formil- N-isopropilbenzo[d]isoxazol-3-carboxamida (Intermediário 452) MS (ES) MH+: 474 para C22H24FN5O6 1H RMN (300 MHz, DMSO-D6) δ ppm 0,9 (d, 3H), 1,1 - 1,3 (m, 9H), 2,9 (d, 1 H), 3,1 (t, 1 H), 3,6 - 3,9 (m, 3H), 4,0 (d, 1 H), 4,0 - 4,2 (m, 2H), 7,4 (s, 1 H), 8,8 (d, 1 H).
[0989] Usando uma via alternativa, o enantiômero (2R, 4S, 4aS) do Exemplo 147 também foi obtido por intermédio de uma síntese quiral similar àquela descrita para a síntese do Exemplo 95(a), usando ácido barbitúrico e o material de partida indicado: Exemplo 147(a) (2R, 45, 4aS)-11-fluoro-N-isopropil-2,4-dimetil-2’,4’,6’-trioxo- 2,2’,3’,4,4a,4’,6,6’-octaidro-1H,1’H-espiro[isoxazolo[4,5- g][1,4]oxazino[4,3-a]- quinolino-5,5’-pirimidino]-8-carboxamida
Figure img0190
[0990] Materiais de partida: 6-((2R, 6R)-2,6-dimetilmorfolino)-7- fluoro-5-formil-N-isopropilbenzo[d]isoxazol-3-carboxamida (Intermediário 246); purificação pela cromatografia de fluido super Crítico em uma coluna Chiralpac IC com uma fase móvel de MeOH a 35 %, CO2 a 65 % para dar o produto como um sólido como o primeiro composto de elução. MS (ES) MH+: 474 para C22H24FN5O6 1H RMN (300 MHz, DMSO-D6) δ ppm 0,9 (d, 3H), 1,1 - 1,3 (m, 9H), 2,9 (d, 1 H), 3,1 (t, 1 H), 3,6 - 3,8 (m, 2H), 3,8 - 3,9 (m, 1 H), 4,0 (d, 1 H), 4,0 - 4,2 (m, 2H), 7,4 (s, 1 H), 8,8 (d, 1 H), 11,5 (s, 1 H), 11,8 (s, 1 H). > 98 % ee pela HPLC quiral; [α] = -259 (c = 0,1 em MeOH) Exemplo 147(b) (2R, 4R, 4aR)-11-fluoro-N-isopropil-2,4-dimetil-2’,4’,6’- trioxo-2,2’,3’,4,4a,4’,6,6’-octaidro-1H,1’H-espiro[isoxazolo[4,5- g][ 1,4]oxazino[4,3-a] -quinolino-5,5’-pirimidino]-8-carboxamida
Figure img0191
[0991] O diastereômero (2R, 4R, 4aR) foi produzido como um subproduto da reação descrita para a síntese do Exemplo 147(a). A cromatografia descrita para o Exemplo 147(a) produzindo diastereômero (2R, 4R, 4aR) como o segundo composto de elução. MS (ES) MH+: 474 para C22H24FN5O6 1H RMN (300 MHz, DMSO-D6) δ ppm 0,9 (d, 3 H), 1,1 (d, 6 H), 1,2 (d, 3 H), 3,0 (d, 1 H), 3,5 - 3,7 (m, 2 H), 3,7 (d, 1 H), 3,8 - 4,0 (m, 2 H), 4,0 - 4,2 (m, 2 H), 7,4 (s, 1 H), 8,7 (d, 1 H), 11,4 (br. s., 1 H), 11,7 (br. s., 1 H)
[0992] O Exemplo 148 foi preparado a partir dos materiais de partida indicado usando um método similar a aquele descrito para a síntese do Exemplo 97: Exemplo 148 (2R, 4S, 4aS)-rel-11-fluoro-2,4-dimetil-8-(pirimidin-2-il)- 1,2,4,4a-tetra- idro-2’H,6H-espiro[1,4-oxazino[4,3-a][1,2]oxazolo[4,5- g]quinolino-5,5’ -pirimidino]-2’,4’,6’(1’H, 3’H)-triona
Figure img0192
[0993] Material de partida: 6-[(2R, 6S)-2,6-dimetilmorfolin-4-il]-7- fluoro-3-(pirimidin-2-il)-1,2-benzoxazol-5-carbaldeído (Intermediário 587) MS (ES) MH+: 467 para C22H19FN6O5 1H RMN (400 MHz, DMSO-D6) δ: 0,9 (d, 3H), 1,2 (d, 3H), 3,0 (d, 1 H), 3,1 (t, 1 H), 3,7 (m, 3H), 4,0 (d, 1 H), 4,1 (d, 1 H), 7,7 (m, 1 H), 7,9 (s, 1 H), 8,1 (d, 1 H), 9,0 (s, 2H), 11,5 (s, 1 H), 11,8 (s, 1H).
[0994] Os enantiômeros (2S, 4R, 4aR) e (2R, 4S, 4aS) do Exemplo 148 foram separados pela Cromatografia de Fluído Supercrítico usando uma coluna Chiralpak AD, 21 x 250 mm, 5 μ, (elução com 25 % MeOH, 75 % de CO2 a 60 ml/min, 40° C, e 100 bar com detecção a 220 nm), fornecendo o Exemplo 148(a) e Exemplo 148(b): Exemplo 148(a)- Composto da primeira elução (2S, 4R, 4aR)-11-fluoro-2,4-dimetil-8-(pirimidin-2-il)- 2,4,4a,6-tetraidro-1H,1’H-espiro[isoxazolo[4,5-g][1,4]oxazino[4,3- a]quinolino-5,5’-pirimidino]-2’,4’,6’(3’H)-triona
Figure img0193
MS (ES) MH+: 467 para C22H19FN6O5 1H RMN (300 MHz, DMSO-D6) δ: 0,9 (d, 3 H) 1,2 (d, 3 H) 2,9 - 3,2 (m, 2 H) 3,6 - 4,2 (m, 5 H) 7,7 (t, 1 H) 7,8 (s, 1 H) 9,0 (d, 2 H) 11,4 (s, 1 H) 11,8 (s, 1 H) > 98 % ee pela HPLC quiral; [α] = +178 (c = 0,1 em DMF) Exemplo 148(b)- Composto da Segunda Elução (2R, 4S, 4aS)-11-fluoro-2,4-dimetil-8-(pirimidin-2-il)- 2,4,4a,6-tetraidro-1H,1’H-espiro[isoxazolo[4,5-g][1,4]oxazino[4,3- a]quinolino-5,5’-pirimidino]-2’,4’,6’(3’H)-triona
Figure img0194
MS (ES) MH+: 467 para C22H19FN6O5 1H RMN (300 MHz, DMSO-D6) δ: 0,9 (d, 3 H) 1,2 (d, 3 H) 2,9 - 3,2 (m, 2 H) 3,6 - 4,2 (m, 5 H) 7,7 (t, 1 H) 7,8 (s, 1 H) 9,0 (d, 2 H) 11,5 (s, 1 H) 11,8 (s, 1 H) > 98 % ee pela HPLC quiral; [α] = -131 (c = 0,1 em DMF)
[0995] O Exemplo 149 foi preparado a partir dos materiais de partida indicado usando um método similar a aquele descrito para a síntese do Exemplo 97: Exemplo 149 (2S, 4S, 4aS)-rel-11-fluoro-4,8-dimetil-2-(trifluorometil)- 1,2,4,4a-tetra- hidro-2’H,6H-espiro[isoxazolo[4,5-g][1,4]oxazino[4,3- a]quinolino-5,5‘- pirimidino]-2’,4’,6’(1’H, 3’H)-triona
Figure img0195
[0996] Material de partida: 7-fluoro-3-metil-6-[(2S, 6S)-rel-2-metil- 6-(trifluoro- metil)morfolin-4-il]-1,2-benzoxazol-5-carbaldeído MS (ES) MH+: 457 para C19H16F4N4O5 1H RMN (300 MHz, DMSO-D6) δ: 0,95 (d, 3H), 2,4 (s, 3H), 3,0 (d, 1 H), 3,5 (t, 1 H), 3,6 (d, 1 H), 3,9 (m, 1 H), 4,1 (d, 1 H), 4,3 (d, 1 H), 4,5 (m, 1 H), 7,2 (s, 1 H), 11,5 (s, 1 H), 11,9 (s, 1 H).
[0997] Os Exemplos 150 a 164 foram preparados a partir do material de partida indicado e o ácido barbitúrico usando um método similar a aquele descrito para a síntese do Exemplo 134. Os compostos foram preparados pela cromatografia de coluna em gel de sílica usando um gradiente de DCM para acetato de etila ou pela HPLC de fase reversa usando um gradiente de CH3CN em água com 0,1 % de TFA. Exemplo 150 (2R, 4S, 4aS)-rel-N-ciclopropil-11-fluoro-2,4-dimetil-2’,4’,6’- trioxo-2,2’,3’,4,4a,4’,6,6’-octaidro-1H,1’H-espiro[isoxazolo[4,5- g][1,4]oxa- zino[4,3-a]quinolino-5,5’-pirimidino]-8- carboxamida
Figure img0196
[0998] Material de partida: N-ciclopropil-6-((2R, 6S)-2,6- dimetilmorfolino)-7- fluoro-5- formilbenzo[d]isoxazol-3-carboxamida (Intermediário 453) MS (ES) MH+: 472 para C22H22FN5O6 1H RMN (300 MHz, DMSO-D6) δ ppm 0,5 - 0,7 (m, 4H), 0,8 (d, 3H), 1,1 (d, 3H), 2,9 (d, 2H), 3,1 (t, 1 H), 3,5 - 3,8 (m, 3H), 3,9 (d, 1 H), 4,0 (d, 1 H), 7,4 (s, 1 H), 9,0 (d, 1 H). Exemplo 151 (2R, 4S, 4aS)-rel-11-fluoro-8-(4-metoxipiperidino-1- carbonil)-2,4-di- metil-2,4,4a,6-tetraidro1 H,1’H-espiro[isoxazolo[4,5- g][1,4]oxazino[4,3- a]quinolino-5,5’-pirimidino]-2’,4’,6’(3’H)-triona
Figure img0197
[0999] Material de partida: 6-((2R, 6S)-2,6-dimetilmorfolino)-7- fluoro-3-(4- metoxipiperidino-1-carbonil)benzo[d]isoxazol-5-carbaldeído (Intermediário 454) MS (ES) MH+: 530 para C25H28FN5O7 1H RMN (300 MHz, DMSO-D6) δ ppm 0,8 (d, 3H), 1,1 (d, 3H), 1,3 - 1,6 (m, 2H), 1,7 - 1,9 (m, 2H), 2,9 (d, 1 H), 3,0 - 3,1 (m, 1 H), 3,2 (s, 3H), 3,34 - 3,5 (m, 2H), 3,5 - 3,8 (m, 4H), 3,8 - 4,0 (m, 2H), 4,0 (d, 1 H), 7,2 (s, 1 H). Exemplo 152 (2R, 4S, 4aS)-rel-N-(ciclopropilmetil)-11-fluoro-2,4-dimetil- 2’,4’,6’- trioxo-2,2’,3’,4,4a,4’,6,6’-octaidro-1H,1’H-espiro[isoxazolo[4,5- g][1,4] -oxazino[4,3-a]quinolino-5,5’-pirimidino]-8-carboxamida
Figure img0198
[01000] Material de partida: N-(ciclopropilmetil)-6-((2R, 6S)-2,6- dimetil- morfolino)-7-fluoro-5-formilbenzo[d]isoxazol-3-carboxamida (Intermediário 455) MS (ES) MH+: 486 para C23H24FN5O6 1H RMN (300 MHz, DMSO-D6) δ ppm 0,01 (d, 2H), 0,2 (d, 2H), 0,6 (d, 3H), 0,7 - 0,9 (m, 1 H), 0,9 (d, 3H), 2,7 (d, 1 H), 2,8 - 3,0 (m, 3H), 3,3 - 3,5 (m, 2H), 3,5 - 3,6 (m, 1 H), 3,7 (d, 1 H), 3,9 (d, 1 H,) 7,2 (s, 1 H), 8,8 (t, 1 H), 11,3 (br. s., 2H). Exemplo 153 (2R, 4S, 4aS)-rel-11-fluoro-2,4-dimetil-8-(1,2-oxazinan-2- ilcarbonil)-1,2,4,4a-tetraidro-2’H,6H-espiro[isoxazolo[4,5- g][1,4]oxazino[4,3-a]- quinolino-5,5’-pirimidino]-2’,4’,6’(1’H, 3’H)- triona
Figure img0199
[01001] Material de partida: 6-[(2R, 6S)-2,6-dimetilmorfolin-4-il]-7- fluoro-3- (1,2-oxazinan-2-ilcarbonil)-1,2-benzisoxazol-5-carbaldeído (Intermediário 456) MS (ES) MH+: 502. para C23H24FN5O7 1H RMN (300 MHz, DMSO-D6) δ ppm 0,8 (d, 3H), 1,1 (d, 3H), 1,7 (br. s., 3H), 2,9 (d, 1 H), 3,0 - 3,2 (m, 1 H), 3,5 - 3,7 (m, 3H), 3,7 - 3,9 (m, 5H), 4,1 (d, 1 H), 7,1 - 7,3 (m, 1 H), 11,5 (s, 1 H), 11,8 (s, 1 H). Exemplo 154 (2R, 4S, 4aS)-rel-11-fluoro-2,4-dimetil-2,,4,,6,-trioxo-N- (tiofen-2-il-metil)-2,2’,3’,4,4a,4’,6,6’-octaidro-1H,1’H- espiro[isoxazolo[4,5-g][ 1,4] -oxazino[4,3-a]quinolino-5,5’-pirimidino]-8- carboxamida
Figure img0200
[01002] Material de partida: 6-((2R, 6S)-2,6-dimetilmorfolino)-7- fluoro-5-formil- N-(tiofen-2-ilmetil)benzo[d]isoxazol-3- carboxamida(Intermediário 457) MS (ES) MH+: 528 para C24H22FN5O6S 1H RMN (300 MHz, DMSO-D6) δ ppm 0,9 (d, 3H), 1,2 (d, 3H), 2,9 (d, 1 H), 3,0 - 3,2 (m, 1 H), 3,6 - 3,7 (m, 2H), 3,8 (m, 1 H), 4,0 (d, 1 H), 4,1 (d, 1 H), 4,6 (d, 2H), 6,9 - 7,0 (m, 1 H), 7,0 (br. s., 1 H), 7,4 (d, 1 H), 7,4 (s, 1 H), 9,6 (t, 1 H). Exemplo 155 (2R, 4S, 4aS)-rel-11-fluoro-2,4-dimetil-2’,4’,6’-trioxo-N- (piridin-4-il-metil)-2,2’,3’,4,4a,4’,6,6’-octaidro-1 H,1’H- espiro[isoxazolo[4,5-g][1,4]- oxazino[4,3-a]quinolino-5,5’-pirimidino]-8- carboxamida
Figure img0201
[01003] Material de partida: 6-((2R, 6S)-2,6-dimetilmorfolino)-7- fluoro-5-formil- N-(piridin-4-ilmetil)benzo[d]isoxazol-3-carboxamida (Intermediário 458) MS (ES) MH+: 523 para C25H23FN6O6 1H RMN (300 MHz, DMSO-D6) δ ppm 0,9 (d, 3H), 1,2 (d, 3H), 2,9 (d, 1 H), 3,1 (t, 1 H), 3,6 - 3,7 (m, 2H), 3,8 - 3,9 (m, 1 H), 4,0 (d, 1 H), 4,1 (d, 1 H), 4,5 (d, 2H), 7,3 (d, 2H), 7,4 (s, 1 H), 8,5 (d, 2H), 9,6 (t, 1 H). Exemplo 156 (2R, 4S, 4aS)-rel-N-(cicloexilmetil)-11-fluoro-2,4-dimetil- 2’,4’,6’-trioxo -2,2’,3’,4,4a,4’,6,6’-octaidro-1H,l’H-espiro[isoxazolo[4,5- g][1,4]oxazino [4,3-a]quinolino-5,5’-pirimidino]-8- carboxamida
Figure img0202
[01004] Material de partida: N-(cicloexilmetil)-6-((2R, 6S)-2,6- dimetilmorfolino) -7-fluoro-5- formilbenzo[d]isoxazol-3-carboxamida (Intermediário 459) MS (ES) MH+: 528,3 para C26H30FN5O6 1H RMN (300 MHz, DMSO-D6) δ ppm 0,8 - 1,0 (m, 5H), 1,1 - 1,3 (m, 6H), 1,5 - 1,8 (m, 6H), 2,9 (d, 1 H), 3,0 - 3,2 (m, 3H), 3,7 (d, 2H), 3,7 - 3,9 (m, 1 H), 4,0 (d, 1 H), 4,1 (d, 1 H), 7,4 (s, 1 H), 8,9 (t, 1 H), 11,6 (br. s., 1 H). Exemplo 157 (2R, 4S, 4aS)-rel-8-(4,4-difluoropiperidino-1-carbonil)-11- fluoro-2,4-di-metil-2,4,4a,6-tetraidro-1H,1’H-espiro[isoxazolo[4,5- g][1,4]oxazino[4,3- a]quinolino-5,5’-pirimidino]- 2’,4’,6’(3’H)-triona
Figure img0203
[01005] Material de partida: 3-(4,4-difluoropiperidino-1-carbonil)-6- ((2R, 6S)-2,6-dimetilmorfolino)-7-fluorobenzo[d]isoxazol-5-carbaldeído (Intermediário 460) MS (ES) MH+: 536 para C24H24F3N5O6 1H RMN (300 MHz, DMSO-D6) δ ppm 0,9 (d, 3H), 1,2 (d, 3H), 2,0 - 2,2 (m, 4H), 3,0 (d, 1 H), 3,1 - 3,2 (m, 1 H), 3,6 - 3,9 (m, 7H), 4,0 (d, 1 H), 4,1 (d, 1 H), 7,3 (s, 1 H), 11,5 (s, 1 H,) 11,9 (s, 1 H). Exemplo 158 (2R, 4S, 4aS)-rel-8-(3,3-difluoropirrolidino-1-carbonil)-11- fluoro-2,4-di-metil-2,4,4a,6-tetraidro-1H,1’H-espiro[isoxazolo[4,5- g][1,4]oxazino[4,3- a]quinolino-5,5’-pirimidino]- 2’,4’,6’(3’H)-triona
Figure img0204
[01006] Material de partida: 3-(3,3-difluoropirrolidino-1-carbonil)-6- ((2R, 6S)-2,6-dimetilmorfolino)-7-fluorobenzo[d]isoxazol-5-carbaldeído (Intermediário 461) MS (ES) MH+: 522 para C23H22F3N5O6 1H RMN (300 MHz, DMSO-D6) δ ppm 0,9 (d, 3H), 1,2 (d, 3H), 2,9 (d, 1 H), 3,1 (t, 1 H), 3,6 - 3,9 (m, 4H), 3,9 - 4,2 (m, 4H), 4,3 (t, 1 H), 7,4 (d, 1 H), 11,5 (s, 1 H), 11,9 (s, 1 H). Exemplo 159 (2R, 4S, 4aS)-rel-11-fluoro-2,4-dimetil-N-(1-metilazetidin-3- il)-2’,4’,6’-trioxo-2,2’,3’,4,4a,4’,6,6’-octaidro-1H,1’H- espiro[isoxazolo[4,5-g][1,4] -oxazino[4,3-a]quinolino-5,5’- pirimidino]-8- carboxamida
Figure img0205
[01007] Material de partida: 6-((2R, 6S)-2,6-dimetilmorfolino)-7- fluoro-5-formil- N-(1-metilazetidin-3-il)benzo[d]isoxazol-3-carboxamida Intermediário 462) MS (ES) MH+: 501 para C23H25FN6O6 1H RMN (300 MHz, DMSO-D6) δ ppm 0,8 (d, 3H), 1,1 (d, 3H), 2,2 (s, 3H), 2,9 (d, 1 H), 3,0 (t, 2H), 3,1 (d, 1 H), 3,5 (t, 2H), 3,6 - 3,7 (m, 2H), 3,7 - 3,8 (m, 1 H), 3,9 (d, 1 H), 4,0 (d, 1 H), 4,3 - 4,4 (m, 1 H), 7,3 (s, 1 H), 9,3 (d, 1 H). Exemplo 160 N-(1-((2R, 4S, 4aS)-rel-11-fluoro-2,4-dimetil-2’,4’,6’-trioxo- 2,2’,3’,4,4a,4’,6,6’-octaidro-1H,1’H-espiro[isoxazolo[4,5- g][ 1,4]oxazino[4,3-a]- quinolino-5,5’-pirimidino]-8-ilcarbonil)azetidin-3- il)acetamida
Figure img0206
[01008] Material de partida: N-(1-(6-((2R, 6S)-2,6-dimetilmorfolino)- 7-fluoro-5- formilbenzo[d]isoxazol-3-carbonil)azetidin-3-il)acetamida (Intermediário 463) MS (ES) MH+: 529 para C24H25FN6O7 1H RMN (300 MHz, DMSO-D6) δ ppm 0,8 (d, 3H), 1,1 (d, 3H), 1,8 (s, 3H), 2,8 (d, 1 H), 3,0 - 3,1 (m, 1 H), 3,5 - 3,8 (m, 3H), 3,8 - 3,9 (m, 2H), 4,1 (d, 1 H), 4,1 - 4,4 (m, 2H), 4,4 - 4,5 (m, 1 H), 4,6 - 4,7 (m, 1 H), 7,4 (s, 1 H), 8,5 (d, 1 H), 11,4 (s, 1 H), 11,8 (s, 1 H). Exemplo 161 (2R, 4S, 4aS)-rel-11-fluoro-2,4-dimetil-N-((1-metil-1H- pirazol-3-il)- metil)-2’,4’,6’-trioxo-2,2’,3’,4,4a,4’,6,6’-octaidro-1H,1’H- espiro[isoxa- zolo[4,5-g][ 1,4]oxazino[4,3-a]quinolino-5,5’-pirimidino]-8- carboxamida
Figure img0207
[01009] Material de partida: 6-((2R, 6S)-2,6-dimetilmorfolino)-7- fluoro-5-formil- N-((1-metil-1Hpirazol-3-il)metil)benzo[d]isoxazol-3- carboxamida (Intermediário 464) MS (ES) MH+: 526 para C24H24FN7O6 1H RMN (300 MHz, DMSO-D6) δ ppm 0,9 (d, 3H), 1,1 (d, 3H), 2,9 (d, 1 H), 3,0 - 3,2 (m, 1 H), 3,6 - 3,9 (m, 6H), 4,0 (d, 1 H), 4,1 (d, 1 H), 4,4 (d, 2H), 6,2 (d, 1 H), 7,5 (s,1H), 7,6 (d, 1 H), 9,3 (t, 1 H), 11,5 (s, 1 H), 11,8 (s, 1 H). Exemplo 162 (2R, 4S, 4aS)-rel-11-fluoro-2,4-dimetil-N-((1-metil-1H- pirazol-5-il)- metil)-2’,4’,6’-trioxo-2,2’,3’,4,4a,4’,6,6’-octaidro-1H,1’H- espiro[isoxa- zolo[4,5-g][1,4]oxazino[4,3-alquinolino-5,5’-pirimidino]-8- carboxamida
Figure img0208
[01010] Material de partida: 6-((2R, 6S)-2,6-dimetilmorfolino)-7- fluoro-5-formil- N-((1-metil-1Hpirazol-5-il)metil)benzo[d]isoxazol-3- carboxamida (Intermediário 465) MS (ES) MH+: 526 para C24H24FN7O6 1H RMN (300 MHz, DMSO-D6) δ ppm 0,9 (d, Hz, 3H), 1,1 (d, Hz, 3H), 2,9 (d, 1 H), 3,1 (t, 1 H), 3,6 - 3,8 (m, 3H), 3,8 (s, 3H), 4,0 (d, 1 H), 4,1 (d, 1 H), 4,4 - 4,6 (m, 2H), 6,2 (s, 1 H), 7,3 (s, 1 H), 7,4 (s, 1 H), 9,5 (t, 1 H), 11,5 (s, 1 H), 11,8 (s, 1 H). Exemplo 163 (2R, 4S, 4aS)-rel-N-(1,3-dimetóxi-2-(metoximetil)propan-2- il)-11-fluoro-2,4-dimetil-2’,4’,6’-trioxo-2,2’,3’,4,4a,4’,6,6’-octaidro- 1H,1’H-espiro-[isoxazolo[4,5-g][1,4]oxazino[4,3-a]quinolino-5,5’- pirimidino]-8-carboxamida
Figure img0209
[01011] Material de partida: 2-il)-6-((2R,6S)-2,6-dimetilmorfolino)-7-fluoro-5-formilbenzo[d]isoxazol- 3- carboxamida (Intermediário 466) MS (ES) MH+: 578 para C26H32FN5O9 1H RMN (300 MHz, DMSO-D6) δ ppm 0,9 (d, 3H), 1,2 (d, 3H), 2,9 (d, 1 H), 3,1 - 3,2 (m, 1 H), 3,3 (s, 9H), 3,6 - 3,7 (m, 8H), 3,8 - 3,9 (m, 1 H), 4,0 (d, 1 H), 4,1 (d, 1 H), 7,4 (s, 1 H), 7,7 (s, 1 H), 11,6 (br. s., 2H). Exemplo 164 1-((2R, 4S, 4aS)-rel-11-fluoro-2,4-dimetil-2’,4’,6’-trioxo- 2,2’,3’,4,4a,4‘,6,6’-octaidro-1H,1’H-espiro[isoxazolo[4,5- g][1,4]oxazino[4,3-a]quino-lino-5,5’-pirimidino]-8-ilcarbonil)azetidino-3- carbonitrila
Figure img0210
[01012] Material de partida: 1-(6-((2R, fluoro-5- formilbenzo[d]isoxazol-3-carbonil)azetidino-3-carbonitrila (Intermediário 468) MS (ES) MH+: 497 para C23H21FN6O6 1H RMN (300 MHz, DMSO-D6) δ ppm 0,9 (d, 3H), 1,2 (d, 3H), 2,9 (d, 1 H), 3,0 - 3,2 (m, 1 H), 3,6 - 3,8 (m, 3H), 3,9 - 4,0 (m, 2H), 4,1 (d, 1 H), 4,3 (t, 1 H), 4,3 - 4,5 (m, 1 H), 4,6 - 4,9 (m, 2H), 7,5 (s, 1 H). Exemplo 165 (2R, 4S, 4aS)-rel-11-fluoro-2,4-dimetil-8-(pirazin-2-il)- 1,2,4,4a-tetraidro -2’H,6H-espiro[1,4-oxazino[4,3-a][1,2]oxazolo[4,5- g]quinolino-5,5’-pirimidino]-2’,4’,6’(1’H, 3’H)-triona
Figure img0211
[01013] Ácido barbitúrico e (2R, 4S, 4aS)-rel-9,10-difluoro-8- [(hidroxiimino)- (pirazin-2-il)metil]-2,4-dimetil-1,2,4,4a-tetraidro-2’H,6H- espiro[1,4-oxa- zino[4,3-a]quinolino-5,5’-pirimidino]-2’,4’,6’(1’H,3’H)- triona (Intermediário 583) foram reagidos usando um método similar a aquele descrito para a síntese do Exemplo 8. MS (ES) MH+: 467 para C22H19FN6O5 1H RMN (400 MHz, DMSO-D6) δ: 0,9 (brs, 3H), 1,2 (brs, 3H), 2,9 (m, 1 H), 3,1 (m, 1 H), 3,8 (m, 2H), 4,0 (m, 1 H), 4,2 (m, 1 H), 7,6 (m, 1 H), 7,8 (s, 1 H), 8,9 (m, 2H), 9,3 (s, 1 H), 11,5 (s, 1 H), 11,8 (s, 1 H).
[01014] Em uma via alternativa, o enantiômero (2R, 4S, 4aS) do Exemplo 165 foi sintetizado usando uma síntese quiral, como descrito abaixo para o Exemplo 165(b): Exemplo 165(a) (2R,4S,4aR)-11 -fluoro-2,4-dimetil-8-(pirazin-2-il)-2,4,4a,6- tetraidro-1H,1’H-espiro[isoxazolo[4,5-g][1,4]oxazino[4,3-a]quinolino- 5,5’-pirimidino]-2’,4’,6’(3’H)-triona
Figure img0212
[01015] O diastereômero (2R, 4R, 4aR) foi produzido como um sub-produto da reação descrita para a síntese do Exemplo 165(b) abaixo. A cromatografia descrita para o Exemplo 165(b) produziu diastereômero (2R, 4R, 4aR) como o primeiro composto de elução. MS (ES) MH+: 467 para C22H19FN6O5 1H RMN (400 MHz, DMSO-D6) δ ppm: 0,9 (d, 3H), 1,3 (d, 3H), 3,1 (d, 1 H), 3,55 (d, 1 H), 3,65 (d, 1 H), 3,75 (d, 1 H), 3,8 - 4,0 (m, 2H), 4,0 - 4,1 (m, 1 H), 7,7 (s, 1 H), 8,8 (m, 2H), 9,3 (d, 1 H), 11,4 (s, 1 H), 11,7 (d, 1 H) Exemplo 165(b) (2R, 4S, 4aS)-11-fluoro-2,4-dimetil-8-(pirazin-2-il)-2,4,4a,6- tetraidro- 1H,l’H-espiro[isoxazolo[4,5-g][1,4]oxazino[4,3-a]quinolino- 5,5’-pirimidino]-2’,4’,6’(3’H)-triona
Figure img0213
[01016] Ácido barbitúrico e 6-((2R, 6R)-2,6-dimetilmorfolino)-7- fluoro-3-(pirazin-2-il)benzo[d]isoxazol-5-carbaldeído (Intermediário 438) foram reagidos usando um método similar a aquele descrito para a síntese do Exemplo 53(a). O produto foi purificado pela HPLC de fase reversa usando um gradiente de CH3CN em água com 0,1 % de TFA, e obtido como o segundo composto de elução. MS (ES) MH+: 467 para C22H19FN6O5 1H RMN (400 MHz, DMSO-D6) δ ppm: 0,9 (d, 3H), 1,2 (d, 3H), 3,0 (d, 1 H), 3,1 (m, 1 H), 3,5 - 3,9 (m, 3H), 4,0 (d, 1 H), 4,2 (d, 1 H), 7,8 (s, 1 H), 8,7 - 9,0 (m, 2H), 9,4 (d, 1 H), 11,5 (s, 1 H), 11,8 (d, 1 H)
[01017] Os Exemplos 166(a) a 167 foram preparados a partir do material de partida indicado e o ácido barbitúrico usando um método similar a aquele descrito for a síntese quiral do Exemplo 53(a): Exemplo 166(a) (2R, 4R, 4aR)-11-fluoro-2,4-dimetil-8-(5-morfolinopirazin-2- il)-2,4,4a,6 -tetraidro-1H,1’H-espiro[isoxazolo[4,5-g][1,4]oxazino[4,3- a]quinolino- 5,5’-pirimidino]-2’,4’,6’(3’H)-triona
Figure img0214
[01018] O diastereômero (2R, 4R, 4aR) foi produzido como um sub-produto da reação descrita para a síntese do Exemplo 166(b) abaixo. A cromatografia descrita para o Exemplo 166(b) produziu o diastereômero (2R, 4R, 4aR) como o primeiro composto de elução. MS (ES) MH+: 552 para C26H26FN7O6 1H RMN (300 MHz, DMSO-D6) δ ppm 1,0 (d, 3H), 1,3 (d, 3H), 3,2 (d, 1 H), 3,6 (m, 1 H), 3,6 - 3,8 (m, 11H), 3,9 - 4,0 (m, 1 H), 4,1 (m, 1 H), 7,3 (d, 1 H), 7,7 (s, 1 H), 8,6 (d, 1 H), 11,5 (s, 1 H), 11,8 (s, 1 H) Exemplo 166(b) (2R, 4S, 4aS)-11-fluoro-2,4-dimetil-8-(5-morfolinopirazin-2- il)-2,4,4a,6- tetraidro-1H,1’H-espiro[isoxazolo[4,5-g][1,4]oxazino[4,3- a]quinolino-5,5’-pirimidino]-2’,4’,6’(3’H)-triona
Figure img0215
[01019] Material de partida: 6-((2R, 6R)-2,6-dimetilmorfolino)-7- fluoro-3-(5- morfolinopirazin-2-il)benzo[d]isoxazol-5-carbaldeído (Intermediário 433). Purificação pela HPLC de fase reversa usando um gradiente de CH3CN em água com 0,1 % de TFA forneceu o diastereômero (2R, 4S, 4aS como o segundo composto de elução. MS (ES) MH+: 552 para C26H26FN7O6 1H RMN (300 MHz, DMSO-D6) δ ppm 0,9 (d, 3H), 1,2 (d, 3H), 3,0 (d, 1 H), 3,1 (m, 1 H), 3,6 - 3,8 (m, 11H), 4,0 (d, 1 H), 4,1 (s, 1 H), 7,7 (s, 1 H), 8,5 (d, 1 H), 8,8 (d, 1 H), 11,5 (s, 1 H), 11,8 (s, 1 H) Exemplo 167 (2R, 45, 4aS)-11-fluoro-8-(6-metoxipirazin-2-il)-2,4-dimetil- 2,4,4a,6-tetraidro-1H,1’H-espiro[isoxazolo[4,5-g][1,4]oxazino[4,3- a]quinolino- 5,5’-pirimidino]-2’,4’,6’(3’H)-triona
Figure img0216
[01020] Material de partida: 6-((2R, 6R)-2,6-dimetilmorfolino)-7- fluoro-3-(6- metoxipirazin-2-il)benzo[d]isoxazol-5-carbaldeído (Intermediário 436); purificação pela HPLC de fase reversa usando um gradiente de CH3CN em água com 0,1 % de TFA. MS (ES) MH+: 497 para C23H21FN6O6 1H RMN (300 MHz, DMSO-D6) δ ppm: 0,9 (d, 3H), 1,2 (d, 3H), 3,0 (d, 1 H), 3,1 - 3,2 (m, 1 H), 3,6 - 3,7 (m, 1 H), 3,8 (d, 2H), 4,0 (d, 1 H), 4,1 (s, 3H), 4,2 (d, 1 H), 7,7 (s, 1 H), 8,5 (s, 1 H), 8,9 (s, 1 H), 11,5 (s, 1 H), 11,9 (s, 1 H). Exemplo 168 (2R, 4S, 4aS)-11-fluoro-2,4-dimetil-8-(2-(metiltio)pirimidin-4- il)-2,4,4a, 6-tetraidro1H,1’H-espiro[isoxazolo[4,5-g][1,4]oxazino[4,3- a]quinolino- 5,5’-pirimidino]-2’,4’,6’(3’H)-triona
Figure img0217
[01021] Em um reator de microonda, 6-((2R, 6R)-2,6-dimetil- morfolino)-7-fluoro-3-(2-(metiltio)pirimidin-4-il)benzo[d]isoxazol-5- carbaldeído (Intermediário 437, 719 mg, 1,79 mmol) e 1,3,5-triazinana- 2,4,6-triona (242 mg, 1,88 mmol) em EtOH (10 ml) foram aquecidos a 140° C por 1 hora. A solução foi concentrada até a secura para produzir 916 mg do produto desejado, usado nas reações subsequentes sem outra purificação. MS (ES) MH+: 513 para C23H21FN6O5S 1H RMN (300 MHz, DMSO-D6) δ ppm 0,9 (d, 3H), 1,2 (d, 3H), 2,6 (s, 3H), 3,0 (d, 1 H), 3,1 - 3,2 (m, 1 H), 3,7 (dd, 1 H), 3,7 - 3,9 (m, 2H), 4,0 (d, 1 H), 4,2 (d, 1 H), 7,7 (s, 1 H), 7,8 (d, 1 H), 8,8 (d, 1 H), 11,5 (br. s., 1 H), 11,9 (br. s., 1 H) Exemplo 169 (2R,4S,4aS)-11 -fluoro-2,4-dimetil-8-(2- (metilsulfonil)pirimidin-4-il)-2,4,4a,6-tetraidro-1H,1’H- espiro[isoxazolo[4,5-g]n,4]oxazino[4,3-a]-quinolino-5,5’-pirimidino]- 2’,4’,6’(3’H)-triona
Figure img0218
[01022] Oxono (5902 mg, 9,60 mmol) foi adicionado a uma solução de (2R, 4S, 4aS)-11-fluoro-2,4-dimetil-8-(2-(metiltio)pirimidin-4-il)-2,4, 4a,6-tetraidro-1H,l’H-espiro[isoxazolo[4,5-g][1,4]oxazino[4,3-a]- quinolino-5,5’-pirimidino]-2’,4’,6’(3’H)-triona (Exemplo 168, 984 mg, 1,92 mmol) em MeOH: THF: H20 (30 ml)(1: 1: 1), e a mistura foi agitada na temperatura ambiente por 48 horas.A mistura de reação foi diluída com DCM (50 ml), agitada por 10 minutos, filtrada, e a torta do filtro foi lavada com EtOH. O filtrado foi lavada com a água e a salmoura, concentrado sob pressão reduzida para dar o produto desejado usado nas reações subsequentes sem outra purificação. MS (ES) MH+: 545 para C23H21FN6O7S 1H RMN (300 MHz, DMSO-D6) δ ppm 0,9 (d, 3H), 1,2 (d, 3H), 3,0 (s, 1 H), 3,2 (d, 1 H) 3,7 (m, 1 H), 3,8 (d, 2H), 4,0 (d,1H), 4,1 (d, 1 H), 7,0 (m, 1 H), 7,8 (s, 1 H), 8,1 (m, 1 H), 11,5 (s, 1 H), 11,8 (d, 1 H), 12,0 - 12,4 (br, s, 1 H) Exemplo 170 (2R, 45, 4aS)-11-fluoro-8-(2-(2-metoxietilamino)-pirimidin-4- il)-2,4-di-metil-2,4,4a,6-tetraidro-1H,1’H-espiro[isoxazolo[4,5- g][1,4]oxazino[4,3- a]quinolino-5,5’-pirimidino]- 2’,4’,6’(3’H)-triona
Figure img0219
[01023] 2-Metoxietanamina (8,70 μl, 0,10 mmol) foi adicionada a uma solução de (2R, 4S, 4aS)-11-fluoro-2,4-dimetil-8-(2-(metilsulfonil)- pirimidin-4-il)-2,4,4a,6-tetraidro-1H,1’H-espiro[isoxazolo[4,5-g][1,4]- oxazino[4,3-a]quinolino-5,5’-pirimidino]-2’,4’,6’(3’H)-triona (Exemplo 169, 50 mg, 0,09 mmol) em THF (5 ml), e a mistura foi agitada na temperatura ambiente por 3 horas, o DMSO (1 ml) foi adicionado seguido pela adição de mais duas equivalências de metoxiletanamina, a mistura foi agitada na temperatura ambiente durante a noite. O bruto foi concentrado e purificado pela cromatografia de coluna em gel de sílica de fase reversa (gradiente de 20 a 70 % de MeCN em água, 0,1 % de TFA) para dar 37 mg do produto. MS (ES) MH 540 para C25H26FN7O6 1H RMN (300 MHz, DMSO-D6) δ ppm 0,9 (d, 3H), 1,7 (d, 3H), 3,1 (m, 2H), 3,2 - 3,3 (m, 3H), 3,4 - 3,5 (m, 4H), 3,7 (m, 2H), 3,8 - 3,9 (m, 1 H), 4,0 (d, 1 H), 4,1 (d, 1 H), 7,2 (d, 1 H), 7,5 (br. s., 1 H), 7,9 (br. s, 1 H), 8,5 (d, 1 H), 11,5 (s, 1 H), 11,9 (s, 1 H)
[01024] Os Exemplos 171 a 177 foram preparados a partir dos materiais de partida indicados e usando um método similar a aquele descrito para a síntese do Exemplo 170: Exemplo 171 (2R, 45, 4aS)-11-fluoro-8-(2-(2-hidroxietilamino)pirimidin-4- il)-2,4-di-metil-2,4,4a,6-tetraidro-1H,1’H-espiro[isoxazolo[4,5- g][1,4]oxazino[4,3- a]quinolino-5,5’-pirimidino]- 2’,4’,6’(3’H)-triona
Figure img0220
[01025] Material de partida: (2R, 4S, 4aS)-11-fluoro-2,4-dimetil-8-(2- (metil- sulfonil)pirimidin-4-il)-2,4,4a,6-tetraidro-1H,1’H- espiro[isoxazolo[4,5-g][1,4]oxazino[4,3-a]quinolino-5,5’-pirimidino]- 2’,4’,6’(3’H)-triona (Exemplo 169) e 2-aminoetanol. MS (ES) MH+: 526 para C24H24FN7O6 1H RMN (300 MHz, DMSO-D6) δ ppm 0,9 (d, 3H), 1,2 (d, 3H), 3,1 (m, 1 H), 3,5 - 3,7 (m, 6H), 3,7 - 3,8 (m, 2H), 3,8 - 3,9 (m, 1 H), 4,0 (d, 1 H), 4,1 (d, 1 H), 7,2 (d, 1 H), 7,4 (br. s., 1 H), 7,7 - 8,1 (m, 1 H), 8,5 (d, 1 H), 11,5 (br. s., 1 H) 11,9 (s, 1 H). Exemplo 172 (2R, 4S, 4aS)-11-fluoro-8-(2-metoxipirimidin-4-il)-2,4- dimetil-2,4,4a,6-tetraidro-1H,1’H-espiro[isoxazolo[4,5- g][1,4]oxazino[4,3-a]quinolino- 5,5’-pirimidino]-2’,4’,6’(3’H)-triona
Figure img0221
[01026] Material de partida: (2R, 45, 4aS)-11-fluoro-2,4-dimetil-8-(2- (metil- sulfonil)pirimidin-4-il)-2,4,4a,6-tetraidro-1H,1’H- espiro[isoxazolo[4,5- g][1,4]oxazino[4,3-a]quinolino-5,5’-pirimidino]- 2’,4’,6’(3’H)-triona (Exemplo 169) e amônia 2 M em metanol. MS (ES) MH+: 497 para C23H21FN6O6 1H RMN (300 MHz, DMSO-D6): δ ppm 0,8 (d, 3H), 1,1 (d, 3H), 2,9 (d, 1 H), 3,0 - 3,2 (m, 1 H), 3,6 (dd, 2H), 3,7 - 3,8 (m, 1 H), 3,9 (d, 1 H), 4,0 (s, 3H), 4,1 (d, 1 H), 7,6 - 7,8 (m, 2H), 8,8 (d, 1 H), 11,4 (s, 1 H), 11,8 (s, 1 H). Exemplo 173 4-((2R, 4S, 4aS)-11-fluoro-2,4-dimetil-2’,4’,6’-trioxo- 2,2’,3’,4,4a,4’,6,6’-octaidro-1H,1’H-espiro[isoxazolo[4,5- g][1,4]oxazino[4,3-a]-quinolino-5,5’-pirimidino]-8-il)pirimidino-2- carbonitrila
Figure img0222
[01027] Material de partida: (2R, 4S, 4aS)-11-fluoro-2,4-dimetil-8-(2- (metil- sulfonil)pirimidin-4-il)-2,4,4a,6-tetraidro-1H,l’H- espiro[isoxazolo[4,5-g] [1,4]oxazino[4,3-a]quinolino-5,5’-pirimidino]- 2’,4’,6’(3’H)-triona (Exemplo 169) e cianid de potássio. MS (ES) MH+: 492 (M + H) para C23H15FN7O5 1H RMN (300 MHz, DMSO-D6) δ ppm 0,9 (d, 3H), 1,2 (d, 3H), 3,0 (d, 1 H), 3,1 - 3,2 (m, 1 H), 3,7 (dd, 1 H), 3,8 (m, 1 H), 3,9 (d, 1 H), 4,0 (d, 1 H), 4,2 (d, 1 H), 7,7 (s, 1 H), 8,5 (d, 1 H), 9,2 (d, 1 H), 11,5 (s, 1 H), 11,8 (s, 1 H). Exemplo 174 (2R, 45, 4aS)-8-(2-aminopirimidin-4-il)-11-fluoro-2,4-dimetil- 2,4,4a,6-tetraidro-1H,l’H-espiro[isoxazolo[4,5-g][1,4]oxazino[4,3- a]quinolino- 5,5’-pirimidino]- 2’,4’,6’(3’H)-triona
Figure img0223
[01028] Materiais de partida: (2R, 45, 4aS)-11-fluoro-2,4-dimetil-8- (2-(metil- sulfonil)pirimidin-4-il)-2,4,4a,6-tetraidro-1H,l’H- espiro[isoxazolo[4,5-g] [1,4]oxazino[4,3-a]quinolino-5,5’-pirimidino]- 2’,4’,6’(3’H)-triona (Exemplo 169) e amônia em dioxano (0,5 M) MS (ES) MH+: 482 (M + H) para C22H20FN7O5 1H RMN (300 MHz, DMSO-D6) δ ppm 0,9 (d, 3H), 1,2 (d, 3H), 3,0 - 3,2 (m, 2H), 3,4 - 3,5 (m, 1 H), 3,7 (dd, 1 H), 3,8 - 3,9 (m, 1 H), 4,0 (d, 1 H), 4,1 (d, 1 H), 7,0 (s, 2H), 7,2 (d, 1 H), 7,9 (s, 1 H), 8,4 (d, 1 H), 11,5 (s, 1 H), 11,9 (s, 1 H). Exemplo 175 (2R, 4S, 4aS)-11-fluoro-8-(2-hidroxipirimidin-4-il)-2,4- dimetil-1,2,4,4a-tetraidro-2’H,6H-espiro[isoxazolo[4,5- g][1,4]oxazino[4,3-a]quinolino-5,5’-pirimidino]-2’,4’,6’(1’H, 3’H)-triona
Figure img0224
[01029] Materiais de partida: (2R, 4S, 4aS)-11-fluoro-2,4-dimetil-8- (2-(metil- sulfonil)pirimidin-4-il)-2,4,4a,6-tetraidro-1H,1’H- espiro[isoxazolo[4,5- g][1,4]oxazino[4,3-a]quinolino-5,5’-pirimidino]- 2’,4’,6’(3’H)-triona (Exemplo 169) e trimetilsilanolato de potássio. MS (ES) MH+: 483 (M + H) para C22H19FN6O6 1H RMN (300 MHz, DMSO-D6) δ ppm 0,9 (d, 3H), 1,2 (d, 3H), 3,0 (s, 1 H), 3,2 (d, 1 H), 3,7 (m, 1 H), 3,8 (d, 2H), 4,0 (d, 1 H), 4,1 (d, 1 H), 7,0 (br. s., 1 H), 7,8 (s, 1 H), 8,1 (br. s., 1 H), 11,5 (s, 1H), 11,8 (d, 1 H), 12,0 - 12,4 (m, 1 H) Exemplo 176 (2R, 4S, 4aS)-11-fluoro-2,4-dimetil-8-(2-morfolinopirimidin- 4-il)-2,4,4a, 6-tetraidro-1H,1’H-espiro[isoxazolo[4,5-g][1,4]oxazino[4,3- a]quinolino- 5,5’-pirimidino]- 2’,4’,6’(3’H)-triona
Figure img0225
[01030] Materiais de partida: (2R, 4S, 4aS)-11-fluoro-2,4-dimetil-8- (2-(metil- sulfonil)pirimidin-4-il)-2,4,4a,6-tetraidro-1H, l’H- espiro[isoxazolo[4,5-g][1,4]oxazino[4,3-a]quinolino-5,5’-pirimidino]- 2’,4’,6’(3’H)-triona (Exemplo 169) e morfolina. MS (ES) MH+: 552 para C26H26FN7O6 1H RMN (300 MHz, DMSO-D6) δ ppm: 0,9 (d, 3H), 1,2 (d, 3H), 3,0 (d, H), 3,1 - 3,2 (m, 1 H), 3,6 - 3,7 (m, 2H), 3,7 (m, 4H), 3,8 - 3,9 (m, 5H), 4,0 (d, 1H), 4,1 (d, 1H), 7,3 (d, 1H), 7,6 (s, 1H), 8,6 (d, 1H), 11,5 (s, 1 H), 11,9 (s, 1 H) Exemplo 177 (2R, 4S, 4aS)-rel-8-(6-(dimetilamino)pirazin-2-il)-11-fluoro- 2,4-dimetil-2,4,4a,6-tetraidro1H,l’H-espiro[isoxazolo[4,5- g][1,4]oxazino[4,3-a]- quinolino-5,5’-pirimidino]-2’,4’,6’(3’H)-triona
Figure img0226
[01031] Materiais de partida: (2R, 45, 4aS)-rel-8-(6-cloropirazin-2-il)- 11-fluoro- 2,4-dimetil-2,4,4a,6-tetraidro-1H,1’H-espiro[isoxazolo[4,5- g][1,4]-oxa- zino[4,3-a]quinolino-5,5’-pirimidino]- 2’,4’,6’(3’H)-triona (Exemplo 79) e dimetilamina 2 N em THF. MS (ES) MH+: 510 para C24H24FN7O5 1H RMN (300 MHz, DMSO-D6) δ ppm 0,9 (d, 3H), 1,2 (d, 3H), 3,0 (d, 1 H), 3,1 (m, 1 H), 3,2 (s, 6H), 3,7 - 3,8 (m, 3H), 4,0 (d, 1 H), 4,1 (d, 1 H), 7,7 (s, 1 H), 8,3 (s, 1 H), 8,4 (s, 1 H), 11,5 (br. s., 1 H), 11,8 (br. s., 1 H) Exemplo 178 (2R, 4S, 4aS)-11-fluoro-2,4-dimetil-8-(1-metil-1H-1,2,4- triazol-5-il)-2,4,4a,6-tetraidro-1H,l’H-espiro[isoxazolo[4,5- g][1,4]oxazino[4,3-a]-quinolino-5,5’-pirimidino]-2’,4’,6’(3’H)-triona
Figure img0227
[01032] Uma mistura de 6-((2R, 6R)-2,6-dimetilmorfolino)-7-fluoro-3- (1-metil- 1H-1,2,4-triazol-5-il)benzo[d]isoxazol-5-carbaldeído (Intermediário 537, 124 mg, 0,35 mmol) e pirimidino-2,4,6(1H, 3H, 5H)- triona (44,2 mg, 0,35 mmol) em metanol (3 ml) foi aquecida a 150° C por 1 hora em um reator de microonda. O solvente foi removido e o resíduo foi purificado pela HPLC de fase reversa (gradiente de CH3CN/água com 0,1 % de TFA). O sólido foi absorvido em 9:1 CH2Cl2- MeOH e lavado com NaHCO3 e a salmoura. As camadas aquosas foram extraídas repetidamente com CH2Cl2-MeOH 9:1 adicional com cada extrato sendo lavado com salmoura. As camadas orgânicas combinadas foram secadas (MgSO4) e concentradas e o resíduo foi dissolvido em THF. Depois da remoção do solvente, o sólido resíduo foi secado a vácuo a 50° C durante a noite para produzir o produto desejado. 1H RMN (300 MHz, DMSO-D6) δ ppm 0,9 (d, 3H), 1,2 (d, 3H), 2,9 (d, 1 H), 3,0 - 3,2 (m, 1 H), 3,6 - 3,8 (m, 1 H), 3,8 (d, 2H) 4,0 (d, 1 H) 4,1 (d, 1 H), 4,2 (s, 3H), 7,7 (s, 1 H), 8,3 (s, 1 H), 11,5 (s, 1 H), 11,85 (s, 1 H). Exemplo 179 (2R, 4S, 4aS)-rel-11-fluoro-2,4-dimetil-8-(piperazin-1-il)- 1,2,4,4a-tetra- idro-2’H,6H-espiro[isoxazolo[4,5-g][1,4]oxazino[4,3- a]quinolino-5,5’-pirimidino]-2’,4’,6’(1’H, 3’H)-triona
Figure img0228
[01033] Uma mistura de 4-[(2R, 4S, 4aS)-rel-11-fluoro-2,4-dimetil- 2’,4’,6’-trioxo-1,1’,2,3’,4,4’,4a,6’-octaidro-2’H,6H-espiro[isoxazolo[4,5 - g][1,4]oxazino[4,3-a]quinolino-5,5’-pirimidin]-8-il]piperazino-1- carboxilato de terc-butila (Exemplo 20, 50 mg, 0,08 mmol) e HCl 4 N em MeOH (8 ml) foi agitada na temperatura ambiente por 1 hora. A mesma foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo foi triturado com o éter de petróleo para dar o composto do título como um sólido marrom. Isolado como sal de HCl. Rendimento: 28 mg (67 %) MS (ES) MH+: 473 para C22H25FN6O5 1H RMN (400 MHz, DMSO-D6) δ: 0,9 (d, 3H), 1,1 (d, 3H), 2,95 (d, 1 H), 3,05 (t, 1 H), 3,40 (m, 4H), 3,45 (m, 1 H), 3,6 (m, 5H), 3,8 (m, 1 H), 3,9 (d, 1 H), 4,05 (d, 1 H), 7,3 (s, 1 H), 9,15 (bs, 2H), 11,5 (s, 1 H), 11,9 (s, 1 H). Exemplo 180 (2R, 4S, 4aS)-8-cloro-11-fluoro-2,4-dimetil-2,4,4a,6- tetraidro-1H,1’H-espiro[isoxazolo[4,5-g][1,4]oxazino[4,3-alquinolino- 5,5’-pirimidino]-2’,4’,6’(3’H)-triona
Figure img0229
[01034] Uma mistura de 3-cloro-6-((2R, 6R)-2,6-dimetilmorfolino)- 7- fluorobenzo[d]isoxazol-5-carbaldeído (Intermediário 535, 764 mg, 2,44 mmol) e pirimidino-2,4,6(1H, 3H, 5H)-triona (313 mg, 2,44 mmol) em iPrOH (3 ml) foi aquecida a refluxo por 3 dias. O solvente foi removido e o resíduo foi recristalizado a partir de metanol. Os sólidos obtidos foram recristalizados a partir de EtOH-Água 1:1 para produzir 273 mg do produto compatíveis com o produto desejado. MS (ES) MH+: 473 para C22H25FN6O5 1H RMN (300 MHz, DMSO-D6) δ ppm 0,9 (d, 3H) 1,15 (d, 3H) 2,95 (d, 1 H) 3,55 - 3,7 (m, 2H) 3,7 - 3,9 (m, 1 H) 4,0 (d, 1 H) 4,1 (m, 2H) 7,2 (s, 1 H) 11,5 (s, 1 H) 11,9 (s, 1 H). Exemplo 181 (2R,4S,4aS)-rel-11 -fluoro-2,4-dimetil-8-(metilsulfinil)- 1,2,4,4a-tetraidro -2’H,6H-espiro[1,4-oxazino[4,3-a][1,2]oxazolo[4,5- g]quinolino-5,5’-pirímidino]-2’,4’,6’(1’H, 3’H)-triona
Figure img0230
[01035] A uma solução agitada de (2R, 4S, 4aS)-rel-11-fluoro-2,4- dimetil-8-(metilsulfanil)-1,2,4,4a-tetraidro-2’H,6H-espiro[1,4-oxazino- [4,3-a][1,2]oxazolo[4,5-g]quinolino-5,5’-pirimidino]-2’,4’,6’(1’H, 3’H)- triona Exemplo 62, 50 mg, 0,11 mmol) ‘em DCM seco (1 ml) foi adicionado ácido m-cloroperbenzóico (39 mg, 0,23 mmol) e agitado na temperatura ambiente por 1 horas. Os solventes foram evaporados e o resíduo assim obtido purificado em uma coluna de gel de sílica para dar o produto como um sólido. Rendimento: 18 mg (35 %). MS (ES) MH+: 451 para C19H19FN4O6S 1H RMN (400 MHz, DMSO-D6) δ: 0,9 (d, 3H), 1,15 (d, 3H), 2,9 (d, 1 H), 3,1 (t, 1 H), 3,2 (m, 3H), 3,7 - 3,8 (m, 3H), 4,0 (d, 1 H), 4,1 (d, 1 H), 7,1 (t, 1 H), 11,5 (s, 1 H), 11,9 (s, 1 H). Exemplo 182 (2R, 4S, 4aS)-rel-11-fluoro-2,4-dimetil-8-(metilsulfonil)- 1,2,4,4a-tetra- hidro-2’H,6H-espiro[1,4-oxazino[4,3][1,21oxazolo[4,5- g]quinolino-5,5’- pirimidino]-2’,4’,6’(1’H, 3’H)-triona
Figure img0231
[01036] A uma solução agitada de (2R, 4S, 4aS)-rel-11-fluoro-2,4- dimetil-8-(metilsulfanil)-1,2,4,4a-tetraidro-2’H,6H-espiro[1,4-oxazino- [4,3-a][1,2]oxazolo[4,5-g]quinolino-5,5’-pirimidino]- 2’,4’,6’(1’H, 3’H)- triona (Exemplo 62, 50 mg, 0,11 mmol) em DCM seco (1 ml) foi adicionado ácido m-cloroperbenzóico (39 mg, 0,23 mmol) e aquecido até 80° C por 1 hora. Os solventes foram evaporados e o resíduo assim obtido purificado em coluna de gel de sílica para dar o composto do título como um sólido. Rendimento: 20 mg (43 %). MS (ES) MH+: 467 para C19H19FN4O7S; 1H RMN (400 MHz, DMSO-D6) δ: 0,9 (d, 3H), 1,1 (d, 3H), 2,9 (d, 1 H), 3,2 (t, 1 H), 3,6 (s, 3H), 3,65 (m, 1 H), 3,7 (m, 1 H), 3,8 (m, 1 H), 4,0 (d, 1 H), 4,1 (d, 1 H), 7,4 (s, 1 H), 11,6 (s, 1 H), 11,9 (s, 1 H). Exemplo 183 (2R, 4S, 4aS)-rel-11-fluoro-2,4-dimetil-2’,4’,6’-trioxo- 1,1’,2,3’,4,4’,4a,6’-octaidro-2’H,6H-espiro[1,4-oxazino[4,3- a][1,2]oxazolo[4,5-g]-quinolino-5,5’-pirimidino]-8-carbonitrila
Figure img0232
[01037] A uma solução agitada de (2R, 4S, 4aS)-rel-11-fluoro-2,4- dimetil-8-(metilsulfonil)-1,2,4,4a-tetraidro-2’H,6H-espiro[1,4-oxazino- [4,3-a]-[1,2]oxazolo[4,5-g]quinolino-5,5’-pirimidino]-2’,4’,6’(1’H,3’H)- triona (Exemplo 182, 1,0 g, 2,15 mmol) em DMF foi adicionado KCN ( 700 mg, 10,75 mmol) seguido por 18-coroa-6 (catalítico) e a mistura foi aquecida a 85° C por 12 horas. A mistura de reação foi esfriada até a temperatura ambiente e precipitada com éter dietílico (repetida duas vezes para remoção do DMF completo). O precipitado foi dissolvido em EtOAc (50 ml) e lavado com a água (2 X 10 ml), secado em sulfato de sódio anidro e, filtrado, concentrado. O resíduo foi purificado ‘pelo instrumento combiflash’ para dar o produto como um sólido amarelo claro. Rendimento: 211 mg (23 %). MS (ES) MH+: 414,5 para C19H16FN4O5; 1H RMN (400 MHz, DMSO-D6) δ: 0,9 (d, 3H), 1,1 (d, 3H), 2,9 (d, 1 H), 3,15 (m, 1 H), 3,7 (m, 2H), 3,8 (m, 1 H), 4,0 (d, 1 H), 4,1 (d, 1 H), 7,4 (s, 1 H), 11,6 (bs, 1 H), 11,9 (bs, 1 H). Exemplo 184 2-[(2R, 4S, 4aS)-rel-11-fluoro-2,4-dimetil-2’,4’,6’-trioxo- 1,T,2,3’,4,4’,4a,6’-octaidro-2’H,6H-espiro[1,4-oxazino[4,3- a][1,2]oxazolo[4,5-g]quinolino-5,5’-pirimidin]-8-il]-1,3-tiazol-4- carboxilato de etila
Figure img0233
[01038] A uma solução agitada de (2R, 4S, 4aS)-rel-11-fluoro-2,4- dimetil-2’,4’,6’-trioxo-1,1’,2,3’,4,4’,4a,6’-octaidro-2’H,6H-espiro[1,4- oxazino[4,3-a][1,2]oxazolo[4,5-g]quinolino-5,5’-pirimidino]-8- carbotio- amida (Intermediário 575, 54 mg, 0,128 mmol) em mistura de EtOH: DMF(1 ml: 0,5 ml) foram adicionados bromopiruvato de etila (47 mg, 0,24 mmol) e peneiras moleculares, e a mistura foi agitada a 100° C por 12 horas. A mistura de reação foi concentrada, o resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna em gel de sílica para dar o produto como um sólido. Rendimento: 13 mg (20 %). MS (ES) MH+: 544 para C24H22FN5O7S 1H RMN (400 MHz, DMSO-D6) δ: 0,9 (d, 3H), 1,1 (d, 3H), 1,3 (t, 3H), 2,9 (d, 1 H), 3,1 (m, 1 H), 3,6 (m, 1 H), 3,8 (m, 2H), 4,0 (d, 1 H), 4,1(d, 1 H), 4,4 (q, 2H), 7,6 (s, 1 H), 8,7 (s, 1 H), 11,5 (s, 1 H), 11,8 (s, 1 H). Exemplo 185 (2R, 4S, 4aS)-rel-11-fluoro-8-(hidroximetil)-2,4-dimetil- 2,4,4a,6-tetra- hidro-1H,1’H-espiro[isoxazolo[4,5-g][1,4]oxazino[4,3- a]quinolino-5,5’- pirimidino]-2’,4’,6’(3’H)-triona
Figure img0234
[01039] Boroidreto de lítio (0,434 ml, 0,87 mmol) foi adicionado a uma solução esfriada com gelo de metanol (0,035 ml, 0,87 mmol) em THF (10 ml). A solução foi aquecida até a temperatura ambiente e agitada por 1 hora. 1,5 ml da solução de LiBH4/MeOH foi adicionado a uma solução de 11-fluoro-2,4-dimetil-2’,4’,6’-trioxo-2,2’,3’,4,4a,4’,6,6’- octaidro-1H,1’H-espiro[isoxazolo[4,5-g][1,4]oxazino[4,3-a]quinolino- 5,5’-pirimidino]-8-carboxilato de (2R, 4S, 4aS)-rel-etila (Exemplo 134, 30 mg, 0,07 mmol) em 5 ml de THF. A reação foi agitada na temperatura ambiente por 1 hora. A reação foi diluída coma água e extraída com acetato de etila 2 x. As camadas orgânicas foram lavada duas vezes com salmoura, secadas em MgSO4 e concentradas. O resíduo foi purificado pela HPLC (Acetonitrila (5 a 50 %)/Água com um modificador de TFA em 10 minutos). Secado por congelamento por 48 horas para dar o composto do título (22 mg, 0,053 mmol, 81 %). MS (ES) MH+: 419 para C19H19FN4O6 1H RMN (300 MHz, DMSO-D6) δ ppm 0,9 (d, 3H), 1,1 (d, 3H), 2,9 (d, 1 H), 3,1 (t, 1 H), 3,6 - 3,7 (m, 3H), 3,8 - 3,8 (m, 1 H), 3,9 (d, 1 H), 4,1 (d, 1 H), 4,7 (s, 2H), 7,3 (s, 1 H), 11,5 (s, 1 H), 11,8 (s, 1 H). Exemplo 186 Ácido 1-[(2R, 4S,4 aS)-rel-11-f1uoro-2,4-dimetil-2’,4’,6’- trioxo-1,1’,2,3’,4,4’,4a,6’-octaidro-2’H,6H-espiro[1,4-oxazino[4,3- a][1,2]oxazolo[4,5 -g] quinolino-5,5’-pirimidin]-8-il]-1 H-pirazol-4- carboxílico
Figure img0235
[01040] A uma solução agitada de 1-[(2R, 4S, 4aS)-rel-11-fluoro- 2,4-dimetil-2’,4’,6’-trioxo1,1’,2,3’,4,4’,4a,6’-octaidro-2’H,6H-espiro[1,4 - oxazino[4,3-a][1,2]oxazolo[4,5-Aquinolino-5,5’-pirimidin]-8-il]-1H- pirazol-4-carboxilato de etila (Exemplo 37, 100 mg, 0,19 mmol) em acetonitrila (0,5 ml) foram adicionados 5 % de solução de NaOH (14 mg, 0,11 mmol) e a mistura foi agitada na temperatura ambiente por 2 horas. A mistura de reação foi acidificado até o pH ~ 7 usando HCl 1,5 N e extraída com EtOAc(5 x 10 ml). A camada orgânica foi secada em Na2SO4 anidro e concentrada para dar o produto como um sólido amarelo. Rendimento: 45 mg MS (ES) MH+: 499,5 para C22H19FN6O7; 1H RMN (400 MHz, DMSO-D6) δ: 0,9 (d, 3H), 1,15 (d, 3H), 2,9 (d, 1 H), 3,2 (t, 1 H), 3,7 (m, 1 H), 3,8 (m, 2H), 4,0 (d, 1 H), 4,1 (d, 1 H), 7,65 (s, 1 H), 8,3 (s, 1 H), 8,9 (s, 1 H), 11,5 (s, 1 H), 11,9 (s, 2H). Exemplo 187 1-[(2R, 4S, 4aS)-rel-11-fluoro-2,4-dimetil-2’,4’,6’-trioxo- 1,1’,2,3’,4,4’,4a,6’-octaidro-2’H,6H-espiro[1,4-oxazino[4,3- a][1,2]oxazolo[4,5-g]-quinolino-5,5’-pirimidin]-8-il]-N,N-dimetil- 1 H-pirazol-4-carboxamida
Figure img0236
[01041] A uma stolução resfriada com gelo de ácido 1-[(2R, 4S, 4aS)-rel-11-fluoro-2,4-dimetil-2’,4’,6’-trioxo1,1’,2,3’,4,4’,4a,6’-octaidro- 2’H,6H-espiro[1,4-oxazino[4,3-a][1,2]oxazolo[4,5-g]quinolino-5,5’- pirimidin]-8-il]-1H-pirazol-4-carboxílico (Exemplo 186, 100 mg, 0,19 mmol) em THF (0,5 ml) foi adicionada dimetil amina, (30 mg, 0,11 mmol), DIPEA (139 mg, 1,08 mmol) seguido por T3P (172 mg, 0,54 mmol) e a mistura foi agitada na temperatura ambiente por 1 hora. A mistura de reação foi diluída com EtOAc (15 ml). A camada orgânica foi lavada com a água (2 x 10 ml), secadas em Na2SO4 anidro e concentrada. O resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna em gel de sílica usando um gradiente de EtOAc no éter de petróleo para dar o produto como um sólido amarelo. Rendimento: 25 mg MS (ES) MH+: 526,5 para C24H24FN7O6; 1H RMN (400 MHz, DMSO-D6) δ: 0,9 (d, 3H), 1,15 (d, 3H), 2,90 (d, 1 H), 3,0 (s, 3H), 3,1(m, 1 H), 3,2 (s, 3H), 3,7 (m, 1 H), 3,8 (m, 2H), 4,0 (d, 1 H), 4,1(d, 1 H), 7,65 (s, 1 H), 8,2 (s, 1 H), 8,8 (s, 1 H), 11,9 (br, 2H).
[01042] Os Exemplos 188 e 189 foram preparados a partir do material de partida indicado e pirimidino-2,4,6(1H, 3H, 5H)-triona usando um método similar a aquele descrito para a síntese do Exemplo 187: Exemplo 188 1-[(2R, 4S, 4aS)-rel-11-fluoro-2,4-dimetil-2’,4’,6’-trioxo- 1,1’,2,3’,4,4’,4a,6’-octaidro-2’H,6H-espiro[1,4-oxazino[4,3- a][1,2]oxazolo[4,5-g]-quinolino-5,5’-piridin]8-il]N-metil-1 H-pirazol-4- carboxamida
Figure img0237
[01043] Material de partida: Ácido 1-[(2R, 4S, 4aS)-rel-11-fluoro-2,4- dimetil-2’,4’,6’-trioxo-1,1’,2,3’,4,4’,4a,6’-octaidro-2’H,6H-espiro[1,4- oxazino- [4,3-a][1,2]oxazolo[4,5-g]quinolino-5,5’-pirimidin]-8-il]-1H- pirazol-4- carboxílico (Exemplo 186) e metil amina (0,16 ml, 2,0 M em THF, 0,320 mmol). MS (ES) MH+: 512 para C23H22FN7O6 1H RMN (400 MHz, DMSO-D6) δ: 0,9 (d, 3H), 1,15 (d, 3H), 2,8 (d, 3H), 2,9 (d, 1 H), 3,1 (d, 1 H), 3,7 (m, 1 H), 3,8 (m, 2H), 4,0 (d, 1 H), 4,1(d, 1 H), 7,7 (s, 1 H), 8,3 (s, 1 H), 8,4 (d, 1 H), 8,9 (s, 1 H), 11,5 (s, 1 H), 11,9 (s, 1 H). Exemplo 189 1-[(2R, 4S, 4aS)-rel-11-fluoro-2,4-dimetil-2’,4’,6’-trioxo- 1,1’,2,3’,4,4’,4a,6’-octaidro-2’H,6H-espiro[1,4-oxazino[4,3- a][1,2]oxazolo[4,5-g]-quinolino-5,5’-pirimidin]-8-il]-1H-pirazol-4- carboxamida
Figure img0238
[01044] Materiais de partida: Ácido 1-[(2R, 4S, 4aS)-rel-11-fluoro- 2,4-dimetil-2’,4’,6’-trioxo-1,1’,2,3’,4,4’,4a,6’-octaidro-2’H,6H-espiro[1,4- oxazino [4,3-a][1,2]oxazolo[4,5-g]quinolino-5,5’-pirimidin]-8-il]-1H- pirazol-4-carboxílico (Exemplo 186) e NH3 saturado em THF (2 ml). A purificação pela HPLC de fase reversa. MS (ES) MH+: 498,5 para C22H20FN7O6 1H RMN (400 MHz, DMSO-D6) δ: 0,9 (d, 3H), 1,15 (d, 3H), 2,9 (d, 1 H), 3,1(d, 1 H), 3,7 (m, 1 H), 3,8 (m, 2H), 4,0 (d, 1 H), 4,1(d, 1 H), 7,4 (s, 1 H), 7,7 (s, 1 H), 7,9 (d, 1 H), 8,3 (s, 1 H), 9,0(s, 1 H), 11,5 (brs, 2H). Exemplo 190 (2R, 4S, 4aS)-rel-11-fluoro-8[4-(hidroximetil)-1H-pirazol-1- il]-2,4-di-metil-1,2,4,4a-tetraidro-2’H,6H-espiro[1,4-oxazino[4,3- a][1,2]oxazolo - [4,5-g]quinolino-5,5’-pirimidino]-2’,4’,6’(1’H, 3’H)-triona
Figure img0239
[01045] Boroidreto de lítio (0,434 ml, 0,87 mmol) foi adicionado a uma solução esfriada com gelo de metanol (0,035 ml, 0,87 mmol) em tetraidrofuran (10 ml). A solução foi aquecida até a temperatura ambiente e agitada por 1 hora. 1,5 ml desta solução foi adicionado a uma solução de 1-[(2R, 4S, 4aS)-11-fluoro-2,4-dimetil-2’,4’,6’-trioxo- 1,1’,2, 3’,4,4’,4a,6’-octaidro-2’H,6H-espiro[1,4-oxazino[4,3- a][1,2]oxazolo[4,5 -g]quinolino-5,5’-pirimidin]-8-il]-1H-pirazol-4- carboxilato de etila (Exemplo 37, 60 mg, 0,11 mmol). A reação foi agitada na temperatura ambiente por 12 horas. A mistura de reação foi diluída coma água e extraída duas vezes com acetato de etila. As camadas orgânicas foram lavadas duas vezes com salmoura, secadas em MgSO4 e concentradas. O resíduo foi purificado pela HPLC de fase reversa para dar o produto como um sólido. Rendimento: 20 mg. MS (ES) MH+: 485,5 para C22H21FN6O6 1H RMN (400 MHz, DMSO-D6) δ: 0,9 (d, 3H), 1,15 (d, 3H), 2,9 (d, 1 H), 3,1 (t, 1 H), 3,7 (m, 1 H), 3,8 (m, 2H), 4,0 (d, 1 H), 4,1 (d, 1 H), 4,8 (d, 2H), 5,1 (s, 1 H), 7,7 (s, 1 H), 7,9 (s, 1 H), 8,3 (s, 1 H), 11,7 (br, 2H).

Claims (7)

1. Composto caracterizado pelo fato de que apresenta a Fórmula (la),
Figure img0240
ou um sal "armaceuticamente aceitável do mesmo, em que: W é -O; X é CH; Y é C-R3; R3 é halo; R1 é selecionado de alquila C1-6, carbociclila de 3 a 5 membros, heterociclila de 5 ou 6 membros, -OR1a, -SR1a, -N(R1a)&, - N(R1a)C(O)R1b, -C(O)R1b, -C(O)2R1a, -C(O)N(R1a)2, -C(O)N(R1a)(OR1a) e -S(O)2R1b, em que a dita alquila C1-6, carbociclila de 3 a 5 membros e heterociclila de 5 ou 6 membros são opcionalmente substituídas no carbono com um ou mais R10 e, em que, qualquer porção -NH- da dita heterociclila de 5 ou 6 membros é opcionalmente substituída com R10; R1a em cada ocorrência é independentemente selecionada de H, alquila C1-6, carbociclila de 3 a 5 membros e heterociclila de 5 ou 6 membros, em que a dita alquila C1-6, carbociclila de 3 a 5 membros e heterociclila de 5 ou 6 membros, em cada ocorrência, são opcional e independentemente substituídas com um ou mais R10 e em que qualquer porção -NH- da dita heterociclila de 5 ou 6 membros é opcionalmente substituída com R10; R1b em cada ocorrência é independentemente selecionada de alquila C1-6 e heterociclila de 4 a 6 membros, em que as ditas alquila C1-6, e heterociclila de 4 a 6 membros, são opcional e independentemente substituídas no carbono com um ou mais R10 e, em que, qualquer porção -NH- da dita heterociclila de 4 a 6 membros é opcionalmente substituída com R10*; R10, em cada ocorrência, é independentemente selecionado de halo, -CN, alquila C1-6, carbociclila de 3 a 6 membros, heterociclila de 5 ou 6 membros, -OR10a, -SR10a, -N(R10a)&, -N(R10a)C(O)R10b, - C(O)&R10a, -C(O)N(R10a)&, em que a dita alquila C1-6, carbociclila de 3 a 6 membros e heterociclila de 5 ou 6 membros, em cada ocorrência, são opcionalmente substituídas com um ou mais Ra, e em que qualquer porção -NH- da dita heterociclila de 5 ou 6 membros é opcionalmente substituídas com Ra*; R10* em cada ocorrência é independentemente selecionada de alquila C1-6, e -C(O)R10b; R10a em cada ocorrência é independentemente selecionado de H, e alquila C1-6, em que a dita alquila C1-6, em cada ocorrência é opcional e independentemente substituída com um ou mais Ra* R10bé alquila C1-6; Ra em cada ocorrência é independentemente selecionado de halo, -CN e -ORm; Ra* é alquila C1-6; e Rm em cada ocorrência é independentemente selecionado de H e alquila C1-6.
2. Composto, de acordo com a revindicação 1, ou um sal "armaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que R3é flúor ou cloro;
3. Composto, de acordo com a reivindicação 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que: R1 é selecionado de heterociclila de 5 ou 6 membros, em que a dita heterocliclila de 5 ou 6 membros é opcionalmente substituída no carbono com um ou mais R10 e, em que, qualquer porção -NH da dita heterociclila de 5 ou 6 membros é opcionalmente substituída com R10*; R10 em cada ocorrência é independentemente selecionado de halo, -CN, alquila C1-6, heterociclila de 5 ou 6 membros, -OR10a, - SR10a, -N(R10a)z, N(R10a)C(O)R10b, -C(O)2R10a,-C(O)N(R10a)z; em que a dita C1-6 alquila é opcionalmente substituída com um ou mais Ra; R10* em cada ocorrência é independentemente selecionado de alquila C1-6 e C(O)R10b; R10a em cada ocorrência é independentemente selecionado de H e alquila C1-6, em que a dita alquila C1-6 em cada ocrrencia é opcional e independentemente substituída com um ou mais Ra; R10b é alquila C1-6; Ra em cada ocorrência é independentemente selecionado de -ORm e halo; e Rm em cada ocorrência independentemente selecionado de H e alquila C1-6.
4. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindica-ções 1 a 3, ou um sal "armaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que: R1 é selecionado de aminocarbonila, 2-aminopirimidin-4-ila, 2-cianopirimidin-4-ila, 3,3-difluoroazetidin-l-ila, [(2,2-difluoroetila) amino] carbonila, difluorometila, (isopropilamino)carbonila, metila, (metilamino)carbonila, 2- (metilsulfanil) pirimidin-4-ila, 1-metil-1H-1,2,4- triazol-5-ila, pirazin-2-ila, piridazin-3-ila, pirimidin-4-ila, pirimdin-2-ila, 1,3- tiazol-2-ila, 1H-1,2,4-triazol-l-ila, 2H-1, 2,3-triazol-2-ila e trifluorometila.
5. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que é selecioando de: (2R, 4S, 4aS) -8-amino-11-fluoro-2,4-dimetil-1,2,4,4a-tetra- hidro-2'H, 6H-espiro [isoxazolo [4,5-g] [1 , 4] oxazino [4,3-a] quinolina- 5,5'-pirimidina] -2 ', 4', 6 '(1'H, 3’H) -triona; (2R, 4S, 4aS) -11-fluoro-2,4,8-trimetil-1,2,4,4a-tetra-hidro- 2'H, 6H-espiro [isoxazolo [4,5-g] [1,4 ] oxazino [4,3-a] quinolina-5,5'- pirimidina] -2 ', 4', 6 '(1'H, 3'H) -triona; (2R, 4S, 4aS) -11-fluoro-2,4-dimetil-8-fenil-1,2,4,4a-tetra- hidro-2'H, 6H-espiro [isoxazolo [4,5-g] [1 , 4] oxazino [4,3-a] quinolina- 5,5'-pirimidina] -2 ', 4', 6 '(1'H, 3'H) -triona; (2R, 4S, 4aS) -8-ciclopropil-11-fluoro-2,4-dimetil-1,2,4,4a- tetra-hidro-2'H, 6H-espiro [isoxazolo [4,5-g] [1 , 4] oxazino [4,3-a] quinolina-5,5'-pirimidina] -2 ', 4', 6 '(1'H, 3'H) -triona; (2R, 4S, 4aS) -11-fluoro-2,4-dimetil-8-piridin-2-il-1,2,4,4a- tetrahidro-2'H, 6H-espiro [isoxazolo [4,5- g] [1,4] oxazino [4,3-a] quinolina-5,5'-pirimidina] -2 ', 4', 6 '(1'H, 3'H) -triona; N - [(2R, 4S, 4aS) -11-fluoro-2,4-dimetil-2 ', 4', 6'-trioxo-1,1 ', 2,3', 4,4 ', 4a, 6 '-octa-hidro-2'H, 6H-espiro [isoxazolo [4,5-g] [1,4] oxazino [4,3-a] quinolina-5,5'-pirimidin] -8-il] acetamida; (2R, 4S, 4aS) -11-cloro-2,4,8-trimetil-1,2,4,4a-tetra-hidro- 2'H, 6H-espiro [1,4-oxazino [4,3-a] [1,2] oxazolo [4,5-g] quinolina-5,5'- pirimidina] -2 ', 4', 6 '(1'H, 3'H) -triona; (2R, 4S, 4aS) -8- (4-acetilpiperazin-1-il) -11-fluoro-2,4- dimetil-1,2,4,4a-tetrahidro-2'H, 6H-espiro [isoxazolo [ 4,5-g] [1,4] oxazino [4,3-a] quinolina-5,5'-pirimidina] -2 ', 4', 6 '(1'H, 3'H) -triona; (2R, 4S, 4aS) -8- (benzilamino) -11-fluoro-2,4-dimetil- 1,2,4,4a-tetra-hidro-2'H, 6H-espiro [1,4-oxazino [4, 3-a] [1,2] oxazolo [4,5-g] quinolina-5,5'-pirimidina] -2 ', 4', 6 '(1'H, 3'H) -triona; (2R, 4S, 4aS) -11-fluoro-2,4-dimetil-8 - [(1,3-tiazol-2-ilmetil) amino] -1,2,4,4a-tetrahidro-2'H, 6H -espiro [1,4-oxazino [4,3-a] [1,2] oxazolo [4,5-g] quinolina-5,5'-pirimidina] -2 ', 4', 6 '(1'H , 3'H) -triona; (2R, 4S, 4aS) -11-fluoro-8 - [(1H-imidazol-4-ilmetil) amino] - 2,4-dimetil-1,2,4,4a-tetrahidro-2'H, 6H-espiro [1,4-oxazino [4,3-a] [1,2] oxazolo [4,5-g] quinolina-5,5'-pirimidina] -2 ', 4', 6 '(1'H, 3 'H) -triona; (2R, 4S, 4aS) -11-fluoro-2,4-dimetil-8 - {[(1-metil-1H-pirazol- 4-il) metil] amino} -1,2,4,4a-tetrahidro- 2'H, 6H-espiro [1,4-oxazino [4,3- a] [1,2] oxazolo [4,5-g] quinolina-5,5'-pirimidina] -2 ', 4', 6 '(1'H, 3'H) - triona; (2R, 4S, 4aS) -11-fluoro-2,4-dimetil-8 - [(piridin-2-ilmetil) amino] -1,2,4,4a-tetrahidro-2'H, 6H-espiro [1 , 4-oxazino [4,3-a] [1,2] oxazolo [4,5-g] quinolina-5,5'-pirimidina] -2 ', 4', 6 '(1'H, 3'H ) -triona; (2R, 4S, 4aS) -11-fluoro-2,4-dimetil-8 - [(piridin-3-ilmetil) amino] -1,2,4,4a-tetrahidro-2'H, 6H-espiro [1 , 4-oxazino [4,3-a] [1,2] oxazolo [4,5-g] quinolina-5,5'-pirimidina] -2 ', 4', 6 '(1'H, 3'H ) -triona; (2R, 4S, 4aS) -11-fluoro-2,4-dimetil-8 - [(piridin-4-ilmetil) amino] -1,2,4,4a-tetrahidro-2'H, 6H-espiro [1 , 4-oxazino [4,3-a] [1,2] oxazolo [4,5-g] quinolina-5,5'-pirimidina] -2 ', 4', 6 '(1'H, 3'H ) -triona; (2R, 4S, 4aS) -8 - [(ciclopropilmetil) amino] -11-fluoro-2,4- dimetil-1,2,4,4a-tetrahidro-2'H, 6H-espiro [1,4-oxazino [4,3-a] [1,2] oxazolo [4,5-g] quinolina-5,5'-pirimidina] -2 ', 4', 6 '(1'H, 3'H) -triona; (2R, 4S, 4aS) -8 - [(ciclohexilmetil) amino] -11-fluoro-2,4- dimetil-1,2,4,4a-tetrahidro-2'H, 6H-espiro [1,4-oxazino [4,3-a] [1,2] oxazolo [4,5-g] quinolina-5,5'-pirimidina] -2 ', 4', 6 '(1'H, 3'H) -triona; (2R, 4S, 4aS) -11-fluoro-2,4-dimetil-8 - [(tetrahidro-2H-piran-4- ilmetil) amino] -1,2,4,4a-tetrahidro-2'H, 6H -espiro [1,4-oxazino [4,3-a] [1,2] oxazolo [4,5-g] quinolina-5,5'-pirimidina] -2 ', 4', 6 '(1'H , 3'H) -triona; (2R, 4S, 4aS) -11-fluoro-2,4-dimetil-8- (piperazin-1-il) - 1,2,4,4a-tetrahidro-2'H, 6H-espiro [isoxazolo [4, 5-g] [1,4] oxazino [4,3- a] quinolina-5,5'-pirimidina] -2 ', 4', 6 '(1'H, 3'H) -triona; (2R, 4S, 4aS) -11-fluoro-2,4-dimetil-8- (morfolin-4-il) - 1,2,4,4a-tetrahidro-2'H, 6H-espiro [isoxazolo [4, 5-g] [1,4] oxazino [4,3- a] quinolina-5,5'-pirimidina] -2 ', 4', 6 '(1'H, 3'H) -triona; (2R, 4S, 4aS) -8- (dietilamino) -11-fluoro-2,4-dimetil- 1,2,4,4a-tetrahidro-2'H, 6H-espiro [isoxazolo [4,5-g] [1,4] oxazino [4,3- a] quinolina-5,5'-pirimidina] -2 ', 4', 6 '(1'H, 3'H) -triona; (2R, 4S, 4aS) -8- (dimetilamino) -11-fluoro-2,4-dimetil- 1,2,4,4a-tetrahidro-2'H, 6H-espiro [isoxazolo [4,5-g] [1,4] oxazino [4,3- a] quinolina-5,5'-pirimidina] -2 ', 4', 6 '(1'H, 3'H) -triona; (2R, 4S, 4aS) -11-fluoro-2,4-dimetil-8- (pirrolidin-1-il) - 1,2,4,4a-tetrahidro-2'H, 6H-espiro [isoxazolo [4, 5-g] [1,4] oxazino [4,3- a] quinolina-5,5'-pirimidina] -2 ', 4', 6 '(1'H, 3'H) -triona; (2R, 4S, 4aS) -11-fluoro-2,4-dimetil-8- [5-metil-3- (trifluorometil) -1H-pirazol-1-il] -1,2,4,4a-tetra-hidro- 2'H, 6H-espiro [isoxazolo [4,5-g] [1,4] oxazino [4,3-a] quinolina-5,5'-pirimidina] -2 ', 4', 6 '(1' H, 3'H) -triona; N- {1 - [(2R, 4S, 4aS) -11-fluoro-2,4-dimetil-2 ', 4', 6'-trioxo-1,1 ', 2,3', 4,4 ', 4a, 6'-octa-hidro-2'H, 6H-espiro [1,4-oxazino [4,3-a] [1,2] oxazolo [4,5-g] quinolina-5,5'-pirimidin] - 8-il] -1H-pirazol-3-il} acetamida; (2R, 4S, 4aS) -11-fluoro-2,4-dimetil-8- [3- (trifluorometil) - 1H-pirazol-1-il] -1,2,4,4a-tetra-hidro-2'H, 6H-espiro [isoxazolo [4,5-g] [1,4] oxazino [4,3-a] quinolina-5,5'-pirimidina] -2 ', 4', 6 '(1'H, 3' H) - triona; (2R, 4S, 4aS) -8- [3- (difluorometil) -5-metil-1H-pirazol-1-il] - 11-fluoro-2,4-dimetil-1,2,4,4a-tetra-hidro- 2'H, 6H-espiro [isoxazolo [4,5-g] [1,4] oxazino [4,3-a] quinolina-5,5'-pirimidina] -2 ', 4', 6 '(1' H, 3'H) -triona; (2R, 4S, 4aS) -11-fluoro-2,4-dimetil-8- (propilamino) - 1,2,4,4a-tetrahidro-2'H, 6H-espiro [1,4-oxazino [4, 3-a] [1,2] oxazolo [4,5-g] quinolina-5,5'-pirimidina] -2 ', 4', 6 '(1'H, 3'H) -triona; (2R, 4S, 4aS) -8- [benzil (metil) amino] -11-fluoro-2,4- dimetil-1,2,4,4a-tetra-hidro-2'H, 6H-espiro [1,4- oxazino [4,3-a] [1,2] oxazolo [4,5-g] quinolina-5,5'-pirimidina] -2 ', 4', 6 '(1'H, 3'H) -triona ; 3-amino-1 - [(2R, 4S, 4aS) -11-fluoro-2,4-dimetil-2 ', 4', 6'- trioxo-1,1 ', 2,3', 4,4 ' , 4a, 6'-octa-hidro-2'H, 6H-espiro [1,4-oxazino [4,3-a] [1,2] oxazolo [4,5-g] quinolina-5,5'-pirimidina] -8-il] -1H-pirazol-4- carbonitrila; (2R, 4S, 4aS) -11-fluoro-2,4-dimetil-8- [4- (pirimidin-4-il) -1H- pirazol-1-il] -1,2,4,4a-tetrahidro- 2'H, 6H-espiro [1,4-oxazino [4,3-a] [1,2] oxazolo [4,5-g] quinolina-5,5'-pirimidina] -2 ', 4', 6 '(1'H, 3'H) -triona; (2R, 4S, 4aS) -11-fluoro-2,4-dimetil-8- [4- (pirazin-2-il) -1H- pirazol-1-il] -1,2,4,4a-tetrahidro- 2'H, 6H-espiro [1,4-oxazino [4,3-a] [1,2] oxazolo [4,5-g] quinolina-5,5'-pirimidina] -2 ', 4', 6 '(1'H, 3'H) - triona; etil 1 - [(2R, 4S, 4aS) -11-fluoro-2,4-dimetil-2 ', 4', 6'-trioxo- 1,1 ', 2,3', 4,4 ', 4a, 6'-octa-hidro-2'H, 6H-espiro [1,4-oxazino [4,3-a] [1,2] oxazolo [4,5-g] quinolina-5,5'-pirimidin] -8- il] -1H-pirazol-4- carboxilato; (2R, 4S, 4aS) -11-cloro-2,4-dimetil-8- (piridin-2-il) -1,2,4,4a- tetrahidro-2'H, 6H-espiro [1,4- oxazino [4,3-a] [1,2] oxazolo [4,5-g] quinolina-5,5'-pirimidina] -2 ', 4', 6 '(1'H, 3'H) -triona ; (2R, 4S, 4aS) -11-cloro-8-ciclopropil-2,4-dimetil-1,2,4,4a- tetra-hidro-2'H, 6H-espiro [1,4-oxazino [4,3- a] [1,2] oxazolo [4,5-g] quinolina-5,5'-pirimidina] -2 ', 4', 6 '(1'H, 3'H) -triona; (2R, 4S, 4aS) -11-cloro-2,4-dimetil-8- (6-metilpiridin-3-il) - 1,2,4,4a-tetrahidro-2'H, 6H-espiro [1, 4-oxazino [4,3-a] [1,2] oxazolo [4,5-g] quinolina-5,5'-pirimidina] -2 ', 4', 6 '(1'H, 3'H) -triona; (2R, 4S, 4aS) -11-cloro-2,4-dimetil-8- (1,3-tiazol-5-il) - 1,2,4,4a-tetrahidro-2'H, 6H-espiro [ 1,4-oxazino [4,3-a] [1,2] oxazolo [4,5-g] quinolina-5,5'-pirimidina] -2 ', 4', 6 '(1'H, 3' H) -triona; (2R, 4S, 4aS) -11-cloro-2,4-dimetil-8- (pirimidin-2-il) - 1,2,4,4a-tetrahidro-2'H, 6H-espiro [1,4- oxazino [4,3-a] [1,2] oxazolo [4,5-g] quinolina-5,5'-pirimidina] -2 ', 4', 6 '(1'H, 3'H) -triona ; (2R, 4S, 4aS) -11-cloro-2,4-dimetil-8- (pirimidin-4-il) - 1,2,4,4a-tetrahidro-2'H, 6H-espiro [1,4- oxazino [4,3-a] [1,2] oxazolo [4,5-g] quinolina-5,5'-pirimidina] -2 ', 4', 6 '(1'H, 3'H) -triona ; (2R, 4S, 4aS) -11-cloro-2,4-dimetil-8- (pirimidin-5-il) - 1,2,4,4a-tetrahidro-2'H, 6H-espiro [1,4- oxazino [4,3-a] [1,2] oxazolo [4,5-g] quinolina-5,5'-pirimidina] -2 ', 4', 6 '(1'H, 3'H) -triona ; (2R, 4S, 4aS) -11-cloro-2,4-dimetil-8- (piridazin-4-il) - 1,2,4,4a-tetrahidro-2'H, 6H-espiro [1,4- oxazino [4,3-a] [1,2] oxazolo [4,5-g] quinolina-5,5'-pirimidina] -2 ', 4', 6 '(1'H, 3'H) -triona ; (2R, 4S, 4aS) -11-cloro-2,4-dimetil-8- (piridin-4-il) -1,2,4,4a- tetrahidro-2'H, 6H-espiro [1,4- oxazino [4,3-a] [1,2] oxazolo [4,5-g] quinolina-5,5'-pirimidina] -2 ', 4', 6 '(1'H, 3'H) -triona ; (2R, 4S, 4aS) -11-cloro-2,4-dimetil-8- (piridin-3-il) -1,2,4,4a- tetrahidro-2'H, 6H-espiro [1,4- oxazino [4,3-a] [1,2] oxazolo [4,5-g] quinolina-5,5'-pirimidina] -2 ', 4', 6 '(1'H, 3'H) -triona ; (2R, 4S, 4aS) -11-cloro-2,4-dimetil-8- (1,3-tiazol-2-il) - 1,2,4,4a-tetrahidro-2'H, 6H-espiro [ 1,4-oxazino [4,3-a] [1,2] oxazolo [4,5-g] quinolina-5,5'-pirimidina] -2 ', 4', 6 '(1'H, 3' H) -triona; (2R, 4S, 4aS) -11-cloro-8- (metoximetil) -2,4-dimetil- 1,2,4,4a-tetrahidro-2'H, 6H-espiro [1,4-oxazino [4, 3-a] [1,2] oxazolo [4,5-g] quinolina-5,5'-pirimidina] -2 ', 4', 6 '(1'H, 3'H) -triona; (2R, 4S, 4aS) -11-fluoro-2,4-dimetil-8- [metil (propil) amino] -1,2,4,4a-tetra-hidro-2'H, 6H-espiro [1,4- oxazino [4,3-a] [1,2] oxazolo [4,5-g] quinolina-5,5'-pirimidina] -2 ', 4', 6 '(1'H, 3'H) triona; (2R, 4S, 4aS) -11-fluoro-8-metoxi-2,4-dimetil-1,2,4,4a-tetra- hidro-2'H, 6H-espiro [1,4-oxazino [4,3- a] [1,2] oxazolo [4,5-g] quinolina-5,5'-pirimidina] -2 ', 4', 6 '(1'H, 3'H) -triona; (2R, 4S, 4aS) -8- (benziloxi) -11-fluoro-2,4-dimetil-1,2,4,4a- tetra-hidro-2'H, 6H-espiro [1,4-oxazino [4, 3-a] [1,2] oxazolo [4,5-g] quinolina-5,5'-pirimidina] -2 ', 4', 6 '(1'H, 3'H) -triona; (2R, 4S, 4aS) -11-fluoro-2,4-dimetil-8- (1H-1,2,4-triazol-1-il) -1,2,4,4a-tetrahidro-2'H, 6H-espiro [1,4-oxazino [4,3-a] [1,2] oxazolo [4,5-g] quinolina-5,5'-pirimidina] -2 ', 4', 6 '(1' H, 3'H) -triona; (2R, 4S, 4aS) -11-fluoro-2,4-dimetil-8- (3-metil-1H-1,2,4- triazol-1-il) -1,2,4,4a-tetra-hidro- 2'H, 6H-espiro [1,4-oxazino [4,3-a] [1,2] oxazolo [4,5-g] quinolina-5,5'-pirimidina] -2 ', 4', 6 '(1'H, 3'H) - triona; 1 - [(2R, 4S, 4aS) -11-fluoro-2,4-dimetil-2 ', 4', 6'-trioxo-1,1 ', 2,3', 4,4 ', 4a, 6 '-octa-hidro-2'H, 6H-espiro [1,4-oxazino [4,3-a] [1,2] oxazolo [4,5-g] quinolina-5,5'-pirimidin] -8-il ] -1H-1,2,4-triazol-3- carbonitrila; (2R, 4S, 4aS) -11-fluoro-2,4-dimetil-8- (1H-1,2,3-triazol-1-il) -1,2,4,4a-tetrahidro-2'H, 6H-espiro [1,4-oxazino [4,3-a] [1,2] oxazolo [4,5-g] quinolina-5,5'-pirimidina] -2 ', 4', 6 '(1' H, 3'H) -triona; (2R, 4S, 4aS) -11-fluoro-2,4-dimetil-8- [4- (trifluorometil) - 1H-imidazol-1-il] -1,2,4,4a-tetrahidro-2'H, 6H-espiro [1,4-oxazino [4,3-a] [1,2] oxazolo [4,5-g] quinolina-5,5'-pirimidina] -2 ', 4', 6 '(1' H, 3'H) - triona; (2R, 4S, 4aS) -11-fluoro-2,4-dimetil-8- (4-metil-1H-pirazol-1- il) -1,2,4,4a-tetra-hidro-2'H, 6H- espiro [1,4-oxazino [4,3-a] [1,2] oxazolo [4,5-g] quinolina-5,5'-pirimidina] -2 ', 4', 6 '(1'H, 3'H) -triona; (2R, 4S, 4aS) -8- (4-cloro-1H-pirazol-1-il) -11-fluoro-2,4- dimetil-1,2,4,4a-tetra-hidro-2'H, 6H- espiro [1,4-oxazino [4,3-a] [1,2] oxazolo [4,5-g] quinolina-5,5'-pirimidina] -2 ', 4', 6 '(1'H, 3'H) -triona; (2R, 4S, 4aS) -11-fluoro-2,4-dimetil-8- (metilsulfanil) - 1,2,4,4a-tetra-hidro-2'H, 6H-espiro [1,4-oxazino [4, 3-a] [1,2] oxazolo [4,5-g] quinolina-5,5'-pirimidina] -2 ', 4', 6 '(1'H, 3'H) -triona; (2R, 4S, 4aS) -8- (3,5-dimetil-1H-pirazol-1-il) -11-fluoro-2,4- dimetil-1,2,4,4a-tetra-hidro-2'H, 6H-espiro [1,4-oxazino [4,3-a] [1,2] oxazolo [4,5-g] quinolina-5,5'-pirimidina] -2 ', 4', 6 '(1' H, 3'H) -triona; (2R, 4S, 4aS) -11-fluoro-2,4-dimetil-8- (1H-pirazol-4-il) - 1,2,4,4a-tetrahidro-2'H, 6H-espiro [1, 4-oxazino [4,3-a] [1,2] oxazolo [4,5-g] quinolina-5,5'-pirimidina] -2 ', 4', 6 '(1'H, 3'H) -triona; (2R, 4S, 4aS) -11-fluoro-2,4-dimetil-8- (2-metil-1,3-oxazol-4- il) -1,2,4,4a-tetrahidro-2'H, 6H-espiro [1,4-oxazino [4,3-a] [1,2] oxazolo [4,5-g] quinolina-5,5'-pirimidina] -2 ', 4', 6 '(1' H, 3'H) -triona; (2R, 4S, 4aS) -11-fluoro-2,4-dimetil-8- (5-metil-1,2-oxazol-3- il) -1,2,4,4a-tetrahidro-2'H, 6H-espiro [1,4-oxazino [4,3-a] [1,2] oxazolo [4,5-g] quinolina-5,5'-pirimidina] -2 ', 4', 6 '(1' H, 3'H) -triona; (2R, 4S, 4aS) -8- (3,5-dimetil-1,2-oxazol-4-il) -11-fluoro-2,4- dimetil-1,2,4,4a-tetrahidro-2 ' H, 6H-espiro [1,4-oxazino [4,3-a] [1,2] oxazolo [4,5-g] quinolina-5,5'-pirimidina] -2 ', 4', 6 '( 1'H, 3'H) -triona; (2R, 4S, 4aS) -11-fluoro-2,4-dimetil-8- (1-metil-1H-imidazol- 4-il) -1,2,4,4a-tetrahidro-2'H, 6H- espiro [1,4-oxazino [4,3-a] [1,2] oxazolo [4,5-g] quinolina-5,5'-pirimidina] -2 ', 4', 6 '(1'H, 3'H) -triona; (2R, 4S, 4aS) -11-fluoro-2,4-dimetil-8- (1-metil-1H-imidazol- 5-il) -1,2,4,4a-tetrahidro-2'H, 6H- espiro [1,4-oxazino [4,3-a] [1,2] oxazolo [4,5-g] quinolina-5,5'-pirimidina] -2 ', 4', 6 '(1'H, 3'H) -triona; (2R, 4S, 4aS) -11-fluoro-2,4-dimetil-8- (pirimidin-4-il) - 1,2,4,4a-tetrahidro-2'H, 6H-espiro [1,4- oxazino [4,3-a] [1,2] oxazolo [4,5-g] quinolina-5,5'-pirimidina] -2 ', 4', 6 '(1'H, 3'H) -triona ; (2R, 4S, 4aS) -11-fluoro-2,4-dimetil-8- (pirimidin-4-il) - 2,4,4a, 6-tetrahidro-1H, 1'H-espiro [isoxazolo [4, 5-g] [1,4] oxazino [4,3- a] quinolina-5,5'-pirimidina] -2 ', 4', 6 '(3'H) -triona; (2S, 4R, 4aR) -11-fluoro-2,4,8-trimetil-1,2,3,4,4a, 6-hexa- hidro-1'H-espiro [isoxazolo [4,5-g] pirido [ 1,2-a] quinolina-5,5'- pirimidina] -2 ', 4', 6 '(3'H) -triona; (2R, 4S, 4aS) -8- (3-cloropirazin-2-il) -11-fluoro-2,4-dimetil- 2,4,4a, 6-tetrahidro-1H, 1'H-espiro [isoxazolo [ 4,5-g] [1,4] oxazino [4,3- a] quinolina-5,5'-pirimidina] -2 ', 4', 6 '(3'H) -triona; (2R, 4S, 4aS) -8- (6-cloropirazin-2-il) -11-fluoro-2,4-dimetil- 2,4,4a, 6-tetrahidro-1H, 1'H-espiro [isoxazolo [ 4,5-g] [1,4] oxazino [4,3- a] quinolina-5,5'-pirimidina] -2 ', 4', 6 '(3'H) -triona; (2R, 4S, 4aS) -11-fluoro-2,4-dimetil-8- (5- (metiltio) pirazin- 2-il) -2,4,4a, 6-tetrahidro-1H, 1'H-espiro [isoxazolo [4,5-g] [1,4] oxazino [4,3-a] quinolina-5,5'-pirimidina] -2 ', 4', 6 '(3'H) -triona; (2R, 4S, 4aS) -8 - ((1H-1,2,4-triazol-1-il) metil) -11-fluoro- 2,4-dimetil-2,4,4a, 6-tetrahidro-1H , 1'H-espiro [isoxazolo [4,5-g] [1,4] oxazino [4,3-a] quinolina-5,5'-pirimidina] -2 ', 4', 6 '(3'H ) -triona; (2R, 4S, 4aS) -11-fluoro-2,4-dimetil-8- (piridin-4-il) -2,4,4a, 6-tetrahidro-1H, 1'H-espiro [isoxazolo [4, 5-g] [1,4] oxazino [4,3-a] quinolina-5,5'-pirimidina] -2 ', 4', 6 '(3'H) -triona; (2R, 4S, 4aS) -11-fluoro-8- (5-hidroxi-1,3,4-oxadiazol-2-il) - 2,4-dimetil-1,2,4,4a-tetrahidro-2 ' H, 6H-espiro [isoxazolo [4,5-g] [1,4] oxazino [4,3-a] quinolina-5,5'-pirimidina] -2 ', 4', 6 '(1'H, 3'H) -triona; 2 - [(2R, 4S, 4aS) -11-fluoro-2,4-dimetil-2 ', 4', 6'-trioxo-1,1 ', 2,3', 4,4 ', 4a, 6 '-octa-hidro-2'H, 6H-espiro [1,4-oxazino [4,3-a] [1,2] oxazolo [4,5-g] quinolina-5,5'-pirimidin] -8-il ] -N, N-dimetil-1,3-tiazol-4- carboxamida; 2 - [(2R, 4S, 4aS) -11-fluoro-2,4-dimetil-2 ', 4', 6'-trioxo-1,1 ', 2,3', 4,4 ', 4a, 6 '-octa-hidro-2'H, 6H-espiro [1,4-oxazino [4,3-a] [1,2] oxazolo [4,5-g] quinolina-5,5'-pirimidin] -8-il ] -N, N-dimetil-1,3-tiazol-5- carboxamida; 5 - [(2R, 4S, 4aS) -11-fluoro-2,4-dimetil-2 ', 4', 6'-trioxo-1,1 ', 2,3', 4,4 ', 4a, 6 '-octa-hidro-2'H, 6H-espiro [1,4-oxazino [4,3-a] [1,2] oxazolo [4,5-g] quinolina-5,5'-pirimidin] -8-il ] -1,3-tiazol-4-carbonitrila; (2R, 4S, 4aS) -11-cloro-2,4-dimetil-8- (1-metil-1H-imidazol- 2-il) -1,2,4,4a-tetrahidro-2'H, 6H- espiro [1,4-oxazino [4,3-a] [1,2] oxazolo [4,5-g] quinolina-5,5'-pirimidina] -2 ', 4', 6 '(1'H, 3'H) -triona; (2R, 4S, 4aS) -11-fluoro-2,4-dimetil-8- (6-metilpiridin-3-il) - 2,4,4a, 6-tetrahidro-1H, 1'H-espiro [isoxazolo [ 4,5-g] [1,4] oxazino [4,3- a] quinolina-5,5'-pirimidina] -2 ', 4', 6 '(3'H) -triona; (2R, 4S, 4aS) -11-fluoro-2,4-dimetil-8- (trifluorometil) - 2,4,4a, 6-tetrahidro-1H, 1'H-espiro [isoxazolo [4,5-g] [1,4] oxazino [4,3- a] quinolina-5,5'-pirimidina] -2 ', 4', 6 '(3'H) -triona; (2R, 4S, 4aS) -8- (difluorometil) -11-fluoro-2,4-dimetil- 2,4,4a, 6-tetrahidro-1H, 1'H-espiro [isoxazolo [4,5-g] [1,4] oxazino [4,3- a] quinolina-5,5'-pirimidina] -2 ', 4', 6 '(3'H) -triona; (2R, 4S, 4aS) -N- (2,2-difluoroetil) -11-fluoro-2,4-dimetil-2 ', 4', 6'-trioxo-2,2 ', 3', 4,4a , 4 ', 6,6'-octa-hidro-1H, 1'H-espiro [isoxazolo [4,5-g] [1,4] oxazino [4,3-a] quinolina-5,5'-pirimidina] - 8-carboxamida; (2R, 4S, 4aS) -11-fluoro-2,4-dimetil-8- (tiazol-2-il) -2,4,4a, 6- tetrahidro-1H, 1'H-espiro [isoxazolo [4, 5-g] [1,4] oxazino [4,3-a] quinolina-5,5'-pirimidina] -2 ', 4', 6 '(3'H) -triona; (2R, 4S, 4aS) -11-fluoro-8- (furan-2-il) -2,4-dimetil-2,4,4a, 6- tetrahidro-1H, 1'H-espiro [isoxazolo [4, 5-g] [1,4] oxazino [4,3-a] quinolina-5,5'-pirimidina] -2 ', 4', 6 '(3'H) -triona; (2R, 4S, 4aS) -11-fluoro-2,4-dimetil-8- (tiazol-5-il) -2,4,4a, 6- tetrahidro-1H, 1'H-espiro [isoxazolo [4, 5-g] [1,4] oxazino [4,3-a] quinolina-5,5'-pirimidina] -2 ', 4', 6 '(3'H) -triona; (2R, 4S, 4aS) -11-fluoro-8- (2-fluorofenil) -2,4-dimetil-2,4,4a, 6-tetrahidro-1H, 1'H-espiro [isoxazolo [4,5- g] [1,4] oxazino [4,3-a] quinolina-5,5'-pirimidina] -2 ', 4', 6 '(3'H) -triona; (2R, 4S, 4aS) -11-fluoro-2,4-dimetil-8- (tetrahidro-2H-piran- 4-il) -2,4,4a, 6-tetrahidro-1H, 1'H-espiro [ isoxazolo [4,5-g] [1,4] oxazino [4,3-a] quinolina-5,5'-pirimidina] -2 ', 4', 6 '(3'H) -triona; (2R, 4S, 4aS) -11-fluoro-2,4-dimetil-8- (1-metil-1H-imidazol- 2-il) -2,4,4a, 6-tetrahidro-1H, 1'H- espiro [isoxazolo [4,5-g] [1,4] oxazino [4,3-a] quinolina-5,5'-pirimidina] -2 ', 4', 6 '(3'H) -triona; (2R, 4S, 4aS) -etil 11-fluoro-2,4-dimetil-2 ', 4', 6'-trioxo-2,2 ', 3', 4,4a, 4 ', 6,6'- octa-hidro-1H, 1'H-espiro [isoxazolo [4,5-g] [1,4] oxazino [4,3-a] quinolina-5,5'-pirimidina] -8-carboxilato; (2R, 4S, 4aS) -11-fluoro-N, N, 2,4-tetrametil-2 ', 4', 6'-trioxo- 2,2 ', 3', 4,4a, 4 ', 6, 6'-octa-hidro-1H, 1'H-espiro [isoxazolo [4,5-g] [1,4] oxazino [4,3-a] quinolina-5,5'-pirimidina] -8-carboxamida; (2R, 4S, 4aS) -N-etil-11-fluoro-2,4-dimetil-2 ', 4', 6'-trioxo-2,2 ', 3', 4,4a, 4 ', 6, 6'-octa-hidro-1H, 1'H-espiro [isoxazolo [4,5-g] [1,4] oxazino [4,3-a] quinolina-5,5'-pirimidina] -8-carboxamida; (2R, 4S, 4aS) -N-etil-11-fluoro-N, 2,4-trimetil-2 ', 4', 6'-trioxo- 2,2 ', 3', 4,4a, 4 ', 6,6'-octa-hidro-1H, 1'H-espiro [isoxazolo [4,5-g] [1,4] oxazino [4,3-a] quinolina-5,5'-pirimidina] -8-carboxamida; (2R, 4S, 4aS) -11-fluoro-N, 2,4-trimetil-2 ', 4', 6'-trioxo-2,2 ', 3', 4,4a, 4 ', 6,6' -octa-hidro-1H, 1'H-espiro [isoxazolo [4,5-g] [1,4] oxazino [4,3-a] quinolina-5,5'-pirimidina] -8-carboxamida; (2R, 4S, 4aS) -11-fluoro-2,4-dimetil-2 ', 4', 6'-trioxo-2,2 ', 3', 4,4a, 4 ', 6,6'-octa-hidro -1H, 1'H-espiro [isoxazolo [4,5-g] [1,4] oxazino [4,3-a] quinolina-5,5'-pirimidina] -8-carboxamida; (2R, 4S, 4aS) -11-fluoro-N- (2-metoxietil) -2,4-dimetil-2 ', 4', 6'-trioxo-2,2 ', 3', 4,4a, 4 ', 6,6'-octa-hidro-1H, 1'H-espiro [isoxazolo [4,5-g] [1,4] oxazino [4,3-a] quinolina-5,5'-pirimidina] -8- carboxamida; (2R, 4S, 4aS) -N-terc-butil-11-fluoro-2,4-dimetil-2 ', 4', 6'- trioxo-2,2 ', 3', 4,4a, 4 ', 6,6'-octa-hidro-1H, 1'H-espiro [isoxazolo [4,5-g] [1,4] oxazino [4,3-a] quinolina-5,5'-pirimidina] -8-carboxamida; (2R, 4S, 4aS) -11-fluoro-2,4-dimetil-2 ', 4', 6'-trioxo-N- (tetrahidro-2H-piran-4-il) -2,2 ', 3' , 4,4a, 4 ', 6,6'-octa-hidro-1H, 1'H- espiro [isoxazolo [4,5-g] [1,4] oxazino [4,3-a] quinolina-5,5' -pirimidina] - 8-carboxamida; (2R, 4S, 4aS) -11-fluoro-N-isopropil-2,4-dimetil-2 ', 4', 6'- trioxo-2,2 ', 3', 4,4a, 4 ', 6, 6'-octa-hidro-1H, 1'H-espiro [isoxazolo [4,5- g] [1,4] oxazino [4,3-a] quinolina-5,5'-pirimidina] -8-carboxamida; (2R, 4S, 4aS) -11-fluoro-2,4-dimetil-8- (pirimidin-2-il) - 1,2,4,4a-tetrahidro-2'H, 6H-espiro [1,4- oxazino [4,3-a] [1,2] oxazolo [4,5-g] quinolina-5,5'-pirimidina] -2 ', 4', 6 '(1'H, 3'H) -triona ; (2R, 4S, 4aS) -N-ciclopropil-11-fluoro-2,4-dimetil-2 ', 4', 6'- trioxo-2,2 ', 3', 4,4a, 4 ', 6, 6'-octa-hidro-1H, 1'H-espiro [isoxazolo [4,5- g] [1,4] oxazino [4,3-a] quinolina-5,5'-pirimidina] -8-carboxamida; (2R, 4S, 4aS) -N- (ciclopropilmetil) -11-fluoro-2,4-dimetil-2 ', 4', 6'-trioxo-2,2 ', 3', 4,4a, 4 ', 6,6'-octa-hidro-1H, 1'H-espiro [isoxazolo [4,5-g] [1,4] oxazino [4,3-a] quinolina-5,5'-pirimidina] -8-carboxamida; (2R, 4S, 4aS) -11-fluoro-2,4-dimetil-2 ', 4', 6'-trioxo-N- (tiofen- 2-ilmetil) -2,2 ', 3', 4,4a , 4 ', 6,6'-octa-hidro-1H, 1'H-espiro [isoxazolo [4,5- g] [1,4] oxazino [4,3-a] quinolina-5,5'-pirimidina] - 8-carboxamida; (2R, 4S, 4aS) -11-fluoro-2,4-dimetil-2 ', 4', 6'-trioxo-N- (piridin-4-ilmetil) -2,2 ', 3', 4,4a , 4 ', 6,6'-octa-hidro-1H, 1'H-espiro [isoxazolo [4,5-g] [1,4] oxazino [4,3-a] quinolina-5,5'-pirimidina] - 8- carboxamida; (2R, 4S, 4aS) -N- (ciclohexilmetil) -11-fluoro-2,4-dimetil-2 ', 4', 6'-trioxo-2,2 ', 3', 4,4a, 4 ', 6,6'-octa-hidro-1H, 1'H-espiro [isoxazolo [4,5-g] [1,4] oxazino [4,3-a] quinolina-5,5'-pirimidina] -8-carboxamida; (2R, 4S, 4aS) -11-fluoro-2,4-dimetil-N - ((1-metil-1H-pirazol- 3-il) metil) -2 ', 4', 6'-trioxo-2, 2 ', 3', 4,4a, 4 ', 6,6'-octa-hidro-1H, 1'H- espiro [isoxazolo [4,5-g] [1,4] oxazino [4,3-a] quinolina -5,5'-pirimidina] - 8-carboxamida; (2R, 4S, 4aS) -11-fluoro-2,4-dimetil-N - ((1-metil-1H-pirazol- 5-il) metil) -2 ', 4', 6'-trioxo-2, 2 ', 3', 4,4a, 4 ', 6,6'-octa-hidro-1H, 1'H- espiro [isoxazolo [4,5-g] [1,4] oxazino [4,3-a] quinolina -5,5'-pirimidina] - 8-carboxamida; (2R, 4S, 4aS) -N- (1,3-dimetoxi-2- (metoximetil) propan-2-il) -11-fluoro-2,4-dimetil-2 ', 4', 6'-trioxo- 2,2 ', 3', 4,4a, 4 ', 6,6'-octa-hidro- 1H, 1'H-espiro [isoxazolo [4,5g] [1,4] oxazino [4,3-a] quinolina -5,5'- pirimidina] -8-carboxamida; (2R, 4S, 4aS) -11-fluoro-2,4-dimetil-8- (pirazin-2-il) - 1,2,4,4a-tetrahidro-2'H, 6H-espiro [1,4- oxazino [4,3-a] [1,2] oxazolo [4,5-g] quinolina-5,5'-pirimidina] -2 ', 4', 6 '(1'H, 3'H) -triona ; (2R, 4S, 4aS) -11-fluoro-2,4-dimetil-8- (5-morfolinopirazin-2- il) -2,4,4a, 6-tetrahidro-1H, 1'H-espiro [isoxazolo [ 4,5-g] [1,4] oxazino [4,3-a] quinolina-5,5'-pirimidina] -2 ', 4', 6 '(3'H) -triona; (2R, 4S, 4aS) -11-fluoro-8- (6-metoxipirazin-2-il) -2,4- dimetil-2,4,4a, 6-tetrahidro-1H, 1'H-espiro [isoxazolo [ 4,5-g] [1,4] oxazino [4,3-a] quinolina-5,5'-pirimidina] -2 ', 4', 6 '(3'H) -triona; (2R, 4S, 4aS) -11-fluoro-2,4-dimetil-8- (2- (metiltio) pirimidin-4-il) -2,4,4a, 6-tetrahidro-1H, 1'H-espiro [isoxazolo [4,5-g] [1,4] oxazino [4,3-a] quinolina-5,5'-pirimidina] -2 ', 4', 6 '(3'H) -triona; (2R, 4S, 4aS) -11-fluoro-8- (2-metoxipirimidin-4-il) -2,4- dimetil-2,4,4a, 6-tetrahidro-1H, 1'H-espiro [isoxazolo [ 4,5-g] [1,4] oxazino [4,3-a] quinolina-5,5'-pirimidina] -2 ', 4', 6 '(3'H) -triona; 4 - ((2R, 4S, 4aS) -11-fluoro-2,4-dimetil-2 ', 4', 6'-trioxo-2,2 ', 3', 4,4a, 4 ', 6,6 '-octa-hidro-1H, 1'H-espiro [isoxazolo [4,5-g] [1,4] oxazino [4,3-a] quinolina-5,5'-pirimidina] -8-il) pirimidina-2 -carbonitrila; (2R, 4S, 4aS) -8- (2-aminopirimidin-4-il) -11-fluoro-2,4- dimetil-2,4,4a, 6-tetrahidro-1H, 1'H-espiro [isoxazolo [ 4,5-g] [1,4] oxazino [4,3-a] quinolina-5,5'-pirimidina] -2 ', 4', 6 '(3'H) -triona; (2R, 4S, 4aS) -11-fluoro-8- (2-hidroxipirimidin-4-il) -2,4- dimetil-1,2,4,4a-tetrahidro-2'H, 6H-espiro [isoxazolo [ 4,5-g] [1,4] oxazino [4,3-a] quinolina-5,5'-pirimidina] -2 ', 4', 6 '(1'H, 3'H) -triona; (2R, 4S, 4aS) -11-fluoro-2,4-dimetil-8- (2-morfolinopirimidin- 4-il) -2,4,4a, 6-tetrahidro-1H, 1'H-espiro [isoxazolo [ 4,5-g] [1,4] oxazino [4,3-a] quinolina-5,5'-pirimidina] -2 ', 4', 6 '(3'H) -triona; (2R, 4S, 4aS) -8- (6- (dimetilamino) pirazin-2-il) -11-fluoro- 2,4-dimetil-2,4,4a, 6-tetrahidro-1H, 1'H-espiro [isoxazolo [4,5-g] [1,4] oxazino [4,3-a] quinolina-5,5'-pirimidina] -2 ', 4', 6 '(3'H) -triona; (2R, 4S, 4aS) -11-fluoro-2,4-dimetil-8- (1-metil-1H-1,2,4- triazol-5-il) -2,4,4a, 6-tetrahidro- 1H, 1'H-espiro [isoxazolo [4,5-g] [1,4] oxazino [4,3-a] quinolina-5,5'-pirimidina] -2 ', 4', 6 '(3' H) -triona; (2R, 4S, 4aS) -11-fluoro-2,4-dimetil-8- (piperazin-1-il) - 1,2,4,4a-tetrahidro-2'H, 6H-espiro [isoxazolo [4, 5-g] [1,4] oxazino [4,3- a] quinolina-5,5'-pirimidina] -2 ', 4', 6 '(1'H, 3'H) -triona; Etil 2 - [(2R, 4S, 4aS) -11-fluoro-2,4-dimetil-2 ', 4', 6'-trioxo-1,1 ', 2,3', 4,4 ', 4a, 6'-octa-hidro-2'H, 6H-espiro [1,4-oxazino [4,3-a] [1,2] oxazolo [4,5-g] quinolina-5,5'-pirimidin] -8- il] -1,3-tiazol-4-carboxilato; (2R, 4S, 4aS) -11-fluoro-8- (hidroximetil) -2,4-dimetil-2,4,4a, 6-tetrahidro-1H, 1'H-espiro [isoxazolo [4,5-g] [1,4] oxazino [4,3-a] quinolina-5,5'-pirimidina] -2 ', 4', 6 '(3'H) -triona; 1 - [(2R, 4S, 4aS) -11-fluoro-2,4-dimetil-2 ', 4', 6'-trioxo-1,1 ', 2,3', 4,4 ', 4a, 6 '-octa-hidro-2'H, 6H-espiro [1,4-oxazino [4,3-a] [1,2] oxazolo [4,5-g] quinolina-5,5'-pirimidin] -8-il Ácido] -1H-pirazol-4- carboxilico; 1 - [(2R, 4S, 4aS) -11-fluoro-2,4-dimetil-2 ', 4', 6'-trioxo-1,1 ', 2,3', 4,4 ', 4a, 6 '-octa-hidro-2'H, 6H-espiro [1,4-oxazino [4,3-a] [1,2] oxazolo [4,5-g] quinolina-5,5'-pirimidin] -8-il ] -N, N-dimetil-1H-pirazol-4- carboxamida; 1 - [(2R, 4S, 4aS) -11-fluoro-2,4-dimetil-2 ', 4', 6'-trioxo-1,1 ', 2,3', 4,4 ', 4a, 6 '-octa-hidro-2'H, 6H-espiro [1,4-oxazino [4,3-a] [1,2] oxazolo [4,5-g] quinolina-5,5'-pirimidin] -8-il ] -N-metil-1H-pirazol-4- carboxamida; 1 - [(2R, 4S, 4aS) -11-fluoro-2,4-dimetil-2 ', 4', 6'-trioxo-1,1 ', 2,3', 4,4 ', 4a, 6 '-octa-hidro-2'H, 6H-espiro [1,4-oxazino [4,3-a] [1,2] oxazolo [4,5-g] quinolina-5,5'-pirimidin] -8-il ] -1H-pirazol-4- carboxamida; (2R, 4S, 4aS) -11-fluoro-8- [4- (hidroximetil) -1H-pirazol-1-il] -2,4-dimetil-1,2,4,4a-tetrahidro-2'H, 6H-espiro [1,4-oxazino [4,3-a] [1,2] oxazolo [4,5-g] quinolina-5,5'-pirimidina] -2 ', 4', 6 '(1' H, 3'H) -triona; (2R, 4S, 4aS) -11-fluoro-8- (4-iodo-1H-pirazol-1-il) -2,4- dimetil-1,2,4,4a-tetrahidro-2'H, 6H- espiro [1,4-oxazino [4,3-a] [1,2] oxazolo [4,5-g] quinolina-5,5'-pirimidina] -2 ', 4', 6 '(1'H, 3'H) -triona; (2R, 4S, 4aS) -11-fluoro-2,4-dimetil-8- (2H-1,2,3-triazol-2-il) -1,2,4,4a-tetrahidro-2'H, 6H-espiro [1,4-oxazino [4,3-a] [1,2] oxazolo [4,5-g] quinolina-5,5'-pirimidina] -2 ', 4', 6 '(1' H, 3'H) -triona; (2R, 4S, 4aS) -11-fluoro-8- (1H-imidazol-1-il) -2,4-dimetil- 1,2,4,4a-tetrahidro-2'H, 6H-espiro [1, 4-oxazino [4,3-a] [1,2] oxazolo [4,5-g] quinolina-5,5'-pirimidina] -2 ', 4', 6 '(1'H, 3'H) -triona; (2R, 4S, 4aS) -11-cloro-N- (4-cianobenzil) -2,4-dimetil-2 ', 4', 6'-trioxo-2,2 ', 3', 4,4a, 4 ', 6,6'-octa-hidro-1H, 1'H-espiro [isoxazolo [4,5-g] [1,4] oxazino [4,3-a] [1,5] naftiridina-5,5'- pirimidina] -8-carboxamida; (2R, 4S, 4aS) -rel-11-cloro-N- (3-cianobenzil) -2,4-dimetil-2 ', 4', 6'-trioxo-2,2 ', 3', 4,4a , 4 ', 6,6'-octa-hidro-1H, 1'H-espiro [isoxazolo [4,5-g] [1,4] oxazino [4,3-a] [1,5] naftiridina-5,5 '-pirimidina] - 8-carboxamida; (2R, 4S, 4aS) -11-fluoro-2,4-dimetil-8- (morfolina-4-carbonil) -2,4,4a, 6-tetrahidro-1H, 1'H-espiro [isoxazolo [4, 5-g] [1,4] oxazino [4,3-a] quinolina-5,5'-pirimidina] -2 ', 4', 6 '(3'H) -triona; (2R, 4S, 4aS) -rel-11-fluoro-8- (4-metoxipiperidina-1-carbonil) -2,4-dimetil-2,4,4a, 6-tetrahidro-1H, 1'H-espiro [ isoxazolo [4,5-g] [1,4] oxazino [4,3-a] quinolina-5,5'-pirimidina] -2 ', 4', 6 '(3'H) -triona; (2R, 4S, 4aS) -rel-11-fluoro-2,4-dimetil-8- (1,2-oxazinan-2- ilcarbonil) -1,2,4,4a-tetrahidro-2'H, 6H- espiro [isoxazolo [4,5-g] [1,4] oxazino [4,3-a] quinolina-5,5'-pirimidina] -2 ', 4', 6 '(1'H, 3'H) -triona; (2R, 4S, 4aS) -rel-8- (4,4-difluoropiperidina-1-carbonil) -11- fluoro-2,4-dimetil-2,4,4a, 6-tetrahidro-1H, 1'H- espiro [isoxazolo [4,5-g] [1,4] oxazino [4,3-a] quinolina-5,5'-pirimidina] -2 ', 4', 6 '(3'H) -triona; (2R, 4S, 4aS) -rel-8- (3,3-difluoropirrolidina-1-carbonil) -11- fluoro-2,4-dimetil-2,4,4a, 6-tetrahidro-1H, 1'H- espiro [isoxazolo [4,5-g] [1,4] oxazino [4,3-a] quinolina-5,5'-pirimidina] -2 ', 4', 6 '(3'H) -triona; (2R, 4S, 4aS) -11-fluoro-8- (2- (2-metoxietilamino) pirimidin- 4-il) -2,4-dimetil-2,4,4a, 6-tetrahidro-1H, 1'H -espiro [isoxazolo [4,5-g] [1,4] oxazino [4,3-a] quinolina-5,5'-pirimidina] -2 ', 4', 6 '(3'H) -triona; (2R, 4S, 4aS) -11-fluoro-8- (2- (2-metoxietilamino) pirimidin- 4-il) -2,4-dimetil-2,4,4a, 6-tetrahidro-1H, 1'H -espiro [isoxazolo [4,5-g] [1,4] oxazino [4,3-a] quinolina-5,5'-pirimidina] -2 ', 4', 6 '(3'H) -triona; e (2R, 4S, 4aS) -11-fluoro-2,4-dimetil-8- (metilsulfonil) - 1,2,4,4a-tetra-hidro-2'H, 6H-espiro [1,4-oxazino [4, 3-a] [1,2] oxazolo [4,5-g] quinolina-5,5'-pirimidina] -2 ', 4', 6 '(1'H, 3'H) -triona ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
6. Uso de um composto da Fórmula (la), ou um sal farma-ceuticamente aceitável do mesmo, como definido em qualquer uma das reivindicações de 1 a 5, caracterizado pelo fato de ser na fabricação de um medicamento para o uso no tratamento de uma infecção bacteriana em um animal de sangue quente tal como um ser humano.
7. Composição farmacêutica caracterizada pelo fato de que compreende um composto, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, como definido em qualquer uma das reivindicações de 1 a 5 e pelo menos um carreador, diluente, ou excipiente farmaceuticamente aceitáveis.
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