ES2565611T3 - Compuestos heteroaromáticos espirocíclicos y condensados para el tratamiento de infecciones bacterianas - Google Patents
Compuestos heteroaromáticos espirocíclicos y condensados para el tratamiento de infecciones bacterianas Download PDFInfo
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-
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-
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-
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Abstract
Un compuesto de Formula (Ia),**Fórmula** o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, en la que: W es O; X es C-H; Y es C-R3; R1 se selecciona entre alquilo C1-6, carbociclilo de 3 a 5 miembros, heterociclilo de 5 o 6 miembros, -OR1a, -SR1a, -N(R1a)2, -N(R1a)C(O)R1b, -C(O)R1b, -C(O)2R1a, -C(O)N(R1a)2, -C(O)N(R1a)(OR1a) y -S(O)2R1b, en donde dichos alquilo C1-6, carbociclilo de 3 a 5 miembros y heterociclilo de 5 o 6 miembros estan opcionalmente sustituidos en el carbono con uno o mas R10, y en donde cualquier resto -NH- de dicho heterociclilo de 5 o 6 miembros esta opcionalmente sustituido con R10*; R1a en cada caso se selecciona independientemente entre H, alquilo C1-6, carbociclilo 3 a 5 miembros, y heterociclilo de 5 o 6 miembros, en donde dichos alquilo C1-6, carbociclilo 3 a 5 miembros y heterociclilo de 5 o 6 miembros en cada caso estan opcional e independientemente sustituidos con uno o mas R10, en donde cualquier resto -NH- de dicho heterociclilo de 5 o 6 miembros esta opcionalmente sustituido con R10*; R1b en cada caso se selecciona independientemente entre alquilo C1-6 y heterociclilo de 4 a 6 miembros, en donde dichos alquilo C1-6 y heterociclilo de 4 a 6 miembros estan opcional e independientemente sustituidos sobre carbono con uno o mas R10, y en donde cualquier resto -NH- de dicho heterociclilo de 4 a 6 miembros esta opcionalmente sustituido con R10*; R3 es halo; R10 en cada caso se selecciona independientemente entre halo, -CN, alquilo C1-6, carbociclilo de 3 a 6 miembros, heterociclilo de 5 o 6 miembros, -OR10a, -SR10a, -N(R10a)2, -N(R10a)C(O)R10b, -C(O)2R10a, -C(O)N(R10a)2, en donde dichos alquilo C1-6, carbociclilo de 3 a 6 miembros y heterociclilo de 5 o 6 miembros en cada caso estan opcionalmente sustituidos con uno o mas Ra, y en donde cualquier resto -NH- de dicho heterociclilo de 5 o 6 miembros esta opcionalmente sustituido con Ra*; R10* en cada caso se selecciona independientemente entre alquilo C1-6 y -C(O)R10b; R10a en cada caso se selecciona independientemente entre H y alquilo C1-6, en donde dicho alquilo C1-6 en cada caso esta opcional e independientemente sustituido con uno o mas Ra; R10b es alquilo C1-6; Ra en cada caso se selecciona independientemente entre halo, -CN y -ORm; Ra* es alquilo C1-6; y Rm en cada caso se selecciona independientemente entre H y alquilo C1-6.
Description
2-[(2R,4S,4aS)-11-fluoro-2,4-dimetil-2',4',6'-trioxo-1,1',2,3',4,4',4a,6'-octahidro-2'H,6H-espiro[1,4-oxazino[4,3a][1,2]oxazolo[4,5-g]quinolin-5,5'-pirimidin]-8-il]-1,3-tiazol-4-carboxilato de etilo; (2R,4S,4aS)-11-fluoro-8-(hidroximetil)-2,4-dimetil-2,4,4a,6-tetrahidro-1H,1'H-espiro[isoxazolo[4,5g][1,4]oxazino[4,3-a]quinolin-5,5'-pirimidin]-2',4',6'(3'H)-triona;
5 ácido 1-[(2R,4S,4aS)-11-fluoro-2,4-dimetil-2',4',6'-trioxo-1,1',2,3',4,4',4a,6'-octahidro-2'H,6H-espiro[1,4oxazino[4,3-a][1,2]oxazolo[4,5-g]quinolin-5,5'-pirimidin]-8-il]-1H-pirazol-4-carboxílico; 1-[(2R,4S,4aS)-11-fluoro-2,4-dimetil-2',4',6'-trioxo-1,1',2,3',4,4',4a,6'-octahidro-2'H,6H-espiro[1,4-oxazino[4,3a][1,2]oxazolo[4,5-g]quinolin-5,5'-pirimidin]-8-il]-N,N-dimetil-1Hpirazol-4-carboxamida; 1-[(2R,4S,4aS)-11-fluoro-2,4-dimetil-2',4',6'-trioxo-1,1',2,3',4,4',4a,6'-octahidro-2'H,6H-espiro[1,4-oxazino[4,3
10 a][1,2]oxazolo[4,5-g]quinolin-5,5'-pirimidin]-8-il]-N-metil-1Hpirazol-4-carboxamida; 1-[(2R,4S,4aS)-11-fluoro-2,4-dimetil-2',4',6'-trioxo-1,1',2,3',4,4',4a,6'-octahidro-2'H,6H-espiro[1,4-oxazino[4,3a][1,2]oxazolo[4,5-g]quinolin-5,5'-pirimidin]-8-il]-1H-pirazol-4-carboxamida; (2R,4S,4aS)-11-fluoro-8-[4-(hidroximetil)-1H-pirazol-1-il]-2,4-dimetil-1,2,4,4a-tetrahidro-2'H,6H-espiro[1,4oxazino[4,3-a][1,2]oxazolo[4,5-g]quinolin-5,5'-pirimidin]-2',4',6'(1'H,3'H)-triona,
15 o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
Actividad biológica
Se cree que los compuestos de Fórmula (I) típicos inhiben la ADN girasa bacteriana y, por lo tanto, son de interés
20 por sus efectos antibacterianos. Se cree que los compuestos de la invención son activos contra distintos organismos bacterianos, incluidas las bacterias aerobias y anaerobias Gram positivas y Gram negativas.
Estas propiedades pueden evaluarse utilizando, por ejemplo, el ensayo que se describe a continuación.
25 Ensayo de polarización de fluorescencia de la actividad de superenrollamiento de la ADN girasa
En una placa de ensayo de poliestireno negra de 384 pocillos, 30 microlitros/pocillo de tetrámero A/B de ADN girasa de Escherichia coli 5 nM y 130 microgramos/ml de plásmido topológicamente relajado que contiene la secuencia formadora de tríplex TTCTTCTTCTTCTTCTTCTTCTTCTTC en una solución amortiguadora de ensayo que consiste
30 en Tris-HCl 35 mM (pH 7,5), KCl 24 mM, MgCl2 4 mM, ditiotreitol 2 mM, espermidina 1,8 mM, 5 % (v/v) glicerol, albúmina de suero bovino 200 nM, dimetilsulfóxido al 0,8 % y ATP 0,3 mM pueden incubarse a temperatura ambiente (normalmente durante 30 minutos) en ausencia o presencia de 5 -10 concentraciones de compuesto de prueba diferentes. Las reacciones de superenrollamiento pueden detenerse mediante la adición de 10 microlitros/pocillo de sonda de oligodesoxinucleótido 40 nM en solución amortiguadora formadora de tríplex 3X que
35 consiste en NaCl 150 mM y acetato de sodio 150 mM a pH 3,5. La sonda de oligodesoxinucleótido puede ser TTCTTCTTC marcada con 5’-BODIPY-FL. Después de 60 minutos, la aniostropía de fluorescencia de BODIPY-FL puede medirse en un lector de placas Tecan Ultra, utilizando fitros de excitación de 485 nm y de emisión de 535 nm equipados con polarizadores. El valor de CI50 puede determinarse mediante regresión no lineal utilizando dos reacciones de control. La primera no contiene compuesto de prueba, sino DMSO al 0,8 % (100 % de actividad),
40 mientras que la segunda reacción de control contiene Ciprofloxacina 5µM y DMSO al 0,8 % (0 % de actividad).
Cuando se evaluó en un ensayo in vitro basado en el ensayo de polarización de fluorescencia de la actividad de superenrollamiento de la ADN girasa descrito anteriormente, la actividad inhibitoria del ensayo de CI50 del superenrollamiento de la ADN girasa de E. coli de los siguientes Ejemplos y Compuestos de referencia se midió en
45 laCI50 indicada. Los Compuestos de referencia se marcan con un asterisco en la tabla. Un guion indica que no se proporciona una medición de CI50 para ese compuesto en particular, aunque esto no quiere decir que ese compuesto en particular no posea actividad de CI50.
- Ejemplo
- CI50 (µM)
- 1
- 0,5
- 2
- 0,4
- 2(a)*
- 83
- 2(b)
- 0,3
- 3
- 0,4
- 4
- 0,3
- 5
- 0,2
- 6
- 0,8
- 7
- 0,4
- 8
- 8,3
- 9
- 1,7
- 10
- 1,9
- 11
- 0,8
- 12
- 1,2
15
- 13*
- 1,7
- 14
- 2,0
- 15
- 1,0
- 16
- 2,4
- 17
- 1,4
- 18
- 2,9
- 19
- 2,9
- 20*
- 20
- 21
- 2,4
- 22
- 2,6
- 23
- 4,3
- 24
- 0,3
- 25
- 1,5
- 26*
- 3,7
- 27
- 7,1
- 28
- 3,1
- 29
- -
- 30
- 5,4
- 31
- 2,2
- 32
- 0,6
- 33
- 1,0
- 34
- 16,3
- 35
- 30
- 36
- 2,1
- 37
- 8,5
- 38
- 0,8
- 39
- 0,6
- 40
- 1,6
- 41
- 0,8
- 42
- 1,2
- 43
- 0,5
- 44
- 1,0
- 45
- 1,6
- 46
- 1,0
- 47
- 0,3
- 48
- 1,0
- 49
- 1,7
- 50
- 0,5
- 51
- 1,0
- 52
- 2,4
- 53
- 2,8
- 53(a)
- 0,2
- 53(b)*
- 20
- 54
- 2,0
- 55
- 2,6
- 56
- 0,7
- 57
- 1,5
- 58
- 0,5
- 59
- 6,6
- 60
- 1,2
- 61
- 9,3
- 62
- 0,9
- 63
- 2,7
- 64
- 0,8
- 65
- 1,1
- 66
- 0,4
- 67
- 3,2
16
- 68*
- 0,7
- 69
- 17
- 70
- 0,5
- 71*
- 0,9
- 72*
- 0,9
- 73*
- 0,5
- 74
- -
- 74(a)*
- 27
- 74(b)
- 0,3
- 75*
- 0,2
- 76*
- -
- 77
- 0,3
- 78
- 0,8
- 79
- 0,8
- 80
- 1,7
- 81
- 3,0
- 82
- 0,2
- 83
- -
- 84*
- -
- 85*
- 17
- 86
- 5,0
- 87
- 6,7
- 88
- 1,2
- 89
- 1,3
- 90*
- -
- 91
- 1,9
- 92
- 1,4
- 92(a)
- 65
- 92(b)*
- 0,6
- 93
- 0,7
- 93(a)
- 56
- 93(b)*
- 0,4
- 94
- 1,6
- 94(a)*
- 51
- 94(b)
- 0,8
- 95*
- 0,3
- 95(a)*
- 1,0
- 95(b)*
- -
- 96
- 0,7
- 97
- 0,7
- 98
- 0,4
- 99
- 0,4
- 100
- 4,1
- 101*
- 1,4
- 102*
- 2,7
- 103* + 104*
- 0,2
- 105*
- 0,7
- 106*
- 1,1
- 107*
- 1,4
- 108*
- 0,8
- 109*
- 0,5
- 110*
- 3,0
- 111*
- 0,7
- 111(a)*
- 83
- 111(b)*
- 1,1
- 112
- -
- 113*
- 2,5
17
- 114*
- 5,2
- 115*
- 1,1
- 116*
- 2,0
- 117*
- 2,0
- 118*
- -
- 119*
- 3,1
- 120*
- 0,2
- 121*
- 0,6
- 122*
- 0,5
- 123*
- 5,8
- 124*
- 1,8
- 125*
- 0,7
- 126*
- 0,5
- 127*
- 19
- 128*
- 19
- 129*
- 31
- 130*
- 30
- 131*
- 4,4
- 132
- 7,7
- 133
- 13
- 134
- 1,0
- 135
- 3,3
- 136
- 2,8
- 137*
- 2,3
- 138
- 1,7
- 139
- 7,6
- 140
- 1,1
- 140(a)
- 0,9
- 141*
- 4,9
- 142
- 0,3
- 142(a)
- 1,7
- 143
- 1,0
- 144
- 2,9
- 145*
- 5,2
- 146
- 4,9
- 147
- 3,9
- 147(a)
- 0,9
- 147(b)*
- -
- 148
- 0,9
- 148(a)*
- 83
- 148(b)
- 0,4
- 149*
- 4,4
- 150
- 1,3
- 151
- 5,5
- 152
- 2,1
- 153
- 3,7
- 154
- 1,5
- 155
- 1,2
- 156
- 1,5
- 157
- 6,4
- 158
- 1,4
- 159*
- 1,4
- 160*
- 1,0
- 161
- 1,3
- 162
- 2,1
- 163
- 17
- 164*
- 1,2
18
referirse a una infección bacteriana causada por Listeria monocytogenes. En otro aspecto, los términos "infección" e "infección bacteriana" pueden referirse a una infección bacteriana causada por Moraxella catarrhalis. En otro aspecto adicional, los términos "infección" e "infección bacteriana" pueden referirse a una infección bacteriana causada por Morganella morganii. En otro aspecto más, los términos "infección" e "infección bacteriana" pueden referirse a una 5 infección bacteriana causada por Mycoplasma pneumoniae. En un aspecto adicional, los términos "infección" e "infección bacteriana" pueden referirse a una infección bacteriana causada por Neisseria gonorrhoeae. En otro aspecto adicional, los términos "infección" e "infección bacteriana" pueden referirse a una infección bacteriana causada por Neisseria meningitidis. En otro aspecto adicional, los términos "infección" e "infección bacteriana" pueden referirse a una infección bacteriana causada por Pasteurella multocida. En un aspecto, los términos "infección" e "infección bacteriana" pueden referirse a una infección bacteriana causada por Proteus mirabilis. En otro aspecto, los términos "infección" e "infección bacteriana" pueden referirse a una infección bacteriana causada por Proteus vulgaris. En otro aspecto adicional, los términos "infección" e "infección bacteriana" pueden referirse a una infección bacteriana causada por Pseudomonas aeruginosa. En otro aspecto más, los términos "infección" e "infección bacteriana" pueden referirse a una infección bacteriana causada por Salmonella typhi. En un aspecto 15 adicional, los términos "infección" e "infección bacteriana" pueden referirse a una infección bacteriana causada por Salmonella typhimurium. En otro aspecto adicional, los términos "infección" e "infección bacteriana" pueden referirse a una infección bacteriana causada por Serratia marcesens. En otro aspecto adicional, los términos "infección" e "infección bacteriana" pueden referirse a una infección bacteriana causada por Shigella flexneria. En un aspecto, los términos "infección" e "infección bacteriana" pueden referirse a una infección bacteriana causada por Shigella dysenteriae. En otro aspecto, los términos "infección" e "infección bacteriana" pueden referirse a una infección bacteriana causada por Staphylococcus aureus. En otro aspecto adicional, los términos "infección" e "infección bacteriana" pueden referirse a una infección bacteriana causada por Staphylococcus epidermidis. En otro aspecto más, los términos "infección" e "infección bacteriana" pueden referirse a una infección bacteriana causada por Staphylococcus haemolyticus. En un aspecto adicional, los términos "infección" e "infección bacteriana" pueden
25 referirse a una infección bacteriana causada por Staphylococcus intermedius. En otro aspecto adicional, los términos "infección" e "infección bacteriana" pueden referirse a una infección bacteriana causada por Staphylococcus saprophyticus. En otro aspecto adicional, los términos "infección" e "infección bacteriana" pueden referirse a una infección bacteriana causada por Stenotrophomonas maltophila. En un aspecto, los términos "infección" e "infección bacteriana" pueden referirse a una infección bacteriana causada por Streptococcus agalactiae. En otro aspecto, los términos "infección" e "infección bacteriana" pueden referirse a una infección bacteriana causada por Streptococcus mutans. En otro aspecto adicional, los términos "infección" e "infección bacteriana" pueden referirse a una infección bacteriana causada por Streptococcus pneumoniae. En otro aspecto más, los términos "infección" e "infección bacteriana" pueden referirse a una infección bacteriana causada por Streptococcus pyrogenes.
35 En un aspecto, los términos "infección" e "infección bacteriana" pueden referirse a una infección bacteriana causada por una bacteria del género Aeromonas. En otro aspecto, los términos "infección" e "infección bacteriana" pueden referirse a una infección bacteriana causada por una bacteria del género Acinetobacter. En otro aspecto adicional, los términos "infección" e "infección bacteriana" pueden referirse a una infección bacteriana causada por una bacteria del género Bacillus. En otro aspecto más, los términos "infección" e "infección bacteriana" pueden referirse a una infección bacteriana causada por una bacteria del género Bacteroides. En un aspecto adicional, los términos "infección" e "infección bacteriana" pueden referirse a una infección bacteriana causada por una bacteria del género Bordetella. En otro aspecto adicional, los términos "infección" e "infección bacteriana" pueden referirse a una infección bacteriana causada por una bacteria del género Burkholderia. En otro aspecto adicional, los términos "infección" e "infección bacteriana" pueden referirse a una infección bacteriana causada por una bacteria del género
45 Chlamydophila. En un aspecto, los términos "infección" e "infección bacteriana" pueden referirse a una infección bacteriana causada por una bacteria del género Citrobacter. En otro aspecto, los términos "infección" e "infección bacteriana" pueden referirse a una infección bacteriana causada por una bacteria del género Clostridium. En otro aspecto adicional, los términos "infección" e "infección bacteriana" pueden referirse a una infección bacteriana causada por una bacteria del género Enterobacter. En otro aspecto más, los términos "infección" e "infección bacteriana" pueden referirse a una infección bacteriana causada por una bacteria del género Enterococcus. En un aspecto adicional, los términos "infección" e "infección bacteriana" pueden referirse a una infección bacteriana causada por una bacteria del género Escherichia. En otro aspecto adicional, los términos "infección" e "infección bacteriana" pueden referirse a una infección bacteriana causada por una bacteria del género Flavobacterium. En otro aspecto adicional, los términos "infección" e "infección bacteriana" pueden referirse a una infección bacteriana
55 causada por una bacteria del género Fusobacterium. En un aspecto, los términos "infección" e "infección bacteriana" pueden referirse a una infección bacteriana causada por una bacteria del género Haemophilus. En un aspecto, los términos "infección" e "infección bacteriana" pueden referirse a una infección bacteriana causada por una bacteria del género Klebsiella. En otro aspecto, los términos "infección" e "infección bacteriana" pueden referirse a una infección bacteriana causada por una bacteria del género Legionella. En otro aspecto adicional, los términos "infección" e "infección bacteriana" pueden referirse a una infección bacteriana causada por una bacteria del género Listeria. En otro aspecto más, los términos "infección" e "infección bacteriana" pueden referirse a una infección bacteriana causada por una bacteria del género Morganella. En un aspecto adicional, los términos "infección" e "infección bacteriana" pueden referirse a una infección bacteriana causada por una bacteria del género Moraxella. En otro aspecto adicional, los términos "infección" e "infección bacteriana" pueden referirse a una infección
65 bacteriana causada por una bacteria del género Mycoplasma. En otro aspecto adicional, los términos "infección" e "infección bacteriana" pueden referirse a una infección bacteriana causada por una bacteria del género Neisseria. En
20
un aspecto, los términos "infección" e "infección bacteriana" pueden referirse a una infección bacteriana causada por una bacteria del género Pasteurella. En otro aspecto, los términos "infección" e "infección bacteriana" pueden referirse a una infección bacteriana causada por una bacteria del género Peptococci. En otro aspecto adicional, los términos "infección" e "infección bacteriana" pueden referirse a una infección bacteriana causada por una bacteria 5 del género Peptostreptococci. En otro aspecto más, los términos "infección" e "infección bacteriana" pueden referirse a una infección bacteriana causada por una bacteria del género Prevotella. En un aspecto adicional, los términos "infección" e "infección bacteriana" pueden referirse a una infección bacteriana causada por una bacteria del género Proteus. En otro aspecto adicional, los términos "infección" e "infección bacteriana" pueden referirse a una infección bacteriana causada por una bacteria del género Pseudomonas. En otro aspecto adicional, los términos "infección" e "infección bacteriana" pueden referirse a una infección bacteriana causada por una bacteria del género Salmonella. En otro aspecto adicional, los términos "infección" e "infección bacteriana" pueden referirse a una infección bacteriana causada por una bacteria del género Serratia. En un aspecto, los términos "infección" e "infección bacteriana" pueden referirse a una infección bacteriana causada por una bacteria del género Shigella. En otro aspecto más, los términos "infección" e "infección bacteriana" pueden referirse a una infección bacteriana causada
15 por una bacteria del género Staphylococcus. En otro aspecto, los términos "infección" e "infección bacteriana" pueden referirse a una infección bacteriana causada por una bacteria del género Stenotrophomonas. En otro aspecto adicional, los términos "infección" e "infección bacteriana" pueden referirse a una infección bacteriana causada por una bacteria del género Streptococcus.
En un aspecto, los términos "infección" e "infección bacteriana" pueden referirse a una infección ginecológica. En otro aspecto, los términos "infección" e "infección bacteriana" pueden referirse a una infección del tracto respiratorio (ITR). En otro aspecto adicional, los términos "infección" e "infección bacteriana" pueden referirse a una enfermedad de transmisión sexual. En otro aspecto más, los términos "infección" e "infección bacteriana" pueden referirse a una infección del tracto urinario. En un aspecto adicional, los términos "infección" e "infección bacteriana" pueden 25 referirse a la exacerbación aguda de la bronquitis crónica (EPOC). En otro aspecto adicional, los términos "infección" e "infección bacteriana" pueden referirse a otitis media aguda. En un aspecto, los términos "infección" e "infección bacteriana" pueden referirse a sinusitis aguda. En otro aspecto, los términos "infección" e "infección bacteriana" pueden referirse a una infección causada por bacterias resistentes a los fármacos. En otro aspecto adicional, los términos "infección" e "infección bacteriana" pueden referirse a sepsis relacionada con catéteres. En otro aspecto más, los términos "infección" e "infección bacteriana" pueden referirse a chancroide. En un aspecto adicional, los términos "infección" e "infección bacteriana" pueden referirse a clamidia. En otro aspecto adicional, los términos "infección" e "infección bacteriana" pueden referirse a neumonía adquirida en la comunidad (NAC). En otro aspecto adicional, los términos "infección" e "infección bacteriana" pueden referirse a una infección complicada de la piel y de la estructura de la piel. En un aspecto, los términos "infección" e "infección bacteriana" pueden referirse a una
35 infección no complicada de la piel y de la estructura de la piel. En otro aspecto, los términos "infección" e "infección bacteriana" pueden referirse a endocarditis. En otro aspecto adicional, los términos "infección" e "infección bacteriana" pueden referirse a neutropenia febril. En otro aspecto más, los términos "infección" e "infección bacteriana" pueden referirse a cervicitis gonocócica. En un aspecto adicional, los términos "infección" e "infección bacteriana" pueden referirse a uretritis gonocócica. En otro aspecto adicional, los términos "infección" e "infección bacteriana" pueden referirse a neumonía adquirida en el hospital (NAH). En otro aspecto, los términos "infección" e "infección bacteriana" pueden referirse a osteomielitis. En un aspecto adicional, los términos "infección" e "infección bacteriana" pueden referirse a sepsis. En otro aspecto adicional, los términos "infección" e "infección bacteriana" pueden referirse a sífilis.
45 En un aspecto, se proporciona un compuesto de Fórmula (Ia), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en el tratamiento de una infección bacteriana en un animal de sangre caliente, tal como el hombre.
En otro aspecto adicional, se proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de Fórmula
(I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y al menos un vehículo, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable.
Las composiciones de la invención pueden presentarse en formas adecuadas para uso oral (por ejemplo, como comprimidos, grageas, cápsulas duras o blandas, suspensiones acuosas u oleosas, emulsiones, gránulos o polvos dispersables, jarabes o elixires), para uso tópico (por ejemplo, como cremas, ungüentos, geles o soluciones o
55 suspensiones acuosas u oleosas), para administración mediante inhalación (por ejemplo, como un polvo dividido finamente o un aerosol líquido), para administración mediante insuflación (por ejemplo, como un polvo dividido finamente) o para administración parenteral (por ejemplo, como una solución acuosa u oleosa estéril para dosificación intravenosa, subcutánea, intramuscular o intramuscular o como un supositorio para dosificación rectal).
Las composiciones de la invención pueden obtenerse mediante procedimientos convencionales, utilizando excipientes farmacéuticos convencionales, ampliamente conocidos en la técnica. Es así que las composiciones para uso oral pueden contener, por ejemplo, uno o más agentes colorantes, edulcorantes, saborizantes y/o conservantes.
Los excipientes farmacéuticamente aceptables apropiados para una formulación en comprimidos incluyen, por
65 ejemplo, diluyentes inertes como lactosa, carbonato de sodio, fosfato de calcio o carbonato de calcio; agentes granulantes y desintegrantes como almidón de maíz o ácido algénico; agentes aglutinantes, como almidón; agentes
21
Wiley & Sons, 1991) y como se ha descrito anteriormente en la presente.
El químico especializado podrá utilizar y adaptar la información incluida y a la cual se hace referencia en las referencias precedentes y en los ejemplos que se encuentran en ellas y también en los ejemplos y el Esquema de 5 reacción de la presente para obtener los materiales de partida y los productos necesarios.
En un aspecto, los compuestos de Fórmula (Ia) o las sales farmacéuticamente aceptables de estos, pueden prepararse mediante:
10 Proceso A - hacer reaccionar un compuesto de Fórmula (A1):
Fórmula (A1)
con ácido barbitúrico:
y después, si es necesario:
20 i) convertir un compuesto de Fórmula (Ia) en otro compuesto de Fórmula (Ia); ii) eliminar todo grupo protector; y/o iii) formar una sal farmacéuticamente aceptable.
25 enlaque A es morfolina o morfolina condensada.
En otro aspecto, los compuestos de Fórmula (Ib), que son compuestos de Fórmula (Ia) en la que W es -O- o -NH-, o sales farmacéuticamente aceptables de estos, pueden prepararse mediante:
30 Proceso B - hacer reaccionar un compuesto de Fórmula (A3):
con un agente formador de anillos adecuado, 35 y después, si es necesario:
i) convertir un compuesto de Fórmula (I) en otro compuesto de Fórmula (I); ii) eliminar todo grupo protector; y/o iii) formar una sal farmacéuticamente aceptable,
40 enlaque
L es un grupo saliente, como se ha descrito anteriormente; y Q se selecciona entre -O- y -NH-: en la que A es morfolina condensada.
24
que el compuesto está presente en forma de una mezcla racémica que contiene el enantiómero (2R,4S,4aS) y el enantiómero (2S,4R,4aR) del compuesto. Por ejemplo, la estructura mostrada en el Ejemplo 1:
H
NH
2 O
NH (±) N O
O N H
F
O
indica que el compuesto del título está presente como una mezcla racémica de los dos enantiómeros siguientes:
H
H
N
N
NH
2 O NH
2 O
NH
NH
N
N
O +
O
O
O
H
H
F
O
F
O
10 Los ejemplos son ilustrativos y no debe interpretarse que limitan el alcance de la invención, tal como se define en las reivindicaciones.
Los Compuestos de referencia se proporcionan con fines ilustrativos y no se consideran ejemplos.
15 Intermedio 1
Ácido 2((2R,6S)2,6dimetilmorfolin4il)3,4difluorobenzoico
A una solución agitada de ácido 2,3,4-trifluorobenzoico (25,0 g, 142 mmol) en THF (250 ml) se le añadió
20 bis(trimetilsilil)amida de litio (1 M en THF, 156 ml, 156 mmol) a -78 ºC en una atmósfera de nitrógeno y la solución se agitó durante 45 min. A ésta se le añadió una solución previamente mezclada de cis-2,6-dimetilmorfolina (17,4 ml, 142 mmol) y bis(trimetilsilil)amida de litio (1 M en THF, 156 ml, 156 mmol) (que se agitó durante 45 minutos a -78 ºC, antes de hacer la adición) y la agitación continuó durante 1 h a -78 ºC. Se llevó a una temperatura ambiente y la agitación continuó durante 12 horas más. Los disolventes se evaporaron y el residuo se disolvió en acetato de etilo,
25 que se lavó con HCl 1 N, agua y salmuera. La capa orgánica se secó y se concentró para dar el compuesto del título en forma de un semi-sólido. Rendimiento: 27,5 g, (72 %). MS (ES) M+H+: 271,2 para C13H15F2NO3 1H RMN (400 MHz - CDCl3) δ: 1,2 (s, 6H), 2,9 (d, 2H), 3,1 (d, 2H), 3,9 (m, 2H), 7,2 (s, 1H), 7,3 (t, 1H), 8,1 (m, 1H).
30 Intermedio 2
[2((2R,6S)2,6dimetilmorfolin4il)3,4difluorofenil]metanol
A una solución agitada y enfriada en baño de hielo de ácido 2-((2R,6S)-2,6-dimetil-morfolin-4-il)-3,4-difluoro
35 benzoico (Intermedio 1, 27,0 g, 99,6 mmol) en THF (250 ml) se le añadió en pequeñas porciones borohidruro sódico (12,56 g, 358,6 mmol) seguido de yodo (32,5 g, 139,4 mmol) en THF (250 ml). La adición se realizó de tal forma que la temperatura se mantuvo por debajo de 10 ºC. La mezcla se llevó a una temperatura ambiente y se calentó a reflujo durante 12 horas. Se enfrió y después se inactivó con metanol (250 ml). Los disolventes se evaporaron y el residuo se trató con NaOH 2 M (500 ml) durante 2 horas. La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (3 x
40 150 ml), y las fases orgánicas combinadas se lavaron con agua y salmuera antes de secarse (Na2SO4) y se concentraron para dar el compuesto del título en forma de un sólido gomoso. MS (ES) MH+: 257,2 para C13H17F2NO2 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 1,24 (s, 6H), 3,0 (d, 3H), 3,1 (d, 2H), 3,9 (m, 2H), 4,78 (s, 2H), 6,9 (d, 1H), 7,0 (t, 1H).
28
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Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
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