BRPI0924997B1 - Método para preparar um composto de éster do ácido 1-aril-2- tetrazoil etil carbâmico - Google Patents

Método para preparar um composto de éster do ácido 1-aril-2- tetrazoil etil carbâmico Download PDF

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Nahm Ryune Cho
Ju Young Lee
Se Il Lee
Hyun Seok Lee
Dong Ho Lee
Hui Ho Kim
Dae Won Lee
Moo Yong Uhm
Sang Chul Lim
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Sk Biopharmaceuticals Co., Ltd
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Abstract

método para preparar um composto de éster do ácido aril-2-tetrazoil etil carbâmico. é revelado um método para a preparação do éster do ácido (r)-1-aril-2-tetrazoil-etil carbâmico, compreendendo a redução assimétrica de arilcetona e a carbamatação de álcool.

Description

CAMPO TÉCNICO
[001] A presente invenção diz respeito a um método para a preparação do éster do ácido (R)-1-aril-2-tetrazoil-etil carbâmico. Mais particularmente, a presente invenção diz respeito a um método para preparar éster do ácido (R)-1-aril-2-tetrazoil-etil carbâmico, compreendendo a redução assimétrica de uma arilcetona.
FUNDAMENTOS DA INVENÇÃO
[002] Da maneira revelada na publicação de pedido de patente U.S. 2006/0258718 A1, os ésteres do ácido (R)-1-aril-2-tetrazoil-etil carbâmico (daqui por diante referidos como “os compostos de carbamato”) com atividade anti-convulsiva são usados no tratamento de distúrbios do sistema nervoso central, incluindo especialmente ansiedade, depressão, convulsão, epilepsia, enxaqueca, distúrbio bipolar, abuso de drogas, tabagismo, ADHD, obesidade, distúrbios do sono, dor neuropática, acidentes vasculares, deficiência cognitiva, neurodegeneração, acidentes vasculares e espasmos musculares.
[003] Dependendo da posição de N na fração tetrazol dos mesmos, os compostos de carbamato são divididos em dois isômeros posicionais: tetrazol-1-ila (daqui por diante referido como “1N tetrazol”) e tetrazol-2-ila (daqui por diante referido como “2N tetrazol”). A introdução de tetrazol para a preparação dos compostos de carbamato resulta em uma mistura 1:1 dos dois isômeros posicionais que são exigidos para serem individualmente isolados para uso farmacêutico.
[004] Apresentando quiralidade, os compostos de carbamato têm que ter alta pureza óptica, bem como pureza química, já que são usados como medicações.
[005] Com relação a isso, a publicação de pedido de patente U.S. 2006/0258718 A1 usa o enantiômero (R)-aril-oxirano puro como um material de partida que é convertido em um álcool intermediário por meio de uma reação de abertura de anel em tetrazol na presença de uma base adequada em um solvente, seguido pela introdução de um grupo carbamoíla no álcool intermediário. Para o isolamento e purificação dos isômeros posicionais 1N e 2N assim produzidos, a cromatografia em coluna é estabelecida após a formação de um álcool intermediário ou carbamato.
REVELAÇÃO DA INVENÇÃO Problema técnico
[006] Para uso na preparação, (R)-2-aril-oxirano pode ser sintetizado a partir de um material oticamente ativo, tal como derivado de ácido (R)-mandélico substituído, por meio de várias vias ou obtido por reação de formação de anel por redução assimétrica de α-halo arilcetona, ou por separação de mistura racêmica de 2-aril-oxirano em seus enantiômeros individuais. Como tal, (R)-2-aril-oxirano é um composto caro.
[007] Além disso, a reação de abertura de anel de (R)-2-aril-oxirano com tetrazol é realizada em temperaturas relativamente altas em decorrência da baixa nucleofilicidade do tetrazol. Entretanto, a reação de abertura de anel inclui o risco provavelmente alto de uma reação não controlada em decorrência de os tetrazóis começarem a se degradar espontaneamente a 110 ~ 120°C.
[008] Nos termos de uma seleção de reação, como são dois sítios de reação em cada (R)-2-aril-oxirano e tetrazol, a reação de abertura de anel entre eles permite a substituição de 1N ou 2N-tetrazol na posição terminal ou benzila, resultando em uma mistura de um total de 4 isômeros posicionais. Portanto, os isômeros posicionais individuais são pobres no rendimento da produção e difíceis de isolar e purificar.
Solução do problema
[009] Dessa maneira, a presente invenção leva em consideração os problemas anteriores que ocorrem na técnica anterior, e um objetivo da presente invenção é fornecer um novo método para preparar um novo (R)-1- aril-2-tetrazoil-etil éster.
[0010] A fim de realizar o objetivo anterior, a presente invenção fornece um método para preparar o éster do ácido (R)-1-aril-2-tetrazoil-etil carbâmico, representado pela figura química 1 que compreende: submeter uma arilcetona, representada pela figura química 2, à redução assimétrica seletiva de (R) para formar um composto de álcool de configuração (R), representado pela figura química 5 e realizar carbamatação do dito álcool: Figura química 1 Estrutura química 1 Figura química 2 Estrutura química 2 Figura química 5 Estrutura química 5 em que, R1 e R2 são independentemente selecionados de um grupo que consiste em hidrogênio, halogênio, perfluoralquila, alquila de 1 a 8 átomos de carbono, tioalcóxi de 1 a 8 átomos de carbono, e alcóxi de 1 a 8 átomos de carbono; e um de A1 e A2 é CH com o outro sendo N.
Efeitos vantajosos da invenção
[0011] Uma vantagem econômica é fornecida na síntese da arilcetona da figura química 2 a partir dos compostos representados pelas figuras químicas 8 e 9, em decorrência de serem compostos baratos disponíveis comercialmente. Além disso, a reação de substituição pode ser realizada em condições relativamente amenas, comparada à reação de abertura de anel entre (R)-2-aril-oxirano e tetrazol. Portanto, o método de acordo com a presente invenção é com certeza um processo seguro, embora empregue tetrazol que é potencialmente explosivo, e garante alto rendimento de produção e fácil purificação, com a produção de nenhum isômero posicional desnecessário em posições benzila.
Melhor modo para realizar a invenção
[0012] De acordo com uma modalidade da presente invenção, é fornecido um método que compreende a redução assimétrica seletiva de (R) de uma arilcetona representada pela seguinte figura química 2, e a carbamatação de um composto de álcool representado pela seguinte figura química 5, para a preparação do éster do ácido (R)-1-aril-2-tetrazoil-etil carbâmico, representado pela seguinte figura química 1. Figura química 1 Figura química 2 Figura química 5 em que, R1 e R2 são independentemente selecionados de um grupo que consiste em hidrogênio, halogênio, perfluoralquila, alquila de 1 a 8 átomos de carbono, tioalcóxi de 1 a 8 átomos de carbono, e alcóxi de 1 a 8 átomos de carbono; e um de A1 e A2 é CH com o outro sendo N.
Modo para a invenção
[0013] A arilcetona da figura química 2, usada como um material de partida no método de preparação da presente invenção, pode ser sintetizada, por exemplo, por uma reação de substituição entre a arilcetona da figura química 8 e o tetrazol da figura química 9: Figura química 8 Estrutura química 8 Figura química 9 Estrutura química 9 em que, R1 e R2 são da maneira definida anteriormente; e X é um grupo abandonador tal como um haleto ou sulfonato.
[0014] Uma vantagem econômica é fornecida na síntese da arilcetona da figura química 2 a partir dos compostos representados pelas figuras químicas 8 e 9, em decorrência de serem compostos baratos disponíveis comercialmente. Além disso, a reação de substituição pode ser realizada em condições relativamente amenas, comparada à reação de abertura de anel entre (R)-2-aril-oxirano e tetrazol. Portanto, o método de acordo com a presente invenção é certamente um processo seguro, embora empregue tetrazol que é potencialmente explosivo, e garante alto rendimento de produção e fácil purificação, com a produção de nenhum isômero posicional desnecessário nas posições benzila.
[0015] A arilcetona representada pela figura química 2, que pode ser sintetizada pela reação de substituição com tetrazol, pode estar em uma mistura de isômeros posicionais, incluindo 1N arilcetona da seguinte figura química 3 e 2N arilcetona da seguinte figura química 4, que pode ser isolada e purificada por meio de cristalização disponível comercialmente. Figura química 3 Estrutura química 3 Figura química 4 Estrutura química 4
[0016] A cristalização usada na presente invenção pode compreender adicionar um agente de solubilização ao produto da reação de substituição, isto é, uma mistura dos isômeros posicionais, e a seguir adicionar um agente de precipitação. Opcionalmente, a cristalização pode compreender adicionalmente, após a precipitação, filtrar o precipitado, concentrar o filtrado e adicionar um agente de precipitação adicional.
[0017] Os exemplos ilustrativos não limitantes do agente de solubilização incluem acetona, acetonitrila, tetraidrofurano, etilacetato, diclorometano, clorofórmio, 1,4-dioxano, e alcoóis inferiores de 1 a 4 átomos de carbono, e uma combinação dos mesmos. O agente de solubilização pode ser usado em uma quantidade de 0 a 20 mL (v/p) com base no peso (g) da mistura dos isômeros posicionais. Da maneira aqui usada, pretende-se que a adição do agente de solubilização em uma quantidade de zero mL (v/p) signifique adicionar imediatamente o aditivo subsequente sem diluição do filtrado.
[0018] Exemplos do agente de precipitação incluem água, álcool inferior C1-C4, dietiléter, pentano, hexano, cicloexano, heptano e uma combinação dos mesmos, mas sem limitação a estes. O agente de precipitação pode ser adicionado lentamente em uma quantidade de zero a 40 mL (v/p) com base no peso (g) da mistura de isômeros posicionais. Da maneira aqui usada, pretende-se que a adição do agente de precipitação em uma quantidade de zero mL signifique deixar ou resfriar para render precipitados sem a adição do agente de precipitação.
[0019] A filtração dos precipitados assim obtidos pela adição do agente de precipitação rende a 1N arilcetona da figura química 3 como um cristal com alta pureza.
[0020] Por outro lado, o filtrado assim obtido após a etapa de filtração pode ser concentrado para aumentar a razão do agente de precipitação no agente de solubilização, rendendo por meio disso a 2N arilcetona da figura química 4 com alta pureza. A razão de concentração do filtrado pode ser determinada adequadamente pelos versados na técnica. Por exemplo, a concentração é realizada até que o solvente seja totalmente removido, a seguir o agente de solubilização e o agente de precipitação são adicionados da maneira mencionada anteriormente.
[0021] Ao contrário da cromatografia em coluna, esta cristalização pode ser usada comercialmente sem muita dificuldade.
[0022] A redução assimétrica seletiva de (R) permite a conversão da arilcetona da figura química 2 no composto de álcool com configuração (R), representado pela seguinte figura química 5. Figura química 2 Figura química 5 em que, R1 e R2 são independentemente selecionados de um grupo que consiste em hidrogênio, halogênio, perfluoralquila, um alquila de 1 a 8 átomos de carbono, um tioalcóxi de 1 a 8 átomos de carbono, e alcóxi de 1 a 8 átomos de carbono; e um de A1 e A2 é CH com o outro sendo N.
[0023] A redução assimétrica seletiva de (R) pode ser atingida, por exemplo, biológica ou quimicamente.
[0024] No método para preparar éster do ácido (R)-1-aril-2-tetrazoil- etil carbâmico de acordo com uma modalidade da presente invenção, o composto de arilcetona da figura química 2 é convertido em um composto de álcool com configuração (R) de pureza oticamente elevada por redução assimétrica biológica.
[0025] A redução assimétrica biológica pode ser atingida em um tampão contendo uma cepa microbiana capaz de produzir oxidorredutase, o composto de arilcetona da figura química 2 e um co-substrato em uma temperatura apropriada. Exemplos da cepa microbiana capaz de produzir oxidorredutase incluem levedura do gênero Candida, tal como Candida parapsilosis ou Candida rugosa; levedura do gênero Pichia, tal como Pichia anomala ou Pichia jadinii; levedura do gênero Saccharomyces, tal como levedura de Baker, Saccharomyces cerevisiae ou Saccharomyces pastorianus; outras leveduras tal como Rhodotorula mucilaginosa ou Trigonopsis variabilis; bactérias, tal como Klebsiella pneumoniae, Enterobacter cloacae, Erwinia herbicola, Micrococcus luteus, Bacillus stearothermophilus, Rhodococcus erythropolis ou Rhodococcus rhodochrous; fungos, tal como Mucor racemosus ou Geotrichum candidum, etc.
[0026] A cepa microbiana capaz de produzir oxidorredutase pode ser usada em uma quantidade de cerca de 0,1 a 10 g por grama da arilcetona da figura química 2.
[0027] Para melhorar a taxa da redução assimétrica biológica, uma co-enzima adicional, tal como nicotinamida adenina dinucleotídeo fosfato (NADP) ou nicotinamida adenina dinucleotídeo (NAD), pode ser adicionada ao tampão com uma quantidade de uso de cerca de 0,1 a 1 mg por grama da arilcetona da figura química 2.
[0028] A co-enzima NADP ou NAD pode ser convertida à sua forma reduzida, NADPH ou NADH respectivamente, com o auxílio da oxidorredutase e/ou um co-substrato.
[0029] Exemplos do co-substratos incluem sacarídeos tais como glicose, glicerol ou sacarose; e alcoóis tais como metanol, etanol, 1- propanol, isopropanol, 1-butanol, 2-butanol, 2-pentanol, 2-metilpentanol, 2- hexanol, 2-heptanol, 2-octanol, ciclopentanol, cicloexanol, 2-metil 2- butanol, etc. Entre os alcoóis anteriormente mencionados, metanol, 1- propanol, 1-butanol e 2-metil 2-butanol são preferíveis.
[0030] O tampão usado na redução assimétrica biológica pode ser PBS (salina tamponada com fosfato) ou uma solução de fosfato de sódio, fosfato de potássio ou trietanolamina em água, por exemplo, em um pH de 6 a 8.
[0031] A redução assimétrica biológica pode ser realizada de 10 a 45°C.
[0032] Além de ser econômica e respeitar o ambiente, a redução seletiva biológica leva em consideração a enantiosseletividade muito elevada. Assim, um composto de álcool com uma configuração (R) de alta pureza óptica pode ser obtido na presença da enzima nas condições de reação anteriormente mencionadas.
[0033] No método para preparar o éster do ácido (R)-1-aril-2- tetrazoil-etil carbâmico de acordo com uma outra modalidade da presente invenção, o composto de arilcetona da figura química 2 é quimicamente convertido em um composto de álcool com configuração (R) de alta pureza óptica em condições assimétricas.
[0034] A redução química assimétrica pode ser realizada, por exemplo, com um redutor quiral borano em uma temperatura apropriada em um solvente orgânico, ou por hidrogenação catalítica assimétrica ou hidrogenação catalítica assimétrica por transferência.
[0035] Com relação ao uso de um redutor quiral borano, 1 a 4 equivalentes de (-)-B-clorodiisopinochampeilborano de sódio (daqui por diante referido como “(-)-DIP-Cl”) ou (R)-2-metil-CBS- oxazaborolidina/borano (daqui por diante referido como “(R)-CBS/BH3”) são adicionados a uma solução do composto de arilcetona da figura química 2 em um solvente orgânico, tal como dietiléter, tetraidrofurano, 1,4-dioxano, acetonitrila, diclorometano, clorofórmio ou uma mistura dos mesmos, e a reação pode ser conduzida em cerca de -10 a cerca de 60°C.
[0036] A hidrogenação catalítica assimétrica pode ser conduzida da maneira a seguir: os 0,0004 a 0,2 equivalentes de uma base inorgânica podem ser adicionados à solução com 0,0002 a 0,1 equivalentes de catalisador do complexo (R)-bisfosfono-rutênio (II)-(R,R)-quiral diamina dissolvido em solvente orgânico tal como isopropanol, metanol, etanol ou t- butil álcool. O composto de arilcetona da figura química 2 pode ser adicionado e a solução resultante pode ser mantida em cerca de -10 a cerca de 60°C em pressão de hidrogênio de 1 a 20 atm. Um exemplo não limitante do catalisador usado na hidrogenação catalítica assimétrica é dicloro[(R)- (+)-2,2’-bis(difenilfosfono)1,1’-binaftil][(1R,2R)-(+)-1,2- difeniletilenodiamina]rutênio(II) representado pela seguinte figura química 10. Figura química 10 Estrutura química 10
[0037] Voltando à hidrogenação catalítica assimétrica por transferência, esta pode ser realizada adicionando 0,001 ~ 0,1 equivalentes de catalisador complexo de [S,S]-monossulfonato diamina-M(II) areno (em que M é rutênio ou ródio) em uma solução do composto de arilcetona da figura química 2, em azeótropo de ácido fórmico - trietilamina 5:2 ou isopropanol em cerca de -10 a 60°C. Um exemplo não limitante de catalisador usado para a hidrogenação catalítica assimétrica por transferência pode ser cloro {[(1S,2S)-(+)-ammo-1,2-difemletil](4- toluenossulfonil)amido}(p-cimeno)rutênio(II), representado pela seguinte figura química 11. Figura química 11 Estrutura química 11
[0038] O composto de álcool obtido por meio da redução assimétrica pode existir como uma mistura de isômero posicional de 1N álcool da figura química 6 e 2N álcool da figura química 7, que pode ser isolada e purificada em isômeros posicionais individuais de alta pureza por cristalização: Figura química 6 Estrutura química 6 Figura química 7 Estrutura química 7
[0039] A cristalização pode compreender adicionar um agente de à mistura de isômero posicional resultando da redução adicionar um agente de precipitação, e opcionalmente filtrar o concentrar o filtrado e adicionar um agente de precipitação
[0040] Os exemplos do agente de solubilização usado na cristalização incluem acetona, acetonitrila, tetraidrofurano, etilacetato, diclorometano, clorofórmio, 1,4-dioxano, álcool inferior de 1 a 4 átomos de carbono, e uma mistura dos mesmos, mas sem limitação a estes. O agente de solubilização pode ser adicionado em uma quantidade de zero a 20 mL (v/p) com base no peso (g) da mistura de isômero posicional.
[0041] Os exemplos não limitantes do agente de precipitação incluem água, um álcool inferior de 1 a 4 átomos de carbono, dietiléter, pentano, hexano, cicloexano, heptano, e uma mistura dos mesmos. O agente de precipitação pode ser adicionado lentamente em uma quantidade de zero a 40 mL (v/p) com base no peso (g) da mistura de isômero posicional.
[0042] Após a adição do agente de precipitação, a filtração pode render 1N álcool (6) como um precipitado de alta pureza.
[0043] Além do mais, 2N álcool (7) pode ser obtido como uma forma cristalina de pureza muito elevada concentrando o filtrado e aumentando a razão do agente de precipitação para o agente de solubilização.
[0044] Estas etapas de cristalização podem ser omitidas quando os isômeros posicionais de arilcetona da figura química 2 já são isolados e purificados.
[0045] A introdução de uma fração carbamoíla no composto de álcool com configuração (R) da figura química 5 leva ao carbamato com configuração (R), representado pela figura química 1: Figura química 5 Figura química 1 em que, R1 e R2 são independentemente selecionados de um grupo que consiste em hidrogênio, halogênio, perfluoralquila, um alquila de 1 a 8 átomos de carbono, um tioalcóxi de 1 a 8 átomos de carbono, e um alcóxi de 1 a 8 átomos de carbono; e um de A1 e A2 é CH com o outro sendo N.
[0046] Na etapa de carbamatação, por exemplo, os compostos de cianato inorgânico-ácido orgânico, isocianato-água, ou carbonila-ammonia podem ser empregados para introduzir uma fração carbamoíla.
[0047] Para a carbamatação com cianato inorgânico-ácido orgânico, o composto de álcool com configuração (R) da figura química 5 é dissolvido em um solvente orgânico, por exemplo, dietiléter, tetraidrofurano, 1,4- dioxano, acetonitrila, diclorometano, clorofórmio ou uma mistura dos mesmos, e misturado com 1 a 4 equivalentes de cianato inorgânico, tais como sódio cianato e ácido orgânico, tal como ácido metano sulfônico ou ácido acético, seguido pela reação em cerca de -10 a 70°C.
[0048] Com relação ao uso do isocianato-água, 1 a 4 equivalentes de isocianato, por exemplo, isocianato clorossulfônico, isocianato d e tricloroacetila, isocianato de trimetilsilila, são adicionados a uma solução do composto de álcool com configuração (R) da figura química 5 em um solvente orgânico, por exemplo, dietiléter, tetraidrofurano, 1,4-dioxano, acetonitrila, diclorometano, clorofórmio ou uma mistura dos mesmos, e reagidos em cerca de -50 a 40°C. Subsequentemente, sem purificação, 1 a 20 equivalentes de água foram adicionados para induzir a hidrólise.
[0049] Com relação ao uso do compostos carbonila-ammonia, 1 a 4 equivalentes de um compostos carbonila, por exemplo, 1,1’- carbonildiimidazol, cloreto de carbamoíla, carbonato de di-succinila, fosgênio, trifosgênio, ou cloroformato, são adicionados a uma solução do composto de álcool com configuração (R) da figura química 5 em um solvente orgânico, por exemplo, dietiléter, tetraidrofurano, 1,4-dioxano, acetonitrila, diclorometano, clorofórmio ou uma mistura dos mesmos, e reagidos em cerca de -10 a 70°C, seguido pela adição de 1 a 10 equivalentes de amônia sem purificação.
[0050] Após a carbamatação, o composto de carbamato da figura química 1 assim obtido pode ser purificado em maior pureza óptica e química por meio da cristalização a seguir. A cristalização compreende adicionar um agente de solubilização ao produto do carbamatação; e a seguir adicionar um agente de precipitação, e opcionalmente filtrar o precipitado e adicionar um agente de precipitação adicional. Para uso farmacêutico, é preferível que ocorra sempre uma purificação final do produto carbamatado antes do uso, mas esta pode ser uma etapa de cristalização anterior no processo.
[0051] Exemplos não limitantes do agente de solubilização incluem acetona, acetonitrila, tetraidrofurano, etilacetato, diclorometano, clorofórmio, 1,4-dioxano, álcool inferior de 1 a 4 átomos de carbono, e uma mistura dos mesmos. Com base no peso (g) da reação produto, o agente de solubilização pode ser usado em uma quantidade de zero a 20 mL (v/p).
[0052] Exemplos não limitantes do agente de precipitação incluem água, alcoóis inferiores de 1 a 4 átomos de carbono, dietiléter, pentano, hexano, cicloexano, heptano e uma mistura dos mesmos. Com base no peso (g) da reação produto, o agente de precipitação pode ser adicionado lentamente em uma quantidade de zero a 40 mL (v/p). Compreendendo redução assimétrica biológica ou química, o método da presente invenção pode fornecer compostos de carbamato muito puros oticamente. Além disso, as condições amenas de reação, as quais o método da presente invenção exige, garantem segurança no processo. Além do mais, a etapa de cristalização aplicável à produção em larga escala antes ou após a redução assimétrica ou após a carbamatação resulta em uma maior pureza química dos compostos de carbamato.
[0053] Da maneira demonstrada nos exemplos a seguir, os compostos de carbamato preparados de acordo com a presente invenção são muito usados no tratamento de distúrbios do CNS, tal como convulsão.
[0054] Um melhor entendimento da presente invenção pode ser obtido por meio dos exemplos a seguir, que são apresentados para ilustrar, mas não devem ser interpretados como limitantes da presente invenção.
EXEMPLOS Preparação de Tetrazol arilcetonas Exemplo de preparação 1: Preparação de 1-(2-clorofenil)-2-(1,2,3,4-tetrazol- 1-il)etan-1-ona
[0055] A uma suspensão de 2-bromo-2’-cloroacetofenona (228,3 g, 0,978 mol) e carbonato de potássio (161,6 g, 1,170 mol) em acetonitrila (2.000 mL) foi adicionado uma solução a 35 % p/p de 1H-tetrazol dimetilformamida (215,1 g, 1,080 mol) em temperatura ambiente. Estes reagentes foram agitados por 2 horas a 45°C e destilados em pressão reduzida para remover cerca de 1.500 mL do solvente. O concentrado foi diluído em etilacetato (2.000 mL) e lavado com salmoura a 10 % (3 x 2.000 mL). A camada orgânica assim separada foi diluída em pressão reduzida para render 216,4 g de um resíduo sólido oleoso. A uma solução do resíduo sólido em etilacetato (432 mL) foi adicionado lentamente heptano (600 mL). O precipitado assim formado foi filtrado em temperatura ambiente e lavado para render 90,1 g (0,405 mol) de 1-(2-clorofenil)-2-(1,2,3,4-tetrazol-1- il)etan-1-ona (daqui por diante referida como “1N cetona”).
[0056] RMN-1H(CDCl3)d8,87(s, 1H), d7,77(d, 1H), d7,39-7,62(m, 3H), d5,98(s, 2H)
Exemplo de preparação 2: Preparação de 1-(2-clorofenil)-2-(1,2,3,4-tetrazol- 2-il)etan-1-ona
[0057] Após a filtração do exemplo de preparação 1, o filtrado foi concentrado e dissolvido em isopropanol (100 mL), e no qual o heptano (400 mL) foi então adicionado para completar a cristalização. A filtração e lavagem a 5°C rendeu 1-(2-clorofenil)-2-(1,2,3,4-tetrazol-2-il)etan-1-ona (daqui por diante referida como “2N cetona”) como um sólido. 94,7 g (0,425 mol).
[0058] RMN-1H(CDCl3) d8,62(s, 1H), d7,72(d, 1H), d7,35-7,55(m, 3H), d6,17(s, 2H)
[0059] Preparação do composto de álcool de configuração (R) por redução assimétrica biológica
[0060] É adequada para uso na redução assimétrica biológica uma cepa que expressa oxidorredutase. A levedura do tipo panificação (Jenico), uma cepa disponível comercialmente em uma forma seca por congelamento, pode ser pesada corretamente para a reação. Assim como outras cepas microbianas, a cepa armazenada em um congelador (Revco) pode ser espalhada em placas de meio LB (Bactotriptona: 1 %, extrato de levedura: 0,5 %, NaCl: 0,5 %, glicose: 0,1 %, ágar: 1,5 %) para formar colônias. Uma das quais é então inoculada em 3 mL de um meio LB em um tubo e pré- incubada a 30°C por 1 dia. Após terminar a pré-incubação, o meio LB foi aumentado para 300 mL em um frasco de Erlenmeyer de 1L, seguido por incubação a 30°C por 2 dias. A centrifugação precipita a cepa em um precipitado que é quantificado para uso na reação.
Exemplo de preparação 3: Preparação de 1N álcool com Rhodotorula mucilaginosa
[0061] 1-(2-Clorofenil)-2-(1,2,3,4-tetrazol-1-il)etan-1-ona (100mg, 0,449mmol), preparada no exemplo de preparação 1, foi incubada em temperatura ambiente por 4 dias com nicotinamida adenina dinucleotídeo (NAD, 0,5 mg) na presença de Rhodotorula mucilaginosa KCTC7117 (500 mg), uma cepa microbiana que produz oxidorredutase, em PBS (10mL, pH7.0) contendo 5 % (p/v) de glicerol, após o que a extração com etilacetato (1 mL) forneceu um álcool de configuração R, isto é, (R)-1-(2-clorofenil)-2- (1,2,3,4-tetrazol-1-il)etan-1-ol (daqui por diante referido como “1N álcool”). As taxas de conversão e purezas ópticas dos produtos são listadas na tabela 1 a seguir. As taxas de conversão (%), purezas (%) e purezas ópticas de produtos foram medidas usando HPLC e foram calculadas usando as equações a seguir.
[0062] Taxa de conversão (%) = [(Área do produto)/(Área do reagente + Área do produto)]x100
[0063] Pureza (%) = (Área do produto)/(Área de todos os picos em HPLC)] x 100
[0064] Pureza óptica (%) = [(Área de configuração R - Área de configuração S)/(Área de configuração R + Área de configuração S)] x 100
[0065] RMN-1H(CDCl3) d8,74(s, 1H), d7,21-7,63(m, 4H), d5,57(m, 1H), d4,90(d, 1H), d4,50(d, 1H), d3,18(d, 1H)
Exemplo de preparação 4: Preparação de 2N álcool com Rhodotorula mucilaginosa
[0066] O mesmo procedimento do exemplo de preparação 3 foi repetido, com a exceção de que 1-(2-clorofenil)-2-(1,2,3,4-tetrazol-2-il)etan- 1-ona, preparada no exemplo de preparação 2, foi usada em vez de 1-(2- clorofenil)-2-(1,2,3,4-tetrazol-1-il)etan-1-ona, para render (R)-1-(2- clorofenil)-2-(1,2,3,4-tetrazol-2-il)etan-1-ol (daqui por diante referido como “2N álcool”). A taxa de conversão e pureza óptica do produto são fornecidas na tabela 1 a seguir.
[0067] RMN-1H(CDCl3) d8,55(s, 1H), d7,28-7,66(m, 4H), d5,73(d, 1H), d4,98(d, 1H), d4,83(d, 1H), d3,38(br, 1H)
Exemplo de preparação 5: Preparação de 1N álcool com Trigonopsis variabilis
[0068] O mesmo procedimento do exemplo de preparação 3 foi repetido, com a exceção de que Trigonopsis variabilis KCTC7263 foi usada como uma cepa que produz uma oxidorredutase, em vez de Rhodotorula mucilaginosa KCTC7117, para render 1N álcool de configuração R. Sua taxa de conversão e pureza óptica são fornecidas na tabela 1 a seguir.
Exemplo de preparação 6: Preparação de 2N álcool com Trigonopsis variabilis
[0069] O mesmo procedimento do exemplo de preparação 4 foi repetido, com a exceção de que Trigonopsis variabilis KCTC7263 foi usada como uma cepa que produz uma oxidorredutase, em vez de Rhodotorula mucilaginosa KCTC7117, para render 2N álcool de configuração R. Sua taxa de conversão e pureza óptica são fornecidas na tabela 1 a seguir. Tabela 1
Exemplo de preparação 7 E 8: Preparação de 1N álcool com leveduras do gênero Candida
[0070] O mesmo procedimento do exemplo de preparação 3 foi repetido, com a exceção de que Candida parapsilosis ATCC20179 ou Candida rugosa KCTC7292 foi usada como uma cepa que produz uma oxidorredutase, em vez de Rhodotorula mucilaginosa KCTC7117, para render 1N álcool de configuração R. Sua taxa de conversão e pureza óptica são fornecidas na tabela 2 a seguir.
Exemplos de preparação 9 e 10: Preparação de 2N álcool com leveduras do gênero Candida
[0071] O mesmo procedimento do exemplo de preparação 4 foi repetido, com a exceção de que Candida parapsilosis ATCC20179 ou Candida rugosa KCTC7292 foi usada como uma cepa que produz uma oxidorredutase, em vez de Rhodotorula mucilaginosa KCTC7117, para render 2N álcool de configuração R. Sua taxa de conversão e pureza óptica são fornecidas na tabela 2 a seguir. Tabela 2
Exemplos de preparação 11 e 12: Preparação de 1N álcool com leveduras do gênero Pichia
[0072] O mesmo procedimento do exemplo de preparação 3 foi repetido, com a exceção de que Pichia anomala KCTC1206 ou Pichia jadinii KCTC7008 foi usada como uma cepa que produz uma oxidorredutase, em vez de Rhodotorula mucilaginosa KCTC7117, para render 1N álcool de configuração R. Sua taxa de conversão e pureza óptica são fornecidas na tabela 3 a seguir.
Exemplos de preparação 13 e 14: Preparação de 2N álcool com leveduras do gênero Pichia
[0073] O mesmo procedimento do exemplo de preparação 4 foi repetido, com a exceção de que Pichia anomala KCTC1206 ou Pichia jadinii KCTC7008 foi usada como uma cepa que produz uma oxidorredutase, em vez de Rhodotorula mucilaginosa KCTC7117, para render 2N álcool de configuração R. Sua taxa de conversão e pureza óptica são fornecidas na tabela 3 a seguir. Tabela 3
Exemplos de preparação 15 a 20: Preparação de 1N álcool com levedura do gênero Saccharomyces
[0074] O mesmo procedimento do exemplo de preparação 4 foi repetido, com a exceção de que a levedura de Baker, Saccharomyces cerevisiae KCTC7108, Saccharomyces cerevisiae KCTC1205, Saccharomyces cerevisiae KCTC7107, Saccharomyces cerevisiae KCTC1552 ou Saccharomyces pastorianus KCTC1218 foi usada como uma cepa que produz uma oxidorredutase, em vez de Rhodotorula mucilaginosa KCTC7117, para render 1N álcool de configuração R. Sua taxa de conversão e pureza óptica são fornecidas na tabela 4 a seguir.
Exemplos de preparação 21 a 26: Preparação de 2N álcool com leveduras do gênero Saccharomyces
[0075] O mesmo procedimento do exemplo de preparação 4 foi repetido, com a exceção de que a levedura de Baker, Saccharomyces cerevisiae KCTC7108, Saccharomyces cerevisiae KCTC1205, Saccharomyces cerevisiae KCTC7107, Saccharomyces cerevisiae KCTC1552 ou Saccharomyces pastorianus KCTC1218 foi usada como uma cepa que produz uma oxidorredutase, em vez de Rhodotorula mucilaginosa KCTC7117, para render 2N álcool de configuração R. Sua taxa de conversão e pureza óptica são fornecidas na tabela 4 a seguir. Tabela 4
Exemplos de preparação 27 a 30: Preparação de 1N álcool com bactérias
[0076] O mesmo procedimento do exemplo de preparação 3 foi repetido, com a exceção de que Klebsiella pneumoniae IFO3319, Bacillus stearothermophilus KCTC1752, Rhodococcus erythropolis KCCM40452 ou Rhodococcus rhodochrous ATCC21197 foi usada como uma cepa que produz uma oxidorredutase, em vez de Rhodotorula mucilaginosa KCTC7117, para render 1N álcool de configuração R. Suas taxas de conversão e purezas ópticas são fornecidas na tabela 5 a seguir.
Exemplos de preparação 31 a 37: Preparação de 2N álcool com bactérias
[0077] O mesmo procedimento do exemplo de preparação 4 foi repetido, com a exceção de que Klebsiella pneumoniae IFO3319, Enterobacter cloacae KCTC2361, Erwinia herbicola KCTC2104, Micrococcus luteus KCTC1071, Bacillus stearothermophilus KCTC1752, Rhodococcus erythropolis KCCM40452 ou Rhodococcus rhodochrous ATCC21197 foi usada como uma cepa que produz uma oxidorredutase, em vez de Rhodotorula mucilaginosa KCTC7117, para render 2N álcool de configuração R. Suas taxas de conversão e purezas ópticas são fornecidas na tabela 5 a seguir. Tabela 5
Exemplos de preparação 38 e 39: Preparação de 1N álcool com fungos
[0078] O mesmo procedimento do exemplo de preparação 3 foi repetido, com a exceção de que Mucor racemosus KCTC6119, Geotrichum candidum KCTC6195, Geotrichum candidum IFO5767 ou Geotrichum candidum IFO4597 foi usada como uma cepa que produz uma oxidorredutase, em vez de Rhodotorula mucilaginosa KCTC7117, para render 1N álcool de configuração R. Suas taxas de conversão e purezas ópticas são fornecidas na tabela 6 a seguir.
Exemplos de preparação 40 a 42: Preparação de 2N álcool com fungos
[0079] O mesmo procedimento do exemplo de preparação 4 foi repetido, com a exceção de que Mucor racemosus KCTC6119, Geotrichum candidum KCTC6195, Geotrichum candidum IFO5767 ou Geotrichum candidum IFO4597 foi usada como uma cepa que produz uma oxidorredutase, em vez de Rhodotorula mucilaginosa KCTC7117, para render 2N álcool de configuração R. Suas taxas de conversão e purezas ópticas são fornecidas na tabela 6 a seguir. Tabela 6
Preparação de composto de álcool de configuração R por redução assimétrica química Exemplos de preparação 43 e 44: Preparação de 1N álcool com redutor quiral borano
[0080] A uma solução de 1N cetona (100 mg, 0,449 mmol), preparada no exemplo de preparação 1 em tetraidrofurano (1 mL), foram adicionados 2 equivalentes de um redutor quiral borano, tal como (-)-B- clorodiisopinocanfeilborano ou (R)-2-metil-CBS-oxazaborolidina/borano, a 0°C. a agitação em temperatura ambiente por 24 horas foi seguida pela extração com etilacetato (1 mL) para fornecer os resultados da tabela 7 a seguir.
Exemplos de preparação 45 e 46: Preparação de 2N álcool com redutor quiral borano
[0081] A uma solução de 2N cetona (100 mg, 0,449 mmol), preparada no exemplo de preparação 2 em tetraidrofurano (1 mL), foram adicionados 2 equivalentes de um redutor quiral borano, tal como (-)-B- clorodiisopinocanfeilborano ou (R)-2-metil-CBS-oxazaborolidina/borano, a 0°C. A agitação em temperatura ambiente por 24 horas foi seguida pela extração com etilacetato (1 mL) para fornecer os resultados da tabela 7 a seguir. Tabela 7
Exemplos de preparação 47 e 48: Preparação de 1N e 2N alcoóis com hidrogenação catalítica assimétrica por transferência
[0082] A 1N cetona preparada no exemplo de preparação 1, ou 2N cetona preparada no exemplo de preparação 2 (222 mg, 1,0 mmol), foi dissolvida em um azeótropo de ácido fórmico-trietilamina 5:2 (1.4 mL) e submetida a um ambiente de argônio. Após a solução ter resfriado a 0°C no ambiente de argônio, o cloro {[(1S,2S)-(+)-amino-1,2-difeniletil](4- toluenossulfonil)amido}(p-cimeno)rutênio(II) (2 mg, 0,003mmol) da figura química 11 foi adicionado a esta. A agitação em temperatura ambiente por 48 horas foi seguida pela extração com etilacetato (2 mL) para fornecer os resultados da tabela 8 a seguir. Tabela 8
Preparação de Carbamato Exemplo de preparação 49: Preparação de éster do ácido (R)-1-(2- Clorofenil)-2-(tetrazol-1 -il)etil carbâmico
[0083] Ao PBS (1.000mL, pH 7,0) contendo 5 % (p/v) de glicerol foram adicionadas levedura de Baker (50 g) e 1N cetona (10 g, 44,9 mmol) preparadas no exemplo de preparação 1, junto com nicotinamida adenina dinucleotídeo (NAD, 1 mg). A suspensão de reação resultante foi agitada a 30°C por 4 dias e misturada com etilacetato (500 mL). Após ser separada, a camada orgânica assim formada foi lavada com salmoura a 10 % (3 x 500 mL). À camada orgânica foi adicionado sulfato de magnésio, seguido pela filtração da suspensão resultante. O filtrado foi diluído em pressão reduzida para render 8,5 g de um resíduo sólido que foi então dissolvido a 45°C em etilacetato (10 mL) e resfriado em temperatura ambiente. A adição lenta de heptano (20 mL) levou à cristalização. O precipitado assim formado foi filtrado e lavado para fornecer 7,32 g (32,6 mmol) de 1-(2-clorofenil)-2- (1,2,3,4-tetrazol-1-il)etan-1-ol (pureza óptica de 99,9 %). O precipitado foi dissolvido em diclorometano (73 mL), no qual ácido metanossulfônico (5,5 mL, 84,7 mmol) foi adicionado a 10°C, seguido pela adição de cianato de sódio (4,24 g, 65,2 mmol). A mistura de reagente foi agitada a 10°C por 12 horas e lavada com salmoura a 10 % (3 x 100 mL). A camada orgânica assim formada foi concentrada em pressão reduzida e o concentrado foi dissolvido em isopropanol (14 mL). O aquecimento da solução a 45°C e o resfriamento em temperatura ambiente levou à finalização da cristalização. O precipitado assim obtido foi filtrado e lavado para permitir 7,84 g (29,3 mmol) de éster do ácido (R)-1-(2-clorofenil)-2-(tetrazol-1-il)etil carbâmico (pureza >99,0 %, pureza óptica >99,0 %).
[0084] RMN-1H(Acetona-d6) d9,14(s, 1H), d7,31-7,59(m, 4H), 6,42(m, 1H), d6,0-6,75(Br, 2H), d4,90(d, 1H), d5,03(m, 2H)
Exemplo de preparação 50: Preparação de éster do ácido (R)-1-(2- Clorofenil)-2-(tetrazol-2-il)etil carbâmico
[0085] A 2N cetona (15,5 g, 69,6 mmol), preparada no exemplo de preparação 2, foi dissolvida em um azeótropo de ácido fórmico-trietilamina 5:2 (60 mL) e submetida a um ambiente de argônio. À esta solução, foi adicionado cloro {[(1S,2S)-(+)-ammo-1,2-difemletil](4- toluenossulfonil)amido}(p-cimeno)rutênio(II) da figura química 11 (140 mg, 0,220 mmol), seguido por agitação em temperatura ambiente por 48 horas. A solução foi diluída em etilacetato (200 mL) e lavada com salmoura a 10 % (3 x 100 mL). A camada orgânica assim formada foi seca em sulfato de magnésio e filtrada, e o filtrado foi destilado em pressão reduzida para fornecer 14,8 g (65,9 mmol) de 1-(2-clorofenil)-2-(1,2,3,4-tetrazol-2-il)etan- 1-ol (pureza óptica de 87,8 %) como um resíduo oleoso. A este foi adicionado tetraidrofurano (150 mL). Após resfriamento a -15°C, o isocianato de clorossulfonila (6,9 mL, 79,2 mmol) foi adicionado lentamente e agitado a -10°C por 2 horas. A adição lenta de água (10 mL) induziu a finalização da reação. A solução resultante foi concentrada em pressão reduzida até cerca de 100 mL do solvente ser removido. O concentrado foi diluído em etilacetato (200 mL) e lavado com salmoura a 10 % (3 x 150 mL). A camada orgânica foi concentrada em pressão reduzida e o concentrado foi dissolvido em isopropanol (30 mL), no qual o heptano (90 mL) foi lentamente adicionado, levando à finalização da cristalização. O precipitado assim obtido foi filtrado e lavado para render 15,4 g (57,5 mmol) de éster do ácido (R)-1-(2-clorofenil)-2-(tetrazol-2-il)etil carbâmico (pureza >99,0 %, pureza óptica >99,0 %).
[0086] RMN-1H(Acetona-d6) d8,74(s, 1H), d7,38-7,54(m, 4H), d6,59(m, 1H), d6,16(Br, 2H), d4,90(d, 1H), d5,09(m, 2H)
[0087] Da maneira aqui descrita, os compostos de carbamato com alta pureza óptica e química podem ser produzidos com um benefício econômico de acordo com a presente invenção.
[0088] Embora as modalidades preferidas da presente invenção tenham sido reveladas com propósitos ilustrativos, os versados na técnica entenderão que várias modificações, adições e substituições são possíveis sem fugir do escopo e do espírito da invenção, da maneira revelada nas reivindicações em anexo.

Claims (9)

1. Método para preparar um composto de éster do ácido 1- aril-2-tetrazoil etil carbâmico, representado pela fórmula química 1, caracterizado pelo fato de que compreende: submeter uma arilcetona, representada pela fórmula química 2, à redução assimétrica seletiva de (R) para formar um composto de álcool de configuração (R), representado pela fórmula química 5; e carbamatar o dito álcool: Fórmula química 1 Fórmula química 2 Fórmula química 5 em que, R1 e R2 são independentemente selecionados do grupo que consiste em hidrogênio, halogênio, perfluoralquila, um alquila de 1 a 8 átomos de carbono, um tioalcóxi de 1 a 8 átomos de carbono, e um alcóxi de 1 a 8 átomos de carbono; um de A1 e A2 é CH com o outro sendo N; e a redução assimétrica seletiva de (R) é atingida pela redução assimétrica biológica que é realizada em um tampão contendo a arilcetona da fórmula química 2, uma cepa microbiana capaz de produzir oxidorredutase que é selecionada do grupo que consiste em Candida parapsilosis, Pichia jadinii e Rhodotorula mucilaginosa, e um co-substrato.
2. Método de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a etapa de carbamatação é realizada reagindo o composto de álcool de configuração (R) da fórmula química 5 com cianato inorgânico e um ácido orgânico.
3. Método de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a etapa de carbamatação é realizada hidrolisando um produto que resulta da reação entre o composto de álcool de configuração (R) da fórmula química 5, e um composto de isocianato selecionado do grupo que consiste em isocianato clorossulfônico, isocianato de tricloroacetila e isocianato de trimetilsilila.
4. Método de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a etapa de carbamatação é realizada introduzindo amônia em um produto que resulta da reação entre o composto de álcool de configuração (R) da fórmula química 5, e um composto de carbonila que compreende 1,1’-carbodi-imidazol, haleto de carbamoíla, carbonato de N,N’-disuccinimidila, fosgênio, trifosgênio ou cloroformato.
5. Método de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que compreende adicionalmente uma etapa de cristalização após pelo menos uma da etapa de redução assimétrica seletiva de (R) e da etapa de carbamatação.
6. Método de acordo com a reivindicação 5, caracterizado pelo fato de que a etapa de cristalização compreende: adicionar a um produto de reação um agente de solubilização selecionado do grupo que consiste em acetona, acetonitrila, tetraidrofurano, etilacetato, diclorometano, clorofórmio, 1,4-dioxano, um álcool inferior de 1 a 4 átomos de carbono e uma mistura dos mesmos; e adicionar um agente de precipitação a este, selecionado do grupo que consiste em água, um álcool inferior de 1 a 4 átomos de carbono, dietiléter, pentano, hexano, cicloexano, heptano e uma mistura dos mesmos.
7. Método de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que inclui adicionalmente a etapa de preparar a arilcetona da fórmula química 2, que é preparada por reação de substituição entre uma arilcetona da seguinte fórmula química 8 com um tetrazol da seguinte fórmula química 9: Fórmula química 8 Fórmula química 9 em que, R1 e R2 são da maneira definida na reivindicação 1; e X é um grupo abandonador selecionado do grupo que consiste em um haleto e um sulfonato.
8. Método de acordo com a reivindicação 7, caracterizado pelo fato de que compreende adicionalmente uma etapa de cristalização compreendendo: adicionar um agente de solubilização selecionado do grupo que consiste em acetona, acetonitrila, tetraidrofurano, etilacetato, diclorometano, clorofórmio, 1,4-dioxano, um álcool inferior de 1 a 4 átomos de carbono e uma mistura dos mesmos a um produto obtido pela reação de substituição; e adicionar um agente de precipitação selecionado de água, um álcool inferior de 1 a 4 átomos de carbono, dietiléter, pentano, hexano, cicloexano, heptanos e uma mistura dos mesmos.
9. Método para preparar um composto de álcool, representado pela seguinte fórmula química 5, por meio da redução assimétrica seletiva de (R) de uma arilcetona, representado pela seguinte fórmula química 2, caracterizado pelo fato de que a redução assimétrica seletiva de (R) é atingida por redução assimétrica biológica: Fórmula química 2 Fórmula química 5 em que, R1 e R2 são independentemente selecionados do grupo que consiste em hidrogênio, halogênio, perfluoralquila, um alquila de 1 a 8 átomos de carbono, um tioalcóxi de 1 a 8 átomos de carbono, e um alcóxi de 1 a 8 átomos de carbono; um de A1 e A2 é CH com o outro sendo N; a redução assimétrica seletiva de (R) é atingida pela redução assimétrica biológica que é realizada em um tampão contendo a arilcetona da fórmula química 2, uma cepa microbiana capaz de produzir oxidorredutase que é selecionada do grupo que consiste em Candida parapsilosis, Pichia jadinii e Rhodotorula mucilaginosa, e um co-substrato.
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