JPH054943A - 光学活性β，δ−ジケト酸エステル及びその還元体 - Google Patents

光学活性β，δ−ジケト酸エステル及びその還元体

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JPH054943A
JPH054943A JP3214148A JP21414891A JPH054943A JP H054943 A JPH054943 A JP H054943A JP 3214148 A JP3214148 A JP 3214148A JP 21414891 A JP21414891 A JP 21414891A JP H054943 A JPH054943 A JP H054943A
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enantiomer
acid ester
hexane
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JP3214148A
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Tamejirou Hiyama
爲次郎 檜山
Basukaaru Redei Guntoori
バスカ−ル レデイ グント−リ
Takeshi Hanamoto
猛士 花本
Tatsuya Minami
達哉 南
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Sagami Chemical Research Institute
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Sagami Chemical Research Institute
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Abstract

(57)【要約】 【目的】 ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤としての活性
をもち、高コレステロ−ル血症治療剤として有用な７位
Ｒ置換（Ｅ，３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシ−６
−ヘプテン酸１，５−ラクトンまたはその鏡像体を容易
に製造することのできる合成中間体を提供する。 【構成】 天然型または非天然型カンファ−から誘導し
たキラルアルコ−ルの下記式 【化１】 で表わされる光学活性β，δ−ジケト酸エステル及びそ
の鏡像体（Ｒは芳香族基、複素芳香族基または置換ビニ
ル基を表わす。）、これの３位カルボニル基を還元して
得られるヒドロキシケト酸エステル、および３，５位の
カルボニル基二つを還元して得られる３，５−シンジヒ
ドロキシ酸エステル。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明はHMG-CoA 還元酵素阻害剤
であり、さらに高コレステロール血症治療剤として有用
な薬剤の中間体に関する。すなわち下記一般式〔Ｉ〕
【０００２】
【化５】
【０００３】（式中、Ｒは芳香族基、複素芳香族基また
は置換ビニル基を表わし、Arは縮合芳香族基を表わ
す。）で表わされる光学活性β，δ−シンジヒドロキシ
酸エステルおよびその鏡像体または下記一般式〔Ｉ′〕
【０００４】
【化６】
【０００５】（式中、ＲおよびArは前記と同様の意味を
表わす。）で表わされる光学活性β,δ−シンジヒドロ
キシ酸エナンチオエステルおよびその鏡像体を加水分解
し、ラクトン化させることにより、上記HMG-CoA 還元酵
素阻害活性を有する７位置換（６Ｅ，３Ｒ，５Ｓ）−
３，５−ジヒドロキシ−６−ヘプテン酸１，５−ラクト
ンおよびその鏡像体に導くことができる（参考例参
照）。
【０００６】また前記一般式〔Ｉ〕または〔Ｉ′〕で表
わされる光学活性１，３−シンジオールあるいはそれぞ
れの鏡像体は昆虫フェロモンエンド−１，３−ジメチル
−２，９−ジオキサビシクロ〔３．３．１〕ノナンの合
成にも利用できる〔たとえばTetrahedron Lett., 28,
4773(1987)； 同誌21, 3013(1980)； J.Org.Chem., 5
4, 2238(1989)； Chem.Pharm.Bull., 37, 1078(198
9)； Helv.Chim. Acta, 72, 1284(1989)〕。
【０００７】
【従来の技術】HMG-CoA 還元酵素阻害活性を示す７位置
換（６Ｅ，３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシ−６−
ヘプテン酸１，５−ラクトンの光学活性体は（２Ｓ，
４Ｒ）−４−ヒドロキシ−６−メトキシテトラヒドロピ
ラン−２−カルボアルデヒドの保護型を得、これをWitt
ig反応と加水分解・酸化によって合成する〔J.Med.Che
m., 33, 52(1990)〕か、７位置換（６Ｅ，３Ｒ，５
Ｓ）−３，５−ジヒドロキシ−６−ヘプテン酸の低級ア
ルキルエステルないしアリールエステルを得、これを加
水分解して合成する〔たとえばEP319,847；EP324,347；
J.Med.Chem., 32, 2038(1989)〕かのいずれかのルート
で合成されている。
【０００８】
【発明が解決しようとする課題】従来法においては光
学活性源として糖誘導体〔Tetrahedron Lett., 31, 18
69(1990)；30, 6015(1989)；26, 4995, 2947(1985)〕、
グルタミン酸〔J.Chem.Soc.,Chem.Commum., 1988, 141
7〕やアスコルビン酸〔Tetrahedron Lett., 26,2951(1
985)〕を利用し、その官能基を適宜変換して所望の前駆
体が得られている。安価な天然物を出発原料として用い
ることのできる特徴があるが、所望の前駆体に導くには
不要な官能基の除去や炭素骨格の組換に多段階の反応工
程を必要とし、望ましいルートといえない。
【０００９】従来法の前駆体は主としてラセミ体とし
て得られ、光学分割によって光学活性体が取得されてい
る〔J.Med.Chem., 29,159(1986) 〕。従って不要な配
置をもつ（３Ｓ，５Ｒ）体は無駄になってしまう。所望
の（３Ｒ，５Ｓ）体を得るには酢酸のキラルエステルと
アルデヒドとの不斉アルドールを２回繰返したり〔Tetr
ahedron Lett., 28, 1385(1987)〕、キラルβ−ヒドロ
キシエステルをキラルδ−ヒドロキシ−β−ケトエステ
ルに変換し、これを立体選択的にシン還元する方法〔Te
trahedron Lett., 31, 2545(1990)；30, 5115(1989)；
特開平１−199945、１−213270； USP 4,855,481〕や
アリルアルコールの不斉エポキシ化〔Tetrahedron Let
t., 28, 703,291(1987) 〕などを利用しなければなら
ない。これらいずれも炭素骨格の組立と立体配置の制御
を順次おこなうもので、必然的に多段階を要すなどの欠
点がある。
【００１０】HMG-CoA 還元酵素阻害剤として有用な７位
置換（６Ｅ，３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシ−６
−ヘプテン酸１，５−ラクトンおよびその鏡像体の前駆
体として、あるいは甲虫の性誘引フェロモン、エンド−
１，３−ジメチル−２，９−ジオキサビシクロ〔３．
３．１〕ノナンの光学活性前駆体として光学活性β，δ
−シンジヒドロキシ酸エステルが重要であることは前述
のとおりである。
【００１１】β，δ−シンジヒドロキシ酸の低級アルキ
ルエステルを短工程で合成するにはβ，δ−ジケト酸低
級アルキルエステルを立体選択的にシン還元する方法
（特開平１−165547）が知られているが、この方法では
不斉合成ができない〔Tetrahedron Lett., 29, 6467(1
988)〕。β，δ−ジケト酸エステル分子がほぼ平面構造
をしていて、二つのカルボニルのRe面とSi面を区別でき
る還元剤、触媒が全く未知であるためであって、従って
光学不活性な７位置換β，δ−ジケト−６−ヘプテン酸
低級アルキルエステルは目的とする７位置換（６Ｅ，３
Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシ−６−ヘプテン酸
１，５−ラクトンおよびその鏡像体の前駆体として好ま
しいものでない。
【００１２】本発明者らは鋭意検討した結果、両鏡像体
が容易に得られる２−エキソ−アリール−３−エキソ−
ヒドロキシボルナンのβ，δ−ジケト酸エステルないし
β−ヒドロキシ−δ−ケト酸エステルが上記一般式
〔Ｉ〕または〔Ｉ′〕で表わされる光学活性β，δ−シ
ンジヒドロキシ酸エステルおよびそれらの鏡像体の前駆
体として有用であること、またこれら一般式〔Ｉ〕ある
いは〔Ｉ′〕で表わされる光学活性β，δ−シンジヒド
ロキシ酸エステルは容易に最終目的物のラクトンに導け
ることを見つけた。
【００１３】
【課題を解決するための手段】本発明者らは前記一般式
〔Ｉ〕で表わされる光学活性β，δ−シンジヒドロキシ
酸エステルおよびその鏡像体または前記一般式〔Ｉ′〕
で表わされる光学活性β, δ−シンジヒドロキシ酸エナ
ンチオエステルおよびその鏡像体が目的化合物（６Ｅ，
３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシ−６−ヘプテン酸
１，５−ラクトンおよびその鏡像体の前駆体として利用
できること、また、前記一般式〔Ｉ〕の化合物およびそ
の鏡像体または前記一般式〔Ｉ′〕の化合物およびその
鏡像体が下式一般式〔ＩＩ〕
【００１４】
【化７】
【００１５】（式中Ｒ及びArは前記と同様の意味を表わ
す。）で表わされる光学活性β，δ−ジケト酸エステル
およびその鏡像体あるいは下記一般式〔III〕
【００１６】
【化８】
【００１７】（式中Ｒ及びArは前記と同様の意味を表わ
す。）で表わされる光学活性β−ヒドロキシ−δ−ケト
酸エステルおよびその鏡像体を一般式R1 2BOR2 （式中R1
及びR2はC1ないしC6の分枝または直鎖状アルキル基を表
わす。）で表わされる有機ホウ素化合物共存下水素化ホ
ウ素ナトリウムで還元することにより高選択的に製造で
きること、
【００１８】さらに前記一般式〔III 〕で表わされる光
学活性β−ヒドロキシ−δ−ケト酸エステルおよびその
鏡像体は前記一般式〔II〕で表わされる光学活性β，δ
−ジケト酸エステルおよびその鏡像体をそれぞれ一般式
HAlR3 2（式中R3はC1〜C8の分枝または直鎖状アルキル基
を表わす。）で表わされる水素化アルミニウム化合物で
還元して製造できること、
【００１９】従って前記一般式〔II〕および〔III 〕で
表わされる化合物およびそれぞれの鏡像体が有用化合物
である前記一般式〔Ｉ〕で表わされる化合物およびその
鏡像体または前記一般式〔Ｉ′〕で表わされる化合物お
よびその鏡像体の前駆体となる事実をみつけた。
【００２０】前記一般式〔II〕で表わされる光学活性
β，δ−ジケト酸エステルおよびその鏡像体は下記一般
式〔IV〕で表わされる光学活性アセト酢酸エステルおよ
びその鏡像体
【００２１】
【化９】
【００２２】（式中、Arは前記と同様の意味を表わす）
と一般式〔Ｖ〕で表わされるＮ−メトキシアミド
【００２３】
【化１０】
【００２４】（式中、Ｒは前記と同様の意味を表わす）
とから合成することができる。
【００２５】前記一般式〔IV〕で示される光学活性アセ
ト酢酸エステルおよびその鏡像体は下記一般式〔VI〕で
表わされるアルコール
【００２６】
【化１１】
【００２７】（式中、Arは縮合芳香族基を表わす。）ま
たはその鏡像体とアセト酢酸エチルあるいはアセト酢酸
メチルとのエステル交換反応によって、あるいは一般式
〔VI〕で表わされるアルコールまたはその鏡像体とジケ
テンとの反応によって容易に合成できる。
【００２８】前記一般式〔VI〕におけるAr基としては１
−ナフチル基、２−ナフチル基、１−アントラセニル
基、２−フェナントレニル基などの縮合芳香族基をあげ
ることができる。なかでもArが１−ナフチル基のもので
一般式〔VI〕の鏡像体に相当するものは（＋）−カンフ
ァーから得られる〔J.Org. Chem., 52, 28(1987)〕。同
手順によれば一般式 〔VI〕に該当するアルコールは
（−）−カンファーから得ることができる（参考例１参
照）。一般式〔VI〕で表わされるアルコールまたはその
鏡像体とアセト酢酸エステルとの交換反応はモル比１：
１ないし１：５の範囲で加熱しておこなうことができ
る。この際溶媒を適宜使用することができる。溶媒とし
てはベンゼン、トルエン、キシレン、ジオキサン等をあ
げることができる。反応は室温から溶媒還流温度で円滑
にすすむ。さらに円滑にすすめるため、４−ジメチルア
ミノピリジン、４−（１−ピロリジノ）ピリジン、ピリ
ジンなどのアミン系塩基を触媒として加えることもでき
る。使用量はいわゆる触媒量から１モルの範囲で適宜選
べる。
【００２９】一般式〔VI〕で表わされるアルコールとジ
ケテンとの反応は公知の条件を適用することができる。
前記一般式〔Ｖ〕で表わされるＮ−メトキシアミドは対
応するカルボン酸を酸クロリドなどの活性体に導き、
Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミンを作用させる公知
の方法で得ることができる（特開平１−165547）。
【００３０】Ｒとしてはフェニル、４−トリル、４−ク
ロロフェニル、４−メトキシフェニル、３，５−ジクロ
ロ−６−（４−フルオロフェニル）フェニル、２，４−
ジメチル−６−（４−フルオロ−３−メチルフェニル）
フェニルなどの置換フェニル、３−（４−フルオロフェ
ニル）−１−イソプロピルインドール−２−イルなどの
置換インドリル、４−フェニル−２−メチルピリジン−
３−イル、２−イソプロピル−６−フェニル−４−（４
−フルオロフェニル）ピリジン−３−イル、２，５−ジ
イソプロピル−４−（４−フルオロフェニル）ピリジン
−３−イル、２，６−ジイソプロピル−４−（４−フル
オロフェニル）−５−ベンジルオキシメチルピリジン−
３−イルなどの置換ピリジル、６−イソプロピル−２−
フェニル−４−（４−フルオロフェニル）ピリミジン−
５−イル、６−メチル−２−フェニル−４−（４−フル
オロフェニル）ピリミジン−５−イル、２，４−ジメチ
ル−６−（４−フルオロフェニル）ピリミジン−５−イ
ルなどの置換ピリミジル基、３−イソプロピル−１−
（４−フルオロフェニル）−４−オキソキノリン−２−
イル、２−シクロプロピル−４−（４−フルオロフェニ
ル）キノリン−３−イルなどの置換キノリル基、５−
（４−フルオロフェニル）−３−イソプロピル−１−フ
ェニルピラゾール−４−イルなどの置換ピラゾリル基、
３，４−ビス（４−フルオロフェニル）−６−イソプロ
ピルピリダジン−５−イルなどの置換ピリダジル基、４
−イソプロビル−２−フェニル−１−（４−フルオロフ
ェニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イルなどのイミダ
ゾリル基、２−イソプロピル−１−フェニル−４−（４
−フルオロフェニル）ピロール−３−イル、１−イソプ
ロピル−３，４−ビス（４−フルオロフェニル）ピロー
ル−２，５−ジイルなどのピロリル基、４−（４−フル
オロフェニル）−１−メチル−３−フェニルイミダゾリ
ン−２−オン−５−イルなどのイミダゾリン−２−オン
イル基、２，２−ジフェニルエテニル、１−イソプロピ
ル−２，２−ビス（４−フルオロフェニル）エテニル、
１−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−
２，２−（４−フルオロフェニル）エテニルなどの置換
ビニル基などをあげることができる。
【００３１】前記一般式〔IV〕で表わされる光学活性ア
セト酢酸エステルおよびその鏡像体と前記一般式〔Ｖ〕
で表わされるＮ−メトキシアミドとを反応させて前記一
般式〔II〕で表わされる光学活性β，δ−ジケト酸エス
テルおよびその鏡像体を製造するには、公知の方法（特
開平１−165547）を利用することができる。すなわち前
記一般式〔IV〕で表わされる化合物に好ましくは0.9 な
いし1.3 モル量の水素化ナトリウムと0.9 ないし1.3 モ
ルのリチウムジイソプロピルアミドあるいはブチルリチ
ウムを好ましくは−78℃ないし室温の範囲で作用させて
対応するジアニオンを生ぜしめ、これに一般式〔Ｖ〕で
表わされるＮ−メトキシアミドを一般式〔IV〕で表わさ
れる化合物の1/2 ないし２モル量加え、−78℃ないし室
温で反応させる。これらの反応においてエーテル、テト
ラヒドロフラン（THF ）、トルエン、ヘキサメチルリン
酸トリアミド、Ｎ，Ｎ′−ジメチルプロピレン尿素など
の溶媒を適宜混ぜて使用することができる。
【００３２】前記一般式〔II〕で表わされる光学活性
β，δ−ジケト酸エステルおよびその鏡像体を還元して
前記一般式〔Ｉ〕で表わされる光学活性β，δ−シンジ
ヒドロキシ酸エステルおよびその鏡像体を製造するには
一般式R1 2BOR2 で表わされる有機ホウ素化合物共存下水
素化ホウ素ナトリウムを使用することができる。上記有
機ホウ素化合物としてはジエチルメトキシボラン、ジブ
チルメトキシボラン、ジイソブチルメトキシボラン、ジ
エチルエトキシボラン等を使用することができる。反応
はメタノール、エタノール、イソプロピルアルコールな
どのプロトン性溶媒中−100 ℃ないし溶媒の沸点の範囲
で、好ましくは−78℃から室温の範囲で行なうことがで
きる。必要に応じてＴＨＦ、エーテル、ジクロロメタ
ン、トルエン等の反応に関与しない溶媒を使用すること
ができる。上記有機ホウ素化合物の使用量は基質〔II〕
に対し等量ないし５倍モル量、好ましくは 1.0〜2.0 当
量の範囲で好適に使える。水素化ホウ素ナトリウムの使
用量は当量ないし大過剰量の範囲で可能であるが、経済
性の点を考慮して１〜６当量が好ましい。
【００３３】また前記一般式〔Ｉ′〕で表わされる光学
活性β, δ−シンジヒドロキシ酸エナンチオエステル及
びその鏡像体を製造するには、前記一般式〔Ｉ〕で表わ
される光学活性β, δ−シンジヒドロキシ酸エステルお
よびその鏡像体を製造した方法を適用できる。使用する
有機ホウ素化合物としてとくにジメチルブロモボランの
ようなジメチルハロボランやジメチルエトキシボランの
ようなジメチルアルコキシボランを好適に使用すること
ができる。この還元反応は段階的にすすみ、かつ出発原
料である一般式〔II〕で表わされるジケト酸エステルの
δ−カルボニル基はエノール化している（実施例１参
照）ので、前記一般式〔Ｉ〕で表わされる光学活性β，
δ−シンジヒドロキシ酸エステルおよびその鏡像体を生
じる場合には前記一般式〔III 〕で表わされる光学活性
ヒドロキシケト酸エステルおよびその鏡像体を、前記一
般式〔Ｉ′〕で表わされる光学活性β，δ−シンジヒド
ロキシ酸エステルおよびその鏡像体が生じる場合には、
下記一般式〔III ’〕
【００３４】
【化１２】
【００３５】（式中ＲおよびArは前記と同様の意味を表
わす。）で表わされるヒドロキシケト酸エナンチオエス
テルおよびその鏡像体を経由して生じたと考えるのが妥
当である。
【００３６】前記一般式〔Ｉ〕で表わされる光学活性
β，δ−シンジヒドロキシ酸エステルおよびその鏡像体
は、前記一般式〔II〕で表わされる光学活性β，δ−ジ
ケト酸エステルおよびその鏡像体を前記一般式〔III 〕
で表わされる光学活性β−ヒドロキシ−δ−ケト酸エス
テルおよびその鏡像体に還元して、これをさらに還元し
て製造することも可能である。一般式〔II〕で表わされ
る光学活性β，δ−ジケト酸エステルおよびその鏡像体
を前記一般式〔III 〕で表わされる光学活性β−ヒドロ
キシ−δ−ケト酸エステルおよびその鏡像体に還元する
には一般式HAlR3 2で表わされる有機アルミニウム化合物
を使用することができる。式中R3として利用できるもの
はエチル、プロピル、ブチル、イソブチル、オクチル基
である。使用する有機アルミニウム化合物の量は基質
〔II〕に対し1.8ないし10モルの範囲で可能であるが経
済性の点から２−３モルの範囲が好ましい。反応はエー
テル、ＴＨＦ、ベンゼン、トルエン、ヘキサン、ジクロ
ロメタン等の非プロトン性溶媒中−150 ℃ないし溶媒の
沸点の範囲で行なうことができる。反応温度は基質に応
じてかわるが、−100 ℃から室温が好ましい。
【００３７】前記一般式〔III 〕で表わされる光学活性
β−ヒドロキシ−δ−ケト酸エステルおよびその鏡像体
を前記一般式〔Ｉ〕で表わされる光学活性β，δ−シン
ジヒドロキシ酸エステルおよびその鏡像体に還元するに
は、前記一般式〔II〕で表わされる化合物を還元して同
目的物を製造する際に用いた反応剤、条件をそのまま適
用することができる。以下、参考例および実施例により
本発明を詳細に説明する。
【実施例】
【００３８】参考例１
【００３９】
【化１３】
【００４０】金属マグネシウムリボン(9.5ｇ,0.39 mol)
のＴＨＦ(200 ml)懸濁液に１−ブロモナフタレン(46 m
l, 0.335 mol)のＴＨＦ(100 ml)溶液をアルゴン雰囲気
下ゆっくり滴下し、室温で１時間、ＴＨＦ還流温度で１
時間撹拌した。こうして生じた臭化１−ナフチルマグネ
シウムのＴＨＦ溶液を室温に放冷し、ここへ（−）−カ
ンファー(50 g,0.328 mol)のＴＨＦ(200 ml)溶液を加
え、そののち72時間加熱還流した。反応混合物を氷水で
冷却し、飽和塩化アンモニウム水溶液を加えて反応を停
止させた。有機層を濾別し、固体残渣を10％塩酸(100 m
l)で処理し、エーテル抽出した。エーテル抽出層を先に
濾別した有機層と合し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し
た。濾別濃縮して粗生成物（１Ｓ）−２−（１−ナフチ
ル）−１，７，７−トリメチルビシクロ〔２．２．１〕
ヘプタン−２−オール(121 g) を油状物質として得た。
上で得た粗生成物をピリジン(150 ml)にとかし、ここへ
氷冷下に塩化チオニル(12 ml) を速やかに加え、さらに
1.5 時間撹拌した。反応混合物に水(150 ml)を加え、ヘ
キサン抽出した (100 ml×３回）。ヘキサン抽出液は順
次10％塩酸、飽和硫酸銅水溶液、飽和炭酸水素ナトリウ
ム水溶液、さらに飽和食塩水で洗い、無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥し、減圧下に濃縮した。残渣から110 ℃、0.
1Torr で未反応カンファーおよびナフタレンを留去さ
せ、（１Ｓ）−２−（１−ナフチル）−１，７，７−ト
リメチル−２−ビシクロ〔２．２．１〕ヘプテン(57.5
g,収率67％）を得た。
【００４１】上記オレフィンをトルエン(100 ml)にとか
しここへ室温にてボラン−ジメチルスルフィド錯体 (24
g,30 ml,0.316 mol) を加え、５時間加熱還流させたの
ち、一晩室温で撹拌した。反応混合物を０℃に冷却し50
％水酸化ナトリウム水溶液（75 ml)を滴下し、ついでエ
タノール(50 ml) と30％過酸化水素(60 ml) を滴下し
た。反応混合物を室温で１時間撹拌したのち有機層を分
離し、水層をジクロロメタンで抽出した(50 ml×２
回）。抽出液と有機層を一緒にし、無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥し、減圧下に濃縮した。得られた固形残渣をヘ
キサン(150 ml)にとかし、−78℃に放置して（４Ｓ）−
４，７，７−トリメチル−３−エキソ−（１−ナフチ
ル）ビシクロ〔２．２．１〕ヘプタン−２−エンド−オ
ール(14.9 g,収率24％）を灰色がかった固体として得
た。
【００４２】Rf＝0.17（酢酸エチル：ヘキサン＝１：
９） IR(KBr):3600, 3450, 2995, 2900, 1605, 1515, 1455,
1395, 1290, 1155,1060, 1040, 800, 780 cm-1.1 H NMR(CDCl3)：δ 0.52(s,3H), 0.90(s,3H), 1.03(s,
3H),1.10-2.36(m,5H),3.36(d,J=6Hz,1H), 5.00-5.26(b
r,1H),7.30-8.17(m,7H).
【００４３】上記アルコール(13.4 g,48 mmol)のジクロ
ロメタン(30 ml) 溶液をクロロクロム酸ピリジニウム(2
5.8 g,120 mmol) 、酢酸ナトリウム(15.7 g,192 mmol)
、ジクロロメタン(270 ml)の混合物に加え、室温で３
時間撹拌した。セライト(20 g)を加え、不溶物をセライ
ト層(50 g)を通して濾別した。セライト層はエーテル(5
0 ml×２回）でついでアセトン(50 ml）で洗った。濾液
を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下にて濃縮し
た。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル
120 g,酢酸エチル−ヘキサン５：95）で精製して（４
Ｓ）−３−（１−ナフチル）−４，７，７−トリメチル
−２−ビシクロ〔２．２．１〕ヘプタン(12.8g)を固体
として得た。酢酸エチル−ジクロロメタン（５：１）よ
り再結晶して純品(10.8 g,収率81％) を得た。
【００４４】mp 203−205℃ Rf＝0.25（酢酸エチル：ヘキサン＝５：95） [α]D20 −190.31° (c O.44, CHCl3) IR(KBr):3000, 2970, 2895, 1745, 1600, 1495, 1460,
1400, 1380, 1300,1160, 1100, 800, 780 cm-1.1 H NMR(CDCl3)：δ 0.80(s,3H), 0.96(s,3H), 1.13(s,
3H),1.53-2.46(m,5H), 4.13(s,1H), 7.33-8.00(m,7H). MS m/z (相対強度) 278(M+,8), 181(9), 169(13), 168
(100), 165(12),140(16), 137(7), 109(6), 69(5), 55
(8), 53(5), 41(30).
【００４５】上で得たケトン(2.76 g,10 mmol)のＴＨＦ
(5 ml)溶液を水素化リチウムアルミニウム(0.40 g,10.5
mmol)のＴＨＦ(20 ml) 懸濁液へゆっくり加え、１時間
室温で撹拌した。反応混合物を０℃に冷却し、水(0.5 m
l)ついで10％水酸化ナトリウム水溶液(0.5 ml)、さらに
水(2 ml)を加えて反応を停止させ、室温で30分間撹拌し
たのち、不溶物を濾別した。残渣をエーテルついでアセ
トンで洗い、有機層を一緒にして無水硫酸マグネシウム
で乾燥し、濃縮した。得られた粗生成物(2.3 g) をエタ
ノール(8 ml)−水(1.5 ml)から再結晶して（４Ｓ）−３
−エキソ−（１−ナフチル）−４，７，７−トリメチル
ビシクロ〔２．２．１〕ヘプタン−２−エキソ−オール
(1.75 g,収率63％）を得た。
【００４６】mp 151−152℃ Rf＝0.36（酢酸エチル：ヘキサン＝１：９） [α]D20 ＋179.88° (c O.70, CHCl3) IR(KBr):3610, 3540, 2980, 2910, 1605, 1515, 1490,
1460, 1400, 1100,1065, 1045, 800cm-1 1 H NMR(CDCl3)：δ 0.83-2.06(brm,5H), 1.00(s,3H),
1.23(s, 3H),1.40(s,3H), 3.95(d,J=8Hz,1H), 4.48(d,J
=8Hz,1H), 7.36-8.37(br m,7H). MS m/z (相対強度) 280(M+,6),171(13), 170(100), 169
(13), 165(11),142(21), 141(20), 41(14).
【００４７】参考例２
【００４８】
【化１４】
【００４９】アセト酢酸メチル(1.51 g,13.0 mmol)を
（４Ｒ）−４，７，７−トリメチル−３−エキソ−（１
−ナフチル）ビシクロ〔２．２．１〕ヘプタン−２−エ
キソ−オール(1.20 g,4.3 mmol) 、４−ジメチルアミノ
ピリジン(0.24 g,2.0 mmol) とトルエン(20 ml) の混合
物にアルゴン雰囲気下に加え、生じた混合物を36時間加
熱還流させた。反応混合物を０℃に冷却し、飽和塩化ア
ンモニウム水溶液でうすめ、エーテル(100 ml)で抽出し
た。エーテル層を水(30 ml) で２回洗い、無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥した。濃縮して粗生成物2.60 gを得、こ
れをカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチ
ル−ヘキサン１：９）で精製して（４Ｒ）−４，７，７
−トリメチル−３−エキソ−（１−ナフチル）ビシクロ
〔２．２．１〕ヘプタン−２−エキソ−イルアセトアセ
タート(1.54 g,収率98％）を無色油状物質として得た。
【００５０】Rf＝0.24（ヘキサン：酢酸エチル＝10：
１） [α]D20 −132.8° (c O.53, CHCl3)1 H NMR(CDCl3)：δ 1.01(s,3H), 1.25(s,3H), 1.28(s,
6H),1.4-2.1(m,8H), 2.60(s,2H), 4.10(d,J=8.9Hz,1
H),5.61(d,J=8.8Hz,1H), 7.3-8.04(m,7H). IR(neat):2970, 1755, 1725, 1555, 1400, 1245, 1035
cm-1. MS m/z (相対強度)364(M+,trace), 282(12), 171(13),
170(100),169 (13), 168(11), 165(11), (142,35), 141
(23), 139(10), 95(12).
【００５１】実施例１
【００５２】
【化１５】
【００５３】参考例２で得られたアセト酢酸エステル
(1.46 g,4.0mmol) を水素化ナトリウム(0.16 g,油中60
％,4 mmol)のＴＨＦ(25 ml）懸濁液に０℃にて加え、15
分間撹拌した。反応混合物を−15℃に冷却し、ここへブ
チルリチウム (1.60 Mヘキサン溶液，2.5 ml,4.0 mmol)
をゆっくり滴下し、−15℃にて20分間撹拌した。さらに
−78℃に冷却し桂皮酸Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルアミド
(0.76 g,4.0 mmol) のＴＨＦ (1 ml）溶液をゆっくり加
えた。反応混合物を−78℃にて１時間撹拌したのち、室
温で終夜撹拌した。反応液に希塩酸（約1ml）を加えて
反応を終了させ、酢酸エチル（約30ml）で稀釈し、飽和
食塩水（約10 ml)で洗い、無水硫酸マグネシウムで乾燥
させた。濃縮により粗生成物1.89ｇを得、これをカラム
クロマトグラフィー（シリカゲル、ジクロロメタン）で
精製して（Ｅ）−７−フェニル−３，５−ジオキソ−６
−ヘプテン酸（４Ｒ）−４，７，７−トリメチル−３−
エキソ−（１−ナフチル）ビシクロ〔２．２．１〕ヘプ
タン−２−エキソ−イル(0.51 g,収率26％）を得た。
【００５４】Rf＝0.48（ヘキサン：ジクロロメタン＝
１：１） [α]D20 −141.0° (c 1.90, CHCl3)1 H NMR(CDCl3)：δ 1.00(s,3H), 1.21(s,3H), 1.29(s,
3H),1.42〜1.60(m,2H), 1.80〜1.72(m,1H), 1.91〜2.20
(m,2H),2.60(d,J=15.0Hz,1H), 2.66(d,J=15.0Hz,1H),
4.06(d,J=8.5Hz,1H),4.78(s,1H), 5.56(d,J=8.5Hz,1H),
6.24(d,J=16.0Hz,1H),7.73(dd,J=15.5,7.5Hz,1H), 7.4
0〜7.50(m,9H),7.56(dd,J=6.5,1.0Hz,1H), 7.60(d,J=7.
5Hz,1H),7.66(d,J=8.5Hz,1H), 7.77(dd,J=8.0,1.0Hz,1
H),8.02(d,J=8.5Hz,1H), 14.48(brs,1H). IR(CHCl3): 3060, 2950, 1735, 1640, 1590, 1320, 116
0, 1120, 1020,985cm-1. MS m/z (相対強度)494(M+,3), 263(5), 247(6), 215(1
9), 179(13),173(49), 171(16), 170(100), 165(23), 1
52(9), 142(12), 141(39),131(48), 121(12), 115(20),
103(32), 93(23), 84(22),69(26),67(14), 55(25), 51
(15), 47(13), 43(31). 以上のデータよりジケトエステルは次の式のようにエノ
ール化していることがわかった。
【００５５】
【化１６】
【００５６】実施例２
【００５７】
【化１７】
【００５８】実施例１で得られた光学活性ジケト酸エス
テル(66 mg,0.134 mmol)をＴＨＦ(1ml)とメタノール(0.
25 ml) からなる混合溶媒にとかし、ここへアルゴン雰
囲気下−78℃にてジエチルメトキシボラン(15 mg,0.15
mmol) を加えた。反応混合物を一度室温に戻し10分間撹
拌したのち再び−78℃に冷却し、ここへ水素化ホウ素ナ
トリウム(26 mg,0.67 mmol) を加え、同温度で３時間撹
拌した。室温にもどして一晩撹拌したのち酢酸(3ml)を
加えて反応を終結させた。反応混合物は酢酸エチル (約
10 ml)で稀釈し、炭酸水素ナトリウム５％水溶液（約10
ml)で洗い、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。有機層
を減圧下に濃縮し、得られた粗生成物にメタノール(30
ml) を加え、減圧下に留去した。この操作を10回繰返
し、有機ホウ素化合物を分解・留去した。得られた粗生
成物(51 mg) を薄層クロマトグラフィー（シリカゲル、
酢酸エチル−ヘキサン３：７）で精製して（３Ｓ，５
Ｒ）−７−フェニル−３，５−ジヒドロキシ−６−ヘプ
テン酸（４Ｒ）−４，７，７−トリメチル−３−エキソ
−（１−ナフチル）ビシクロ〔２．２．１〕ヘプタン−
２−エキソ−イル(37 mg, 収率57％）を得た。HPLC（シ
リカゲル60）分析により4.5：１の異性体混合物である
ことがわかった。主成分は分取液体クロマトグラフィー
で分離した。
【００５９】Rf＝0.27（ヘキサン：酢酸エチル＝２：
１） IR(CHCl3):3550, 2950, 1730, 1600,1395, 1250, 1180,
1085, 1015,965, 785 cm-1.1 H NMR(CDCl3)：δ 1.01(s,3H), 1.26(s,3H), 1.33(s,
3H),0.84-2.18(brm,11H), 3.07-3.13(m,1H), 4.08(d,J=
8.8Hz,1H),4.13-4.18(m,1H), 5.53(s,J=8.8Hz,1H), 6.0
0(dd,J=6.18,15.9Hz,1H),6.51(d,J=15.9Hz,1H), 7.21-
7.52(m,8H), 7.66(d,J=7.4Hz,1H),7.73(d,J=8.2Hz,1H),
7.84(d,J=8.2Hz,1H), 8.05(d,J=8.5Hz,1H). MS m/z (相対強度) 498(M+,weak), 480(weak), 463(wea
k), 264(19),263(79), 262(13), 235(34), 207(32), 20
1(21), 170(100),155(39),141(84), 131(42), 115(33),
104(16), 95(19), 91(33),71(28), 55(24), 43(27).
【００６０】参考例３
【００６１】
【化１８】
【００６２】実施例２で得られたジヒドロキシ酸エステ
ル(18 mg,0.036 mmol)のメタノール(0.5 ml)溶液へ１Ｍ
水酸化ナトリウム水溶液（60μl,0.06 mmol)を加え、室
温で36時間撹拌した。水で稀釈し、中性成分をエーテル
抽出して除いたあと、水層を５Ｍ塩酸で酸性にし、エー
テル抽出した(10 ml×３) 。エーテル層を飽和食塩水で
洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下に濃
縮してカルボン酸(8 mg)を得た。これをトルエン(2 ml)
にとかしアルゴン雰囲気下９時間加熱還流した。トルエ
ンを減圧下に留去し、残渣を薄層クロマトグラフィーで
精製して（３Ｓ，５Ｒ）−３，５−ジヒドロキシ−７−
フェニル−６−ヘプテン酸１，５−ラクトン(6.1 mg,収
率76％）を得た。HPLC（キラルセルOA、ヘキサン：イソ
プロピルアルコール＝９：１）により94％eeであること
がわかった。
【００６３】Rf＝0.24（ジクロロメタン−アセトン９：
１） [α]D20 −11.33°(c 0.41,CHCl3)1 H NMR(CDCl3)：δ 1.94-2.01(m,1H), 2.09-2.15(m,1
H),2.65-2.71(m,1H), 2.81(dd,J=5.0,17.8Hz,1H),4.45
(quint,J=3.9Hz,1H), 5.37(dddd,J=1.1,3.5,6.0,11.0H
z,1H),6.21(dd,J=6.0,15.9Hz,1H), 6.71(dd,J=0.9,15.9
Hz,1H),7.24-7.45(m,5H). MS m/z (相対強度) 218(M+,15), 200(13), 172(10), 13
1(21), 130(20),129(24), 114(21), 104(100), 91(40),
77(21), 68(34), 51(15),43(32). IR(KBr):3440, 3080, 3050, 2975, 2940, 1725, 1600,
1500, 1425, 1395,1375, 1245, 1165, 1075, 1035, 98
0, 755, 695 cm-1.
【００６４】実施例３
【００６５】
【化１９】
【００６６】実施例１で得られたβ，δ−ジケト酸エス
テル(33 mg,0.067 mmol)をＴＨＦ(1ml)にとかし、ここ
へ−78℃にてアルゴン雰囲気下水素化ジイソブチルアル
ミニウム(DIBAL) (0.97Ｍトルエン溶液，0.153 ml,0.1
48 mmol)を加え、−78℃にて４時間撹拌した。反応混合
物に１Ｍ塩酸を加え、反応停止と同時に加水分解をおこ
ない、酢酸エチル(50 ml）で抽出した。有機層を炭酸水
素ナトリウム５％水溶液で洗い、無水硫酸マグネシウム
で乾燥し、濃縮した。粗生成物(34 mg) を薄層クロマト
グラフィー（シリカゲル、酢酸エチル：ヘキサン＝４：
６）で精製して（３Ｓ，６Ｅ）−３−ヒドロキシ−５−
オキソ−７−フェニル−６−ヘプタン酸（４Ｒ）−４，
７，７−トリメチル−３−エキソ−（１−ナフチル）ビ
シクロ〔２．２．１〕ヘプタン−２−エキソ−イル (28
mg,収率85％）を得た。HPLC（シリカゲル60，ヘキサン
−エタノール80：１）分析によると異性体比は95.3：4.
7であった。
【００６７】Rf＝0.49（ヘキサン：酢酸エチル＝２：
１） [α]D20 −99.17°(c 1.45,CHCl3)1 H NMR(CDCl3)：δ 1.00(s,3H), 1.25(s,3H), 1.35(s,
3H),1.54-2.17(m,10H), 3.54-3.61(m,1H), 4.09(d,J=8.
7Hz,1H),5.56(d,J=8.7Hz,1H), 6.53(J=16Hz,1H), 7.37-
7.6(m,13H). IR(CHCl3):3580, 2950, 2925, 1725,1680, 1650, 1605,
1390, 1120,1090,780 cm-1. MS m/z (相対強度) 496(M +,1), 478(2), 350(8), 262
(12), 240(26),199(17), 179(10), 171(14), 170(100),
169(10), 165(16), 146(17),145(12),141(28), 131(5
3), 103(27), 77(19), 71(14), 55(10),43(28).
【００６８】実施例４
【化２０】
【００６９】実施例３で得られたβ−ヒドロキシ−δ−
ケト酸エステル(15 mg,0.03 mmol)のＴＨＦ(0.5 ml)−
メタノール(0.1 ml)混合溶液に、アルゴン雰囲気下−78
℃にてジエチルメトキシボラン(4.3μl, 0.031 mmol)を
加え、生じた混合物を室温15分間撹拌した。−78℃に再
び冷却し、ここへ水素化ホウ素ナトリウム(3.8 mg,0.10
mmol)を加え、−78℃にて７時間、室温にて８時間撹拌
した。反応を酢酸(1 ml)で停止させ、酢酸エチルで稀釈
し、５％炭酸水素ナトリウム水溶液でついで飽和食塩水
で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮して
粗生成物16 mgを得た。薄層クロマトグラフィーで精製
して（３Ｓ，５Ｒ，６Ｅ）−７−フェニル−３，５−ジ
ヒドロキシ−６−ヘプテン酸（４Ｒ) −４，７，７−ト
リメチル−３−エキソ−（１−ナフチル）ビシクロ
〔２．２．１〕ヘプタン−２−エキソ−イル(12 mg, 収
率80％）を得た。HPLC分析（シリカゲル60，ヘキサン：
エタノール＝40：１）によると単一生成物であった。ス
ペクトルデータは実施例２の主成分と一致した。 Rf＝0.28（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１） [α]D20 −86.5°（c 0.55, CHCl3)
【００７０】参考例４
【化２１】
【００７１】参考例１で得た（４Ｓ）−４，７，７−ト
リメチル−３−エキソ−（１−ナフチル）ビシクロ
〔２. ２. １〕ヘプタン−２−エキソ−オールから参考
例２の処法に従って（４Ｓ）−４，７，７−トリメチル
−３−エキソ−（１−ナフチル）ビシクロ〔２．２．
１〕ヘプタン−２−エキソ−オールを収率81％で得た。 Rf＝0.25（ヘキサン−酢酸エチル10：１） [α]D20 ＋130.55° (c 0.80, CHCl3) 他のスペクトルデータは参考例２のものと一致した。
【００７２】実施例５
【００７３】
【化２２】
【００７４】参考例４で得た光学活性アセト酢酸エステ
ルを実施例１と全く同様に反応させ、７−フェニル−
３，５−ジオキソ−６−ヘプテン酸（４Ｓ）−４，７，
７−トリメチル−３−エキソ−（１−ナフチル）ビシク
ロ〔２．２．１〕ヘプタン−２−エキソ−イルを収率26
％で得た。 Rf＝0.47（ヘキサン−ジクロロメタン１：１） [α]D20 ＋102.35°(c 0.68, CHCl3) 他のスペクトルデータは実施例１のものと完全に一致し
た。
【００７５】実施例６
【００７６】
【化２３】
【００７７】実施例５で得た光学活性β，δ−ジケト酸
エステル(25 mg,0.05 mmol) のＴＨＦ(1 ml)溶液にアル
ゴン雰囲気下−78°にてDIBAL(0.97Ｍトルエン溶液, 0.
113ml,0.11 mmol) を加え、−78℃にて４時間撹拌し
た。実施例３と同様の後処理、精製により（３Ｒ）−３
−ヒドロキシ−５−オキソ−７−フェニル−６−ヘプテ
ン酸（４Ｓ）−４，７，７−トリメチル−３−エキソ−
（１−ナフチル）ビシクロ〔２，２，１〕ヘプタン−２
−エキソ−イル(17.6 mg, 収率70％）を得た。 Rf＝0.49（ヘキサン−酢酸エチル２：１） [α]D20 ＋103.7°（c 0.96, CHCl3) HPLC分析（シリカゲル60）により、ジアステレオマー比
は＞95：５であった。他のスペクトルデータは実施例３
で得たものと一致した。
【００７８】実施例７
【００７９】
【化２４】
【００８０】実施例６で得た光学活性β−ヒドロキシ−
δ−ジケト酸エステル(10 mg,0.02mmol）をＴＨＦ(1 m
l)とメタノール(0.1 ml)にとかし、ここへアルゴン雰囲
気下−78°にてジエチルメトキシボラン（４μl,0.03 m
mol)を加え、生じた混合物を室温に戻して15分間撹拌し
た。反応混合物を再び−78℃に冷却し、ここへ水素化ホ
ウ素ナトリウム（4 mg, 0.11 mmol)を加え、−78℃にて
３時間次いで室温にて10時間撹拌した。後処理・精製に
より（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシ−７−フェ
ニル−６−ヘプテン酸（４Ｓ）−４，７，７−トリメチ
ル−３−エキソ−（１−ナフチル）ビシクロ〔２．２.
１〕ヘプタン−２−エキソ−イル (7.8mg, 収率78％）
を得た。HPLC（シリカゲル60）で分析して単一であっ
た。 Rf＝0.29（ヘキサン−酢酸エチル２：１） [α]D20 ＋84.54°（c 0.44, CHCl3) 他のスペクトルデータは実施例４のものと同一であっ
た。
【００８１】参考例５
【００８２】
【化２５】
【００８３】実施例７で得た光学活性β，δ−シンジヒ
ドロキシ酸エステル(8 mg,0.016 mmol）のメタノール(2
ml)溶液に１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（60μl,0.06 m
mol)を加え、室温にて51時間撹拌した。参考例３と同様
の後処理、精製によって（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒ
ドロキシ−７−フェニル−６−ヘプテン酸１，５−ラク
トン(2 mg,収率56％）を得た。 Rf＝0.24（ジクロロメタン−アセトン10：１） [α]D20 ＋10.66°（c 0.15, CHCl3) HPLC（キラルセルOA, ヘキサン−イソプロピルアルコー
ル９：１）で分析して、ジアステレオマー比約99：１、
鏡像体過剰率97％以上であった。スペクトルデータは参
考例３で得たものと完全に一致した。
【００８４】参考例６
【００８５】
【化２６】
【００８６】アルゴン雰囲気下、水素化ナトリウム（油
中60％含量、42 mg,1.04 mmol)をヘキサンで洗浄し、こ
こへトリエチルホスホノアセタート(EtO)2P(O)CH2COOEt
(0.224 g, 0.198ml, 1.00 mmol)のＴＨＦ(2.0 ml)溶液
を０℃にて加えた。混合物を30分間撹拌し、ここへ３−
メチル−２−｛ビス（４−フルオロフェニル）メチリデ
ン｝ブタナール（Tetrahedron Lett., 29, 929(1988)
に従って調製したもの、0.286 g,1.0 mmol) のＴＨＦ(1
ml)溶液を加え、室温で終夜撹拌した。反応混合物を水
(25 ml) で稀釈し、ヘキサン(30 ml×３回) で抽出し
た。有機層は水で洗い(30 ml×２回) 、飽和食塩水で洗
ったのち無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下に濃
縮し、得られた粗生成物を薄層クロマトグラフィー（シ
リカゲル，酢酸エチル：ヘキサン＝１：９）で精製して
（Ｅ）−５−メチル−４−｛ビス（４−フルオロフェニ
ル）メチリデン｝−２−ヘキセン酸エチル(0.28 g,収率
79％）を得た。
【００８７】mp 66−67℃ Rf＝0.49（酢酸エチル：ヘキサン＝１：10） IR(KBr) ：3075, 3050, 3005, 1715, 1620, 1505, 137
0, 1305, 1230,1195, 1160, 1100, 1090, 1005, 875, 8
55, 840, 780, 585, 565 cm-1.1 H NMR(CDCl3)：δ 1.28(d,J=7.5Hz,6H), 1.37(t,J=8.
0Hz,3H),3.07-3.50(m,1H), 4.58(q,J=8.0Hz,2H), 6.63
(d,J=18.0Hz,1H),7.36-8.03(m,8H),8.08(d,J=18.0Hz,1
H). MS m/z (相対強度) 356(M+,35), 283(17), 282(27), 26
8(15), 267(61),256(13), 252(17), 251(19), 208(16),
241(84), 240(10), 239(13),238(15), 227(14), 221(1
6), 220(13), 203(29), 201(20), 153(21),133(15), 12
5(16), 123(26), 109(42), 43(100).
【００８８】上で得たエステル(2.38 g, 6.7 mmol)のト
ルエン(8 ml)溶液をアルゴン雰囲気下粉末水酸化ナトリ
ウム(0.34 g, 8.5 mmol)に加え、60℃にて５時間撹拌し
た。反応混合物を１Ｍ塩酸(10 ml) で中和し、酢酸エチ
ルで抽出した(25 ml×３回)。有機層を水洗し、飽和食
塩水で洗って無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に
濃縮した。残渣をヘキサン−酢酸エチル（４：１）から
再結晶して（Ｅ）−５−メチル−４−｛ビス（４−フル
オロフェニル）メチリデン｝−２−ヘキセン酸（1.70
g, 収率78％）を得た。
【００８９】mp 225−230℃ Rf＝0.52（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１） IR(KBr) ：3350, 2400, 3025, 1690, 1615, 1515, 143
0, 1320, 1225,1165, 1100, 1080, 1005, 965, 860, 85
0, 595, 580 cm-1.1 H NMR(CDCl3)：δ 1.20(d,J=7.5Hz,6H), 2.73-3.20
(m,1H),6.03(d,J=16.5Hz,1H), 6.73-7.36(m,8H),7.45
(d,J=16.5Hz,1H).
【００９０】MS m/z (相対強度) 329(M+＋1,15), 328(M
+,68), 313(34), 285(23),268(20), 267(82), 256(43),
253(18), 252(27), 251(30), 242(19),241(98), 239(2
3), 238(27), 227(21), 221(25), 220(21), 214(13),20
3(48), 201(42), 183(17), 175(20), 147(20), 146(1
9), 133(31),125(27), 123(46), 109(74), 45(17), 43
(100).
【００９１】上で得たカルボン酸(1.70 g, 5.2 mmol)を
ベンゼン(15 ml) にとかし、直前に蒸留した塩化オギザ
リル（1.27 g,0.87 ml,10.0 mmol) をアルゴン雰囲気下
に加え、60℃にて２時間加熱撹拌した。溶媒と過剰の塩
化オギザリルを20 Torr, 60℃にて留去し、残渣をジク
ロロメタン(25 ml)にとかした。ここへＮ, Ｏ−ジメト
キシヒドロキシルアミン塩酸塩(0.52 g, 5.34 mmol) と
ピリジン(0.85 g,0.86ml,10.7 mmol)を加え、室温で終
夜撹拌した。反応混合物はエーテル(100 ml)で稀釈し、
飽和塩化アンモニウムで洗い (100 ml×２回) 、無水硫
酸マグネシウムで乾燥した。減圧下に濃縮して得た粗生
成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル，酢酸エ
チル：ヘキサン＝３：７）で精製して（Ｅ）−５−メチ
ル−４−｛ビス（４−フルオロフェニル）メチリデン｝
−２−ヘキセン酸Ｎ−メチル−Ｎ−メトキシアミド（1.
62 g, 収率82％）を得た。
【００９２】mp 109−110℃ Rf＝0.48（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１） IR(KBr) ：3200, 3005, 2960, 1660, 1610, 1515, 142
0, 1390, 1235,1170, 1105, 1070, 1005, 865, 850, 81
0, 590, 575 cm-1.1 H NMR(CDCl3)：δ 1.21(d,J=7.5Hz,6H), 2.65-3.20
(m,1H),3.20(s,3H), 3.51(s,3H), 6.48(d,J=16.5Hz,1
H), 6.77-7.33(m,8H),7.39(d,J=16.5Hz,1H). MS m/z (相対強度) 371(M+,11), 312(22), 311(100), 2
69(14), 215(22),203(14), 197(14), 149(16), 137(1
8), 123(26), 109(57), 55(16),43(48).
【００９３】実施例８
【００９４】
【化２７】
【００９５】水素化ナトリウム（油中60％含量，104 m
g, 2.5 mmol) をヘキサンで洗い、これをアルゴン雰囲
気下ＴＨＦ(2 ml)に懸濁させた。ここへ参考例２で得た
アセト酢酸エステル(0.91 g, 2.5 mmol)のＴＨＦ(2 ml)
溶液を０℃にて加え、同温度で0.5時間撹拌した 。反応
混合物を−10℃に冷却し、ここへブチルリチウム(1.52
Ｍヘキサン溶液, 1.62 ml, 2.5 mmol)を滴下し、次いで
−10℃にて0.5時間撹拌した。こうして得 たジアニオン
に参考例６で得たアミド(0.93 g,2.5 mmol)のＴＨＦ(2
ml)溶液を加え、−10℃にて２時間、室温にて終夜撹拌
した。反応混合物を０℃に冷却し、１Ｍ塩酸(6 ml)を加
えて反応を停止させ、酢酸エチル(50 ml) で稀釈し、５
Ｍ炭酸水素ナトリウム水溶液(3 ml)で洗い、さらに飽和
食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾
燥し、減圧下に濃縮した。粗生成物(1.91 g)をカラムク
ロマトグラフィーで精製して（Ｅ）−９−メチル−８−
｛ビス（４−フルオロフェニル）メチリデン｝−３，５
−ジオキソ−６−デセン酸（４Ｒ）−４，７，７−トリ
メチル−３−エキソ−（１−ナフチル）ビシクロ〔２．
２．１〕ヘプタン−２−エキソ−イル（0.66 g, 収率38
％）と回収したアセト酢酸エステル(0.38 g,42％）を得
た。消費原料基準で目的物の収率は67％。
【００９６】Rf＝0.27（ヘキサン：ジクロロメタン＝
１：１） [α]D20 −116.23°(c 0.85, CHCl3) IR(KBr) ：3060, 2980, 2900, 1735, 1605, 1505, 139
5, 1320, 1225,1160,1095, 1015, 835, 785 cm-1.1 H NMR(CDCl3)：δ 0.76-2.13(m,11H), 1.00(s,3H),
1.33(s,3H),1.37(s,3H), 2.53(s,2H), 2.84-3.24(m,1
H), 4.08(d,J=9Hz,1H),4.75(s,1H), 5.57(d,J=9Hz,1H),
5.92(d,J=16.5Hz,1H),6.73-8.10(m,16H). MS m/z (相対強度) 674(M+,2), 412(4), 394(13), 263
(14), 207(11) ,203(14), 171(14), 170(100), 169(1
4), 165(13), 142(20), 141(26),111(28), 109(12), 69
(27), 43(22).
【００９７】実施例９
【００９８】
【化２８】
【００９９】実施例８で得たβ，δ−ジケト酸エステル
(67 mg, 0.1 mmol) のＴＨＦ(1 ml)−メタノール(0.25
ml) 溶液に−78℃にてジエチルメトキシボラン(11 mg,
15μl, 0.11 mmol) を加え、生じた混合物を一度室温で
10分間撹拌したのち再び−78℃に冷却し、ここへ水素化
ホウ素ナトリウム(19 mg,0.5 mmol)を加え、３時間撹拌
したのち徐々に室温まで昇温させ終夜撹拌した。反応混
合物に酢酸(2 ml)を加え10分間撹拌して反応を停止さ
せ、さらに水(10 ml) で稀釈し、酢酸エチル(20ml×２
回) で抽出した。有機層を５Ｍ炭酸水素ナトリウム水溶
液、ついで飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウム
で乾燥したのち減圧下に濃縮した。得られた粗生成物に
メタノールを加えてこれを加熱しながらメタノールを留
去する操作を６回繰返し、ホウ素によるキレートを加水
分解し、残渣を薄層クロマトグラフィー（シリカゲル，
酢酸エチル−ヘキサン３：７）で精製して（６Ｅ，３
Ｓ，５Ｒ）３，５−ジヒドロキシ−９−メチル−８−ビ
ス−（４−フルオロフェニル）メチリデン）−６−デセ
ン酸（４Ｒ）−４，７，７−トリメチル−３−エキソ−
（１−ナフチル）ビシクロ〔２. ２. １〕ヘプタン−２
−エキソ−イル（56 mg,収率83％）を得た。
【０１００】Rf＝0.39（ヘキサン：酢酸エチル＝２：
１） [α]D20 −93.32°(c 5.00, CHCl3) IR(CHCl3)：3575, 2960, 2875, 1725, 1600, 1500, 146
5, 1400, 1175,1090 , 1010, 1000, 835 cm-1.1 H NMR(CDCl3)：δ 0.79-0.98(m,2H), 1.00(s,3H), 1.
05(d,J=5.8Hz,3H),1.07(d,J=5.8Hz,3H), 1.26(s,3H),
1.32(s,3H), 1.45-1.54(m,1H),1.56(br s,1H,OH), 1.59
-1.63(m,2H), 1.72-1.85(m,2H),1.92-2.00(m,2H), 2.77
-2.85(m,1H), 2.94-2.99(m,1H),3.82-3.86(m,1H), 4.08
(d,J=8.8Hz,1H), 5.38(dd,J=6.35,16.2Hz,1H),5.51(d,J
=8.8Hz,1H), 6.04(dd,J=1.1,16.2Hz,1H), 6.86(m,8H),
7.38-8.05(m,7H). MS m/z (相対強度) 679(M+,trace), 269(13), 264(22),
263(100),207(44),170(22), 141(39), 109(20).
【０１０１】参考例７
【０１０２】
【化２９】
【０１０３】実施例９で得たβ，δ−シンジヒドロキシ
酸エステル(49 mg, 0.07 mmol)をメタノール(1 ml)と１
Ｍ水酸化ナトリウム(0.15 ml, 0.15 mmol)と混ぜ室温で
61時間撹拌した。反応混合物を水(10 ml) で稀釈しエー
テル抽出(10 ml×２回) して、中性成分を除き、水層を
冷１Ｍ塩酸(0.5ml)で中和してエーテル抽出(10 ml×３
回) した。エーテル層は飽和食塩水で洗い、無水硫酸マ
グネシウムで乾燥したのち減圧下に濃縮した。得られた
粗カルボン酸を直ちに乾燥トルエン(3 ml)にとかしアル
ゴン雰囲気下 110℃にて５時間加熱還流させた。トルエ
ン溶媒を減圧下に留去し、残渣を薄層クロマトグラフィ
ー（シリカゲル，酢酸エチル：ヘキサン＝３：７）で精
製して（６Ｅ，３Ｓ，５Ｒ）３，５−ジヒドロキシ−９
−メチル−８−ビス−（４−フルオロフェニル）メチリ
デン−６−デセン酸１，５−ラクトン（18 mg,収率63
％）を得た。 Rf＝0.63（ジクロロメタン：アセトン＝10：１） [α]D20 −91.03°(c 0.36, CHCl3) この化合物はHPLC（キラルセルAD（カラム),ヘキサン−
２−プロパノール40：１）によりトランス体とシス体と
が83：17、トランス体の光学異性体過剰率は66％eeであ
った。
【０１０４】IR(CHCl3)：3650, 2940, 2875, 1735, 160
5, 1505, 1405, 1365, 1260,1235, 1160, 1130, 1095,
1060, 1040, 970, 835, 800 cm-1.1 H NMR(CDCl3)：δ 1.09(d,J=5.4Hz,3H), 1.11(d,J=5.
4Hz,3H),1.46-1.65(m,1H), 1.75-1.81(m,1H), 2.54-2.6
1(m,1H),2.70(dd,J=5.0,17.7Hz,1H), 2.82-2.91(m,1H),
4.22-4.26(m,1H),5.01-5.06(m,1H), 5.55(dd,J=6.8,1
6.2Hz,1H),6.23(dd,J=1.2,16.2Hz,1H), 6.91-7.09(m,8
H).
【０１０５】実施例１０
【０１０６】
【化３０】
【０１０７】水素化ナトリウム（油中60％含量, 41 mg,
1.01 mmol) をヘキサンで洗浄しアルゴン雰囲気下ＴＨ
Ｆ(5 ml)に懸濁させた。ここへ参考例４で得たアセト酢
酸エステル(0.36 g, 1.0 mmol)のＴＨＦ(2 ml)溶液を加
え、0.5 時間撹拌した。反応混合物を−10℃に冷却し、
ここへブチルリチウム (1.52Ｍヘキサン溶液，0.65 ml,
1.0 mmol)を加えた。−10℃にて 0.5時間撹拌したのち
参考例６で得たＮ−メチル−Ｎ−メトキシアミド(0.37
g, 1.0 mmol)のＴＨＦ(1 ml)溶液を加え、−10℃で２時
間、室温で終夜撹拌した。反応混合物を０℃に冷やし１
Ｍ塩酸(0.5 ml)を加えて反応を停止させ、酢酸エチル
（25 ml)で稀釈したのち水洗(20 ml×２回)ついで飽和
食塩水で洗い、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧
下に濃縮して粗生成物(0.64 g)を得、これを薄層クロマ
トグラフィー（シリカゲル，ジクロロメタン）で精製し
て（６Ｅ，３, ５−ジオキソ−９−メチル−８−ビス
（４−フルオロフェニル）メチリデン−６−デセン酸
（４Ｓ）−４，７，７−トリメチル−３−エキソ（１−
ナフチル）ビシクロ〔２．２．１〕ヘプタン−２−エキ
ソ−イル(0.26 g, 収率38％）と回収原料アセト酢酸エ
ステル(0.18 g)を得た。消費したアセト酢酸エステル基
準の目的物の収率は75％であった。
【０１０８】Rf＝0.28（ヘキサン：ジクロロメタン＝
１：１） [α]D20 ＋112.45°(c 1.05, CHCl3) IR(KBr)：3070, 2975, 2900, 1735, 1605, 1505, 1440,
1320, 1225,1160, 1095, 1020, 840, 785 cm-1.1 H NMR(CDCl3)：δ 0.80-2.13(brm,11H), 1.00(s,3H),
1.33(s,3H),1.36(s,3H), 2.83-3.23(m,1H), 4.07(d,1
H,J=9Hz), 4.73(s,1H),5.55(d,J=19.5Hz,1H),5.90(d,J=
16.5Hz,1H), 6.80-8.10(m,16H).
【０１０９】実施例１１
【０１１０】
【化３１】
【０１１１】実施例10で得たβ，δ−ジケト酸エステル
(0.100g,0.15 mmol)をＴＨＦ(1 ml)−メタノール(0.2m
l)にとかし、ここへアルゴン雰囲気下−78℃にてジエチ
ルメトキシボラン(16 mg,22 μl,0.16 ml)を加え、一度
室温で10分間撹拌したのち再び−78℃に冷却した。水素
化ホウ素ナトリウム(19mg, 0.5 mmol)を加え、−78℃に
て３時間ついで室温にて終夜撹拌した。反応混合物に酢
酸(2 ml)を加え10分間撹拌したのち水（10 ml)でうす
め、酢酸エチルで抽出した(20 ml×２回) 。有機層を５
Ｍ炭酸水素ナトリウム水溶液ついで、飽和食塩水で洗
い、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下に濃縮
し、残渣にメタノールを加えて加水分解とメタノールの
留去を約５回繰返してホウ素キレートを切断し、残渣を
薄層クロマトグラフィー（シリカゲル，酢酸エチル−ヘ
キサン３：７）で精製して（６Ｅ，３Ｒ，５Ｓ）３，５
−ジヒドロキシ−９−メチル−８−ビス（４−フルオロ
フェニル）メチリデン−６−デセン酸（４Ｓ）−４，
７，７−トリメチル−３−エキソ（１−ナフチル）ビシ
クロ〔２．２．１〕ヘプタン−２−エキソ−イル(76 m
g,収率79％）を得た。
【０１１２】Rf＝0.38（ヘキサン：酢酸エチル＝２：
１） [α]D20 ＋84.32°(c 1.25, CHCl3) IR(CHCl3)：3575, 2970, 2875, 1725, 1600, 1505, 146
0, 1400, 1155,1095 , 1015, 1000, 835 cm-1.1 H NMR(CDCl3)：δ 0.79-0.98(m,2H), 1.01(s,3H), 1.
05(d,J=5.8Hz,3H),1.07(d,J=5.8Hz,3H), 1.26(s,3H),
1.32(s,3H), 1.45-1.54(m,1H),1.57-1.61(m,4H), 1.72-
1.85(m,2H), 1.92-2.00(m,2H),2.77-2.85(m,1H), 2.95-
2.99(m,1H), 3.82-3.86(m,1H),4.08(d,J=8.8Hz,1H), 5.
38(dd,J=6.4,16.2Hz,1H), 5.51(d,J=8.8Hz,1H),6.04(d
d,J=1.1,16.2Hz,1H), 6.86(m,8H), 7.38-8.05(m,7H). MS m/z (相対強度) 678(M+,trace), 269(14), 264(22),
263(100),207(52), 193(12), 179(15), 170(35), 165
(12),155(14), 141(57),109(27), 95(14), 69(15),43(4
1).
【０１１３】参考例８
【０１１４】
【化３２】
【０１１５】実施例11で得たβ，δ−シンジヒドロキシ
酸エステル(55 mg,0.081 mmol)をメタノール(2 ml)と１
Ｍ水酸化ナトリウム水溶液(0.16 ml,0.16 mmol) ととも
に室温にて29時間撹拌した。反応混合物を水(5 ml)で稀
釈しエーテル抽出 (5 ml×２回) して中性成分を除き、
水層を１Ｍ塩酸(1 ml)で中和してエーテル抽出した(15
ml×３回) 。エーテル層は飽和食塩水であらい、無水硫
酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に濃縮した。得られた
粗カルボン酸をトルエン(3 ml)にとかし、アルゴン雰囲
気下 110℃にて５時間加熱した。反応混合物を減圧下に
濃縮して粗生成物を薄層クロマトグラフィー（シリカゲ
ル，酢酸エチル−ヘキサン３：７）で精製して（６Ｅ，
３Ｒ，５Ｓ）３，５−ジヒドロキシ−９−メチル−８−
ビス（４−フルオロフェニル）メチリデン−６−デセン
酸１，５−ラクトン(21mg, 収率65％）を得た。これは
トランス−シス79：21の混合物であるが、薄層クロマト
グラフィー（ジクロロメタン：アセトン＝４：１）で精
製してトランス体の純品を得た。HPLC分析により64％ee
であった。
【０１１６】Rf＝0.36（ジクロロメタン：アセトン＝1
0：１） [α]D20 ＋113.4°(c 0.67, CHCl3) IR(CHCl3)：3625, 2950, 2925, 1725, 1600, 1500, 140
0, 1360, 1230,1155, 1090, 1060, 1035, 970, 835 cm
-1.1 H NMR(CDCl3)：δ 1.09(d,J=5.4Hz,3H), 1.11(d,J=5.
4Hz,3H),1.46-1.65(m,1H), 1.75-1.81(m,1H), 2.54-2.6
1(m,1H),2.70(dd,J=5.0,1.77Hz,1H), 2.82-2.91(m,1H),
4.22-4.26(m,1H),5.01-5.06(m,1H), 5.55(dd,J=6.8,1
6.2Hz,1H),6.23(dd,J=1.2,16.2Hz,1H), 6.91-7.09(m,8
H).
【０１１７】実施例１２
【０１１８】
【化３３】
【０１１９】実施例１と同様に、参考例２で得られたア
セト酢酸エステル(1.09 g,3.0 mmol) のＴＨＦ(5 ml)溶
液を水素化ナトリウム（132 mg, 油中含量60％,3.3 mmo
l)のＴＨＦ(15 ml) 懸濁液と反応させ、さらにブチルリ
チウムヘキサン溶液(1.55 Ｍ,2.0 ml,3.1 mmol) と反応
させてジアニオンを形成し、ここへ（Ｅ）−３−（４−
メチルフェニル）プロペン酸Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル
アミド(0.62 g,3.0 mmol) を反応させて（Ｅ）−７−
（４−メチルフェニル）−３, ５−ジオキソ−６−ヘプ
テン酸（４Ｒ）−４，７, ７−トリメチル−３−エキソ
−（１−ナフチル）ビシクロ〔２．２．１〕ヘプタン−
２−エキソ−イル（0.49 g, 収率32％) と回収アセト酢
酸エステル(0.53 g)を得た。目的物の消費原料基準の収
率は62％。
【０１２０】Rf＝0.17（ヘキサン：ジクロロメタン＝
１：１） [α]D20 −145.36°(c 0.63, CHCl3) IR(CHCl3)：2925, 2850, 1720, 1625, 1570, 1500, 147
5, 1425, 1325,1245 , 1150, 1115, 1075, 1005, 960,
800 cm-1.1 H NMR(CDCl3)：δ 0.80-2.1(br m,5H), 1.00(s,3H),
1.22(s,3H),1.30(s,3H), 2.40(s,3H), 2.63(s,2H), 4.0
8(d,J=9Hz,1H), 4.80(s,1H),5.58(d,J=9Hz,1H), 6.22
(d,J=15Hz,1H), 7.13-8.13(m,12H). MS m/z (相対強度) 508(M+,7), 398(2), 280(4), 262(1
1), 229(44),187(62), 170(100), 169(13), 165(12), 1
45(45), 142(13), 141(27),115(15), 41(13).
【０１２１】実施例１３
【０１２２】
【化３４】
【０１２３】実施例12で得たβ，δ−ジケト酸エステル
(0.173 g,0.34 mmol) のＴＨＦ(1.5ml)溶液に−78℃に
て水素化ジイソブチルアルミニウムのトルエン溶液(1.0
2Ｍ溶液,0.70 ml,0.72 mmol) を加え、４時間反応させ
たのち実施例３と同様の後処理をし、薄層クロマトグラ
フィー（シリカゲル，酢酸エチル−ヘキサン１：４）で
精製して（３Ｓ，６Ｅ）−３−ヒドロキシ−５−オキソ
−７−（４−メチルフェニル）−６−ヘプテン酸（４
Ｒ）−４，７，７−トリメチル−３−エキソ−（１−ナ
フチル）ビシクロ〔２．２．１〕ヘプタン−２−エキソ
−イル（0.135g,収率78％）を得た。
【０１２４】Rf＝0.36（ヘキサン：酢酸エチル＝３：
１） [α]D20 −108.90°(c 1.50, CHCl3) HPLC分析（Si60，ヘキサン：エタノール＝80：１）によ
るとジアステレオマー比は95.5：4.5で図示した構造の
ものが主生成物として得られた。
【０１２５】IR(CHCl3) ：3560, 2940, 2860, 1720, 16
70, 1640, 1595, 1560, 1500,1480, 1455, 1435, 1385,
1320, 1255, 1175, 1080, 1010, 970,790 cm-1.1 H NMR(CDCl3)：δ 1.80-2.23(m,10H), 1.00(s,3H),
1.23(s,3H),1.33(s,3H), 2.40(s,3H), 3.40-3.76(m,1
H), 4.10(d,J=9Hz,1H),5.57(d,J=9Hz,1H), 6.50(d,J=1
5.75Hz,1H), 7.16-8.13(m,12H). MS m/z (相対強度) 510(M+,1), 492(1), 262(14), 240
(26), 231(19),213(22), 179(10), 171(13), 170(100),
169(11), 165(15), 145(92),141(29), 117(17), 115(2
0), 91(13), 71(13), 43(21).
【０１２６】実施例１４
【０１２７】
【化３５】
【０１２８】実施例13で得たβ−ヒドロキシ−δ−ジケ
ト酸エステル(49 mg, 0.10 mmol)のＴＨＦ(1 ml)、メタ
ノール(0.2 ml)溶液をジエチルメトキシボラン (13μl,
9.6mg,0.10 mmol) および水素化ホウ素ナトリウム(8 m
g,0.21 mmol)と実施例４のごとく反応させ、後処理、薄
層クロマトグラフィー（シリカゲル，酢酸エチル：ヘキ
サン＝３：７）精製により（３Ｓ, ５Ｒ，６Ｅ）−７−
（４−メチルフェニル）−３，５−ジヒドロキシ−６−
ヘプテン酸（４Ｒ）−４，７，７−トリメチル−３−エ
キソ−（１−ナフチル）ビシクロ〔２．２．１〕ヘプタ
ン−２−エキソ−イル（40 mg,収率81％）を得た。
【０１２９】Rf＝0.31（ヘキサン：酢酸エチル＝２：
１） [α]D20 −87.0°(c 3.00, CHCl3) HPLC分析（Si60，ヘキサン：エタノール＝40：１）分析
によると単一ジアステレオマーであることがわかった。
【０１３０】IR(CHCl3) ：3550, 3460, 2940, 2860, 17
20, 1595, 1505, 1480, 1390,1250, 1175, 1150, 1080,
1010, 960, 845, 790, 780 cm-1.1 H NMR(CDCl3)：δ 1.01(s,3H), 1.08-1.22(m,2H), 1.
27(s,3H),1.33(s,3H),1.45-1.53(m,1H), 1.57-1.68(m,3
H), 1.73-1.84(m,2H),1.88-2.01(m,3H), 2.33(s,3H),
3.07-3.13(m,1H), 4.09(d,J=8.8Hz,1H),4.12-4.16(m,1
H), 5.53(d,J=8.8Hz,1H), 5.95(dd,J=6.3,15.9Hz,1H),
6.47(d,J=15.9Hz,1H), 7.12(d,J=8.0Hz,2H), 7.24(d,J=
8.0Hz,2H),7.41-7.53(m,3H), 7.65(d,J=7.4Hz,1H),7.73
(d,J=8.2Hz,1H), 7.87(dd,J=1.2,8.0Hz,1H), 8.05(d,J=
8.5Hz,1H). MS m/z (相対強度) 512(M+,1), 264(16), 263(68), 262
(16), 249(31),231(23), 215(17), 207(41), 197(16),
193(13), 181(14), 179(22),173(14), 171(16), 170(10
0), 169(28), 167(14), 165(23), 155(35),145(43), 14
2(16), 141(73), 131(24), 129(35), 128(15), 124(1
4),109(23), 105(37), 95(20), 91(17), 71(20), 69(1
7), 55(17),43(22), 41(32).
【０１３１】参考例９
【０１３２】
【化３６】
【０１３３】参考例３の処法と同様に、実施例14で得た
β，δ−ジヒドロキシ酸エステル（30 mg,0.06 mmol)を
メタノール(2 ml)−１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液(0.15
ml)で室温45時間かけて加水分解し、後処理して得られ
たカルボン酸をトルエン(3 ml)にとかし 110℃、５時間
かけてラクトン化させ、薄層クロマトグラフィーで精製
して（３Ｓ，５Ｒ，６Ｅ) −７−（４−メチルフェニ
ル）−３，５−ジヒドロキシ−６−ヘプテン酸１，５−
ラクトン(8.2 mg,収率60％) を得た。HPLC（キラルセル
OAおよびキラルセルAD（カラム))分析によると92％eeで
あった。
【０１３４】Rf＝0.32（ジクロロメタン：アセトン＝1
0：１） [α]D20 −5.69°(c 0.65, CHCl3) mp 126−127℃ IR(KBr)：3400, 2925, 2850, 1695, 1515, 1380, 1315,
1245, 1165,1065, 1035, 975, 875, 800 cm-1.1 H NMR(CDCl3)：δ 1.93-2.00(m,1H), 2.08-2.15(m,1
H), 2.34(s,3H),2.64-2.70(m,1H), 2.80(dd,J=5.0,17.7
Hz,1H), 4.42-4.46(m,1H),5.33-5.38(m,1H), 6.15(dd,J
=6.5,15.9Hz,1H), 6.67(d,J=15.9Hz,1H),7.13(d,J=8.0H
z,2H),7.28(d,J=8.0Hz,2H). MS m/z (相対強度) 232(M+,19), 214(6), 145(17), 144
(14), 131(18),129(40), 128(20), 119(17), 118(100),
117(19), 115(17), 105(43),91(21), 44(22), 43(38).
【０１３５】実施例１５
【０１３６】
【化３７】
【０１３７】実施例１で得られた光学活性ジケト酸エス
テル(100 mg,0.20 mmol)をＴＨＦ(2.0 ml)とメタノール
(0.5 ml)からなる混合溶媒にとかし、ここへアルゴン雰
囲気下−78℃にてジメチルブロモボラン (25μl, 0.22
mmol) を加えた。室温で15分間かくはんしたのち、−78
℃に冷やし水素化ホウ素ナトリウム(38 mg,1.0 mmol)を
加えた。−78℃で４時間かくはんしたのちゆっくり室温
にもどし８時間かくはんした。酢酸(0.5 ml)を加えて反
応を停止させ、反応混合物をエーテルで希釈し、炭酸水
素ナトリウム５％水溶液（約20 ml)で洗い、無水硫酸マ
グネシウムで乾燥した。有機層を減圧下に濃縮し、得ら
れた粗生成物にメタノール(10 ml) を加え、減圧下に留
去した。この操作を10回くり返し、有機ホウ素化合物を
分解・留去した。得られた粗生成物をカラムクロマトグ
ラフィー（シリカゲル, ヘキサン：酢酸エチル＝４：
１）で精製して（３Ｒ，５Ｓ）−７−フェニル−３，５
−ジヒドロキシ−６−ヘプテン酸（４Ｒ）−４，７，７
−トリメチル−３−エキソ−（１−ナフチル）ビシクロ
〔２．２．１〕ヘプタン２−エキソ−イル (95 mg,収率
95％) を得た。
【０１３８】Rf＝0.27（ヘキサン：酢酸エチル＝２：
１） IR(CHCl3): 3550, 2950, 1730, 1600, 1400, 1210, 109
5 cm-1.1 H NMR(CDCl3)：δ 1.01(s,3H),1.26(s,3H), 1.33(s,
3H),1.03〜1.98(br m,11H), 2.26〜2.57(m,1H), 3.05〜
3.45(m,1H),4.07〜4.27(m,2H), 5.56(d,J=9.0Hz,1H),
6.01(dd,J=6.0,16Hz,1H),6.50(d,J=16Hz,1H), 7.21〜7.
53(m,8H), 7.64(d,J=7.0Hz,1H),7.73(d,J=8.0Hz), 7.73
(d,J=8.0Hz,1H), 7.83(d,J=8.0Hz,1H),8.04(d,J=8.0Hz,
1H). MS m/z: 498(M+,3), 480(M+−H2O), 463(M+−2H2O,5),
263(79), 170(100),141(84). [α]D20 −109.1(c=1.03, CHCl3)
【０１３９】実施例１６
【０１４０】
【化３８】
【０１４１】実施例15と同一の方法でジメチルブロモボ
ランに換えてジメチルエトキシボラン (34μl, 0.22 mm
ol) を用いて反応を行い同一の生成物(90 mg, 収率90
％) を得た。 [α]D20 −109.1(c=1.01, CHCl3) これ以外のスペクトルデータは実施例15と同一であっ
た。
【０１４２】参考例１０
【０１４３】
【化３９】
【０１４４】実施例15で得たジヒドロキシ酸エステル(8
0 mg, 0.16 mmol)を参考例３と同様に処理し、（３Ｒ，
５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシ−７−フェニル−６−ヘ
プテン酸１，５−ラクトン(15 mg, 収率43％) を得た。
HPLC (キラルセル0A, ヘキサン：イソプロピルアルコー
ル＝９：１）によりシス−トランス24：76, トランス体
の光学純度は42％eeであることがわかった。 [α]D20＋
2.66(c=0.30,CHCl3),これ以外のスペクトルデータは参
考例３の生成物と同一であった。

Claims (4)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 一般式 【化１】 で表わされる光学活性β，δ−ジケト酸エステルおよび
    その鏡像体（式中、Ｒは芳香族基、複素芳香族基または
    置換ビニル基を表わし、Arは縮合芳香族基を表わ
    す。）。
  2. 【請求項２】 一般式 【化２】 で表わされる光学活性β−ヒドロキシ−δ−ケト酸エス
    テルおよびその鏡像体（式中、Ｒは芳香族基、複素芳香
    族基または置換ビニル基を表わし、Arは縮合芳香族基を
    表わす。）。
  3. 【請求項３】 一般式 【化３】 で表わされる光学活性β，δ−シンジヒドロキシ酸エス
    テルおよびその鏡像体（式中、Ｒは芳香族基、複素芳香
    族基または置換ビニル基を表わし、Arは縮合芳香族基を
    表わす。）。
  4. 【請求項４】 一般式 【化４】 で表わされる光学活性β，δ−シンジヒドロキシ酸エナ
    ンチオエステルおよびその鏡像体（式中、Ｒは芳香族
    基、複素芳香族基または置換ビニル基を表わし、Arは縮
    合芳香族基を表わす。）。
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