BRPI1008709B1 - Dispersão sólida, formulação, composição e comprimido compreendendo {3-[5-(4-clorofenil)-1h-pirrol[2,3-b]piridina-3-carbonil]-2,4-diflúor-fenil}-amida do ácido propano-1-sulfônico - Google Patents

Dispersão sólida, formulação, composição e comprimido compreendendo {3-[5-(4-clorofenil)-1h-pirrol[2,3-b]piridina-3-carbonil]-2,4-diflúor-fenil}-amida do ácido propano-1-sulfônico Download PDF

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Dipen Desai
Ralph Diodone
Zenaida Go
Prabha N.Ibrahim
Raman Mahadevan Iyer
Hansjuergen Mair
Harpreet K.Sandhu
Navnit Hargovindas Shah
Gary Conard Visor
Nicole Wyttenbach
Stephan Lauper
Johannes Pudewell
Frank Wierschem
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F.Hoffmann-La Roche Ag
Plexxikon, Inc
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Abstract

COMPOSIÇÕES E USOS DAS MESMAS. A invenção refere-se a dispersões sólidas, complexos moleculares sólidos, sais e polimorfos cristalinos envolvendo {3-[5-(4-cloro-fenil)-lH-pirrol[2,3-b]piridina-3-carbonil]-2,4-diflúor-fenil}-amida do ácido propano-1- sulfônico.

Description

[0001] São descritas composições que incluem compostos, tais como compostos biologicamente ativos, e métodos para a fabricação de tais composições.
ANTECEDENTES DA INVENÇÃO
[0002] O Pedido de Patente PCT WO 2007/002325 descreve {3-[5- (4-cloro-fenil)-1H-pirrol[2,3-b]piridina-3-carbonil]-2,4-diflúor-fenil}-amida do ácido propano-1-sulfônico (vide, por exemplo, página 80 e fórmula correspondente na página 82).
SUMÁRIO DA INVENÇÃO
[0003] As presentes invenções proporcionam composições que incluem ou refere-se m ao Composto I. "Composto I", como usado aqui, significa {3-[5-(4-cloro-fenil)-1H-pirrol[2,3-b]piridina-3-carbonil]-2,4- diflúor-fenil}-amida do ácido propano-1-sulfônico (o composto tem sido também denominado usando-se a nomenclatura "{3-[5-(4-clorofenil)- 1 H-pirrol[2,3-b]piridina-3-carbonil]-2,4-diflúor-fenil}-amida do ácido propano-1-sulfônico"), sais de tal composto (inclusive sais farmaceuticamente aceitáveis), conjugados de tal composto, derivados de tal composto, formas de tal composto, e profármacos de tal composto. A estrutura de {3-[5-(4-cloro-fenil)-1H-pirrol[2,3-b]piridina-3- carbonil]-2,4-diflúor-fenil}-amida do ácido propano-1-sulfônico é mostrada abaixo.
Figure img0001
{3-[5-(4-cloro-fenil)-1 H-pirrol[2,3-b]piridina-3-carbonil]-2,4- diflúor-fenil}-amida do ácido propano-1-sulfônico
[0004] Como usado aqui, o termo "dispersão sólida" significa qualquer composição sólida tendo pelo menos dois componentes. Em certas modalidades, uma dispersão sólida conforme descrita aqui inclui um ingrediente ativo (por exemplo, o Composto I), preferivelmente disperso dentre pelo menos outro componente, por exemplo, um polímero. Em certas modalidades, uma dispersão sólida conforme descrita aqui é uma dispersão farmacêutica que inclui pelo menos um ingrediente farmacêutica ou biologicamente ativo (por exemplo, o Composto I). Em algumas modalidades, uma dispersão sólida inclui o Composto I disperso molecularmente com um polímero. Preferivelmente, a dispersão sólida existe como um sistema monofásico. Uma dispersão sólida especialmente preferida, de acordo com a presente invenção, é um pó volumoso microprecipitado (MBP) que compreende o Composto I.
[0005] O termo "molecularmente disperso", como usado aqui, refere-se à distribuição aleatória de um composto (por exemplo, o Composto I) com um polímero. Em certas modalidades, o composto está presente no polímero em um estado final de subdivisão. Vide, por exemplo, M G, Vachon et al., J Microencapsulation, 14 281-301 (1997) e Vandelli et al,. J Microencapsulation, 10- 55-65 (1993). Em algumas modalidades, um composto (por exemplo, o Composto I) pode ser disperso dentro de uma matriz formada pelo polímero em seu estado sólido de modo que o composto fique imobilizado em sua forma amorfa. Se um composto está molecularmente disperso em um polímero pode ser evidenciado em uma variedade de formas, por exemplo, pelo complexo molecular sólido resultante que tem temperatura de transição vítrea única.
[0006] O termo "complexo molecular sólido", como usado aqui, significa uma dispersão sólida que inclui o Composto I molecularmente disperso dentro de uma matriz polimérica.
[0007] O termo "imobilizar", conforme usado aqui com referência à imobilização do composto ativo na matriz polimérica, significa que moléculas do composto interagem com moléculas do polímero de tal modo que as moléculas do composto são mantidas na matriz mencionada acima e impedidas de nucleação de cristal devido à carência de mobilidade. Em algumas modalidades, o polímero pode impedir a ligação de hidrogênio intermolecular ou forças de dispersão fracas entre duas ou mais moléculas de fármaco do Composto I. Vide, por exemplo, Matsumoro e Zografi, Pharmaceutical Research, Vol. 16. No 11, pp. 1722-1728, 1999.
[0008] Por conseguinte, em um primeiro aspecto, é proporcionada uma dispersão sólida que inclui o Composto I e um polímero. É também proporcionado um complexo molecular sólido que inclui o Composto I e um polímero. O polímero pode ser um polímero não iônico ou um polímero iônico. Em certas modalidades, o polímero é selecionado do grupo que consiste em acetato succinato de hidroxipropilmetil celulose, hidroxipropilmetil celulose, copolímeros de ácido metacrílico, e similares, bem como misturas de quaisquer dois ou mais destes. Em algumas modalidades, a razão da quantidade em peso do Composto I dentro da dispersão sólida ou do complexo molecular sólido para a quantidade em peso do polímero iônico aí é de cerca de 1:9 a cerca de 5:5. Em uma modalidade preferida da invenção, a razão da quantidade em peso do Composto I dentro da dispersão sólida ou do complexo molecular sólido para a quantidade em peso do polímero iônico aí é de cerca de 2:8 a cerca de 4:6. Em várias modalidades, a razão do Composto I para o polímero na dispersão sólida não é 1:1; por exemplo, a razão pode ser de cerca de 2:8; ou cerca de 3:7; ou cerca de 4:6. Em uma modalidade preferida, a razão da quantidade em peso do Composto I dentro da dispersão sólida ou do complexo molecular sólido para a quantidade em peso do polímero iônico aí é de cerca de 3:7. Em certas modalidades preferidas, o Composto I pode estar presente na dispersão sólida em uma quantidade de cerca de 0,1% a cerca de 80%, em peso, da dispersão sólida; ou em uma quantidade de cerca de 10% a cerca de 70% em peso, da dispersão sólida; ou em uma quantidade de cerca de 20% a cerca de 60%, em peso, da dispersão sólida; ou em uma quantidade de cerca de 20% a cerca de 40% em peso, da dispersão sólida; ou em uma quantidade de cerca de 30% em peso, da dispersão sólida. Em certas modalidades das dispersões sólidas, o polímero pode estar presente na dispersão sólida em uma quantidade de não menos que cerca de 20% em peso, da dispersão sólida; ou em uma quantidade de cerca de 20% a cerca de 95% em peso da dispersão sólida; ou em uma quantidade de cerca de 20% a cerca de 70% em peso da dispersão sólida.
[0009] Em certas modalidades preferidas, o Composto I é estável na dispersão sólida (ou complexo molecular sólido) por pelo menos 2 meses, a 25°C; ou por pelo menos 6 meses a 25°C; ou por pelo menos 12 meses a 25°C; ou por pelo menos 15 meses a 25°C; ou por pelo menos 18 meses a 25°C; ou por pelo menos 24 meses a 25°C; ou por pelo menos 2 meses a 40°C e 75% de umidade relativa; ou por pelo menos 4 meses a 40°C e 75% de umidade relativa; ou por pelo menos 5 meses a 40°C e 75% de umidade relativa; ou por pelo menos 6 meses a 40°C e 75% de umidade relativa. Em certas modalidades preferidas, o Composto I é imobilizado de modo que ele está primariamente na forma amorfa dentro da dispersão sólida ou do complexo molecular sólido por pelo menos três semanas de armazenagem a 40°C e 75% de umidade relativa; ou por pelo menos um mês de armazenagem a 40°C e 75% de umidade relativa; ou por pelo menos dois meses de armazenagem a 40°C e 75% de umidade relativa; ou por pelo menos três meses de armazenagem a 40°C e 75% de umidade relativa; ou por pelo menos quatro meses de armazenagem a 40°C e 75% de umidade relativa; ou por pelo menos cinco meses de armazenagem a 40°C e 75% de umidade relativa; ou por pelo menos seis meses de armazenagem a 40°C e 75% e umidade relativa.
[00010] Em algumas modalidades, o Composto I está presente no complexo como um sal de tosilato; ou como um sal de mesilato. O complexo pode incluir ainda um veículo farmaceuticamente aceitável.
[00011] Como usado aqui, o termo "primariamente na forma amorfa"significa que mais que 50%; ou mais que 55%; ou mais que 60%; ou mais que 65%; ou mais que 70%; ou mais que 75%; ou mais que 80%; ou mais que 85%; ou mais que 90%; ou mais que 95% do composto presente em uma composição está na forma amorfa.
[00012] Como usado aqui, o termo "cerca de", usado no contexto de medições quantitativas, significa a quantidade indicada ± 10%. Por exemplo, "cerca de 2:8" significaria 1,8-2,2 : 7,2-8,8.
[00013] Como usado aqui no contexto de um composto farmacêutica ou biologicamente ativo (por exemplo, o Composto I), o termo "estável" refere-se à habilidade do composto de reter sua atividade ou de reter certas propriedades físicas ou químicas sob certas condições especificadas. Em algumas modalidades, um composto ativo é "estável" se a atividade no final do período especificado é pelo menos 50%; ou pelo menos 60%; ou pelo menos 70%; ou pelo menos 75%; ou pelo menos 80%; ou pelo menos 85%; ou pelo menos 90%; ou pelo menos 95%; ou pelo menos 98% da atividade do composto no início do período especificado. Em algumas modalidades, um composto na forma amorfa é estável se pelo menos 50%; ou pelo menos 60%; ou pelo menos 70%; ou pelo menos 75%; ou pelo menos 80%; ou pelo menos 85%; ou pelo menos 90%; ou pelo menos 95%; ou pelo menos 98% do composto permanecem na forma amorfa no final do período especificado. Em outras modalidades, um composto amorfo é estável se ele não forma quaisquer picos cristalinos detectáveis em perfis de XRD de pó, durante o período indicado.
[00014] O termo "copolímeros de ácido metacrílico", como usado aqui, inclui copolímeros de ácido metacrílico, copolímero de ácido metacrílico - metacrilato, copolímero de ácido metacrílico - acrilato de etila, copolímeros de metacrilato de amónio, copolímero de metacrilato de aminoalquila e similares. Em certas modalidades, o "copolímero de ácido metacrílico" pode ser EUDRAGIT® L 100 e EUDRAGIT® L 12,5 (também referido como, ou em conformidade com: "Copolímero de Ácido Metacrílico, Tipo A"; "Copolímero de Ácido Metacrílico - Metacrilato de Metila (1:1)"; "Copolímero L de Ácido Metacrílico"; "DMF 1242" ou "PR-MF 6918"); EUDRAGIT® S 100 e EUDRAGIT® S 12,5 (também referido como, ou em conformidade com: "Copolímero de Ácido Metacrílico, Tipo B"; "Copolímero de Ácido Metacrílico - Metacrilato de Etila (1:2)"; "Copolímero D de Ácido Metacrílico"; "DMF 1242" ou "PR-MF 6918"); EUDRAGIT® L 100-55 (também referido como, ou em conformidade com:"Copolímero de Ácido Metacrílico, Tipo C"; "Copolímero de Ácido Metacrílico - Acrilato de Etila (1:1) Tipo A"; "Copolímero LD de Ácido Metacrílico Seco"; ou "DMF 2584"); EUDRAGIT® L 30 D-55 (também referido como, ou em conformidade com: "Dispersão de Copolímero de Ácido Metacrílico"; "Copolímero de Ácido Metacrílico - Acetato de Etila (1:1) Dispersão 30 Porcento"; "Copolímero LD de Ácido Metacrílico"; JPE DMF 2584; PR-MF 8216); EUDRAGIT® FS 30 D (também referido como DMF 13941 ou DMF 2006-176); EUDRAGIT® RL 100 (também referido como, ou em conformidade com: "Copolímero de Metacrilato de Amónio Tipo A; "Copolímero de Metacrilato de Amónio (Tipo A);""Copolímero RS de Metacrilato de Amónio"; "DMF 1242" ou "PR-MF 6918"); EUDRAGIT® RL PO (também referido como, ou em conformidade com: "Copolímero de Metacrilato de Amónio, Tipo A"; "Copolimero de Metacrilato de Amónio (Tipo A)"; "Copolimero RS de Metacrilato de Aminoalquila"; ""DMF 1242"); EUDRAGIT® RL 12,5 (também referido como, ou em conformidade com: "Copolimero de Metacrilato de Alquila Tipo A"; "Copolimero de Metacrilato de Amónio (Tipo A);""DMF 1242" ou "PR- MF 6918"); EUDRAGIT® L 100-55 (também referido como, ou em conformidade com : "Copolimero de Ácido Metacrílico, Tipo C"; "Copolimero de Ácido Metacrílico - Acrilato de Etila 1: 1) Tipo A"; "Copolimero LD de Ácido Metacrílico Seco"; "DMF 2584"); EUDRAGIT® L 30 D-55 (também referido como, ou em conformidade com:"Dispersão de Copolimero NF de Ácido Metacrílico"" Dispersão a 30 porcento de Copolimero de Ácido Metacrílico - Acrilato de Metila - (1 : 1);""Copolimero LD de Ácido Metacrílico"; "DMF 2584" ou "PR-MF 8216"); EUDRAGIT® FS 30 D (também referido como, ou em conformidade com: "DMF 13941" ou "DMF 2006-176"); EUDRAGIT® RL 100 (também referido como, ou em conformidade com:"Copolímero de Metacrilato de Amónio, Tipo A;""Copolimero de Metacrilato de Amónio (Tipo A)"; "Copolimero RS de Metacrilato de Aminoalquila;""DMF 1242;" ou "PR- MF 6918"); EUDRAGIT® RL PO (também referido como, ou em conformidade com: "Copolimero de Metacrilato de Amónio. Tipo A;""Copolimero de Metacrilato de Amónio ( Tipo A);""Copolimero RS de Metacrilato de Aminoaquila"; ou "DMF 1242"); EUDRAGIT® RL 12,5 (também referido como, ou em conformidade com: "Copolimero de Metacrilato de Amónio, Tipo A;""Copolimero de Metacrilato de Amónio (Tipo A:""DMF 1242" ou "PR-MF 6918"); EUDRAGIT® RL 30 D (também referido como, ou em conformidade com: "Dispersão de Copolimero de Metacrilato de Amónio, Tipo A"; "Copolimero de Metacrilato de Amónio (Tipe A);" ou "DMF 1242"); EUDRAGIT® RS 100 (também referido como, ou em conformidade com: "Copolimero de Metacrilato de Amónio, Tipo B;"NF "Copolimero de Metacrilato de Amónio (Tipo B);""Copolímero RS de Metacrilato de Aminoalquila;""DMF 1242" ou "PR-MF 6918"); EUDRAGIT* RS PO (também referido como, ou em conformidade com:"Copolímero de Metacrilato de Amónio, Tipo D;""Copolímero de Metacrilato de Amónio (Tipo B);""Copolímeros RS de Metacrilato de Aminoalquila" ou "DMF 1242"); EUDRAGIT® RS 12,5 (também referido como, ou em conformidade com: "Copolímero de Metacrilato de Amónio, Tipo B;" polímero NF em conformidade com: "Copolímero de Metacrilato de Amónio (Tipo);""DMF 1242" ou "PR-MF 6918"); EUDRAGIT* RS 30 D (também referido como, ou em conformidade com: "Dispersão de Copolímero de Metacrilato de Amónio, Tipo B;" polímero NF em conformidade com "Copolímero de Metacrilato de Amónio (Tipo B);" ou "DMF 1242"); EUDRAGIT* E 100 (também referido como, ou em conformidade com: "Copolímero de Amino Metacrilato"; NF "Copolímero de Metacrilato Butilado Báscio"; "Copolímero E de Metacrilato de Aminoalquila"; "DMF 1242" ou "PR-MF 6918"); EUDRAGIT® E PO (também referido como, ou em conformidade com: "Copolímero E de Metacrilato Butilado Básico;""Copolímero E de Metacrilato de Aminoalquila"; "Copolímero de Amino Metacrilato;""DMF 1242"); EUDRAGIT® E 12,5 (também referido como, ou em conformidade com: "Copolímero de Amino Metacrilato"; "Copolímero de Metacrilato Butilado Básico"; "DMF 1242" ou "PR-MF 6918"); EUDRAGIT* NE 30 D (também referido como, ou em conformidade com: "Dispersão de Copolímero de Acrilato de Etila e Metacrilato de Metila"; "Dispersão de Poliacrilato 30 Porcento;" ("Poli(acrilato de etila-metacrilato de metila)-Dispersão a 30%"); "Dispersão de Acrilato de Etila-Metacrilato de Etila"; "DMF 2822" ou "PR-MF 6918"); EUDRAGIT® NE 40 D (também referido como, ou em conformidade com: DMF 2822); EUDRAGIT® NM 30 D (também referido como "Dispersão a 30% porcento de Poliacrilato;""(Poli(acrilato de etila-metacrilato de metila)- Dispersão a 30 %);" ou "DMF 2822"; PLASTOID® B (também referido como, ou em conformidade com:: "DMF 12102"),, ou similares.
[00015] Em um segundo aspecto, são proporcionados métodos para fabricação de dispersões sólidas ou complexos moleculares sólidos conforme descritos aqui. O método pode envolver o uso do Composto I na forma de um sal de tosilato ou de mesilato.
[00016] Em um terceiro aspecto, é proporcionado uma Forma 1 de polimorfo cristalino do Composto I. Em certas modalidades, a Forma 1 de polimorfo cristalino do Composto I exibe um padrão de difração de raios X de pó tendo locais de picos característicos de aproximadamente 4,7, 9,4, 11,0, 12,5 e 15,4° 20; ou tendo locais de picos característicos de aproximadamente 4,7, 9,4, 10,0, 11,0, 12,5, 14,2, 15,4, 18,6, e 22,2° 20; ou tendo locais de picos característicos de aproximadamente 4,7, 9,4, 10,0, 11,0, 12,5, 14,2, 15,4, 16,1, 18,6, 19,0, 22,2 e 26,8° 20. Em certas modalidades, a Forma 1 de polimorfo cristalino do Composto I exibe um padrão de difração de raios X de pó substancialmente o mesmo que o padrão de difração de raios X de pó da figura 1. São proporcionados também métodos para preparar dispersões sólidas e complexos moleculares sólidos conforme descritos aqui, em que a dispersão sólida ou complexo molecular sólido e preparado a partir do Composto I na forma da Forma 1 de polimorfo cristalino.
[00017] Em um quarto aspecto, é proporcionada uma Forma 2 de polimorfo cristalino do Composto I. Em certas modalidades, a Forma 2 de polimorfo cristalino do Composto I exibe um padrão de difração de raios X de pó tendo locais de picos característicos de aproximadamente 8,8, 9,2, 13,5, 19,1 e 24,4o 20; ou tendo locais de picos característicos de aproximadamente 6,7, 8,8, 9,2, 13,5, 15,0, 17,7, 19,1,19,7, 21,4 e 24,4o 20; ou tendo locais de picos característicos de aproximadamente 6,7, 8,8, 9,2, 13,5, 14,1, 14,5, 15,0, 16,2, 17,0, 17,7, 19,1, 19,7, 21,4, 22,2, 24,1, 24,4, e 28,1o 20. Em certas modalidades, a Forma 2 de polimorfo cristalino do Composto I exibe um padrão de difração de raios X de pó substancialmente a mesma que o padrão de difração de Raios X de pó da figura 2. São também proporcionados métodos para preparar dispersões sólidas e complexos moleculares sólidos conforme descritos aqui, em que a dispersão sólida ou o complexo sólido é preparado a partir do Composto I na forma de Forma 2 de polimorfo cristalino.
[00018] Todos os átomos dentro do composto descrito aqui têm por objetivo incluir qualquer isótopo destes, a menos que claramente indicado de outra forma. É para ser entendido que, para qualquer átomo dado, os isótopos podem estar presentes essencialmente em razões, de acordo com sua ocorrência natural, ou um ou mais átomos particulares podem ser intensificados com respeito a um ou mais isótopos usando métodos sintéticos conhecidos daquele versado na técnica. Assim, o hidrogênio inclui 1H, 2H, 3H; carbono inclui, por exemplo, 11C, 12C, 13C, 14C; oxigênio inclui, por exemplo, 160, 170, 180; nitrogênio inclui, por exemplo, 13N, 14N, 15N; enxofre inclui, por exemplo, 32S, 33S, 34S, 35S, 36S, 37S, 38S; flúor inclui, por exemplo, 17F, 18F, 19F; cloro inclui, por exemplo, 35CI, 36CI, 37CI, 39CI; e similares.
[00019] Conforme usado aqui, o termo "forma sólida" refere-se a uma preparação sólida (por exemplo, uma preparação que não é nem gás nem líquido) de um composto farmaceuticamente ativo que é adequado para administração a um paciente animal pretendido para propósitos terapêuticos. A forma sólida inclui qualquer complexo, tal como um sal, cocristal ou um complexo amorfo, bem como qualquer polimorfo do composto. A forma sólida pode ser substancialmente cristalina, semicristalina ou substancialmente amorfa. A forma sólida pode ser administrada diretamente ou usada na preparação de uma composição adequada tendo propriedades farmacêuticas. Por exemplo, a forma sólida pode ser usada em uma formulação que compreende pelo menos um veículo ou excipiente farmaceuticamente aceitável.
[00020] Como usado aqui, o termo material "substancialmente cristalino" engloba material que tem mais que cerca de 90% de cristalinidade; e material "cristalino" engloba material que tem mais que cerca de 98% de cristalinidade.
[00021] Como usado aqui, o termo material "substancialmente amorfo"engloba material que não tem mais que cerca de 10% de cristalinidade; e material "amorfo"engloba material que não tem mais que 2% de cristalinidade.
[00022] Como usado aqui, o termo material "semicristalino" engloba material que tem mais que 10% de cristalinidade, mas não mais que 90% de cristalinidade; preferivelmente material "semicristalino" engloba material que tem mais que 20% de cristalinidade, mas não mais que 80% de cristalinidade. Em um aspecto da presente invenção, uma mistura de formas sólidas de um composto pode ser preparada, por exemplo, uma mistura de formas sólidas amorfas e cristalinas, por exemplo, para proporcionar uma forma sólida "semicristalina". Tal forma sólida "semicristalina" pode ser preparada por métodos conhecidos da técnica, por exemplo, misturando-se uma forma sólida amorfa com uma forma sólida cristalina na razão desejada; Em alguns casos, um composto misturado com ácido ou base forma um complexo amorfo; um sólido semicristalino pode ser preparado empregando-se uma quantidade de componente do composto em excesso estequiométrico do composto e ácido ou base no complexo amorfo, resultando, assim, em uma quantidade do complexo amorfo que é baseado na sua estequiometria, com composto em excesso na forma cristalina. A quantidade do composto em excesso usado na preparação do complexo pode ser ajustada para proporcionar a razão desejada de composto amorfo para composto cristalino na mistura resultante das formas sólidas. Por exemplo, se o complexo amorfo de ácido ou base e o composto têm estequiometria de 1:1, a preparação do dito complexo com uma razão molar de 2:2 do composto para ácido ou base resultará em uma forma sólida de 50% complexo amorfo e 50% de composto cristalino. Tal mistura de formas sólidas pode ser benéfica como produto de fármaco, por exemplo, proporcionando um componente amorfo com propriedades biofarmacêuticas aperfeiçoadas juntamente com o componente cristalino. O componente amorfo estaria mais prontamente disponível ao passo que o componente cristalino teria uma biodisponibilidade retardada. Tal mistura pode proporcionar tanto exposição rápida como prolongada ao composto ativo.
[00023] Como usado aqui, o termo "complexo"refere-se a uma combinação de um composto farmaceuticamente ativo e uma espécie molecular adicional que forma ou produz uma espécie química nova, em forma sólida. Em alguns casos, o complexo pode ser um sal, ou seja, quando a espécie molecular adicional proporciona um contraíon de ácido/base para um grupo de ácido/base do composto resultando em um interação de ácido:base que forma um sal típico. Embora tais formas de sais sejam, tipicamente, substancialmente cristalinas, elas podem ser também formas parcialmente cristalinas, substancialmente amorfas, ou amorfas. Em alguns casos, a espécie molecular adicional, em combinação com o composto farmaceuticamente ativo, forma um cocristal não-sal, ou seja, o composto e a espécie molecular não interagem por meio de interação ácido:base típica, mas ainda formam uma estrutura substancialmente cristalina. Cocristais podem ser também formados a partir de um sal do composto e uma espécie molecular adicional. Em alguns casos, o complexo é um complexo substancialmente amorfo, que pode conter interações ácido:base similares a sal, que não formam cristais de sal típicos, mas em vez disso formam um sólido substancialmente amorfo, ou seja, um sólido cujo padrão de difração de pó de raios X não exibe picos agudos (por exemplo, exibe um halo amorfo).
[00024] Como usado aqui, o termo "estequiometria"refere-se à razão molar de dois ou mais reagentes que se combinam para formar um complexo, por exemplo, a razão molar de ácido ou base para o composto que forma um complexo amorfo. Por exemplo, uma mistura 1:1 de ácido ou base com o composto (i.e, 1 mol de ácido ou de base por mol de composto) resultando em uma forma sólida amorfa tem estequiometria de 1:1.
[00025] Como usado aqui, o termo "composição"refere-se a uma preparação farmacêutica adequada para administração a um paciente animal pretendido para fins terapêuticos que contém pelo menos um composto farmaceuticamente ativo, inclusive qualquer forma sólida deste. A composição pode incluir pelo menos um componente farmaceuticamente adicional para proporcionar uma formulação aperfeiçoada do composto, tal como um veículo ou excipiente adequado.
[00026] O termo "farmaceuticamente aceitável" indica que o material indicado não tem propriedades que fariam com que um clínico médico razoavelmente prudente evitasse a administração do material a um paciente, levando em consideração a doença ou condições a serem tratadas e a respectiva via de administração. Por exemplo, é comumente requerido que tal material seja essencialmente estéril, por exemplo, para injetáveis.
[00027] No presente contexto, o termo "terapeuticamente eficaz" ou "quantidade eficaz" indica que os materiais ou a quantidade de material é eficaz para prevenir, aliviar, ou atenuar um ou mais sintomas de uma doença ou condição médica, e/ou prolongar a sobrevivência do paciente que está sendo tratado. Em certas modalidades, uma "quantidade terapeuticamente eficaz" do Composto I refere-se a tais dosagens e/ou administração para tais períodos de tempo necessários para inibir b-Raf humana contendo a mutação V600E. Além disso, uma quantidade terapeuticamente eficaz pode ser uma na qual os efeitos terapeuticamente benéficos totais se sobressaem em relação aos efeitos tóxicos ou colaterais indesejáveis. Uma quantidade terapeuticamente eficaz do Composto I pode variar de acordo com o estado da doença, idade e peso do paciente que está sendo tratado. Assim, regimes de dosagens são tipicamente ajustados para as exigências individuais em cada caso particular e estão dentro do conhecimento da técnica. Em certas modalidades, uma dose diária apropriada para administração do Composto I para um adulto humano pode ser de cerca de 100 mg a cerca de 3.200 mg; ou de cerca de 250 mg a cerca de 2.000 mg, embora o limite superior possa ser excedido quando indicado. Uma dosagem diária do Composto I pode ser administrada como dose única, em doses divididas, ou, para administração parenteral, pode ser dado como injeção subcutânea.
[00028] No presente contexto, os termos "sinergicamente eficaz" ou "efeito sinérgico" indicam que dois ou mais compostos que são terapeuticamente eficazes, quando usados em combinação, proporcionam efeitos terapêuticos aperfeiçoados maiores que o efeito aditivo que seria esperado com base no efeito de cada composto usado sozinho.
[00029] Como usado aqui, o termo "modulação" ou "modular"refere- se ao efeito de alterar uma atividade biológica, especialmente uma atividade biológica associada à uma biomolécula particular, tal como uma proteína quinase. Por exemplo, um agonista ou antagonista de uma biomolécula particular modula a atividade dessa biomolécula, por exemplo, uma enzima, ou aumentando (por exemplo, agonista, ativador), ou diminuindo (por exemplo, antagonista, inibidor) a atividade da biomolécula, tal como uma enzima. Tal atividade é tipicamente indicada em termos da concentração inibidora (IC50) ou concentração de excitação (EC50) do composto para um inibidor ou ativador, respectivamente, com respeito a, por exemplo, uma enzima.
[00030] Aspectos e modalidades adicionais tornar-se-ão aparente da descrição detalhada dada a seguir e das reivindicações.
BREVE DESCRIÇÃO DOS DESENHOS
[00031] A figura 1 é um padrão de difração de raios X de pó para a Forma 1 de polimorfo cristalino do Composto I.
[00032] A figura 2 é um padrão de difração de raios X de pó para a Forma 2 de polimorfo cristalino do Composto I.
[00033] A figura 3 é uma comparação do padrão de difração de raios X de pó para a Forma 2 de polimorfo cristalino e o sal de mesilato do Composto I.
[00034] A figura 4 é uma comparação do padrão de difração de raios X para a Forma de polimorfo cristalino e o sal de tosilato do Composto I.
[00035] A figura 5 é um desenho esquemático de uma configuração exemplificativa para fabricação de uma dispersão sólida (MBP) de acordo com as etapas a) a d), mais especificamente de acordo com o Exemplo 22 da presente invenção.
[00036] A figura 6 é um desenho esquemático detalhado da unidade misturadora de alto cisalhamento ((6) da figura 5).
[00037] As figuras 7A e 7B proporcionam uma comparação de padrões de raios X obtidos de dois lotes das dispersões sólidas (de MBP) contendo HPMCAS e o Composto I, fabricado via precipitação no misturador de alto cisalhamento de acordo com o método descrito no Exemplo 22 (vide figura 7A) e via precipitação por pulverização convencional (vide figura 7B).
DESCRIÇÃO DETALHADA
[00038] {3-[5-(4-Cloro-fenil)-1H-pirrol[2,3-b]piridina-3-carbonil]-2,4- diflúor-fenil}-amida do ácido propano-1-sulfônico é um composto com a seguinte estrutura:
Figure img0002
{3-[5-(4-Cloro-fenil)-1H-pirrol[2,3-b]piridina-3-carbonil]-2,4- diflúor-fenil}-amida do ácido propano-1-sulfônico (Composto I)
[00039] Em algumas modalidades, o Composto I é um inibidor de b- raf quinase. b-Raf funcionando normalmente é uma quinase que está envolvida na retransmissão de sinais da membrana celular para o núcleo e é ativa somente quando ela é necessária para retransmitir tais sinais. Contudo, b-Raf mutante está constantemente ativa e, assim, desempenha um papel no desenvolvimento de tumor. b-Raf mutante contendo uma mutação V600E tem sido implicada em vários tumores, por exemplo, câncer colorretal, melanoma, e câncer da tireoide. {3-[5- (4-Cloro-fenil)-1 H-pirrol[2,3-b]piridina-3-carbonil]-2,4-diflúor-fenil}- amida do ácido propano-1-sulfônico alveja especificamente b-Raf mutante contendo a mutação V600E. Por conseguinte, tal inibidor é usado na inibição de tumores, particularmente tumores sólidos tal como melanoma. Conforme previamente estabelecido, o termo "Composto I", como usado aqui, refere-se a uma {3-[5-(4-clorofenil)-1H-pirrol[2,3- b]piridina-3-carbonil]-2,4-diflúor-fenil}-amida do ácido propano-1- sulfônico bem como qualquer sal, conjugado, derivado ou profármaco deste.
[00040] Os compostos que têm baixa solubilidade em água (por exemplo, certos compostos na forma cristalina), têm taxa de dissolução baixa e, consequentemente, podem exibir biodisponibilidade fraca. Compostos fracamente biodisponíveis podem apresentar problemas na administração terapêutica a um paciente, frequentemente devido à imprevisibilidade dos efeitos de dose/terapia causados por absorção errática do composto pelo paciente. Por exemplo, a ingestão de alimentos pode afetar a capacidade do paciente de absorver tais compostos fracamente biodisponíveis, requerendo potencialmente, assim, regimes de dosagens que levem em consideração o efeito do alimento. Além disso, quando da dosagem, uma ampla margem de segurança pode ser requerida para a dose em consequência dos efeitos de dosagens imprevisíveis. Ainda, devido à biodisponibilidade fraca, uma dose grande do composto pode ser requerida para alcançar o efeito terapêutico desejado, resultando potencialmente, assim, em efeitos colaterais indesejados.
[00041] Formas amorfas do Composto I têm solubilidade aperfeiçoada em comparação com a forma cristalina, mas é instável já que tende a se cristalizar. Assim, é desejável de formular o Composto I de modo que ele possa, estável e primariamente, existir na forma amorfa.
[00042] Assim, em alguns aspectos e modalidades reveladas e descritas aqui, técnicas, métodos e composições para aperfeiçoar a solubilidade e/ou biodisponibilidade do Composto I são proporcionados. Em certas modalidades, são proporcionados composições e métodos que envolvem o Composto I em uma composição, forma, ou formulação, na qual ele tem solubilidade em água e/ou biodisponibilidade aperfeiçoadas em comparação com o Composto I na forma cristalina, ou o Composto I em uma forma primariamente cristalina.
[00043] Em algumas modalidades são proporcionadas composições que incluem o Composto I em uma forma amorfa do composto. A forma amorfa do Composto I pode ter solubilidade em água aperfeiçoada em comparação com o Composto I na forma cristalina. Em certas modalidades, as formulações do Composto I nas quais o Composto I existe estavelmente na forma amorfa podem ser obtidas, por exemplo, por imobilização do composto dentro de uma matriz formada por um polímero. Vide, por exemplo, a Patente US 6,350.786.
Dispersões Sólidas e Complexos Moleculares Sólidos do Composto I e um Polímero
[00044] Em alguns aspectos e modalidades proporcionados aqui, são proporcionados dispersões sólidas e complexos moleculares sólidos que incluem o Composto I. Por exemplo, o Composto I pode estar disperso dentro de uma matriz formada por um polímero em seu estado sólido de modo que fique imobilizado em sua forma amorfa. Em algumas modalidades, o polímero pode impedir a ligação de hidrogênio intramolecular ou forças de dispersões fracas entre duas ou mais moléculas de fármaco do Composto I. Vide, por exemplo, Matsumoro e Zografi, Pharmaceutical Research, Vol. 16, No 11, pp. 1A22-172S, 1999. Em certas modalidades, a dispersão sólida proporciona área superficial grande, assim, permitindo, ainda, dissolução e biodisponibilidade aperfeiçoadas do Composto I. Em certas modalidades, uma dispersão sólida ou complexo molecular sólido inclui uma quantidade terapeuticamente eficaz do Composto I.
[00045] Em algumas modalidades das presentes invenções, o Composto I está presente na dispersão sólida em uma quantidade de cerca de 1% a cerca de 50%, em peso; ou de cerca de 10% a cerca de 40% em peso; ou de cerca de 20% a cerca de 35% em peso. Ou de cerca de 25% a cerca de 30% em peso. Em modalidades relacionadas, um polímero está presente na dispersão sólida em uma quantidade de cerca de 0% a cerca de 50% em peso; ou de cerca de 5% a cerca de 60% em peso; ou de 10% a cerca de 70% em peso. Em certas modalidades, o polímero está presente na dispersão sólida em uma quantidade maior que cerca de 10% em peso; ou maior que cerca de 20% em peso; ou maior que cerca de 30% em peso; ou maior que cerca de 40% em peso; ou maior que cerca de 50% em peso. Em uma modalidade preferida, a dispersão sólida é cerca de 30% em peso do Composto I e cerca de 70% em peso de polímero.
[00046] A dispersão sólida pode compreender o Composto I disperso em um polímero não iônico. Isso pode ser obtido por vários meios, incluindo: (A) fundir o polímero e dissolver o composto no polímero e então resfriar a mistura; e (B) dissolver ambos o composto de interesse e o polímero em um solvente orgânico e evaporar o solvente em um rotoevaporador, por exemplo. A dispersão sólida resultante pode compreender o composto disperso no polímero na forma amorfa.
[00047] Uma dispersão sólida pode ser formada dispersando-se o Composto I em polímero iônico. Tal dispersão sólida pode resultar em estabilidade aumentada do composto I. Isso pode ser obtido por vários meios, incluindo os métodos descritos acima para uso na formação de uma dispersão em polímero não iônico. Devido ao fato de os polímeros iônicos terem solubilidade dependente de pH em sistemas aquosos, a dispersão sólida resultante do Composto I e polímero pode ser estável em pH baixo no estômago e a liberação do Composto I no intestino em pH mais alto, que é o sítio de absorção. Em modalidades preferidas, o Composto I em tais dispersões sólidas com um polímero aniônico pode ser assim menos capaz de se separar do polímero e pode ficar imobilizado pelo polímero em sua forma amorfa. Qualquer polímero iônico pode ser usado na prática da presente invenção. Exemplos de tais polímeros iônicos incluem acetato succinato de hidroxipropilmetil celulose (HPMC-AS), ftalato de hidroxipropilmetil celulose (HPMCP), e copolímeros de ácido acrílico. Porque um propósito de formular o Composto I em um complexo com um polímero iônico é fazer com que o Composto I fique imobilizado de modo que ele exista primariamente na forma amorfa, é preferido um polímero que seja capaz de imobilizar o Composto I de modo que ele exista primariamente na forma amorfa por um período prolongado de tempo. Foi constatado que polímeros tais como HPMC-AS e Eudrganit® L 100-55 (um copolímero de ácido metacrílico) são capazes de imobilizar o Composto I de modo que ele exista primariamente na forma amorfa por pelo menos quatro semanas enquanto que em armazenagem a 40°C e 75% de umidade relativa. Assim, HPMC-AS e Eudragit® L 100-55 são polímeros preferidos para uso em certas modalidades da presente invenção.
[00048] HPMC-AS (HPMCAS ou AQOAT®, que é uma forma disponível de, por exemplo, Shin-Etsu) é um polímero particularmente preferido para uso na prática de certas modalidades da presente invenção. Ele está disponível nos seguintes graus: AS-LF, AS MF, AS- HF, AS-LG, AS-MG e AS- HG. HPMC-AS é um polímero de alto peso molecular, relativamente insolúvel em água, aniônico, com solubilidade em água dependente do pH, levando á dissolução no pH 5,2 e acima. A dita dissolução pode ser ajustada entre pH 5,2 e 6,5 de acordo com os graus de HPMC-AS usados. HPMC-AS pode ser relativamente resistente à ruptura no meio ácido do estômago e sob temperaturas normais de armazenagem. Ao mesmo tempo, devido ao fato de o HPMC-AS se dissolver em pH 5,2 e acima, ele se dissolve no meio básico do intestino, o que permite, assim, que haja absorção aperfeiçoada do Composto I e ainda permite biodisponibilidade aperfeiçoada do Composto I. Por conseguinte, em certas modalidades da invenção, o Composto está em uma dispersão sólida com pelo menos um polímero selecionado de graus de HPMC-AS conforme mencionados acima. Contudo, é contemplado que uma mistura de dois ou mais dos vários graus de HPMC-AS possa ser também usada de acordo com a presente invenção.
[00049] Em uma modalidade da invenção, a razão da quantidade em peso do Composto I dentro do complexo sólido para a quantidade em peso do polímero iônico nele é de cerca de 1:9 a cerca de 1:1. Em uma modalidade preferida da invenção, a razão da quantidade em peso do Composto I dentro do complexo sólido para a quantidade em peso do polímero iônico nele é de cerca de 2:8 a cerca de 4:6. Em uma modalidade preferida da invenção, a razão da quantidade em peso do Composto I dentro do complexo sólido para a quantidade em peso do polímero iônico nele é de cerca de 3-7.
[00050] Em uma modalidade da presente invenção, o Composto I é imobilizado de modo que ele está primariamente na forma amorfa dentro do complexo por até três semanas de armazenagem a 40°C e 75% de umidade relativa. Em uma modalidade preferida, o Composto I é imobilizado de modo que ele está primariamente na forma amorfa dentro do complexo por até um mês de armazenagem e 75% de umidade relativa. Em outra modalidade preferida, o Composto I é imobilizado de modo que ele está primariamente na forma amorfa dentro do complexo por até dois meses de armazenagem a 40°C e 75% de umidade relativa. Em outra modalidade preferida, o Composto I é imobilizado de modo que ele está primariamente na forma amorfa dentro do complexo por até três meses de armazenagem a 40°C e 75% de umidade relativa.
[00051] Em certas modalidades, HPMC-AS está presente na dispersão sólida em quantidade de cerca de 1% a cerca de 50% em peso; ou de cerca de 5% a cerca de 60% em peso; ou de 10% a cerca de 70% em peso. Em certas modalidades, HPMC-AS está presente na dispersão sólida em uma quantidade maior que cerca de 10% em peso; ou maior que cerca de 20% em peso; ou maior que 30% em peso; ou maior que cerca de 40% em peso; ou maior que cerca de 50% em peso.
[00052] As presentes invenções também referem-se a composições compreendendo uma dispersão sólida ou complexo molecular sólido, conforme descrição aqui. Além da dispersão sólida ou complexo molecular sólido, a composição pode compreender também veículos terapeuticamente inertes, inorgânicos ou orgânicos (por exemplo, veículos ou excipientes farmaceuticamente aceitáveis). A composição farmacêutica pode conter ainda agentes adicionais tais como agentes conservantes, agentes solubilizantes, agentes estabilizantes, agentes molhantes, agentes emulsificantes, agentes adoçantes, agentes corantes, agentes flavorizantes, sais para variar a pressão osmótica, tampões, agentes de revestimento e antioxidantes. A composição pode conter também compostos terapeuticamente ativos adicionais ou mais que um complexo terapeuticamente ativo do composto/polímero (por exemplo, dispersão sólida ou complexo molecular sólido).
[00053] Em certas modalidades, a composição inclui a dispersão sólida ou complexo molecular sólido suspenso em veículo aquoso contendo hidroxipropilcelulose (HPC). Em uma modalidade especialmente preferida, o veículo contém cerca de 2% em peso de HPC. Em uma modalidade preferida, a composição inclui dióxido de silício coloidal (sílica).
[00054] Em certas modalidades, a adição de dióxido de silício coloidal pode ainda aperfeiçoar a estabilidade da dispersão sólida ou do complexo molecular sólido. Em uma modalidade especialmente preferida, a composição inclui pelo menos cerca de 0,5% em peso de dióxido de silício coloidal.
[00055] Em certas modalidades, são proporcionadas composições que incluem o Composto I (por exemplo, em uma dispersão sólida ou complexo molecular sólido) e Crospovidona (ou Poliplasdona XL; um agente desintegrador para a forma de dosagem), estearato de magnésio (um lubrificante que pode ser usado em operações de formação de comprimido e cápsulas), e/ou croscarmelose sódica (AcDiSol; um agente desintegrador).
[00056] Em uma modalidade especialmente preferida, a composição compreende a dispersão sólida ou complexo molecular sólido suspenso em veículo aquoso que contém até 2% em peso de HPC e pelo menos cerca de 0,5% em peso de dióxido de silício coloidal.
[00057] Método para Fabricar um Complexo Molecular Sólido do Composto I e um Polímero lônico
[00058] São também proporcionados métodos para fabricar complexos moleculares sólidos conforme descritos aqui e composições compreendendo os complexos moleculares sólidos. No método, o Composto I pode ser microprecipitado com um polímero conforme descrito aqui (por exemplo, HPMC-AS). A microprecipitação pode ser obtida por meios conhecidos da técnica, por exemplo: secagem por atomização ou liofilização; precipitação controlada por solvente; precipitação controlada por pH; extrusão por fusão a quente; e tecnologia de fluido supercrítico. Cada um desses métodos é descrito com mais detalhes abaixo.
[00059] Uma vez que a dispersão sólida é precipitada do solução usando-se os vários métodos, ela pode ser recuperada da solução por procedimentos conhecidos da técnica, por exemplo, por filtração, centrifugação, lavagem, etc. O complexo molecular sólido recuperado pode ser então secado (por exemplo, em ar, forno ou vácuo) e o sólido resultante pode ser triturado, pulverizado ou micronizado para um pó fino por meios conhecidos da técnica. A forma de pó da dispersão sólida pode ser então dispersada em um veículo para formar uma composição farmacêutica. Em uma modalidade preferida, pelo menos cerca de 0,5% p/p do dióxido de silício coloidal é adicionado à composição.
a) Processo de Secagem por atomizaçãoAtomização ou Liofilização
[00060] O Composto I e um polímero (por exemplo, HPMC-AS) podem ser dissolvidos em um solvente comum com ponto de ebulição baixo, por exemplo, etanol, metanol, acetona, etc. Por meio de secagem por atomização ou liofilização, o solvente é evaporado por evaporação instantânea a uma temperatura próxima do seu ponto de ebulição, ou sob alto vácuo (baixa pressão de vapor), deixando o Composto I precipitado em uma matriz formada pelo polímero. Em certas modalidades, o Composto I está em uma forma de sal de mesilato ou de tosilato, e, assim, tem, preferivelmente, solubilidade aperfeiçoada.
b) Precipitação Controlada por Solvente
[00061] O Composto I e um polímero (por exemplo, HPMC-AS) podem ser dissolvidos em um solvente orgânico comum, por exemplo, dimetilacetamida, dimetilformamida, sulfóxido de dimetila (DMSO), N- metil pirrolidona (NMP), etc. A solução de Composto I / polímero é adicionada à água gelada (0 a 7°C, preferivelmente 2 a 5°C) ajustada para um pH apropriado (por exemplo, em muitas modalidades o pH apropriado é o pH de 3 ou menos). Isso faz com que o Composto I microprecipite em uma matriz formada pelo polímero (por exemplo, HPMC-AA), O microprecipitado pode ser lavado várias vezes em meio aquoso até que o solvente residual caia abaixo de um limite aceitável para o dito solvente. Um "limite aceitável" para cada solvente é determinado de acordo com as diretrizes da International Conference on Harmonization (ICH).
[00062] Em uma modalidade preferida, uma solução que compreende o Composto I, um solvente orgânico (tais como dimetilformamida, dimetilacetamida (DMA), sulfóxido de dimetila (DMSO), N-metil pirrolidona (NMP), e similares) e o polímero iônico é formado. O solvente orgânico é, preferivelmente, DMA a 20 a 25°C. A solução pode ser formada dissolvendo-se, primeiramente, o Composto I no solvente orgânico. Então, com agitação, o polímero é adicionado. A mistura é então aquecida até entre cerca de 50 e cerca de 110°C, preferivelmente para cerca de 70°C.
[00063] È também formada uma segunda solução que é HCI 0,01 N. Esta será aqui denominada de "fase aquosa". A fase aquosa tem uma temperatura entre cerca de 0 e cerca de 60°C, preferivelmente entre 5 e 15°C.
[00064] A fase aquosa é então circulada através da câmara misturadora de um misturador de alto cisalhamento enquanto a fase orgânica é dosada na câmara durante a operação da câmara; A dosagem pode ser efetuada com, por exemplo, uma bomba de engrenagem, uma bomba de mangueira, ou uma bomba de seringa. Em uma modalidade preferida, a dosagem é efetuada usando uma bomba de engrenagem com um bocal injetor apontado para a câmara misturadora. Preferivelmente, a câmara misturadora compreende um rotor e um estator. O rotor e o estator podem, por exemplo, cada um, ter ou uma ou duas fileiras de dentes. Em uma modalidade preferida, o rotor e o estator têm, cada um, uma fileira de dentes. A velocidade do bico do rotor é, preferivelmente, ajustado para entre cerca de 15 e cerca de 25 m/s.
[00065] Durante o processo de misturamento, o Composto I e o polímero precipitam produzindo uma suspensão de partículas do complexo de o Composto I e o polímero em meio orgânico aquoso. A suspensão pode ser então submetida a vários passos através de uma unidade dispersora para ajustar o tamanho de partícula das partículas do composto. A suspensão pode ser então centrifugada e lavada várias vezes com a fase aquosa para remover o solvente orgânico, e, então, lavada uma vez com água pura. O produto obtido pode ser assim desengrumado e secado para obter o complexo sólido da presente invenção. Durante o processo de secagem, a temperatura do complexo está, preferivelmente, abaixo de 40°C para evitar a recristalização do Composto I.
[00066] Em outras mais modalidades específicas, o método acima inclui as seguintes etapas, (a) dissolução do Composto I e HPMCAS no mesmo solvente orgânico para dar uma fase orgânica única; (b) adicionar, continuamente, a fase orgânica obtida sob (a) em uma fase aquosa, que está presente em uma câmara misturadora, em que a câmara misturadora é equipada com uma unidade misturadora de alto cisalhamento e duas aberturas adicionais que conectam a dita câmara misturadora para um circuito fechado, em que a dita fase aquosa é circulada e passa através da câmara misturadora; (c) precipitar uma mistura que consiste na forma amorfa do Composto I e HPMCAS proveniente da fase aquosa mencionada em (b), enquanto o misturador de alto cisalhamento está em operação e a dita fase aquosa é passada através da câmara misturadora em um circuito fechado, resultando na formação de uma suspensão aquosa do precipitado; (d) circular, continuamente, a suspensão aquosa através da câmara misturadora enquanto a unidade misturadora de alto cisalhamento está em operação e depois de a solução orgânica preparada sob (a) ter sido completamente adicionada à fase aquosa até um tamanho de partícula definido e/ou distribuição de tamanho de partícula ser obtido; (e) isolar a fase sólida da suspensão; (f) lavar a fase sólida isolada com água; e (g) desengrumar e secar a fase sólida;
[00067] Em ainda mais modalidades específicas, os presentes métodos incluem as etapas, em que - a fase orgânica na etapa (a) acima é uma solução a 35% do Composto I e HPMCAS em DMA, sendo a razão do Composto I para HPMCAS de 30% a 70% (p/p); e - a adição contínua na etapa (b) acima é obtida via um bocal ejetor que é orientado em um ângulo entre 40 e 50° ao eixo longitudinal do misturador de alto cisalhamento e tem uma distância de cerca de 1 a cerca de 10 mm do rotor do dito misturador de alto cisalhamento, que está operando com uma velocidade de bico de cerca de 15 a cerca de 25 m/s.
[00068] Em ainda outras modalidades específicas, os presentes métodos incluem a etapa, em que - a adição contínua na etapa (b) acima é obtida via um bocal injetor, que é orientado em um ângulo de cerca de 45° ao eixo longitudinal do misturador de alto cisalhamento e tem uma distância de cerca de 2 a cerca de 4 mm do rotor do dito misturador de alto cisalhamento, que está operando com uma velocidade de bico de cerca de 25 m/s
[00069] Em outras modalidades específicas, os presentes métodos incluem, a etapa, em que - a secagem na etapa (g) acima é obtida via secagem em leito fluidizado.
[00070] Em outra modalidade, são proporcionadas as dispersões sólidas obtidas pelo método mencionado acima.
[00071] O precipitado seco obtido pelo método acima pode ser ainda processado para qualquer tipo de preparações farmacêuticas sólidas, que são conhecidas daqueles versado na técnica. Particularmente preferidas são as formas de dosagens orais, tais como comprimidos, cápsulas, pílulas, pós, suspensões, e similares.
[00072] Consequentemente, as preparações farmacêuticas assim obtidas formam outras modalidades proporcionadas aqui.
[00073] O termo "solvente orgânico" mencionado na etapa (a) acima significa qualquer solvente orgânico, em que ambos o Composto I e o HPMCAS são miscíveis. Solventes orgânicos preferidos são N- Metipirrolidona (NMP), Dimetilformamida (DMF), Sulfóxido de Dimetila (DMSO), Dimetilacetamida (DMA), e similares, em que DMA é o mais preferido. A quantidade combinada do Composto I e HPMCAS juntos na fase orgânica pode estar dentro da faixa de cerca de 15 a 40% em peso, preferivelmente cerca de 25 a 40, mais preferivelmente cerca de 35% em peso. A razão em peso do Composto l/HPMCAS no solvente orgânico é de cerca de 30/70% em peso, respectivamente. Preferivelmente, a temperatura do solvente orgânico é ajustada para entre 50 e 110°C, preferivelmente 60 e 90°C, mais preferivelmente a cerca de 70°C antes de sua adição à câmara misturadora, conforme mencionada na etapa (b). A mistura do Composto I e HPMCAS no solvente orgânico é também designada aqui como a "fase orgânica" ou "fase de DMA".
[00074] O termo "fase aquosa", mencionado na etapa (b) consiste, preferivelmente, em água ácida (pH<7, preferivelmente menor 3), mais preferivelmente de ácido clorídrico 0,01 N (HCI). A fase aquosa é mantida a uma temperatura entre cerca de 0 e cerca de 60°C, preferivelmente entre cerca 0 e 20°C, mais preferida entre cerca de 5 e cerca de 15°C, mais preferivelmente cerca de 5°C. A fase aquosa circula fora da válvula de fundo de seu reservatório ((1) da figura 5) devido à corrente criada pelo misturador de alto cisalhamento ou com uma bomba auxiliar, preferivelmente uma bomba de lóbulos rotativa, então passa através do misturador de alto cisalhamento, e de volta para o reservatório. Preferivelmente, a saída do circuito é colocada sob o nível do fluido mantido no reservatório, para impedir formação de espuma.
[00075] A adição da fase orgânica para a câmara misturadora conforme mencionada na etapa (b) acima é efetuada via um bocal de injetor que aponta diretamente para a fase aquosa. Qualquer bocal convencional conhecido daquele versado na técnica pode ser usado. Os bocais injetores preferidos mostram geometria central e acêntrica e têm diâmetro de cerca de 1 a 10 mm. A geometria acêntrica (não centralizada) e um diâmetro de 5 mm são especialmente preferidos. O bocal de injetor pode apontar para o rotor da unidade misturadora de alto cisalhamento em um ângulo entre 0 e 90o, preferivelmente entre 40 e 50o, mais preferivelmente em 45o (a, figura 6). Durante o processo de acordo com a presente invenção, a distância entre o ponto do bocal do injetor e o bico do rotor da unidade misturadora de alto cisalhamento é de cerca de 1 a 10 mm, preferivelmente cerca de 2 a 4 mm e mais preferivelmente cerca de 2,6 mm. A adição da fase orgânica é, preferivelmente, efetuada em taxas de dosagem de cerca de 60/1 a cerca de 300/1 (razão de fase aquosa/fase orgânica durante a precipitação), preferivelmente cerca de 70/1 a cerca de 120/1 e mais preferivelmente a cerca de 100/1. A razão final da fase aquosa/fase orgânica depois da precipitação está na faixa de cerca de 5/1 a 12/1, preferivelmente de 7/1 a 10/1 e, mais preferivelmente, a 8,5/1.
[00076] Enquanto a fase orgânica é adicionada (injetada) na fase aquosa da câmara misturadora, a unidade misturadora de alto cisalhamento está em operação. Qualquer unidade misturadora de alto cisalhamento convencional (unidade de rotor/estator) conhecida daquele versado na técnica pode ser aplicada. A geometria preferida para o rotor, de acordo com a presente invenção, usa uma unidade de rotor/estator com uma fileira de dentes, única, radial ou fileira de dentes, dupla, ou combinação das mesmas. A velocidade do bico do rotor é de cerca de 15 a cerca de 25 m/s, preferivelmente 25 m/s.
[00077] Subsequente à adição completa da fase orgânica à fase aquosa, a suspensão obtida, assim o precipitado que consiste no Composto I amorfo e HPMCAS na fase aquosa é ainda circulado no circuito fechado contendo a unidade misturadora de alto cisalhamento. Fora da unidade misturadora de alto cisalhamento, a circulação deve ser efetuada com ajuda de uma bomba auxiliar, preferivelmente uma bomba de lóbulos rotativa. A suspensão é passada através da unidade misturadora de alto cisalhamento, várias vezes, até o momento em que o tamanho de partícula, desejado, e/ou distribuição de tamanho de partícula, desejada, são obtidos. Usualmente, a suspensão é passada através da unidade misturadora de alto cisalhamento cerca de 1 a 60 vezes, mais preferivelmente, 6 vezes. O tamanho de partícula e/ou a distribuição de tamanho de partícula podem ser determinados por técnicas padrão, bem conhecidas daquele versado na técnica, tal como, por exemplo, difusão de luz dinâmica. O tamanho de partícula preferido, de acordo com a presente invenção, está na faixa de D50 = 80-230 pim, preferivelmente D50 = 80-160 pim.
[00078] O isolamento da dispersão sólida (MPB) de acordo com a etapa (e) acima pode ser efetuado usando-se técnicas de filtragem ou centrífugas convencionais. Antes do isolamento, a suspensão é, preferivelmente, ajustada para cerca de 5 a 10°C. Subsequentemente, a dispersão sólida isolada é lavada com água ácida. Preferivelmente HCI 0,01 N, seguido por outra lavagem com água pura de modo a remover substancialmente o solvente orgânico entre 60 e 70% (p/p), que é, preferivelmente, secado antes de qualquer posterior processamento. A secagem pode ser efetuada usando-se quaisquer técnicas padrão conhecidas daquele versado na técnica, por exemplo, secadora de gabinete, em temperaturas entre 30 e 50°C, preferivelmente em cerca de 40°C e sob pressão reduzida, preferivelmente abaixo de 2 kPa (20 mbar). Vários procedimentos de secagem podem ser combinados ou usados sequencialmente, em que o uso de secagem em leito fluidizado é especialmente preferido como a etapa de secagem final de acordo com a presente invenção.
[00079] Um método específico para fabricar MBP (HPMCAS- Composto I) de acordo com as etapas a) a g) acima é descrito no Exemplo 22, que forma outra modalidade preferida da invenção. A estabilidade da dispersão sólida (MBP) conforme obtida pelo método do Exemplo 22 foi comparado com a estabilidade de um MBP obtido via precipitação por pulverização convencional. "Precipitação por pulverização convencional" significa que a fase orgânica foi pulverizada sobre a fase aquosa via um bocal que é colocado fora da fase aquosa, acima de sua superfície, como é o caso de muitas técnicas de precipitação por pulverização, convencionais. Todos os outros parâmetros processuais são iguais para ambos os métodos. A estabilidade, assim a inibição da recristalização do Composto I, é determinada por medição de difração de raios X, usando-se uma unidade convencional de difusão de raios X de ângulo amplo como é bem conhecida daquele versado na técnica. A preparação da amostra foi idêntica para ambos os MBPs. As amostras foram tratadas em uma câmara climática (50°C e 90% de umidade (UR)) por várias horas e dias respectivamente (Oh, 14 h, 41 h, 4 d, 6 d, 13 d) antes das medições de raios X. Os resultados são mostrados na figura 7A para o MBP obtido de acordo com o Exemplo 22, e a figura 7B para o MPB obtido pelo método convencional. As curvas mais antigas de raios X de ambos os MBPs mostram um halo amplo na região de ângulo amplo com ausência de sinais agudos, evidenciando, assim, que ambos os materiais estão em estado amorfo. Dentro de vários dias, os sinais agudos ocorrem nas curvas de raios X obtidas do MBP fabricado pelo método convencional (vide figura 7B), mas não nas curvas de raios X obtidas do MBP preparado usando-se o método descrito aqui (vide figura 7A).
[00080] Em resumo, os resultados apresentados nas figuras 7A e 7B demonstram que o MPB precipitado por pulverização é menos estável contra recristalização que o MBP precipitado por alto cisalhamento conforme evidenciado pela ocorrência precoce de sinais agudos nos difratogramas (vide figura 7B), que pode estar distribuída na forma cristalina do Composto I. A linha inferior de cada figura representa a amostra inicial, as seguintes linhas inferiores até depois de armazenagem por 14 h, 41 h, 96 h, 6 d, 13 d, respectivamente em uma câmara climática controlada (em 50°C, 90% de UR).
[00081] Os novos processos, conforme proporcionados aqui, podem ser preferivelmente efetuados usando-se uma configuração conforme mostrada na figura 5 anexa.
[00082] Uma configuração conforme substancialmente ilustrada na figura 5 pode ser usada para a seguinte preparação. Assim, a figura 5 contempla dois reservatórios (vasos) com dispositivos para controle de temperatura, um para proporcionar a fase aquosa em temperatura controlada (1), ou outro para proporcionar a fase orgânica em temperatura controlada (2). Ambos os vasos são ainda equipados com agitadores automáticos (3). A fase aquosa é circulada em circuito fechado (4) usando uma bomba (5), enquanto passa através de uma unidade misturadora de alto cisalhamento (6). A fase orgânica é adicionada à fase aquosa dentro da unidade misturadora de alto cisalhamento com a ajuda de uma bomba dosadora (7) e um bocal injetor que é mostrado com mais detalhes na figura 6.
[00083] Como mostrado na figura 6, o bocal (8) é colocado dentro da fase aquosa no interior da unidade misturadora de alto cisalhamento. O bocal pode ser orientado dentro de diferentes ângulos (oc) com respeito ao rotor (9) da unidade misturadora de alto cisalhamento, e dentro de distâncias definidas (d) do bico do rotor.
[00084] A dispersão sólida, em particular o MBP obtenível, de acordo com os métodos proporcionados, pode ser usada em uma ampla variedade de formas para administração de fármacos, tal como o Composto I, inclusive fármacos que são fracamente solúveis em água, e, em particular, formas de dosagens orais. Exemplos de formas de dosagens orais incluem pós ou grânulos que podem ser tomados oralmente tanto secos como reconstituídos por adição de água para formar uma pasta, lama, suspensão ou solução; comprimidos, cápsulas, ou pílulas. Vários aditivos podem ser misturados, triturados ou granulados com a dispersão sólida conforme descrita aqui para formar um material adequado para as formas de dosagens acima. Aditivos potencialmente benéficos podem ser, em geral, enquadrados nas seguintes classes: outros materiais de matriz ou diluentes, agentes tensoativos, agentes complexadores de fármacos ou solubilizadores, cargas, desintegradores, ligantes, lubrificantes, e modificadores de pH (por exemplo, ácidos, bases ou tampões). Exemplos de outros materiais de matriz, cargas ou diluentes, incluem lactose, manitol, xilitol, celulose microcristalina, difosfato de cálcio, e amido. Exemplos de agentes tensoativos incluem lauril sulfato de sódio e polissorbato 80. Exemplos de agentes complexadores de fármacos ou solubilizadores incluem polietileno glicóis, cafeína, xanteno, ácido gentísico e ciclodextrinas. Exemplos de desintegradores incluem glicolato de amida sódica, alginato de sódio, carboximetil celulose sódica, metil celulose, e croscarmelose sódica. Exemplos de ligantes incluem metil celulose, celulose microcristalina, amido, e gomas, tais como goma guar e de tragacanto. Exemplos de lubrificantes incluem estearato de magnésio e estearato de cálcio. Exemplos de modificadores de pH incluem ácidos, tais como ácido cítrico, ácido acético, ácido ascórbico, ácido láctico, ácido aspártico, ácido succínico, ácido fosfórico e similares; bases tais como acetato de sódio, acetato de potássio, óxido de cálcio, óxido de magnésio, fosfato trissódico, hidróxido de sódio, hidróxido de cálcio, hidróxido de alumínio, e similares, e tampões compreendendo, geralmente, misturas de ácidos e sais dos ditos ácidos. Pelo menos uma função de inclusão de tais modificadores de pH para controlar a taxa de dissolução do fármaco, polímero de matriz, ou ambos, controlando, assim, a concentração local do fármaco durante a dissolução.
[00085] Os aditivos podem ser incorporados na dispersão amorfa sólida durante ou depois da formação. Além dos aditivos ou excipientes acima, o uso de quaisquer materiais e procedimentos convencionais para a formulação e preparação de formas de dosagens orais, usando as composições descritas aqui, conhecidos por aqueles versados na técnica, são potencialmente úteis.
[00086] Consequentemente, outra modalidade inclui uma preparação farmacêutica contendo a dispersão sólida conforme obtida por um método conforme descrito aqui, em particular obtido de acordo com as etapas a) a g) conforme mencionadas acima, e, mais particularmente conforme obtida de acordo com o processo descrito no Exemplo 22.
[00087] Em ainda outra modalidade, é proporcionada uma dispersão sólida conforme obtida de acordo com o presente processo para uso como medicamento, em particular uma dispersão sólida que compreende HPMCAS e o Composto I, mais particularmente a dispersão sólida conforme obtida de acordo com as etapas a) a g) acima ou de acordo com o Exemplo 22.
[00088] Ainda outra modalidade proporciona o uso da dispersão sólida obtenível pelas presentes etapas a) a g) ou pelo método do Exemplo 22 na fabricação de medicamentos para o tratamento de câncer, em particular tumores sólidos, e, mais particularmente, melanomas malignos metastáticos.
[00089] Ainda outra modalidade, é proporcionada a dispersão sólida conforme obtida de acordo com as etapas a) a g) acima ou o método do Exemplo 22 para uso como medicamento para o tratamento de câncer, em particular tumores sólidos, e, mais particularmente melanoma maligno (metastático).
c) Precipitação Controlada por pH
[00090] O processo envolve a microprecipitação do Composto I em um polímero iônico (por exemplo, HPMC-AS). Neste processo, o Composto I e o polímero são dissolvidos em pH alto e precipitado por redução do pH da solução ou vice-versa.
[00091] Em uma modalidade preferida, o polímero é HPMC-AS, que é insolúvel em pH baixo. O Composto I e o HPMC-AS são dissolvidos em solvente orgânico, tais como dimetilformamida, dimetilacetamida (DMA), sulfóxido de dimetila (DMSO), N-metil pirrolidona (NMP) e similares. 0 pH da solução é então reduzido, por exemplo, por adição de um ácido. A adição do ácido inclui misturar a solução do Composto I e polímero e o ácido, por exemplo, por adição do ácido à solução do Composto I e polímero, adição da solução do Composto I e polímero ao ácido, ou misturando-se os dois simultaneamente. No pH reduzido, tanto o Composto I como o HPMC-AS precipitam simultaneamente, resultando em um complexo molecular sólido contendo o Composto I embutido em uma matriz formada por HPMC-AS. O complexo molecular sólido resultante pode ser então lavado com água para remover o solvente orgânico.
d) Processo de Extrusão por Fusão a Quente
[00092] Microprecipitação do Composto I em um polímero (tal como HPMC-AS) pode ser obtida em certas modalidades por um processo de extrusão por fusão a quente. O Composto I e o polímero são misturados e então alimentados continuamente a uma extrusora com controle de temperatura fazendo com que o Composto I fique molecularmente disperso no polímero em fusão. O extrudado resultante é resfriado para a temperatura ambiente e triturado para um pó fino.
e) Processo de Fluido Supercrítico
[00093] Neste processo, o Composto I e um polímero (tal como HPMC-AS) são dissolvidos em fluido supercrítico, tal como nitrogênio líquido ou dióxido de carbono líquido. O fluido supercrítico é então removido por evaporação deixando o Composto I micropreciptado na matriz formada pelo polímero. Em um método diferente, o Composto I e um polímero (tal como HPMC-AS) são dissolvidos em um solvente adequado. Um pó microprecipitado pode ser então formado por pulverização da solução em um fluido supercrítico, que atua como um antissolvente.
[00094] O complexo molecular sólido resultante preparado por qualquer método pode ser ainda processado para proporcionar biodisponibilidade. O complexo molecular sólido pode ser processado por compactação em laminador, por exemplo, o complexo e outros pós podem ser misturados e compactados em laminados para formar uma fita ou folha que é então triturada, misturada com outros excipientes e encapsulada em 2 partes de conchas de cápsulas de gelatina dura, na resistência desejada.
Determinação de se o Composto I está na forma amorfa
[00095] A determinação de se o Composto I foi imobilizado com sucesso na forma amorfa pode ser efetuada por vários procedimentos, incluindo difração de raios X de pó. Além disso, a temperatura de transição vítrea do complexo pode ser medida usando-se DSC modulada e isto pode proporcionar também informação sobre se a dispersão está em uma multifase ou unifase. A unifase é indicativa de tal imobilização.
Polimorfos Cristalinos (A) Forma I do Polimorfo Cristalino
[00096] Polimorfos cristalinos de {3-[5-(4-cloro-fenil)-1H-pirrol[2,3- b]piridina-3-carbonil]-2,4-diflúor-fenil}-amida do ácido propano-1- sulfônico (Composto I) são proporcionados. Em uma modalidade, a Forma 1 de polimorfo cristalino é proporcionado, em que o polimorfo exibe um padrão de difração de raios X de pó tendo locais de picos característicos de aproximadamente 4,7, 9,4, 11,0, 12,5, e 15,4° 20. Em uma modalidade, a Forma 1 do polimorfo exibe um padrão de difração de raios X com locais de picos característicos de aproximadamente 4,7, 9,4, 10,0, 11,0, 12,5, 14,2, 15,4, 18,6, e 22,2° 20. Em uma modalidade, a Forma 1 de polimorfo exibe um padrão de difração de raios X de pó com locais de picos característicos de aproximadamente 4,7, 9,4, 10,0, 11,0, 12,5, 14,2, 15,4, 16,1, 18,6, 19,0, 22,2 e 26,8° 20. Em uma modalidade, a Forma 1 do polimorfo cristalino exibe um padrão de difração de raios X de pó substancialmente iguais ao padrão de difração de raios X de pó da figura 1. Em uma modalidade, a Forma I do polimorfo cristalino purificado é proporcionada. Em uma modalidade, uma Forma 1 do polimorfo cristalino purificado é usada na preparação de uma forma de sal de mesilato ou de tosilato de {3-[5-(4-cloro-fenil)-1H-pirrol[2,3- b]piridina-3-carbonil]-2,4-diflúor-fenil}-amida do ácido propano-1- sulfônico. Em uma modalidade, é proporcionada uma composição farmacêutica que compreende a Forma 1 do polimorfo cristalino e pelo menos um excipiente ou veículo.
[00097] São proporcionados métodos para fabricar a Forma 1 do polimorfo cristalino da {3-[5-(4-cloro-fenil)-1 H-pirrol[2,3-b]piridina-3- carbonil]-2,4-diflúor-fenil}-amida do ácido propano-1-sulfônico. O método pode incluir a recristalização de qualquer forma de {3-[5-(4- cloro-fenil)-1H-pirrol[2,3-b]piridina-3-carbonil]-2,4-diflúor-fenil}-amida do ácido propano-1-sulfônico a partir de uma mistura de uma cetona inferior e um álcool inferior, por exemplo, acetona:etanol absoluto. A {3-[5-(4- cloro-fenil)-1H-pirrol[2,3-b]piridina-3-carbonil]-2,4-diflúor-fenil}-amida do ácido propano-1-sulfônico pode ser recristalizada de acetona:etanol absoluto em uma razão de 1:1 a 5:1, preferivelmente 2:1 em volume.
(B) Forma 2 do Polimorfo Cristalino
[00098] A Forma 2 do Polimorfo Cristalino da {3-[5-(4-cloro-fenil)-1 H- pirrol[2,3-b]piridina-3-carbonil]-2,4-diflúor-fenil}-amida do ácido propano-1-sulfônico é proporcionada, em que o polimorfo exibe um padrão de difração de raios X de pó tendo locais de picos característicos de aproximadamente 8,8, 9,2, 13,5, 19,1 e 24,4° 20. Em uma modalidade, a Forma 2 do polimorfo exibe um padrão de difração de raios X de pó tendo locais de picos característicos de aproximadamente 6,7, 8,8, 9,2, 13,5, 15,0, 17,7, 19,1, 19,7, 21,4 e 24,4° 20. Em uma modalidade, a forma 2 do polimorfo exibe um padrão de difração de raios X de pó tendo locais de picos característicos de aproximadamente 6,7, 8,8, 9,2, 13,5, 14,1, 14,5, 15,0, 16,2, 17,0, 19,1, 19,7, 21,4, 22,2, 24,1, 24,4, e 28,1° 20. Em uma modalidade, a Forma 2 do polimorfo cristalino exibe um padrão de difração de raios X de pó substancialmente iguais ao padrão de difração de raios X de pó da figura 2. Em uma modalidade, uma Forma 2 do polimorfo cristalino purificado é proporcionada. Em uma modalidade, a Forma 2 do polimorfo cristalino purificado é usado na preparação da forma de sal de mesilato ou tosilato de {3-[5-(4-cloro-fenil)-1 H-pirrol[2,3-b]piridina-3-carbonil]-2,4-diflúor- fenil}-amida do ácido propano-1-sulfônico. Em uma modalidade, é proporcionada uma composição farmacêutica que compreende a Forma 2 do polimorfo cristalino e pelo menos um excipiente ou veículo.
[00099] São proporcionados métodos para fabricar a Forma 2 do polimorfo cristalino da {3-[5-(4-cloro-fenil)-1 H-pirrol[2,3-b]piridina-3- carbonil]-2,4-diflúor-fenil}-amida do ácido propano-1-sulfônico, em que o método compreende a cristalização direta de dimetilacetamida/metanol e recristalização de qualquer forma de {3-[5- (4-cloro-fenil)-1H-pirrol[2,3-b]piridina-3-carbonil]-2,4-diflúor-fenil}-amida do ácido propano-1-sulfônico a partir de um solvente adequado de (inclusive éteres cíclicos) éster ou cetona tal como éter metil-t- etílico:tetra-hidrofurano, acetato de etila, ou acetona. Em uma modalidade, a Forma 2 de {3-[5-(4-cloro-fenil)-1 H-pirrol[2,3-b]piridina-3- carbonil]-2,4-diflúor-fenil}-amida do ácido propano-1-sulfônico é preparada por aquecimento/fusão de qualquer forma do composto e ressolidifi cação.
Sal de Mesilato do Composto I
[000100] Uma forma do sal de mesilato de {3-[5-(4-cloro-fenil)-1H- pirrol[2,3-b]piridina-3-carbonil]-2,4-diflúor-fenil}-amida do ácido propano-1-sulfônico é proporcionada. Em uma modalidade, uma forma de sal de mesilato de {3-[5-(4-cloro-fenil)-1H-pirrol[2,3-b]piridina-3- carbonil]-2,4-diflúor-fenil}-amida do ácido propano-1-sulfônico é proporcionado. Em uma modalidade, a forma de sal de mesilato é substancialmente cristalina. Em uma modalidade, a forma de sal de mesilato é parcialmente amorfa. Em uma modalidade, a forma de sal de mesilato é substancialmente amorfa. Em uma modalidade, o sal de mesilato é usado em um processo de microprecipitado em massa para formular o sal em uma forma amorfa. Em uma modalidade, o sal de mesilato é gerado in situem um processo de microprecipiato em massa para formular o sal na forma amorfa. Em uma modalidade, é fornecida uma composição que compreende o sal de mesilato.
Sal de Tosilato do Composto I
[000101] Um sal de tosilato de {3-[5-(4-cloro-fenil)-1H-pirrol[2,3- b]piridina-3-carbonil]-2,4-diflúor-fenil}-amida do ácido propano-1- sulfônico é proporcionado. Em uma modalidade, a forma de sal de tosilato é substancialmente cristalina. Em uma modalidade, a forma de sal de tosilato é parcialmente amorfa. Em uma modalidade, a forma de sal de tosilato é substancialmente amorfa. Em uma modalidade, o sal de tosilato é usado em um processo de microprecipitado em massa para formular o sal em uma forma amorfa. Em uma modalidade, o sal de tosilato é gerado in situem um processo microprecipitado em massa para formular o sal em uma forma amorfa. Em uma modalidade, é proporcionada uma composição que compreende o sal de tosilato.
Quinase-alvo e indicações
[000102] As proteínas quinases desempenham papéis na propagação de sinais bioquímicos em diversas vias biológicas. Mais que 500 quinases foram descritas, e quinases específicas foram implicadas em uma faixa ampla de doenças ou condições (isto é, indicações), incluindo, por exemplo, mas sem limitação, câncer, doença cardiovascular, doença inflamatória, doença neurológica, e outras doenças. Como tais, as quinases representam pontos de controle importantes para intervenção terapêutica de pequenas moléculas. A descrição de proteínas quinases alvo específicas contempladas pela presente invenção é dada a seguir:
[000103] A-Raf: A quinase alvo A-Raf (isto éisto é, v-raf do homólogo 1 oncogênico viral de sarcoma de murino 3611) é uma serina/treonina quinase de 67,6 kDa codificada pelo cromossomo Xp11.4-p11.2 (símbolo: ARAF). A proteína madura compreende RBD (i.e. domínio de ligação de Ras) e forbol-éster/domínio DAG-tipo dedo de zinco e está envolvida na transdução de sinais mitogênicos da membrana celular para o núcleo. Os inibidores A-Raf podem ser úteis no tratamento de doenças neurológicas tais como demência de multi-infarto, lesão na cabeça, lesão na medula espinhal, mal de Alzheimer (AD), mal de Parkinson; doenças neoplásicas incluindo, mas sem limitação, melanoma, glioma, sarcoma, carcinoma (por exemplo, colorretal, pulmonar, da mama, pancreático, da tireoide, renal, ovariano), linfoma (por exemplo, linfoma histiocítico), neurofibromatose, síndrome mielodisplásica, leucemia, angiogênese tumoral; dor de origem neuropática ou de origem inflamatória, incluindo dor aguda, dor crônica, dor relacionada a câncer e enxaqueca; e doenças associadas à regeneração ou degeneração muscular. Incluindo, mas sem limitação, reestenose vascular, sarcopenia, distrofias musculares (incluindo, mas sem limitação, Distrofias Musculares de Duchenne, Becker, Emery- Dreifuss, de Cintura dos Membros, Facioescapuloumerais, Miotônicas, oculofaríngeas, Distais e Congênitas), doenças neuronais motoras (incluindo, mas sem limitação, esclerose lateral amiotrófica, atrofia muscular espinhal progressiva infantil, atrofia muscular espinhal intermediária, atrofia muscular espinhal juvenil, atrofia muscular espinhal bulbar, e atrofia muscular espinhal adulta), miopatias inflamatórias (incluindo, mas sem limitação, dermatomiosite, polimiosite, e miosite corporal de inclusão), doenças da articulação neuromuscular (incluindo, mas sem limitação, miastenia grave, síndrome de Lambert- Eaton, e síndrome miastênica congênita), miopatias resultantes de anormalidades endócrinas (incluindo, mas sem limitação, miopatia hipertireoide e miopatia hipotireoide), doenças do nervo periférico (incluindo, mas sem limitação, doença do dente de Charcot-Marie, doença de Dejerine-Sottas, e ataxia de Friedreich), outras miopatias (incluindo, mas sem limitação, miotonia congênita, paramiotonia congênita, doença do núcleo central, miopatia de nemalina, miopatia miotubular, e paralisia periódica), e doenças metabólicas musculares (incluindo, mas sem limitação, deficiência de fosforilase, deficiência de ácido maltase, deficiência de fosfofrutoquinase, deficiência da enzima Debrancher, miopatia mitocondrial, deficiência de carnitina, deficiência de fosfoglicerato mutase, deficiência de lactato desidrogenase, e deficiência de mioadenilato desaminase).
[000104] B-Raf: A quinase-alvo B-Raf (isto é, homólogo B1 do oncogene viral de sarcoma de murino v-raf) é uma serina/treonina quinase de 84,4 kDa codificada pelo cromossomo 7q34 (símbolo: BRAF). A proteína madura compreende os domínios RBD (isto éisto é, domínio de ligação Ras), C1 (isto é, região conservada da proteína quinase C) e STK (isto éisto é, serina/treonina quinase.
[000105] A quinase-alvo B-Raf está envolvida na transdução de sinais mitogênicos da membrana celular para o núcleo e podem desempenhar um papel nas respostas pós-sinápticas dos neurônios do hipocampo. Assim, os genes da família RAF codificam quinases que são reguladas por Ras e medeiam respostas celulares a sinais de crescimento. Certamente, a quinase B-Raf é um componente-chave da via de sinalização de RAS->Raf->MEK->ERK/MAP, que desempenha um papel fundamental na regulação do crescimento, divisão e proliferação celular, e, quando constitutivamente ativada, causa tumorigênese. Dentre as várias isoformas de Raf quinase, o tipo B, ou B-Raf, é o ativador mais forte da sinalização de MAP quinase a jusante.
[000106] O gene BRAF é frequentemente mutado em uma variedade de tumores humanos, especialmente em melanoma maligno e carcinoma do cólon. A mutação reportada mais comum foi a transversão missense de timina (T) para adenina (A) no nucleotídeo 1796 (T1796A); alteração do aminoácido na proteína B-Raf é Val<600> a Glu<600>) observada em 80% dos tumores de melanoma maligno. A análise funcional revela que essa transversão é a única mutação detectada que causa ativação constitutiva da atividade de B-Raf quinase, independente da ativação de RAS, por conversão de B-Raf em uma proteína transformadora dominante. Com base em precedentes, tumores humanos desenvolvem resistência aos inibidores de quinase por mutação de um aminoácido específico no domínio catalítico como os servidores (Balak, et. al., Clin Cancer Res. 2006, 12:6494-501). A mutação de Thr-529 em BRAF para He é, assim, antecipada como um mecanismo de resistência a inibidores BRAF, e isso pode ser imaginado como uma transição no códon 529 de ACC para ATC.
[000107] Niihori et al. reportam que em 43 indivíduos com síndrome cardio-facio-cutânea (CFC), ele identificaram duas mutações KRAS heterozigotas em três indivíduos e oito mutações heterozigotas em 16 indivíduos, sugerindo que a desregulação da via RAS-RAF-ERK é uma base molecular comum para os três distúrbios relacionados (Niihori ct al., Nat Genet. 2006, 38(3):294-6).
[000108] c-Raf-1: A quinase-alvo c-Raf-1 (isto éisto é, homólogo 1 de oncogene viral de sarcoma de murino v-raf) é um STK de 73,0 kDa codificado pelo cromossomo 3p25 (símbolo: RAF1). C-Raf-1 pode ser alvejado à mitocôndria por BLC2 (isto é, oncogene de leucemia 2 de células B), que é um regulador da morte celular por apoptose. c-Raf-1 ativa aperfeiçoa a resistência à apoptose mediada por BCL2, e c-Raf-1 fosforila BAD (isto é, proteína de ligação de BCL2). C-Raf-1 está implicada em carcinomas, incluindo carcinoma colorretal, ovariano, pulmonar e renal. C-Raf-1 está também implicado como importante mediador de angiogênese tumoral (Hood, ID. et al., 2002, Science 296, 2404). Inibidores de C-Raf-1 podem ser também úteis no tratamento de leucemia mieloide aguda e síndrome mielodisplásicas (Cramp, Curr Pharm Des 2002, 8(25):2243-8). Ativadores de Raf-1 podem ser úteis como tratamento para tumores neuroendócrinos, tais como câncer da tireoide medular, carcinoide, câncer do pulmão de pequenas células e feocromocitoma (Kunnimalaiyaan et al., Anticancer Drugs 2006, 17(2): 139-42).
[000109] Inibidores de A-Raf, B-Raf e/ou C-Raf podem ser úteis no tratamento de doença ou condição mediada por A-Raf, mediada por B- Raf ou mediada por c-Raf-1, selecionada do grupo que consiste em doenças neurológicas, incluindo, mas sem limitação, demência multi- infarto, lesão na cabeça, lesão na medula espinhal, mal de Alzheimer (AD), mal de Parkinson, ataques e epilepsia; doenças neuplásicas, incluindo, mas sem limitação, melanoma, glioma, sarcoma, carcinoma (por exemplo, gastrintestinal, hepático, do duto biliar (colangiocarcinoma), colorretal, pulmonar, da mama, pancreático, da tireoide, renal, ovariano, prostático), linfoma (por exemplo, linfoma histiocítico), neurofibromatose, leucemia mieloide aguda, síndrome mielodisplásica, leucemina, angiogênese tumoral, tumores neuroendócrinos tais como câncer da tireoide medular, carcinoide, câncer do pulmão de pequenas células, sarcoma de Kaposi, e feocromocitoma; dor de origem neuropática ou inflamatória, incluindo, mas sem limitação, dor aguda, dor crônica, dor relacionada a câncer, e enxaqueca; doenças cardiovasculares, incluindo, mas sem limitação, insuficiência cardíaca, acidente vascular cerebral isquêmico, hipertrofia cardíaca, trombose (por exemplo, síndromes de microangiopatia trombótica), aterosclerose, e tesão por reperfusão; inflamação e/ou proliferação incluindo, mas sem limitação, psoríase, eczema, artrite e doenças e condições autoimunes, osteoartrite, cicatriz, reestenose vascular, distúrbios fibróticos, artrite reumatoide, doença inflamatória intestinal (IBD); doenças de imunodeficiências, incluindo, mas sem limitação, rejeição a transplantes de órgão, incluindo, mas sem limitação, nefropatia diabética, doença do rim policístico, nefrosclerose, glomerulonefrite, hiperplasia da próstata, doença do fígado policístico, esclerose tuberosa, doença de Von Hippel Lindau, doença do rim cístico medular, nefronoftise, e fibrose cística; distúrbios metabólicos, incluindo, mas sem limitação, obesidade; infecção, incluindo, mas sem limitação, Heliobacter pylori, vírus da hepatite e da influenza, febre, HIV e sepse; doenças pulmonares, incluindo, mas sem limitação, doença pulmonar obstrutiva crônica (COPD) e síndrome do sofrimento respiratório agudo (ARDS); doenças desenvolvimentais genéticas, incluindo, mas sem limitação, síndrome de Noonan, síndrome de Costello, (síndrome facio-cutaneo-esquelética), síndrome LEOPARD, síndrome cardiofaciocutânea (CFC), e anormalidades da síndrome da crista neural que causam doenças cardiovasculares, esqueléticas, intestinais, de pele, capilares e endócrinas; e doenças associadas à regeneração ou degeneração muscular, incluindo, mas sem limitação, sarcopenia, distrofias musculares (incluindo, mas sem limitação, de Duchenne, Becker, Emery-Dreifuss, de Cintura dos Membros, Facioescapuloumerais, Miotônicas, Oculofaríngeras, Distais e Congênitas), doenças neuronais motoras (incluindo, mas sem limitação, esclerose lateral amiotrófica, atrofia muscular espinhal progressiva infantil, atrofia muscular espinhal intermediária, atrofia muscular espinhal juvenil, atrofia muscular espinhal bulbar, e atrofia muscular espinhal adulta), miopatias inflamatórias (incluindo, mas sem limitação, dermatomiosite, polimiosite, e miosite corporal de inclusão), doenças da articulação neuromuscular (incluindo, mas sem limitação, miastenia grave, síndrome de Lambert-Eaton, e síndrome miastênica congênita), miopatias resultantes de anormalidades endócrinas (incluindo, mas sem limitação, miopatia hipertireoide e miopatia hipotireoide), doenças do nervo periférico (incluindo, mas sem limitação, doença do dente de Charcot-Marie, doença de Dejerine-Sottas, e ataxia de Friedreich), outras miopatias (incluindo, mas sem limitação, miotonia congênita, paramiotonia congênita, doença do núcleo central, miopatia de nemalina, miopatia miotubular, e paralisia periódica), e doenças metabólicas musculares (incluindo, mas sem limitação, deficiência de fosforilase, dificiência de ácido maltase, deficiência de fosfofrutoquinase, deficiência da enzima Debrancher, miopatia mitocondrial, deficiência de carnitina, deficiência de fosfoglicerato mutase, deficiência de lactato desidrogenase, e deficiência de mioadenilato desaminase).
Formas de Compostos Alternativos ou Derivados
[000110] {3-[5-(4-Cloro-fenil)-1 H-pirrol [2,3-b]piridina-3-carbon i l]-2,4- diflúor-fenil}-amida do ácido propano-1-sulfônico contemplado aqui é descrito com referência ao composto específico. Além disso, o Composto I pode existir em várias formas diferentes ou derivados, todos dentro do escopo da presente invenção. Formas alternativas ou derivados incluem, por exemplo, (a) profármacos, e metabolites ativos (b), tautômeros (c), sais farmaceuticamente aceitáveis e (d) formas sólidas, incluindo formas de cristais diferentes, sólidos polimórficos ou amorfos, inclusive hidratos e solvatos destes, e outros formas.
Profármacos e Metbólitos
[000111] Profármacos são compostos ou sais farmaceuticamente aceitáveis destes que, quando estabilizados sob condições fisiológicas ou quando convertidos por solvólise rendem o composto ativo desejado. Profármacos incluem, sem limitação, ésteres, amidas, carbamatos, carbonatos, ureídeos, solvatos, ou hidratos do composto ativo. Tipicamente, o profármaco está inativo, ou menos ativo que o composto ativo, mas podem proporcionar uma ou mais propriedades vantajosas de manuseio, administração, e/ou metabólicas. Profármacos podem incluir variantes, em que um grupo -NH do composto sofreu acilação, tal como a posição 1 do anel pirrol[2,3-b]piridina ou o nitrogênio do grupo sulfonamida do Composto I ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, em que a clivagem do grupo acila proporciona o grupo -NH livre do fármaco ativo. Alguns fármacos são ativados enzimaticamente para render o composto ativo, ou um composto pode sofrer subsequente reação química para dar o composto ativo. Profármacos podem originar- se da forma do profármaco para a forma ativa em um única etapa ou podem ter uma ou mais formas intermediárias, que podem elas mesmas terem atividade ou podem ser inativas.
[000112] Conforme descrição em Practice of Medicinal Chemistry, Capítulos 31 -32 (Ed Wermuth, Academic Press, San Diego, CA, 2001), profármacos podem ser conceitualmente divididos em duas categorias não exclusivas, profármacos bioprecursores e profármacos de veículos. Geralmente, profármacos bioprecursores são compostos que são inativos ou têm atividade baixa em comparação com o composto do fármaco ativo correspondente, que contém um ou mais grupos protetores e são convertidos em uma forma ativa por metabolismo ou solvólise. Tanto a forma de fármaco ativa quanto quaisquer produtos metabólicos liberados devem ter toxidez aceitavelmente baixa. Tipicamente, a formação do composto de fármaco ativo envolve um processo ou reação metabólica que é uma dos seguintes tipos:
[000113] Reações Oxidativas: As reações oxidativas são exemplificadas sem limitação por reações, tais como oxidação de funcionalidades de álcool, carbonila, e de ácido, hidroxilação de carbonos alifáticos, hidroxilação de átomos de carbono alicílicos, oxidação de átomos de carbono aromáticos, oxidação de duplas ligações carbono-carbono, oxidação de grupos funcionais contendo nitrogênio, oxidação de silício, fósforo, arsênio, e enxofre, N- desalquilação oxidativa, O-desalquilação e S-desalquilação oxidativa, desaminação oxidativa, bem como outras reações oxidativas.
[000114] Reações redutoras: As reações redutoras são exemplificadas, sem limitação, por reações tais como redução de funcionalidades carbonila, redução de funcionalidade álcool e duplas ligações carbono-carbono, redução de grupos funcionais contendo nitrogênio, ou outras reações de redução.
[000115] Reações sem alteração do estado de oxidação: As reações sem alteração do estado de oxidação são exemplificadas, sem limitação, a reações tais como hidrólise de ésteres e éteres, clivagem hidrolítica de ligações simples carbono-carbono, clivagem hidrolítica de heterociclos não aromáticos, hidratação e desidratação em ligações múltiplas, novas ligações atômicas resultantes de reações de desidratação, desalogenação hidrolítica, remoção da molécula de haletos de hidrogênio, e outras tais reações.
[000116] Profármacos veículo são compostos de fármacos que contêm uma fração de transporte, por exemplo, que aperfeiçoa a absorção e/ou distribuição localizada ao(s) sítio(s) de ação. Desejavelmente para tal profármaco veículo, a ligação entre a fração de fármaco e a fração de transporte é uma ligação covalente, o profármaco é inativo ou menos ativo que o composto de fármaco, o profármaco e qualquer fração de transporte de liberação são aceitavelmente atóxicos. Para os profármacos nos quais a fração de transporte é destinada a intensificar a absorção, tipicamente a liberação da fração de transporte seria rápida. Em outros casos, é desejável utilizar a fração que proporciona liberação lenta, por exemplo, certos polímeros ou outras frações, tais como ciclodextrinas. (Vide, por exemplo, Cheng et al., Publicação de Patente US 20040077595, Pedido No 10/656.838, aqui incorporada a título de referência). Tais profármacos de transporte são frequentemente vantajosos para fármacos administrados oralmente. Em alguns casos, a fração de transporte proporciona a distribuição alvejada do fármaco, por exemplo, o fármaco pode ser conjugado a um anticorpo ou fragmento de anticorpo. Os profármacos veículo podem ser usados, por exemplo, para aperfeiçoar uma ou mais das seguintes propriedades: lipofilicidade aumentada, duração aumentada de efeitos farmacológicos, sítio-especificidade aumentada, toxicidade e reações adversas diminuídas, e/ou aperfeiçoamento na formulação do fármaco (por exemplo, estabilidade, solubilidade em água, supressão de uma propriedade organoléptica ou físico-química indesejada). Por exemplo, a lipofilicidade pode ser aumentada por esterificação de grupos hidroxila com ácidos carboxílicos lipofílicos, ou de grupos de ácido carboxilico com alcoóis, por exemplo, alcoóis alifáticos, Wemuth, supra.
[000117] Metabólitos, por exemplo, metabólitos ativos, se sobrepõem aos profármacos descritos acima, por exemplo, profármacos bioprecursores. Assim, tais metabólitos são compostos farmacologicamente ativos ou compostos que ainda metabolizam para compostos farmacologicamente ativos que são derivados resultantes de processos metabólicos no corpo de um paciente. Desses, os metabólitos ativos são tais compostos de derivados farmacologicamente ativos. Para profármacos, o composto do profármaco é, geralmente, inativo ou de atividade mais baixa que o produto metabólico. Para os metabólitos ativos, o composto parente pode ser tanto um composto ativo como um profármaco inativo. Por exemplo, em alguns compostos, um ou mais grupos alcóxi podem ser metabolizados para grupos hidroxila enquanto retêm a atividade farmacológica e os grupos carboxila podem ser esterificados, por exemplo, glucoronidação. Em alguns casos, pode haver mais de um metabólito, em que metabólito(s) intermediário(s) é(são) ainda metabolizado(s) para proporcionar um metabólito ativo. Por exemplo, em alguns casos, um composto de derivado resultante da glucoronidação metabólica pode ser inativo ou de atividade baixa, e pode ser ainda metabolizado para proporcionar um metabolite ativo.
[000118] Os metabolites de um composto podem ser identificados usando-se procedimentos de rotina conhecidos da técnica, e suas atividades determinadas usando-se testes tais como aqueles descritos aqui. Vide, por exemplo, Bertolini et al , 1997, J Med Chan , 40 201 1- 2016, Shan et al , 1997, J Pharm Sei 86(7) 756-757, Bagshawc, 1995, Drug De\ Res , 34 220-230, Wermuth, supra.
Tautõmeros
[000119] É entendido que alguns compostos podem exibir tautomerismo. Em tais casos, as fórmulas proporcionadas aqui ilustram expressamente e somente uma das formas tautoméricas possíveis. Portanto, é para ser entendido que o Composto I proporcionado aqui tem por objetivo representar qualquer forma tautomérica do composto ilustrado e não é para ser meramente limitado à forma tautomérica específica ilustrada pelo desenho do composto.
Sais farmaceuticamente aceitáveis
[000120] A menos que especificado ao contrário, a especificação do Composto I, aqui, inclui sais farmaceuticamente aceitáveis de tal composto. Assim, o Composto I pode estar na forma de sais farmaceuticamente aceitáveis, ou podem ser formulados como sais farmaceuticamente aceitáveis. Formas de sais farmaceuticamente aceitáveis contemplados incluem, sem limitação, mono, bis, tris, tetraquis, e assim por diante. Sais farmaceuticamente aceitáveis são atóxicos nas quantidades e concentrações nas quais eles são administrados. A preparação de tais sais pode facilitar o uso farmacológico por alteração das características físicas de um composto sem impedir que ele exerça seu efeito fisiológico. Alterações úteis das propriedades físicas incluem redução do ponto de fusão para facilitar a administração transmucosal e aumentar a solubilidade para facilitar a administração de concentrações mais altas do fármaco. O Composto I possui um grupo funcional suficientemente ácido e um suficientemente básico, e, por conseguinte, podem reagir com qualquer um de várias bases inorgânicas ou orgânicas, e ácidos inorgânicos e orgânicos, para formar um sal farmaceuticamente aceitável.
[000121] Sais farmaceuticamente aceitáveis incluem sais de adição ácidos tais como aqueles contendo cloreto, brometo, iodeto, cloridrato, acetato, dicloroacetato, fenilacetado, acrilato, ascorbato, aspartato, benzoato, 2-fenoxibenzoato, 2-acetoxibenzoato, dinitrobenzoato, hidroxibenzoato, metoxibenzoato, metilbenzoato, bicarbonato, butino- 1,4-dioato, hexino-1,6-dioato, caproato, caprilato, clorobenzoato, cinamato, citrato, decanoato, formato, fumarato, glicolato, gluconato, glucarato, glucuronato, glicose-6-fosfato, glutamato, heptanoato, hexanoato, isetionato, isobutirato, gama-hidroxibutirato, fenilbutiralto, lactato, malato, maleato, hidroximaleato, metilmaleato, malonato, mandelato, nicotinato, nitrato, isonicotinato, octanoato, oleato, oxalato, pamoato, fosfato, mono-hidrogeno-fosfato, di-hidrogeno-fosfato, ortofosfato, metafosfato, pirofosfato, 2-fosfoglicerato, 3-fosfoglicerato, ftalato, propionato, fenilpropionato, propiolato, piruvato, quinato, salicilato, 4-aminossalicilato, sebacato, estearato, suberato, succinato, sulfato, pirossulfato, bissulfato, sulfeto, bissulfeto, sulfito, bissulfito, sulfamato, sulfonato, benzenossulfonato (isto éisto é, besilato), etanossulfonato (isto é, esilato), etano-1,2-dissulfonato, 2- hidroxietanossulfonato (isto é, isetionato), metanossulfonato (isto é, mesilato), naftaleno-1-sulfonato, naftaleno-2-sulfonato (isto é, napsilato), propanossulfonato, p-toluenossulfonato (isto é, tosilato), xilenossulfonatos, ciclo-hexilsulfamato, tartarato, etrifluoracetato. Esses sais de adição ácidos farmaceuticamente aceitáveis podem ser preparados usando-se o ácido correspondente apropriado.
[000122] Quando os grupos funcionais ácidos, tais como ácido carboxilico ou fenol, estão presentes, os sais farmaceuticamente aceitáveis podem incluir também sais de adição de base tais como aqueles contendo benzatina, cloroprocaína, colina, etanolamina, dietanolamina, trietanolamina, t-butilamina, diciclo-hexilamina, etilenodiamina, N,N’-dibenziletilenodiamina, meglumina, hidroxietilpirrolidina, piperidina, morfolina, piperazina, procaína, alumínio, cálcio, cobre, ferro, lítio, magnésio, manganês, potássio, sódio, zinco, amónio, e mono, di, ou trialquilaminas (por exemplo, dietilamina), ou sais derivados de aminoácidos tais como L-histidina, L- glicina, L-lisina, e L-arginina. Por exemplo, vide, Remington's Pharmaceutical Sciences, 19a Edição, Mack Publishing Co., Easton, PA, Vol. 2, pp. 1457, 1995. Esses sais de adição de base farmaceuticamente aceitáveis podem ser preparados usando a base correspondente apropriada.
[000123] Sais farmaceuticamente aceitáveis podem ser preparados por técnicas padrão. Por exemplo, a forma de base livre de um composto pode ser dissolvida em um solvente adequado, tal como uma solução aquosa ou solução aquosa de álcool contendo o ácido apropriado, e, então, isolada por evaporação da solução. Em outro exemplo, o sal pode ser preparado por reação da base livre e ácido livre, em um solvente orgânico. Se o composto particular é um ácido, o sal farmaceuticamente aceitável, desejado, pode ser preparado por qualquer método adequado, por exemplo, tratamento do ácido livre com uma base inorgânica ou orgânica.
Outras formas de compostos
[000124] No caso de agentes que são sólidos, é entendido por aqueles versados na técnica que os compostos e sais podem existir em diferentes formas de cristal ou polimórficas, ou podem ser formulados como cocristais, ou podem estar em uma forma amorfa, ou podem ser qualquer combinação destes (por exemplo, cristalinos, parcialmente amorfos, ou misturas de polimorfos), todos os quais estão dentro do escopo da presente invenção e das fórmulas especificadas. Embora sejam formados sais por adição de ácido/base, isto é base livre ou ácido livre do composto de interesse forma uma reação ácido/base com uma base de adição ou ácido de adição correspondente, respectivamente, resultando em interação de carga iônica, os cocristais são uma espécie química que é formada entre os compostos neutros, resultando no composto e uma espécie molecular adicional na mesma estrutura de cristal.
[000125] Em alguns casos, o Composto I é complexado com um ácido ou uma base, incluindo sais de adição de base tais como amónio, dietilamina, etanolamina, etilenodiamina, dietanolamina, t-butilamina, piperazina, meglumina, sais de adição de ácido, tais como acetato, acetilsalicilato, besilato, cansilato, citrato, formato, fumarato, glutarato, cloridrato, maleato, mesilato, nitrato, oxalato, fosfato, succinato, sulfato, tartarato, tiocianato e tosilato. E aminoácidos tais como alanina, arginina, asparagina, ácido aspártico, cisteína, glutamina, ácido glutãmico, glicina, histidina, isoleucina, leucina, lisina, metionina, fenilalanina, prolina, serina, treonina, triptofano, tirosina ou valina. Ao combinar o Composto I como o ácido ou a base, um complexo amorfo é preferivelmente formado em vez de um material de cristalito tal como um sal típico ou cocristal. Em alguns casos, a forma amorfa do complexo é facilitada por processamento adicional, tais como secagem por atomização, métodos mecânico-químicos tal como compactação com laminador, ou irradiação de microondas do composto parente misturado com o ácido ou a base. Tais complexos amorfos proporcionam várias vantagens. Por exemplo, redução da temperatura de fusão relativa à base livre facilita o processamento adicional, tal como extrusão por fusão a quente, para ainda aperfeiçoar as propriedades biofarmacêuticas do composto. Também, o complexo amorfo é prontamente friável, o que proporciona compressão aperfeiçoada para carregar o sólido na cápsula ou para a forma de comprimido.
[000126] Adicionalmente, o Composto I ou sais destes descritos aqui têm por objetivo cobrir as formas hidratadas ou solvatadas bem como as formas não hidratadas e não solvatadas do material identificado. Por exemplo, o Composto I ou sais destes incluem tanto as formas hidratadas como a formas não hidratadas. Outros exemplos de solvatos incluem as estruturas em combinação com um solvente adequado, tal como isopropanol, etanol, metanol, DMSO, acetato de etila, ácido acético, ou etanolamina.
Formulações e Administração
[000127] O Composto I ou qualquer forma deste conforme descrição aqui (inclusive complexos moleculares sólidos) será tipicamente usado em terapia para pacientes humanos. Contudo, o Composto I e as composições deste podem ser também usados para tratar indicações similares ou idênticas em outros pacientes animais, e podem ser administrados por vias diferentes, incluindo injeção (isto é, parenteral, incluindo intravenosas, intraperitoneal, subcutânea, e intramuscular), oral, transdérmica, transmucosal, retal, ou inalante. Tais formas de dosagens devem permitir que o composto alcance as células alvo. Outros fatores são bem conhecidos da técnica, e incluem considerações tais como toxicidade e formas de dosagem que fazem com que o composto ou a composição demorem a exercer seus efeitos. Técnicas e formulações são, geralmente, encontradas em Remington The Science and Practice of Pharmacy, 21a Edição, Lippincott, Williams and Wilkins, Philadelphia, PA, 2005 (aqui incorporado a título de referência).
[000128] Em algumas modalidades, as composições (inclusive os complexos sólidos descritos aqui) incluem veículos ou excipientes farmaceuticamente aceitáveis, tais como cargas, ligantes, desintegradores, deslizantes, lubrificantes, agentes complexadores, solubilizadores, e agentes tensoativos, que podem se escolhidos pra facilitar a administração do composto por uma via particular. Exemplos de veículos incluem carbonato de cálcio, fosfato de cálcio, vários açúcares tal como lactose, glicose, ou sacarose, tipos de amido, derivados de celulose, gelatina, lipídios, lipossomos, nanopartículas, e similares. Veículos incluem também líquidos fisiologicamente compatíveis como solvente ou para suspensões, incluindo, por exemplo, soluções estéreis de água para injeção (WFI), solução salina, solução de dextrose, solução de Hank, solução de Ringer, óleos vegetais, óleos minerais, óleos animais, polietileno glicóis, parafina líquida, e similares. Excipientes podem incluir também, por exemplo, dióxido de silício coloidal, gel de sílica, talco, silicato de magnésio, silicato de cálcio, aluminossilicato de sódio, trissilicato de magnésio, celulose em pó, celulose microcristalina, carboximetil celulose, carboximetilcelulose sódica reticulada, benzoato de sódio, carbonato de cálcio, carbonato de magnésio, ácido esteárico, estearato de alumínio, estearato de cálcio, estearato de magnésio, estearato de zinco, estearil fumarato de sódio, siloide, Stearowet C, óxido de magnésio, amido, amido glicolato de sódio, monoestearato de glicerila, dibeenato de glicerila, palmitoestearato de glicerila, óleo vegetal hidrogenado, óleo de semente de algodão hidrogenado, óleo de semente de mamona, óleo mineral, polietileno glicol (por exemplo, PEG 4000-8000), polietileno glicol, poloxâmeros, povidona, crospovidona, croscarmelose sódica, ácido algínico, caseína, copolimero de ácido metacrílico divinilbenzeno, docusato de sódio, ciclodextrinas (por exemplo, 2-hidroxipropil-delta- ciclodextrina), polissorbatos (por exemplo, polissorbato 80), cetrimida, TPGS (succinato de d-alfa-tocoferil polietileno glicol 1000), lauril sulfato de magnésio, lauril sulfato de sódio, éteres de polietileno glicol, éster de ácido di-graxo de polietileno glicóis, ou éster de ácido graxo de polioxialquileno sorbitano (por exemplo, éster de polioxietileno sorbitano Tween®), ésteres de ácido graxo de sorbitano, por exemplo, um éster de graxo de sorbitano a partir de um ácido graxo tal como ácido oléico, esteárico ou palmítico, manitol, xilitol, sorbitol, maltose, lactose, mono- hidrato de lactose ou lactose secos por pulverização, sacarose, frutose, fosfato de cálcio, fosfato de cálcio dibásico, fosfato de cálcio tribásico, sulfato de cálcio, dextratos, dextrana, dextrina, dextrose, acetato de celulose, maltodextrina, simeticona, polidextrosem, quitosana, gelatina, HPMC (hidroxipropilmetil celuloses), HPC (hidroxipropil celulose), hidroxietil celulose, hipromelose, e similares.
[000129] Em uma modalidade da presente invenção, é proporcionada uma formulação que compreende o complexo sólido mencionado acima em um veículo aquosa. A formulação pode compreender ainda dióxido de silício coloidal em que foi verificado que o mesmo estabiliza a suspensão. O dióxido de silício está, preferivelmente, presente em uma quantidade de pelo menos 0,5% em peso da formulação. O veículo aquoso é, preferivelmente, cerca de 2% em peso de hidroxipropil celulose.
[000130] Em algumas modalidades, administração oral pode ser usada. As preparações farmacêuticas para uso oral podem ser formuladas em formas de dosagens orais convencionais, tais como cápsulas, comprimidos, e preparações líquidas, tais como xaropes, elixires, e gotas concentradas. O Composto I pode ser combinado com excipientes sólidos, opcionalmente triturando-se uma mistura resultante, e processando a mistura de grânulos, depois adicionando auxiliares adequados, se desejado, para obter, por exemplo, comprimidos, comprimidos revestidos, cápsulas duras, cápsulas moles, soluções (por exemplo, aquosas, alcoólicas, ou oleosas) e similares. Excipientes adequados são, em particular, cargas tais como açúcares, incluindo lactose, glicose, sacarose, manitol, ou sorbitol; preparações de celulose, por exemplo, amido de milho, amido de trigo, amido de arroz, amido de batata, gelatina, goma de tragacanto, metil celulose, hidroxipropilmetil celulose, carboximetilcelulose sódica (CMC), e/ou polivinilpirrolidona (PVP: povidona); excipientes oleosos, incluindo óleos vegetais e animais, tal como óleo de girassol, óleo de oliva, ou óleo de fígado de bacalhau. As formulações de dosagens orais podem conter também agentes desintegradores, tal como polivinilpirrolidona reticulara, ágar, ou ácido algínico, ou um sal deste tal como alginato de sódio; um lubrificante, tal como talco ou estearato de magnésio; um plastificante tal como glicerol ou sorbitol; um adoçante tal como frutose, lactose ou aspartame; um agente flavorizante, tais como hortelã- pimenta, óleo de gualtéria, flavorizante de cereja; ou corantes ou pigmentos, que podem ser usados para identificação e caracterização de diferentes doses ou combinações. São também proporcionados núcleos de drágeas com revestimentos adequados. Para essa finalidade, soluções de açúcar concentrada podem ser usadas, que podem conter, opcionalmente, por exemplo, goma arábica, talco, polivinilpirrolidona, gel carbopol, polietileno glicol, e/ou dióxido de titânio, soluções de laca, e solventes orgânicos adequados ou misturas destes.
[000131] As preparações farmacêuticas que podem ser usadas oralmente incluem cápsulas de encaixe por pressão feitas de gelatina ("gelcaps"), bem como cápsulas moles, vedadas, feitas de gelatina, e um plastificante, tal como glicerol ou sorbitol, As cápsulas de encaixe por pressão podem conter os ingredientes ativos em mistura com carga tal como lactose, ligantes tais como amidos, e/ou lubrificantes tal como talco ou estearato de magnésio e, opcionalmente, estabilizadores. Nas cápsulas moles, o composto ativo pode ser dissolvido ou suspenso em líquidos adequados, tais como óleos graxos, parafina líquida, ou polietileno glicóis líquidos.
[000132] Em algumas modalidades, a injeção (administração parenteral) pode ser usada, por exemplo, intramuscular, intravenosa, intraperitoneal, e/ou subcutânea. O Composto I e as composições deste para injeção podem ser formulados em soluções líquidas estéreis, preferivelmente em tampões ou soluções fisiologicamente compatíveis, tal como solução salina, solução de Hank, ou solução de Ringer. As dispersões podem ser também preparadas em soluções não aquosas, tais como glicerol, propileno glicol, etanol, polietileno glicóis líquidos, triacetina, e óleos vegetais. As soluções podem conter também conservante, tais como metilparabeno, propilparabeno, clorobutanol, fenol, ácido sórbico, timerosal, e similares. Além disso, o Composto I ou as composições deste podem ser formuladas na forma sólida, incluindo, por exemplo, formas liofilizadas, e redissolvidas ou suspensas antes do uso.
[000133] Em algumas modalidades, a administração transmucosal, tópica ou transdérmica pode se usada. Em tais formulações do Composto I, penetradores apropriados para a barreira a ser permeada são usados. Tais penetradores são, geralmente, conhecidos da técnica, e incluem, por exemplo, para administração transmucosal, sais da bile e derivados de ácido fusídico. Além disso, os detergentes podem ser usados para facilitar a permeaçâo. A administração transmucosal, por exemplo, pode ser através de sprays nasais ou supositórios (retais ou vaginais). As composições do Composto I, para administração tópica, podem ser formuladas como óleos, cremes, loções, unguentos, e similares mediante escolha de veículos apropriados da técnica. Tais veículos incluem óleos vegetais ou minerais, vaselina branca (parafina branca mole), gorduras e óleos de cadeia ramificada, gorduras animais e álcool de alto peso molecular (maior que C12). Em algumas modalidades, os veículos são selecionados de modo que o ingrediente ativo seja solúvel. Emulsificantes, estabilizadores, umectantes e antioxidantes podem ser também incluídos bem como agentes para colorir e perfumar, se desejado. Cremes para aplicação tópica são preferivelmente formulados a partir de uma mistura de óleo mineral, cera de abelha autoemulsificante e água, em cuja mistura o ingrediente ativo dissolvido em uma pequena quantidade de solvente (por exemplo, óleo) é misturado. Adicionalmente, a administração por meios transdérmicos pode compreender adesivo dérmico ou curativo tal como uma bandagem impregnada com um ingrediente ativo e, opcionalmente, um ou mais veículos ou diluentes conhecidos da técnica. Para administração na forma de um sistema de distribuição transdérmica, a administração de dosagem será contínua em vez de intermitente através do regime de dosagem.
[000134] Em algumas modalidades, o Composto I ou as composições deste são administrados como inalantes. O Composto I ou as composições deste podem ser formulados como pó seco ou uma solução, suspensão ou aerossol, adequado. Pós e soluções podem ser formuladas com aditivos adequados conhecidos da técnica. Por exemplo, os pós podem incluir uma base de pó de adequado com aditivos adequados conhecidos da técnica. Por exemplo, os pós podem incluir uma base de pó adequado tal como lactose ou amido, e soluções podem compreender propileno glicol, água estéril, etanol, etanol, cloreto de sódio e outros aditivos, tais como ácido, álcalis e sais de tampão. Tais soluções ou suspensões podem ser administradas por inalação via spray, bomba, atomizador, ou nebulizador, e similares. O Composto I ou composições deste podem ser usados também em combinação com outras terapias inaladas, por exemplo, corticosteroides tais como propionato defluticasona, dipropionato de beclometasona, triancinolona acetonida, budesonia, e furoato de mometasona; beta-agonistas tais como albuterol, salmeterol, e formoterol; agentes anticolinérgicos tal como brometo de ipratroprio ou titrópio; vasodilatores tais como treprostinal e iloproste; enzimas tal como DNAase; proteínas terapêuticas; anticorpos de imunoglobulina; um oligonucleotídeo, tal como DNA ou RNA de fita simples ou de fita dupla, siRNA; antibióticos tal como tobramicina; antagonistas de receptor muscarínico; antagonistas de leucotrieno; antagonistas de citocina; inibidores de protease; cromolina sódica; nedocril sódico; e cromoglicato de sódio.
[000135] As quantidades de Composto I ou as composições deste a serem administradas podem ser determinadas por procedimentos- padrão levando em conta fatores tal como a atividade do composto (in vitro, por exemplo, o composto IC50 versus alvo, ou atividade in vivo em modelos de eficácia animal), resultados farmacocinéticos em modelos animais (por exemplo, meia-vida biológica ou biodisponibilidade), a idade, tamanho de peso do paciente, e o distúrbio associado ao paciente. A importância desses e outros fatores são bem conhecidos daqueles com conhecidos ordinários da técnica. Geralmente, a dose estará na faixa de cerca de 0,01 a 50 mg/kg, também cerca de 0,1 a 20 mg/kg do paciente que está sendo tratado. Doses múltiplas podem ser usadas.
[000136] O composto I ou as composições deste podem ter utilidade em combinação com outras terapias para o tratamento da mesma doença. Tal uso de combinação inclui administração do Composto I e um ou mais produtos terapêuticos em tempos diferentes, ou coadministração do Composto I e um ou mais de outras terapias. Em algumas modalidades, a dosagem pode ser modificada para o Composto I ou outros produtos terapêuticos usados em combinação, por exemplo, redução da quantidade dosada com relação a um composto ou terapia usada sozinha, por métodos bem conhecidos daqueles com conhecimento ordinário da técnica.
[000137] É entendido que o uso em combinação inclui o uso com outras terapias, fármacos, procedimentos médicos, etc., em que a outra terapia ou procedimento pode ser administrado em tempos diferentes (por exemplo, dentro de um prazo curto, tal como dentro de horas (por exemplo, 1, 2, 3, 4-24 horas), ou dentro de um tempo mais longo (por exemplo, 1-2 dias, 2-4 dias, 4-7 dias, 1-4 semanas) que o Composto I ou composições deste, e ao mesmo tempo em que o Composto ou composições deste. O uso em combinação inclui o uso com uma terapia ou procedimento médico que é administrado uma vez ou não frequentemente, tal como cirurgia, juntamente com o Composto I ou composições deste cuja administração é efetuada dentro de um prazo curto antes ou depois de outra terapia ou procedimento. Em algumas modalidades, a presente invenção proporciona a distribuição do Composto I ou composições deste e um ou mais produtos terapêuticos de fármacos distribuídos por via de administração diferente ou pela mesma via de administração. O uso em combinação para qualquer via de administração do Composto I ou composições deste e um ou mais de outros produtos terapêuticos de fármaco distribuídos pela mesma via de administração juntamente com qualquer formulação, inclusive formulações em que o dois compostos são quimicamente ligados de tal modo que eles mantêm sua atividade terapêutica quando administrados. Em um aspecto, a outra terapia com fármaco pode ser coadministrada com o Composto I ou composições deste. O uso em combinação pode coadministração inclui administração de coformulações ou formulações quimicamente ligados, ou administração de dois ou mais compostos em formulações separadas dentro de um tempo curto de um do outro (por exemplo, dentro de uma hora, 2 horas, 3 horas, até 24 horas), administrados pelas mesmas vias ou por vias diferentes. A coadministração de formulações separadas inclui a coadministração por distribuição via um dispositivo, por exemplo, o mesmo dispositivo inalador, a mesma seringa, etc., ou administração a partir de dispositivos separados dentro de um tempo curto um do outro. As coformulações do Composto I e uma ou mais terapias com fármaco adicionais distribuídas pela mesma via incluem a preparação dos materiais juntos de modo que eles possam ser administração por um dispositivo, incluindo os compostos separados combinados em uma formulação, ou compostos que são modificados de modo que eles são quimicamente ligados, e ainda assim mantêm sua atividade biológica. Tais compostos quimicamente ligados podem ter uma ligação que é substancialmente mantida in vivo, ou a ligação pode se romper in vivo, separando os dois componentes ativos.
EXEMPLOS
[000138] Os exemplos relacionados à presente invenção estão descritos abaixo. Na maioria dos casos, técnicas alternativas podem ser usadas. Os exemplos têm por objetivo ilustrar a invenção e não limitar o restringir o escopo da invenção.
Exemplo 1
[000139] Este exemplo descreve a formação da um complexo molecular sólido compreendendo o Composto I e HPMC-AS.
[000140] {3-[5-(4-Cloro-fenil)-1 H-p irrol [2,3-b] pi rid ina-3-carbon i l]-2,4- diflúor-fenil}-amida do ácido propano-1-sulfônico e HPMC-As em uma razão de 3:7 (30% de composto e 70% do polímero) foram dissolvidos em dimetilacetamida (DMA). A solução resultante foi então adicionada com agitação ao ácido clorídrico, diluído, bem gelado, resultando na coprecipitação da {3-[5-(4-cloro-fenil)-1 H-pirrol[2,3-b]piridina-3- carbonil]-2,4-diflúor-fenil}-amida do ácido propano-1-sulfônico e HPMC- AS como um complexo molecular sólido em que a {3-[5-(4-cloro-fenil)- 1 H-pirrol[2,3-b]pirid ina-3-carboni l]-2,4-diflúor-feni l}-amida do ácido propano-1-sulfônico estava presente em uma faixa de tamanho de nanopartícula. A razão de DMA para ácido estava na faixa de 1:5 a 1:10. O coprecipitado foi então lavado com água para remover DMA, filtrado, secado para < 2% de teor de umidade e passado através de uma peneira de 30 mesh antes da avaliação. O complexo molecular sólido resultante era de 30% em peso de {3-[5-(4-cloro-fenil)-1H-pirrol[2,3- b]piridina-3-carbonil]-2,4-diflúor-fenil}-amida do ácido propano-1- sulfônico e 70% em peso de HPMC-AS.
[000141] As propriedades do complexo molecular sólido resultante eram como a seguir.
Figure img0003
Exemplos 2 a 7
[000142] Os complexos moleculares sólidos compreendendo o Composto I e HPMC-AS foram preparados usando-se métodos análogos àquele usado no Exemplo para produzir os complexos moleculares sólidos, em que a razão da quantidade em peso de {3-[5- (4-cloro-fenil)-1 H-pirrol[2,3-b]piridina-3-carbonil]-2,4-diflúor-fenil}-amida do ácido propano-1-sulfônico dentro do complexo molecular sólido para a quantidade em peso do polímero iônico nele é de 3:7, 5:5, 5:5, 4:6, 4:6, e 2:8, respectivamente.
[000143] Os complexos moleculares sólidos produzidos nos Exemplos 1 a 7 foram avaliados quanto à natureza amorfa por XRD de pó. As amostras foram expostas sob condições ABERTAS colocando-se a amostra em um garrafa na câmara de estabilidade sem tampa ou fechamento ou cobertura, a 50°C e 75% de umidade relativa (UR) e as propriedades dos complexos moleculares sólidos seguintes a tal exposição foram observadas. Os períodos de exposição são mostrados na tabela abaixo. No final do período de exposição, uma amostra do pó foi retirada da garrafa e colocada em uma câmara de difração de raios X (XRD) de pó e o padrão de difração obtido. As amostras foram tidas como estáveis se o perfil de difração de raios X de pó não mostrasse picos cristalinos. As amostras preparadas e armazenadas foram também avaliadas por microscopia de luz polarizada. A incidência de luz polarizada resulta em um fenômeno de birrefringência, se os cristais estão presentes na amostra. Para uma amostra amorfa, tal teste poderia indicar a presença do material de cristal que indica que o material amorfo é instável.
Tabela 1 Avaliação dos complexos moleculares sólidos defármaco-HPMC-AS em razões variáveis
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Exemplo 8
[000144] Este exemplo descreve a formação de um complexo molecular sólido compreendendo {3-[5-(4-cloro-fenil)-1H-pirrol[2,3- b]piridina-3-carbonil]-2,4-diflúor-fenil}-amida do ácido propano-1- sulfônico e EUDRAGIT® L 100. EUDRAGIT® L 100 é outro polímero aniônico, um poli(éster de metacrilato de metila) com ácido metacrílico como um grupo funcional e se dissolve em pH 6,0 e acima.
[000145] A {3-[5-(4-cloro-fenil)-1 H-pirrol[2,3-b]piridina-3-carbonil]-2,4- diflúor-fenil}-amida do ácido propano-1-sulfônico e EUDRAGIT® L 100 em uma razão de 3:7 (30% do composto e 70% do polímero) foram dissolvidos em dimetilacetamida (DMA). A solução resultante foi então adicionada com agitação ao ácido clorídrico diluído bem gelado, resultando na coprecipitação de {3-[5-(4-cloro-fenil)-1H-pirrol[2,3- b]piridina-3-carbonil]-2,4-diflúor-fenil}-amida do ácido propano-1- sulfônico e EUDRAGIT® L 100 como um complexo molecular sólido, em que o fármaco estava presente em uma faixa de tamanho de nanoparticulado. O coprecipitado foi então lavado com água para remover a DMA, filtrado, secado, e triturado para um pó fino. A razão de DMA para ácido estava na faixa de 1:5 a 1:10. O coprecipitado foi então lavado com água para remover DNA, filtrado, secado para < 2% de teor de umidade e passado através de uma peneira de 30 mesh, antes da avaliação. O complexo molecular sólido resultante era 30% em peso de {3-[5-(4-cloro-fenil)-1 H-pirrol[2,3-b]piridina-3-carbonil]-2,4-diflúor-fenil}- amida do ácido propano-1-sulfônico e EUDRAGIT® L 100
[000146] As amostras do complexo molecular sólido foram avaliadas quanto à natureza amorfa logo após a preparação por XRD de pó. As amostras foram então submetidas à armazenagem sob condições ABERTAS, a 40°C/75% de UR por períodos de tempo variáveis similares aos mostrados nos Exemplos 1-7. No final do período de exposição, uma amostra do pó foi retirada da garrafa e colocada em uma câmara de difração de raios X (XRD) de pó e o padrão de difração obtido. As amostras foram consideradas estáveis se o perfil de XRD de pó não mostrou picos cristalinos. As amostras preparadas e armazenadas foram também avaliadas por microscopia com luz polarizada. A incidência da luz polarizada resulta em um fenômeno de birrefringência se os cristais estiverem presentes na amostra. Para uma amostra amorfa, tal teste poderia indicar a presença de material de cristal que indica que o material amorfo é instável. Os resultados para este Exemplo estão mostrados na Tabela 2 abaixo.
Exemplo 9
[000147] Este exemplo foi realizado com todas as mesmas etapas que o Exemplo 8, exceto pelo fato de que {3-[5-(4-cloro-fenil)-1H-pirrol[2,3- b]piridina-3-carbonil]-2,4-diflúor-fenil}-amida do ácido propano-1-sulfônico e EUDRAGIT® L 100 foram dissolvidos em dimetilacetamina (DMA) em uma razão de 4:6 (40% de composto e 60% de polímero) em vez de 3:7 como no Exemplo 8. Os resultados para este Exemplo estão mostrados na Tabela 2 abaixo.
Exemplo 10
[000148] Complexos moleculares sólidos contendo a {3-[5-(4-cloro- fenil)-1H-pirrol[2,3-b]piridina-3-carbonil]-2,4-diflúor-fenil}-amida do ácido propano-1-sulfônico e EUDRAGIT® L 100-55 em razões de 4:6 e 5:5, respectivamente, foram formados usando-se o mesmo processo de microprecipitação que no Exemplo 1. Eudragit®L 100-55 é similar ao L 100 exceto pelo fato de que ele se dissolve em pH 5,5 e acima, e, portanto, relembra mais de perto o HPMC-AS em seu perfil de solubilidade de pH. As amostras preparadas e armazenadas foram avaliadas por XRD de pó. Os resultados para esse Exemplo são mostrados na Tabela 2 abaixo.
Exemplo 11
[000149] Este exemplo descreve a formação de um complexo molecular sólido que compreende a {3-[5-(4-cloro-fenil)-1H-pirrol[2,3- b]piridina-3-carbonil]-2,4-diflúor-fenil}-amida do ácido propano-1- sulfônico e o ftalato de hidroxipropilmetilcelulose (HPMCO), um outro polímero aniônico usado para propósitos entéricos. HPMCP é um polímero de celulose no qual alguns dos grupos hidroxila são substituídos com ésteres ftalílicos de 27-35%. Ele começa a se dissolver em pH 5,5 e mais alto. Complexos moleculares sólidos contendo a {3- [5-(4-cloro-fenil)-1 H-pirrol[2,3-b]piridina-3-carbonil]-2,4-diflúor-fenil}- amida do ácido propano-1-sulfônico e HPMCP em razão 1:1 foram preparados usando o mesmo processo que aquele usado no Exemplo 1. As amostras preparadas e armazenadas foram avaliadas por XRD. Os resultados para este Exemplo são mostrados na Tabela 2 abaixo. Tabela 2 Avaliação dos complexos moleculares sólidos de fármaco-polímero em várias razões
Figure img0005
[000150] Com base nos Exemplos 1 - 11, a razão de {3-[5-(4-cloro-fenil)-1 H-pirrol[2,3-b]piridina-3-carbonil]-2,4-diflúor-fenil}-amida do ácido propano-1-sulfônico/polímero de 4:6 foi a mais alta carga de fármaco (40%) sustentável mediante armazenagem com HPMC-AS como polímero. Portanto, essa razão foi escolhida para comparação com outros polímeros em um estudo separado.
[000151] Os Exemplos 12-16 foram preparados por um processo de microprecipitação similar àquele para o Exemplo 1. As amostras de pó seco foram avaliadas quanto à natureza amorfa logo após a preparação por XRD de pó. As amostras foram ainda submetidas à armazenagem sob condições ABERTAS a 40°C/75% de UR para vários períodos de tempos similares aos mostrados nos Exemplos 1-7. Os resultados estão mostrados na Tabela 3 abaixo.
Exemplo 12
[000152] Verificou-se que os complexos moleculares sólidos contendo {3-[5-(4-cloro-fenil)-1 H-pirrol[2,3-b]piridina-3-carbonil]-2,4-diflúor-fenil}- amida do ácido propano-1-sulfônico e HPMC-AS, numa razão de 4:6, eram amorfos logo após a preparação (Tabela 3) e submetidos à armazenagem por 4 semanas a 40°C/75% de UR.
[000153] A XRD dos complexos moleculares sólidos foi avaliada.
Exemplo 13
[000154] Verificou-se que os complexos sólidos moleculares contendo a {3-[5-(4-cloro-fenil)-1H-pirrol[2,3-b]piridina-3-carbonil]-2,4-diflúor- fenil}-amida do ácido propano-1-sulfônico e HPMCP em razão de 4:6 eram amorfos imediatamente após a preparação (Tabela 3) e submetidos à armazenagem, por 4 semanas, a 40°C/75% de UR.
Exemplo 14
[000155] Foi verificado que os complexos moleculares sólidos contendo {3-[5-(4-cloro-fenil)-1H-pirrol[2,3-b]piridina-3-carbonil]-2,4- diflúor-fenil}-amida do ácido propano-1-sulfônico e Eudragit® L 100-55 em uma razão de 4:6 eram amorfos logo depois da preparação (Tabela 3) e submetidos à armazenagem por 4 semanas a 40°C/75% de UR.
Exemplo 15
[000156] Os complexos moleculares sólidos contendo {3-[5-(4-cloro- fenil)-1H-pirrol[2,3-b]piridina-3-carbonil]-2,4-diflúor-fenil}-amida do ácido propano-1-sulfônico e poli(ftalato acetato de vinila (PVAP) em uma razão de 4:6 eram cristalinos logo depois da preparação e, portanto, não submetidos a teste subsequente. O PVAP é um polímero entérico aniônico formado como o éster de ftalato de poli(acetato de vinila) e contém 55-63% de grupos ftalila. Tem uma Tg baixa de 42,5°C, que o torna inadequado como matriz de polímero estabilizador. Ele se dissolve em pH > 5.
Exemplo 16
[000157] Os complexos moleculares sólidos contendo {3-[5-(4-cloro- fenil)-1 H-pirrol[2,3-b]piridina-3-carbonil]-2,4-diflúor-fenil}-amida do ácido propano-1-sulfônico e acetato ftalato de celulose (CAP) em uma razão de 4:6 eram cristalinos logo após sua preparação, e portanto não submetidos a teste subsequente.
[000158] Os perfis de XRD de pó dos Exemplos 12-16, no estágio inicial, logo depois da preparação são mostrados na Tabela 3. Tabela 3 Avaliação dos complexos moleculares sólidos de fármaco-polímero em razão fixada de 4:6 (40% de fármaco e 60% de polímero):
Figure img0006
[000159] Depois de 1 semana, a amostra preparada sob Exemplo 3 mostrou um pico pequeno em XRD de pó indicando a conversão para a forma cristalina. Esse pico se tornou mais pronunciado depois de 2 semanas de armazenagem.
Exemplo 17
[000160] As amostras preparadas nos Exemplos 12 e 14 não indicaram qualquer pico cristalino nos perfis de XRD de pó até o fim de 4 semanas de armazenagem.
[000161] Para subsequentemente diferenciar as amostras dos Exemplos 12 e 14, as amostras foram submetidas ao teste de dissolução colocando-se uma quantidade de complexo molecular sólido equivalente a 80 mg de {3-[5-(4-cloro-fenil)-1H-pirrol[2,3-b]piridina-3- carbonil]-2,4-diflúor-fenil}-amida do ácido propano-1-sulfônico em 900 mL de meio de tampão de fosfato de pH 6,8 contendo 0,09% de tensoativo de HTAB em aparelho de dissolução USP Paddle, na velocidade de 75 rpm.
[000162] Em um conjunto de experimentos, o corte em peneira de grânulos dos Exemplos 12 e 14 foi obtido separando-se uma fração de tamanho de peneira de 325/40 mesh e submetendo-se ao teste de dissolução. Os complexos moleculares sólidos com HPMC-AS apresentavam quantidades aumentadas com respeito à % dissolvida em comparação com os complexos moleculares sólidos com Eudragit® L 100-55, em que os complexos moleculares sólidos com HPMC-AS estavam cerca de 85% dissolvidos em 200 minutos e com os complexos moleculares sólidos com Eudragit® L 100-55 estavam cerca de 40% dissolvidos em 200 minutos.
[000163] Em outro experimento, as amostras de complexos moleculares sólidos dos Exemplos 12 e 18 foram pré-molhadas com veículo contendo hidroxipropil celulose (Klucel) para dispersão aperfeiçoada, e submetidas ao teste de dissolução. Os complexos moleculares sólidos de HPMC-AS apresentavam quantidades aumentadas com respeito à % dissolvidas em comparação com os complexos moleculares sólidos com Eudragit® L 100-55, com os complexos moleculares sólidos com HPMC-AS estando cerca de 60- 65% dissolvidos em 200 minutos e com os complexos sólidos com Eudragit® L 100-55 estando cerca de 20-25% dissolvidos em 200 minutos.
[000164] Com base nos resultados desses experimentos, o HPMC-AS era um polímero superior em estabilização do fármaco, durante armazenagem, sobre condições de estresse, mas também permitindo a liberação do fármaco e mantendo supersaturação do fármaco amorfo durante a dissolução sem reverter para a forma cristalina dentro de período de teste. O Eudragit® L 100-55 não intensificou a liberação do fármaco em comparação com o HPMC-AS, e, portanto, não é esperado que forneça a exposição e disponibilidade bem como HPMC-AS. No fim de 3 horas, quase 90% do fármaco estavam liberados do Exemplo 12 (HPMC-AS) enquanto o Exemplo 14 (Eudragit® L-100-55) tinha somente cerca de 50% do fármaco liberados. Assim, um complexo molecular sólido de {3-[5-(4-cloro-fenil)-1 H-pirrol[2,3-b]piridina-3-carboni l]-2,4- diflúor-fenil}-amida do ácido propano-1-sulfônico e HPMC-AS feito pelo processo de microprecipitação não somente estabiliza o composto amorfo para manuseio e armazenagem como também assegura rápida liberação do fármaco, resultando em dissolução superior e, portanto, biodisponibilidade.
Exemplo 18
[000165] Este Exemplo demonstra a estabilização dos complexos moleculares sólidos em sistemas aquosos. O complexo molecular sólido de fármaco-HPMC-AS é suspenso em um veículo aquoso contendo 2% de hidroxipropilcelulose (Klucel LF). Mediante adição de > 0,5% em p/p de dióxido de silício coloidal, a suspensão resultante mostrou ser estável por até 8 horas sob condições normais e por até 24 horas sob condições refrigeradas.
Exemplo 19
[000166] {3-[5-(4-Cloro-fenil)-1 H-pirrol [2,3-b]piridina-3-carbon i l]-2,4- diflúor-fenil}-amida do ácido propano-1-sulfônico pode existirem formas polimórficas, por exemplo, como formas polimórficas 1 ou 2, em que tais formas polimórficas podem ser isoladas como o polimorfo substancialmente puro. A forma polimórfica desejada pode ser preparada, por exemplo, usando condições de cristalização apropriadas. Por exemplo, a Forma 1 foi isolada por recristalização de acetona/etanol absoluto (por exemplo, 1:1 a 5:1, preferivelmente 2:1 em volume), conforme explicação detalhada aqui. A forma 2 pode ser formada, por exemplo, diretamente via cristalização a partir de dimetilacetamida/metanol ou sob uma variedade de condições de recristalização, por exemplo, é formada por recristalização a partir de metil-t-butila/tetra-hidrofurano, acetato de etila, acetona, ou é formada por aquecimento/fusão e ressolidificação de qualquer forma sólida, tal como Forma 1 polimórfica, ou uma mistura de formas sólidas. As formas polimórficas isoladas, substancialmente puras, foram caracterizadas por Difração de Pó por Raios X (XRPD), calorimetria de varredura diferencial (DSC) e espectroscopia do infravermelho (vide Exemplo 20 abaixo).
[000167] Para demonstrar a formação da Forma 1 polimórfica, a {3-[5- (4-cloro-fenil)-1 H-pirrol[2,3-b]piridina-3-carbonil]-2,4-diflúor-fenil}-amida do ácido propano-1-sulfônico (7,8 kg) foi tratada com acetona:etanol absoluto (1:4 em volume, 19 kg) em um reator e agitação a 20°C±5°C, por pelo menos 6 horas. O conteúdo foi filtrado e os sólidos foram lavados com mistura de acetona:etanol absoluto (1:4 em volume). Os sólidos foram tratados com tetra-hidrofurano (26,6 kg), e a suspensão foi aquecida para 60°C±5°C, por pelo menos 30 minutos e agitada. A mistura foi resfriada para 55°C±5°C e éter metil-t-butílico (92,3 kg) foi adicionado. O conteúdo foi filtrado e os sólidos foram lavados com éter metil-t-butílico e secados. O sólido foi tratado com acetona:etanol absoluto (2:1 em volume) em um reator. O conteúdo foi agitado e a suspensão foi aquecida a 60°C até que uma solução fosse obtida. A solução foi filtrada através de um filtro de polimento grande para remoção de qualquer resíduo sólido da etapa de tratamento com éter metil-t-butílico. O filtrado foi concentrado sob vácuo, agitado a 20°C±5°C, por pelo menos 30 minutos e filtrado. Os sólidos foram lavados com etanol pré-resfriado (0°C a -5°C) e secados a 45°C, e depois secagem a 75°C, sob vácuo, até atingir peso constante, para proporcionar a Forma 1 polimórfica, pura de {3-[5-(4-cloro-fenil)-1H- pirrol[2,3-b]piridina-3-carbonil]-2,4-diflúor-fenil}-amida do ácido propano-1-sulfônico pura. A Forma 1 foi também preparada tratando-se uma amostra com 120 mL de acetona:etanol (1:1 em volume) sob refluxo, então filtração a quente e remoção do solvente do filtrado, sob vácuo, até precipitação do sólido.
Exemplo 20
[000168] A Forma 1 e Forma 2, polimórficas, de [3-[5-(4-cloro-fenil)- 1 H-pirrol[2,3-b]pirid ina-3-carboni l]-2,4-diflúor-feni l}-amida do ácido propano-1-sulfônico foram caracterizadas por difração de pó por raios X, espectrometria do infravermelho, e calorimetria de varredura diferencial. As amostras foram analisadas por difração de pó por raios X usando-se um difractômetro de pó por raios X (XRPD) ShimadzuXRD- 6000, usando radiação Ka do cobre, A voltagem e amperagem do tubo foram estabelecidos em 40 kV e 40 mA, respectivamente. As fendas de divergência e de difusão foram estabelecidas em 1o e a fenda receptora foi estabelecida em 0,15 mm. A radiação foi detectada por detector de cintilação de Nal. Uma varredura 0-20 contínua em 3°/min (0,4 s/0,02° por etapa) de 2,5% a 40% 20 foi usada. Um padrão de silicone foi analisado para checar o alinhamento do instrumento. Os dados foram coletados e analisados usando-se XRD-6100/7000 v.5.0. A amostra foi preparada para análise colocando-a em um portador de alumínio com inserção de silício. Os resultados são mostrados na figura 1 (Forma 1) e figura 2 (Forma 2) e na seguinte Tabela 4. Tabela 4. Valores de 20 de XRPD para Forma 1 e Forma 2, polimórficas, P-0001.
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Figure img0008
[000169] A Forma 1 e a Forma 2, polimórficas, de {3-[5-(4-cloro-fenil)- 1 H-pirrol[2,3-b]pirid ina-3-carboni l]-2,4-diflúor-feni l}-amida do ácido propano-1-sulfônico foram ainda analisadas por espectrometria do infravermelho. A Tabela 5 proporciona os números de onda característicos observados para cada amostra. Tabela 5. Os valores do número de onda do espectro de absorção no IV para Forma 1 e Forma 2 polimórficas P-0001
Figure img0009
Figure img0010
[000170] A Forma e a Forma 2 polimórficas da {3-[5-(4-cloro-fenil)-1 H- pirrol[2,3-b]piridina-3-carbonil]-2,4-diflúor-fenil}-amida do ácido propano-1-sulfônico foram analisadas por calorimetria de varredura diferencial (DSC), varredura a 10,00°C por minuto. O termograma de DSC para a Forma I mostra um deslocamento exotérmico em aproximadamente 152-14°C e um pico endotérmico em 268,0°C, O termograma de DSC, para a Forma 2, mostra pico endotérmico em 271,2°C.
Exemplo 21
[000171] A {3-[5-(4-cloro-fenil)-1H-pirrol[2,3-b]piridina-3-carbonil]-2,4- diflúor-fenil}-amida do ácido propano-1-sulfônico é caracterizada porter certas funcionalidades que proporcionam tanto centros fracamente básicos como centros fracamente ácidos, que podem formar complexos de sais orgânicos, resultando em solubilidade aperfeiçoada. Por exemplo, N-7 da porção de azaindol é fracamente básica (pKa de aproximadamente 4-5) e pode formar um complexo de sal de adição de ácido com um ácido orgânico, tal como ácido benzenossulfônico, ácido metilsulfônico ou ácido toluenossulfônico, preferivelmente ácido metanossulfônico ou ácido tolueno sulfônico. Tais sais de mesilato ou de tosilato apresentam vantagens em relação à base livre, tais como solubilidade aperfeiçoada, taxa de dissolução intrínseca aperfeiçoada, e ponto de fusão inferior ao da base livre. A taxa de dissolução intrínseca aperfeiçoada proporciona uma vantagem na formulação do sal, por exemplo, a formulação em forma amorfa por métodos descritos nos exemplos acima. A solubilidade aperfeiçoada proporciona formulação mais eficaz e melhor relação de custo-benefício, por exemplo, secagem por atomização ou processamento em massa microprecipitada pode ser realizado usando muito menos volumes de solvente devido à solubilidade intrínseca. Tais vantagens podem ser também proporcionadas pela formação, in situ,durante o processamento, por exemplo, o processo de secagem por atomização, precipitação controlada por solvente, ou precipitação controlada por pH. Também fusão reduzida das formas de sal proporciona um processo de extrusão, por fusão a quente, mais eficaz, permitindo que o fundido prossiga em temperaturas mais baixas.
[000172] Sais de adição de ácido, incluindo a série de ácido sulfônico de anions orgânicos tal como tosilato, besilato ou mesilato, de {3-[5-(4- cloro-fenil)-1H-pirrol[2,3-b]piridina-3-carbonil]-2,4-diflúor-fenil}-amida do ácido propano-1-sulfônico são preferivelmente formados usando-se acetona, que proporciona a solubilidade da base livre e é um não- solvente uma vez que o sal é formado. Tipicamente, a {3-[5-(4-cloro- fenil)-1 H-pirrol[2,3-b]piridina-3-carbonil]-2,4-diflúor-fenil}-amida do ácido propano-1-sulfônico é adicionada a 20-50 volumes de solvente de acetona com agitação e aquecimento (30-35°C), seguido pela adição de 1 equivalente do contraíon do ácido desejado. A solução é, lentamente, resfriada para 2-8°C e o sólido é isolado tanto por filtração como por centrifugação, seguido por secagem a vácuo. O sólido resultante pode ser amorfo, parcialmente amorfo ou cristalino, e pode ser recristalizado conforme necessário a partir de álcool:acetona:acetato de etila ou apenas álcool para obter o sólido desejado em forma cristalina.
[000173] O sal de mesilato da {3-[5-(4-cloro-fenil)-1H-pirrol[2,3- b]piridina-3-carbonil]-2,4-diflúor-fenil}-amida do ácido propano-1-sulfônico foi preparado por suspensão de 5 g (9,7 mmols) de Forma 2 polimórfica em 100 mL de acetona, misturamento com aquecimento de 30-35°C. Ácido metassulfônico (0,63 mL, 9,7 mmols) foi adicionado e a solução resfriada para 5°C por 30 minutos. O sólido resultante foi isolado por filtração, lavado e secado sob vácuo para proporcionar o sal desejado. O sal de tosilato foi preparado similarmente. Padrões de XRPD exemplares para os sais de mesilato e de tosilato são proporcionados nas figuras 3 e 4, respectivamente, em comparação com a Fórmula 2 polimórfica de base livre. O termograma de DSC para o sal de mesilato mostra um pico endotérmico em aproximadamente 231°C. O termograma de DSC para sal de tosilato mostra um pico endotérmico em aproximadamente 223°C e outro em aproximadamente 253°C.
[000174] Os sais resultantes são processados através das técnicas discutidas nos exemplos acima, tais como secagem de pulverização, precipitação controlada por solvente, precipitação controlada por pH, ou extrusão por fusão quente para proporcionar a forma amorfa preferida, ou ainda processada com materiais de excipientes adequados para proporcionar uma forma de dosagem diretamente compressível ou encapsulada. As formas de sal têm vantagens em tais processos, tal como para minimizar o uso de solvente, aumentar o rendimento, pureza e produtividade, bem como para obtenção de construções não obteníveis usando técnicas de solvente convencionais.
Exemplo 22
[000175] Esse exemplo descreve a preparação de uma dispersão sólida (MBP) do Composto I amorfo em HPMCAS.
Preparação da fase de DMA:
[000176] A concentração do Composto I e HPMCAS no solvente orgânico era de 35% (p/p), embora a razão do Composto I e HPMCAS seja de 30 a 70. A temperatura da solução foi ajustada para 70°C.
[000177] Em um reator de frasco de vidro, de 250 mL, duplamente encamisado, 21 g do Composto I foram dissolvidos em 130 g de Dimetilacetamida (DMA) em 20 - 25°C, Sob agitação, 48,8 g de HPMC-AS foram adicionados à solução. A mistura foi aquecida até 70°C. Foi obtida uma solução transparente.
Preparação da fase aquosa
[000178] Em um reator de 2,0 L, duplamente encamisado, tal como ilustrado na figura 5,1,210 g de HCI 0,01 N foi temperado para 5°C. Fora da válvula de fundo do reator, a fase aquosa foi circulada pelo misturador de alto cisalhamento ou com uma bomba auxiliar, preferiu- se uma bomba de lóbulos rotativa, e então depois pelo misturador de alto cisalhamento, de volta para o topo do reator. A entrada da recirculação no reator foi sob o nível de fluido para impedir a formação de espuma (vide figura 5).
Precipitação Misturador de Alto de Cisalhamento (HSM)
[000179] A velocidade do bico do rotor no misturador de alto cisalhamento foi estabelecida em 25 m/s. Uma combinação de rotor/estator com uma fileira de dentes, cada um para o rotor e para o estator foi usada.
Dosagem da solução de DMA
[000180] A solução de DMA temperada a 70°C foi dosada com uma bomba de engrenagem via urn bocal injetor,que estava apontando para a câmara misturadora do misturador de cisalhamento, na solução aquosa circulante.
Taxa de Dosagem da solução de DMA
[000181] A solução de DMA foi dosada na fase aquosa resultante em uma razão de HCI/DMA, na câmara misturadora do misturador de alto cisalhamento de 100/1. Dispersão adicional no HSM (depois da precipitação), isolamento e lavagem
[000182] Após adição da solução de DMA, a suspensão de MBP obtida foi dispersa por um tempo adicional, correspondente aos equivalentes da batelada passando o misturador de alto cisalhamento. O tempo era correspondente a uma renovação nos tempos de recirculação calculados da batelada de vezes.
[000183] A suspensão obtida, mantida a 5-10°C foi separada do MBP sólido. Isso foi feito usando-se um filtro de sucção. O MPB isolado foi lavado com HCI 0,01 N (15 kg de HCI 0,01 N/kg de MBP) seguida por lavagem com água (5 kg de água/kg de MBP) para remover o DMA. O MBP (molhado) isolado tinha um teor de água entre 60 e 70%.
Desengrumar e Secar
[000184] Antes da secagem, o MBP (molhado) foi desengrumado usando-se um moinho de peneira. O MBP (molhado) foi secado em uma secadora de gabinete. Durante o processo de secagem do MBP, a temperatura do produto estava abaixo de 40°C para evitar a recristalização do API. A pressão dentro da secadora do gabinete era abaixo de 2 kPa (20 mbar). O teor de água do MBP após a secagem estava abaixo de 2,0% e foi indicado como amorfo no padrão de XRPD.
Exemplo 23
[000185] Este exemplo descreve a formação de secagem por atomização de um complexo molecular sólido que compreende o Composto 1 e HPMC-AS.
[000186] O Composto I é preparado com um polímero, tal como HPMCAS, incluindo, opcionalmente, um tensoativo (por exemplo, um tensoativo iônico tal como 1,4-bis(2-etilhexóxi)-1,4-dioxobutano-2- sulfonato de sódio (Docusato Sódico) ou um tensoativo não iônico, tal como Polissorbato 80). Em geral, um sistema de solvente adequado, tal como 20:80 (p/p) de tetra-hidrofurano:acetona, é equilibrado para 30°C, e o Composto I é adicionado para um nível de 2-10% de sólidos em 4-6 porções com agitação. HPMCAS em uma razão adequada, por exemplo, 70:30 p/p de HPMCAS:Composto I, é adicionado (alternativamente HPMCAS e tensoativo em, por exemplo, de 65:5:30 de HPMCAS:tensoativo:Composto I) é adicionado. A temperatura é elevada para 35-40°C, e o sistema, opcionalmente, filtrado para assegurar a remoção de quaisquer sólidos não solubilizados. A solução é então secada por pulverização para proporcionar partículas esféricas com uma distribuição de tamanho de 1-20 micra. Posterior processamento pode incluir secagem, por exemplo, por compactação com laminador. Como exemplo, o Composto I e HPMCAS em uma razão de 30:70 (p/p) foram dissolvidos para um nível de 5,4% de sólidos em uma mistura de 20:80 (p/p) de tetra-hidrofurano e acetona. A solução resultante foi então secada por pulverização para produzir uma dispersão de sólidos, como pó amorfo. A solução foi secada por pulverização usando um secador por pulverização, por exemplo, Secador por Pulverização GEA-Niro DSMICRO®, para bateladas menores (por exemplo, 10 g de sólidos) e um Secador por Pulverização Niro Mobile Manor para bateladas maiores (por exemplo, 1 kg de sólidos). Por exemplo, para uma batelada de 10 mg, 35,0 g de tetra- hidrofurano foram misturados com 140,0 g de acetona de um béquer de vidro, e 3,0 g do Composto I foram adicionados com agitação, por 10 minutos, para dissolver: 70 g de HPMCAS-L (Shin-Etsu gru NF) foram então adicionados e agitados. Enquanto os sólidos pareciam estar dissolvidos, a solução foi filtrada através de papel de filtro antes da secagem por atomização. A solução foi secada por pulverização com Secador por Pulverização GEA-Niro SDMICRO® com condições de entrada/saída de 85°C e 55°C, respectivamente, com pressão de gás de atomização em 50 kPa (0,5 bar). O material secado por pulverização foi coletado no coletor de ciclone, 5,78 ou rendimento de 58%.
[000187] Uma batelada de 1,6 kg foi também preparada, em que a solução foi preparada similarmente, somente que em vez da filtragem a solução foi agitada durante a noite, à temperatura ambiente, para assegurar que todos os sólidos estivessem dissolvidos. A peneira de 200 mesh foi fixada na extremidade da mangueira de alimentação para remover quaisquer partículas não dissolvidas e a solução foi secada por pulverização usando o Secador por Pulverização Mobile Manor. As condições de entra/saída eram 100°C e 55°C, com pressão de atomização de gás em 100 kPa (1 bar), com a vazão de gás de 90 kg/h. O material foi secado por pulverização em dois dias, e o material coletado depois do primeiro dia foi submetido à secagem por vácuo a 45°C para remover solventes residuais. O material coletado foi avaliado quanto à densidade de massa (0,23 g/mL), tamanho de partícula (8 micra com distribuição normal e desvio padrão de 3 micra), solvente residual (depois de 89 horas de secagem sob vácuo, a batelada grande tinha solventes residuais de 0,001% de acetona e 0,017% de tetra- hidrofurano), microscopia com luz polarizada, DSC (o termograma de DSC para a batelada pequena mostra um pico endotérmico em aproximadamente 243°C, enquanto o termograma para a batelada grande não mostrou nenhum pico) e XRPD (que mostrou um material amorfo).
[000188] Todas as patentes e outras referências são indicativas do nível de conhecimento daqueles versados na técnica, e são aqui incorporadas a título de referência na íntegra, incluindo quaisquer tabelas e figuras, na mesma extensão como se cada referência tivesse sido incorporada a título de referência individualmente na íntegra;
[000189] Aquele versado na técnica apreciaria prontamente que a presente invenção está bem adaptada para obter as finalidades e vantagens mencionadas, bem como aquelas inerentes à ela. Os métodos, variações, e composições descritas aqui como presentemente representativos das modalidades preferidas são exemplificativos e não têm por objetivo limitar o escopo da invenção. Alterações da mesma e outros usos ocorrerão àqueles versados na técnica, os quais são englobados pela invenção, e definidos pelo escopo das reivindicações.
[000190] Tornar-se-á prontamente aparente para aquele versado na técnica que substituições variáveis e modificações podem ser feitas na invenção descrita aqui sem se desviar do escopo e do âmbito da invenção. Por exemplo, variações podem ser realizadas nas condições de cristalização ou cocristalização para proteínas Ret e de substituição de Ret e/ou vários sequências de domínio de quinase podem ser usadas. Assim, tais modalidades adicionais estão dentro do escopo da presente invenção e das reivindicações apensas.
[000191] A invenção ilustrativamente descrita aqui pode ser adequadamente praticada na ausência de qualquer elemento ou elementos, limitação ou limitações, que não estejam especificamente descritos aqui. Assim, por exemplo, em cada caso aqui, quaisquer dos termos "compreendendo", "consistindo essencialmente em" e "consistindo em" podem ser substituídos por cada um dos dois outros termos. Assim, para uma modalidade da invenção usando um dos termos, a invenção inclui também outra modalidade, em que um desses termos é substituído por outros desses termos. Em cada modalidade, os termos devem ter seu significado estabelecido. Assim por exemplo, uma modalidade pode englobar um método "compreendendo uma série de etapas, outra modalidade englobaria um método "consistindo essencialmente nas" mesmas etapas, e uma terceira modalidade englobaria um método "consistindo nas" mesmas etapas. Os termos e expressões, que têm sido empregados, são usados como termos descritivos e não limitativos, e não há intenção que no uso de tais termos e expressões de exclusão de quaisquer equivalentes das características mostradas e descritas ou porções das mesmas, mas é reconhecido que várias modificações são possíveis, dentro do escopo da invenção reivindicada. Assim, deve ser entendido que embora a presente invenção tenha sido especificamente descrita pelas modalidades preferidas e características opcionais, a modificação e a variação dos conceitos descritos aqui podem ser consultados por aqueles versados na técnica, e que tais modificações e variações são consideradas como estando dentro do escopo da invenção e definido pelas reivindicações apensas.
[000192] Além disso, quando as características ou aspectos da invenção são descritos em termos dos grupos Markush ou outros grupo de alternativas, aqueles versados na técnica reconhecerão que a invenção é também aqui descrita em termos de qualquer membro individual ou subgrupo de membros do grupo Markush ou outro grupo.
[000193] Também, a menos que indicado o contrário, quando os vários valores numéricos são proporcionados para as modalidades, modalidades adicionais são descritas tomando-se quaisquer de dois valores diferentes como pontos extremos da uma faixa. Tais faixas estão também dentro do escopo da invenção descrita.
[000194] Assim, modalidades adicionais estão dentro do escopo da invenção e dentro das reivindicações seguintes.

Claims (29)

1. Dispersão sólida, caracterizada pelo fato de que compreende Composto I tendo a fórmula:
Figure img0011
em que o Composto I é molecularmente disperso dentro de uma matriz de polímero formada por succinato de acetato de hidroxipropilmetil celulose (HMPCAS) em seu estado sólido, e em que o Composto I é substancialmente amorfo.
2. Dispersão sólida de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que o Composto I está presente em uma faixa de tamanho em nanopartícula.
3. Dispersão sólida de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que o Composto I está presente na dispersão sólida em uma quantidade de a partir de 20% a 60% em peso da dispersão sólida.
4. Dispersão sólida de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que o Composto I está presente na dispersão sólida em uma quantidade de a partir de 20% a 40% em peso da dispersão sólida.
5. Dispersão sólida de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que pelo menos 98% do Composto I estão em forma amorfa.
6. Dispersão sólida de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que a razão de uma quantidade em peso de Composto I dentro da dispersão sólida para uma quantidade em peso de HPMCAS é de a partir de 1:9 a 1:1.
7. Dispersão sólida de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que a razão de uma quantidade em peso de Composto I dentro da dispersão sólida para uma quantidade em peso de HPMCAS é de a partir de 2:8 a 4:6.
8. Dispersão sólida de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que a razão de uma quantidade em peso de Composto I dentro da dispersão sólida para uma quantidade em peso de HPMCAS é 3:7.
9. Dispersão sólida de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que HPMCAS é selecionado do grupo consistindo em AS-LF, AS-MF, AS-HF, AS-LG, AS-MG e AS-HG.
10. Dispersão sólida de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que HPMCAS está presente em uma quantidade de não menos do que 20% em peso da dispersão sólida.
11. Dispersão sólida de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que HPMCAS está presente em uma quantidade maior do que 50% em peso da dispersão sólida.
12. Dispersão sólida de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que HPMCAS está presente em uma quantidade de 20% a 70% em peso da dispersão sólida.
13. Formulação, caracterizada pelo fato de que compreende a dispersão sólida como definida na reivindicação 5.
14. Formulação de acordo com a reivindicação 13, caracterizada pelo fato de que a formulação é um comprimido.
15. Formulação de acordo com a reivindicação 13, caracterizada pelo fato de que a formulação é um comprimido revestido.
16. Formulação de acordo com a reivindicação 15, caracterizada pelo fato de que compreende ainda dióxido de silício coloidal.
17. Formulação de acordo com a reivindicação 16, caracterizada pelo fato de que o dióxido de silício coloidal está presente em uma quantidade de pelo menos 0,5% em peso da formulação.
18. Formulação de acordo com a reivindicação 15, caracterizada pelo fato de que compreende ainda 2% em peso de hidroxipropilcelulose.
19. Composição, caracterizada pelo fato de que compreende uma dispersão sólida de reivindicação 5 e um carreador farmaceuticamente aceitável.
20. Comprimido, caracterizado pelo fato de que compreende uma dispersão sólida, em que a dispersão sólida compreende Composto I tendo a fórmula:
Figure img0012
em que o Composto I é molecularmente disperso dentro de uma matriz de polímero formada por succinato de acetato de hidroxipropilmetil celulose (HMPCAS) em seu estado sólido, o Composto I é substancialmente amorfo e a razão de uma quantidade em peso de Composto I dentro da dispersão sólida para uma quantidade em peso de HPMCAS é 3:7.
21. Comprimido de acordo com a reivindicação 20, caracterizado pelo fato de que o comprimido é revestido.
22. Comprimido de acordo com a reivindicação 21, caracterizado pelo fato de que o Composto I é estável.
23. Comprimido de acordo com a reivindicação 22, caracterizado pelo fato de que o Composto I é estável por pelo menos 2 meses a 40° C e umidade relativa de 75%.
24. Comprimido de acordo com a reivindicação 23, caracterizado pelo fato de que o Composto I é estável por pelo menos 3 meses a 40° C e umidade relativa de 75%.
25. Comprimido de acordo com a reivindicação 23 ou 24, caracterizado pelo fato de que o composto é estável se pelo menos 95% permanecerem em forma amorfa no final do período de tempo.
26. Comprimido de acordo com a reivindicação 23 ou 24, caracterizado pelo fato de que o composto é estável se pelo menos 98% permanecerem em forma amorfa no final do período de tempo.
27. Comprimido de acordo com a reivindicação 23 ou 24, caracterizado pelo fato de que a estabilidade do Composto I é avaliada usando difração de raios X em pó.
28. Comprimido de acordo com a reivindicação 27, caracterizado pelo fato de que o composto I é estável se ele não formar quaisquer picos cristalinos detectáveis.
29. Comprimido de acordo com a reivindicação 22, 23 ou 24, caracterizado pelo fato de que a estabilidade do Composto I é avaliada usando teste de dissolução.
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