CH637644A5 - 3-(Alkoxycarbonyl)benzodiazepine derivatives, process for their preparation and their application in therapeutics - Google Patents
3-(Alkoxycarbonyl)benzodiazepine derivatives, process for their preparation and their application in therapeutics Download PDFInfo
- Publication number
- CH637644A5 CH637644A5 CH18779A CH18779A CH637644A5 CH 637644 A5 CH637644 A5 CH 637644A5 CH 18779 A CH18779 A CH 18779A CH 18779 A CH18779 A CH 18779A CH 637644 A5 CH637644 A5 CH 637644A5
- Authority
- CH
- Switzerland
- Prior art keywords
- formula
- product
- action
- preparation
- hydrogen atom
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 15
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 7
- 230000008569 process Effects 0.000 title claims description 6
- 239000003814 drug Substances 0.000 title description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 230000009471 action Effects 0.000 claims description 14
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 claims description 8
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 8
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 6
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 5
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 claims description 5
- -1 alcohol amide Chemical class 0.000 claims description 4
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 4
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 claims description 3
- QUPDWYMUPZLYJZ-UHFFFAOYSA-N ethyl Chemical group C[CH2] QUPDWYMUPZLYJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 claims description 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 2
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 claims description 2
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 claims description 2
- 238000006396 nitration reaction Methods 0.000 claims description 2
- ODUCDPQEXGNKDN-UHFFFAOYSA-N nitroxyl Chemical compound O=N ODUCDPQEXGNKDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- OSDZHDOKXGSWOD-UHFFFAOYSA-N nitroxyl;hydrochloride Chemical compound Cl.O=N OSDZHDOKXGSWOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims 3
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 claims 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 claims 1
- 229940053197 benzodiazepine derivative antiepileptics Drugs 0.000 claims 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 21
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 19
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 12
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 8
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 8
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 7
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 6
- CWRVKFFCRWGWCS-UHFFFAOYSA-N Pentrazole Chemical compound C1CCCCC2=NN=NN21 CWRVKFFCRWGWCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229960005152 pentetrazol Drugs 0.000 description 5
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 5
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000010513 Stupor Diseases 0.000 description 4
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 4
- FGIUAXJPYTZDNR-UHFFFAOYSA-N potassium nitrate Chemical compound [K+].[O-][N+]([O-])=O FGIUAXJPYTZDNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000000949 anxiolytic effect Effects 0.000 description 3
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- WPWHSFAFEBZWBB-UHFFFAOYSA-N 1-butyl radical Chemical compound [CH2]CCC WPWHSFAFEBZWBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004182 2-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Cl)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 125000004198 2-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(F)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 description 2
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000001773 anti-convulsant effect Effects 0.000 description 2
- 239000001961 anticonvulsive agent Substances 0.000 description 2
- 229960003965 antiepileptics Drugs 0.000 description 2
- 239000002249 anxiolytic agent Substances 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000036461 convulsion Effects 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000004899 motility Effects 0.000 description 2
- KPSSIOMAKSHJJG-UHFFFAOYSA-N neopentyl alcohol Chemical compound CC(C)(C)CO KPSSIOMAKSHJJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N pentobarbital Chemical compound CCCC(C)C1(CC)C(=O)NC(=O)NC1=O WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004323 potassium nitrate Substances 0.000 description 2
- 235000010333 potassium nitrate Nutrition 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 230000028527 righting reflex Effects 0.000 description 2
- 230000035939 shock Effects 0.000 description 2
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 2
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 2
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 2
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 2
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUJAGMICFDYKNR-UHFFFAOYSA-N 1,4-benzodiazepine Chemical compound N1C=CN=CC2=CC=CC=C12 GUJAGMICFDYKNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDKROPHHCQSQOC-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydro-1h-2,3-benzodiazepine Chemical compound C1NNC=CC2=CC=CC=C12 KDKROPHHCQSQOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DYENXVJTSGQOPR-UHFFFAOYSA-N 7-chloro-1,3-dihydro-1,4-benzodiazepin-2-one Chemical compound N1C(=O)CN=CC2=CC(Cl)=CC=C21 DYENXVJTSGQOPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonium chloride Substances [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 description 1
- 208000020401 Depressive disease Diseases 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000013738 Sleep Initiation and Maintenance disease Diseases 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 description 1
- 229940005530 anxiolytics Drugs 0.000 description 1
- CBHOOMGKXCMKIR-UHFFFAOYSA-N azane;methanol Chemical compound N.OC CBHOOMGKXCMKIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940125717 barbiturate Drugs 0.000 description 1
- HNYOPLTXPVRDBG-UHFFFAOYSA-N barbituric acid Chemical compound O=C1CC(=O)NC(=O)N1 HNYOPLTXPVRDBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001557 benzodiazepines Chemical class 0.000 description 1
- 230000005587 bubbling Effects 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 239000006196 drop Substances 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 230000001622 hypnogenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000147 hypnotic effect Effects 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 206010022437 insomnia Diseases 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 231100000926 not very toxic Toxicity 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 229960001412 pentobarbital Drugs 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 229920000193 polymethacrylate Polymers 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 239000000932 sedative agent Substances 0.000 description 1
- 230000001624 sedative effect Effects 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D243/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D243/06—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4
- C07D243/10—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D243/14—1,4-Benzodiazepines; Hydrogenated 1,4-benzodiazepines
- C07D243/16—1,4-Benzodiazepines; Hydrogenated 1,4-benzodiazepines substituted in position 5 by aryl radicals
- C07D243/18—1,4-Benzodiazepines; Hydrogenated 1,4-benzodiazepines substituted in position 5 by aryl radicals substituted in position 2 by nitrogen, oxygen or sulfur atoms
- C07D243/24—Oxygen atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
La présente invention concerne en tant que produits industriels 30 nouveaux des dérivés de benzodiazépines 1-4 portant en 3 un substituant alcoxycarbonyle, ainsi que leurs méthodes de préparation et leur application en thérapeutique.
Les composés selon l'invention présentent une activité notable sur le système nerveux central. Leur intérêt réside en particulier dans 60 leur cinétique d'action permettant une prolongation de leur activité.
Les composés selon l'invention sont obtenus à partir des composés I dans lesquels R2 représente un groupe méthyle ou éthyle, composés dont la préparation a été indiquée dans les brevets antérieurs de la titulaire, et en particulier dans le brevet français N° 1497456 au 65 nom des établissements Clin-Byla.
Les dérivés faisant l'objet du présent brevet sont représentés par la formule générale;
- C - OR„ (I)
il 2
0
45
dans laquelle:
Rj représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle infé-50 rieur,
R2 désigne un groupe alkyle droit ou ramifié comportant de 3 à - OR 10 atomes de carbone,
R3 représente un atome d'hydrogène ou un atome d'halogène de préférence chlore ou fluor, et
(II)
55 R4 représente un atome d'hydrogène ou un atome d'halogène, en particulier le chlore, ou un groupe nitro.
6. Procédé selon la revendication 5, caractérisé en ce que la transformation de l'amide en ester s'effectue par action sur ledit
A partir des composés I, R=CH3 ou C2H5, on prépare l'amide correspondant 2 par action de l'ammoniac en solution alcoolique.
637 644
NH„
r-
n=0 ou 1 2
A partir de l'amide 2, on obtient les esters I selon diverses is le nitrile correspondant 3 par déshydratation, et particulièrement variantes : par chauffage avec de la triphénylphosphine au sein d'un solvant approprié. Le nitrile, par action de l'alcool R2OH en présence
Procédé A : d'acide chlorhydrique en milieu anhydre, conduit au chlorhydrate de
Lorsque R4 est autre que nitro, on peut transformer l'amide 2 en l'iminoéther 4. Celui-ci est isolé, puis traité à chaud par l'acide acé- . 20 tique aqueux pour conduire à l'ester I.
|1
R. OH
,CH-C=N >
HCl f1 /0 +
Cx /NH2 J^CH-C Cl"
C=N
f1 X°
C
R,
il /c-j?-°r2
(I)
Procédé B:
Quel que soit R4, il est possible de passer directement de l'amide 2 à l'ester I par action de l'alcool R2OH, de préférence en présence d'acide chlorhydrique sec au sein d'un solvant anhydre qui peut être l'alcool lui-même utilisé en excès ou encore un solvant inerte comme le chloroforme.
Procédé C:
On peut passer des composés I où R4 représente l'hydrogène aux composés I où R4 est N02 par nitration obtenue par action du nitrate de potassium au sein de l'acide sulfurique à basse température.
Les exemples suivants illustrent l'invention sans en limiter la portée.
Exemple 1:
Méthode A:
a) Carboxamido-3 (chloro-2 phényl)-5 chloro-7 oxo-2 dihydro-2,3 benzodiazépine-1,4 (CM 7196)
Dans 200 ml d'une solution méthanolique d'ammoniac contenant 13,6 g d'ammoniac dans 100 ml de méthanol, on dissout 10 g d'éthoxycarbonyl-3 (chloro-2 phényl)-5 chloro-7 oxo-2 dihydro-2,3
benzodiazépine-1,4 et agite pendant 24 h à température ambiante. On évapore le solvant, reprend le résidu solide dans le méthanol et essore.
On obtient des cristaux (7 g), p.f. : 260° C.
50
b) Cyano-3 (chloro-2 phényl)-5 chloro-7 oxo-2 dihydro-2,3 benzodiazépine-1,4 (CM 7197)
On chauffe 3 h à 80° C un mélange de 5,5 g de l'amide obtenu précédemment et de 8,3 g de triphénylphosphine dans un mélange de 55 solvants comprenant 30 ml de dioxanne et 27 ml de tétrachlorure de carbone. On évapore à siccité sous vide et Chromatographie le résidu sur silice en éluant avec un mélange chlorure de méthylène/éther de pétrole.
On obtient des cristaux (2,5 g), p.f. : 254° C.
60
c) Néopentyloxycarbonyl-3 (chloro-2phényl)-5 chloro-7 oxo-2 dihydro-2,3 benzodiazépine-1,4 (CM 7303)
ch3 I
65 (i rj =h,r2= —ch3—c—ch2 —,r3 = 2-c1,r4 = c1)
ch3
On dissout 4 g du nitrile préparé selon b dans 60 ml de diméthyl-
637 644
4
2,2 propanol-1. On refroidit à 0°C et fait barboter du gaz chlorhydrique pendant 30 min. On laisse ensuite 48 h à température ambiante, puis on ajoute 300 ml d'éther anhydre. On essore le chlorhydrate de l'iminoéther et lave avec de l'éther anhydre. On reprend le résidu dans 150 ml d'acide acétique aqueux à 50% et laisse 1 h sous agitation. On essore le solide que l'on recristallise dans l'éther.
Poids: 2 g, p.f.: 190°C.
Exemple 2:
Méthode B:
Nêopentyloxycarbonyl-3 phényl-5 chloro-7 oxo-2 dihydro-2,3
benzodiazépine-1,4 (FJ 429)
CH3
I
(I R, = H, R2 = -CH3-C-CH2-, R3 = H, R4 = Cl)
CH3
On dissout 10 g de carboxamido-3 phényl-5 chloro-7 oxo-2 dihydro-2,3 benzodiazépine-1,4 dans 400 ml de chloroforme sec. On ajoute 100 ml d'alcool néopentylique et sature la solution par barbo-tage d'acide chlorhydrique sec. On laisse 60 h à température ambiante, puis on verse le mélange réactionnel dans l'eau glacée. On extrait avec du chloroforme, lave la solution organique avec de l'eau et sèche sur sulfate de sodium. On évapore à siccité et Chromatographie sur silice.
On obtient un solide qu'on recristallise dans l'éthanol.
Poids: 5 g, p.f.: 185°C.
Exemple 3:
5 Méthode C:
Nëopentyloxycarbonyl-3 (fluoro-2 phényl)-5 nitro-7 oxo-2 dihydro-2,3 benzodiazépine-1,4 (CM 7362)
ch?
10 (i rj = h, r2 = -ch3-c-ch2-, r3 = 2-f, r4 = n02)
I
ch3
On dissout 5 g de néopentyloxycarbonyl-3 (fluoro-2 phényl)-5 15 oxo-2 dihydro-2,3 benzodiazépine-1,4 dans 20 ml d'acide sulfurique concentré et refroidit le mélange réactionnel à — 6°C. On ajoute, à cette température, une solution de 2 g de nitrate de potassium dans 10 ml d'acide sulfurique concentré. On maintient ensuite la température pendant 10 min à + 5°C et verse dans l'eau. On extrait avec de 20 l'éther et sèche la phase organique sur sulfate de sodium. On évapore le solvant à siccité et recristallise le résidu dans l'éthanol absolu. P.f.: 180°C.
D'autres composés selon l'invention qui ont été préparés par l'une des trois méthodes A, B ou C sont rassemblés dans le 25 tableau I.
Tableau I
CodeN0
Rx r2
r3
r4
p.f. (°C)
Solvant de recristallisation
Méthode de préparation
CM 7306 CM 7307
H H
n-C4H9
-CH2-CH^
ch3
2-F 2-F
Cl Cl
150 165
Ether isopropylique Ether isopropylique
A A
CM 7308
H
—CH2—C(CH3)3
2-F
Cl
185
Ether isopropylique
A
FJ 414
H
—CH2—C(CH3)3
2-F
H
191
Précipité
A
CM 7244
H
n-C4H9
2-C1
ci
120
Précipité
A
CM 7302
H
-CH2-CH(CH3)2
2-C1
Cl
170
Précipité
A
CM 7303
H
—CH2—C(CH3)3
2-C1
Cl
190
Ether
A
FJ 432
H
CH(CH3)2
H
Cl
230
Précipité
B
FJ 429
H
-CH2-C(CH3)3
H
Cl
185
Ethanol
B
CM 7361
H
—CH2C(CH3)3
2-C1
no2
138
Ethanol
C
CM 7363
H
.ch3
-ch^
xh3
2-C1
Cl
152
Méthanol
A
CM 7426
H
yC H3
"CH\
nch3
2-F
Cl
208
Précipité
A
CM 7428
H
-(CH2)7—CH3
2-F
Cl
131
Méthanol
A
CM 7438
H
—(CH2)7—CH3
2-C1
Cl
114
Précipité
A
CM 7609
H
-ch-ch3ch3
2-F
Cl
174
Ethanol
A
CM 7610
h ch3
.ch3 -ch-ch2-ch^
' CH CH3 ch3
2-F
Cl
165
Ethanol
A
5
637 644
Les composés I, objets du présent brevet, possèdent d'intéressantes actions sur le système nerveux central et en particulier des actions sédatives et/ou anxiolytiques et/ou hypnotiques. Le choix des radicaux R2 des alcools estérifiant la fonction carboxylique en 3 permet en outre une prolongation de la durée d'action de ces composés.
Les produits selon l'invention ont été soumis à des essais phar-macologiques en vue de déterminer leur activité sur le système nerveux central.
On indiquera ci-dessous les diverses épreuves auxquelles ont été soumis les produits.
Dans tous les cas, les pro'duits à étudier ont été administrés par voie orale.
1) Actographie spontanée
Les animaux sont placés dans des cages individuelles traversées par deux rayons qui viennent frapper deux cellules photo-élec-triques. Au cours de leurs déplacements, les animaux (souris) interceptent les rayons et entraînent un enregistrement sur des compteurs à impulsions.
Pour une dose donnée d'un produit à étudier, les variations de la motilité des animaux traités s'expriment en pour-cent (%) par rapport aux témoins.
On calcule la dose efficace 50 (DES0), c'est-à-dire la dose qui entraîne une augmentation de 50% de la motilité spontanée des animaux.
2) Activité anticonvulsivante à l'égard du pentétrazol
Administré par voie intrapéritonéale à la dose de 125 mg/kg, le pentétrazol entraîne chez 100% des souris traitées l'apparition de convulsions mortelles. Les produits à essayer sont administrés par voie orale 45 min avant l'injection du pentétrazol. Les produits actifs s'opposent à l'apparition des convulsions et permettent, éventuellement, la survie des animaux d'expérience.
Les résultats sont exprimés en DE50, c'est-à-dire en dose protégeant 50% des animaux.
3) Activité anxiolytique: test des 4 plaques
Le dispositif est constitué par une enceinte parallélépipédique dont le plancher est formé de 4 plaques métalliques de surface égale. Entre chaque plaque, l'expérimentateur peut créer une différence de potentiel qui correspond à un courant d'intensité 0,35 mA d'une durée de 0,2 s. Chaque fois qu'une souris passe d'une plaque sur l'autre, elle reçoit un choc électrique.
Les anxiolytiques provoquent une différence vis-à-vis de ces chocs électriques et, par suite, les souris traitées franchissent plus souvent les plaques que les souris témoins. Les souris, 45 min après administration du produit à étudier, sont placées pendant 1 min dans l'enceinte; on mesure le nombre de chocs reçus que l'on compare à celui des chocs reçus par les témoins.
Les résultats sont exprimés en dose seuil, c'est-à-dire la dose minimale qui produit une augmentation significative du nombre de chocs électriques supportés par les animaux.
Les résultats obtenus dans ces tests avec les produits de l'invention sont rassemblés dans le tableau II; on donne dans ce tableau, à titre comparatif, les résultats obtenus avec un produit de l'art antérieur; le produit portant le numéro de code 4279 (dans lequel Ri = R3=H, R4 = Cl et R2=C2H5).
4) Narcose
Le pouvoir hypnogène des produits est estimé par leur pouvoir de potentialisation de la narcose barbiturique.
Le produit à étudier est administré per os 60 min avant une dose infrahypnogène de pentobarbital (20 mg/kg par voie intrapéritonéale) à des lots de souris. Les animaux sont observés et la narcose est estimée par le nombre de souris qui perdent le righting reflex.
On détermine ainsi pour chaque produit la dose efficace 100, c'est-à-dire la dose qui entraîne la perte du righting reflex chez 100% des animaux traités.
Les résultats obtenus sont également indiqués dans le tableau II.
Tableau II
Code N°
Actographie des0 (mg/kg)
Anti-pentétrazole de50
(mg/kg)
Quatre plaques dose seuil
Potentialisation de la narcose de 100 mg/kg
7244
1
0,75
> 4
7302
0,8
0,7
>30
—
7303
1
3,3
0,5
—
7306
8
1,1
2
—
7307
8
0,8
> 4
—
7308
32
1,5
> 4
—
7361
<50
0,2
0,25
<10
7362
32
0,2
8
2,5
7363
2
0,7
0,12
10
7426
3
2
> 2
40
7428
30
4
3
>40
7438
2
1,5
> 4
40
7609
50
1,5
15
20
7610
—
14
1
>40
4279
>50
>30
10
—
5 ) Etude de la durée d'action des produits
Pour étudier la durée d'action des produits, le test d'activité anti-convulsivante à l'égard du pentétrazol a été répété en faisant varier le temps séparant l'administration du produit à étudier de l'injection du pentétrazol.
Pour chacun de ces temps, on détermine la DE50 et on peut ainsi déterminer l'activité du produit en fonction du temps.
Les résultats obtenus (DE50) avec divers produits de l'invention figurent dans le tableau III; à titre comparatif, on fournit dans ce même tableau les résultats obtenus avec un produit de l'art antérieur portant le numéro de code 4279 (pour lequel Rj = R3=H, R4=Cl et R2 = C2H5).
Tableau III
Temps: 1 h
Temps: 3 h
Temps: 6h
Code N°
DES0
DES0
DE50
(mg/kg)
(mg/kg)
(mg/g)
7302
0,3
0,4
0,7
7303
0,8
0,7
0,7
7306
0,8
0,7
0,7
7308
1,5
1,25
1,15
7361
0,125
0,125
0,25
7362
0,35
0,35
0,75
7363
1
1,5
1
4279
30
12
7
Ces résultats indiquent que les composés étudiés présentent à la fois une activité prolongée et un certain retard dans l'apparition de l'effet maximal, puisque la DE50 à 6 h est presque toujours inférieure à la DE50 à 1 h.
De plus, les composés selon l'invention sont en général peu toxiques. Aussi, ces produits peuvent être utilisés en médecine humaine
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
637 644
6
pour le traitement des troubles neuropsychiques, tels que l'anxiété, les états dépressifs réactionnels et les névrosés anxieuses. Ils peuvent être également utilisés dans le traitement des insomnies.
Le principe actif sera présenté sous les formes appropriées à l'administration orale, parentérale ou endorectale, par exemple gouttes, sirops, granulés, cachets, gélules, suppositoires ou solutions injectables.
La posologie, variable suivant les affections à traiter, pourra se situer entre 5 et 150 mg par jour.
A titre d'exemple, on pourra préparer des gélules contenant:
CM 7306
10 mg
Talc
100 mg ou encore des comprimés comprenant:
5 CM 7307
10 mg
Lactose
125 mg
Stéarate de magnésium
5 mg
Polyméthacrylate de potassium
5 mg
Talc
5 mg io pour un comprimé terminé à
150 mg
R
Claims (7)
- 637 6442REVENDICATIONS 1. Dérivés alcoxycarbonyl-3 benzodiazépines, caractérisés en ce rieur,R2 désigne un groupe alkyle droit ou ramifié comportant de 3 à 10 atomes de carbone,R3 représente un atome d'hydrogène ou un atome d'halogène, et R4 représente un atome d'hydrogène ou un atome d'halogène ou un groupe nitro.
- 2. Dérivé selon la revendication 1, caractérisé en ce que R, est H, R2 estCH3 Ich3-c-ch2-Ich2R3 est Cl et est situé en 2, et R4 est NOz.
- 3. Dérivé selon la revendication 1, caractérisé en ce que Rj est H, R2 est n C4Hg, R3 est F et est situé en 2, R4 est Cl.
- 4. Dérivé selon la revendication 1, caractérisé en ce que R est H, R2 est>CH3ch2-ch,\nch3R3 est F et est situé en 2, et R4 est Cl.
- 5. Procédé de préparation des nouveaux dérivés de formule (I), caractérisé en ce qu'on utilise comme produit de départ un produit de formule:dans laquelle Rj, R3 et R4 ont la signification ci-dessus et R est un radical méthyle ou éthyle, on transforme ledit produit de départ en amide par action de l'ammoniac en solution alcoolique et que l'on transforme ensuite ledit amide en ester — C—OR2.IlOamide de l'alcool R02H en présence d'acide chlorhydrique sec au sein d'un milieu anhydre.
- 7. Procédé de préparation des nouveaux dérivés de formule (I), dans laquelle R,, R2 et R3 ont la signification mentionnée à la revendication 1 et R4 représente un atome d'hydrogène ou un atome d'halogène, caractérisé en ce qu'on utilise comme produit de départ un produit de formule (II) ci-dessus, dans laquelle R,, R2, R3 et R4 ont la signification ci-dessus et R représente un radical méthyle ou éthyle, on transforme ledit produit de départ en le nitrile correspondant par déshydratation, on transforme ledit nitrile en le chlorhydrate de l'iminoéther correspondant par action d'un alcool R2OH en présence d'acide chlorhydrique en milieu anhydre, et on transforme l'iminoéther en ester de formule (I) par action d'acide acétique.15 ^
- 8. Procédé de préparation des nouveaux dérivés de formule (I), dans laquelle R,, R2 et R3 ont la signification mentionnée à la revendication 1 et R4 représente un groupe nitro, caractérisé en ce qu'on prépare par le procédé selon la revendication 5 un produit de20 formule (I), dans laquelle R4 représente un atome d'hydrogène, et on effectue une nitration dudit produit par action d'un nitrate alcalin au sein d'acide sulfurique à basse température.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB95078 | 1978-01-10 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CH637644A5 true CH637644A5 (en) | 1983-08-15 |
Family
ID=9713371
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CH18779A CH637644A5 (en) | 1978-01-10 | 1979-01-09 | 3-(Alkoxycarbonyl)benzodiazepine derivatives, process for their preparation and their application in therapeutics |
Country Status (8)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS54151992A (fr) |
| BE (1) | BE877567A (fr) |
| CA (1) | CA1126730A (fr) |
| CH (1) | CH637644A5 (fr) |
| DE (1) | DE2900017A1 (fr) |
| FR (1) | FR2414043A1 (fr) |
| IT (1) | IT1118271B (fr) |
| NL (1) | NL7900192A (fr) |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US7160880B1 (en) | 1999-05-14 | 2007-01-09 | Cenes Limited | Short-acting benzodiazepines |
| GB9911152D0 (en) * | 1999-05-14 | 1999-07-14 | Glaxo Group Ltd | Short-acting benzodiazepines |
| CA2657347C (fr) | 2006-07-10 | 2014-11-18 | Paion Uk Limited | Sels de benzodiazepine et leurs formes polymorphes a action breve |
| EP2450039A1 (fr) | 2010-11-08 | 2012-05-09 | PAION UK Ltd. | Régime de dosage permettant la sédation avec CNS 7056 (Remimazolam) |
| AR094963A1 (es) | 2013-03-04 | 2015-09-09 | Ono Pharmaceutical Co | Reacción de oxidación excelente en el índice de conversión |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3678043A (en) * | 1966-03-14 | 1972-07-18 | American Home Prod | 2,3-dihydro-2-oxo-1h-1,4-benzodiazepine-3-carboxylic acid esters and related compounds |
| CH500997A (de) * | 1967-08-09 | 1970-12-31 | Hoffmann La Roche | Verfahren zur Herstellung von Benzodiazepin-Derivaten |
| GB1538164A (en) * | 1976-05-05 | 1979-01-10 | Clin Midy | Benzodiazepine derivatives |
-
1979
- 1979-01-02 DE DE19792900017 patent/DE2900017A1/de not_active Withdrawn
- 1979-01-03 FR FR7900098A patent/FR2414043A1/fr active Granted
- 1979-01-08 JP JP32279A patent/JPS54151992A/ja active Pending
- 1979-01-09 CH CH18779A patent/CH637644A5/fr not_active IP Right Cessation
- 1979-01-09 IT IT67037/79A patent/IT1118271B/it active
- 1979-01-10 NL NL7900192A patent/NL7900192A/xx not_active Application Discontinuation
- 1979-01-10 CA CA319,406A patent/CA1126730A/fr not_active Expired
- 1979-07-09 BE BE2/57941A patent/BE877567A/fr not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS54151992A (en) | 1979-11-29 |
| FR2414043A1 (fr) | 1979-08-03 |
| DE2900017A1 (de) | 1979-07-12 |
| CA1126730A (fr) | 1982-06-29 |
| FR2414043B1 (fr) | 1982-03-26 |
| NL7900192A (nl) | 1979-07-12 |
| IT7967037A0 (it) | 1979-01-09 |
| IT1118271B (it) | 1986-02-24 |
| BE877567A (fr) | 1979-11-05 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| SU1646488A3 (ru) | Способ получени 5-[3-(бицикло[2.2.1]-гепт-2-илокси)-4-метоксифенил]гексагидро-2-пиримидинона | |
| EP0527117A1 (fr) | Cyclopropylamino-1,3,5-triazines substituées | |
| EP0092459B1 (fr) | Imidazo(1,2-a)pyridines, leur préparation et leur application en thérapeutique | |
| EP0217700A1 (fr) | Derives de benzimidazole, leur preparation et leur application en therapeutique | |
| FR2630440A1 (fr) | Benzodiazepines, leur procede et intermediaires de preparation et leurs applications en therapeutique | |
| EP1641758A2 (fr) | Derives de diphenylpyridine, leur preparation et leur application en therapeutique | |
| EP0092458A2 (fr) | Dérives d'imidazo(1,2-a)pyridine, leur préparation et leur application en thérapeutique | |
| NO158871B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av pyridazinderivater. | |
| EP0248735A1 (fr) | Nouvelles 2-thiazolyl imidazo /1,2-a/ pyrimidines et leurs sels, leur procédé de préparation, leur application à titre de médicaments et les compositions les renformant | |
| KR910000640B1 (ko) | 중추 신경계에 활성을 나타내는 복소환 화합물의 제조방법 | |
| EP0239461A1 (fr) | Dérivés de N-¬¬(hydroxy-2 phényl) (phényl) méthylène amino-2 éthyl acétamide, leur préparation et leur application en thérapeutique | |
| EP0076199B1 (fr) | Nouvelles triazoloquinazolones et leurs sels, procédé et intermédiaires de préparation, leur application comme médicaments et les compositions les renfermant | |
| EP0239436B1 (fr) | Nouveau dérivé tricyclique dénommé acide (chloro-3 méthyl-6 dioxo-5,5 dihydro-6, 11 dibenzo (c,f) thiazépine (1,2) yl-11 amino) -5 pentanoique, son procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui le contiennent | |
| CH637644A5 (en) | 3-(Alkoxycarbonyl)benzodiazepine derivatives, process for their preparation and their application in therapeutics | |
| US4109088A (en) | 2-(indenyloxymethyl) morpholine derivatives | |
| US4176194A (en) | Oxyalkanoic acid derivatives | |
| MC1017A1 (fr) | Procédé de préparation de dérivés de l'indole | |
| CH620912A5 (fr) | ||
| CH659469A5 (fr) | Derives de l'acide 4-hydroxy 3-quinoleine carboxylique substitues en 2, leur preparation et les medicaments et compositions les renfermant. | |
| EP0079810A1 (fr) | Nouveaux dérivés de la phényl-4 quinazoline actifs sur le système nerveux central | |
| EP0135406B1 (fr) | Pyrrolidinones actives sur le système nerveux central, leur procédé de préparation, les médicaments en contenant | |
| CA2010529A1 (fr) | Derives de la 1-arylsulfonyl 2-piperidinone, leur procede et les intermediaires de preparation, leur application comme medicaments et les compositions les renfermant | |
| EP0176444B1 (fr) | Nouveau procédé de préparation de dérivés du 4 H-1,2-4-triazole, nouveaux triazoles ainsi obtenus, leur applicication comme médicaments et les compositions pharmaceutiques les renfermant | |
| FR2593180A1 (fr) | Derives d'acylaminomethyl-1 imidazo (1,2-a)quinoleines, leur preparation et leur application en therapeutique | |
| CH645096A5 (fr) | Derives benzylideniques, leur preparation et composition pharmaceutique les contenant. |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PL | Patent ceased | ||
| PL | Patent ceased |