CA1146559A - Procede de preparation de nouveaux derives du tetrahydropyridin-4-yl indole et de leurs sels - Google Patents
Procede de preparation de nouveaux derives du tetrahydropyridin-4-yl indole et de leurs selsInfo
- Publication number
- CA1146559A CA1146559A CA000356010A CA356010A CA1146559A CA 1146559 A CA1146559 A CA 1146559A CA 000356010 A CA000356010 A CA 000356010A CA 356010 A CA356010 A CA 356010A CA 1146559 A CA1146559 A CA 1146559A
- Authority
- CA
- Canada
- Prior art keywords
- formula
- indole
- methylthio
- addition salts
- organic
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired
Links
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 title claims abstract description 22
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 15
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 12
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 claims abstract description 12
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 claims abstract description 12
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 claims abstract description 10
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 8
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 10
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 239000011707 mineral Substances 0.000 claims description 9
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 5
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 claims description 5
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 claims description 5
- QSLPNSWXUQHVLP-UHFFFAOYSA-N $l^{1}-sulfanylmethane Chemical group [S]C QSLPNSWXUQHVLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 claims description 4
- GJQNVZVOTKFLIU-UHFFFAOYSA-N piperidin-1-ium-4-one;chloride Chemical compound Cl.O=C1CCNCC1 GJQNVZVOTKFLIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 4
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 3
- XUDGCZURHPXFLU-UHFFFAOYSA-N 2-(1,2,3,4-tetrahydropyridin-4-yl)-1h-indole Chemical class C1=CNCCC1C1=CC2=CC=CC=C2N1 XUDGCZURHPXFLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 241001331845 Equus asinus x caballus Species 0.000 claims 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 claims 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 claims 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims 1
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 abstract description 4
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 abstract description 4
- 230000001430 anti-depressive effect Effects 0.000 abstract description 3
- 230000003474 anti-emetic effect Effects 0.000 abstract description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 abstract 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 abstract 1
- 125000002816 methylsulfanyl group Chemical group [H]C([H])([H])S[*] 0.000 abstract 1
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N Indole Chemical compound C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 7
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N indole Natural products CC1=CC=CC2=C1C=CN2 PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N indolenine Natural products C1=CC=C2CC=NC2=C1 RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 5
- 239000000047 product Substances 0.000 description 5
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 4
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 4
- 230000008673 vomiting Effects 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 description 3
- -1 alkyl radical Chemical class 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SKYZYDSNJIOXRL-BTQNPOSSSA-N (6ar)-6-methyl-5,6,6a,7-tetrahydro-4h-dibenzo[de,g]quinoline-10,11-diol;hydrochloride Chemical compound Cl.C([C@H]1N(C)CC2)C3=CC=C(O)C(O)=C3C3=C1C2=CC=C3 SKYZYDSNJIOXRL-BTQNPOSSSA-N 0.000 description 2
- VSWICNJIUPRZIK-UHFFFAOYSA-N 2-piperideine Chemical class C1CNC=CC1 VSWICNJIUPRZIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000009132 Catalepsy Diseases 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- 241000906446 Theraps Species 0.000 description 2
- 206010047853 Waxy flexibility Diseases 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 229960004046 apomorphine Drugs 0.000 description 2
- VMWNQDUVQKEIOC-CYBMUJFWSA-N apomorphine Chemical compound C([C@H]1N(C)CC2)C3=CC=C(O)C(O)=C3C3=C1C2=CC=C3 VMWNQDUVQKEIOC-CYBMUJFWSA-N 0.000 description 2
- 229960003990 apomorphine hydrochloride Drugs 0.000 description 2
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 2
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 2
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 2
- NUMXHEUHHRTBQT-AATRIKPKSA-N 2,4-dimethoxy-1-[(e)-2-nitroethenyl]benzene Chemical compound COC1=CC=C(\C=C\[N+]([O-])=O)C(OC)=C1 NUMXHEUHHRTBQT-AATRIKPKSA-N 0.000 description 1
- FTAHXMZRJCZXDL-UHFFFAOYSA-N 3-piperideine Chemical compound C1CC=CCN1 FTAHXMZRJCZXDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XEYINUIUQJPRDI-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-1h-indole Chemical compound C1=C(Br)C=C[C]2NC=C=C21 XEYINUIUQJPRDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010028813 Nausea Diseases 0.000 description 1
- 235000019502 Orange oil Nutrition 0.000 description 1
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OCBFFGCSTGGPSQ-UHFFFAOYSA-N [CH2]CC Chemical compound [CH2]CC OCBFFGCSTGGPSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007059 acute toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 238000013019 agitation Methods 0.000 description 1
- 150000001335 aliphatic alkanes Chemical class 0.000 description 1
- 230000008485 antagonism Effects 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 230000003542 behavioural effect Effects 0.000 description 1
- WIRUZQNBHNAMAB-UHFFFAOYSA-N benzene;cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1.C1=CC=CC=C1 WIRUZQNBHNAMAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005605 benzo group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 230000000142 dyskinetic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000008693 nausea Effects 0.000 description 1
- 239000010502 orange oil Substances 0.000 description 1
- 208000022821 personality disease Diseases 0.000 description 1
- 208000024335 physical disease Diseases 0.000 description 1
- XUWHAWMETYGRKB-UHFFFAOYSA-N piperidin-2-one Chemical compound O=C1CCCCN1 XUWHAWMETYGRKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940072033 potash Drugs 0.000 description 1
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Substances [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000015320 potassium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- WIKYUJGCLQQFNW-UHFFFAOYSA-N prochlorperazine Chemical compound C1CN(C)CCN1CCCN1C2=CC(Cl)=CC=C2SC2=CC=CC=C21 WIKYUJGCLQQFNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003111 prochlorperazine Drugs 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 210000001364 upper extremity Anatomy 0.000 description 1
- 235000013311 vegetables Nutrition 0.000 description 1
- 210000004916 vomit Anatomy 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
- C07D209/08—Indoles; Hydrogenated indoles with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
L'invention concerne un procédé de préparation des produits de formule I: (I) <IMG> où R est méthylthio et R1 et R2 sont hydrogène ou alcoyle de 1 à 3 carbones, ainsi que de leurs sels d'addition non toxiques avec les acides pharmaceutiquement acceptables. Les produits de formule I sont doués de propriétés antidépressives, antiparkinsonniennes et antiémétiques
Description
La présente invention a pour objet un procédé de pré-paration de nouveaux dérivés du tétrahydropyridin~4-yl indole t' et de leurs sels d'addition n~n toxiques avec les acides miné-raux ou organiques, pharrnaceutiquement acceptables, répondant à la formule I :
~ N -H
dans laquelle ~ représente un radical méthylthio et Rl et ~2 représen~e un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle renferman-t de 1 ~ 3 atomes de carbone.
Dans la formule générale I et dans ce qui suit, le terme radical alcoyle renfermant de 1 à 3 atomes de carbone r désigne, par exemple, un radical méthyle, éthyle ou propyle.
Le substituant R peut être en toutes positions de l'indole, mais de préférence en position 5 ou 6, et en parti-culier en position 5.
Les sels d'addition avec les acides minéraux ou orga-niques peuvent être, par exemple, les sels formés avec les acides chlorhydrique, bromhydrique, nitrique, sulfurique, phos- ;
phorique, acétique, formique, propionique, benzo~que, malélque, furnarique, succinique, tartrique, citrique, oxalique, glyoxy-lique, aspartique, alcane sulfoniques tels que les acides ou ~thane sulfoniques, arylsul~oniques, tels que les acides ben-zène ou paratoluène sulfoniques et arylcarboxyliques.
Parmi les produits obtenus par le procédé, objet de p l'invention, on peut citer notamrnent les dérivés répondant à
la formule I ci-dessus ainsi que leurs sels d'addition non to-xiques avec les acides minéraux ou organiques, pharmaceutique-rr~
~4~S~i~
ment acceptables, caractérisés en ce que, dans ladit.e formule I, Rl et R2 représentent un atome d'hydrogène.
Parmi ceux-ci, on peut citer tout par-ticulièrement le 5-méthylthio 3-(1,2,3,6-tétrahydropyridin-4-yl) lH-indole ainsi que ses sels d'addition non toxiques avec les acides mi-néraux ou organiques pharmaceutiquement acceptables.
Le procédé de préparation des dérivés de formule I, ainsi que de leurs sels, objet de l'invention est caractérisé
en ce que l'on fai-t réagir un produit de formule II :
R f Rl dans laquelle R, Rl et R2 ont la signification déjà indiquée, avec le chlorhydrate de 4-pipéridone en milieu alcalin ou en milieu acide, pour obtenir un dérivé de formule I que l'on isole et, le cas échéant, l'on salifie.
Dans des conditions preférentielles de mise en oeuvre de l'invention, le procédé de préparation ci-dessus décrit est caractérisé en ce que la réaction du produit de formule II
avec le chlorhydrate de 4-pipéridone est effectuée dans la po-tasse méthanolique 2N, mais on peut utiliser également la soude ou un alcoolate alcalin.
La réaction est avantageusement réalisée au reflux du mélange réactionnel.
Lorsque la position 1 ou 2 de l'indole est substituée, la réaction du produit de formule II avec le chlorhydr~te de 4-pipéridone est de préférence réalisée en milieu acide, on utilise avantageusement l'acide acétique.
Les dérlvés de formule I présentent un caractère basique.
655~
On peut avantaqeusernent préparer les sels dladdi-tion des déri-vées de formule I en ~aisant réagir en proportions sensible-ment stoechiométriques, un acide minéral ou organ.ique avec ledit dérivé de formule I. Les sels peuvent être préparés sans isoler les bases correspondantes.
Les dérivés obtenus par le procédé, objet de la pré-sente invention, possèdent de très intéressantes propriétés pharmacologiques , ils son-t doués no-tamment de remarquables propriétés à la fois antidépressives et antiparkinsonni.ennes : 10 ainsi que de propriétés antiémétiques.
Ces propriétés sont illustrées plus loin dans la par-; tie expérimentale.
Ces propriétés jus-tifient l'utilisation des dérivés du tétrahydropyridin-~-yl indole de ~ormule I ainsi que de leurs sels non toxiques pharmaceutiquement acceptables, à ti-tre de médicaments.
Parmi les médicaments, selon l'invention, on retient de préférence, les médicaments caractérisés en ce qu'ils sont constitués par les nouveaux dérivés du tétrahydropyridin-4-yl indole répondant à la formule I dans laquelle Rl et R2 repré-sen sentent un atome d'hydrogène et ~ a la significa-tion déj~ in-diquée ainsi que par leurs sels d'addition non toxiques avec les acides pharmaceutiquement acceptables.
Parmi ces derniers, on retient tout particulièrement le 5-méthylthio 3-(1,2,3,6-tétrahydropyridin-~-yl) lH-indole ainsi que ses sels d'addition non toxiques avec les acides pharmaceutiquement acceptables.
Les médicaments selon l'invention trouvent leur emploi, par exemple, dans le traitemen-t des troubles physiques, des troubles du comportement, des -troubles caractériels, dans le traitement des états akinétiques et dyskinétiques ainsi que dans le traitement des vomissements et nausées de toutes origines.
~4~
La dose usuelle variable selon le prodult utilisé, le sujet traité et l'affection en cause peut ê-tre, par exemple, de 5 à 500 mg par jour par voie orale chez l'homme avec le dérivé de l'exemple 1.
Les dérivés de formule I ainsi que leurs sels d'ad~
dition non toxiques avec les acides pharmaceutiquement accepta-bles, peuvent ainsi être utilisés pour préparer des compositions pharmaceutiquemerlt qui renferment au moins un dérivé précit~ ou l'un de ses sels d'addition non toxiques avec les acides phar-maceutiquement acceptables, à titre de principe actif.
A titre de médicaments, les dérivés répondant à laformule I et leurs sels d'addition non toxiques avec les aci-des pharmaceutiquement acceptables peuvent être incorporés dans des compositions pharmaceutiques destinées à la voie digestive ou parentérale.
Ces compositions pharmaceutiques peuvent être, par exemple solides ou liquides et se présenter sous les formes pharmaceutiques couramment utilisées en médecine humaine, comme, pax exemple, les comprimés simples ou dragéifiés, les gélules, les granulés, les suppositoires, les préparations injectabl.es, elles sont préparées selon les mé-thodes usuelles. Le ou les principes actifs peuvent y être incorporés à des excipients habituellement employés dans ces compositions pharmaceutiques, tels que le talc, la ~omme arabique, le lactose, l'amidon, le stéarate de magnésium, le beurre de cacao, les véhicules a~ueux ou non, les corps gras d'origine animale ou végétale, les dé-rivés paraffiniques, les glycols, les divers agents mouillants, dispersants ou émulsifiants, les conservateurs.
Les produits de formule (II) dans laquelle R répré-sente un radical méthylthio peuvent être préparés en faisantréagir un indole de Eormule (III) :
6~
Br-__ ~ ~ (III) ~ R2 avec le mercaptate cuivreux~
Un exemple d'une telle préparation est donné ci-après dans la partie expérimentale.
Les exemples suivan-ts illus-trent l'invention sans toutefois la limi;ter.
Exemple l_ chlorhydrate du 5-methylthio 3-(1,2,3,6-tétrahydro=
py_ din-4-~1~ lH-indole.
Stade A . 5-methylthlo 3-(1,2,3,6~tétrahydro~yridin-4-yl lH-indole.
_ _ _ _ _ _ On agite sous atmosphère inerte 11,75g de 5-méthylthio lH-indole avec 22,1 g d'hydrate du chlorhydrate de 4~pipéridone et 108 cm3 de potasse mé-thanolique 2N, por-te .La suspension obte-nue pendant 16 heures au reflux, refroidit, verse le mélange dans 1 litre d'eau glacée, agite 15 minutes, filtre, lave à
l'eau, seche, recristallise dans un mélange d'acétate d'éthyle et de méthanol (10 - 3) et obtient I4,8 g de cris-taux jaunes fondant à 210C.
Stade B : Pre~aration du chlorhydrate : -On met en suspension 3 g de la base obtenue au stade précédent dans 300 cm3 d'acétate d'éthyl~, forme le chlorhy-drate à 0-5C par addition d'acéta-te d'éthyle chlorhydrique, filtre, lave à l'acétate d'~-thyle, sèche sous vide et obtient 3 g de cri,staux jaunes fondant à 240C.
Analyse C14 H17 N2 S Cl = 280,82 Calculé : C% 59,88 ~/O 6,10 N% 9 ~ 98 S% 11,42 Cl% 12,62 Trouvé : 59,9 6,1 9,7 11,3 12,6 Préparation du 5-méthylthio llI-indole On porte au re-flux sous agita-tion pendant 5 heures S~9 22,7 g de 5-bromo lH-indole avec 230 cm3 de quinoléine, 34 cm3 de pyridine anhydre et 16 g de méthylmercaptate cuivreux pré-paré selon ENGEL~RDT (J.Med.Chem. II, 329, (1968 refroidit, précipite le mélange dans un litre d'acide chlorhydrique 2N, ajoute un litre d'acétate d'éthyle, filtre décante, lave à
l'acide chlorhydrique 2N et à lleau salée, sèche, chasse les solvants sous pression réduite à 40C et récupère 17,8 g d'huile marron. On purifie l'huile obtenue par chromatographie sur si-lice en éluant par un mélange cyclohexane-benzène (1-1), on obti.en-t 11,75 g d'huile orangée.
Analyse : CgHg NS = 163,243 Calculé : S % 19,64 Trouvé : 19,4.
Exemple 2 :
On a préparé des comprimés répondant à la formule :
-chlorhydrate de 5-méthylthio 3-(1,2,3,6-tétrahydropyridin-4-yl) lH-indole ........................................ 10 mg - Excipient q.s. pour un comprimé terminé à .......... 100 mg (Détail de l'excipient lactose, amidon, talc, stéarate de magnésium).
;55~
Etude pharrnacoloqique :
1) Test de Porso.Lt ______ ________ Les essais sont réalisés sur des lots de 5 souris rnâles d'environ 20 g. Le composé étudié est administré par voie intrapéritonéale.
L'activité antidépressive est évaluée selon le test de Porsolt décrit dans Arch. Int. Pharmacodyn. Therap. 229 -p327(1977).
Les souris sont placées dans un récipient rempli d'eau duquel elles ne peuvent pas s'échapper, ce qui provoque leur immobilité. Les antidépresseurs réduisen-t la durée de cette immobilité~
Le composé de l'exemple 1 réduit fortement l'immobi-li-té des souris à la dose de 4 mg Kg.
~ N -H
dans laquelle ~ représente un radical méthylthio et Rl et ~2 représen~e un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle renferman-t de 1 ~ 3 atomes de carbone.
Dans la formule générale I et dans ce qui suit, le terme radical alcoyle renfermant de 1 à 3 atomes de carbone r désigne, par exemple, un radical méthyle, éthyle ou propyle.
Le substituant R peut être en toutes positions de l'indole, mais de préférence en position 5 ou 6, et en parti-culier en position 5.
Les sels d'addition avec les acides minéraux ou orga-niques peuvent être, par exemple, les sels formés avec les acides chlorhydrique, bromhydrique, nitrique, sulfurique, phos- ;
phorique, acétique, formique, propionique, benzo~que, malélque, furnarique, succinique, tartrique, citrique, oxalique, glyoxy-lique, aspartique, alcane sulfoniques tels que les acides ou ~thane sulfoniques, arylsul~oniques, tels que les acides ben-zène ou paratoluène sulfoniques et arylcarboxyliques.
Parmi les produits obtenus par le procédé, objet de p l'invention, on peut citer notamrnent les dérivés répondant à
la formule I ci-dessus ainsi que leurs sels d'addition non to-xiques avec les acides minéraux ou organiques, pharmaceutique-rr~
~4~S~i~
ment acceptables, caractérisés en ce que, dans ladit.e formule I, Rl et R2 représentent un atome d'hydrogène.
Parmi ceux-ci, on peut citer tout par-ticulièrement le 5-méthylthio 3-(1,2,3,6-tétrahydropyridin-4-yl) lH-indole ainsi que ses sels d'addition non toxiques avec les acides mi-néraux ou organiques pharmaceutiquement acceptables.
Le procédé de préparation des dérivés de formule I, ainsi que de leurs sels, objet de l'invention est caractérisé
en ce que l'on fai-t réagir un produit de formule II :
R f Rl dans laquelle R, Rl et R2 ont la signification déjà indiquée, avec le chlorhydrate de 4-pipéridone en milieu alcalin ou en milieu acide, pour obtenir un dérivé de formule I que l'on isole et, le cas échéant, l'on salifie.
Dans des conditions preférentielles de mise en oeuvre de l'invention, le procédé de préparation ci-dessus décrit est caractérisé en ce que la réaction du produit de formule II
avec le chlorhydrate de 4-pipéridone est effectuée dans la po-tasse méthanolique 2N, mais on peut utiliser également la soude ou un alcoolate alcalin.
La réaction est avantageusement réalisée au reflux du mélange réactionnel.
Lorsque la position 1 ou 2 de l'indole est substituée, la réaction du produit de formule II avec le chlorhydr~te de 4-pipéridone est de préférence réalisée en milieu acide, on utilise avantageusement l'acide acétique.
Les dérlvés de formule I présentent un caractère basique.
655~
On peut avantaqeusernent préparer les sels dladdi-tion des déri-vées de formule I en ~aisant réagir en proportions sensible-ment stoechiométriques, un acide minéral ou organ.ique avec ledit dérivé de formule I. Les sels peuvent être préparés sans isoler les bases correspondantes.
Les dérivés obtenus par le procédé, objet de la pré-sente invention, possèdent de très intéressantes propriétés pharmacologiques , ils son-t doués no-tamment de remarquables propriétés à la fois antidépressives et antiparkinsonni.ennes : 10 ainsi que de propriétés antiémétiques.
Ces propriétés sont illustrées plus loin dans la par-; tie expérimentale.
Ces propriétés jus-tifient l'utilisation des dérivés du tétrahydropyridin-~-yl indole de ~ormule I ainsi que de leurs sels non toxiques pharmaceutiquement acceptables, à ti-tre de médicaments.
Parmi les médicaments, selon l'invention, on retient de préférence, les médicaments caractérisés en ce qu'ils sont constitués par les nouveaux dérivés du tétrahydropyridin-4-yl indole répondant à la formule I dans laquelle Rl et R2 repré-sen sentent un atome d'hydrogène et ~ a la significa-tion déj~ in-diquée ainsi que par leurs sels d'addition non toxiques avec les acides pharmaceutiquement acceptables.
Parmi ces derniers, on retient tout particulièrement le 5-méthylthio 3-(1,2,3,6-tétrahydropyridin-~-yl) lH-indole ainsi que ses sels d'addition non toxiques avec les acides pharmaceutiquement acceptables.
Les médicaments selon l'invention trouvent leur emploi, par exemple, dans le traitemen-t des troubles physiques, des troubles du comportement, des -troubles caractériels, dans le traitement des états akinétiques et dyskinétiques ainsi que dans le traitement des vomissements et nausées de toutes origines.
~4~
La dose usuelle variable selon le prodult utilisé, le sujet traité et l'affection en cause peut ê-tre, par exemple, de 5 à 500 mg par jour par voie orale chez l'homme avec le dérivé de l'exemple 1.
Les dérivés de formule I ainsi que leurs sels d'ad~
dition non toxiques avec les acides pharmaceutiquement accepta-bles, peuvent ainsi être utilisés pour préparer des compositions pharmaceutiquemerlt qui renferment au moins un dérivé précit~ ou l'un de ses sels d'addition non toxiques avec les acides phar-maceutiquement acceptables, à titre de principe actif.
A titre de médicaments, les dérivés répondant à laformule I et leurs sels d'addition non toxiques avec les aci-des pharmaceutiquement acceptables peuvent être incorporés dans des compositions pharmaceutiques destinées à la voie digestive ou parentérale.
Ces compositions pharmaceutiques peuvent être, par exemple solides ou liquides et se présenter sous les formes pharmaceutiques couramment utilisées en médecine humaine, comme, pax exemple, les comprimés simples ou dragéifiés, les gélules, les granulés, les suppositoires, les préparations injectabl.es, elles sont préparées selon les mé-thodes usuelles. Le ou les principes actifs peuvent y être incorporés à des excipients habituellement employés dans ces compositions pharmaceutiques, tels que le talc, la ~omme arabique, le lactose, l'amidon, le stéarate de magnésium, le beurre de cacao, les véhicules a~ueux ou non, les corps gras d'origine animale ou végétale, les dé-rivés paraffiniques, les glycols, les divers agents mouillants, dispersants ou émulsifiants, les conservateurs.
Les produits de formule (II) dans laquelle R répré-sente un radical méthylthio peuvent être préparés en faisantréagir un indole de Eormule (III) :
6~
Br-__ ~ ~ (III) ~ R2 avec le mercaptate cuivreux~
Un exemple d'une telle préparation est donné ci-après dans la partie expérimentale.
Les exemples suivan-ts illus-trent l'invention sans toutefois la limi;ter.
Exemple l_ chlorhydrate du 5-methylthio 3-(1,2,3,6-tétrahydro=
py_ din-4-~1~ lH-indole.
Stade A . 5-methylthlo 3-(1,2,3,6~tétrahydro~yridin-4-yl lH-indole.
_ _ _ _ _ _ On agite sous atmosphère inerte 11,75g de 5-méthylthio lH-indole avec 22,1 g d'hydrate du chlorhydrate de 4~pipéridone et 108 cm3 de potasse mé-thanolique 2N, por-te .La suspension obte-nue pendant 16 heures au reflux, refroidit, verse le mélange dans 1 litre d'eau glacée, agite 15 minutes, filtre, lave à
l'eau, seche, recristallise dans un mélange d'acétate d'éthyle et de méthanol (10 - 3) et obtient I4,8 g de cris-taux jaunes fondant à 210C.
Stade B : Pre~aration du chlorhydrate : -On met en suspension 3 g de la base obtenue au stade précédent dans 300 cm3 d'acétate d'éthyl~, forme le chlorhy-drate à 0-5C par addition d'acéta-te d'éthyle chlorhydrique, filtre, lave à l'acétate d'~-thyle, sèche sous vide et obtient 3 g de cri,staux jaunes fondant à 240C.
Analyse C14 H17 N2 S Cl = 280,82 Calculé : C% 59,88 ~/O 6,10 N% 9 ~ 98 S% 11,42 Cl% 12,62 Trouvé : 59,9 6,1 9,7 11,3 12,6 Préparation du 5-méthylthio llI-indole On porte au re-flux sous agita-tion pendant 5 heures S~9 22,7 g de 5-bromo lH-indole avec 230 cm3 de quinoléine, 34 cm3 de pyridine anhydre et 16 g de méthylmercaptate cuivreux pré-paré selon ENGEL~RDT (J.Med.Chem. II, 329, (1968 refroidit, précipite le mélange dans un litre d'acide chlorhydrique 2N, ajoute un litre d'acétate d'éthyle, filtre décante, lave à
l'acide chlorhydrique 2N et à lleau salée, sèche, chasse les solvants sous pression réduite à 40C et récupère 17,8 g d'huile marron. On purifie l'huile obtenue par chromatographie sur si-lice en éluant par un mélange cyclohexane-benzène (1-1), on obti.en-t 11,75 g d'huile orangée.
Analyse : CgHg NS = 163,243 Calculé : S % 19,64 Trouvé : 19,4.
Exemple 2 :
On a préparé des comprimés répondant à la formule :
-chlorhydrate de 5-méthylthio 3-(1,2,3,6-tétrahydropyridin-4-yl) lH-indole ........................................ 10 mg - Excipient q.s. pour un comprimé terminé à .......... 100 mg (Détail de l'excipient lactose, amidon, talc, stéarate de magnésium).
;55~
Etude pharrnacoloqique :
1) Test de Porso.Lt ______ ________ Les essais sont réalisés sur des lots de 5 souris rnâles d'environ 20 g. Le composé étudié est administré par voie intrapéritonéale.
L'activité antidépressive est évaluée selon le test de Porsolt décrit dans Arch. Int. Pharmacodyn. Therap. 229 -p327(1977).
Les souris sont placées dans un récipient rempli d'eau duquel elles ne peuvent pas s'échapper, ce qui provoque leur immobilité. Les antidépresseurs réduisen-t la durée de cette immobilité~
Le composé de l'exemple 1 réduit fortement l'immobi-li-té des souris à la dose de 4 mg Kg.
2) Test d'antaqonisme vis-à-vis de la catale~sie à la ero-__________. ______________________~_._____ _________ __ chlor~emazine _____ _______ Les essais sont réalisés SU3- des lots de 5 rats mâles de 100 g environ.
Le composé étudié est administré par voie intrapéri-tonéale simultanément avec une dose de 15 mg,Kg de prochlor-pemaæine par voie intrapéritonéale.
La catalepsie est appréciée tou-tes les heures pendant 7 heures suivant le test de croisement des pattes homolatéra-les (BOISSIER, SIMON, Therapie, 1963, 18 1257 - 1277) avec la cotation suivante :
L'animal refuse le croisement des pattes antérieures avec les pattes pos-térieures homolatérales (O), il accepte le croisement recherché seulement d'un coté (0,5), il accepte le croisement des deux côtés (1)~
Le composé de l'exemple 1 s'oppose à la catalepsie induite par la prochlorpemazine a une dose égale à 0,2 mg/K~.
Le composé étudié est administré par voie intrapéri-tonéale simultanément avec une dose de 15 mg,Kg de prochlor-pemaæine par voie intrapéritonéale.
La catalepsie est appréciée tou-tes les heures pendant 7 heures suivant le test de croisement des pattes homolatéra-les (BOISSIER, SIMON, Therapie, 1963, 18 1257 - 1277) avec la cotation suivante :
L'animal refuse le croisement des pattes antérieures avec les pattes pos-térieures homolatérales (O), il accepte le croisement recherché seulement d'un coté (0,5), il accepte le croisement des deux côtés (1)~
Le composé de l'exemple 1 s'oppose à la catalepsie induite par la prochlorpemazine a une dose égale à 0,2 mg/K~.
3) Activite_antlemeti~ue.
L'antagonisme vis-à-vis des vomissements provoqués par l'apomorphine est étudié chez le chien (CHEN et ENSOR J. Pharmac.
exp. Therap. 1959, 93, 245-250).
Le nombre des vomissements provoqués par une injection sous-cu-tanée de 0,1 mg/Kg de chlorhydrate d'apomorphine est déterminé sur chaque animal ~ jours avant l'essai.
Le composé étudié, mis en solution aqueuse, es-t ad-ministré par voie sous-cutanée à des doses variables une demi-heure avant le chlorhydrate d'apomorphine.
Le composé de l'exemple 1 réduit d'environ 50% les vomissements provoqués par l'apomorphine à la dose de 1,5 mg/Kg.
L'antagonisme vis-à-vis des vomissements provoqués par l'apomorphine est étudié chez le chien (CHEN et ENSOR J. Pharmac.
exp. Therap. 1959, 93, 245-250).
Le nombre des vomissements provoqués par une injection sous-cu-tanée de 0,1 mg/Kg de chlorhydrate d'apomorphine est déterminé sur chaque animal ~ jours avant l'essai.
Le composé étudié, mis en solution aqueuse, es-t ad-ministré par voie sous-cutanée à des doses variables une demi-heure avant le chlorhydrate d'apomorphine.
Le composé de l'exemple 1 réduit d'environ 50% les vomissements provoqués par l'apomorphine à la dose de 1,5 mg/Kg.
4) Etude de la toxicite aiq~e.
La toxicité aig~e est déterminée sur des lots de dix souris pesant 20 g environ auxquelles on administre par voie intrapéritonéale des doses croissantes du composé étudié.
- La mortalité est relevé 48 heures après l'adminis-tration du composé.
La DL50 approchée du composé de l'exemple 1 est égale à 150 mg/Kg.
La toxicité aig~e est déterminée sur des lots de dix souris pesant 20 g environ auxquelles on administre par voie intrapéritonéale des doses croissantes du composé étudié.
- La mortalité est relevé 48 heures après l'adminis-tration du composé.
La DL50 approchée du composé de l'exemple 1 est égale à 150 mg/Kg.
Claims (7)
1) Procédé de préparation des nouveaux dérivés du tétrahydropyridin-4-yl indole, répondant à la formule générale:
(I) dans laquelle R représente un radical méthylthio et R1 et R2 représentent un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle renfer-mant de 1 à 3 atomes de carbone ainsi que de leurs sels d'addi-tion non toxiques avec les acides minéraux ou organiques pharma-ceutiquement acceptables, caractérisé en ce que l'on fait réagir un produit de formule II:
(II) dans laquelle R, R1 et R2 ont la signification déjà indiquée avec le chlorhydrate de 4-pipéridone en milieu alcalin ou en milieu acide, pour obtenir un dérivé de formule I que l'on isole, et, si désiré, l'on salifie.
(I) dans laquelle R représente un radical méthylthio et R1 et R2 représentent un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle renfer-mant de 1 à 3 atomes de carbone ainsi que de leurs sels d'addi-tion non toxiques avec les acides minéraux ou organiques pharma-ceutiquement acceptables, caractérisé en ce que l'on fait réagir un produit de formule II:
(II) dans laquelle R, R1 et R2 ont la signification déjà indiquée avec le chlorhydrate de 4-pipéridone en milieu alcalin ou en milieu acide, pour obtenir un dérivé de formule I que l'on isole, et, si désiré, l'on salifie.
2) Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que la réaction du produit de formule II avec le chlorhy-drate de 4-pipéridone est effectuée dans la potasse méthanoli-que 2N.
3) Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'on utilise au départ un composé de formule II dans la-quelle R1 et R2 représentent un atome d'hydrogène.
4) Procédé selon la revendication 3 de préparation du 5-méthylthio 3-(1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl) 1H-indole ainsi que ses sels d'addition non toxiques avec les acides minéraux ou organiques pharmaceutiquement acceptables, ca-ractérisé en ce que l'on utilise au départ un composé de for-mule II dans laquelle R est en position 5 et représente un radical méthylthio.
5) Les dérivés de formule I tels que définis à la re-vendication 1 ainsi que leurs sels d'addition non toxiques avec les acides minéraux ou organiques, pharmaceutiquement accepta-bles, chaque fois qu'ils sont obtenus par un procédé selon la revendication 1 ou 2 ou leurs équivalents chimiques manifestes.
6) Les dérivés de formule I tels que définis à la re-vendication 1 ainsi que leurs sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques, chaque fois qu'ils sont obetnus par un procédé selon la revendication 3 ou ses équivalents chimi-ques manifestes.
7) Le 5-méthylthio 3-(1,2,3,6-tétrahydropyridin-4-yl) 1H-indole ainsi que ses sels d'addition non toxiques avec les acides minéraux ou organiques, pharmaceutiquement acceptables, chaque fois qu'ils sont obtenus par un procédé selon la reven-dication 4 ou ses équivalents chimiques manifestes.
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR7918217A FR2460947A1 (fr) | 1979-07-13 | 1979-07-13 | Nouveau derives n-substitues du tetrahydropyridinyl-indole, leurs sels, procede de preparation, application a titre de medicaments et compositions les renfermant |
| FR79-18217 | 1979-07-13 | ||
| FR80-05180 | 1980-03-07 | ||
| FR8005180A FR2477415A1 (fr) | 1980-03-07 | 1980-03-07 | Application a titre de medicaments de derives du tetrahydropyridin-4-yl indole et compositions les renfermant |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CA1146559A true CA1146559A (fr) | 1983-05-17 |
Family
ID=26221262
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CA000356010A Expired CA1146559A (fr) | 1979-07-13 | 1980-07-11 | Procede de preparation de nouveaux derives du tetrahydropyridin-4-yl indole et de leurs sels |
Country Status (15)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4333939A (fr) |
| AT (1) | AT374196B (fr) |
| AU (1) | AU534606B2 (fr) |
| CA (1) | CA1146559A (fr) |
| CH (1) | CH653332A5 (fr) |
| DE (1) | DE3026365A1 (fr) |
| DK (1) | DK300280A (fr) |
| GB (1) | GB2055815B (fr) |
| HU (1) | HU184791B (fr) |
| IE (1) | IE50006B1 (fr) |
| IT (1) | IT1148265B (fr) |
| LU (1) | LU82614A1 (fr) |
| NL (1) | NL8004011A (fr) |
| PT (1) | PT71550B (fr) |
| SE (1) | SE8004129L (fr) |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2510111A1 (fr) * | 1981-07-24 | 1983-01-28 | Roussel Uclaf | Nouveaux derives du piperidin-3-yl indole, leurs sels, leur procede de preparation, leur application a titre de medicaments et les compositions pharmaceutiques les renfermant |
| IE58370B1 (en) * | 1985-04-10 | 1993-09-08 | Lundbeck & Co As H | Indole derivatives |
| US5643784A (en) * | 1990-12-04 | 1997-07-01 | H, Lundbeck A/S | Indan derivatives |
| DK36291D0 (da) * | 1991-03-01 | 1991-03-01 | Lundbeck & Co As H | Anvendelse af piperidylsubstituerede indolderivater til behandling af kognitive lidelser |
| NZ243065A (en) * | 1991-06-13 | 1995-07-26 | Lundbeck & Co As H | Piperidine derivatives and pharmaceutical compositions |
| US5846982A (en) * | 1996-06-14 | 1998-12-08 | Eli Lilly And Company | Inhibition of serotonin reuptake |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2322470A1 (de) | 1973-05-04 | 1974-11-21 | Boehringer Sohn Ingelheim | Neue indolyl-piperidino-(bzw. 1,2,5,6tetrahydro-pyridyl-)butyrophenone und verfahren zu ihrer herstellung |
| IL48508A (en) * | 1974-12-09 | 1979-10-31 | Roussel Uclaf | Pharmaceutical compositions comprising piperidylindole derivatives |
| FR2362628A1 (fr) * | 1976-08-26 | 1978-03-24 | Roussel Uclaf | Nouveaux derives du piperidyl-indole et leurs sels, procede de preparation et application a titre de medicaments |
| FR2444678A2 (fr) * | 1978-12-22 | 1980-07-18 | Roussel Uclaf | Nouveau procede de preparation de derives du piperidyl-indole et de leurs sels |
-
1980
- 1980-06-03 SE SE8004129A patent/SE8004129L/xx not_active Application Discontinuation
- 1980-06-20 HU HU801535A patent/HU184791B/hu not_active IP Right Cessation
- 1980-06-30 US US06/163,967 patent/US4333939A/en not_active Expired - Lifetime
- 1980-07-04 GB GB8022010A patent/GB2055815B/en not_active Expired
- 1980-07-11 CA CA000356010A patent/CA1146559A/fr not_active Expired
- 1980-07-11 IE IE1457/80A patent/IE50006B1/en unknown
- 1980-07-11 DE DE19803026365 patent/DE3026365A1/de active Granted
- 1980-07-11 IT IT49229/80A patent/IT1148265B/it active
- 1980-07-11 AU AU60360/80A patent/AU534606B2/en not_active Ceased
- 1980-07-11 LU LU82614A patent/LU82614A1/fr unknown
- 1980-07-11 PT PT71550A patent/PT71550B/fr unknown
- 1980-07-11 CH CH5360/80A patent/CH653332A5/fr not_active IP Right Cessation
- 1980-07-11 DK DK300280A patent/DK300280A/da not_active Application Discontinuation
- 1980-07-11 NL NL8004011A patent/NL8004011A/nl not_active Application Discontinuation
- 1980-07-14 AT AT0365280A patent/AT374196B/de not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| AU6036080A (en) | 1981-01-15 |
| IE50006B1 (en) | 1986-01-22 |
| IE801457L (en) | 1981-01-13 |
| US4333939A (en) | 1982-06-08 |
| DE3026365C2 (fr) | 1989-07-27 |
| HU184791B (en) | 1984-10-29 |
| IT1148265B (it) | 1986-11-26 |
| ATA365280A (de) | 1983-08-15 |
| GB2055815B (en) | 1983-02-23 |
| DK300280A (da) | 1981-01-14 |
| NL8004011A (nl) | 1981-01-15 |
| PT71550B (fr) | 1981-12-14 |
| DE3026365A1 (de) | 1981-01-29 |
| GB2055815A (en) | 1981-03-11 |
| SE8004129L (sv) | 1981-01-14 |
| LU82614A1 (fr) | 1981-02-02 |
| AT374196B (de) | 1984-03-26 |
| PT71550A (fr) | 1980-08-01 |
| IT8049229A0 (it) | 1980-07-11 |
| AU534606B2 (en) | 1984-02-09 |
| CH653332A5 (fr) | 1985-12-31 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CA1103676A (fr) | Procede de preparation de nouveaux derives du piperidyl-indole et leurs sels | |
| CH655936A5 (fr) | Derives du 3-amino pregn-5-ene, leurs sels, leur preparation, medicaments et compositions les renfermant. | |
| FR2528043A1 (fr) | Nouveaux derives de la 1,3-dihydro 4-/1-hydroxy-2-amino-ethyl/2h-indol-2-one, leurs sels, procede de preparation, application a titre de medicaments et compositions les renfermant | |
| CA1089766A (fr) | Application comme medicaments de derives du piperidyl- indole | |
| FR2510112A1 (fr) | Nouveaux derives du 2-oxo-pyrid-3-yl ou piperidin-3-yl indole, leurs sels, procede de preparation, application a titre de medicaments et compositions les renfermant | |
| CA1145752A (fr) | Procede de preparation de nouveaux derives du n'tetrahydropyridinyl-indoles et de leurs sels | |
| CA1216859A (fr) | Procede de preparation de nouveaux derives de l'acide 4-phenyl 4-oxo buten-2-oique | |
| EP0606175B1 (fr) | Nouveaux dérivés 2-cyano 3-hydroxy propénamides, leur procédé de préparation, leur application comme médicaments et les compositions pharmaceutiques les renfermant | |
| CH655924A5 (fr) | Derives de l'acide 4-phenyl 4-oxo 2-butenoique, leurs sels, leur preparation, medicaments et compositions les renfermant. | |
| CH653332A5 (fr) | Derives du tetrahydropyridin-4-yl indole et leurs sels, leur preparation et les medicaments les renfermant. | |
| CA1091233A (fr) | Procede de preparation de nouveaux indoles substitues | |
| EP0001947B1 (fr) | Dérivés de l'amino-2 thiazoline, procédé de préparation et compositions pharmaceutiques les contenant | |
| CH642963A5 (fr) | Procede de preparation de derives du piperidyl-indole, 5-nitro 3-(1,2,3,6-tetrahydro pyridin-4-yl) 1h-indole et ses sels et medicament les renfermant. | |
| LU84429A1 (fr) | A titre de medicaments,certains derives de l'acide 4-phenyl 4-oxo 2-butenoique et compositions les renfermant | |
| EP0003200B1 (fr) | Dérivés du tétrahydro pyridinyl-indole et leurs sels, pour leur utilisation dans une méthode de traitement thérapeutique du corps humain ou animal, et compositions pharmaceutiques les renfermant | |
| FR2599738A1 (fr) | Nouveaux derives de l'acide 4-phenyl 4-oxo 2-butenoique, leur procede de preparation, leur application comme medcaments et les compositions les renfermant | |
| FR2477415A1 (fr) | Application a titre de medicaments de derives du tetrahydropyridin-4-yl indole et compositions les renfermant | |
| FR2621586A1 (fr) | Nouveaux derives de l'azapirodecane, leur procede de preparation et leur application comme medicaments | |
| EP0034989B1 (fr) | Nouveaux dérivés du cycloheptindolol et leurs sels avec les acides, leur préparation, leur application comme médicaments et les compositions les renfermant | |
| CA1189526A (fr) | Procede de preparation de nouveaux derives amines de l'acide 4-phenyl 4-oxo 2-butenoique et de leurs sels | |
| CH635319A5 (fr) | Derives de l'acide oxanilique therapeutiquement actifs. | |
| FR2458550A1 (fr) | Nouveaux derives du tetrahydropyridinyl-indole, leurs sels, procede de preparation, application a titre de medicaments et compositions les renfermant | |
| FR2566407A1 (fr) | Nouveaux derives de l'isoxazoloquinoleine, procede de preparation, application a titre de medicaments, et compositions les renfermant | |
| BE828694R (fr) | Thieno-benzopyrannes et thiopyrano-benzopyrannes, produits intermediaires et procede pour leur obtention | |
| FR2593181A1 (fr) | Derives d'acylaminomethyl-3 imidazo(1,2-a)pyridines, leur preparation et leur application en therapeutique |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MKEX | Expiry |