CA1300633C - Procede de preparation du 5,6-dihydroxyindole et de son derive 3-alkyle - Google Patents
Procede de preparation du 5,6-dihydroxyindole et de son derive 3-alkyleInfo
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Abstract
L'invention concerne un procédé de préparation du 5,6-dihydroxyindole ou de son dérivé 3-alkylé. Le procédé selon l'invention est caractérisé par le fait que l'on soumet un compose de formule: <IMG> (II) dans laquelle R' désigne un atome d'hydrogène ou un radical benzyle éventuellement substitué, et R" désigne un atome d'hydrogène ou un groupement alkylé, soit à l'action de l'hydrogène sous pression, soit à une opération de transfert d'hydrogène, en milieu solvant et en présence d'un catalyseur d'hydrogènation. L'invention permet de préparer le 5,6-dihydroxyindole suivant un procédé en une étape de débenzylation et de cyclisation, en partant plus particulièrement du 4,5-dibenzyloxy 2-nitrophénylacétonitrile. Le 5,6-dihydroxyindole ou son dérivé 3-alkylé préparé suivant le procédé conforme à l'invention est particulièrement approprié pour être utilisé dans des compositions tinctoriales pour fibres kératiniques humaines et plus particulierement pour la teinture des cheveux humains.
Description
13(:~(1633 La présente invention est relative à un nouveau procédé de préparation de 5,6-dihydroxyindoles.
Le 5,6-dihydroxyindole est bien connu dans l'état de la technique pour jouer un role prépondérant dans la mélanogénèse. Il interviendrait dans le processus de la formation des eumélanines à partir de la 3,4-dihydroxy-phénylalanine [J. Biol. Chem. 172,83 (1948); Nature 276,627 (1978)].
Le 5,6-dihydroxyindole a été décrit et utilisé
dans des compositions tinctoriales pour la teinture des fibres kératiniques et en particulier des cheveux humains.
Ceci fait notamment l'objet des brevets français Nos.
1.133.594, 1.264.707, 2,390.158 au nom de la Demanderesse et No. 2.536.993.
Les procédés de préparation connus ne permettent pas de préparer ce composé de manière satisfaisante, tout au moins à une échelle industrielle à partir de matières premières peu chères.
Les procédés de préparation du 5,6-dihydroxyindole couramment cités mettent en oeuvre le 2,B-dinitrostyrène disubstitué en position 4 et 5, et répondant à la formule:
R ~ CH=C~-NO2 R ~ NO2 dans laquelle R désigne un groupement acétoxy, benzyloxy ou hydroxy.
13u~633 Le 5,6-dihydroxyindole est prepare à partir de ces ' composes par des procedes comportant une ou deux etapes.
Les procedes en une etape mettent en oeuvre une reduction cyclisan~e par l'hydrogène en presence d'un catalyseur tel que le palladium sur charbon dans le cas où R
designe un groupement hydroxy.
Les procedes connus à deux etapes sont essen-tiellement les suivants:
Dans un premier temps, par reduction cyclisante, on prepare le 5,6-diacetoxyindole et le 5,6-dibenzyl-oxyindole. Dans le cas du 5,6-dibenzyloxyindole la réduction cyclisante est effectuée par le fer en presence d'acide acétique. Dans un deuxième temps, le 5,6-dihydroxyindole est obtenu:
- soit par désacétylation du 5,6-diacétoxyindole.
Cette opération effectuée en milieu alcalin ne permet pas d'obtenir le composé attendu dans de bonnes conditions, compte tenu de son oxydabilité et ceci malgré la présence d'antioxydant tel que : Na2S204, - soit par débenzylation du 5,6-dibenzyloxindole sous pression d'hydrogène en présence de catalyseur tel que le palladium sur charbon. J.C.S. 2223 (1948); J. of heterocyclic compounds 2, 387 (1965).
L'ordre des étapes peut etre inversé, on peut en effet dans un premier temps préparer le 4,5-dihydroxy 2,~ -dinitrostyrène:
- soi-t par désacétylation du 4,5-diacetoxy 2,~ -dinitrostyrène, '''~ ! .
~ i ~3(~(~633 .
..
- soit par débenzylation du 4,5-dibenzyloxy 2,~-dinitros-tyrène, dans ce cas la debenzylation est effectuee par l'acide trifluoroacetique. Dans un deuxième temps le 5,6-dihydroxyindole est obtenu à par-tir du 4,5-dihydroxy 2,~- -dinitrostyrène comme indique ci-dessus (brevet américain No.
4.595.765).
L'utilisation des composes de formule (I) à titre de produit de depart, presente cependant d'autres problèmes.
Les préparations de ces composés sont, soit longues et délicates à mettre en oeuvre, sur des quantités importantes, à partir du pipéronal qui est le compose industriel le plus couramment envisage, soit effectuees à partir d'un compose industriel plus onéreux, le 4,5-dihydroxybenzaldehyde.
On peut citer à ce sujet les procedes decrits dans J.C.S. 2223 (1948); Chem. Ber. 93,1318 (1960); J. of heterocycl. Compounds 2,387 (1965); J.O.C. 45,2750 (1980); le brevet americain No. 4.595.765; Synthetic Communications 15, 321-329 (1985).
Les differents procedés de l'état de la technique de préparation du 5,6-dihydroxyindole mettent en oeuvre sept à huit étapes lorsque le composé est prepare à partir du pipéronal, soit cinq étapes lorsqu'il est préparé à partir du 4,5-dihydroxybenzaldehyde.
La Demanderesse a decouvert un procedé de preparation du 5,6-dihydroxyindole et de son derivé 3-alkylé
a partir d'un compose chimique nouveau, répondant à la formule:
R'' R'O ~ CHCN
R'O ~ NO2 -~3~633 dans laquelle R' désigne un atome d'hydrogène ou un groupement benzyle éventuellement substitué, et R" désigne un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle, de préférence en Cl-C4. Dans le cas où le groupement R' est un groupement benzyle, il n'est pas nécessaire d'opérer en deux étapes comme dans le cas du composé (I) dans lequel R désigne un groupement benzyloxy.
L'invention a donc pour objet un procédé de préparation du 5,6-dihydroxyindole ou de son désiré 3-alkylé
lG mettant en oeuvre comme intermédiaire de synthèse le composé
répondant à la formule (II) ci-dessus.
L'invention vise également par les intermédiaires de synthèse permettant de préparer le 5,6-dihydroxyindole ou son dérivé 3-alkylé et répondant en particulier à la formule (II).
Le procédé de préparation du 5,6-dihydroxyindole ou de son dérivé 3-alkylé est essentiellement caractérisé par le fait que l'on soumet un composé répondant à la formule (II) ci-dessus à l'action de l'hydrogène sous pression, ou à
une opération de transfert d'hydrogène, en milieu solvant et en présence d'un catalyseur d'hydrogénation.
L'actlon de l'hydrogène est effectuée sous une pression comprise de préférence entre 105 et 106 Pascals et plus préférablement entre 4xlOS et 5x105 Pascals.
Le catalyseur d'hydrogénation peut être constitué par exemple par du palladium ou du rhodium sur un support tel que du charbon.
Les solvants ou mélanges de so~vants utilisés ne participent pas à la réaction et sont choisis par exemple parmi les alcools tels que le méthanol, l'éthanol, l'isopro-13(~ 633 panol; les esters tels que l'acétate d'éthyle ou d'isopro-pyle, ou bien encore parmi le diméthylformamide, le tétrahydrofuranne, le dioxanne, le d:iglyme. On peut également utiliser ces solvants en mélange avec de l'eau.
La température de réaction est de préférence comprise entre 50 et 150~, et en particulier entre 80 et 100~
La réaction par transfert d'hydrogène met en oeuvre un agent de transfert tel que du cyclohexène, en presence d'un catalyseur d'hydrogénation comme par exemple du palladium ou du rhodium sur un support inerte et de préférence sur charbon contenant 3 à 10~ de métal, en présence d'un solvant ou d'un mélange de solvants tels que définis ci-dessus.
Grâce au procédé de l'invention, il est possible de préparer le 5,6-dihydroxyindole suivant un procédé en une étape de débenzylation et de cyclisation, en partant plus particulièrement du 4,5-dibenzyloxy 2-nitrophénylacétonitrile couvertpar la formule (II).
La mise en oeuvre, dans le procédé conforme à
l'invention, de la réduction catalytique débenzylante ou non, permet l'obtention de quantités importantes de produit et la réaction par transfert d'hydrogène ne nécessite pas l'utilisation d'un matériel particulier.
Au cours de la mise en oeuvre du procédé conforme à l'invention, la Demanderesse a constaté la formation d'un autre intermédiaire nouveau, le 2-amino 4,5-dihydroxyphényl-acétonitrile de formule (III):
~"
:30 H ~ ~HCN
(III) HO-' ~ ~ - NH2 _5_ 13~633 Le 2-amino 4,5-dihydroxyphénylacétonitrile~de formule (III) peut etre isolé si au cours de la mise en oeuvre du procédé conforme à l'invention, on opère à une température comprise entre 20 et 50~C au cours de l'hydro-génation catalytique du composé de formule ~II).
Le composé de formule (II) utilisé conformément à
l'invention, est essentiellement préparé suivant le schéma réactionnel suivant:
CH30 ,~y,CH2CN HO ~ CH2CN Bz0 ~ '~2CN
CH3 ~ Etape 1~ W EtaPe 2 (IV) (V) (VI) BzO ~CH2CN H0 ~ ,CH~CN
Etape 3~ ~ Etape 4\ ll 1 BzO ~ No2 H0 ~ -N02 ( II - R' = Benzylé(Bz) II - R' = H
R" = H / R" = H
~0 / R" ~R"
XR~ BzO ~ lH-CN H0 ~ CH-CN
,Etape 5~ Bzo ~~2Etape 6~ H0'' N~2 II - R" = alkyle II - R" = alkyle R' = Bz R' = H
,~
i3~(~633 .
Il est à no-ter que le com!~ose intermediaire de formule (II) es-t prepare, conformeme~l-t à l'invention, à
partir de l'homoveratronitrile qui e!,t un produit industriel peu onéreux, ce qui constitue un autre avantage de l'in-vention.
Etape 1: Le 4,5-dihydroxyphenylacetonitrile de formule (V) peut etre préparé par déméthylation de l'homovératronitrile ;
au moyen de chlorhydrate de pyridine. Le rendement de cette réaction est particulièrement amélioré en préparant in situ le chlorhydrate de pyridine et en le regénérant au fur et à
mesure de l'avancement de la réaction par ajout d'acide chlorhydrique gazeux au milieu réactionnel constitué
initialement par un mélange d'homovératronitrile et de pyridine dans les proportions d'environ 2 moles de pyridine pour 1 mole d'homoveratronitrile. Cette fason de proceder permet notamment d'eviter une manipulation du chlorhydrate de pyridine (hygroscopique et onereux) et permet une économie en quantité de moles de chlorhydrate de pyridine par mole d'homovératronitrile. L'extraction du composé de formule (V) par un solvant organique nécessite, à rendement egal, une quantité inférieure de solvant d'extraction.
Etapes 2 et 3: On fait reagir sur le 4,5-dihydroxy-phenyl-acétonitrile de formule (V), un halogénure de benzyle en présence d'un solvant comme par exemple le dimethylformamide et d'un agent alcalin tel que du carbonate de potassium, pour obtenir le 4,5-dibenzyl-oxyphenylacetonitrile repondant à la formule (VI). Ce compose est ensuite nitré, soit par de l'acide nitrique concentré dans l'acide acetique, soit par de 13Q(:~633 l'acide nitrique dilué pour obtenir le 4,5-dibenzyloxy
Le 5,6-dihydroxyindole est bien connu dans l'état de la technique pour jouer un role prépondérant dans la mélanogénèse. Il interviendrait dans le processus de la formation des eumélanines à partir de la 3,4-dihydroxy-phénylalanine [J. Biol. Chem. 172,83 (1948); Nature 276,627 (1978)].
Le 5,6-dihydroxyindole a été décrit et utilisé
dans des compositions tinctoriales pour la teinture des fibres kératiniques et en particulier des cheveux humains.
Ceci fait notamment l'objet des brevets français Nos.
1.133.594, 1.264.707, 2,390.158 au nom de la Demanderesse et No. 2.536.993.
Les procédés de préparation connus ne permettent pas de préparer ce composé de manière satisfaisante, tout au moins à une échelle industrielle à partir de matières premières peu chères.
Les procédés de préparation du 5,6-dihydroxyindole couramment cités mettent en oeuvre le 2,B-dinitrostyrène disubstitué en position 4 et 5, et répondant à la formule:
R ~ CH=C~-NO2 R ~ NO2 dans laquelle R désigne un groupement acétoxy, benzyloxy ou hydroxy.
13u~633 Le 5,6-dihydroxyindole est prepare à partir de ces ' composes par des procedes comportant une ou deux etapes.
Les procedes en une etape mettent en oeuvre une reduction cyclisan~e par l'hydrogène en presence d'un catalyseur tel que le palladium sur charbon dans le cas où R
designe un groupement hydroxy.
Les procedes connus à deux etapes sont essen-tiellement les suivants:
Dans un premier temps, par reduction cyclisante, on prepare le 5,6-diacetoxyindole et le 5,6-dibenzyl-oxyindole. Dans le cas du 5,6-dibenzyloxyindole la réduction cyclisante est effectuée par le fer en presence d'acide acétique. Dans un deuxième temps, le 5,6-dihydroxyindole est obtenu:
- soit par désacétylation du 5,6-diacétoxyindole.
Cette opération effectuée en milieu alcalin ne permet pas d'obtenir le composé attendu dans de bonnes conditions, compte tenu de son oxydabilité et ceci malgré la présence d'antioxydant tel que : Na2S204, - soit par débenzylation du 5,6-dibenzyloxindole sous pression d'hydrogène en présence de catalyseur tel que le palladium sur charbon. J.C.S. 2223 (1948); J. of heterocyclic compounds 2, 387 (1965).
L'ordre des étapes peut etre inversé, on peut en effet dans un premier temps préparer le 4,5-dihydroxy 2,~ -dinitrostyrène:
- soi-t par désacétylation du 4,5-diacetoxy 2,~ -dinitrostyrène, '''~ ! .
~ i ~3(~(~633 .
..
- soit par débenzylation du 4,5-dibenzyloxy 2,~-dinitros-tyrène, dans ce cas la debenzylation est effectuee par l'acide trifluoroacetique. Dans un deuxième temps le 5,6-dihydroxyindole est obtenu à par-tir du 4,5-dihydroxy 2,~- -dinitrostyrène comme indique ci-dessus (brevet américain No.
4.595.765).
L'utilisation des composes de formule (I) à titre de produit de depart, presente cependant d'autres problèmes.
Les préparations de ces composés sont, soit longues et délicates à mettre en oeuvre, sur des quantités importantes, à partir du pipéronal qui est le compose industriel le plus couramment envisage, soit effectuees à partir d'un compose industriel plus onéreux, le 4,5-dihydroxybenzaldehyde.
On peut citer à ce sujet les procedes decrits dans J.C.S. 2223 (1948); Chem. Ber. 93,1318 (1960); J. of heterocycl. Compounds 2,387 (1965); J.O.C. 45,2750 (1980); le brevet americain No. 4.595.765; Synthetic Communications 15, 321-329 (1985).
Les differents procedés de l'état de la technique de préparation du 5,6-dihydroxyindole mettent en oeuvre sept à huit étapes lorsque le composé est prepare à partir du pipéronal, soit cinq étapes lorsqu'il est préparé à partir du 4,5-dihydroxybenzaldehyde.
La Demanderesse a decouvert un procedé de preparation du 5,6-dihydroxyindole et de son derivé 3-alkylé
a partir d'un compose chimique nouveau, répondant à la formule:
R'' R'O ~ CHCN
R'O ~ NO2 -~3~633 dans laquelle R' désigne un atome d'hydrogène ou un groupement benzyle éventuellement substitué, et R" désigne un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle, de préférence en Cl-C4. Dans le cas où le groupement R' est un groupement benzyle, il n'est pas nécessaire d'opérer en deux étapes comme dans le cas du composé (I) dans lequel R désigne un groupement benzyloxy.
L'invention a donc pour objet un procédé de préparation du 5,6-dihydroxyindole ou de son désiré 3-alkylé
lG mettant en oeuvre comme intermédiaire de synthèse le composé
répondant à la formule (II) ci-dessus.
L'invention vise également par les intermédiaires de synthèse permettant de préparer le 5,6-dihydroxyindole ou son dérivé 3-alkylé et répondant en particulier à la formule (II).
Le procédé de préparation du 5,6-dihydroxyindole ou de son dérivé 3-alkylé est essentiellement caractérisé par le fait que l'on soumet un composé répondant à la formule (II) ci-dessus à l'action de l'hydrogène sous pression, ou à
une opération de transfert d'hydrogène, en milieu solvant et en présence d'un catalyseur d'hydrogénation.
L'actlon de l'hydrogène est effectuée sous une pression comprise de préférence entre 105 et 106 Pascals et plus préférablement entre 4xlOS et 5x105 Pascals.
Le catalyseur d'hydrogénation peut être constitué par exemple par du palladium ou du rhodium sur un support tel que du charbon.
Les solvants ou mélanges de so~vants utilisés ne participent pas à la réaction et sont choisis par exemple parmi les alcools tels que le méthanol, l'éthanol, l'isopro-13(~ 633 panol; les esters tels que l'acétate d'éthyle ou d'isopro-pyle, ou bien encore parmi le diméthylformamide, le tétrahydrofuranne, le dioxanne, le d:iglyme. On peut également utiliser ces solvants en mélange avec de l'eau.
La température de réaction est de préférence comprise entre 50 et 150~, et en particulier entre 80 et 100~
La réaction par transfert d'hydrogène met en oeuvre un agent de transfert tel que du cyclohexène, en presence d'un catalyseur d'hydrogénation comme par exemple du palladium ou du rhodium sur un support inerte et de préférence sur charbon contenant 3 à 10~ de métal, en présence d'un solvant ou d'un mélange de solvants tels que définis ci-dessus.
Grâce au procédé de l'invention, il est possible de préparer le 5,6-dihydroxyindole suivant un procédé en une étape de débenzylation et de cyclisation, en partant plus particulièrement du 4,5-dibenzyloxy 2-nitrophénylacétonitrile couvertpar la formule (II).
La mise en oeuvre, dans le procédé conforme à
l'invention, de la réduction catalytique débenzylante ou non, permet l'obtention de quantités importantes de produit et la réaction par transfert d'hydrogène ne nécessite pas l'utilisation d'un matériel particulier.
Au cours de la mise en oeuvre du procédé conforme à l'invention, la Demanderesse a constaté la formation d'un autre intermédiaire nouveau, le 2-amino 4,5-dihydroxyphényl-acétonitrile de formule (III):
~"
:30 H ~ ~HCN
(III) HO-' ~ ~ - NH2 _5_ 13~633 Le 2-amino 4,5-dihydroxyphénylacétonitrile~de formule (III) peut etre isolé si au cours de la mise en oeuvre du procédé conforme à l'invention, on opère à une température comprise entre 20 et 50~C au cours de l'hydro-génation catalytique du composé de formule ~II).
Le composé de formule (II) utilisé conformément à
l'invention, est essentiellement préparé suivant le schéma réactionnel suivant:
CH30 ,~y,CH2CN HO ~ CH2CN Bz0 ~ '~2CN
CH3 ~ Etape 1~ W EtaPe 2 (IV) (V) (VI) BzO ~CH2CN H0 ~ ,CH~CN
Etape 3~ ~ Etape 4\ ll 1 BzO ~ No2 H0 ~ -N02 ( II - R' = Benzylé(Bz) II - R' = H
R" = H / R" = H
~0 / R" ~R"
XR~ BzO ~ lH-CN H0 ~ CH-CN
,Etape 5~ Bzo ~~2Etape 6~ H0'' N~2 II - R" = alkyle II - R" = alkyle R' = Bz R' = H
,~
i3~(~633 .
Il est à no-ter que le com!~ose intermediaire de formule (II) es-t prepare, conformeme~l-t à l'invention, à
partir de l'homoveratronitrile qui e!,t un produit industriel peu onéreux, ce qui constitue un autre avantage de l'in-vention.
Etape 1: Le 4,5-dihydroxyphenylacetonitrile de formule (V) peut etre préparé par déméthylation de l'homovératronitrile ;
au moyen de chlorhydrate de pyridine. Le rendement de cette réaction est particulièrement amélioré en préparant in situ le chlorhydrate de pyridine et en le regénérant au fur et à
mesure de l'avancement de la réaction par ajout d'acide chlorhydrique gazeux au milieu réactionnel constitué
initialement par un mélange d'homovératronitrile et de pyridine dans les proportions d'environ 2 moles de pyridine pour 1 mole d'homoveratronitrile. Cette fason de proceder permet notamment d'eviter une manipulation du chlorhydrate de pyridine (hygroscopique et onereux) et permet une économie en quantité de moles de chlorhydrate de pyridine par mole d'homovératronitrile. L'extraction du composé de formule (V) par un solvant organique nécessite, à rendement egal, une quantité inférieure de solvant d'extraction.
Etapes 2 et 3: On fait reagir sur le 4,5-dihydroxy-phenyl-acétonitrile de formule (V), un halogénure de benzyle en présence d'un solvant comme par exemple le dimethylformamide et d'un agent alcalin tel que du carbonate de potassium, pour obtenir le 4,5-dibenzyl-oxyphenylacetonitrile repondant à la formule (VI). Ce compose est ensuite nitré, soit par de l'acide nitrique concentré dans l'acide acetique, soit par de 13Q(:~633 l'acide nitrique dilué pour obtenir le 4,5-dibenzyloxy
2-nitro phénylacétonitrile de formule (II) dans laquelle R' désigne benzyle et R" désigne hydrogene.
Etape 4: Le 4,5-dihydroxy 2-nitroph~nylacétonitrile peut être prépare par débenzylation du 4,5-dibenzyloxy 2-nitro-phénylacétonitrile en milieu alcoolique ou hydroalcoolique, par t~ansfert d'hydrogène. On utilise de préférence le cyclohexène comme agent de transfert en présence d'un catalyseur tel que le palladium sur charbon.
Le temps de réaction est d'environ 1 heure à 1 heure 30~
Etape 5: On soumet le composé de formule (II) (R'= benzyl et R" = hydrogène) à un traitement par un halogénure d'alkyle et de préférence un iodure d'alkyle en Cl-C4, en présence d'un agent alcalin tel que le carbonate de potassium et d'un solvant comme le diméthylformamide, le formamide ou la N-méthylpyrrolidone. On obtie~t le composé de formule (II), dans lequel R" désigne alkyle en Cl-C4.
Etape 6: On procède comme décrit à l'étape 4 par debenzyla-tion du composé de formule (II) dans laquelle R' désigne benzyle et R" un groupement alkyle. On obtient le composé de formule (II) dans laquelle R' désigne hydrogène et R" designe alkyle.
Le procédé conforme à l'invention permet ainsi de préparer avec un bon rendement (60 à 75~) le composé de formule (II) à partir de l'homovératronitrile par des operations chimiques simples.
Le 5,6-dihydroxyindole ou son dérivé 3-alkylé
préparé suivant le procédé conforme a l'invention est particulièrement approprié pour être utilisé dans des " 13~(~633 compositions tinctoriales pour fibres kératiniques humaines et plus particulièrement pour la teinture des cheveux humains.
Les exemples suivants sont destinés à illustrer l'invention sans pour autant présenter un caractère limitatif.
EXEMPLES DE PREPARATION
Préparation du 4,5 dihydroxyphénylacétonitrile (V) On fait barboter de l'acide chlorhydrique gazeux dans une suspension de 2 moles (354 g) d'homovératronitrile dans 161 ml de pyridine sous agitation et atmosphère d'azote.
Dès que la température atteint 115 C et se stabilise, on arrête le barbotage; le milieu réactionel est chauffé à 170~C
pendant 3 heures. Pendant cette période, on fait barboter de l'acide chlorhydrique pendant 5 a 10 minutes toutes les demi-heures environ. La réaction terminée, le milieu réactionnel est versé dans un mélange glace/eau (1,2 kg).
Le composé attendu est extrait à l'acétate d'éthyle. Les phases acétate d'éthyle sont rassemblées lavées à l'eau et séchées sur sulfate de soude. Après évaporation de l'acétate d'éthyle sous vide, on obtient 292 g du produit attendu. Il fond à 125~C.
L'extrait sec ainsi obtenu est directement utilisable pour l'étape suivante.
Préparation du 4,5-dibenzyloxyphénylacétonitrile (VI) On porte à 105-110~C pendant 30 minutes environ, le mélange constitué d'une mole (149 g) de 4,5-dihydroxyphé-nylacétonitrile préparé à l'étape 1, de deux moles de _g_ ~3~633 .
carbonate de potassium (276 y) et de 2,2 moles (278,5 g) dechlorure de benzyle dans 745 ml de dimé-thylformamide. A la fin de la reaction, le melange reactionnel est dilue par 2,5 kg d'un melange glace/eau, neutrallse à l'acide chlor-hydrique, sous vive agitation. Le produit attendu, qui a precipite, est essore, lave à l'eau, reempâte dans l'ethanol puis dans l'ether isopropylique.
Après sechage, on ob-tient 270 g du produit attendu. Il fond à 58~C.
Le produit ainsi obtenu est directement utilisable pour l'etape suivante:
L'analyse d'un echantillon recristallise de l'ether isopropylique donne les resultats suivants:
AnalyseCalcule pour Trouve C22HlgN02 C 80,22 80,26 H 5,81 5,81 N 4,25 4,20 o 9,72 9,80 Préparation du 2-nitro 4,5-dibenzyloxyphenylacétonitrile (composé II avec R' = benzyle) A/ par nitration dans l'acide acéti~ue On prépare une solution de 0,22 mole (72,4 g) de 4,5-dibenzy-loxyphénylacétonitrile dans 300 ml d'acide acétique.
On ajoute goutte à goutte 22 ml d'acide nitrique (d = 1,52).
La température atteint 31 C. Après la fin de l'exother-micité, on agite 15 minutes supplémentaires. Après refroidissement du milieu réac~ionnel, le produit attendu , l3l~a633 précipite. On obtient après essorage, lavage à l'acide acetique, à l'ether isopropylique, puis sechage, 65,8 g du produit attendu, qui fond à 124~C.
B/ par nitration à l'acide nitrique dilue A 40 ml d'acide nitrique (d = 1,40) et 40 ml d'eau, on ajoute par portion, sous agitation 0,05 mole (16,45 g) de 4,5-dibenzyloxyphenylacetonitrile à une temperature de 63 C-65 C. Le produit precipite au fur et à mesure de l'ajout. Après 10 minutes d'agitation supplementaire à 60 C, le milieu réactionnel est refroidi. Le précipité est essoré, lavé à l'eau puis séché sous vide en présence de pentaoxyde de phosphore. On obtient 18,3 g de produit attendu qui fond à
124~C.
Le composé peut être avantageusement recristallisé
de l'acide acétique ou de l'acétate d'éthyle.
L'analyse d'un echantillon recristallisé de l'éthanol donne les résultats suivants:
Analyse Calculé pour Trouvé
20 C 70,58 70,50 H 4,85 4,82 N 7,48 7,35 O 17,09 17,05 Préparation du 2-nitro 4,5-dihydroxyphénylacétonitrile A 30 ml d'éthanol à 96~ additionnés de 15 ml de cyclohexène, on ajoute sous agitation 0,75 g de palladium à
10~ sur charbon additionné de 3 g de charbon, puis 0,02 mole (7,5 g) de 2-nitro 4,5-dibenzyloxyphénylacétonitrile; le mélange réactionnel est chauffé 1 heure au reflux.
;
~3~ 633 On elimine le catalyseur par filtration. Après evaporation au 1/4 du filtrat, puis dilution par l'eau, le produit attendu precipite. On obtient après essorage, lavage à l'eau puis sechage, 3 g du produit attendu; il fond à
186~C, Après recristallisation d'un melange ethanol-eau, puis eau, l'analyse elementaire donne les resultats suivants:
Analyse Calcule pour Trouve C 8H 6N2~4 10 C 49,48 49,33 H 3,09 3,11 N 14,43 14,42 O 32,99 32,80 - - Preparation du 5,6-dihydroxyindole A/ par transfert d'hydrogène A 300 ml d'isopropanol additionnes de 200 ml de cyclohexène et de 30 ml d'eau, on ajoute sous agitation 0,2 mole (74,8 g) de 2-nitro 4,5-dibenzyloxyphenylacetonitrile prepare à
l'exemple 3 et 44,6 g de palladium à 10~ sur charbon; le melange reactionnel est chauffe 4 heures au reflux.
On elimine le catalyseur par filtration. On evapore à sec le filtrat; l'extrait sec ainsi obtenu est dissout à chaud dans 500 ml d'ether isopropylique additionne de charbon. On filtre à chaud; le filtrat est evapore à sec;
l'extrait sec ainsi obtenu (24 g) est constitue par le produit attendu. Il fond à 142 C.
B/ par reduction catalytique 13(3U633 On prepare dans un autoclave le mili~u reactionnel en ajoutant à 120 ml d'ethanol additionnes de 3 ml d'eau, 0,04 mole (15 g) de 2-nitro 4,5-dibenzyloxyphenylacetonitrile, 1,5 g de palladium à 10% sur charbon et 1,5 g de charbonO On chauffe pendant 2 heures sous agitation à 80~C sous une -pression de 4.10 Pa d'hydrogène. Après refroidissement, le mélange réactionnel, traité de la même manière que ci-dessus, conduit avec un rendement équivalent, au 5,6-dihydroxyindole.
On opère de la même manière qu'indique à l'exemple 5B en remplasant le 4,5-dibenzyloxyphenylacétonitrile, par le 4,5-dihydroxyphénylacetonitrile.
Préparation du 2-amino 4,5-dihydroxyphénylacetonitrile On opère de la même manière qu'au cours de la préparation du 5,6-dihydroxyindole (exemple 5B), la température de la réaction étant de 35~-40~C. La réaction est arretée lorsque l'on n'observe plus de consommation d'hydrogène. Après élimination du catalyseur, par filtration à chaud, le filtrat est évapore à sec. Il es~ repris par de l'acetate d'éthyle bouillant; par filtration à chaud on élimine un insoluble. Le filtrat ainsi obtenu est dilue par environ 2 fois son volume d'éther de pétrole. Le produit attendu précipite. Après essorage, puis lavage à l'alcool chaud, il se décompose à 200~C.
- Spectre de masse m/Z = 164 (M+) - RMN H solvant : DMSO d6; référence : TMS
déplacements chimique (Cn)
Etape 4: Le 4,5-dihydroxy 2-nitroph~nylacétonitrile peut être prépare par débenzylation du 4,5-dibenzyloxy 2-nitro-phénylacétonitrile en milieu alcoolique ou hydroalcoolique, par t~ansfert d'hydrogène. On utilise de préférence le cyclohexène comme agent de transfert en présence d'un catalyseur tel que le palladium sur charbon.
Le temps de réaction est d'environ 1 heure à 1 heure 30~
Etape 5: On soumet le composé de formule (II) (R'= benzyl et R" = hydrogène) à un traitement par un halogénure d'alkyle et de préférence un iodure d'alkyle en Cl-C4, en présence d'un agent alcalin tel que le carbonate de potassium et d'un solvant comme le diméthylformamide, le formamide ou la N-méthylpyrrolidone. On obtie~t le composé de formule (II), dans lequel R" désigne alkyle en Cl-C4.
Etape 6: On procède comme décrit à l'étape 4 par debenzyla-tion du composé de formule (II) dans laquelle R' désigne benzyle et R" un groupement alkyle. On obtient le composé de formule (II) dans laquelle R' désigne hydrogène et R" designe alkyle.
Le procédé conforme à l'invention permet ainsi de préparer avec un bon rendement (60 à 75~) le composé de formule (II) à partir de l'homovératronitrile par des operations chimiques simples.
Le 5,6-dihydroxyindole ou son dérivé 3-alkylé
préparé suivant le procédé conforme a l'invention est particulièrement approprié pour être utilisé dans des " 13~(~633 compositions tinctoriales pour fibres kératiniques humaines et plus particulièrement pour la teinture des cheveux humains.
Les exemples suivants sont destinés à illustrer l'invention sans pour autant présenter un caractère limitatif.
EXEMPLES DE PREPARATION
Préparation du 4,5 dihydroxyphénylacétonitrile (V) On fait barboter de l'acide chlorhydrique gazeux dans une suspension de 2 moles (354 g) d'homovératronitrile dans 161 ml de pyridine sous agitation et atmosphère d'azote.
Dès que la température atteint 115 C et se stabilise, on arrête le barbotage; le milieu réactionel est chauffé à 170~C
pendant 3 heures. Pendant cette période, on fait barboter de l'acide chlorhydrique pendant 5 a 10 minutes toutes les demi-heures environ. La réaction terminée, le milieu réactionnel est versé dans un mélange glace/eau (1,2 kg).
Le composé attendu est extrait à l'acétate d'éthyle. Les phases acétate d'éthyle sont rassemblées lavées à l'eau et séchées sur sulfate de soude. Après évaporation de l'acétate d'éthyle sous vide, on obtient 292 g du produit attendu. Il fond à 125~C.
L'extrait sec ainsi obtenu est directement utilisable pour l'étape suivante.
Préparation du 4,5-dibenzyloxyphénylacétonitrile (VI) On porte à 105-110~C pendant 30 minutes environ, le mélange constitué d'une mole (149 g) de 4,5-dihydroxyphé-nylacétonitrile préparé à l'étape 1, de deux moles de _g_ ~3~633 .
carbonate de potassium (276 y) et de 2,2 moles (278,5 g) dechlorure de benzyle dans 745 ml de dimé-thylformamide. A la fin de la reaction, le melange reactionnel est dilue par 2,5 kg d'un melange glace/eau, neutrallse à l'acide chlor-hydrique, sous vive agitation. Le produit attendu, qui a precipite, est essore, lave à l'eau, reempâte dans l'ethanol puis dans l'ether isopropylique.
Après sechage, on ob-tient 270 g du produit attendu. Il fond à 58~C.
Le produit ainsi obtenu est directement utilisable pour l'etape suivante:
L'analyse d'un echantillon recristallise de l'ether isopropylique donne les resultats suivants:
AnalyseCalcule pour Trouve C22HlgN02 C 80,22 80,26 H 5,81 5,81 N 4,25 4,20 o 9,72 9,80 Préparation du 2-nitro 4,5-dibenzyloxyphenylacétonitrile (composé II avec R' = benzyle) A/ par nitration dans l'acide acéti~ue On prépare une solution de 0,22 mole (72,4 g) de 4,5-dibenzy-loxyphénylacétonitrile dans 300 ml d'acide acétique.
On ajoute goutte à goutte 22 ml d'acide nitrique (d = 1,52).
La température atteint 31 C. Après la fin de l'exother-micité, on agite 15 minutes supplémentaires. Après refroidissement du milieu réac~ionnel, le produit attendu , l3l~a633 précipite. On obtient après essorage, lavage à l'acide acetique, à l'ether isopropylique, puis sechage, 65,8 g du produit attendu, qui fond à 124~C.
B/ par nitration à l'acide nitrique dilue A 40 ml d'acide nitrique (d = 1,40) et 40 ml d'eau, on ajoute par portion, sous agitation 0,05 mole (16,45 g) de 4,5-dibenzyloxyphenylacetonitrile à une temperature de 63 C-65 C. Le produit precipite au fur et à mesure de l'ajout. Après 10 minutes d'agitation supplementaire à 60 C, le milieu réactionnel est refroidi. Le précipité est essoré, lavé à l'eau puis séché sous vide en présence de pentaoxyde de phosphore. On obtient 18,3 g de produit attendu qui fond à
124~C.
Le composé peut être avantageusement recristallisé
de l'acide acétique ou de l'acétate d'éthyle.
L'analyse d'un echantillon recristallisé de l'éthanol donne les résultats suivants:
Analyse Calculé pour Trouvé
20 C 70,58 70,50 H 4,85 4,82 N 7,48 7,35 O 17,09 17,05 Préparation du 2-nitro 4,5-dihydroxyphénylacétonitrile A 30 ml d'éthanol à 96~ additionnés de 15 ml de cyclohexène, on ajoute sous agitation 0,75 g de palladium à
10~ sur charbon additionné de 3 g de charbon, puis 0,02 mole (7,5 g) de 2-nitro 4,5-dibenzyloxyphénylacétonitrile; le mélange réactionnel est chauffé 1 heure au reflux.
;
~3~ 633 On elimine le catalyseur par filtration. Après evaporation au 1/4 du filtrat, puis dilution par l'eau, le produit attendu precipite. On obtient après essorage, lavage à l'eau puis sechage, 3 g du produit attendu; il fond à
186~C, Après recristallisation d'un melange ethanol-eau, puis eau, l'analyse elementaire donne les resultats suivants:
Analyse Calcule pour Trouve C 8H 6N2~4 10 C 49,48 49,33 H 3,09 3,11 N 14,43 14,42 O 32,99 32,80 - - Preparation du 5,6-dihydroxyindole A/ par transfert d'hydrogène A 300 ml d'isopropanol additionnes de 200 ml de cyclohexène et de 30 ml d'eau, on ajoute sous agitation 0,2 mole (74,8 g) de 2-nitro 4,5-dibenzyloxyphenylacetonitrile prepare à
l'exemple 3 et 44,6 g de palladium à 10~ sur charbon; le melange reactionnel est chauffe 4 heures au reflux.
On elimine le catalyseur par filtration. On evapore à sec le filtrat; l'extrait sec ainsi obtenu est dissout à chaud dans 500 ml d'ether isopropylique additionne de charbon. On filtre à chaud; le filtrat est evapore à sec;
l'extrait sec ainsi obtenu (24 g) est constitue par le produit attendu. Il fond à 142 C.
B/ par reduction catalytique 13(3U633 On prepare dans un autoclave le mili~u reactionnel en ajoutant à 120 ml d'ethanol additionnes de 3 ml d'eau, 0,04 mole (15 g) de 2-nitro 4,5-dibenzyloxyphenylacetonitrile, 1,5 g de palladium à 10% sur charbon et 1,5 g de charbonO On chauffe pendant 2 heures sous agitation à 80~C sous une -pression de 4.10 Pa d'hydrogène. Après refroidissement, le mélange réactionnel, traité de la même manière que ci-dessus, conduit avec un rendement équivalent, au 5,6-dihydroxyindole.
On opère de la même manière qu'indique à l'exemple 5B en remplasant le 4,5-dibenzyloxyphenylacétonitrile, par le 4,5-dihydroxyphénylacetonitrile.
Préparation du 2-amino 4,5-dihydroxyphénylacetonitrile On opère de la même manière qu'au cours de la préparation du 5,6-dihydroxyindole (exemple 5B), la température de la réaction étant de 35~-40~C. La réaction est arretée lorsque l'on n'observe plus de consommation d'hydrogène. Après élimination du catalyseur, par filtration à chaud, le filtrat est évapore à sec. Il es~ repris par de l'acetate d'éthyle bouillant; par filtration à chaud on élimine un insoluble. Le filtrat ainsi obtenu est dilue par environ 2 fois son volume d'éther de pétrole. Le produit attendu précipite. Après essorage, puis lavage à l'alcool chaud, il se décompose à 200~C.
- Spectre de masse m/Z = 164 (M+) - RMN H solvant : DMSO d6; référence : TMS
déplacements chimique (Cn)
3,61 ppm 2H (singulet) 6,20 ppm lH (singulet) i ,,, 130(~633 6,55 ppm lH (singulet) massif vers 7 ppm NH2,OH
- RMN C solvant : DMSO d6; reference TMS
deplacements chimiques tppm) 18, 13 ppm (C7),103,98 ppm (C5), 104,74 (Cl); 116,32 ppm (C2); 119,24 ppm (C8); 136,52 ppm (C3); ]38,70 ppm (C6);
145,57 ppm (C4).
correspondant à la formule:
' 10 H0 ~ 7CH2 8CN
H0 ~ NH2 Preparation du 2'-(2-nitro 4,5 dibenzyloxy)phenyl propio-nitrile A 0,27 mole (100 g) de 2-nitro-4,5 dibenzyloxy acetonitrile et 44,3 g de carbonate de potassium dans 500 ml de dimethylformamide, porte à 35~C, on ajoute goutte à goutte en 2 heures, 45j5 g d'iodure de methyle la temperature etant maintenue entre 38 C et 40 C. Le chauffage est maintenu une heure après la fin de l'addition. Le melange reactionnel est refroidi puis dilué, avec precaution, par un melange glace-eau. Le produit attendu precipite. Après essorage, lavage à l'eau jusqu'à neutralite, puis sechage sous vide en presence de P2O5, il est cristallise dans l'acide acetique.
Il fond à 145~C.
i3~)Q~j33 L'analyse du produit obtenu donne les résultats suivants:
Analyse Calcule pour Trouve C 71,12 71,16 H 5,19 5,17 N 7~21 7,16 O 16,48 16,46 Préparation du 3-methyl 5,6-dihydroxyindole On porte sous une pression de 7 bars d'hydrogène le milieu réactionnel préparé par ajout à 300 ml de méthanol de 0,77 mole (300 g) de 2'-(2-nitro-4,5-dibenzyloxy~phenyl-propionitrile et de 60 g de palladium à 10% sur charbon et 50~ humide. L'exothermicité est très vive et la température est maintenue à 100~C par refroidissement. Après 1 h 30 à
90 C, la consommation d'hydrogène cesse. Le milieu réactionnel refroidi est filtré sous azote afin d'éliminer le catalyseur. Le filtrat evaporé à sec est partiellement dissout à chaud en présence de noir animal dans l'éther isopropylique. Après filtration, le filtrat est évaporé à
sec. L'extrait sec ainsi obtenu après séchage sous vide, puis cristallisaiion, fond à 152~C.
L'analyse du produit obtenu donne les résultats suivants:
Analyse Calculé pour Trouvé
CgHg 2 C 66,25 H 5,52 5,53 N 8,58 8,65 O 19,63 19,48
- RMN C solvant : DMSO d6; reference TMS
deplacements chimiques tppm) 18, 13 ppm (C7),103,98 ppm (C5), 104,74 (Cl); 116,32 ppm (C2); 119,24 ppm (C8); 136,52 ppm (C3); ]38,70 ppm (C6);
145,57 ppm (C4).
correspondant à la formule:
' 10 H0 ~ 7CH2 8CN
H0 ~ NH2 Preparation du 2'-(2-nitro 4,5 dibenzyloxy)phenyl propio-nitrile A 0,27 mole (100 g) de 2-nitro-4,5 dibenzyloxy acetonitrile et 44,3 g de carbonate de potassium dans 500 ml de dimethylformamide, porte à 35~C, on ajoute goutte à goutte en 2 heures, 45j5 g d'iodure de methyle la temperature etant maintenue entre 38 C et 40 C. Le chauffage est maintenu une heure après la fin de l'addition. Le melange reactionnel est refroidi puis dilué, avec precaution, par un melange glace-eau. Le produit attendu precipite. Après essorage, lavage à l'eau jusqu'à neutralite, puis sechage sous vide en presence de P2O5, il est cristallise dans l'acide acetique.
Il fond à 145~C.
i3~)Q~j33 L'analyse du produit obtenu donne les résultats suivants:
Analyse Calcule pour Trouve C 71,12 71,16 H 5,19 5,17 N 7~21 7,16 O 16,48 16,46 Préparation du 3-methyl 5,6-dihydroxyindole On porte sous une pression de 7 bars d'hydrogène le milieu réactionnel préparé par ajout à 300 ml de méthanol de 0,77 mole (300 g) de 2'-(2-nitro-4,5-dibenzyloxy~phenyl-propionitrile et de 60 g de palladium à 10% sur charbon et 50~ humide. L'exothermicité est très vive et la température est maintenue à 100~C par refroidissement. Après 1 h 30 à
90 C, la consommation d'hydrogène cesse. Le milieu réactionnel refroidi est filtré sous azote afin d'éliminer le catalyseur. Le filtrat evaporé à sec est partiellement dissout à chaud en présence de noir animal dans l'éther isopropylique. Après filtration, le filtrat est évaporé à
sec. L'extrait sec ainsi obtenu après séchage sous vide, puis cristallisaiion, fond à 152~C.
L'analyse du produit obtenu donne les résultats suivants:
Analyse Calculé pour Trouvé
CgHg 2 C 66,25 H 5,52 5,53 N 8,58 8,65 O 19,63 19,48
Claims (21)
1. Procédé de préparation du 5,6-dihydroxyindole ou de son dérivé 3-alkylé, caractérisé par le fait que l'on soumet un composé de formule:
(II) dans laquelle R' désigne un atome d'hydrogène ou un radical benzyle éventuellement substitué, et R" désigne un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle, soit à l'action de l'hydrogène sous pression, soit à une opération de transfert d'hydrogène, en milieu solvant et en présence d'un catalyseur c'hydrogénation.
(II) dans laquelle R' désigne un atome d'hydrogène ou un radical benzyle éventuellement substitué, et R" désigne un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle, soit à l'action de l'hydrogène sous pression, soit à une opération de transfert d'hydrogène, en milieu solvant et en présence d'un catalyseur c'hydrogénation.
2. Procédé selon la revendication 1, caractérisé par le fait que le composé de formule (II) est sousmis à l'action de l'hydrogène sous pression.
3. Procédé selon la revendication 2, caractérisé par le fait que l'action de l'hydrogène est mise en oeuvre à une pression comprise entre 105 et 106 Pascals.
4. Procédé selon la revendication 3, caractérisé par le fait yue la pression de l'hydrogène est comprise entre 4 x 105 et 6 x 105 Pascals.
5. Procédé selon les revendications 2 ou 3, caractérisé par le fait que l'action de l'hydrogène est mise en oeuvre à une température de 50 à 150°C.
6. Procédé selon les revendications 2 ou 3, caractérisé par le fait que l'action de l'hydrogène est mise en oeuvre à une température comprise entre 80 et 100°C.
7. Procédé selon la revendication 1 caractérisé par le fait que le composé de formule (II) est soumis à une opération de transfert d'hydrogène.
8. Procédé selon la revendication 7, caractérisé par le fait que le transfert d'hydrogène est mis en oeuvre avec du cyclohexène.
9. Procédé selon les revendications 1, 2 ou 7, caractérisé par le fait que le milieu solvant est constitué
d'au moins un solvant ne participant pas à la réaction et choisi dans le groupe constitué par les alcools, les esters, le diméthylformamide, le tétrahydrofuranne, le dioxanne, le diglyme et leurs mélanges avec de l'eau.
d'au moins un solvant ne participant pas à la réaction et choisi dans le groupe constitué par les alcools, les esters, le diméthylformamide, le tétrahydrofuranne, le dioxanne, le diglyme et leurs mélanges avec de l'eau.
10. Procédé selon la revendication 1, caractérisé par le fait que le catalyseur est le palladium ou le rhodium sur support inerte.
11. Procédé selon la revendication 10, caractérisé par le fait que le support est constitué par du charbon.
12. Procédé selon la revendication 1, caractérisé par le fait que le composé de formule (II) mis en oeuvre est le 4,5-dibenzyloxy 2-nitrophénylacétonitrile transformé en une seule etape de debenzylation et de cyclisation en 5,6-dihy-droxyindole.
13. Procédé selon la revendication 1, caractérisé par le fait que l'on opère au départ un composé de formule (II) dans laquelle R' désigne un radical benzyle éventuellement substitué et R" désigne un atome d'hydrogène.
14. Procédé selon la revendication 13, caractérisé par le fait que le composé de formule (II) est préparé en faisant réagir sur le 4,5-dihydroxyphénylacétonitrile de formule:
(V) un halogénure de benzyle en présence d'un solvant et d'un milieu alcalin pour obtenir le 4,5-dibenzyloxyphénylacétoni-trile de formule:
(VI) que l'on soumet à une réaction de nitration.
(V) un halogénure de benzyle en présence d'un solvant et d'un milieu alcalin pour obtenir le 4,5-dibenzyloxyphénylacétoni-trile de formule:
(VI) que l'on soumet à une réaction de nitration.
15. Procédé selon la revendication 1, caractérisé par le fait que l'on opère au départ un compose de formule (II) dans laquelle R' et R" représentent chacun un atome d'hydrogène.
16. Procédé selon la revendication 15, caractérisé par le fait que le composé de formule (II) est préparé en faisant réagir sur le 4,5-dihydroxyphénylacétonitrile de formule:
(V) un halogénure de benzyle en présence d'un solvant et d'un milieu alcalin pour obtenir le 4,5-dibenzyloxyphénylacétoni-trile de formule:
(VI) que l'on soumet à une réaction de nitration, pour obtenir un composé de formule (II) dans laquelle R' désigne un radical benzyle éventuellement substitué et R" désigne un atome d'hydrogène, lequel est ensuite soumis à une réaction de débenzylation par transfert d'hydrogène.
(V) un halogénure de benzyle en présence d'un solvant et d'un milieu alcalin pour obtenir le 4,5-dibenzyloxyphénylacétoni-trile de formule:
(VI) que l'on soumet à une réaction de nitration, pour obtenir un composé de formule (II) dans laquelle R' désigne un radical benzyle éventuellement substitué et R" désigne un atome d'hydrogène, lequel est ensuite soumis à une réaction de débenzylation par transfert d'hydrogène.
17. Procédé selon la revendication 1, caractérisé par le fait que l'on opère au départ un composé de formule (II) dans laquelle R" désigne un groupement alkyle et R' a la signification précitée.
18. Procédé selon la revendication 17, caractérisé par le fait que le composé de formule (II) est préparé en faisant réagir sur le 4,5-dihydroxyphénylacétonitrile de formule:
(V) un halogénure de benzyle en présence d'un solvant et d'un milieu alcalin pour obtenir le 4,5-dibenzyloxyphénylacétoni-trile de formule:
(VI) que l'on soumet à une réaction de nitration, pour obtenir un composé de formule (II) dans laquelle R' désigne un radical benzyle éventuellement substitué et R" désigne un atome d'hydrogène, que l'on soumet le cas échéant à une réaction de débenzylation par transfert d'hydrogène pour obtenir le composé correspondant de formule (II) dans laquelle R' désigne un atome d'hydrogène, et on fait ensuite réagir sur le composé obtenu un halogénure d'alkyle en milieu solvant et en présence d'un agent alcalin.
(V) un halogénure de benzyle en présence d'un solvant et d'un milieu alcalin pour obtenir le 4,5-dibenzyloxyphénylacétoni-trile de formule:
(VI) que l'on soumet à une réaction de nitration, pour obtenir un composé de formule (II) dans laquelle R' désigne un radical benzyle éventuellement substitué et R" désigne un atome d'hydrogène, que l'on soumet le cas échéant à une réaction de débenzylation par transfert d'hydrogène pour obtenir le composé correspondant de formule (II) dans laquelle R' désigne un atome d'hydrogène, et on fait ensuite réagir sur le composé obtenu un halogénure d'alkyle en milieu solvant et en présence d'un agent alcalin.
19. Procédé selon les revendications 14, 16 ou 18, caractérisé par le fait que le composé de formule (V) est préparé par déméthylation de l'homoveratronitrile de formule:
au moyen de chlorhydrate de pyridine.
au moyen de chlorhydrate de pyridine.
20. Procédé selon les revendications 14, 16 ou 18, caractérisé par le fait que le composé de formule (V) est préparé par déméthylation de l'homoveratronitrile de formule:
au moyen de chlorhydrate de pyridine, le chlorhydrate de pyridine étant préparé in situ et régénéré au cours de la réaction par addition d'acide chlorhydrique.
au moyen de chlorhydrate de pyridine, le chlorhydrate de pyridine étant préparé in situ et régénéré au cours de la réaction par addition d'acide chlorhydrique.
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