CA2071911A1 - Derives p-substitues de phenyl 4-oxybutane amine, leurs procedes de preparation et les compositions pharmaceutiques en renfermant - Google Patents

Abstract

2071911 9206977 PCTABS00110 La présente invention se rapporte au domaine de la chimie organique et plus particulièrement de la chimie thérapeutique. Elle a pour objet de nouveaux dérivés (4-substitué phényl) 4-oxy 1-aminobutane de formule générale (I) dans laquelle X est un atome d'azote ou >CH-NH, et R est un substituant cyclique choisi dans le groupe constitué par a) un substituant Xanthique, b) un substituant benzimidazolique ainsi que les sels et les isomères optiques des composés de formule (I). L'invention concerne aussi des procédés pour obtenir les composés de formule (I) ainsi que les compositions pharmaceutiques renfermant à titre de principe actif au moins un composé de formule (I) ou un de ses sels avec un acide minéral ou organique.

Description

W O 92/06977 PCT/FR91/0081~

~7 ~
.
NCUVE~UX DERIVES p-SUBSllTUES DE P9ENYL 4--CXYBUnANE ArINE
LEURS PROCEDES DE pREpARAlIoN ET r.F~ ooMposIIloN~

La présente invention a pour objet de nouveaux dérivés de phényl oxybutanes, substitués en 1 par un groupe aminé, leurs procédés de .préparation et les compositions pharmaceutiques en renfermant.
L'invention a plus particulièrement pour objet de nouveaux dérivés du phényl butane portant en position l de la chaîne butanique, un radical aminé cyclique.
L'invention concerne spécifiquement de nouveaux dérivés du 4-phényl 4-oxyl l-aminobutane de formule générale I

7 ~ (C~2)3-N ~ - R (I) dans laquelle R6 est le groupe HOH, ~0, ou ~
O -tétrahydropyranyle X est un substituant choisi dans le groupe constitué par >N- et >CH-NH - FH3 représente COOH, terbutyle ou - C - COOH
et R represente un substituant cyclique choisi dans lc groupe con8titu~
P~
~) un substituant Xanthiquo do formule O~

R~ R~

z~ 7iL~? ~t ~

où R~ et R2, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle renfermant de l à 5 atomes de carbone en chaine droite ou ramifiée, et R3 représente un radical halogénobenzyle de la forme CH2 ~

ou Z est un atome d'halogène ou bien un radical -CH2, CH2 OC2 H5 (ethoxyethyle) et b) un substituant Benzimidazoligue de formule générale R4 ~ ~

ou R4 représente un at e d'hydrogène ou un halogène et R5 représente un radical halogénobenzyle CH2 - ~

dans laqualle Z est un ato~e d'halog~ne ou ethoxy othyle on distlngue donc parmi les composés de formule générale I deux sous-groupes, à savoir :

-. . .: .
. . ' ' ' .:' ' -..
. . ~.

- ~ 7 ~
~ ~, . s . ~
1. les composés de formLle générale IA pour lesquels R est un radical Xanthine, choi6is dans le groupe constitué par les piperazinylxanthines de formLle générale IA, R7~ 1CH2l3 N ~ N-R (I~, dans laquelle R est un substituant xanthique et les plpéridylaminoxanthines de form~le générale IA"

R7 ~ (CH2)3--N~w-R ~ ") dan~ laqyelle R e~t un substituant xanthique

2. 1-6 compo66s de formLle ,* n~ral~ ~ dan5 laquelle R ~st un radical Benzimidazollque, choi~i6 tans le groupe constltué par les piperazinyl benzimidazoles de ~ormule gén~rale IB, .

~7~o~

R7~ C -~ 2)3 - N ~ N ~

R~, dans laquelle R4, R5, R6 et ~ sont définis comme précéde Y nt et les pipéridinylamino benzimidazoles de formLle IB"
R7~ ~ C~213 - N 3 N~R~

R ~I~") ~n~ l~quelle R4, R5, R6 et ~ sont définis comme précédemment Panmi les composés de formule * nérale I on distinguera tout particulièrement les composés pour lesquels ~ représente un radical terbutyle et plus sp~cifiquement les composés de formLle générale IB
dans laquelle R est un radical Benzimidazolique et notamment les plpérazinyl benzimidazoles de fonmlle générale IB, 1 3 ~ ~

CE13 ~ t~H2) 3--N~ N--~ t~Bl) W o 92/06977 PCT/FR91/00811 2G~

dans laguelle R4 et R5 sont définis comme précédemmemt et les pipéridinylamino benzimidazoles de formule IB"

3 ~ (C~2)3--N~h ~H~ J R~

Rs ~I6 ' dans laquelle R4 et R5 sont définis c 3 e précédemment.

D'une manière générale, les composés actuellement préférés sont ceux pour lesquels R5 est un radical p-fluorobenzyle et R6 est un hydroxyle.

L'invention a encore pour objet les sels de composés de formLle générale I avec un acide minéral ou organique, de préférence thérapeutiguement-compatible. Ceux qui ne peuvent pas être utilisés en thérapeutique comme les iodates, les périodates, les reineckates ou les picrates servent de yen d~isolement, de purification ou de caractérisation.

Par aillours, les lécules de formule générale I comportent au ins un atome de Carbone asymétrique et peuvent de ce fait être dédoublées en leurs i~ooères optiques, notamment par salification par un acide chiral comme l'acide d-camphosulfonique, l'acide d-dibenzoyltartrique, l'acide NNLdiethyltartramique, ou l'aclde d-glucose l-phosphorique.
Les cocpos~s de formule g ff rale ~ peuvent également être dédoublés en leurs is d res optiquement-actifs par esterification à l'aide d'un acide optiquement actif comme l'acide l-menthoxyacétique puis saponification ménagée. Il est possible encore de dedoubler ces esters ~r~

par hydrolyse enzymatique ou par chromatographie sur une colonne chargée avec un absorbant chiral.

La présente invention a également pour objet un procédé de préparation des dérivés de formLle I caractérisé en ce que :

- pcur les dérivés Xanthiques de formLle IA on fait réagir un dérive halogéné de Xanthine ayant la formLle générale (II) .Q ,.

~ al (II) P~
dans laquelle ~ et R2 ont les significations précédemment définies et Hal représente un atome de Chlore ou de Brome avec un dérivé halogéné choisi dans le groupe formé t'un dérivé
benzylique de formule gén~rale (III) ,~3CH2,~
tIII) ou un dérivé ethoxyethyle III' C2~5 0CH2 CH2 Hal cu Hal r-pr~ente un atomo t~ Chloro ou de ~romo et Z ropr~onte un halog~ne et obtient le dérivé Xanthique de formule *nérale rv : . :

.. . .
. ~
- , 2 ~ 7 ~ r ~

~i ' dans laquelle Rl, R2 et R5 sont définis comme précédemment puis fait réagir ce dernier co~posé avec un 4-(4-phényl~ 4-oxy l-aminobutane de formule générale v R7 _~c~ R

~ (v) dans laquelle X, R6 et ~ possèdent les significations antérieures.
et R représente un substituant Xanthique pour obtenir un ccmposé de formule IA"

Lorsque X est egal à >N- et R à xanthyle, on peut préparer les composés de formule IA, en condensant le dérivé 4-halogéno l-~R7-phényl)butyle de formule VI

~ C - lCH213- ~al (V11 .
:
;

.

W O 92/06977 PCr/FRs1/00811 2~ 8 -dans laquelle R6 et R7 sont définis comme précédemment Hal est un atome de chlore ou de brome avec une pipérazine bloguée par un radical Xanthique de formLle VII

O

~ a, (VII) dans laguelle Rl, R2 et R3 ont les significations antérieures~a.condensation s'effectue de préférence dans un solvant choisi parmi les éthers cycliques et/ou un alcool renfermant jusgu'à 3 atomes de carbone en chaine linéaire ou ramifiée, à la température de reflux de l'alcool ou de l'éther choisi, pendant 2 à 12 heures. On obtient ainsi, le dérivé de formule IA, 7 ~ ~ - lCNz)3 ~ 1 ~ N ~ 0 ~IA') R3 R2 ' qu lle Rl, R2, R3, R6 t R7 sont d~finls comme pc~céde _ nt Lorsque X est égal à >CH-NR-, on pr~pare le composé de focmule V
correspondant en condensant un dér1vé de formLle g~nérale VI d~fini - .
~ ~ , ........ .

_ g _ ccmme précédemment, avec une 4-oximino pipéridine de formule VIII

~N - N - O~
/ (VIII ) ~a condensation s'effectue de préférence dans un solvant choisi parml les alcools renfermant jusqu'à 3 atomes de carbone en chaine linéaire ou ramifiée, en présence d'un agent alcalin comme les carbonates alcalins à la t~mr~rature du reflux de l'alcool choisis pendant 8 à
12 heures. On obtient ainsi le dérive ~IX) H3C--C ~--(CH~I 3~3 N-OH

dans lequel R6 est un hydroxyle et R7 est défini comme précédemment ~e dérivé oximino ~IX) est ensuite réduit en amine primaire dans un alcool renfermant de 1 ~ 3 at es de carbone en chaine linéa~re ou ramifi~e, par un m~tal alcalin, à une température choisie entre 20 et le reflux de l'alcool, pendant 2 à 12 heures, selon la température choisie. On obtient ainsi le dérive aminé de fonmule X

7~ ~CH~ ~lH~

`:

.
~~ o-dans laquelle ~ a les significations antérieures que l'on condense avec un composé de formule générale IV, pour former un composé de formLle IA".

~ ~(CH2~3--N~Ri dans laquelle Rl, R2, ~ et R5 ont les significations antérieures.

Cette condensation s'effectue de préférence dans un solvant choisi parmi les alcools renfermant de l à S atomes de carbone en chaine linéaire ou ramifiée, ou d'un solvant polaire en présence d'un agent alcalin, un carbonate de métal alcalin ou alcalino-terreux et d'un catalyseur comme un iodure de métal alcalin. Les carbonates peuvent être ceux de calcium, de sodium, de potassium. La condensation so fait au reflux du solvant choi~i, pendant un temps qui peut varier de 4 à 30 heures selon le~ conditions.
an obtient ainsi le~ d~rivés do formule * nérale IA en série (pipéridyl amino) ou pip~razinyl Xanthique. Ceux-ci peuvent ensuite être oxydés en cétanes (R6 - 0) par action d'un agent métallique oxydant.

Les nouveaux dériv~s Xanthiqye~ de formul~ g~n~rale IA, et ~" ainsi obtenu- peuvont atre tran~formfs en 8el~ d'atdltlon avec des ac~des min~raux ou organigues, de pr~f~eence thérapeutiquement compatible6.
Ces sel6 d'addition font partie de l'invention.

, .

.

Comme principaux acides utilisables pour la focmation de sels, on pourra citer à titre d'exemple les acides chlorhydrique, bromhydrique, sulfurique, phosphorique, acétique, propionique maléique, fumarique, citrique, benzo~que ou méthar.e sulfonique.

Les nouveaux dérivés de formule générale IA sont purifiés lorsque cela est nécessaire, par les méthodes physiques ou chimiques comme par exemple par recristallisation ou par chrcmatographie.

Ces dérivés ont été identifiés et dosés en we d'essais pharmacologiques par les méthodes classiques d'analyse comme l~analyse élémentaire, la spectrophotométrie infra-rouge, ultra-violet, la résonnance magnétique nucléaire, la chromatogcaphie liquide haute performance.

Pour produire les composés de formule générale I dans laquelle R e6t un radical Benzimidazole et X est un groupe )N-, on condense le benzimidazole halogéné de formule générale XI

4 ~ ~ H~-dans laquelle R4 a les signlflcat~ons d~flnies pr~céde _ nt et H~l repcésente un atome de chloro ou te brome avec un derivé halogéné choisl dans le groupe formé des dérivés bcnzyliques de fonmule * nérale III

.
~, .

W o 92/06977 PCT/FR31/00811 ~ CH2 ~
Z (III) et des halogénures d'éthoxyethyle de formule générale III~

CH3-CH2-O-CH2 CH2 ~al dans laguelle Hal est du chlore ou du brome et z un halogène pour obtenir le dérivé benzimidazoligue halogéné substitué, de formLle générale XII

N ~ ~XII) dans laquelle R4 a les valeurs fournies précédemment et en particulier le chlore ou l'hydrogène. On condense ce composé XII avec la pipérazine dans un solvant cho~si de préférence parmi les hydrocarbure~
aromatiques, non ~ubstitues ou substitués, comme le toluène, les xylènes ou Ie benzène. Il est avanta~eux d'opérer à une température comprifie entre 40 et le point d'~bullition du solvant pendant 4 à 24 heures selon la tcmpé~ature choisie. On obtient a~nsi un d~rlv~
~enzimidazol~que d formul- * néral~ X~I~

' ' : .

~ ., .

W O 92/06977 PCT/FR91/0081l ~7:~..L I.

t~ / (XIII) I

dans laguelle R4 est de l'hydrogène ou du chlore et R5 est défini comme précédemment que l'on condense avec un 4-halogéno 1-~4-~ -phényl) butane de formule Vl R7 ~ C _' (CNzl3 _ Nal (Vll dans laguel~e Hal est un at e de chlore ou de brome et R6 et ~ ont les significations fournies précédemment pour former un composé de fonmule g;né~ale IB, ~ (C~2l3 - N ~ ~ ~ R~ I!3~t RS

.
.. .

, ~ :- - , . ' '.

WO 92/O~i977 PCI/FR91/0081 1 ;~7~ 14-SCE~. DE SYN~SE DES DERIVES BE21ZIIIIDAZOLIQOES I n B
(X ~ >CH-NH- et R = Benzimidazolyl) lère ETAPE:
. Les composés de fonmule A sont convertis en o.intro aniline I Hal ~_ _ ~ ~ 5 (A) 2 20CH2CH3 ~

2`e~e ET~PE: ~éduction de la fonction nitro o.phenylène diamine en correspondante XVI

IIH (XV~) 3~me EIAPE : A partir du dérivé de formule X, on prépare le dérivé
tétrahydropyranique de fonmule XIV

,)3_ tH~R, (XIV) où la fonction alcool est bloquée sous forme d~éther tétr~hydropyranique (~THP).

2~7~

4ème ET~PE : Formation du Thiocyanate Xv par action du sulfure de carbone en milieu sodique sur le dérivé tétrahydropyranique XIV

S-C~ (CH2,)3-CH~3~7

5`eme EIAPE : Condensation de la benzylamine XVI avec le thiocyanate.XV
pour former une thiourée XVII

S ~R5 l ( m 8~PNO~-(C4I3- IH~I17 t~,

6`eme EI~PE : Cyclisation dans un hydrocarbure aromatique en présence d'un agent de désulfurisation pour former un composé benzimidazolique XVIII

R4 ~ ~H. ~ -~CH~L13--CH ~ R7 ~5 (XV~II)

7 ~ ~ 1.

7è~e El~pe Hytrolyse acide de l'éther tétrahydropyranigue XVIII
Cette reaction s'effectue dans un alcool dans des conditions très douces et on obtient un dérivé benzimidazoligue de fonmule ~enérale I~"
dans laquelle x - >C-NH-~S ~--H~ cH~l5cH

L (IB"~

Les composés de formule générale I porteurs d~un substituantbenzimidazolique, de fonmules générales (IB) et (IB~) ainsi obtenus peuvent être - oxydés en cétone correspondante par action d'un agent oxydant métallique - transformé6 en sels d'addition avec un acide minéral ou organique - pur~fiés par les m&mes ~éthodes que celles décrites pour les dérivés Xanthiq,ues - identifiés et do és en vue d'essais parmacologiques par lés m~mes technique~ cell-- décrites pr~c~domment Les cc~y~,sés de formLle * nérale I se caractérisent par des propriétés p~armacologique6 ~nt~res6ante6, anti-histaminiques et anti-allergiques Les derivés t formule générale IB pour laquelle R est un ratical benzimidazol- t leurs ~ ls physiolog~quement tolérables possadent notaooent des propri~t~s ~nti-hl-~a~niqye- p~r action sur l~s r~c-pt urs Nl d m~me tyF~ qy celles r-ncontr~-~ avec l'Ast~mlzole ~es composés de formule gén~rale T trouvent de ce fait un emplo~ on thérapeutique notam~ent dan~ les désordres allergigyes et d~ns le ': . - . .

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- 17 - 2~

traitement de l'asthme.

La présente invention a également pour objet les compositions pharmaceutiques contenant comme principe actif un dérivé de formule générale I, ou un de ses sels physiologiquement toléra~le, mélangé ou associé à un excipient pharmaceutique approprié.

Les compositions pharmaceutiques ainsi obtenues sont présentées avantageusement sous les formes appropriées pour la voie orale, telles que par exemple des comprimés, des dragées, des gélules, ou des préparations appropriées pour des administrations par voie sublinguale, nasale, injectable, buvable, ophtalmique ainsi que par aérosols ou par voie rectale.

La posologie unitaire pourra s'échelonner entre 1 mg et 20 mg. La posologie journalière varie entre 1 et 100 mg chez l'adulte.
Les exemples suivants sont donnés à titre non limitatif et illustrent l'invention. Les points de fusion, sauf mention contraire, ont été
d~terminés à l'appareil Mettler. Les spectres infra-rouge sont effectués à l'aide d'un spectrophot ètre Perkin Elmer 1600 serie FIIR.
Les spectres U.V à l'aide du spectrophotomètre Kontron, Uvikon 860. Les dosages par HPLC sont pratiqués avec l'appareil Waters 600E équipé de l'intégrateur APC4.

E~E~PLF I :
1,3-di~éthyl-7-(4-fluorobenzyl)-8~ (4-~4terbutyl-pb~ny1)-4-hydrosytu-tyl)4-p~péridyl)asino]-s~nthine (~A~) STADC A : Byd~ooyi-ino pip~r~dino On chauffe au reflux sou8 agitation 46,2 g de chlorhydrate de pipéridine -4-one avec 3~,4 g de chlorhydrate d'hydroxyhmine dans 250 ml d'éthanol en présence de 100 9 de carbonate de soude. Après 3 h ures de reflux, on filtre la suspension bouillante et lave 4 fois le solide avec 100 ml d'éthanol bouillant. On concentre la solution alcoolique sous vide. On reprend le solide dans du chlorure de methylène, filtre sur Célite et concentre ~ nouveau à sec. On obtient 34,1 g de produit blanc PF - 117,2, notache en ca dans un système méthanol 100, am~oniaque 2, sur plaque de silice MERCR et révélation par CuCl2 Ninhydrine.

ST~DE B : 1- [4-~4-terbutyl)- p~ényl-4-hydroxy 1-butyl]-4-hydroxy-iminopipéridine.
On chauffe au reflux pendant 8 heures sous agitation un mélange de 11,4 g de 4-oximinopipéridine et 24 g de 4-chloro-4-(4-terbutyl-phényl)-1-butanol et 100 g de carbonate de soude dans 100 ml d'éthanol. Après ce temps, on concentre le solvant sous vide et reprend après refroidissement, avec de l'eau pour éliminer les sels minéraux. On extrait le produit au chlorure de méthylène et après séchage sur sulfate de sodium et élimination du solvant, on recristallise le produit dans l'éther isopropylique. On obtient 27 g de cristaux blancs.
PF: 128,5 - 131C.

ST~DE C : 1,3 DLméthvl-7(4-fluorobenzyl-)8-chloroxanthine.
on porte à 70-80C une solution de 43 g de 1,3 diméthyl

8-chloroxanthine dans 200 ml d'eau et 20 ml de soude 10 N et introduit à cette température en 4 heures 27,6 ml de chlorure de 4-fluorobenzyle. Pendant cette introduction on ajoute par petites portions 20 ml de soude 10 N pour maintenir le pH alcalin. Lorsque l'introduction est terminée, on chauffe encore 2 heures à 70-80C puis laisse refroidir sous agitation. On essore, lave à l'eau jusqu~à neutralité et après séchage on recristallise le produit dans l'acétone et on obtient 19 g de produit pur, PF 183-184C.

SIWDE D : 1-4-[~4t~rbutyl-phényl)-4-hydroxy]-1-butyl-4~oino-plp~
On r~duit une solutlon de 25,5 g d'oxime du stade A dans l'~thanol ~séch~ une nuit sur tamis léculaire 4 W) avec du sodium i ébullition; lorsque tout le sodium a disparu ~23,5 g) on poursuit l';bulition pendant 1 heure puis refroidit sous azote. On ajoute une solution de 57 g de ClH N4 dans 200 ml d'eau, on élimine l'éthanol au maximum par distillation sous vide. on extrait l~mine formée avec du n-butanol et après lavage à l'eau, on concentre à sec sous vide. On reprend dans du chlorure de méthylène séché sur .
. .
'' ` '~ ' ,.

W O 92/0697~ PCT/FR91/0081l Z~
-- 19 -- .
SO4Na2 filtré et concentré à sec. on recristallise dans un mélange hexane ~100 parties)-méthanol(1 partie); on obtient 13,3 g de produit, PF : 99,2C.

sr~DE E : 1,3-diméthyl-7-(4-fluorQbenzyl) 8 [1-(4terbutyl-phényl-4-hydroxy)-butyl)4-pipéridyl)-a~ino]-xanthine (IA").
On chauffe au reflux sous azote pendant 24 heures un mélange de 32 g de 8-chloro-7-(4-fluorobenzyl)- théophyline, 16 g d'iodure de sodium, 30 g de 1-l4-~4terbutyl-phényl) -4-hydroxy]-butyl-4-amino pipéridine, 12 g de carbonate de soude et 200 ml de diméthylformamlde. Après refroidissement, on verse dans 800 ml d'eau glacée, on essore et lave à
neutralité, On purifie le produit sur colonne d'alumine avec de l'hexane, de l'éther isopropylique puis de l'acétone.
Après concentration de la phase acétonique on obtient 17,6 g de solide que l'on recristallise dans un mélange de 3 parties d'hexane et 1 partie d~acétone.
(Point de fusion : 95C ) Anal~se : C33 H43 N6 3 Calc. % : C 67,09 H 7,3 N 14,22F 3,22 Tr. : 67,10 7,27 14,03 3,18 W (MeOH) : ~ max en nm : 296 et 216,2 IR (R~r) : cm : 1224, 1625, 1640, 1695, 3330, 3400 RMN 1H ~CDC13, r~f.interne TMS, ~ en ppm) : 1,3 (S, 9H, C (CH3)3), 3,38 (S, 3H, N'CH3), 3,52 (S, 3H, N-CH3), 4,60 (td, lH, - CH - Ol, 7 à 7,40 ~m, 8 H arom).
Chlorhydrate : PF 167.169 Fumarate : PF 179 E~EMP$E II
1,3-DLméthy1,7-(4-fluorobenzyl),8-[4-(4-terbutylph&ny1)-4-hydroxybutyl) -pip~razinyl)-xanthine (IA,) SIUDE A : 1-14-terbutylph~nyl)-4-hydroxyl-butylpipérazine Rn disscut à 20C 6,36 g de pipérazine base anhydre dans 19 ml d'éthanol. Lorsgue toute la pipérazine est passée en solution on ajoute d'un seul coup 8,90 g de 4-chloro-1-l4-(4-terbutyl pényl)]-l-butanol.

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2 ;'~

Le mélange est porté à 80C pendant 6 heures, on laisse revenir à 20C et extrait le milieu réactionnel avec de l'éther isopropylique. Le produit est recristallisé dans l'acétate d~éthyle. On obtient 6 g de produit.
Point de fusion : 114-115C

S~ADE B : 1,3-Diméthyl 7-(4-fluorobenzyl)8-[4(4-terbutylphényl) 4-hydroxy)-butyl)-pipérazinyl]-xanthine on mélange dans 100 ml d'éthanol absolu 16,53 g de 7-(4-fluorobenzyl)-8-chlorothéophylline et de 14,86 g de 1-[4-(4-terbutylphényl)4-hydroxy]-butylpipérazine. Le mélange est porté à 80C pendant 9 heures. Lorsque la réaction est terminée, l'éthanol est concentré sous vide et le produit est extrait au chlorure de méthylène. Après cristallisation dans 1 vol w d'éthanol et 2 volumes d~éther isopropylique, on obtient 6 g de produit.
Point de fusion : 145C

Analy---se : C32 H41 N6 3 Calc % : C 66,63 H 7,11 N 14,57F 3,29 Tr. : 66,24 7,08 14,53 3,65 W (EtOH abs.) : ~ max nm : 291,6 et 205,8 IR (XBr) : ~ cm 1 : 1222, 1440, 1510, 1660, 1700, 3180 RMN llH] (CDC13, Ref.Interne TMS, ~ en ppm) : 1,3 (S, 9H, C(CH3)3, 3,35 (S, 3H, NLCH3), 3,52 (S, 3H, -N-CH3), 4,65 (Ex, lH, -CH-O), 6,9 a 7,40 (m, 8H arom) CH~ORD RATE : PF. 202-204C
FUMARAIE : PF a8-89Oc E~EMPLE III
1-t4-fluorobonzyl)-2-[4-(4-terbuty1ph&nyl)-4-hydroxy-butyl)-pipérazino]
-benzi~idazole (IB,) ST~DE A : 2-chloro bcnzi ~dazole Une solution de 2-hydroxy benzimidazole (40,2 g) dans 93 ml d'oxychlorure de phosphore est portée à reflux sous agitation pendant 6 heures. En fin de réaction, on ramène à -10C et hydrolyse par 100 g de glace pilee et 100 ml d'eau glacée. On ~;, - ~, ~ 7 ~
rajoute lentement 249 ml de soude 10N pour avoir un pH
neutre.
Le produit est filtré, lavé avec un minimum d'eau. Les cristaux sont repris dans de l~éthanol à chaud. Après refroidissement, on filtre et concentre les jus alcooliques à
sec.

ST~DE B: 2-chloro 1-(4-fluorQ~enz~yl)-benzimidazole On met 11 g de 2-chlorobenzimidazole en solution dans 74 ml d'eau et 17,35 ml de soude à 30%. Le mélange est porté à 82C
et l'on ajoute lentement 23,76 g de chlorure de 4-fluorobenzyle en 5 heures. Lorsque la réaction est terminée, on refroidit à 20C et extrait au chlorure de méthylène. Le produit est recristallisé dans l'acétate d'éthyle.

STADE C : 1-(4-fluorobenzyl)-2-pipérazinylbenzimidazole Dans 168 ml de xylène, on introduit 40,8 g de pipérazine anhydre et 60 g de 2-chloro-(4-fluorobenzyl)-benzimidazole.
Le mélange est porté à 80C pendant 10 heures.
Lorsque la réaction n'évolue plus, on ramène la température à
20C et porte le pH à 2 avec une solution aqueuse d~acide chlorhydrique à 30%. On lave à l'eau puis remonte à pH 11 par du carbonate de sodium. on extrait le produit par de l'éther isopropylique. Finalement, on obtient 46 g de produit.

ST~DE D : 1-(4-flw robenzyl)2-[4-(4-(terbutylpényl)4-hydroxy-butyl) -pip~razino]-benzim~dbzolo Dans 80 ml de n-but~nol, on mélange 28,45 g de 2-chloro-1~4-fluorobenzyl)bonzimidazole, 9,7 g de carbonate de sodium, 13,66 g d'iodure de sodium et 30 g de 4-chloro 1-~4-terbutyll-phényl-1-tétrahydropyranyloxy butane. La solution est portée à 100C pendant 16 heures. ~orsque la réaction est terminée, le produit est extrait à l~éther isopropylique, la phase organique est lavée à neutralité puis concentrée à sec. La fonction alcool est libérée par hydrolyse avec une solution d'acide chlorhydrique à 0,6%
pendant 45 minutes. On extrait à nouveau le produit à
1'éther, neutralise par du carbonate de sodium et on . -W O 92/06977 PCT/FR9l/00811 ~ ~ ~.~ ~ 3~.

recristallise dans l~éther isopropylique avec un mlnimum d~éthanol. on obtient finalement 19.90 g de produit pur, ayant un point de fusion : 179,2C.

Analyse : C32 H39 N4 OF

Calc % : C 74,70 H 7,58 N 10,89 F 3,69 Tr. : 73,57 7,73 10,71 3,66 W (MeoH) : A max nm : 285,6- 248,8 et 213 IR (R3r) : cm : 954, 1080, 1129, 1609, 3222 RMN [1H] (CDC13, Ref.Interne TMS, ~ en ppm) : 1,3 ~S, 9H, C(CH3)3), 4,65 (td, lH, -CH-O), 5,15 (5, 2H, -CH2 - benzylique), 6,90-7,65 (m, 12 arom) CHLORYDRATE : PF. 173-175,5C
FUMARATE : PF 196-197C

E~PLE IV ' - 1-(4-fluorobenzyl)-2-[4-terbutyl)phényl-4-hydroxy-butyl)-4-pipéridyl)- a~inol -benzimidazole (IB~) STWDE A : l-chloro-[4-terbutyl-ph~nyl)]-butanol On dissout 200 g de 1-chloro-(4-terbutyl-phényl) 3-butanone dans 1680 ml de méthanol. Puis on introduit en 30 minutes une solution de 16,78 g de borohydrure de sodium dans 151 ml d'eau t 1,31 g de soude. La température du milieu réactionnel est maintenue entre 10 et 20C pendant l'introduction du borohydrure de sodium. On laisse 60US
agitation pendant S heures puis le m~thanol ~st concentré
wus vid . Le mllieu est extrait ~ ther i~opropylique et le prodult e~t recristalli6é dans 2 volumes d'hexane. On obtient 183 g de produit.
Point de fw ion : 50,9-51,3C

SIADE ~ chloro-1-t4-terbutyl-phe'nyll-4-tetrahydropyranyloxy butane Dans 8,7 ml de d$hydropyran on introduit 10 mg d'acide p.toluène sulfonique (APTS). A ce mélange on ajoute en 30 minutes et à 60C le 1-chloro-t(4-terbutyl-phényl- butanol-4 (20g). Après addition on chauffe encore entre 60 et 65 pendant 30 minutes. On laisse sous agitation pendant 90 2~,Y7 mlnutes et l~on ajoute 0,5 g de bicarbonate de sodium. Onagite encore 1 heure. Le dérivé tétrahydro-pyranylé est remis directement en réaction sans autre purification.

SI~DE C : N(4-fluorobenzyl) pénylène-diamine On réduit 56 g de N (4-fluorobenzyl) 2-nitro aniline en présence de 34 g de charbon à 5% de Pd dans le méthanol (5~
ml), par un courant d~hydrogène à température et pression ordinaire. Après fin de réaction, on purge à l'azote, filtre sur Célite( ) et concentre à sec, on recristallise dans l'éther isopropylique. On obtient ainsi la phénylène diamlne deslree.
Poids obtenu : 38,5 g.
On prépare }a N-(4 fluorobenzyl) 2-nitro aniline nécessaire par alcoylation de la 2-nitro aniline au yen du chlorure de 4-fluorobenzyle dans la méthyl éthyl cétone.

SI~DE D : 1-[(4-terbutylphényl)-4-Tetrahydropyranyloxy butyl] 4-hydko- xy~ino pipéridine.
on chauffe au reflux sous agitation 58,4 g de 1 chloro -l4-terbutYl-phényl] 1-(tétrahydropyranyloxy) butane avec 20 g de 4-hydroxymino pipéridine et 20 g de carbonate de soude dans 200 ml d'éthanol. Après 20 heures de reflux on concentre à sec et reprend avec de l'eau, on extrait au chlorure de méthylène séché et concentre à sec sous vide. On a obtenu 70,5 g de produit.
On recristallise dans le méthanol et on obtient 40g de solide de PF: 150 - 151C .

SI~De E : 1-[(4-to~butyl-ph~nyl)-4-Tbtr~kydropyr~nyloxy~butyl¦-4-a lno pip~ridln~
Dans un réacteur de 1 litre on réduit par 25,5 g de sodiu~
métal au reflux une solution de l'oxime correspondante ~35 g dans 235 ml d'éthanol) en lheure et apres disparition c~Lylèto du sodium, on chauffe au reflux 1/2 houre puis refroidit sous azote. On introdu~t dans le milieu w us agitation une solution de 60 g de chlorure d'ammonium dans 250 ml d'eau. on extrait à l'éther isopropylique, lave à
l'eau, sèche sur sulfate de soude puis, concentre à sec. On . - . . ,:
. ' ' :

2~7~

purifie par recristallisation dans le méthanol afin d'éliminer l~oxime non réduite eventuellement présente.
L'amine brute après concentration du méthanol est purifiée par passage sur colonne de silice montée avec de i~hexane puis élution au méthanol et concentrée à sec. On obtient 25 g de produit sous forme d~une huile épaisse.

ST~DE F: 1-[4-terbutyl-pheny1-4-tetrahydrcpyranyloxy-butyl] isothio cyanato pipéridine.
Dans un réacteur de 250 ml on place 10 ml de NaOH 10 N et 50 ml d'eau puis après refroidissement à 5 on ajoute 6 ml de sulfure de carbone. On introduit en 1 heure entre 0-10 . une solution de 19,5g d~amine du stade E. précédent dans 100 ml d~eau et de l'acide acétique pour obtenir un pH de 7-8. On agite encore 2 heures entre 0 et 10C. On suit la disparition de l'amine par CCM sur silice dans un mélange CHCl3 -éthanol 7-3. On porte la température à 20C et introduit goutte-à-goutte, sans dépasser 30, 10 ml de chlorocarbonate d'éthyle en 3/4 heure. On chauffe ensuite pendant 2 à 3 heures entre 50-60 sur bain-marie jusqu'à fin de coloration en brun du papier à l'acétate de plomb.
(CCM sur Si 02 avec cyclohexane : 3-acétate d'éthyle 7).
Après refroidissement, on extrait au chlorure de méthylène, lave, s~che et concentre à sec. Dn purifie le produit sur colonne de silice ntée à l'hexane et élution par un mélange cyclohexane-5 acétate d'éthyle-S. On obtient 15.3 g d'un produit visqueux.

S5~DE G : N-l1-~4-~terbutyl-ph~nyl)-4-t~tr~hydropyranyl]- pip~ridinyl]
-oxybutyll N~t2-~4- nuorobenzyl)-amincph~nyl~- thiour~e.
on mélange dans 150 ml de méthanol, 25,4 g de 1-~4-(terbutyl -phényl)4-Tétrahydropyranyloxy butyl]4-isocyanato-pipéridine et 18,3 g de N-(4-fluorobenzyl) 1,2-phénylène-diamine et laisse au repos pendant 24 heures. on concentre à sec sous vide et passe sur coloMe de silice montée avec du cyclohexane pour éliminer l'excès d'amine aromatique.
On extrait la thiourée avec de l'acétate d'éthyle. On obtient 33 g de substance huileuse.

: ~'`' J.. '.. '.,L._ ST~DE ~ (4-fluorobenzyl)2-[4-(terbutyl- pényl)-4-hydroxybutyl) 4-pipéridyl-amino]-benzimidazole.
On chauffe au reflux dans 200 ml de benzène, 33 g de thiourée obtenue au stade G avec 16 g de Dicyclohexyl-carbodiimide pendant 5 heures. La réaction terminée, on re~roidit, lave à
l'eau puis avec une solution aqueuse de car~onàte de sodium et encore à l'eau. On sèche et concentre à sec sous vide, on reprend le résidu dans 100 ml de méthanol et 20 ml d'eau puis ajuste le pH à 1 avec de l'acide chlorhydrique concentré on contrôle la fin de la réaction par CCM sur silice avec chloroforme 7. Ethanol 3 (révélateur W et iodoplatinate). on neutralise après dilution par l'eau avec du carbonate de soude puis de la soude pour avoir un pH - 12. On extrait au chlorure de méthylène, on lave à l'eau, sèche, filtre et concentre à sec. On obtient 37 g de produit brut que l'on la~e à l'éther isopropylique et on obtient 2~ g de produit pur. Cn recristallise le produit dans de l'acétate d'éthyle contenant un peu de méthanol.
PF: 164,8-165,2 Analyse C33 H41 N4 OF

Cal % : C 74,96 H 7,82N 10,60 F 3,59 Trouvé : 73,80 7,80 10,30 3,50 W ( MeOH ) : ~ max nm : 286,2 249,4 et 218,4 IR ( KBr ) : cm~1 : 1087, 1227, 1570, 1616, 3068, 3227 RMN [lH] ~CDC13, réf.interne TMS, ~ en ppm) : 1,3 (S, 9H, C~CH3~3), 4,02 (td, lH, -CH-0), 5,03 (S, 2H, -CH2 - bQnzylique), 6,90 -7,55 (m, 12 arom).

CH W RYD~ATE : 204-206C
FUMARATE : 177C

V
E~EMoeLES De ReA~ISAI5oN De ~M~S PHDRriCEUnIQUES

. . ..:

A) Gélules Principe actif 20 g Lactose 100 g Cellulose microcristaline23 g Stéarate de magnésium 1 g Silice colloidale 1 g qs. pour 1.000 gélules B) Comprimés Principe actif 50 g Lactose pour compression1360 g Avicel PH 101 200 g Précirol 20 g Silice colloidale 20 g qs. pour 10.000 comprimés C) Soluté buvable Principe actif 150 mg Conservateurs 1 mg Sorbitol sol 70% 50 g Alcool 95 20 g Eau purifiée gsp 150 g D) Injectable Principe actif ~S/forme de sel) en base 1 mg Chlorure de sodium 5 mg Phosphate no~odique qs Ph 5,5/6 Eau PPI qsp S ml ~) suPpositoir~6 Principe actif 2,5 mg Witepsol H35/H37/ 50/50 qsp 3 g E) Aerosols Principe actif 3 %
Sorbitol trioléate 2 à 2,5 Agent propulsant qsp 100 . ~ , . . ..
. , .

W O 92/0~977 PCT/FR91/00811 - 2~ ~ ~? ~ ~ .

F) Collyre Principe actif sous forme de chlorhydrate 1 mg Chlorure de Benzalkonium 0,0012; mg eau purifiée qsq 5 ml ETUDE P9ARMPOOLOGIQUE DES oo~pDsEs sELoN L' rNVENlIoN

Les études pharmacologiques des composés selon l'invention ont comporté
deux aspects : la caractérisation de llactivité principale de type anti-histaminique H1 et la recherche d~éventuels effets secondaires indésirables sur le systè~e nerveux central (SNC). Chacun de ces deux volets a pu mettre en oeuvre aussi bien des techniques in vitro de mesure d'affinité pour des récepteurs spécifiques ou d'études sur organe isolé, que des modèles d~activités pharmacologiques in vivo.

I--CAFUC19PlSAlIoN DE L'ACIIVITE ANnq-~l 1.1 Me~ure de l~affinite pour les récepteur~ Hl Des concentrations croissantes des composés à étudier sont incubés avec des préparations membranaires d'homogénats de cortex de rat ou de poumon de cobaye en présence d'un ligand spécifique des récepteurs H1 :
la mépyramine, marquée au tritium, à la concentration fixe de 2 nM.
Après 30 mn à 25C, à pH 7,4 dans un tampon 50 mM Tris-HCl pour les membranes de cortex, ou 0.5 M Na2HP04/RH2P04 pour les membranes de poumon, la fra--ion liée résiduelle de ligand tritié est comptee par scintillation en milieu liquide apras filtration sur appareil de type 8randel et plusieurs lavages. ~a relation entre la concentration du composé à étudler et l'inhlbition de la liaison sp~cifique de la mépyramine tritiée aux récepteurs H1 permet de calculer la concentration inhibitrice à 50 % tC150).

Dans ces conditions exp~rimentales, le composé de l'exe~ple III
présente une C15g de 1,1 x 10 6M sur~les récepteurs Hl de cortex de rat et de 2,7 x 10 M sur les récepteurs H1 de poumon de cobaye, contre respectivement 1 x 10 6M et 3,2 x 10 6M pour la terfénadine, substance anti-Hl non sédative de référence tWocdward and Munro, 1982). Les deux ,~ ;

.
.. . ..

W O g2/06977 - PCT/FR91/00811 produits possèdent donc in vitro une affinité très semblable pour les récepteurs H1 dans deux espèces différentes.

1.2 Etudes sur l'iléon isolé de cobaye Des concentrations successives des composés à étudier sont testées contre une même gamme de concentrations croissantes d~histamine, qui agit pa ses récepteurs de type H1 sur les fibres musculaires lisses de la paroi de l'ileon mis dans un bain de survie selon la technique décrite en détail par PERRY et coll. (1970). Le déplacement de la relation entre effet contracturant et concentration d'histamine par le composé à étudier, signe une activité anti-Hl.

Dans ces conditions expérimentales, le coL4usé de 1'exemple III et la terfénadine se comportent de façon très voisine : aucun effet à 10 7M, inhibition de type compétitive (c~est-à-dire permettant de retrouver l'intégralité de l'action de l'histamine à une concentration plus élevée) à 10 6M, et inhibition partiellement irréversible (c'est-à-dire antagonisant une fraction de la contraction induite par l~histamine quelle gue soit sa concentration) à 10 5M. Si le compoé de l'exemple III apparait lé * rement plus actif que la terfénadine à 10-6M, l'inverse semble se produire à 10 SM, sans gu'aucune de ces nuances ne soit significative entre ces deux produits.

1.3 Btudes sur le brcnch~sp~ l'histamins chez le cobaye L'inhalation d'un aérosol à 1 p. mille d'histamine (solution dans l'eau distillé~e, nébulisée par appareil Hospltak) provoque chez le cobaye un bronchospasme gui s'accompagne de l'immobilisation de l'anlmal sur le flanc. ~e temps guo mettent les animaux ~ tomber sur le ~lanc est mesuré pendant 5 minutes maximum. Cette durée est appelée "temps de riésistance" et s'alIonge lorsque les animaux ont recu préalablement une substance douée de propriétés anti-H1. Au-delà des 300 secondes d'observation, les animaux sont considérés comme "protégés" de l'action bronchoconstrictrice de l'histamine (Olsson, 1971).

Par voie intrapéritonéale, une protection presgue complète de tous les animaux soumis au test est obtenue 30 minutes après administration de 10 mg/kg de terfénadine ou du composé de l~exemple III, leur activité

, W O 92/06977 pcr/FR9l/oogll ~ ~

se trouvant encore très semblable. A 1 et 3 mg/kg, terfénadine et lecomposé de l'exemple III demeurent peu efficaces dans ces conditions expérimentales. Dans cette plage de doses, les courbes de régression permettent le calcul de la dose efficace à 50 ~ (DE;o) pour chacun des produits : environ 6,7 mg/kg pour le composé de l~exemple III, et eniron 7 mg/kg pour la terfénadine.

Par voie orale, la dose unique de 10 mg/kg a été étudiée en fonction du temps. Les cobayes ayant recu cette dose de terfénadine ou du composé
de l'exemple III ont passé le test de l'aérosol à l'histamine 30 mn, 1, 2, 4, 6, 8, 12 et 24 heures après gavage (8 animaux par produit pour chaque temps). La terfénadine n~a protégé tous les animaux traités que pendant 4 heures, tandis que tous les animaux ayant recu le composé de l'exemple III ont totalement résisté aux effets de l'histamine inhalée jusqu'à 12 heures après ingestion du composé anti-H1. Au temp~
24 heures, la protection totale (>5 mlnutes) se manifeste encore chez 50% des animaux traités par le composé de l'exe~ple III, qui présente donc une durée d'action plus longue que celle de la terfénadine.

En conclusion, le composé de l'exemple III se distingue parmi les - composés selon l'invention comme étant porteur d'une activité
principale anti-H1 de même puissance intrinsèque gue la terfénadine (Cl50 sur les récepteurs Hl, inhibition de la contraction à l'histamine de l'iléon isolé de cobaye, DE50 par voie intrapéritonéale contre le bronchospasme à l'histamine chez le cobaye), mais de durée d'action supérieure après administration par voie orale (bronchospasme à
l'histamine chez le cobaye).

oecEoear~E D~ENENn~ElB EFPEIS SECCNCPIRES SUR LE SNC

2.1 Mesures d'~ffinit~ p~ur diver8 r~cepteurs neuromédiateurs Le composé de l'exemple III, sélectioMé sur la base de son activité
principale anti-Hl a été comparé à deux autres molécules anti-Hl représentatives des deux générations de cette classe d'agents phanmacologiques. La mépyramine appartient à la première génération gui présente des propriétés résiduelles sédatives sur le SNC. La terfénadine est le premier représentant de la seconde génération d'anti-Hl, gui est désormais dénuée d~effets secondaires sur le $NC
(Garrison, 1990).

.. .. .
-W O 92/06977 PCTtFR91/00811 Une batterie de récepteurs membranaires de divers organes de rat a été
testée selon le même principe que le récepteur Hl dans les ~onditions résumées suivantes :

. Adénosine ~ : cortex, 90 mn à 25C dans 50 mM Tris-HC1 à pH 7,7 contre 1 nM de 3H-cyclohexyladénosine, . Adénosine A2 : striatum, 60 ~n à 25C dans 50 mM Tris-HC1 à ph 7,7 additionné de 50 nM de cyclopentyladénosine, de 10 mM de MgC12 et d~adénosine-désa~inase (0.1 unité/ml), contre 4 nM de 3H-NECA
(5'-N-éthylcarboxamidoadénosine).
. Muscarinique Ml : pool de cortex, striatum et hippocampe, 60 mn à
25C dans 10 mM Na2HP04/KH2P04 à pH 7,4 contre 2 nM de H-pirenzépine . Muscarinique M2 : pool de coeur, d~iléon et de cervelet, 60 mn à 22C
dans 50 mM Tris-HCl à pH 7,5 contre 0,5 nM de H-aNB
(quinuclidinyl-benzylate) . Sites centraux aux benzodiazépines : cerveau entier, 90 mn à 0C dans 50 mM Tris-HCl à pH 7,1 contre 0,3 nM de 3H-flunitrazépam . Sites périphériques aux benzodiazépines : cortex, 90 mn à 25C dans 90 mM Na2HPOq/RH2P04~ 81 mM NaCl et 9,5 mM RC1 à pH 7,4 contre 1 nM
de 3H-PR11195 . ~ : cerveau entier, 20 mn à 4C, dans 50 mM Tris-HCl à pH 7,2 additionné de 0,5 p.mille de Triton X-100, contre 5 nM de 3H-muscil . ~ : cervelet, 10 mn à 22C, dans 50 mM Tris-HCl à pH 7,4 additionné de 1,2 mM MgS04 et 2,5 mM CaCl2, contre 20 nM de 3H-baclofen . Récepteur Sigma : cerveau entier, 2 heures à 22C, dans 50 mM
Tris-HCl à pH 8, contre 2 nM de 3H-~+)3PPP t3-(3-hydroxyphémyl)--N-~l-propyl)pipéridine].

Comme dans le cas du récepteur Hl, la relation entre les pourcentages d'inhibition de la liaison spécifique du ligand tritié en fonction des concentrations croissantes de mépyramine, de terfénadine ou du composé
de l'exemple III permet de calculer la Cl50 de chacun des produits pour chaque récepteur. Plus la Cl50 est faible, plus l'affinité est forte.
Lorsque l'inhibition n'est que partielle et ne permet le calcul que d'une C150 théorique supérieure à 10 5M, on peut considérer que l'affinité est très faible, voire nulle.

W O 92/06977 PCT/FRsl/00811 Le tableau ci-dessous résume les propriétés des trois anti-histaminiques H1 étudiés :

Mepyrom~ne lerfén~dlneCom~os~ dc Musc~rln1que Ml 3.8 x 10 6 ~ lO S ~ lO 5 Musc~rlnlquc M2 3~5 x lO 6 > 10'5 ~ 10 5 R~cepteur Slgma 5,9 x lO 7 ~ 10~5 ~ 10 5 Sites ~u Benzodlazéplnes :
- centr~ux > 10-5 > l~S ~ 1~.5 - periphériqJes ~ lO 5 ~ lO 5 ~ 10 5 .
Adenos1ne Al > 10-5 > 10-5 ' lO 5 Adenos1ne A2 > l 5 ~ l0~5 ~ 10-5 GABAA ~ ~ 5 ~ 10.5 ~ lO 5 GABAB > lO'S ~ 10-5 ~ lO 5 ~a mepyramine possède une affinité modeste mais réelle pour les sites muscariniques Ml et M2, environ 1000 fois plus faible que celle de l'atropine, agent anticholinergique de référence. En outre, une affinité non négligeable pour le récepteur Sisma a été mlse en ~vidence, de l'ordre de 20 fois plus faible que celle de la pentazocine, ligand de référence pour ce récepteur. Certains des effets secondaires de la mépyramine sur le SNC peuvont donc éventuellemont trouver une biso fonct~oMelie dans ces a~finltos résiduelles non H1.
En revanche, l'absonco d'aff~nité décelable dans les m~mes conditions oxp~rimentalos rapproche le composo de l'exemplo III de la terfénadine.

2.2 Etude de comportement chez la ~ouris Le test d'lrwin, mLdifié selon la technique de Morpurgo (1971), a été
mis en oeuvre pour rechercher d~éventuelles modifications des comportments spontané ou provogué sous l~effet du composé de l~exemple III ou d~un antihistaminique Hl de première génération : la dexchlorphéniramine, connue pour entrainer des ef~ets de somnolence chez l'homme.

'' ' .

:

W O 92/06977 PCT/FR91~00811 2~?...~

Après administration par voie orale, les souris ont été observées pendant 30 minutes, puis ont subi une série de tests simples de screening comportemental aux temps 30 minutes, 3 heures et 24 heures.

La dexchlorphéniramine à la dose de 100 mg/Xg a entrainé une hyperactivité et une irritabilité légère à 30 minutes, persistant à
3 heures mais disparaissant à 24 heures. D~autre part, une mydriase a été notée à 3 heures. Le composé de l~exemple III n~a entrainé qu~une très légère passivité sur la moitié des animaux ayant recu la dose maximale testée de 400 mg/kg au temps 3 heures unique~ent. D~autre part, dans une recherche de dose unique maximale non toxique par voie orale dans la même espece, les souris ayant recu jusqu'à 1000 mqvkg n~ont manifesté aucun signe clinique. Moins fine que le test d~Irwin au cours duquel les animaux sont manipulés et interagissent avec l'expérimentateur. Cette absence de symptôme à forte dose abonde dans le sens d'une absence d'effets sur le $NC. L'hyperactivité due à la dexchlorphéniramine ne correspond pas à l'effet sédatif rencontré chez l'homme, mais traduit néanmoins une influence sur le SNC. La mydriase résulte d'une action antichlolinergique au niveau oculaire, caractéristique de l'atropine par exemple.

2.3 Te6t du Rota-rod chez la 60uris Le principe du test consiste à chronométrer la durée pendant laquelle des souris se maintiennent sur une tige tournant à vitesse constante.
Des substances douées d'activité sédative, myorelaxante ou 1nhlbitrlce do la coordination trico vont entralncr lour chute pr~matur~e, avant 120 secondes qui est le temp5 maximum d'étude. Au 4 elà, les animaux sont consitérés comme béneficiant de capacités psycho-motrices intactes (Andrasi et Coll., 1982 ; Ongini et Coll., 1987). Le test a lieu 30 et 60 mn après administration. Par voie orale, le composé de l'exemple III
n'a pas altéré les performances des animaux testés jusqu'à la plus forte dose testée de 100 mg/kg, c parées ~ celles enregistrées pour des souris ne recevant que le véhicule d'administration. La chlorpromnzine, neuroleptique majeur utilisé comme standard positif dans le test du P~ota-rod, a entrainé la chute avant le délai imparti de 90 % des souris dès la dose de 4 mgvkg par voie intrapéritonéale. Dans d~autres essais c~ylémentaires, le fumarate de kétotifène, molécule W O 92/06977 PCT/FR9l/00811 2 ~ 7.~ ~, .~ ~.

anti-Hl à longue durée d'action, s'est montré capable de diminuer les performances de 2~ à 35 % des souris traitées à 50 mg/kg par voie orale.

En conclusïons, le composé de l'exemple III ne présente pas d'effet notoire sur le SNC dans des situations expérimentales où d'autres anti-histaminiques H1 entrainent des modifications neurologiques diverses : hyperactivité, irritabilité et mydriase avec la dexchlorphén,ramine, altérations des performances au Rota-rod avec le fumarate de kétofifène. Enfin, les profils d'affinités aux récepteurs spécifiques des principaux neurotransmetteurs permettent de distinguer la mépyramine, anti-Hl de première génération d'une part, et la terfénadine et le composé de l'exemple III d'autre part. Ces deux derniers produits ne possèdent aucune affinité résiduelle sur ces récepteurs, ce gui laisse présager d'un profil similaire de type non sédatif.

III - CCNCLUSIoN DE L'ETUDE P9~RM~oOLOGIQUE

Les composés selon l'invention présentent à des degrés divers des potentialités anti-histaminiques Hl. Parmi eux, le composé de l'exemple III présente un profil pharmacologique voisin de celui de la terfénadine, caractérisé par une puissance d'activité similaire in vitro comme in vivo, et par une absence d'effets secondaires sur le SNC. De plus, le composé de l'exemple III possède une durée d'action supérieure à celle de la terfénadine.

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Claims (15)

R E V E N D I C A T I O N S

L'invention a pour objet.

1°. Des nouveaux dérivés du 4-substitué phényl 4-oxy 1-aminobutane de formule générale I

(I) dans laquelle R6 est un groupe HOH, -O, R7 est un radical terbutyle, carboxyle ou X est un substituant choisi dans le groupe constitué par >N- et >CH-NH-et R représente un substituant cyclique choisi dans le groupe constitué par a) un substituent Xanthique de formule dans lequel R1 et R2 , identiques ou différents, représentent chacun un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle inférieur renfermant de 1 à 5 atomes de carbone, en chaine droite ou ramifiée, et R3 représente un radical halogénobenzyle ou ethoxyethyle.

b) un substituant Benzimidazolique de formule dans laquelle R4 représente un atome d'hydrogène ou un halogène et R5 représente un radical halogénobenzyle ou ethoxyethyle et R représente un groupe , O, ou et R7 représente , terbutyle ou carboxyle

2°- Un composé selon la revendication 1°- ayant la formule générale IA
dans laquelle R est un radical Xanthine, choisi dans le groupe constitué par les pipérazinylxanthines de formule générale IA, (IA') et les pipéridylaminoxanthines de formule générale IA"

(IA") dans laquele R1 et R2, identiques ou différents, représentent de l'hydrogène ou un radical alcoyle inférieur ayant de 1 à 5 atomes de carbone R3 représente un radical halogénobenzyle ou ethoxyethyle et R6 et R7 sont définis comme à la revendication 1°

3°- Un composé selon la revendication 1°- ayant la formule générale IB
dans laquelle R est un radical benzimidazole, choisi dans le groupe constitué par les pipérazinylbenzimidazoles de formule générale IB, (IB') et les pipéridinylaminobenzimidazoles de formule générale IB"

(IB") dans desquelles R4, R5, R6 et R7 sont définis comme précédemment

4°- Les sels des composés de formule générale I selon l'une des revendications 1 à 3° avec un acide minéral ou organique.

5°- Les isomères optiquement actifs des composés selon l'une des revendications 1 à 4°.

6°- Les composés selon la revendication 1' de formule générale I' (I') dans laquelle X et R ont les significations antérieures.

7°- Les composés selon la revendication 1° et la revendication 6° de formule générale I'A

(I'A) dans laquelle R1 et R2 ont les significations antérieures.

8°- Les composés selon la revendication 1° et la revendication 6° de formule générale I'B

(I'B) dans laquelle R4 et R5 sont définis comme précédemment.

9°- Un composé selon la revendication 1° ou la revendication 2 à
savoir le 1,3-diméthyl 7-(4-fluorobenzyl)8-[1-(4-terbutyl phényl 4-hydroxy)butyl pipéridyl-4 amino] xanthine.

10°- Un composé selon la revendication 1° ou la revendication 2° à
savoir le 1,3-diméthyl 7-(4-fluorobenzyl) 8-[4-(4-terbutylphényl 4-hydroxybutyl]pipérazinyl xanthine

11°- Un composé selon la revendication 1° à savoir la 1-(4-fluoro benzyl)2-[4-(4-terbutylphényl) 4-hydroxybutyl] pipérazino benzimidazole.

12°- Un composé selon la revendication 1° ou la revendication 3° à
savoir la [1-(4-fluoro benzyl) 2-[(4-terbutylphényl) (4-hydroxy butyl)-4] pipéridyl-4 amino] benzimidazole.

13°- Un procédé de préparation des composés de formule générale I selon la revendication 1° dans lequel on fait réagir une halogéno xanthine de formule générale I

(I) dans laquelle R1 ot R2 ont les significations définies précédemment et Hal représente un atome de chlore ou de brome avec un dérivé halogéné de formule générale III

ou de formule III' C2 H5 OCH2 Hal dans laquelle Z représente de l'hydrogène ou un halogène et Hal représente un atome de chlore ou de brome pour obtenir un dérivé N-substitué de formule générale IV

(IV) dans laquelle R1, R2 et Hal ont les significations antérieures et R5 représente un radical benzyle ou ethoxyethyle puis fait réagir ce dernier avec un 4-(4-R7 phényl) 4-oxy 1-aminobutane de formule générale V

(V) dans laquelle X représente >N- ou CH<
et R' représente de l'hydrogène lorsque X est >NH ou un radical amino lorsque X est >CH-pour obtenir un composé de formule IA

(IA) dans laquelle X, R1, R2, R3, R6 et R7 sont définis comme précédemment

14°- Les compositions pharmaceutiques caractérisées en ce qu'elles renferment à titre de principe actif au moins un composé selon l'une des revendication 1 à 12° en association ou en mélange avec un excipient ou un véhicule inerte non toxique pharmaceutiquement acceptable.

15°- Une composition pharmaceutique selon la revendication 14° dans laquelle le principe actif selon l'une des revendication 1 à 12°
est présent à des concentrations qui varient de 1 à 10 mg par prise unitaire.