PT99266A

PT99266A - Processo para a preparacao de novos derivados p-substituidos de fenil-4-oxibutano-amina

Info

Publication number: PT99266A
Application number: PT99266A
Authority: PT
Inventors: Paule Bonnet; Remi Delansorne; Maurice Faure; Michel Lanquetin; Serge Zunino
Original assignee: Theramex
Priority date: 1990-10-17
Filing date: 1991-10-17
Publication date: 1992-08-31
Also published as: FI922773L; KR927003589A; BR9106188A; BG60680B1; CA2071911A1; BG96487A; IL99776A0; HUT61297A; PL169452B1; RO108241B1; NO922358L; IE913636A1; PL169022B1; US5461059A; EP0505543A1; FR2668150A1; MA22321A1; AP282A; FI922773A7; CZ182292A3

Description

LABORATOIRE THERAMEX S.A. "PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE NOVOS DERIVADOS P-SUBSTITUÍDOS DE FENIL-4-OXIBUTANO-AMINA" A presente invenção diz respeito a um processo para a preparação de novos derivados de fenil-oxibutanos, substituídos na posição 1 por um grupo aminado, e de composições farmacêuticas que os contêm. A presente invenção diz respeito, mais particularmente, a novos derivados do fenil-butano comportando, na posição 1 da cadeia butânica, um radical aminado cíclico. A presente invenção diz mais específicamente respeito a novos derivados do 4-fenil-4-oxil-1-amino-butano de fórmula geral

na qual Rg representa um grupo HOH,=0 ou-*H O-tetrahidropiranilo, X representa um substituínte escolhido no grupo constituído por ^N- e >CH-NH-, R^ representa um grupo COOH, butilo terc. ou

-2- - C - COOH,

J ch3 e R representa um substituinte cíclico escolhido no grupo constituído por: a) um substituinte xantico de formula geral 0

U

na qual R-j e R2, iguais ou diferentes, representam, cada um, um átomo de hidrogénio ou um radical alquilo comportando 1 a 5 átomos de carbono de cadeia linear ou ramificada e R^ representa um radical ha-logenobenzilo de formula geral

na qual Z representa um átomo de halogéneo ou então um radical -CH„, CHnOC„H,. (etoxietilo)

Z Z Z D e b) um substituinte benzimidazôlico de formula geral

-3-

Κ na qual representa um átomo de hidrogénio ou de ha-logéneo e R^ representa um radical halogenobenzilo de formula geral

na qual Z representa um átomo de halogéneo ou um grupo etoxietilo.

Destiguem-se, por conseguinte, entre os compostos de formula geral I dois sub-grupos, a saber: 1. os compostos de formula geral 1^ na qual o símbolo R representa um radical xantina, escolhidos no grupo constituído pelas piperazimilxantinas de :fórmula geral R-

ΓΛ (CH ) —N N-R w (ΙΑ·> \=y Ra -4- / na qual R representa um substituinte xântico e as piperidilaminoxantinas de formula geral

na qual R representa um substituinte xântico; 2. os compostos de formula geral Ι0 na qual o símbolo R repre- Ώ senta um radical benzimidazólico, escolhido no grupo constituído pelos piperazinil-benzimidazóis de formula geral I ,

D

na qual R^, , Rg e R^ têm os significados definidos antes, e os piperidinilamino-benzimidazóis de fórmula geral / -5-

na qual R^, R^, Rg e R^ têm os significados definidos antes.

Entre os compostos de fórmula geral I distinguem-se muito particularmente os compostos em que o símbolo R^ representa um _ radical butilo terc. e muito especificamente os compostos de fórmula geral 1^ na qual o símbolo R representa um radical benzimi-dazólico e especialmente os piperazinil-benzimidazóis de fórmula geral

na qual R^ e R5 têm os significados definidos antes, e os piperidinilamino-benzimidazóis de formula geral ,..Φ -6-

na qual R^ e R,- têm os significados definidos antes.

De uma maneira geral, os compostos actualmente preferidos são os compostos de formula geral I na qual o símbolo R^ representa um radical p-fluorobenzilo e Rg representa um radical hi-droxi. A presente invenção diz ainda respeito aos sais de compostos de fórmula geral I com um ácido inorgânico ou orgânico, de preferência aceitável sob o ponto de vista farmacêutico. Os que não podem ser utilizados em terapêutica como os iodatos, os periodatos, os reinecatos ou os picratos servem de meio de isolamento, de purificação ou de caracterização.

Por outro lado, as moléculas de fórmula geral I comportam pelo menos um átomo de carbono assimétrico e podem, por este motivo, ser desdobradas nos seus isómeros ópticos, especialmente mediante salificação com um ácido quirálico como o ácido d-can-fossulfónico, o ácido d-dibenzoiltartárico, o ácido N,N-dietil-tartrâmico, ou o ácido d-glucose-1-fosfórico. -7-

Os compostos de formula geral I podem igualmente ser desdobrados nos seus isómeros opticamente activos mediante esteri-ficação com a ajuda de um ácido opticamente activo como o ácido 1-metoxiacêtico seguida de saponificação dirigida. É ainda possível desdobrar estes ésteres mediante hidrólise enzimática ou mediante cromatografia em uma coluna carregada com um absorvente quirálico. A presente invenção tem igualmente por objectivo um processo para a preparação dos derivados de fórmula geral I, caracte-rizado pelo facto de: - para os derivados xânticos de fórmula geral I&f se fazer reagir um derivado halogenado da xantina de fórmula geral

Hal (II) na qual e R2 têm os significados definidos antes e Hal representa um átomo de cloro ou de bromo, com um derivado halogenado escolhido no grupo formado por um derivado benzílico de fórmula geral

ou um derivado de etoxietilo de formula geral C-HcOCH„CH„Hal Z o z z na qual Hal representa um átomo de cloro ou de bromo e Z representa um átomo de halogéneo, para se obter o derivado xântico de fórmula geral

na qual R^, e R,. têm os significados definidos antes, de se fazer reagir depois este ultimo composto com um 4-(4-fe-nil)-4-oxi-1-aminobutano de fórmula geral

na qual X, Rg e têm os significados definidos antes e R representa um substituínte xântico, para se obter um composto de formula geral I^,,.

Quando o símbolo X representa um grupo ^N- e o símbolo R representa um grupo xantilo, pode-se preparar os compostos de formula geral 1^, mediante condensação do derivado 4-halogeno-1--(R7-fenil)-butílico de formula geral

R 7 §—(¾ -Hal (VI) na qual Rg e R^ têm os significados definidos antes e Hal representa um átomo de cloro ou de bromo, com uma piperazina. bloqueada por um radical xântico de formula geral

(VII)

-10- na qual , Rj e têm os significados definidos antes. A condensação efectua-se de preferência no seio de um dissolvente escolhido entre os éteres cíclicos e/ou um álcool comportando até 3 átomos de carbono de cadeia linear ou ramificada, à temperatura de refluxo do álcool ou do éter escolhido, durante 2 a 12 horas. Obtém-se deste modo o derivado de formula geral

na qual R^, R2, Rg, Rg e R^ têm os significados definidos antes.

Quando o símbolo X representa um grupo ^CH-NH-, prepara-se o composto de fórmula geral V correspondente mediante condensação do derivado de fórmula geral VI anteriormente definida, com uma 4-oximino-piperidina de fórmula

(VIII) A condensação efectua-se, de preferência, no seio de um dissolvente escolhido entre os álcoois comportando até 3 átomos de carbono de cadeia linear ou ramificada, na presença de um -11- agente alcalino como os carbonatos alcalinos à temperatura de refluxo do álcool escolhido durante 8 a 12 horas. Obtêm-se deste modo o derivado de fórmula geral

na qual Rg representa um grupo hidroxi e tem os significados definidos antes. 0 derivado oximino de formula IX é em seguida reduzido para se obter uma amina primária no seio de um álcool contendo 1 a 3 átomos de carbono de cadeia linear ou ramificada, com um metal alcalino, a uma temperatura escolhida entre 20° e o refluxo do álcool, durante 2 a 12 horas, de acordo com a temperatura escolhida. Obtém-se deste modo o derivado de fórmula geral

na qual R^ tem os significados definidos antes, que se condensa com um composto de fórmula geral IV, para se obter um composto de fórmula geral

na qual R1, R2, R7 e R5 têm os significados definidos antes.

Esta condensação efectua-se de preferência no seio de um dissolvente escolhido entre os álcoois comportando 1 a 5 átomos de carbono de cadeia linear ou ramificada, ou de um dissolvente polar na presença de um agente alcalino, um carbonato de metal alcalino ou alcalino-terroso e de um catalisador como um iodeto de metal alcalino. Os carbonatos podem ser de cálcio, de sódio ou de potássio. A condensação faz-se a refluxo do dissolvente escolhido, durante um tempo que pode variar entre 4 e 30 horas de acordo com as condições.

Obtêm-se deste modo os derivados de fórmula geral 1^ na série (piperidil-amino) ou piperazinil-xântica. Estes podem, em seguida, ser oxidados para se obter as cetonas (Rg=0) mediante reacção com um agente metálico oxidante.

Os novos derivados xânticos de fórmula geral IA, e IA„ assim obtidos podem ser transformados em sais de adição com ácidos inorgânicos ou orgânicos, de preferência aceitáveis sob o

-13- ponto de vista farmacêutico.

Estes sais fazem parte da presente invenção.

Como principais ácidos utilizáveis para a formação de sais, pode-se citar como exemplo os ácidos clorídrico, bromídri-co, sulfórico, fosfórico, acético, propiónico, maleico, fumárico, cítrico, benzóico ou metano-sulfónico.

Purificam-se eventualmente os novos derivados de fórmula geral I mediante métodos físicos ou químicos como por exemplo Ά por recristalização ou por cromatografia.

Estes derivados foram identificados e doseados com vista aos ensaios farmacológicos, mediante métodos clássicos de análise como a análise elementar, a espectrofòtotietria infra-vermelha, ultra-violeta, a ressonância magnética nuclear, a cromatografia líquida de alta resolução.

Para se preparar os compostos de fórmula geral I na qual o símbolo R representa um radical benzimidazol e o símbolo X representa um grupo ^N-, condensa-se o benzimidazol halogenado de fórmula geral

Hal N (XI)

-14- na qual R^ tem os significados definidos antes e Hal representa um átomo de cloro ou de bromo, com um derivado halogenado escolhido entre o grupo formado pelos derivados benzílicos de formula geral

Z

(III) e pelos halogenetos de etoxietilo de formula geral CH3-CH2-0-CH2CH2Hal na qual Hal representa um átomo de cloro ou de bromo e Z representa um átomo de halogéneo, para se obter o derivado benzimidazôlico halogenado substituído, de fórmula geral

na qual , Rj. e Hal têm os significados definidos antes e em particular Hal representa um átomo de cio-

-15- ro ou de hidrogénio.

Condensa-se este composto de formula geral XII com a pi-perazina no seio de um dissolvente escolhido de preferência entre os hidrocarbonetos aromáticos, não substituídos ou substituídos, como o tolueno, os xilenos ou o benzeno. Procede-se, com vantagem, a uma temperatura compreendida entre 40°C e o ponto de ebulição do dissolvente durante 4 a 24 horas de acordo com a temperatura escolhida. Obtém-se deste modo um derivado benzimidazólico de fórmula geral

(XIII)

na qual R4 representa um átomo de hidrogénio ou de cloro e R5 tem os significados definidos antes, que se condensa com um 4-halogeno-1-(4-R^-fenil)-butano de fórmula geral

(CH2)3— Hal (VI) ( -16-' na qual Hal representa um átomo de cloro ou de bromo e Eg e Rj têm os significados definidos antes, para se obter um composto de fórmula geral

l R5 ESQUEMA DE SÍNTESE DOS DERIVADOS BENZIMIDAZÓLICOS DE FÓRMULA GERAL IB„ (X = ^CH-NH- e _ R= Benzimidazolilo) 1ã ETAPA: Converte-se os compostos de fórmula geral A em o-in-tro-anilina.

(A) III' OU Hal CH2CH2OCH2CH3 -17-

2â ETAPA: Reduz-se a função nitro-o-fenileno-diamina para se obter o composto de fórmula geral XVI correspondente

(XVI) 3§ etapa: A partir do derivado de formula geral X, prepara-se o derivado tetra-hidropirânico de fórmula geral

(XIV) na qual a função álcool está bloqueada sob a forma de éter tetra--hidropirânico (OTHP).

4â ETAPA: Formaçao do tiocianato de fórmula geral XV mediante reacção do sulfureto de carbono em meio sódico, com um derivado tetra-hidropirânico de fórmula geral XV

(XV) -18- /

5§ ETAPA: Condensação da benzilamina de fórmula geral XVI com o tiocianato de fórmula geral XV para se obter uma tio-ureia de fórmula geral XVII

(XVII) 6a ETAPA: Submete-se esta ultima a uma ciclização para se obter um hidrocarboneto aromático na presença de um agente de dessulfu-rização para se obter um composto benzimidazólico de fórmula geral

NH R

O 5 OTHP N w(CH2)3

Ί- ETAPA: Hidrólise ácida do éter tetra-hidropirânico de fórmula geral XVIII. Esta reacção efectua-se no seio de um álcool em condições muito suaves para se obter um derivado benzimidazólico de fórmula geral I„„ na qual o símbolo X representa um grupo

D \C-NH- -19- /

Os compostos de formula geral I comportando um substi-tuínte benzimidazólico, de formulas gerais I_ e I_„ assim

D O obtidos podem ser: oxidados para se obter uma cetona correspondente mediante reac-ção de um agente oxidante metálico, transformados em sais de adição com um ácido inorgânico ou orgânico, - purificados pelos mesmos métodos já descritos para os derivados xânticos, identificados e doseados com vista aos ensaios farmacológicos pelas técnicas anteriormente descritas.

Os compostos de fórmula geral I caracterizam-se por propriedades farmacológicas interessantes, anti-histamínicas e an-ti-alêrgicas. Os derivados de fórmula geral Ιβ na qual o símbolo R representa um radical benzimidazol e os seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico possuem especialmente propriedades anti-histamínicas por acção sobre os receptores H1 do mesmo tipo que as encontradas com o Astemizol. -20- /

Os compostos de formula geral I encontram por este motivo utilização em terapêutica especialmente nas desordens alérgicas e no tratamento da asma. A presente invenção tem igualmente por objectivo composições farmacêuticas contendo como ingrediente activo um derivado de formula geral I, ou um dos seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, misturado ou associado com um excipien-te aceitável sob o ponto de vista farmacêutico.

As composições farmacêuticas assim obtidas apresentam-se com vantagem sob formas apropriadas para administração por via oral, tais como por exemplo comprimidos, drageias, gélulas ou preparações apropriadas para as administrações por via sub-lin-gual, nasal, injectável, bebível, oftálmica assim como aerossóis ou por via rectal. A posologia unitária poderá estar compreendida entre 1 mg e 20 mg. A posologia diária varia entre 1 e 100 mg no adulto.

Os exemplos seguintes são dados a título não limitativo e ilustram o processo de acordo com a presente invenção. Os pontos de fusão, salvo menção em contrário, são determinados no aparelho Mettler. Os espectros infra-vermelhos são efectuados com um espectrofotómetro Perkin Elmer 1600 série FTIR. Os espectros U.V. com a ajuda do espectrofotómetro Kontron, Uvikon 860. Os doseamentos por HPLC são praticados com o aparelho Waters -21 - / / 600Ε equipado com o integrador APC4. EXEMPLO I: 1 ,3-dimetil-7-(4-fluorobenzil)-8-jj -(4-(4-butil terc.-fenil)-4--hidroxi-butil) -4-piperidil) -amincQ-xantina () ESTÃDIO A: Hidroxi-imino-piperidina

Aquece-se a refluxo sob agitação 46,2 g de cloridrato de 4-piperidinona com 38,4 de cloridrato de hidroxilamina em 250 ml de etanol na presença de 100 g de carbonato de sódio. Depois de três horas de refluxo, filtra-se a suspensão fervente e lava-se 4 vezes o composto sólido com 100 ml de etanol fervente. Concentra-se a solução álcoolica sob vazio. Retoma-se o composto sólido com cloreto de metileno, filtra-se sobre celite e concentra--se de novo até à secura. Obtém-se deste modo 34,1 g de um composto branco de P.F. : 117,2°C, monomancha em CCF em um sistema de metanol 100, amoníaco 2, sobre placa de sílica MERCK e revelação com cloreto de cobre-ninidrina ESTAÃDIO B: 1 -[4-(4-butil terc.)-fenil-4-hidroxi-1-butil]-4-hi-droxi-iminopiperidina.

Aquece-se a refluxo durante 8 horas sob agitação uma mistura de 11,4 g de 4-oximinopiperidina e 24 g de 4-cloro-4-(4-butil terc.-fenil)-1-butanol e 100 g de carbonato de sódio em 100 ml de etanol. Depois deste tempo, concentra-se o dissolvente sob vazio e retoma-se, após arrefecimento, com água para se eliminar os sais inorgânicos. Extrai-se o composto com cloreto de metile-no e, após secagem sobre sulfato de sódio e eliminação do dissolvente, recristaliza-se o composto em éter isopropílico. Obtêm-se deste modo 27 g de cristais brancos. P.F. : 128,5 - 131°C. ESTÁDIO C; 1,3-Dimetil-7-(4-fluorobenzil)-8-cloro-xantina.

Leva-se a 70-80°C uma solução de 43 g de 1,3-dimetil-8--cloro-xantina em 200 ml de água e 20 ml de hidróxido de sódio 10N e introduzem-se a esta temperatura, no decurso de 4 horas, 27,6 ml de cloreto de 4-fluorobenzilo. Durante esta introdução adicionam-se por pequenas porçoes 20 ml de hidróxido de sódio 10N para manter o pH alcalino. Uma vez terminada a adição, aquece-se ainda durante 2 horas a 70-80°C e deixa-se depois arrefecer sob agitação. Escorre-se, lava-se com água até à neutralidade e, após secagem, recristaliza-se o composto em acetona para se obter 19 g de composto puro, P.F. : 183-184°C. ESTÁDIO D; 1-4-Q4-butil terc.-fenil)-4-hidroxi]-1-butil-4-amino--piperidina.

Reduz-se uma solução de 25,5 g de óxima do estádio A em o etanol (seco durante uma noite sobre peneiro molecular 4A) com sódio à ebulição; logo que todo o sódio tenha desaparecido (23,5g) continua-se a ebulição durante 1 hora e arrefece-se depois sob atmosfera de azoto. Adiciona-se uma solução de 57 g de ácido clorídrico 4N em 200 ml de água e elimina-se o etanol ao máximo me-

diante destilação sob vazio. Extrai-se a amina formada com n-bu-tanol e, após lavagem com água, concentra-se até à secura sob vazio. Retoma-se com cloreto de metileno seca-se sobre sulfato de sódio, filtra-se e concentra-se até â secura. Recristaliza-se em uma mistura de hexano (100 partes)/metanol (1 parte); obtêm--se deste modo 13,3 g de composto, P.F. : 99,2°C. ESTÁDIO E: 1,3-dimetil-7-(4-fluorobenzil)-8- jj-(4-butil terc.-fe-nil-4-hidroxi )Q -butil-4-piperidil-amino-xantina (I^„) Aquece-se a refluxo sob atmosfera de azoto durante 24 horas uma mistura de 32 g de 8-cloro-7-(4-fluorobenzil)-teofilina, 16 g de iodeto de sódio, 30 g de 1 - [4-(4-butil-terc.-fenil)-4--hidroxi^[-butil-4-amino-piperidina, 12 g de carbonato de sódio e 200 ml de dimetilformamida. Após arrefecimento, despeja-se em 800 ml de água gelada, escorre-se e lava-se até à neutralidade. Purifica-se o composto em coluna de alumina com hexano, éter iso-propílico e depois com acetona. Após concentração da fase acetó-nica obtêm-se 17,6 g de composto sólido que se recristaliza em uma mistura de 3 partes de hexano e 1 parte de acetona. (Ponto de fusão : 95°C).

Análise; C33H43 03 F·

Cale. % : C 67,09 H 7,3 N 14,22 F 3,22

Enc. : 67,10 7,27 14,03 3,18 UV (MeOH): X max em nm: 296 e 216,2 IV (KBr) : cm"1 . 1224, 1625, 1640, 1695, 3330, 3400

-24- ' RMN (CDCl^, ref. interna TMS, b em ppm) : 1,3 (S, 9H, C (CH3)3), 3,38 (S, 3H, N-CH3), 3,52 (S, 3H, N-CH3), 4,60 (td, 1H, - CH - O), 7 a 7,40 (m, 8H arom).

Cloridrato : PF 167.169°

Fumarato : PF 179°

EXEMPLO II 1 ,3-Dimetil-7-(4-fluorobenzil)-8- {j4-( ( 4-butil terc.-fenil)-4-hi-droxibutil)-piperazinii]-xantina (1^,) ESTÁDIO A: 1-£(4-butil terc.-fenil)-4-hidroxi3-butil-piperazina.

Dissolvem-se a 20°C 6,36 g de piperazina base anidra em 19 ml de etanol. Logo que toda a piperazina esteja dissolvida adicionam-se, de uma sô vez^ 8,90 g de 4-cloro-1-£4-(4-butil terc. -f enil)]] -1 -butanol.

Leva-se a mistura reaccional a 80°C durante 6 horas, deixa-se voltar a 20°C e extrai-se o meio reaccional com éter iso-propílico. Recristaliza-se o composto com acetato de etilo. Obtêm--se deste modo 6 g de composto.

Ponto de fusão : 114-115°C. ESTÁDIO B: 1 ,3-Dimetil-7-( 4-f luorobenzil)-8-|jl-( 4-(butil terc.--fenil)-4-hidroxi)-butil)-piperazinil^ -xantina. Misturam-se em 100 ml de etanol absoluto 16,53 g de 7--(4-fluorobenzil)-8-cloroteofilina e 14,86 g de 1 - £4-(4-butil terc.-fenil)-4-hidroxi]-butilpiperazina. Leva-se a mistura reac-

cional a 80°C durante 9 horas. Uma vez terminada a reacção, concentra-se o etanol sob vazio e extrai-se o composto com cloreto de metileno. Após cristalização em 1 volume de etanol e 2 volumes de éter isopropílico, obtém-se 6 g de composto.

Ponto de fusão : 145°C.

Análise : CU„ H,, O^F - 32 41 6 3

Cale % : C 66,63 H 7,11 N 14,57 F 3,29

Enc. : 66,24 7,08 14,53 3,65 UV (EtOH abs.) : X max nm : 291,6 e 205,8 IV (KBr) : Ocm-1 : 1222, 1440, 1510, 1660, 1700, 3180 RMN [_1Hl (CDC13, Ref.Interna TMS, i em ppm) : 1,3 (S, 9H, C(CH3)3, 3,35 (S, 3H, N-CH3), 3,52 (S, 3H, -N-CH3), 4,65 (Ex, 1H, -CH-O), 6,9 a 7,40 (m, 8H arom)

CLORIDRATO : PF. 202-204°C FUMARATO : PF. 88-89°C

EXEMPLO III 1 -(4-fluorobenzil)-2-[4-(4-(butil terc.-fenil)-4-hidroxi-butil)--piperazino]] -benzimidazol 1^,) ESTÁDIO A: 2-cloro-benzimidazol.

Leva-se uma solução de 2-hidroxi-benzimidazol (40,2 g) em 93 ml de oxicloreto de fósforo a refluxo sob agitação durante 6 horas. Uma vez terminada a reacção, leva-se a -10°c e hidrolisa-

-26- -se com 100 g de gelo picado e 100 ml de água gelada. Adicionam--se lentamente 249 ml de hidróxido de sódio 10N para se obter um pH neutro.

Filtra-se o composto e lava-se com um mínimo de água. Retomam-se os cristais com etanol quente. Após arrefecimento, filtra-se e concentra-se os sucos álcoolicos atê à secura. ESTÁDIO B: 2-cloro-1 -(4-fluorobenzil)-benzimidazol

Dissolvem-se 11g de 2-clorobenzimidazol em 74 ml de água e 17,35 ml de hidróxido de sódio a 30%. Leva-se a mistura reac-cional a 82°C e adicionam-se lentamente 23,76g de cloreto de 4--fluorobenzilo no decurso de 5 horas. Uma vez terminada a reac-ção, arrefece-se a 20°C e extrai-se com cloreto de metileno. Re-cristaliza-se o composto com acetato de etilo. ESTÁDIO C: 1 -(4-fluorobenzil)-2-piperazinil-benzimidazol.

Em 168 ml de xileno, introduzem-se 40,8 g de piperazina anidra e 60g de 2-cloro-(4-fluorobenzil)-benzimidazol. Leva-se a mistura reaccional a 80°C durante 10 horas.

Quando a reacção deixa de evoluir, leva-se a temperatura a 20°C e leva-se o pH a 2 com uma solução aquosa de ácido clorídrico a 30%. Lava-se com água e volta-se a pH 11 com carbonato de sódio. Extrai-se o composto com êter isopropílico. Finalmente, obtém-se 46g de composto.

% -27- ESTÃDIO D: 1 -(4-fluorobenzil)-2-[4-(4-(butil terc.-fenil)-4-hi-droxi-butil)-piperazinoj-benzimidazol.

Em 80 ml de n-butanol, misturam-se 28,45g de 2-cloro-1--(4-fluorobenzil)-benzimidazol, 9,7g de carbonato de sódio, 13,66g de iodeto de sódio e 30g de 4-cloro-1-[4-butil terc.J-fenil-1 --tetra-hidropiraniloxi-butano. Leva-se a solução a 100°C durante 16 horas. Uma vez terminada a reacção, extrai-se o composto com êter isopropílico, lava-se a fase orgânica até à neutralidade e concentra-se depois até à secura. Liberta-se a função álcool mediante hidrólise com uma solução de ácido clorídrico a 0,6% durante 45 minutos. Extrai-se de novo o composto com éter, neutraliza-se com carbonato de sódio e recristaliza-se em éter isopropílico com um mínimo de etanol. Obtêm-se finalmente 19,90g de composto puro com um ponto de fusão de 179,2°C.

Análise : C^2 H3ç) ^4 0F

Cale % : C 74,70 H 7,58 N 10,89 F 3,69 Enc. : 73,57 7,73 10,71 3,66 UV (MeOH) : Λτ max nm : 285,6-248,8 e 213 IV (KBr) : qm_1 : 954, 1080, 1129, 1609, 3222 RMN fHj (CDCl^, Ref.Interna TMS, ^ em ppm): 1,3 (S, 9H, CÍCHLj)^), 4,65 (td, 1H, -CH-0), 5,15 (S, 2H, -CH2 - benzílico), 6,90-7,65 (m, 12 arom)

CLORIDRATO : PF. 173-175,5°C

FUMARATO

: PF, 1 96-1 97°C 4 / y -28-

EXEMPLO IV 1 -(4-fluorobenzil)-2-Q4-(butil-terc.)-fenil-4-hidroxi-butil)--4-piperidil)-amino}-benzimidazol (IB„) ESTÁDIO A : 1-cloro-[4-butil terc.-fenil)] -butanol

Dissolvem-se 200g de 1-cloro-(4-butil terc.-fenil)-3--butanona em 1680ml de metanol. Introduz-se depois no decurso de 30 minutos uma solução de 16,78g de boro-hidreto de sódio em 151 ml de água e 1 ,31g de hidróxido de sódio. Mantém-se a temperatura do meio reaccional entre 10 e 20°C durante a introdução do boro-hidreto de sódio. Deixa-se sob agitação durante 5 horas e concentra-se depois o metanol sob vazio. Extrai-se o meio reaccional com éter isopropílico e recristaliza-se o composto em 2 volumes de hexano. Obtêm-se deste modo 183g de composto.

Ponto de fusão : 50,9 - 51,3°C. ESTÁDIO B : 1-cloro-1 - [4-butil terc.-fenil]J-4-tetra-hidropirani-loxi-butano.

Em 8,7 ml de di-hidropirano introduzem-se 10 mg de ácido p-tolueno-sulfónico (APTS). A esta mistura adiciona-se no decurso de 30 minutos e a 60°C o 1-cloro-[4-butil terc.-fenilj-4-butanol (20g). Terminada a adiçao aquece-se ainda a uma temperatura compreendida entre 60 e 65°C durante 30 minutos. Deixa-se sob agitação durante 90 minutos e adiciona-se 0,5g de hidrogenocarbonato de sódio. Agita-se ainda durante 1 hora. Retoma-se o derivado tetra -hidro-piranilado directamente sem outra perificação. / ( -29- ESTÁDIO C : N-(4-fluorobenzil)-fenileno-diamina.

Reduzem-se 56g de N-(4-fluorobenzil)-2-nitro-anilina na presença de 34g de carvão a 5% sobre Pd em metanol (560 ml), com uma corrente de hidrogénio à temperatura e pressão do ambiente. Uma vez terminada a reacção, purga-se com azoto, filtra-se sobre Celite® e concentra-se até â secura; recristaliza-se em éter isopropílico. Obtêm-se deste modo a fenileno-diamina pretendida. Peso obtido : 38,5 g

Prepara-se a N-(4-fluorobenzil)-2-nitro-anilina necessária mediante alquilação da 2-nitro-anilina com cloreto de 4-fluo-robenzilo em metil-etil-cetona. ESTÁDIO D : 1-Q4-butil terc.-fenil)-4-tetra-hidropiraniloxi-bu-til]-4-hidroximino-piperidina.

Aquece-se a refluxo sob agitação 58,4g de 1-cloro-|~4-bu-til terc.-fenil]-1-(tetra-hidropiraniloxi)-butano com 20g de 4--hidroximinof-piperidina e 20g de carbonato de sódio em 200ml de etanol. Após 20 horas de refluxo concentra-se até à secura e retoma-se com água, extrai-se com cloreto de metileno, seca-se e concentra-se até à secura sob vazio. Obtêm-se deste modo 70,5g de composto.

Recristaliza-se em metanol para se obter 40g de composto sólido de P.F. : 150-151°C. ESTÁDIO E : 1-[j4-butil terc.-fenil)-4-tetra-hidropiraniloxi-bu-til]-4-amino-piperidina.

-30--.

Em um reactor de 1 litro reduz-se com 25,5g de sódio metálico a refluxo uma solução da óxima correspondente (35g em 235 ml de etanol) no decurso de 1 hora e após desaparecimento completo do sódio, aquece-se a refluxo durante 30 minutos e arrefece-se depois sob atmosfera de azoto. Introduz-se no meio reaccional sob agitação uma solução de 60g de cloreto de amónio em 250 ml de água. Extrai-se com éter isopropílico, lava-se com água, seca-se sobre sulfato de sódio e concentra-se depois até à secura. Purifica-se mediante recristalização em metanol para se eliminar a óxima não reduzida eventualmente presente. Após concentração do metanol purifica-se a amina bruta mediante passagem em coluna de sílica carregada com hexano, elui-se depois com metanol e concentra-se até à secura. Obtêm-se deste modo 25g de composto sob a forma de um óleo espesso. ESTÁDIO F : 1-[*4-butil terc. -f enil-4-tetra-hidropiraniloxi-butir] --isotio-cianato-piperidina.

Em um reactor de 250 ml colocam-se 10 ml de hidróxido de sódio 10N e 50 ml de água e depois, após arrefecimento a 5°C, adicionam-se 6 ml de sulfureto de carbono. Introduz-se, no decurso de 1 hora, a uma temperatura compreendida entre 0 e 10°C uma solução de 19,5g da amina do estádio E anterior em 100 ml de água e de ácido acético para se obter um pH de 7-8. Agita-se ainda durante 2 horas a uma temperatura compreendida entre 0 e 10°C. Segue-se o desaparecimento da amina mediante CCF sobre sílica em uma mistura de clorofórmio/etanol a 7:3. Leva-se a temperatura -31- a 20°C e introduz-se, gota a gota, sem ultrapassar 30°C, 10 ml de clorocarbonato de etilo no decurso de 3/4 hora. Aquece-se em seguida durante 2 a 3 horas a uma temperatura compreendida entre 50 e 60°C em banho-maria atê ao fim da coloração castanha do papel com acetato de chumbo. (CCF sobre SiC>2 com ciclo-hexano : 3-acetato de etilo 7). Após arrefecimento, extrai-se com cloreto de metileno, lava-se, seca-se e concentra-se até à secura. Purifica-se o composto em coluna de sílica carregada com hexano e elui-se com uma mistura de ciclo-hexano-5/acetato de etilo-5. Obtêm-se deste modo 15,3g de um produto viscoso. ESTÁDIO G : N-[l-[4 -(butil terc.-fenil)-4-tetra-hidro-piramil]--piperidinilj -oxibutil|-N- [2-(4-fluorobenzil)-amino-fenil^ -tioureia.

Misturam-se em 150ml de metanol, 25,4g de 1-[4-(butil terc.-fenil) -4-tetra-hidropiraniloxi-butil3-4-isocianato-rpiperi-dina e 18,3g de N-(4-fluorobenzil)-1,2-fenileno-diamina e deixa--se em repouso durante 24 horas. Concentra-se até à secura sob vazio e passa-se em coluna de sílica carregada com ciclo-hexano para se eliminar o excesso de amina aromática.

Extrai-se o tioureia com acetato de etilo. Obtêm-se deste modo 33g de composto oleoso. ESTÁDIO H : 1-(4-fluorobenzil)-2-[4-(butil terc.-fenil)-4-(hi-droxi-butil) -4-piperidil-amino]] -benzimidazol. /

Aquecem-se a refluxo em 200 ml de benzeno, 33g de tioureia obtida no estádio G com 16g de diciclo-hexil-carbodiimida durante 5 horas. Uma vez terminada a reacção, arrefece-se, lava-se com água, depois com uma solução aquosa de carbonato de sódio e ainda com água.

Seca-se e concentra-se até à secura sob vazio, retoma-se o resíduo com 100 ml de metanol e 20 ml de água e ajusta-se depois o pH a 1 com ácido clorídrico concentrado e controla-se o fim da reacçao mediante CCF sobre sílica com clorofórmio 7/etanol 3 (revelador UV e iodoplatinato). Neutraliza-se, após diluição com água, com carbonato de sódio e depois com hidróxido de sódio para se obter um pH = 12. Extrai-se com cloreto de metileno, la^-va-se com água, seca-se, filtra-se e concentra-se até à secura.. Obtêm-se deste modo 37g de composto bruto que se lava com éter isopropílico para se obter 24g de composto puro. Recristaliza-se o composto em acetato de etilo contendo um pouco de metanol. PF : 164,8-165,2°

Análise : C33 H4-| 0F

Cal % : C 74,96 H 7,82 N 10,60 F 3,59

Encontrado: 73,80 7,80 10,30 3,50 UV (MeOH) :X max nm : 286,2 249,4 e 218,4 IV (KBr) : cm-1 : 1087, 1227, 1570, 1616, 3068, 3227 RMN £1hI (CDC13, ref. interna TMS, bem ppm) : 1,3 (S, 9H, C(ÇH3)3), 4,02 (td, 1H, -CH-0), 5,03 (S, 2H, -CH2 - benzílico), ι -33-fc “

6,90 - 7,55 (m, 12 arom). cloridrato : 204 - 206°C Futnarato : 177°C

EXEMPLO V

EXEMPLOS DE REALIZAÇÃO DE FORMAS FARMACÊUTICAS A) Gelulas

Ingrediente activo 20 g

Lactose 100 g

Celulose microcristalina 23 g

Estearato de magnésio 1 g Sílica coloidal 1 g q.b. para 1 000 gélulas B) Comprimidos

Ingrediente activo 50 g

Lactose para compressão 1360 g

Avicel PH 101 200 g

Precirol 20 g Sílica coloidal 20 g q.b. para 10000 comprimidos C) Soluto bebível

Ingrediente activo 1 50 mg Conservantes 1 mg Sorbitol sol. 70% 50 g Álcool 95° 20 g

150 g Água purificada q.b.p. D) Injectável 1 mg 5 mg 5 ml

Ingrediente activo (s/forma de sal) em base Cloreto de sódio

Fosfato mono-sódico q.b.p. pH 5,5/6 Água PPI q.b.p. 2,5 mg 3 g E) Supositórios Ingrediente activo Witepsol H35/H37/50/50 q.b.p. 3 % 2 a 2,5% 100 % F) Aerossóis Ingrediente activo Trioleato de sorbitol Agente propulsor q.b.p. G) Colírio

Ingrediente activo sob a forma de cloridrato 1 mg cloreto de benzalcónio 0,00125mg água purificada q.b.p. 5 ml

ESTUDO FARMACOLÓGICO DOS COMPOSTOS PREPARADOS PELO PROCESSO DE ACORDO COM A PRESENTE INVENÇÃO

Os estudos farmacológicos dos compostos preparados pelo pro-

35-' -> cesso de acordo com a presente invenção comportaram dois aspectos: a caracterização da actividade principal de tipo anti-his-tamínico e a pesquisa de eventuais efeitos secundários indesejáveis sobre o sistema nervoso central (SNC). Cada um destes dois aspectos utilizou igualmente técnicas "in vitro" de medida de afinidade para receptores específicos ou estudos sobre órgão isolado, quer modelos de actividades farmacológicas "in vivo". I. CARACTERIZAÇÃO DA ACTIVIDADE ANTI-H1 . 1.1 Medida da afinidade para os receptores H1.

Concentrações crescentes dos compostos a estudar são incubadas com preparações membranares de homogeneizados de córtex de rato ou de pulmão de cobaia na presença de um ligando específico dos receptores H1: A mepiramina, marcada com trítio, na concentração fixa de 2 nM. Depois de 30 minutos a 25°C, a pH 7,4 em um tampão 50 mM Tris-HCl para as membranas do córtex, ou 0,5 M Na2HPO^/KH2PO^ para as membranas de pulmão, conta-se a frac-ção residual de ligando tritiado mediante cintilação em meio líquido após filtração em aparelho de tipo Brandel e várias lavagens. A relação entre a concentração do composto a estudar e a inibição da ligação específica da mepiramina tritiada aos rece- -ptores H1 permite calcular a concentração inibidora a 50% (CI^q).

Nestas condiçoes experimentais, o composto do exemplo III

κ. -ρ'-* -36- ^ —6 apresenta uma CI^ de 1,1 x 10 M sobre os receptores do Cor- — 6 tex de rato e de 2,7x10 M sobre os receptores de pulmão — 6 —6 de cobaia, contra respectivamente 1x10 M e 3,2 x 10" M para a terfenadina, substância anti-H^ não sedativa de referência (Woodward and Munro, 1982). Os dois compostos possuem por conseguinte "in vitro" uma afinidade muito semelhante para os receptores nas duas espécies diferentes. 1.2. Estudos sobre o íleo isolado de cobaia

Concentrações sucessivas dos compostos a estudar são ensaiadas contra uma mesma gama de concentrações crescentes de histamina, que actua pelos seus receptores de tipo sobre as fibras musculares lisas da parede do íleo colocado em um banho de sobrevivência de acordo com a técnica descrita em pormenor por PERRY e Colab. (1970). O deslocamento da relação entre efeito contractivo e concentração da histamina pelo composto a estudar, assinala uma actividade anti-H^.

Nestas condições experimentais, o composto do exemplo III e a terfenadina comportam-se de modo muito próximo: nenhum efei--7 to a 10 M, inibição de tipo competitivo (quer dizer permitindo encontrar a integralidade da acção da histamina para uma concen-tração mais elevada) a 10 Me inibição parcialmente irreversível (quer dizer antagonizando uma fracção da concentração induzida pela histamina qualquer que seja a sua concentração) a 10 Μ. Se ο composto do exemplo III aparece ligeiramente mais —6 activo que a terfenadina a 10 Μ, o inverso parece produzir-se -5 a 10 M, sem que nenhuma destas variações seja significativa entre estes dois compostos. 1.3 Estudos sobre o broncoespasmo com histamina na cobaia. A inalação de um aerossol com 1 p. mil de histamina (solução em água destilada, nebulizada com um aparelho Hospitak) provoca na cobaia um broncoespasmo acompanhado de imobilização do animal sobre o flanco. 0 tempo que levam os animais a cair sobre o flanco é medido durante 5 minutos no máximo. Esta duração é chamada "tempo de resistência" e aumenta quando os animais receberam previamente uma substância dotada de propriedades anti-H.| . Para além dos 300 segundos de observação, os animais são considerados como "protegidos" da acção broncoconstrictora da histamina (Olsson, 1971).

Por via intraperitoneal, obtém-se uma protecção quase completa de todos os animais submetidos ao ensaio, 30 minutos depois da administração de 10 mg/Kg de terfenadina ou do composto do exemplo III, mantendo-se a sua actividade muito semelhante. A 1 e 3 mg/Kg, terfenadina e o composto do exemplo III continuam pouco eficazes nestas condições experimentais. Nesta zona de doses, as curvas de regressão permitem o cálculo da dose eficaz a 50% (DE^q) para cada um dos compostos: aproximadamente -38- ( 6,7 mg/Kg para o composto do exemplo III e cerca de 7 mg/Kg para a terfenadina.

Por via oral, a dose única de 10 mg/Kg foi estudada em função do tempo. As cobaias que receberam esta dose de terfenadina ou do composto do exemplo III foram submetidas ao ensaio do aerossol com histamina 30 minutos, 1, 2, 4, 6, 8, 12 e 24 horas após engorda (8 animais por composto por cada tempo). A terfena-dina apenas protege todos os animais tratados durante 4 horas, enquanto todos os animais que receberam o composto do exemplo III resistiram totalmente aos efeitos da histamina inalada ate 12 horas após ingestão do composto anti-H^. Ao tempo 24 horas, a pro-tecção total (^5 minutos) manifesta-se ainda em 50% dos animais tratados pelo composto do exemplo III, que apresenta por conseguinte uma duração de acção superior à da terfenadina.

Em conclusão, o composto do exemplo III distingue-se entre os compostos de acordo com a presente invenção como sendo portador de uma actividade principal anti-H^ da mesma potência intrínseca que a terfenadina (CI,-q sobre os receptores , inibição da contracção à histamina do íleo isolado de cobaia, DE,-q por via intraperitoneal contra o broncoespasmo da histamina na cobaia), mas de duração de acção superior após administração por via oral (broncoespasmo para a histamina na cobaia). -39- / II - PESQUISA DE EVENTUAIS EFEITOS SECUNDÁRIOS SOBRE O SNC. 2.1 Determinação da afinidade para diversos receptores neuro-mediadores. 0 composto do exemplo III, seleccionado com base na sua actividade principal anti-H1 foi comparada com duas outras moléculas anti-H,j representativas das duas gerações desta classe de agentes farmacológicos. A mepiramina pertence à primeira geração que apresenta propriedades residuais sedativas sobre o SNC. A terfenadina é o primeiro representante da segunda geração de an-ti-H^, que é doravante desprovida de efeitos secundários sobre o SNC (Garrison, 1990).

Ensaiou-se uma bateria de receptores membranares de diversos órgãos de rato de acordo com o princípio descrito para o receptor nas seguintes condições resumidas: . Adenosina A^ : córtex, 90 min a 25°C em 50 mM Tris-HCl a pH 7,7 3 contra 1 nM de H-ciclo-hexiladenosina,

. Adenosina A2 : estriato, 60 min a 25°C em 50 mM Tris-HCl a pH 7,7 adicionado de 50 nM de ciclopentiladenosina, de 10 mM de

MgCl2 e de adenosino-desaminase (0,1 unidade/ml), contra 4 nM 3 de H-NECA (5'-N-etilcarboxamidoadenosina). . Muscarínico M^ : "pool" de córtex, estriato e hipocampo, 60 min a 25°C em 10 mM Na2HP04/KH2P04 a pH 7,4 contra 2 nM de 3„ · H-pirenzepma / -40- . Muscarínico M2 : "pool" de coração, de íleo e de cerebelo, 60 min a 22°C em 50 mM Tris-HCl a pH 7,5 contra 0,5 nM de 3H--ONB (quinuclídinil-benzilato) . Sítios centrais as benzodiazepinas : cérebro inteiro, 90 min a 0°C em 50 mM Tris-HCl a pH 7,1 contra 0,3 nM de 3H-flunitra-zepam . Sítios periféricos as benzodiazepinas : córtex, 90 min a 25°C em 90 mM Na2HPC>4/KH2P04, 81 mM NaCl e 9,5 mM KC1 a pH 7,4 contra 1 nM de 3H-PK11195

. GABA^ : cérebro inteiro, 20 min a 4°C, em 50 mM Tris-HCl a pH 7,2 adicionado de 0,5 p.mil de Triton X-100, contra 5 nM de 3 H-muscimol . GABAg : cerebelo, 10 min a 22°C, em 50 mM Tris-HCl a pH 7,4 3 adicionado de 1,2 mM MgSC>4 e 2,5 mM CaCl2, contra 20 nM de H--baclofen . Receptor Sigma : cérebro inteiro, 2 horas a 22°C, em 50 mM Tris-HCl a pH 8, contra 2 nM de 3H-(+)3PPP [j-(3-hidroxif e- nil) -N- (1 -propil) -piperidina]].

Como no caso do receptor H^, a relação entre as percentagens de inibição da ligação específica do ligando tritiado em função das concentrações crescentes de mepiramina, de terfenadi-na ou do composto do exemplo III permite calcular a CIj-q cie cada um dos compostos para cada receptor. Quanto mais fraca for a CI^Q, maior é a afinidade. Quando a inibição apenas é parcial e apenas permite o cálculo de uma CI,.q teórica superior a IO'5 M, -41- / pode-se considerar que a afinidade é mais fraca, até mesmo nula. 0 quadro a seguir resume as propriedades dos três anti--histamínicos estudados. CI50 (M) Mêpiramina Terfenadina Composto do exemplo III Muscarínico 3,8 x 10"6 >10-5 >10~5 Muscarínico 3,5 x 10"6 > 10~5 >10-5 Receptor Sigma 5,9 x 10"7 > 10"5 >10'5 sítios das Benzodiazepinas : - centrais >10“5 >10"5 V- o 1 Ui - periféricos >10'5 >10"5 >10-5 Adenosina >10-5 >10~5 >10“5 Adenosina >10-5 >10"5 > 10-5 gabaa >10-5 >10-5 >10"5 GABAg >10-5 >10-5 >10-5 A mepiramina possui uma afinidade modesta mas real para os sítios muscarínicos e cerca de 1000 vezes mais fraca que a da atropina, agente anticolinêrgico de referência. Além disso, foi demonstrada uma afinidade não descurável para o rece-ptor sigma, da ordem de 20 vezes mais fraca que a da pentazocina, ligando de referência para este receptor. Alguns destes efeitos secundários da mepiramina sobre o SNC podem, por conseguinte, eventualmente, encontrar uma base funcional nestas afinidades

-42- residuais não . Pelo contrário, a ausência de afinidade revelada nas mesmas condições experimentais aproxima o composto do exemplo III da terfenadina. 2.2. Estudos do comportamento no murganho. O ensaio de Irwin, modificado de acordo com a técnica descrita por Morpurgo (1971), foi utilizado para pesquisar eventuais modificações dos comportamentos espontâneos ou provocados sob o efeito do composto do exemplo III ou de um anti-histamíni-co H.j de primeira geração : a dexclorfeniramina, conhecida por provocar efeitos de sonolência no homem.

Depois da administraçao por via oral, os murganhos foram observados durante 30 minutos, foram submetidos depois a uma série de ensaios simples de seruning (crivação) comportamental aos tempos 30 minutos,. 3 horas e 24 horas. A dexclorfeniramina na dose de 100 mg/Kg provoca uma hi-peractividade e uma irritabilidade ligeira aos 30 minutos, persistente às 3 horas mas que desaparece às 24 horas. Por outro lado, verificou-se uma midríase às 3 horas. 0 composto do exemplo III apenas provoca uma ligeira passividade sobre metade dos animais que receberam a dose máxima testada de 400 mg/Kg unicamente no tempo de 3 horas. Por outro lado, em uma pesquisa de dose unica máxima não toxica por via oral na mesma espécie, os murganhos que receberam até 1000 mg/Kg não manifestaram qualquer -43- sinal clínico. Menos perfeito que o ensaio de Irwin durante o qual os animais são manipulados e interactuam com o experimentador. Esta ausência de sintomas com dose forte concorda com uma ausência de efeitos sobre o SNC. A hiperactividade devida à dex-clorfeniramina não corresponde ao efeito sedativo encontrado no homem, mas traduz, contudo, uma influência sobre o SNC. A mi-dríase resulta de uma acção anticolinérgica a nível ocular, ca-racterística da atropina, por exemplo. 2.3. Ensaio do Rota-rod no murganho. 0 princípio do ensaio consiste em cronometrar a duração durante a qual os murganhos se mantêm sobre uma haste rotativa a velocidade constante. Substâncias dotadas de uma actividade sedativa, mio-relaxante ou inibidora da coordenação motora vão provocar a sua queda prematura, antes de 120 segundos que ê o tempo máximo de estudo. Para além disso, os animais são considerados como beneficiando de capacidades psico-motoras intactas (Andrasi e Colab., 1982; Ongini e Colab., 1987). O ensaio tem lugar 30 e 60 minutos depois da administração. Por via oral, o composto do exemplo III não alterou os desempenhos dos animais ensaiados até à dose mais forte ensaiada de 100 mg/Kg, comparados com os registados para murganhos que apenas receberam o veículo de administração. A clorpromazina, neuroléptico principal utilizado como padrao positivo no teste do Rota-rod, provoca a queda antes do prazo atribuído de 90% dos murganhos desde a dose de 4 mg/Kg por via intraperitoneal. Em outros ensaios complementares, o fumara-to de cetotifeno, molécula anti-H^ de longa duraçao de acção, demonstrou ser capaz de diminuir os desempenhos entre 25 e 35 % dos murganhos tratados com 50 mg/Kg por via oral.

Em conclusão, o composto do exemplo III não apresenta efeito notório sobre o SNC nas situações experimentais em que outros anti-histamínicos provocaram modificações neurológicas diversas : hiperactividade, irritabilidade e midríase com a dex-clorfeniramina, alterações dos desempenhos na Rota-rod com o fu-marato de cetotifeno. Finalmente, os perfis de afinidade aos receptores específicos dos principais neurotransmissores permitem distinguir a mepiramina, anti-H^ de primeira geração por um lado, e a terfenadina e o composto do exemplo III por outro lado. Estes dois últimos compostos não possuem nenhuma afinidade residual sobre estes receptores, o que deixa prever um perfil semelhante de tipo não muscarínico. III - CONCLUSÃO DO ESTUDO FARMACOLÓGICO.

Os compostos de acordo com a presente invenção apresentam diversos graus de potencialidades anti-histamínicas . Entre eles, o composto do exemplo III apresenta um perfil farmacológico próximo do da terfenadina, caracterizado por uma potência de actividade semelhante "in Vitro" e "in Vivo" e por uma ausência de efeitos secundários sobre o SNC. Além disso, o composto do -45-

exemplo III possui uma duração de acção superior à da terfenadi-na.

REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS ANDRASI F, HORVATH K, SINEGER Ef BERSENYL P, BORSY J, KENESSEY A, TARR M, LANG T, KOROSI J e HAMORI T.

Arzneim Forsch/Drug Res. 1987, 37 : 1119-1124

GARISSON J.C in "The Pharmacological Basis of Therapeutics" 8â edição por GILMAN A.G, RALL T.W, NIES A.S e TAYLOR P Pergamon Press Inc., New York 1990, pp 575-588 MORPURGO C.

Arzneim Forsch/Drug Res. 1971, 11 : 1727-1734

OLSSON O.A.T

Acta Allergologica, 1971, 26 : 438-453

PERRY a os membros do Departamento de Farmacologia da Universidade de EDIMBOURG in "Pharmacological experiments on isolated preparations" editado por E & S LIVINGSTONE, Edimbourg e Londres, 1970 : pp 58- -87 -46-

WOODWARD J.K e MUNORO N.L

Arzneim Forsch/Drug Res. 1982, 32, 1154-1156

Claims

-47-

REIVINDICAgÕES 1.- Processo para a preparação de derivados de fór mula geral

—\ X-R Rg representa um grupo HOH, =0, ou H ^ O-tetra-hidropiranilo; X representa um substituinte escolhido no grupo constituído por

e CH-NH; representa um grupo COOHf terbutilo, ou CH_ I 3 -C-COQH; e I ch3 R representa um substituinte cíclico escolhido no grupo constituído por: um substituinte xântico de fórmula geral

qual Rl e í^/ iguais ou diferentes, representam, cada um, um átomo de hidrogénio ou um radical alquilo comportando 1 a 5 átomos de carbono de cadeia linear ou ramificada; e representa um radical halogenobenzilo de fõrmu la geral

na qual Z representa um átomo de halogéneo; ou então um radical etoxietilo; e b) um substituinte benzimidazólico de fórmula geral R 4

R 5 na qual R^ representa um átomo de hidrogénio ou de halogéneo; e R5 representa um radical halogenobenzilo de fórmula geral CH.

na qual Z representa um átomo de halogéneo ou um grupo etoxietilo; caracterizado pelo facto de: - para os derivados xânticos de fórmula geral IA se fazer reagir um derivado halogenado da xantina de fórmula geral -50-

(II) na qual R^ e R2 têm os significados definidos antes; e Hal representa um átomo de cloro ou de bromo; com um derivado halogenado escolhido no grupo formado por um derivado benzilico de fórmula geral X__/CIÍ2'Hal (III) ou um derivado etoxietilo de fórmula geral C2H5OCH2CH2Hal (III·) na qual Hal representa um átomo de cloro ou de bromo; e Z representa -um átomo de halogéneo; para se obter o derivado xântico de fórmula geral R.

N Hal

R

2 R.

(IV) na qual Rr R2 e R5 ^111 os içados definidos antes; em se fazer reagir depois este último composto com um 4-(4-fenil)-4-oxi-l-aminobutano de fórmula geral

\_/ X-R na qual X tem os significados definidos antes; e R representa um substituinte xantico; para se onter um derivado de fórmula geral

/ 52- e guando o símbolo X representa um grupo ^N- e o símbolo R representa um grupo xantilo, se condensar o derivado 4-halogeno-l-(R^--fenil)-butilo de fórmula geral / 52- R 7 .C —(CH2)3-Hal (VI) na qual Rg, R? e Hal tem os significados definidos antes; com uma 4-oximino-piperidina de fórmula HN / \ =N - OH (VIII) no seio de um dissolvente escolhido entre os álcoois contendo até 3 átomos de carbono de cadeia linear ou ramificada, na presença de um agente alcalino como os carbonatos alcalinos à temperatura de refluxo do álcool escolhido durante 8 a 12 horas, para se obter o derivado de fórmula -53-

(IX) na qual R6 representa um grupo hidroxilo; e Ry tem os significados definidos antes; em se reduzir o derivado oximino de fórmula geral IX para se obter a amina primária no seio de um álcool contendo 1 a 3 átomos de carbono de cadeia linear ou ramificada, com um metal alcalino, a uma temperatura escolhida entre 20° e a temperatura de refluxo do álcool, durante 2 a 12 horas, de acordo com a temperatu ra escolhida, para se obter o derivado aminado de fórmula geral OH

-N

(X) na qual Rg e Ry têm os significados definidos antes; e Hal representa um átomo de cloro ou de bromo; com uma piperazina bloqueada por um radical xântico de fórmula geral 1 ο

Ν Ν

R 2 3 R (VII) na qual R^, R2 e R3 têm os significados definidos antes; no seio de um dissolvente escolhido entre os éteres cíclicos e/ /ou um álcool comportando até 3 átomos de carbono de cadeia linear ou ramificada, ã temperatura de refluxo do álcool ou do éter escolhido, durante 2 a 12 horas, para se obter o derivado de fórmula geral

na qual R^, R2, , Rg e R^ têm os significados definidos antes; e quando o símbolo X representa um grupo ^CH-NH-, se preparar o composto de fórmula geral V correspondente mediante condensa- ção de um derivado de fórmula geral VI definida antes na qual o símbolo Ry tem os significados definidos antes, com um compos to de fórmula geral IV, para se obter um composto de fórmula ge ral 0

(iam) na qual R., , Rn, R_ e R_ têm os significados definidos an-i & / o tes; que, eventualmente, se oxida para se obter uma cetona por acção de um agente metálico oxidante ou se salifica mediante adição de um ácido inorgânico ou orgânico.
2.- Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual o símbolo R representa um radical benzimidazol e o símbolo X representa um grupo /N-, caracterizado pelo facto de se condensar o benzimidazol halogenado de fórmula geral /-56- j*

Η (XI) na qual temos significados definidos antes; e Hal representa um átomo de cloro ou de bromo; com vim derivado halogenado escolhido no grupo formado pelos de rivados benzilados de fórmula

e pelos halogenetos de etoxietilo de fórmula geral CH3-CH2-0-CH2-CH2-Hal (III') na qual Hal representa um átomo de cloro ou de bromo; e Z representa um átomo de halogéneo; para se obter o derivado benzimidazõlico halogenado substituído, de fórmula geral 5 R (χιΐ) na qual R^, Rg e Hal têm os significados definidos antes; de se condensar depois o composto de fórmula geral XII com a piperazina no seio de um dissolvente escolhido entre os hidro-carbonetos àromáticos, não substituídos ou substituídos, a uma temperatura compreendida entre 40°C e o ponto de ebulição do dissolvente, durante 4 a 24 horas para se obter um derivado benzimidazólico de fórmula geral

(XIII) na qual R4 representa um átomo de hidrogénio ou de cio-

ro; e R5 tem o significado definido antes; que se condensa com um 4-halogeno-l-(4-R7-fenil)-butano de fórmula geral

C-(CH2)3-Hal (VI) na qual Hal representa um átomo de cloro ou de bromo; e Rg e têm os significados definidos antes; para se obter um composto de fórmula geral

(3^1 ) na qual r , R,( R, e R. têm os significados definidos an-4 5 6 7 tes. 3,- Processo de acordo com a reivindicação 1, para 59- a preparação de compostos de fórmula geral I na qual o símbolo \ X representa um grupo CH-NH- e o símbolo R representa um grupo benzimidazol, caracterizado pelo facto de se condensar uma o-nitro-anilina de fórmula geral

na qual tem os significados definidos antes; com um derivado halogenado escolhido no grupo formado pelos ha-logenetos de benzilo de fórmula geral

na qual Hal e Z têm os significados definidos antes; e os halogenetos de etoxietilo de fórmula geral HalCH2CH2OCH2CH (III') para. se obter uma o-nitro-anilina substituída de fórmula geral

60-

na qual R^ e têm os significados definidos antes; de se reduzir a função nitrada desta última para se obter a amina correspondente de fórmula geral XVI; mediante hidrogenação catalítica na presença de paládio

na qual R^ e Rj têm os significados definidos antes; de se preparar ao mesmo tempo o derivado tetra-hidropirânico de fórmula geral

(XIV) na qual .a função álcool está bloqueada sob a forma de éter tetra-hidropirânico (OTHP); e R^ tem os significados definidos antes; que se transforma em tiocianato de fórmula geral XV mediante reacção do sulfureto de carbono em meio sódico, com o composto de fõrmula geral XIV

(XV) na qual r7 tem os significados definidos antes? de se condensar depois a o-fenileno-diamina de fórmula geral XVI com o tíocianato de fórmula geral XV para se formar uma tioureia de fórmula geral S OTHP

na qual R4, R5 e R^ têm os significados definidos antes? de se submeter esta última a uma ciclização para se obter um hi-drocarboneto aromático na presença de um agente de dessulfuriza-ção para se formar um composto benzimidazólico de fórmula geral

*5 (XVIII) na qual R4, R5 ε R^ têm os significados definidos antes; que se hidrolisa em meio ácido no seio de um álcool para se obter um derivado benzimidazólico de fórmula geral

na qual R^, R5 e R^ têm os significados definidos antes; que se pode converter eventualmente em cetona mediante acção de 1 um agente metálico oxidante ou salificar mediante adição de um ácido inorgânico ou orgânico. Lisboa, 17 de Outubro de 1991 O Agente Oficial da Prapri^hde Industrial