CH188984A - Verfahren zur Darstellung von allo-Pregnanolon. - Google Patents

Description

  Verfahren zur Darstellung von     allo-Pregnanolon.       Die Herstellung von     Pregnandiol    und       allo-Pregnandiol    aus     3-Oxybisnorcholansäu-          ren,wie    sie beim Abbau von     Sterinen,    die in  der Seitenkette in     ss,        y-Stellung    Doppelbin  dung enthalten, erhalten     werden,    gelingt in  der Weise,

       da.ss    man die aus den     Cholan-          säuren    durch Hydrierung erhältlichen gesät  tigten Säuren nach     bekannten    Verfahren zu  Aminen abbaut     und    die letzteren mittels sal  petriger Säure in die entsprechenden Alko  hole überführt.  



  Es wurde nun gefunden, dass, man die       Seitenkette    der     3-Oxy-bisnor-allo-cholansäure     auch in der Weise verkürzen kann,     da.ss    man  die Säure mit einem veresternden Mittel be  handelt, den Ester durch Umsetzung mit  einer metallorganischen Verbindung und  Hydrolyse des     Reaktionsproduktes,    vorteil  haft in der von     Butenandt    und Mitarbeitern       beim    Abbau der     Bisnorcholansäure        (Ber.    64,       2533/1931)    geübten Weise nach der Methode  von     Grignard,

      zunächst in ein tertiäres     Car-          binol    umwandelt, in diesem     Carbinol    zwi-    sehen dem tertiären     Hydroxyl    und dem be  nachbarten tertiären Wasserstoffatom des  selben durch Behandlung mit     einem        Acylie-          rungsmittel    Wasser abspaltet und die dabei  entstehende,

   an der sekundären     Hydroxyl-          gruppe        acylierte    Verbindung an der Doppel  bindung der Seitenkette mit einem Oxyda  tionsmittel aufspaltet und durch Behandlung  mit einem verseifenden     Mittel    die     sekundäre          Hydroxylgruppe    wieder herstellt.  



  Das so erhältliche     allo-Pregnanolon    ist  neu. Es ist therapeutisch von Bedeutung und  ausserdem als Zwischenprodukt zur Darstel  lung physiologisch     wirksamer        Substanzen     ausserordentlich wertvoll.  



  <I>Beispiel:</I>  1,085 g     3-Oxy-bisnor-allo-cholansäure,    er  halten durch     Hydrierung    von     3-Oxybisnor-          cholansäure    werden mit einer ätherischen Lö  sung von     Diazomethan        unter    Zusatz von  etwas Methanol     verestert.    Der     Methylester     wird     aus    Methanol in     prismenförmigen    Kri-           stallen    vom Schmelzpunkt 152,5   erhalten.  Ausbeute: 1,060 g.  



  Zu 1,625 g Magnesium und<B>10,5</B> g Brom  benzol in 70     cm@    Äther werden 1.,040 g des       3-Oxy-bisnor-allo-cholansäureesters    in     19(l        em2     Äther hinzugegeben. Nach dem Zusatz von  50 cm'     Benzol    wird     das    Reaktionsgemisch  Stunden auf dem Wasserbad erhitzt; an  schliessend wird der Äther     abdestilliert    und  die restliche     Benzollösung    einige weitere  Stunden zum Sieden erhitzt; nach dem Ver  dampfen des Benzols wird der Rückstand  noch 6 Stunden auf dem siedenden Wasser  bad erwärmt. Das Reaktionsgut wird mit  Eiswasser zersetzt, mit verdünnter Schwefel  säure angesäuert und mit Äther extrahiert.

         Nach    dem Abdampfen der ätherischen     Lii-          sung    wird zur Entfernung von gebildetem       Diphenyl    mit Wasserdampf destilliert und  der nicht flüchtige     Anteil    mit 8%iger       methylalkoholischer    Kalilauge 9 Stunden er  wärmt. Die nach der     Verseifung    verbliebenen       NTeutralanteile    werden nochmals mit     @ra.sser-          dampf    behandelt und nach dem Trock  nen<B>31'</B> Stunden in     Eisessiglösung    zum Sie  den erhitzt.

   Fach dem Konzentrieren der       Eisessiglösung    kristallisiert ein     Produkt-das     nach mehrfachem     Umlösen    aus Eisessig einen  Schmerzpunkt von 238,5   zeigt und sich beim  Kochen mit     Essigsäureanhydrid    und bei der  Destillation im     Hochvakuum    nicht verändert.  



  350 mg des     Azetats        C.;cIF-160.,    werden in  20 cm' Chloroform gelöst, und in zwei An  teilen je 10 Minuten lang unter Eiskühlung  mit Ozon (7 mg 03 pro Minute) behandelt.  Die vereinigten Oxydationslösungen werden  mit 7 cm' Wasser     i/2    Stunde zum Sieden er  hitzt. Nach dem Entfernen der Lösungsmit  tel wird der trockene Rückstand im Roch  v     akuum    (0,001 mm     Hg)    destilliert. Die zwi  schen 95 und 120 6 übergehenden krista-lli-    neu Anteile (1.60 mg) werden nach dem  Kochen mit Tierkohle aus Methanol umkri  stallisiert. Schmelzpunkt 144,5       (uncorr.).     



  Die     Verseifung    des Acetats geschieht  durch einstündiges Erhitzen von 72. mg in  13 cm' 10 %     iger        methylalkoholischer    Kali  lauge. Das nachdem     Ansä.uren    durch Was  serzusatz ausgefällte     allo-Pregnanolon    der  Formel     C-1H"0=        wird    aus verdünntem Alko  hol umkristallisiert. Ausbeute: 50 mg vom  Schmelzpunkt     19,4,5     . Die     3iischprobe    mit  dem     Oxyketon        C2,H3=0_    aus Corpora     lutea     ergibt keine     Schmelzpunktdepression.     



  Das     Oxim    dieses Stoffes schmilzt nach  dem     Umkristallisieren    aus Alkohol bei 22-1  bis 2,25  .

Claims (1)

1. PATENTA1\ SPRL CH Verfahren zur Darstellung von allo- Pregnanolon, dadurch gekennzeichnet, dass man 3-0'xy-bisnor-allo-cholansäure mit einem veresternden Mittel behandelt, den so erhal tenen Ester durch Umsetzung mit einer rnetallorganischen Verbindung und Hydro lyse des Reaktionsproduktes in ein tertiäres Carbinol überführt, von diesem Carbinol,

   zwischen dem tertiären Hydroxyl und dem benachbaren tertiären Wasserstoffatom des selben durch Behandlung mit einem Acylie- rungsmittel Wasser abspaltet und die dabei entstehende an der sekundären Ilydroxyl- gruppe acylierte Verbindung an der Doppel bindung der Seitenkette mit einem Oxyda tionsmittel aufspaltet und durch Behandlung mit einem verseifenden Mittel die sekundäre Hydroxylgruppe wieder herstellt.

   Das allo-Pregnanolon der Formel C.,H"0_ besitzt einen .Schmelzpunkt von 194,5 6. Es liefert ein Acetat vom Schmelzpunkt 144,5 C und ein Oxim vom Schmelzpunkt 224 bis 225 C.