CH191342A - Verfahren zur Darstellung von rac. Lysergsäureaethanolamid. - Google Patents

Description

  Verfahren zur Darstellung von     rae.        Lysergsänreaethanolamid.       Durch die Untersuchungen von W. A.  Jacobs und seinen Mitarbeitern sind vor kur  zem Bausteine, aus denen sich die     Mutter-          kornalkaloide    zusammensetzen, bekannt ge  worden.

   Allen bisher rein dargestellten Alka  loiden ist die     Lysergsäure    eigen, mit der je  nach dem Alkaloid     Phenylalanin    und     Prolin     und     Isobutyrylameisensäure    oder     Brenztrau-          bensäure,    beim     Ergobasin    als basischer Rest  auch nur     2-Aminopropanol-1        säureamidartig     verbunden sind.

   Es ist bis heute noch kein  Verfahren bekannt geworden, das erlaubt  hätte, durch Verknüpfen der an und für  sich praktisch unwirksamen     Lysergsäure    mit  einem basischen Rest, zum Beispiel     Amino-          alkohol    oder Aminosäure, zu Verbindungen  vom Typus der     Mutterkornalkaloide    zu ge  langen. Ein Grund hierfür liegt darin, dass  die     Lysergsäure    nur schwer zugänglich ist;  ihre Konstitution ist noch unbekannt und sie  ist nur als Spaltprodukt der natürlichen       Mutterkornalkaloide    erhalten worden.

   Wie  diese selbst, ist die     Lysergsäure    sehr emp  findlich und erleidet schon durch Licht oder    Luftsauerstoff, ebenso durch Säuren, Zer  setzung. Selbst in organischen, an und für  sich indifferenten Lösungsmitteln wie Alko  hol verharzt sie bei längerem Stehen selbst  in der Kälte, rasch beim Erwärmen.  



  Die üblichen Methoden zur Darstellung  von     Säureamiden    versagen bei der     Lyserg-          säure,    Bei     Versuchen,    auf irgendeine Weise  ihr     Säurehalogenid    zu bilden, verharzte sie.       Lysergsäuremethylester    kann mit     Hilfe    von       Diazomethan    gewonnen werden, doch kann  der Ester nicht für die Herstellung von       Säureamiden    in Frage kommen, weil das       Lysergsäuremolekül    bei den für die     Amid-          bildung    notwendigen Bedingungen Zerset  zung erleidet.  



  Im Patent Nr. 188,619 ist angegeben, wie  man die Spaltung der     Mutterkornalkaloide     gegenüber der bekannten Hydrolyse mit  Alkali durch die Verwendung von     Hydrazin     als spaltendes Agens ausgiebiger gestalten  kann. Die     Lysergsäure    wird dabei als       Lysergsäurehydrazid    erhalten, das schön kri  stallisiert und, wie im folgenden gezeigt      wird, sich als Ausgangsmaterial für die Bil  dung von     säureamidartigen    Verbindungen  vom Typus der     Mutterkornalkaloide    vorzüg  lich eignet.  



  Das     Lysergsäurehydrazid    lässt sich nach  den üblichen Methoden glatt in     Lysergsäure-          azid    überführen, das sich mit geeigneten  organischen Basen beim Zusammengeben  schon bei 0   zu den entsprechenden     Säure-          amiden    umsetzt. Für die Neutralisation       der        frei        werdenden     wird hierbei zweckmässig entweder ein       Übersehuss    der Base oder 1     Mol    Alkali ver  wendet.  



  Es hat sich gezeigt, dass die hochwirk  samen Alkaloide wie     Ergotamin,        Ergotoxin     und     Ergobasin    bei der Hydrolyse mit. Alkali  oder mit     Hydrazin    vorerst in ihre viel weni  ger aktiven     Isomeren        Ergotaminin        bezw.        Er-          gotinin        bezw.        Ergobasinin    übergehen.

   Erst  dann erfolgt die Spaltung der     Säureamid-          bindung.    Bei der Verwendung der     Lyserg-          säure    als Baustein für die Synthese von       säureamidartigen    Verbindungen gelangt man  in entsprechender Weise zu Verbindungen  vom Typus des     Ergotaminins,        Ergotinins     oder     Ergobasinins.    Doch besitzt man bereits  Mittel und Wege, um doch zu hochaktiven  Alkaloiden, zum Beispiel dem auf den  Uterus am schnellsten und am stärksten  wirksamen aller bisher isolierten     Mutterkorn-          alkaloide,

      zu dem natürlichen     Ergobasin    zu  gelangen. Die Umwandlung von     Ergotaminin     in     Ergotamin,    von     Ergotinin    in     Ergotoxin     und von     Ergobasinin    in     Ergobasin,    also die       Rückverwandlung    der wenig wirksamen in  die hochaktiven     Mutterkornalkaloide,    ist  nämlich bereits bekannt. Die entsprechende  Umlagerung kann auch schon mit dem       Lysergsäurehydrazid    vorgenommen werden;  man gelangt dann sofort zu Typen der hoch  wirksamen Reihe.  



  Die Bildung des     Lysergsäurehydrazids     verläuft, wie im Patent Nr. 188,619 ange  geben ist, unter     Razemisierung,    gleichviel ob  man zum Beispiel vom optisch aktiven       Lysergsäuremethylester    oder von natür  lichen     )ulutterkornalkaloiden    ausgeht. Die    Trennung der optischen     Isomeren    kann  durchgeführt werden und ist natürlich den  bei der     Säureamidbildung    erhaltenen Sub  stanzgemischen anzupassen. Die nach be  kannten Methoden gewonnenen optisch akti  ven     Lysergsäurehydrazide    führen über die  entsprechenden     Azide    direkt zu den optisch  aktiven     Säureamiden.     



  Gegenstand des vorliegenden Patentes ist  ein Verfahren zur Herstellung von     rac.          Lysergsäureäthanolamid,    welches dadurch  gekennzeichnet. ist,     dass    man     rac.        Lyserg-          säureazid    mit     Monoäthanolamin    umsetzt.  



  Die neue     säureamidartige    Substanz vom  Typus der     Alutterkornalkaloide    kristallisiert  aus Benzol in haarfeinen Nadeln, die bei  152 bis 155   schmelzen oder in derben,  rhombischen Klötzen vom     Smp.   <B>165</B> bis<B>175'</B>  (polymorphe Modifikationen).  



  Die neue Verbindung soll therapeutische  Verwendung finden.  



  <I>Beispiel:</I>  3,0 g     rac.        Lysergsäurehydrazid    werden  auf bekannte Weise in verdünnter Salzsäure  in das     Azid    übergeführt. Das gebildete       Lysergsäureazid    wird durch Einrühren von  überschüssiger     Natriumbikarbonatlösung    in  voluminösen, hellgelben Flocken gefällt,  scharf abgesaugt und sogleich in eine auf  - 5   gekühlte Lösung von 6 cm 3     Äthanol-          amin    in 30 cm' Alkohol eingetragen, wobei  sich das     Azid    rasch löst. Die hellrotbraune  Lösung wird langsam auf<B>30'</B>     erwärmt    und  dann im Vakuum eingedampft.

   Beim Auf  nehmen des sirupartigen Rückstandes     mit     20     ein'    Wasser entsteht eine klebrige Fäl  lung, die nach eintägigem     Stehen    im Eis  schrank kristallinisch wird. Ausbeute an  rohem     Lysergsäureäthanolamid    2,3 bis 2,6 g.  Zur Reinigung wird die Verbindung zuerst  aus wenig Aceton, in dem die     Substanz     leicht löslich ist, umkristallisiert. Das jetzt  Hellgraue Produkt löst man in 1,5 Liter  heissem Benzol und filtriert nach Zusatz von  wenig Tierkohle durch Talk.

   Das Äthanol  amid kristallisiert aus Benzol manchmal in  haarfeinen Nadeln mit dem Schmelzpunkt      152 bis 1.55       (korr.)        aus        audern        Ansätzen    in  derben, rhombischen Klötzen vom Schmelz  punkt 165 bis 175       (korr.).    Es handelt sich  um polymorphe Modifikationen einer und  derselben Substanz; denn die beiden Formen  unterscheiden sich nur durch Kristallform  und Schmelzpunkt und sind durch Impfen  ihrer Lösungen ineinander     überführbar.     



       flus    heissem Wasser, in dem das     Lyserg-          säureäthanolamid    mässig löslich ist, kristal  lisiert die Verbindung in einheitlichen     hega-          gona,len    Blättchen. In verdünnten wässerigen  Säuren ist die Substanz leicht löslich, unlös  lich dagegen in wässeriger Lauge.  



  Die Verbindung gibt in Eisessig, der eine  Spur Eisenchlorid enthält, mit     konzentrierter     Schwefelsäure eine intensive blaue Färbung  wie die natürlichen Alkaloide     (Keller'sche          Farbreaktion).     



  Die Elementaranalyse lieferte folgende  Werte: C 68,91; 68,99 %; H 7,10; 6,95 %;    N 13,54; 13,58 %. Für     Lysergsäureäthanol-          amid        C"H2,02N3    berechnen sich C 69,41;       H    6,80 und N 13,50 %.

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH: Verfahren zur Darstellung von rac. Lysergsäureäthanolamid, dadurch gekenn zeichnet, dass man rac. Lysergsäureazid mit Äthanolamin umsetzt. Die neue Verbindung kristallisiert aus Benzol entweder in feinen Nadeln vom Schmelzpunkt 152 bis<B>155'</B> oder in derben, rhombischen Klötzen, die bei 165 bis 175 schmelzen (polymorphe Modifikationen). Sie gibt die für die Mutterkornalkaloide typische blaue Keller'sche Farbreaktion. Die neue Verbindung soll therapeutische Verwendung finden.