CH220342A - Verfahren zur Darstellung von Dihydro-ergotamin. - Google Patents

Description

  Verfahren zur Darstellung von     Dihydro-ergotamin.       In seiner Untersuchung über die Alkaloide       des    Mutterkornes (Berichte der Deutschen  Chemischen Gesellschaft 65, 557 [1982] gibt  A.     Soltys    an, dass Reduktionsversuche der  vier     Mutterkornalkaloide        Ergotamin,        Ergot-          aminin,        Ergotogin    und     Ergotinin    mit Palla  dium als     Katalysator    negativ verlaufen  seien. W. A. Jacobs, und L.

   C.     Craig    (J.     Biol.          Chem.    108, 595 [1935] sowie weitere Publi  kationen) unterwarfen einzelne Mutterkorn  alkaloide der Einwirkung von Natrium in  siedendem     Butylalkohol.    Dabei trat aber  neben der Reduktion eine vollständige Auf  spaltung des Moleküls in die einzelnen Be  standteile ein.  



  Die gleichen Autoren berichten später  über Versuche zur Reduktion von     Ergotogin,          Ergotinin,        Ergotamin    und     Ergotaminin    in       Eisessiglösung    mit Wasserstoff und     Platin-          oxydkatalysator    (J.     Biol.        Chem.    115, 227  [1936]). Die Reduktionen verliefen aber  nicht glatt. Die Lösungen färbten sich       purpurblau    und die Wasserstoffaufnahme  kam nicht     zum    Stillstand.

   Die Hydrierungen    wurden willkürlich unterbrochen,     wenn    1,6  bis 2     Mol.    Wasserstoff verbraucht worden  waren. Die     Hydrierungsprodukte    waren je  doch amorph. In keinem Fall liess sich eine       kristallisierte,    definierte     Hydroverbindung     isolieren. Nach dem gleichen Verfahren  haben Jacobs und     Craig    auch     Ergometrin     hydriert, wobei ihnen die Isolierung von  kristallisiertem     Dihydroergometrin    gelang  (J.     Biol.        Chem.    113, 767     [1936]),    ferner  (U. S. P.

   Nr. 2086559 vom 13.     Juli    1937).       Ergometrin    nimmt aber nicht nur chemisch  unter .den     Mutterkomalkaloiden    eine Sonder  stellung ein, indem     es    ein viel kleineres       Molekul,argewicht    besitzt als die     übrigen.     Alkaloide, sondern. es unterscheidet sich von  den hochmolekularen     Mutterkornalkaloiden     auch dadurch, dass ihm keine     sympathikoly-          tische    Wirksamkeit zukommt.  



  Es wurde nun     gefunden,    dass man     Di-          hydro-Derivate    von     sympäthikolytisch    wirk  samen natürlichen und synthetischen Mut  terkornalkaloiden dadurch herstellen kann,       dass.    man diese Alkaloide     bezw.    deren Salze      in Gegenwart eines     geeigneten    Katalysators  und eines     Lösungsmittels,        gegebenenfalls    bei  erhöhter Temperatur, mit Wasserstoff     unter     Druck behandelt.  



       Als    Katalysatoren kann man übliche     Hy-          drobenisierunbskataly        satoren    verwenden, wo  bei es sich     gezeigt    hat,     dass    Palladium, wie  z.

   B.     Palladiummohr,    auf     Bariumsulfat    oder  einen andern Träger     niedergeschlagenes    Pal  ladium oder kolloidales Palladium, ferner       M        j        ckel-        und        Kupfer        -Niel-,c-Ilzatalysatoren        zür     Durchführung des vorliegenden Verfahren  besonders     geeignet    sind.  



  Die von     Soltys        durchgeführten    erfolg  losen     Hydrierunbsversuclie    mit Palladium  als     Katalysator    wurden unter gewöhnlichem  Druck und Raumtemperatur vorgenommen.       Demgegenüber        arbeitet    man nach     dem    vor  liegenden Verfahren unter Druck und vor  teilhafterweise auch bei erhöhter Tempera  tur.

   Wendet man dabei Wasserstoff unter  Druck an, eventuell unter     gleichzeitiger          Steigerung    der Temperatur, dann findet  unter dem Einfluss der     obenbenannten    Kata  lysatoren, wie sieh zeigte,     selektiv        Absätti-          gunb    nur einer Doppelbindung statt. Die  Hydrierung bleibt bei der     Dihydrostufe     stehen und man     gelangt    zu kristallisierten,  einheitlichen     Verbindungen.    Man     arbeitet     z. B. bei einem Wasserstoffdruck von ?0 atü  und einer Temperatur von 50   C. Man kann  aber auch mit dem Druck höher gehen, z. B.

    80 atü und dafür mit der     Temperatur    bei  25   C     'bleiben    oder bei 10 atü und 80   C  arbeiten.  



  Die Durchführung der     Hydrierung    wird  in     Gegenwart    eines Lösungsmittels oder  eines Gemisches von Lösungsmitteln vorge  nommen, wobei als solche Wasser,     Alkohole,     Äther,     Kohlenwasserstoffe    usw.     verwendet     werden können.  



  Für die Erlangung eines einheitlichen  Reduktionsproduktes ist es     zweckmässig,    ein  Lösungsmittel zu wählen, in dein sich die       llutterkornalkaloide    nicht oder nur sehr       langsam,    umlagern, in dem also z. B.     Ergot-          amin    als solches erhalten bleibt und nicht  teilweise in     Ergotaminin    übergeht.

   Da. hy-  
EMI0002.0052     
  
    drozy <SEP> lhaltibe <SEP> Verbindungen, <SEP> z. <SEP> B. <SEP> Alkohole,
<tb>  Eisessig, <SEP> einerseits <SEP> wohl <SEP> gute <SEP> Lösungsmittel
<tb>  für <SEP> die <SEP> Mutterkornalkaloide <SEP> sind, <SEP> aber <SEP> die
<tb>  Umlagerung <SEP> begünstigen, <SEP> anderseits <SEP> Kohlen  wasserstoffe <SEP> wohl <SEP> wenig <SEP> umlabernd <SEP> wirken,
<tb>  aber <SEP> schlecht <SEP> lösen, <SEP> ist <SEP> die <SEP> Auswahl <SEP> nicht
<tb>  sehr <SEP> gross. <SEP> Für <SEP> alle <SEP> -Iutterkornallkaloidc  eicnet <SEP> sich <SEP> vorzüglich <SEP> z. <SEP> B. <SEP> Dioaan, <SEP> in <SEP> wel  chem <SEP> die <SEP> Alkaloide <SEP> leicht <SEP> löslich <SEP> sind <SEP> und
<tb>  das <SEP> wenig <SEP> umlagernd <SEP> wirkt.

   <SEP> Gegebenenfalls
<tb>  können <SEP> die <SEP> Alkaloide <SEP> auch <SEP> in <SEP> Form <SEP> geeigne  ter <SEP> Salze <SEP> reduziert <SEP> werden, <SEP> wobei <SEP> man <SEP> bei
<tb>  der <SEP> Aufarbeitung <SEP> der <SEP> Hydrierunbsansätze
<tb>  direkt, <SEP> zu <SEP> den <SEP> meist <SEP> gut <SEP> kristallisierenden
<tb>  Salzen <SEP> der <SEP> Dihy <SEP> droalkaloide <SEP> belangt.
<tb>  Die <SEP> so <SEP> darstellbaren <SEP> neuen <SEP> Diliydrover  bindungen <SEP> der <SEP> Mutterkornalkaloide <SEP> weisen
<tb>  gegenüber <SEP> den <SEP> stärker <SEP> unbesättibten <SEP> natürli  chen <SEP> Alkaloiden <SEP> wertvolle <SEP> Veränderungen <SEP> in
<tb>  ihren <SEP> chemischen <SEP> und <SEP> pharmakologischen
<tb>  Eigenschaften <SEP> auf. <SEP> Während <SEP> die <SEP> für <SEP> die
<tb>  Mutterkornalkaloide <SEP> charakteristischenFarb  reaktionen, <SEP> z.

   <SEP> B. <SEP> nach <SEP> Keller <SEP> oder <SEP> Van <SEP> L'rk.
<tb>  unverändert <SEP> erhalten <SEP> geblieben <SEP> sind, <SEP> ist
<tb>  die <SEP> intensive <SEP> violettblaue <SEP> Fluoreszenzfa.rbe,
<tb>  welche <SEP> Lösungen <SEP> von <SEP> illutterkornalkaloiden
<tb>  im <SEP> ultravioletten <SEP> Licht <SEP> zeigen, <SEP> einer <SEP> ganz
<tb>  schwachen, <SEP> Massblauen <SEP> Fluoreszenzfarbe <SEP> ge  wichen. <SEP> Die <SEP> @ihyrlroalkaloidc <SEP> sind <SEP> viel <SEP> weni  ger <SEP> licli?enipfindlieli <SEP> als <SEP> die <SEP> natürlichen <SEP> Ver  bindungen.

   <SEP> In <SEP> reinem <SEP> Zustand <SEP> sind <SEP> es <SEP> voll  kommen <SEP> farblose <SEP> Verl,indun"en, <SEP> -welche
<tb>  lange <SEP> Zeit <SEP> dein <SEP> Licht <SEP> au#--esetzt <SEP> -werden <SEP> kön  nen, <SEP> ohne <SEP> dabei <SEP> der <SEP> Zersetzung <SEP> anheimzufal  len, <SEP> während <SEP> sieh <SEP> die <SEP> natürlichen <SEP> 1llutter  kornalkaloide <SEP> bekanntlich <SEP> am <SEP> Licht <SEP> bald <SEP> ver  färben. <SEP> Auch <SEP> bebeniiller <SEP> chemischen <SEP> Aben  tien <SEP> sind <SEP> die <SEP> Dihydroverbindungen <SEP> stabiler
<tb>  als <SEP> die <SEP> natürlichere <SEP> Alkaloide.

   <SEP> Lösungen <SEP> der
<tb>  letzteren <SEP> in <SEP> Säuren <SEP> oder <SEP> Basen <SEP> färben <SEP> sieh
<tb>  schon <SEP> nach <SEP> kurzer <SEP> Zeit <SEP> dunkel, <SEP> -wobei <SEP> sich
<tb>  immer <SEP> bald <SEP> ein <SEP> Gleichgewicht <SEP> zwischen
<tb>  Lyserbsäure- <SEP> und <SEP> Isolyserbsäurederivat <SEP> ein  stellt.

   <SEP> Saure <SEP> oder <SEP> alkalische <SEP> Lösungen <SEP> der
<tb>  Diliy <SEP> droalkaloide <SEP> hingeben <SEP> bleiben <SEP> .sehr
<tb>  lange <SEP> farblos, <SEP> selb-t <SEP> wenn <SEP> sie <SEP> dem <SEP> Licht <SEP> und
<tb>  dem <SEP> Sauerstoff <SEP> der <SEP> Luft <SEP> ausgesetzt <SEP> sind.
<tb>  Eine <SEP> Umlagerung <SEP> aus <SEP> der <SEP> Lyserbsäurereihe         in die     Isolysergsäurereihe    tritt nicht mehr  ein, was vor allem deshalb wertvoll ist, weil  die Alkaloide der     Isolysergsäurereihe        (Ergot-          aminin,        Ergotinin    usw.)

   pharmakologisch  viel schwächer wirksam     Esnd        als    die Alka  loide der     Lysergaäurereihe        (Ergotamin,        Ergot-          oxin    usw.). Die     Dihydroalkaloide    geben mit  anorganischen oder organischen Säuren  stabile, gut kristallisierte Salze, die je nach  der Art des     Säurerestes,    in Wasser beträcht  lich löslich sind.  



  Pharmakologisch unterscheiden sich die       Dihydroverbindungen    von den natürlichen  Alkaloiden dadurch, dass die ersteren     prak-          c        tisch    keine     Wirksamkeit    mehr auf den  Uterus besitzen, während die     sympathikoly-          tische    Wirkung erhalten geblieben ist.  



  Das vorliegende Patent betrifft ein Ver  fahren zur Darstellung von     Dihydro-ergot-          amin,    welches. dadurch gekennzeichnet ist,  dass man     Ergotamin    in einem     Lösungsmittel     mit Wasserstoff unter Druck behandelt       unter    Verwendung eines Katalysators, der  ohne Anwendung von Wasserstoffüberdruck  unter sonst     gleichen:    Bedingungen unwirksam  ist.  



  Die neue Verbindung kristallisiert aus  90%igem     Aceton,    genau gleich wie     Ergot-          amin,    in rechtwinklig begrenzten, prächtigen  <B>)</B>Platten, die 2 Aceton und 2 H20 als       Kristallösungsmittel    enthalten und die bei  237       (korr.)    unter     Zersetzung    schmelzen.       [al        D     - -63   (c - 0,6 in     Pyridin).     



       Dihydro-ergotamin    gibt mit     eisenchlorid-          haltigem    Eisessig     und        konzentrierter        Schwe-          fel-säure    die gleiche     prächtigblaue        Farb-          reaktion    wie     Ergotamin.    Ebenso ist die     Farb-          reaktion    nach     Van        Urk    mit alkoholischer p  Dimethylaminobenzaldehydlösung in konzen  trierter Schwefelsäure unverändert geblie  ben.  



  Die neue Verbindung soll therapeutische       Verwendung    finden.         Beispiel:       10 g     Ergotamin-Acetonverbindung,    in  150 cm'     Diogan    gelöst, werden unter Zu  satz von 5 g     Palladiummohr    in einem heiz-    baren     Schüttelautoklaven    mit Glaseinsatz  mit     Wasserstoff    von 20 atü vorerst 4     Stun-          den    bei 20   C     geschüttelt.    Dann steigert man  die Temperatur auf 60   C, wobei der Druck  auf ca. 26 atü steigt, und schüttelt 4 weitere  Stunden bei dieser Temperatur.  



  Nach dem Erkalten wird wie üblich auf  gearbeitet. Der grösste Teil des     Dihydro-          ergotamins    ist auskristallisiert. Man     nutscht     die Kristalle mit samt dem Katalysator unter  Nachwaschen mit etwas     Dioxan    ab. Die aus  kristallisierte, praktisch reine Verbindung  wird durch Aufnehmen mit einem Gemisch  von 3 Teilen Chloroform und 1 Teil Alkohol,  worin     Dihydro-ergotamin    leicht löslich ist,  vom Katalysator abgetrennt. Der Rückstand  der     Chloroform-Alkohollösung,    ungefähr 8 g,  wird durch     Aufläsen    in der     10fachen    Menge  Aceton und Verdünnen mit 1 Teil. Wasser  umkristallisiert.

   Aus 90     %        igem        Aceton     kristallisiert     Dihydro-ergotamin    in den glei  chen, rechtwinklig begrenzten prächtigen  Platten wie     Ergotamin,    die gleichfalls 2  Aceton und 2     H20    als     Kristallösungsmittel     enthalten. Der Rückstand der     Dioxanmutter-          lauge    wird gleichfalls aus.     Aceton-Wasser     umkristallisiert.

   Ausbeute an reinem     Di-          hydro-ergotamin-Acetonkristallisat        insgeamt     8,5-9 g.     Smp.    237       (korr.)    unter Zer  setzung.  



  Für die Elementaranalyse wurde die  Verbindung im Hochvakuum bei 120' ge  trocknet, wobei sie 20,0 % an Gewicht ver  lor. Für den Austritt von 2     Mol.        -f-    2     Mol.          H20    auf 1     Mol.        Dihydro-ergotamin-Aceton-          Wasserkristallisat    berechnet sich ein Ge  wichtsverlust von 20,7%.    Die Elementaranalyse ergab folgende     s.5     Werte:  C<B>67,79%"</B> H<B>6,76%,</B> N     11,86%.     Für     C33g3705N,    berechnen sich  C 67,89%, H 6,39%, N 12,01%.  



  Die Bestimmung optischen     Drehver-    so       mögens    ergab  
EMI0003.0096  
             Dihydro-ergotamin    ist in Wasser sehr  schwer, in Benzol und den Alkoholen     mässe-,     in Chloroform und     Pyridin    leicht löslich.  



       Dihydro-ergotamin    gibt mit     eisenchlorid-          haltigem    Eisessig und konzentrierter Schwe  felsäure die gleiche     prächtigblaue    Farb  reaktion wie     Ergotamin.    Ebenso ist die  Farbreaktion nach     Van        Urk    mit     alkoholi-          cher        p-Dimethylaminobenzaldehy        dlösung    in  konzentrierter Schwefelsäure unverändert ge  blieben.  



  Einstündiges Kochen in     methylalkolioli-          scher    Lösung verändert die Verbindung in  keiner Weise, während     Ergotamin    durch  diese Behandlung zum grössten Teil in       Ergotaminin    umgelagert wird.  



  Mit anorganischen und organischen Säu  ren bildet     Dihydro-ergotamin    beständige,  schön kristallisierende Salze, die je nach dem  Säurerest in Wasser mehr oder weniger lös  lich sind. Das neutrale     Dihydro-ergotamin-          tartrat        kristallisiert    aus     95, igem        Methyl-          alkohol    in     prächtigen,    wasserklaren     sechs-          seitigen    Platten, die bei<B>205'</B>     (korr.)

      unter  Zersetzung     schmelzen.    Das     Dilivdi-o-ergot-          aminmethans-ulfonat,        welches    eine     beträelit-          liche        Wasserlöslichlkcit    besitzt, kristallisiert  aus 95 %     igem        Äthanol    in rechtwinklig abge  schnittenen, bei<B>9233'</B>     (korr.)    unter Zer  setzung schmelzenden Prismen.  



  Würde man die Hydrierung ohne  Anwendung eines Wasserstoffüberdruckes         durchführen,    so würde man alles     Ergotamin     unverändert zurückerhalten.

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH: Verfahren zur Darstellung von Dihydro- ergotamin, dadurch gekennzeichnet, dass man Ergotamin in einem Lösungsmittel mit Was serstoff unter Druck behandelt unter Ver wendung eines Katalysators. der ohne An wendung von Wasserstoffüberdruck unter sonst bleichen Bedingun!-,en unwirksam ist. Die neue Verbindung, C.",H"_0_,h" kristal lisiert aus 90 ö igem Aceton, ,genau gleich wie Ergotamin, in rechtwinklig begrenzten, prä,ehtig-en Platten,

   die 2 Aceton und 2 H_0 als Kristallösungsmittel enthalten und die bei 237 (korr.) unter Zersetzung schmel zen. [a] '; _ -G3 (e = 0,6 in P'yridin). Dihydro-ergotamiii gibt mit eisenchlorid- haltigem Eisessig und konzentrierter Schwe felsäure eine priicbtigblaue Farbreaktion wie Ergotamiii. (Keller'sehe Reaktion).

   Auch die Farbreaktion nach Van LTrk mit alkoholi scher p-DimE>tlivlaminobenzaldehydlösung in konzentrierter Schwefels < iurf@ ist unverändert positiv. Dic, neue Verbindung soll therapeu tische Verwendung finden. UNTERANSPRUCH: Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, class man die Hydrierung bei erhöhter Temperatur vornimmt.