CH233727A

CH233727A - Verfahren zur Darstellung von

Info

Publication number: CH233727A
Authority: CH
Inventors: Ag Schering
Original assignee: Ag Schering
Priority date: 1938-12-09
Filing date: 1939-11-10
Publication date: 1944-08-15

Description


  
EMI0001.0001     
  
    Verfahren <SEP> zur <SEP> Darstellung <SEP> von <SEP> A <SEP> 4;5-Pregnenin-ol-(17)-on-(3).     
EMI0001.0002     
  
    Ge,genstaud <SEP> des <SEP> vorliegenden <SEP> Patentes <SEP> ist
<tb>  ein <SEP> Verfahren <SEP> zur <SEP> Herstellung <SEP> von <SEP> A4,5  das <SEP> dadurch <SEP> ge  kennzeichnet <SEP> ist, <SEP> dass <SEP> man <SEP> d <SEP> 5,6-Androsten  -di;

  on-(3,17) <SEP> in <SEP> ein. <SEP> 3-Ketoderivat <SEP> überführt,
<tb>  dazgegen <SEP> alkallische <SEP> Mittel! <SEP> beständig <SEP> isst,
<tb>  dann <SEP> an <SEP> die <SEP> 17-Ketogruppe <SEP> Acetylen <SEP> anlagert
<tb>  und
<tb>  die <SEP> 3-Ketoggruppedurch
<tb>  Säureeinwirkung <SEP> wieder <SEP> herstellt. <SEP> Im <SEP> Ver  lauf <SEP> der <SEP> Reaktion <SEP> tritt <SEP> eine <SEP> Verlagerung <SEP> dier
<tb>  Doppelbindung <SEP> von <SEP> der <SEP> 5,6- <SEP> in <SEP> die <SEP> 4,5-Stel  lung <SEP> ein, <SEP> -die <SEP> durch <SEP> Wärmebehandlung <SEP> oder
<tb>  Einwirkung <SEP> von <SEP> Säure <SEP> oder <SEP> Alkalien <SEP> bewirkt
<tb>  wird.

   <SEP> Das <SEP> so <SEP> erhältliche <SEP> Pregneninolon <SEP> ist
<tb>  bekannt <SEP> undl <SEP> soll <SEP> <I>als</I> <SEP> Arzneimittel <SEP> sowie <SEP> als
<tb>  Zwischenprodukt <SEP> zur <SEP> Hersitellung <SEP> von <SEP> Arznei  mitteln <SEP> Verwendung <SEP> finden.
<tb>  



  Die <SEP> Dmstellung <SEP> der <SEP> gegen <SEP> alkalische
<tb>  Mittel <SEP> beständigen <SEP> 3,-Keto.de@rivate <SEP> des <SEP> Andro  stendions <SEP> kann <SEP> durch <SEP> Asseta#lisierung <SEP> und/o@der
<tb>  Enolisierung <SEP> dies <SEP> Ausiga%osketons <SEP> in <SEP> der
<tb>  Weise <SEP> erfolgen, <SEP> dia.ss <SEP> man <SEP> dieses <SEP> .mit <SEP> Alkoho  len, <SEP> zweckmässig <SEP> unter <SEP> Wass@erausschluss, <SEP> ge-     
EMI0001.0003     
  
    gebenenfallG <SEP> in <SEP> Gegenwart <SEP> von <SEP> die <SEP> Acetalisie  rung <SEP> bezw. <SEP> Verätherung <SEP> fördernden <SEP> Stoffen
<tb>  erhitzt. <SEP> An <SEP> Stelle <SEP> der <SEP> Alkohole <SEP> kann <SEP> man
<tb>  auch. <SEP> die <SEP> entsprechenden <SEP> Alkylhalogenid'e
<tb>  zur <SEP> Anwendung <SEP> bringen.

   <SEP> Besonclcrs <SEP> bewährt
<tb>  hat <SEP> sich <SEP> die <SEP> Umsetzung <SEP> .mit <SEP> Ortho-ameüsen  is,äureester, <SEP> in <SEP> Gegenwart <SEP> von <SEP> die <SEP> Reaktion
<tb>  beschleunigenden <SEP> Katalysatoren, <SEP> z. <SEP> B. <SEP> Mine  raltsIure. <SEP> Man <SEP> kann <SEP> aber <SEP> auch <SEP> das <SEP> And@ro  stendion <SEP> mit <SEP> andern <SEP> Acetalen <SEP> wie <SEP> Aceton  ,diäthylacetail <SEP> und <SEP> diergleichen <SEP> umsetzen, <SEP> wo,  bei <SEP> vorzugsweise <SEP> in <SEP> Gegenwart <SEP> von <SEP> die <SEP> Um  acetalisierang <SEP> beschleunigenden <SEP> Katalysato  ren <SEP> gearbeitet <SEP> wird;.
<tb>  



  Die <SEP> Anlagerung <SEP> von <SEP> Acetylen <SEP> an <SEP> die
<tb>  17-Ket <SEP> baxuppe <SEP> erfolgt <SEP> zweckmässig <SEP> analbg
<tb>  wie <SEP> bei <SEP> den <SEP> Vemfahren <SEP> der <SEP> schweiz. <SEP> Patente
<tb>  Nr. <SEP> 194035, <SEP> 206618, <SEP> 201951 <SEP> angegeben
<tb>  wurde, <SEP> bezw. <SEP> nach <SEP> ;dem <SEP> Verfahren <SEP> des <SEP> Pa  tentes <SEP> Nr. <SEP> 216937. <SEP> Die <SEP> Kondensation <SEP> wird
<tb>  vorzugsweise <SEP> in <SEP> Gegenwart <SEP> von <SEP> Alkali  metallen, <SEP> wie <SEP> Kalium, <SEP> Natrium, <SEP> hithium
<tb>  usw. <SEP> oder <SEP> von <SEP> Alkalimetallverbindungen,              wie        Alkalia.miden,        Alkoholaten    und der  geführt.

   Mann     arbeitet        zweek-          gleichen    durch  mässig in einem indifferenten,     organischen          Lösungsmittel,    wie Benzol, Äther,     Dioxan     und     dergleichen.    Besonders     bewährt    hat sich  dabei der Zusatz vom     flüssigem        Ammoniak.     Mann geht     vorzugsweise    so vor, d     iass    man z. B.

         metallisches    Kalium in     flüssigem    Ammoniak  löst, in .diese     Lösung    Acetylen bis zur     Ent-          färbung    einleitet und dann eine Lösung des  zu kondensierenden     Steroid.ketons    in einem       organischen        Lösungsmittel    zufügt.  



  Die Abspaltung der     Enol-        bezw.        Acetal-          Gruppe    durch     Säureeinwirkung    wird zweck  mässig .durch     Behandlung    mit     Minerahäu.ren     vorzugsweise in     Gegenwart    vom organischen  Lösungsmitteln, z. B. Alkoholen,     bewerk-          stelligt.     



       Beispiel   <I>1:</I>  3     g        d5,6-And-rosten-dian-(3,17)         erden     in 10 cm' Benzol     gelöst    und, mit 1,8     g        Ortho-          ameisengäureäthylester,    1,5 ; absolutem Al  kohol und 11 Tropfen     etwa        8%iger        allz-oho-          liecher    Salzsäure versetzt.

   Nach     zweistünd'-          gem        Erhitzen    auf 75  wird abgekühlt, mit       alkoholisoher        Natronlauge    alkalisch     gemacht,     in Wasser     begossen    und mit Äther extrahiert.;  die     ätherische        Lösung    wird mit Wasser mehr  mals     gewaschen,        getrocknet        und,    verdampft..  Der Rückstand wird aus     pyridinh.altigem     Alkohol     umkristallisiert.     



  Eine     Lösung    vom 1     g    des     Androstendion-          3-eno.1äthyl@äthe;rs.    in einem Gemisch von  50 cm' Benzol und 50     ein'    Äther     wird    zu  einer Lösung von     Kaliumacetyli-d    in     flüssigem     Ammoniak (bereitet durch Auflösen von 21 b  Kalium in 50 cm'     flüssigem        Ammoniak    und  Einleiten von Acetylen     bis:

      zur     Entfärbung)     fliessen     gelassen..    Nach dem Stehen über  Nacht wird     Idas        @eaktioms:gemisch    nach Zu  satz von mehr Benzol .in Wasser     gegossen,     die     Benzol-Ätherschicht        mehrfach    mit Wasser  gewaschen und nach dem Trocknen im  Vakuum     verdämpft.     



  Der Rückstand wird ohne     weitere        Reini-          gung    in 50 cm' Alkohol :gelöst und die Mi  schung nach Zugabe von 20     cm'    2.n     wässrib,-er     Salzsäure etwa 20 Minuten auf dem-Wasser-         bad    erhitzt.

   Das nach dem Einenten und  Abkühlen     auskristallisierte        .94,5-Pre.gnenin-          cl-(17)-on-(3)        (Äthinyl-testosteron)    wird     a-b-          gesa.uät    und einmal     aus    Chloroform- Alkohol       unikristallisiert.    Man erhält 800     rng    dieses  reinen     Produktes    vom     Schmp.    264-266 .

    <I>Beispiel 2:</I>  Zu 50     cm'    mit trockenem     Aoetylengas    ge  sättigtem,     trockenem    Äther werden unter  Rühren die     Lösungen    von 1 Kalium in  15     ein'    trockenem, tertiärem     Amyla.lkohol    und  1     t        45,6-Androsten-,dion-3-enoll-ä.thyläther,     hergestellt wie im     Beispiel    1,

   in einem Ge  misch von 50 cm' Äther und 50 cm' Benzol  während     iiStunde    zuggetropft und durch die       Reaktiorrsl-ös@rrng        während        weiterer    6 Stunden       Acetylengas        unter    Rühren     hindurchgeleitet.     



  Die     Benzol-Äthierschi.cht    wird nun mehr  fach mit     "Tarser    gewaschen und nach dem  Klären im Vakuum zur Trockne verdampft.  



  Der     Rückstand        wird        ohne        weiteres    in  50 cm' Alkohol     gelöst        und.    die     Mischung     nach Zug     be    von 20 cm' 10     l        iger        wässriger          Salzsä.u.re        et-,%va.    15     Minuten    auf dem Wasser  bad     erwärmt.    Das nach dem Einengen im       Vakuum,    und Abkühlen     au,

  --kristallisierte          Pregneni.nolon    wird     abgesaugt    und einmal  aus     Chloroform-Alkohol    umkristallisiert. Man  erhält 800 mg     reines        44,5-Preb        enin-ol-(17)-          en-(3)    vom     Schmp.        265-267 .

Claims

PATENTANSPRUCFI: Verfahren zur Darstellung von d4,5-Preg- nenial-ol"(17)-an-(3), dadurch gekennzeichnet, ,dass man d 5,6-Andrmten-dion-(3,17) in ein g <B>-</B> eg e n alkalische Mittel beständiges 3-Ket#o- el derivat überführt,

dann an die 17-Ketobruppe Acetylen anlagert und schliesslich die 3-Keto- gruppe durch Säureeinwirkung wieder her stellt. UNTERANSPRüCHE: 1. Verfahren nach Patentanspruch, da- .durch. gekennzeichnet, da.ss die Überführung des Diketons in @d#as 3-Ketoderivat mit Hilfe aoe:talisierender Mittel erfolgt. 2.

Verfahren nach Pa.tentansprueh und Unteranspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Überführung des Diketons in das EMI0003.0001 3-getoderivat <SEP> mit <SEP> Hilfe <SEP> von <SEP> Ortho-ameisen säureestern <SEP> erfolgt. <tb> 3. <SEP> Verfahren <SEP> nach <SEP> Patentanspruch <SEP> und <tb> Unteransprüchen <SEP> 1 <SEP> und; <SEP> 2, <SEP> dadurch <SEP> gekenn zeichnet, <SEP> dass <SEP> ,die <SEP> Anlagerung <SEP> dee <SEP> Acetylens <tb> in <SEP> Gegenwart <SEP> von <SEP> Alkalimetall <SEP> in <SEP> flüssigem <tb> Ammoniak <SEP> erfolgt. <tb> 4. <SEP> Verfahren <SEP> nach <SEP> Patentanspruch <SEP> und <tb> Unteransprüchen <SEP> 1 <SEP> und <SEP> 2, <SEP> @dad"urch <SEP> gekenn;

oeichnet, <SEP> dass <SEP> die <SEP> Anlagerung <SEP> des <SEP> Acetylens <tb> in <SEP> Gegenwart <SEP> einer <SEP> Alkaliverbindung <SEP> in <tb> flüssigem <tb> erfolgt. EMI0003.0002 5. <SEP> Verfahren <SEP> nach <SEP> Patentanspruch, <SEP> du durch <SEP> gekennzeichnet, <SEP> dass <SEP> die <SEP> WiederherGtel lung <SEP> der <SEP> 3-Ketobgruppe <SEP> durch <SEP> Behandlung,der <tb> 17-Alkinylverbindung <SEP> mit <SEP> Mineralsäuren <SEP> er f <SEP> olgt. <tb> 6. <SEP> Vorfahren <SEP> nach <SEP> Patentanspruch <SEP> und <tb> Unteransprüchen <SEP> 1-3, <SEP> dadurch <SEP> gekenn7eioh. net, <SEP> -dassss <SEP> die <SEP> Acetylenanlagerung <SEP> in <SEP> organi schen <SEP> LQSungsmittdln <SEP> vorgenommen <SEP> wird.