CH230263A - Verfahren zur Darstellung von 6-Amino-dihydrocinchonidin. - Google Patents

Description

      Verfabren    zur Darstellung von     6-Amino-dihydrocinehonidin.       Die Besetzung der     6-Stellung    des     Chino-          linkernes    im     Chininmolekül    gibt dem     Gesamt-          molel@ül    eine entscheidende Wirkung. Der Er  satz der     Methogygruppe    durch eine     Hydro-          xylgruppe,    zum Beispiel im     Dihydrocupr    ein,  macht das Molekül wirkungslos.

   Ein in       6-Stellung    nicht substituiertes Molekül, wie  das     Cinchonin    und     Cinchonidin,    verringert  die     antimalarische    Wirkung auf einen Bruch  teil gegenüber der Wirkung des Chinins. Es  ist deshalb sehr interessant, eine     Aminover-          bindungeines    Chinaalkaloids kennenzulernen,  die in     6-Stellung    des     Chinolinkernes    durch  eine     Aminogruppe    substituiert ist.  



  Obwohl man seit Jahrzehnten damit be  schäftigt ist,     Aminoderivate    des Chinins und  des     Cinchonins        bezw.        Cinchonidins    herzustel  len, war es bisher noch nicht gelungen, die       Aminogruppe    in     6-Stellung    einzuführen.  Durch direkte     Nitrierung    werden 5- und     8-          Nitroverbindungen    erhalten, die in die ent  sprechenden     Aminoverbindungen    übergeführt  werden können. Um zu den     6-Aminokörpern       zu gelangen, müssen daher andere Wege ein  geschlagen werden.  



  Es zeigte sich nun, dass der Austausch  der     6-Hydroxylgruppe    am     Hydrocuprein          bezw.        Hydrocupreidin    gegen die     Amino-          gruppe    durch die Verwendung von     Ammo-          niumsulfit    möglich ist, eine Methode, die  von der Herstellung des     ,B-Naphthylamins    aus       ss-Naphthol    und von     6-Aminochinolin    aus       6-Oxychinolin    an sich bekannt ist.

   Ob das       Chininmolekül    einen derartigen Eingriff  ohne Schädigung, zum Beispiel Aufspaltung  in die Toxine, überstehen würde, war ohne  weiteres nicht zu erwarten. Besonders über  raschend ist aber vor allem, dass die     6-Amino-          verbindungen    überhaupt abgetrennt werden  können, obwohl die Umsetzung     bei    Tempe  raturen von über 100  erfolgt; denn es ist  nämlich bekannt, dass     Aminoverbindungen     des Chinins, zum Beispiel das     5-Aminohydro-          chinin,    ein Erhitzen auf 100 , wie dies ins  besondere beim Sterilisieren von Lösungen  üblich ist, nicht aushalten.

   Die     Aminogruppe         wird dabei unter Austausch gegen eine     HY-          droxylgruppe    abgespalten.  



  Das vorliegende Patent betrifft nun die  Herstellung von     6-Amino-dihydrocinchonidin     aus     Hy        drocuprein    durch Behandeln der     Oxy-          verbindung    mit     Ammoniumsulfit    in Gegen  wart von     wässrigem    Ammoniak bei erhöhter  Temperatur.  



  Für die Durchführung des Verfahrens       kann    man das     Hydrocuprein    mit     Arnmonium-          sulfit    in Gegenwart von     wässrigem    Ammo  niak auf     etwa.    12(l bis 160  erhitzen. Die  Ausbeute ist aber eine wesentlich bessere,  wenn man in     Gegenwart    eines wasserlöslichen  organischen Lösungsmittels, zum Beispiel  eines niedermolekularen Alkohols,     arbeitet     und die     Temperatur        niedriger,        vornehmliissh     zwischen etwa 110 und 120 , wählt.

   Es emp  fiehlt sich weiter, die Umsetzung nicht bis  zu Ende durchzuführen, weil sonst das Ver  hältnis zwischen der gewünschten Verbin  dung und den bei der Reaktion entstehenden  Nebenprodukten sich zugunsten dieser ver  schiebt. Bei Einhaltung dieser Massregeln ge  lingt es, bis zu 80 % der     Oxyverbindung    in  die     Aminoverbindung    überzuführen.  



  Das Verfahrensprodukt     stellt    eine farb  lose oder schwach gelb gefärbte kristalline  Verbindung dar, welche, ebenso wie die Aus  gangsstoffe, 2     Aquiva.lente        Säure        bindet     und trotz der 3 vorhandenen     N-Atome    nur  mit 1 und 2     Äquivalenten        Säure        besstän-          di,g.,e    Salze     bilidet.        Die    Salze     mit    1 Äqui  valent Säure     sind        meist        echwa@ch,

      die mit  2     Äquivalenten        Säure    stark gelb gefärbt;  beide Salzreihen sind wasserlöslich. Die Ver  bindung gibt mit Formaldehyd eine     ll:ethylol-          verbindung.    Sie besitzt antiparasitäre Wir  kung und soll als Heilmittel und als Zwi  schenprodukt für die Herstellung von sol  chen verwendet werden.

           Beispiel:     300 g     Hydrocupreinbase    werden in einer  Lösung von 900 cm' 40 %     iger    wässriger       Ammoniumsulfitlösung,    600 cm'     '-)5%igem     Ammoniak und 700 cm' 96 %     igem    Äthanol in  einem eisernen Druckkessel 24 Stunden unter    Rühren auf 110 bis 115  erhitzt.

   Nach dem  Erkalten wird das     Ammonsulfit    mit Alkohol       a        a        usgefällt        und        von        der        Lösung        abgetrennt.     



  Diese wird im Vakuum eingedampft. Der       Abdampfrüekstand    wird in 880 cm' etwa  20%iger Salzsäure unter Erwärmen gelöst  und im Vakuum zur Entfernung der schwef  ligen Säure eingeengt. Es     hinterbleibt    ein  harzartiges Stoffgemisch, welches mit heisser       Natriumehloridlösung        mehrmals    ausgezogen  wird. Die Auszüge werden eingeengt, vom  auskristallisierenden     Natriumchlorid    abge  trennt und in 800 cm'     doppelnormale    Na  tronlauge eingegossen.

   Dabei scheidet sich  (las gebildete     6-Amino-dihydrocinchonidin     zusammen mit geringen Mengen eines Neben  produktes aus, während die unveränderte  Ausgangsbase und die bei der Umsetzung  gebildeten     phenolischen    Verunreinigungen in  der Mutterlauge verbleiben. Der bei dem  Ausziehen des harzartigen Stoffgemisches mit       Natriumchloridlösung    verbliebene Rest wird  in Wasser gelöst; diese Lösung wird eben  falls in     doppeltnormale    Natronlauge einge  tragen. Es fällt eine weitere Menge der Ver  bindung aus, welche von der Mutterlauge ab  getrennt wird. Aus den vereinigten alka  lischen Mutterlaugen kann durch Ausziehen  mit Äther noch eine     weitere    geringe Menge  erhalten werden.

   Die mit Natronlauge aus  gefällten Fraktionen werden in so viel heisser  verdünnter Schwefelsäure gelöst, dass eine  gegen Kongopapier neutrale Lösung entsteht.  Beim Erkalten kristallisiert ein Sulfat des       6-Amino-dihydrocinchonidins    von der For  inel     Cl"H"Na0    .     SO,HZ    . 5     HZO    aus. Die aus  ihm mit Alkali freigesetzte Base kristallisiert.  mit einem     Mol        Kristallwasser    und schmilzt  bei 137  unter Sintern.  



       Statt    die neue Verbindung aus dem nach  der Entfernung der schwefligen Säure hin  terbleibenden Reaktionsgemisch mit     Natrium-          ehloridlösung    auszuziehen, kann man auch  für ihre Absonderung von der ausserordent  lichen Wasserlöslichkeit des in dem Reak  tionsgemisch vorhandenen     Dihydrochlorids     Gebrauch machen. Man geht in diesem Fall  so vor, dass man die salzsaure     Lösung    stufen-      weise eindampft. Dabei kristallisieren zu  nächst die salzsauren Salze der Ausgangsbase  und der bei der Umsetzung gebildeten  Nebenprodukte aus.

   Nach     Abtrennung        dieser     Salze wird weiter eingeengt, wobei ein in der  Hauptsache aus Chlorammonium bestehendes  Salzgemisch     auskristallisiert.    Nach     erneutem     Abtrennen wird mit Lauge gefällt und der  das     6-Amino-dihydrocinchonidin    enthaltende  Niederschlag, wie oben beschrieben, in Schwe  felsäure gelöst und weiterbehandelt.

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH: Verfahren zur Darstellung von 6-Amino- dihydrocinchonidin, dadurch gekennzeichnet, dass man Hydrocuprein mit Ammoniumsulfit in Gegenwart von wässrigem Ammoniak bei erhöhter Temperatur umsetzt. Die neue Verbindung kristallisiert nahezu farblos mit einem Mol Kristallwasser und schmilzt bei 1ä7 unter Sintern. UNTERANSPRUCH: Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man die Umsetzung in Anwesenheit von wasserlöslichen organi schen Lösungsmitteln vornimmt.