CH249970A

CH249970A - Verfahren zur Darstellung von Pyridyl-3-carbinol.

Info

Publication number: CH249970A
Authority: CH
Inventors: F Hoffmann- Aktiengesellschaft
Original assignee: Hoffmann La Roche
Priority date: 1946-06-04
Filing date: 1946-06-04
Publication date: 1947-07-31

Description

Verfahren zur Darstellung von Pyridyl-3-earbinol. Pyridyl-3-carbinol gehört zu den schwer zugänglichen Pyridinderivaten. Dehnel (Be richte der Deutschen Chemischen Gesellschaft 33 [1900], S. 3498) erhielt erstmals ein un reines Pikrat des Pyridyl-3-carbinols beim Kochen des 3-Brom-picolin-pikrates mit Wasser. Panizzon (Helvetica Chimica Acta 24 [1941], S.

24E-28E) führte Nicotin- säure über da-s Hydrazid und dessen Benzol sulfonylderivat in den Pyridyl-3-aldehyd über und reduzierte letzteren zum Pyridyl-3- carbinol. Der Pyridyl-3-aldehyd kann durch Aufspaltung des Nicotinylbenzolsulfo-hy- dra.zids nach Me Fadyen und Stevens (Jour nal of

the Chemical Society London [1936], S.584-587; Chemisches Zentralblatt II [1936], S. 779) erhalten werden. Eine wei tere Darstellungsweise beschreiben Prelog und Mitarbeiter (Helvetica Chimica Acta 29 [1946], S.684-692). Nicotinsäure wird in den Nicotinthiolsäure - methyle,ster überge führt und mittels Raney-Nickel reduktiv zum Pyridyl-3-carbinol entschwefelt.

Es wurde nun gefunden, dass die Darstel lung des Pyridyl-3-earbinols aus einem Salz des leicht. zugänglichen 3 - Aminomethyl- pyridins (Helvetica Chimica Acta 20 [1937]. S. 690-691; Journal of the American Che- inical Society 63 [1941], S. 490-492) ge lingt, wenn man diese Verbindung bei saurer Reaktion mit einem Nitrit behandelt.

Setzt man ein Salz des 3-Aminomethyl- pyridins in üblicher Weise in mineralsaurer Lösung mit einem Alkalinitrit um, bleibt. die Ausbeute an Pyridyl-3-carbinol niedrig; durch geeignete Ausgestaltung der Reaktion ist es jedoch möglich, die Ausbeute wesentlich zu erhöhen.

So ist es, zweckmässig, die Umsetzung bei tiefer Temperatur durchzuführen. Bei Ver wendung eines Alkalinitrits in wässerigem Milieu ist es ferner vorteilhaft, in Anwesen heit einer aliphatischen Carbonsäure zu ar beiten;

so erhält man beispielsweise durch Behandlung des Formiats, Ogalats oder Acetats des 3 - Aminomethyl - pyridins mit einem Alkalinitrit in Gegenwart einer ali- phatischen Carbonsäure Ausbeuten von 63 bis 82 % der Theorie. Mit gutem Erfolg kann man auch 3-Aminomethyl-pyridin- halogenhydrat mit Silbernitrit zur Um satzung bringen.

Das Pyridyl-3-carbinol soll als Arznei mittel verwendet werden.

Beispiel 1: 207 Gewichtsteile Natriumnitrit werden in 360 Gewichtsteilen Wasser gelöst und unter Rühren und Kühlen unterhalb-5' C zu einer Lösung von 324 Gewichtsteilen 3-Aminomethyl-pyridin, 360 Gewichtsteilen Essigsäure und 1200 Gewichtsteilen Wasser langsam zugegeben. Man rührt während 1 Stunde bei 0 C, lässt die farblose Flüssig- keit mehrere Stunden bei Raumtemperatur stehen und erwärmt abschliessend unter Durch leiten von Kohlensäure während 1 Stunde auf 70 C.

Nach dem Abkühlen wird mit festem Kaliumkarbonat gesättigt, mit Chlo roform mehrmals ausgezogen, die vereinigten Extrakte mit Kaliumkarbonat getrocknet und nach Verdampfen des Lösungsmittels im Vakuum sorgfältig fraktioniert. Das Pyridyl-3-carbinol geht unter 16 mm Druck bei 145 C als farbloses 01 über.

Aus dem geringen - Vorlauf, der zur Hauptsache 3-Acetoxymethyl-pyridin (Kp.12 mm/119 C) enthält, werden durch Behandeln mit alko- holisecher Kalilauge in üblicher Weise weitere Mengen von Pyridyl-3-carbinol gewonnen. Die Ausbeute an Pyridyl-3-carbinol beträgt 82% der Theorie.

Beispiel 2: Eine Lösung von 34,5 Gewichtsteilen Natriumnitrit und 60 Gewichtsteilen Wasser wird mit einem Gemisch aus 54 Gewichts teilen 3-Aminomethyl-pyridin, 46 Gewichts teilen Ameisensäure und 200 Gewichtsteilen Wasser nach der im Beispiel 1 beschriebenen Methode umgesetzt und aufgearbeitet. Die Ausbeute an Pyridyl-3-carbinol beträgt 65 % der Theorie.

Beispiel 3: 54 Gewichtsteile 3-Aminomethyl-pyridin und 45- Gewichtsteile Oxalsäure werden in 200 Gewichtsteilen Wasser gelöst und dazu unter Rühren und Kühlen bei -8 C eine Lösung von 34,5 Gewichtsteilen Natrium nitrit und 60 Gewichtsteilen Wasser zuge setzt.

Die Isolierung des Pyridyl-3-carbinols wird, wie im Beispiel 1 beschrieben, aus- geführt. Die Ausbeute an Pyridyl-3-carbinol beträgt63% der Theorie.. Beispiel 124 Gewichtsteile 3-Aminomethyl-pyr- idin werden in 1120 Volumteilen 1 n-Salz- säure gelöst und unter intensivem Rühren bei 60 C zu einer

Suspension von frisch gefäll tem Silbernitrit (aus 226 Gewichtsteilen Sil bernitrat und 136 Gewichtsteilen Natrium- nitrit) in 3000 Volumteilen Wasser zuge- tropft. Nach 20-25 Minuten lässt man eine Mischung von 120 Volumteilen konzentrier ter Salzsäure und 1000 Volumteilen Wasser zulaufen,

wobei die Temperatur 65 C nicht überschreiten soll, hält eine weitere 1/2 Stunde bei 60 C und lässt darauf auf 50 C ab kühlen. Vom ausgeschiedenen Silberchlorid wird abgetrennt und der Niederschlag mit Wasser von 50 C ausgewaschen.

Man ent färbt die vereinigten Lösungen mit 7 Ge wichtsteilen Tierkohle, .setzt 5 Volumteile einer gesättigten Natriumhydrogensulfit- lösung zu und dampft im Vakuum der \Vasserstrahlpumpe bei maximal 45 C zur Trockne ein. Der Rückstand wird unter Kühlung mit einer gesättigten Lösung von Kaliumkarbonat versetzt und die alkalische Lösung mit Chloroform ausgezogen. Nach dem Trocknen des Chloroformauszuges mit Kaliumkarbonat wird das Lösungsmittel

im Teilvakuum verjagt und das zurückbleibende ()1 im Stickstoffstrom im Vakuum destilliert. Die Ausbeute an Pyridyl-3-carbinol beträgt 67% der Theorie.

Beispiel 5: Zu 113 Gewichtsteilen Silbernitrat und 400 Volumteilen Wasser wird unter Rühren eine Lösung aus 68 Gewichtsteilen Natrium- nitrit in 250 Volumteilen Wasser zugetropft. Das ausgeschiedene Silbernitrit wird abfil- triert,

mit eisgekühltem Wasser gründlich gewaschen und darauf in 1500 Volumteile Wasser von 65 C eingetragen. Unter inten sivem Rühren lässt man dazu eine Lösung von 108,5 Gewichtsteilen 3-Aminomethyl- pyridin-monobromhydrat (oder 62 Gewichts teile 3-Aminomethyl-pyridin und der äqui valenten Menge Bromwasserstoffsäure) in 600 Volumteilen Wasser innerhalb von 15 Minuten zulaufen.

Nach 20 Minuten werden sorgfältig 600 Volumteil:e 1 n-Bromwasser- stoffsäure zugegeben, die entstehende Suspen sion während weiteren 30 Minuten auf 60 C gehalten und darnach das Pyridyl-3-carbinol nach der im Beispiel 4 beschriebenen Arbeits weise aufgearbeitet. Die Ausbeute an Pyr- idyl-3-carbinol beträgt 70 % der Theorie.

Beispiel 6: 34,5 Gewichtsteile Natriumnitrit und 60 Volumteile Wasser werden unterhalb 0 C zu einer Lösung von 54 Gewichtsteilen 3-Amino- methyl-pyridin und 252 Volumteilen 4n-Salz- säure zuggetropft. gan rührt während 2 Stun den bei 0 , lässt die Flüssigkeit 3-4 Stunden bei Raumtemperatur stehen,

erwärmt darauf unter Durchleiten von Kohlensäure während 1 Stunde auf 40-45 C, kühlt ab und sättigt mit Kaliumkarbonat. Das Pyridyl-3-earbinol wird weiter, wie unter Beispiel 1 beschrie ben, isoliert. Die Ausbeute an Pyridyl-3- carbinol beträgt 38 % der Theorie.

Beispiel Zu einer Lösung von 54 Gewichtsteilen 3-Aminomethyl-pyridin und 250 Volumteilen 4n-Salpetersäure werden 34,5 Gewichtsteile Natriumnitrit und 60 Volumteile Wasser bei -10 C zugegeben. Man arbeitet das Pyr- idyl-3-earbinol wie im Beispiel 6 beschrie ben auf. Die Ausbeute an Pyridy 1-3-ca.rbinol beträgt 32% der Theorie.

Claims

PATENTANSPRUCH: Verfahren zur Darstellung von Pyridyl- 3-carbinol, dadurch gekennzeichnet, dass ein Salz des 3-Aminomethyl-pyridins bei saurer Reaktion mit einem Nitrit umgesetzt wird. UNTERANSPRüCHE: 1. Verfahren nach Patentanspruch, da durch gekennzeichnet, dass bei tiefer Tempe ratur gearbeitet wird. 2.

Verfahren nach Patentanspruch und Unteranspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Umsetzung in Gegenwart einer ali- phatischen Carbonsäure vorgenommen wird. 3. Verfahren nach Patentanspruch, da durch gekennzeichnet, dass 3-Aminomethyl- pyridin-hydrohalogenid mit Silbernitrit um gesetzt wird.