Verfahren zur Gewinnung einer Steroid-17-earbonsäure. Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren, das ermöglicht, auf vorteilhafte Weise Steroid-17-carbonsäuren zu gewinnen. Es besteht darin, dass man Ao,23-21-Oxy-ehola- diene durch oxydativen Abbau der Seiten kette in die Ätio-Säure überführt.
Die als Ausgangsstoffe verwendeten Ao.23- 21-Oxy-choladiene werden zum Beispiel durch Behandlung von A20,23-21-Halogen-choladienen mit Mitteln erhalten, die ein aliphatisch ge bundenes Halogenatom durch eine freie Hy- droxylgruppe ersetzen. Ao.23-21-Halogen-cho- ladiene selbst sind in einfacher Weise gemäss dem schweiz. Patent 1\r.259437 und seinen Zusatzpatenten herstellbar und können von beliebiger Konfiguration sein.
Sie enthalten in der Seitenkette konjugierte Kohlenstoff-Koh- lenstoff-Doppelbindungen und können im übrigen gesättigt oder, z. B. in den Stellungen 4, 5, 7, 9, 11, 14 und/oder 16, ungesättigt sein. Ausser dem Halogenatom in 21-Stellung kön nen sie beliebige weitere Substituenten auf weisen, insbesondere Hydroxyl-, Acyloxy-, Al- koxy-, Aryloxy- und,!oder Ketogruppen, z. B.
in 3-, 7-, 11- und/oder 12-Stellung, Halogen atome, z. B. in 4-, 5- oder 6-Stellung, sowie Aryl- oder Alkylgruppen, beispielsweise in 24-Stellung.
Die genannte Gewinnung der d2o,23-21- Oxy-choladiene kann auf verschiedene Weise erfolgen: Man führt beispielsweise die AQ.23-21-Ha- logen-choladiene mit hy drolysierenden Mit teln, z. B. mit wässerigen Lösungsmitteln, nämlich Gemischen von Wasser mit indif ferenten organischen Lösungsmitteln, wie ver dünntes Aceton oder verdünntes Dioxan, di rekt in 21-0xyverbindungen über.
Statt des sen lassen sich die 21-Halogenverbindungen auch zuerst mit umesternden Mitteln, z. B. mit carbonsauren oder sulfonsauren Salzen, wie essig-, propion- oder benzoesauren Salzen bzw.
inethansulfonsauren oder toluohulfonsauren Salzen, in andere Ester oder mit veräthernden Mitteln, z.B. mit Alkoholen oder Phenolen, wie Methanol, Äthanol, Benzylalkohol, Tetra acylglucose oder Heptaacyllactose bzw. mit ent sprechenden Alkoholaten oder Phenolaten,in verätherte 21-Oxyverbindungen überführen.
Die 21-Ester bzw. -Äther können anschliessend mit hydrolysierenden Mitteln, wie alkalischen oder sauren Reagentien, in freie 21-Oxyver- bindungen umgewandelt werden.
Diese Umsetzungen gehen im allgemeinen infolge der grossen Reaktionsfähigkeit der 21- Substituenten bei Zimmertemperatur oder un ter Erwärmen glatt vor sich. Bei der Einwir kung von wässerigen Lösungsmitteln bzw. von Alkoholen oder Phenolen auf die 21-Ha- logenide können zur Entfernung des entste henden Halogenwasserstoffes säurebindende Mittel zugesetzt werden, z. B.
Lösungen oder Aufschwemmungen von Metallcarbonaten oder -hydroxyden, wie Erdalkali-, Alkali- oder Sil- bercarbonaten oder -hydroxyden. Die Be handlung mit den umesternden Mitteln kann in Suspension oder in Lösung erfolgen, unter Verwendung zLUn Beispiel der entsprechenden Carbonsäuren, gegebenenfalls zusammen mit Säureanhydriden oder von inerten organi schen,
wässerig-organischen Lösungs- bzw. Verdünnungsmitteln. Ähnlich kann man auch die Alkoholate bzw. Phenolate in Lösung, ins besondere des entsprechenden Alkohols, oder in Suspension, z. B. in einem inerten Lösungs mittel, reagieren lassen.
Es hat sich gezeigt, dass hierbei ausser den ,d20,23-21-Oxy-choladienen und ihren Estern wahrscheinlich isomere Verbindungen entste hen, die sich durch Behandlung mit isomeri- sierenden Mitteln, wie Erhitzen mit wässeri ger Essigsäure, in die A20,23_21-Oxy-choladiene und ihre Ester überführen lassen.
Die Bildung der isomeren Verbindungen kann auch durch geeignete Wahl der Verdünnungsmittel we sentlich zurückgedrängt werden, z. B. durch Umsetzung der 21-Halogen-choladiene mit Ka- liumacetat in Aceton.
Für den oxydativen Abbau der Dien-Sei- tenkette der 21-Oxyverbindungen kommt ins besondere die Oxydation mittels einer Verbin dung des 6wertigen Chroms, wie Chromsäure, sowie mit Permanganat, ferner die Ozonisie- rLmg und oxydative Spaltung der Ozonide, die Einwirkung von Peroxyden, wie Benzoper- säure,
Phthalmonopersäure oder Wasserstoff- superoxyd, vorteilhaft in Gegenwart von Os- miumtetroxyd, und die Spaltung der bei der Hydrolyse der Oxydringe oder durch direkte Anlagerung je zweier Hydroxylgruppen an die Doppelbindungen entstandenen Glykole zum Beispiel mittels Chromsäure oder Per manganat in Betracht.
Bei dieser Oxydation werden zweckmässig im Cyclopentano-polyhydrophenanthren-Kern enthaltende Doppelbindungen zum Beispiel mittels Halogen oder Halogenwasserstoff ge schützt, falls ein solcher Schutz nicht durch die besonderen Eigenschaften des ungesättig ten Systems, wie zum Beispiel bei einer Dop pelbindung mit a-ständiger Ketogruppe oder einer Doppelbindung in 11,12-Stellung, über flüssig ist.
Ferner lassen sich oxydable Sub- stituenten, beispielsweise Kern-Hydroxylgrup- pen, in an sich bekannter Weise, z. B. durch Veresterung oder Verätherung, schützen und nach der Oxydation, z. B. durch Einwirkung hydrolysierender Mittel, partiell oder insge samt gegebenenfalls wieder in Freiheit setzen.
Falls eine Umwandlung freier Ringcarbinol- zu Ketogruppen erwünscht ist, so kann die selbe in an sich bekannter Weise gleichzeitig mit dem oxydativen Abbau der Seitenkette oder in besonderer Reaktion durchgeführt werden, insbesondere durch Einwirkung oxy dierender bzw. dehydrierender Mittel. Als oxydierende Mittel können auch hier zum Bei spiel Chromsäure, Permanganate usw.
Ver wendung finden, als dehydrierende Mittel ins besondere Metallalkoholate oder -phenolate und Carbonylverbindungen (Austausch der Oxydationsstufen) oder zum Beispiel Metall pulver unter der Einwirkung von Hitze und Vakuum. Auch bei der Oxydation von Ring- earbinolgruppen werden vorhandene Kohlen stoff-Doppelbindungen gegebenenfalls in ge nannter Weise geschützt.
Vor oder nach der Oxydation können fer ner alle oder auch nur ein Teil der allenfalls vorhandenen veresterten oder verätherten Hy- droxylgruppen in Freiheit gesetzt oder unter Bildung einer Kohlenstoff-Doppelbindung ab gespalten werden.
Dies kann zum Beispiel für acylierte und verätherte Hydroxylgruppen durch Einwirkung hydrolysierender Mittel, wie alkalischer oder saurer Reagentien, oder thermisch, für Halogenwasserstoffsäureester durch Einwirkung alkalischer Mittel, carbon- saurer Salze oder tertiärer Amine und für Sulfonsäureester mittels tertiärer Amine bzw. thermisch geschehen.
Schliesslich ist es möglich, ebenfalls vor oder nach der Oxydation, freie Kern-Hy- droxylgruppen mit veresternden oder ver- äthernden Mitteln umzusetzen.
So können zum Beispiel in an sich bekannter Weise Acylderi- vate, wie Acetate, Propionate, Benzoate oder Anthrachinoncarbonsäureester, Sulfonsätire- ester, wie Methansttlfonate oder Tosylate, Kohlensäureester, wie Alkylcarbonate, oder Äther, wie Methyl-, Äthyl- oder Trityläther,
Glukoside und dergleichen gewonnen werden. Die Verfahrensprodukte lassen sich wie üblich abtrennen und reinigen, beispielsweise durch Umkristallisation, Überführung in ihre Ester und Chromatographie, Sublimation, partielle Verseifung, Überführung in ihre Salze und Ausnutzung deren unterschiedlicher Löslichkeit oder, sofern sie Ketogruppen ent halten, durch Umsetzung mit Ketonreagentien.
Der neue Seitenkettenabbau gestattet, in übersichtlicher und mit mit. guter Ausbeute verlaufender Reaktion direkt mindestens 4 Kohlenstoffatome der Seitenkette zu elimi nieren. Er stellt einen besonders zweckmässi gen Übergang von den Gallensäuren zu den Ätiosäuren dar.
Gegenstand des vorliegenden Patentes ist ein Verfahren zur Gewinnung einer Steroid- 17-carbonsäure, das dadurch gekennzeichnet ist, dass man eine Verbindung der Formel
EMI0003.0013
durch oxy dativen Abbau der Seitenkette in die 3-Keto-12-acetoxy-ätio-cholansäure über führt.
Diese Verbindung ist bekannt und kann als Zwischenprodukt zur Herstellung von Heilmitteln verwendet werden. Beispiel: 10 Gewichtsteile des gemäss dem Schweiz.
Patent Nr.263485 erhältlichen d20.23-3-Keto- 12 - acetoxy-21-brom-24,24-diphenyl-choladiens werden mit 180 Volumteilen Aceton und 20 Volumteilen Wasser unter Zusatz von 3 Ge wichtsteilen Calcium-carbonat 2 Stunden am Rückflusskühler auf dem Wasserbad erhitzt. Die Suspension engt man im Vakuum ein, äthert sie aus, wäscht die ätherische Lösung mit verdünnter Salzsäure und Wasser, trock net sie und dampft sie ein.
Das erhaltene d2O,23-3-Keto-12-aeetoxy-21- oxy-24,24-diphenyl-choladien wird bei<B>00</B> C in 50 Volumteilen Äthylenchlorid und 100 Vo- lumteilen 90%iger Essigsäure gelöst, mit 4,2 Gewichtsteilen Chromtrioxyd versetzt und 20 Stunden bei 00 C stehengelassen. Den Chrom säure-Überschuss zersetzt man dann vorsich tig mit etwas Natriumbisulfitlösung und engt die Reaktionslösung unter mehrmaligem Zusatz von Wasser im Vakuum ein.
Die wäs serige Suspension wird mit einem Äther- Chloroform-Gemisch (4:1) ausgezogen, die Äther-Chloroform-Lösung mit Wasser gewa schen und mit verdünnter Sodalösung extra hiert. Die Sodalösungen werden mit Schwefel säure angesäuert und mit Äther ausgezogen, die ätherischen Lösungen mit Wasser gewa schen, getrocknet und eingedampft. Die so erhaltene 3-Keto-12-acetoxy-ätio-cholansäure wird zur weiteren Reinigung zweckmässig mit Diazomethan in ihren hlethylester überge führt und dieser aus Äther-Petroläther umkri stallisiert.
Der 3-Keto-12-acetoxy-ätio-cholan- säuremethylester schmilzt bei 95 bis 960 C.