Verfahren zur Darstellung des d4#5-3,11-Diketo-17(@),20,21-trioxy-pregnenso Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Darstellung des bekannten 14.5-3,11-Diketo- 17 (ss),20,21-trioxy-pregnens. Diese Verbindung ist ein Bestandteil der Nebennierenrinde und soll als Zwischenprodukt zur Synthese des ebenfalls in der Nebennierenrinde vorkom menden, unter der Bezeichnung Kendall's Verbindung E bekannten Hormons A4,5- 3,11,
20-Triketo-17(ss)-21-dioxy-pregnen ver wendet werden.
Das erfindungsgemässe Verfahren ist da durch gekennzeichnet, dass man auf ein 3,11. Diketo -17 (ss) - oh-y- 20,21- diacylo_Yy - pregnan, vorteilhaft in einem inerten Lösungsmittel, eine wenigstens annähernd äquivalente Menge eines Halogens, z. B.
Brom, einwirken lässt, das dabei erhaltene 3,11-Diketo-4-halagen- 17(ss)-oxy-20,21-diacyloxy-pregnan mit einem Mittel zur Abspaltung von Halogenwasser stoff, zweckmässig mit einem tertiären Amin, behandelt, wobei sich ein 44.5-3,11-Diketo- 17(ss)-oxy-20,21-diacyloxy-pregnen bildet, und diese letztere Verbindung zum ,14.s-3,1.1-Di- keto-17(ss)-20,21-trioxy-pregnen verseift.
In der nachfolgenden Beschreibung wer den die stereoehemisehen Verhältnisse der Substituenten wie folgt zum Ausdruck ge bracht: Mit ss wird diejenige Konfiguration eines am Kohlenstoffatoni 17 befindlichen Substi- tuenten bezeichnet, dessen stereochemische Konfiguration mit derjenigen im natürlichen Nebennierenhormon identisch ist. In den Strukturformeln ist diese Konfiguration da durch zum Ausdruck gebracht., dass der 17 (ss) - Substituent (z.
B.<B>011)</B> auf die rechte Seite, der andere Substituent oberhalb des C 17 Kohlenstoffatoms gesetzt wird, also beispiels weise
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<I>Beispiel:</I> Einer Lösung von 126 mg 3,1.1.-Diketo- 17(ss)-oxy-20,21-diacetoxy-pregnan (XXIV) in 0,5 em3 Eisessig wird eine Lösung von 42,3 mg Brom in 0,5 em3 Eisessig zugefügt. Nach wenigen Minuten tritt Entfärbung ein.
Das Reaktionsgemisch wird mit Äther versetzt, die ätherische Lösung mit verdünnter Natrium- bicarbonatlösung und mit Wasser gewaschen, im Vakuum eingeengt und aus wenig Äther umkristallisiert. Das so in einer Ausbeute von etwa 901/o erhaltene 4-Brom-3,1.1-diketo-17 (ss) - oxy - 20,21. - diacetoxy - pregnan (XXV) zeigt einen Schmelzpunkt von 188-189 C.
Eine Lösung von 124 mg der 4-Brom-Ver- bindung in 15 em2 Py ridin wird während 10 Stunden am Rückflusskühler gekocht. Das erkaltete Reaktionsgemisch wird im Vakuum eingeengt, mit Wasser verdünnt und mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformschicht wird mit verdünnter Salzsäure, dann mit Wasser gewaschen und im Vakuum zur Trockne eingedampft.
Der Rückstand wird in einer geringen Menge Benzol gelöst und in eine Kolonne .eingebracht, welche 3 g neu trale, vorher bei 150 C aktivierte Tonerde enthält.
Das Bluieren der gewünschten Ver bindung aus dieser Kolonne erfolgt der Reihe nach mittels je 15 em3 absolutem Äther, meh reren Äther-Chloroform-Mischungen mit zu nehmendem Chloroformgehalt, reinem Chloro form, dann Chloroform-Aceton-Mischungen und schliesslich Methanol. Das 20,21-Diacetat ist. in den Fraktionen von Chloroform-Äther -1 :1 bis Chloroform-Aceton 1 :1 enthalten.
Das so erhaltene d4.5-3,11-Diketo-17(ss)-oxy- 20,21-diacetoxy-pregnen (XXVI) zeigt nach Umkristallisation aus. Methanol einen Schmelz punkt von 252-253o C und eine spezifische Drehung (aD) = + <B>1791,</B> gemessen an einer Lösung in Aceton. Ausbeute 40 /o.
Einer Lösung von 360 mg des d4.5-3,11- Diketo-17(ss)-oxy-20,21-diacetoxy-pregnens in 20 cm3 Methanol wird eine solche von 150 mg Kaliumkarbonat und 250 mg Kaliumbikarbo- nat in 5 cm3 Wasser zugefügt. Die Mischung wird über Nacht bei Zimmertemperatur stehengelassen, dann im Vakuum eingeengt und mit Chloroform extrahiert.
Die Chloro- formlösung wird mit Wasser gewaschen, im Vakuum eingeengt und der Rückstand aus Aceton umkristallisiert. Das so in etwa 95 % Ausbeute erhaltene d4,5-3,11-Diketo-17(ss)- 20,21-trioxypregnen (XXVII) zergt einen Schmelzpunkt von 208,5-209,5 und eine spe zifische Drehung (aD) = + 140 ,
gemessen an einer Lösung in Aceton.
An Stelle des 3,11-Diketo-17-oxy-20,21- diacetoxy-pregnans können auch andere Acyl- verbindungen, z. B. die von der Propion-, Butter-, Valerian-, Capron-, Caprin-, Benzoe-, Toluyl- oder Phenylessigsäure abgeleiteten, verwendet werden.
Die Acylgruppen enthal ten jedoch zweckmässig weniger als 7 Kohlen stoffatome.Wichtig ist, dass bei der Bromie- rung ein Überschuss an Brom vermieden wird, da ein solcher die Bildung des unerwünschten Dibromides begünstigt.
Soweit im Beispiel bezüglich der Tempe ratur nichts Besonderes angegeben ist., wer den die betreffenden Umsetzungen bei Zim mertemperatur durchgeführt. Die Temperatu ren sind jedoch nicht kritisch, und die Reak tionen können bei höheren oder niedrigeren Temperaturen ausgeführt werden. Extrem hohe Temperaturen sollten jedoch wegen der Gefahr der Zersetzung der zu gewinnenden Stoffe vermieden werden.
Der Ausgangsstoff, das 3,11 Diketo-17(ss)- oxy-20,21-diacyloxy-pregnan, kann z. B. wie folgt hergestellt werden: 3-Oxy-11-keto-bisnorcholansäüre (I) wird zur 3-Acyloxy-11-keto-bisnorcholansäure (II) acyliert und diese mittels eines Halogenie- rungsmittels in ein 3-Acyloxy-11-keto-bisnor- eholansäure-halogenid (III) übergeführt,
wel ches bei der Behandlung mit einem Alkali- oder Er dalkaliazid das Azid der 3 Acyloxy- 11-keto-bisnorcholansäiire (IV) liefert. Durch Zersetzung dieses Azides mit verdünnter wäss- riger Säure erhält man das 3-Acyloxy-11-keto- 20-ämino-pregnan (V).
Behandlung dieser Verbindung (V) mit salpetriger Säure ergibt in der Hauptsache ein Gemisch von dl7>20-3-Aeyloxy-.11-keto- pregnen (VI) und d2o,2i-3-Acyloxy-11-keto- pregnen (VII) neben einer kleineren Menge 3-Acyloxy-11-heto-20-oxy pregnan (VIII). Die Menge der gewünschten, in der Mischung vor handenen Verbindung (VI)
kann durch Be handlung des Gemisches mit einem aroma tischen Sulfonsäurehalogenid und Abspaltung des aromatischen Sulfonsäurerestes mittels einer Base vergrössert. werden. Auf das Ge misch der Verbindungen (VI) und (VII) oder (VI), (VII) und (VIII) lässt man dann Ozon einwirken.
Durch Zersetzung der ent standenen Ozonide wird 3-Acyloxy-11,17- diketo-äthiocholan (IX) und 3-Acylocy-11- keto-17-formyl-äthiocholan (X) erhalten. Die Verbindung (X) wird zur 3-Aeyloxy-ll-keto- äthiocholansäure (XI) oxydiert, welche durch Extraktion mittels Alkali von der Verbindung (IX) getrennt wird.
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Die <SEP> Verbindung <SEP> (IX) <SEP> wird <SEP> zum <SEP> 3-Oxy 11,17-diketo-äthiocholan <SEP> (XII) <SEP> verseift, <SEP> das,
<tb> mit <SEP> Azetylen <SEP> behandelt, <SEP> 3,17-Dioxy-1.1-keto pregnin-(20) <SEP> (XIII) <SEP> liefert. <SEP> Diese <SEP> Verbin dung <SEP> wird <SEP> katalytisch <SEP> zum <SEP> 420,21-3,17-Dioxy 11-keto-pregnen <SEP> (XIV) <SEP> hydriert, <SEP> letzteres
<tb> zum <SEP> 420.21-,3-Acyloxy-17-oxy-1.1-keto-pregnen
<tb> (XV) <SEP> acyliert <SEP> und <SEP> das <SEP> Acylderivat <SEP> durch
<tb> Halogenierung <SEP> in <SEP> das <SEP> 417,2 -3-Acyloxy-11-keto 21-halogen-pregnen <SEP> (XVI) <SEP> übergeführt.
<SEP> Bei
<tb> der <SEP> Behandlung <SEP> mit <SEP> einem <SEP> Alkali- <SEP> oder <SEP> Erd alkalisalz <SEP> einer <SEP> organischen <SEP> Säure <SEP> liefert <SEP> diese
<tb> Verbindung <SEP> 417#20-3,21-Diacyloxy-11-keto pregnen <SEP> (XVII), <SEP> welches <SEP> bei <SEP> der <SEP> Hydrolyse
<tb> d17.-10-3,21-Dioxy-1.1-keto-pregnen <SEP> (XVIII) <SEP> er gibt.
<SEP> Diese <SEP> letztere <SEP> Verbindung <SEP> wird <SEP> mittels
<tb> Bernsteinsäure <SEP> oder <SEP> ihres <SEP> Anhydrides <SEP> partiell
<tb> verestert <SEP> und <SEP> das <SEP> dabei <SEP> erhaltene <SEP> 27-Hemi succinat <SEP> (XIX) <SEP> oxydiert, <SEP> wobei <SEP> die <SEP> in <SEP> 3-Stel lung <SEP> befindliche, <SEP> nicht <SEP> veresterte <SEP> Hydroxyl nruppe <SEP> in <SEP> die <SEP> Ketogruppe <SEP> verwandelt <SEP> wird,
<tb> so <SEP> dass <SEP> das <SEP> Hemisuccinat <SEP> des <SEP> d17.2o-3,11-Diketo-
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21-oxy-pregnens <SEP> (XX) <SEP> bildet. <SEP> Dieses <SEP> wird
<tb> verseift <SEP> und <SEP> das <SEP> gebildete <SEP> A17.20-3,11-Diketo 21-oxy-pregnen <SEP> (XXI) <SEP> zum <SEP> 417,'0-3,11-Diketo 21-acetoxy-pregnen <SEP> (XXII) <SEP> acetyliert.
<SEP> Hy droxjierung <SEP> der <SEP> Doppelbindung <SEP> der <SEP> letzteren
<tb> Verbindung <SEP> liefert <SEP> das <SEP> 3,11-Diketo-17(,B) 20,21-trioxy-pregnan <SEP> (XXIII), <SEP> das <SEP> schliess lich <SEP> zum <SEP> 3,11-Diket.o-17(ss)-oxy-20,21-diacz>I oxy-pregnan <SEP> (XXIV) <SEP> acyliert <SEP> wird.
Das 417,2o - 3,11- Diketo - 21- oxy - pregnen (XXI) und sein Hemisuccinat (XX) lassen sich auch direkt. hydrolysieren; es ist jedoch vorteilhafter, die Hy droxylierung mit der Acetylverbindung (XXII) durchzuführen, da diese in organischen Lösungsmitteln bedeutend leichter löslich ist. als die erstgenannten bei den Verbindungen.
Die gesamte Synthese des J4.5_3,11-Diketo- 17(ss)-20,21-trioxy-pregnens kann in diesem Falle durch folgendes Formelschema ver anschaulicht. werden:
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