CH272564A - Procédé pour la purification de substances chimiques organiques. - Google Patents

Description

  Procédé pour la purification de substances chimiques organiques.    La présente invention se rapporte à  un procédé pour éliminer de substances  chimiques     organiques    faiblement acides, dont.  la valeur du     plia    est comprise entre 2 et 12  et ne précipitant pas en solutions aqueuses  en présence d'ions alcalino-terreux, des im  puretés colorées les accompagnant.

   Ce     l.ro-          cédé    s'applique notamment à la purification  des     aminosulfonamides,    acides     aminocarbo-          xyliques,    acides     aminosulfoniques,        amino-          phénols    et     thiols    qui sont stables en solution  aqueuse alcaline.  



  La purification de ces divers composés  organiques en vue de la production de dro  gues et d'intermédiaires de colorants est  devenue une opération importante. C'est  particulièrement le cas en matière de pro  duits médicinaux qui non seulement doivent  être d'une pureté comparable à celle des  standards reconnus pour ce qui concerne  l'identité chimique et le point de fusion, mais  encore doivent répondre à des standards  colorés définis.  



       .Malheureusement,    vu la nature     même     de nombre des réactifs et le genre des pro  cédés de fabrication de tels produits, il est  extrêmement difficile d'éviter une légère  coloration variant du jaune à. la couleur  rouille. Cette coloration peut provenir de  diverses causes, parmi lesquelles la     présence     de traces de produits d'oxydation de la  substance désirée est probablement la plus  importante. Quelle qu'en soit l'origine, la    présence de ces impuretés colorées nécessite  une purification de manière que le produit  final soit conforme aux     standards        acceptés.     



       Antérieurement    on avait l'habitude d'ef  fectuer cette purification nécessaire par     re-          cristallisation    au sein de solvants appropriés.  Ce procédé n'est jamais souhaitable si on  peut l'éviter. Il n'est pas économique en  raison de la dépense de solvant en soi et des  pertes en produit. actif modifié par l'opéra  tion de     cristallisation    elle-même. On a, par  conséquent., besoin d'un procédé de purifi  cation donnant un produit conforme aux  standards acceptés pour ce qui concerne la  coloration et qui ne comporte pas les incon  vénients inhérents à la recristallisation au  sein des solvants.  



  Le procédé de purification selon la pré  sente invention est, caractérisé en ce qu'on  ajoute à une solution alcaline aqueuse de la  substance à purifier un     composé    apte à.  libérer des ions alcalino-terreux et un     di-          thionite    alcalin, qu'on chauffe et agite le mé  lange et extrait finalement ladite substance  de sa solution préalablement débarrassée du  précipité qui s'y est formé.  



  Pour réaliser l'invention, on prépare donc  une solution alcaline aqueuse de la matière  contenant. les impuretés colorées gênantes.  Ladite solution aura habituellement un pH  de l'ordre de 9 à 10,5, ce qui exige un excès  d'alcali par rapport à la quantité nécessaire  pour amener la dissolution du produit à pu-           rifier.    Celui-ci se dissoudra en formant     un     sel métallique alcalin, s'il est capable d'en  former un.     Il    est donc pratiquement indiffé  rent de     dissoudre    la matière à purifier à l'état  de base libre ou sous forme d'un sel de métal  alcalin ou alcalino-terreux.

      La     purification    s'effectuant, dans le pro  cédé selon la présente invention, avec préci  pitation et élimination d'un sulfite métallique       alcalino-terreux    concurremment avec la ma  tière gênante, il est nécessaire que des ions  alcalino-terreux soient présents dans la  solution à clarifier. Cela s'obtient facilement  en introduisant dans ladite solution un oxyde  ou un hydrate d'un métal     alcalino-terreux     contribuant en outre à maintenir le pH au  niveau désiré.  



  Le sulfite de métal alcalino-terreux qui  précipite se forme in situ aux dépens du       dithionite        alcalin.    Le procédé n'est pas     limité     à l'emploi d'un     hydrosulfite    particulier,  mais, dans la pratique, on a trouvé que le       dithionite    de sodium était préférable.

   La  formation du sulfite du métal alcalino-ter  reux étant beaucoup plus rapide à tempéra  ture élevée et la     floculation    étant aussi plus  efficace pour     l'entraînement    des produits  gênants favorisant la formation des impu  retés colorées, le mélange est habituellement  amené au voisinage de     l'ébullition    pendant  un court     instant,    de manière à précipiter la       totalité    du sulfite.

   Pour ce qui est de ce der  nier, il est désirable que la quantité d'ions       métalliques    alcalino-terreux disponibles  soi à peu près la quantité requise, ou en  léger excès sur cette quantité, pour assurer  une     élimination    complète de     l'hydrosulfite.     



  Après formation du précipité de sulfite  alcalino-terreux, on l'élimine facilement. Le  mode de faire préférable est de refroidir  légèrement, d'ajouter au mélange du charbon  décolorant, d'agiter un court instant, puis  de     filtrer    le mélange obtenu.  



  Les exemples suivants montrent com  ment peut être réalisée la présente invention.  Toutes les parties désignent des poids, sauf  indication     contraire.            Exeruple   <I>1:</I>       2-sul   <I>f</I>     anil#mido-4-méthyl        pyrimidirie          (sul   <I>f</I>     am        érazine)     A une solution contenant 100 parties de  2 -     sulfanilamido    - 4 -     méthylpyrimidine    dans  environ 1000 parties d'eau et qui a été obtenue  par hydrolyse d'une quantité correspondante  de     2-(N4-acétylsulfanilamido)

  -4-méthylpyri-          midine    au moyen d'un léger excès de soucie  caustique, on ajoute de l'acide chlorhydrique  pour réduire l'excès     d'alcalinité    jusqu'à pH  9 à 9,5, après quoi on ajoute une quantité  suffisante de chaux hydratée pour élever le  pH à 10-10,5. On amène la température de  la solution vers 95  C et on ajoute 0,5 partie  de     dithionite    de sodium. La solution est  amenée à l'ébullition, celle-ci étant maintenue  pendant environ 10 minutes. On laisse en  suite la température tomber à 90  C.

   La  solution est traitée au moyen de 10 parties  de charbon activé, clarifiée puis acidifiée au  moyen d'acide acétique à pH 4 à 5,5; le pré  cipité obtenu de     2-sulfanilamido-4-méthyl-          pyrimidine    est plus blanc que les standards  médicalement acceptables.    <I>Exemple 2:</I>       2-(N4-acétyMul   <I>f</I>     anilarnido)-          4-méthylpyrimidine       A 1000 parties d'eau on ajoute<B>1,00</B> parties  de     2-(N4-acétylsulfanilamido)-4-méthylpyri-          midine    brute et une quantité de- soude caus  tique suffisante pour amener le pH à 10-10,5.

    On élève la température à 90  C et on ajoute  0,5     partie    d'hydroxyde de calcium et 0,3  partie de     dithionite    de sodium,     puis    on  amène la température à l'ébullition qu'on  maintient pendant environ 10 minutes. On  laisse alors la température tomber à 90  C,  on ajoute 10 parties de charbon de bois  activé et on agite le mélange pendant 15  minutes. La clarification du mélange obtenu  donne une solution     incolore    comme l'eau.

    Au filtrat on ajoute une quantité d'acide  acétique suffisante pour amener le<B>pu</B> à  4-5,5 environ, ce qui entraîne la précipita-           tion    (le.     2-(N4-acétylsttlf < triilaniido)-4-itiétl>. < yl-          pyrimidine    à. l'état de poudre blanche.  



       Exenthle        .i:          2-aul   <I>f</I>     anilamidolryrimidine        (sul   <I>f</I>     adiazine)     On ajoute à 100 parties d'eau 100 parties  de 2 -     sulfanilamidopyrimidine    légèrement  jaune avec une quantité suffisante de soude  caustique pour amener le pH à 10-10,5.  On élève la température à     90     C et on ajoute       0,2    partie de     dithionite    de sodium. On élève  alors la     température    à 95  C, on ajoute 0,5  partie de chaux hydratée, et on amène la  solution à l'ébullition qu'on maintient pen  dant 10 minutes.

   On laisse alors tomber la  température à 90  C, on ajoute 10 parties  de charbon activé, on agite le mélange pen  dant 10 minutes environ et on clarifie. La  solution claire et incolore comme l'eau obte  nue est. acidifiée à pH 4 à 5,5 au moyen d'acide  acétique. Le précipité résultant. de     2-sulfanil-          amidopyrimidine    est plus blanc que les  standards acceptés.

           Exentple   <I>4:</I>         2-sul   <I>f</I>     anilamidohyrimidine       Pour     démontrer    que l'ordre d'addition  du     dithionite    et du métal alcalino-terreux ne  constitue pas un facteur critique, on ajoute  à 100(I parties d'eau 100 parties de     2-sulfanil-          amidopyrimidine    légèrement jaune, puis une  quantité suffisante de chaux hydratée pour  amener le pH entre 10 et 10,5. On élève la  température à 90  C et on ajoute 0,2 partie  de     dithionite    de sodium. On élève alors la       température    à l'ébullition qu'on maintient.  10 minutes.

   On laisse tomber la température  à 90  C, on ajoute 10 parties de charbon de  bois activé et on agite le mélange pendant  10 minutes environ, puis on clarifie. La  solution limpide incolore comme l'eau obte  nue est     acidifiée    à pH 4 à 5,5 au moyen d'acide  acétique. On obtient un précipité de     2-sul-          fanilamidopyrimidine    plus blanc que les  standards acceptés.

           Exemple   <I>5:</I>       2-tlcio-4-Izydroxylryrimidinc        (thiouracile)     On délaye 75 parties de     2-thio-4        .tydroxy-          pyrimidine    dans 500 cm'     d'eau.    On ajoute de  la soude caustique jusqu'à pH 10-10,5. On  chauffe la solution à 90  C et on ajoute 0,5  partie de     dithionite    de sodium, puis on  chauffe à 95  C et on ajoute 0,5 partie de  chaux hydratée. On fait bouillir la suspension,  on refroidit légèrement et on ajoute 5 parties  de charbon de bois activé.

   Après agitation  pendant 15 minutes, la solution est clarifiée  par filtration; la     2-thio-4-hydroxypyrimidine     précipite à 80  C par addition d'acide acé  tique à 33% jusqu'à pH 4-5,5. Après re  froidissement à 25 C'. la     2-thio-4-hydroxy-          pyrimidine    est filtrée et séchée. On obtient  un produit fini aussi blanc que les standards  acceptés.  



  <I>Exemple 6:</I>       2-sulfanilanzidol)yrazine        (sztl        falnlrazine)     On met en suspension dans 500     cm3     d'eau chaude 56 parties de     2-sulfanilamido-          pyrazine    brute. On ajoute de la soude caus  tique jusqu'à pH 10-10,5. On ajoute ensuite  de l'acide chlorhydrique jusqu'à pH 9-9,5,       puis    de la chaux hydratée jusqu'à pH 10-10,5  et on chauffe la solution à 90  C. On ajoute  alors 0,6 partie de     dithionite    de sodium et  on fait: bouillir la solution pendant. 10 minu  tes. Après refroidissement à 90 <B>C</B>, on ajoute  5,6 parties de charbon de bois activé et on  agite pendant 15 minutes.

   Après clarifica  tion de la solution, on précipite la     2-sulfanil-          amidopyrazine    par addition d'acide acétique  jusqu'à pH 4-5,5, ce qui donne un produit  pratiquement incolore.         Exemple   <I>i:</I>         2-ulfari.ilantidothiazole        (sulfathiazole)     Une solution contenant 300 parties de       2-sulfanilamidothiazole    vrai est ajustée à un  pH 9-9,5. On amène le volume jusqu'à  3000 cm' par addition d'eau. On ajoute alors  suffisamment de chaux hydratée pour élever  le pH à 10-10,5. La suspension est alors       chauffée    à 95  C et additionnée de 3 parties      de     dithionite    de sodium.

   Après 10     minutes          d'ébullition,    on laisse tomber la température  à 90  C et on ajoute 30 parties de charbon  de bois activé. Après 15     minutes    d'agitation,  on     clarifie    la solution et on précipite le     2-          sulfanilamidothiazole    de la solution incolore  comme l'eau au moyen d'acide acétique. Le       2-sulfanilamidothiazole    récupéré est plus  blanc que les standards acceptés.

      <I>Exemple</I>     S:            2-sul   <I>f</I>     anilamido-4,        6-diméthylpyrimidine          (sul   <I>f</I>     améthazine)     A 2000 parties d'eau, on ajoute 167 parties  de     2-sulfanilamido    - 4, 6 -     diméthylpyrimidine.     On ajoute assez de soude caustique pour  élever le p$ à 10-10,5. A la solution, on  ajoute alors 4 parties de chaux hydratée. La  solution est chauffée à     l'ébullition.    A 95  C,  on ajoute 2 parties de     dithionite    de sodium.

    Au bout de 5 minutes     d'ébullition,    on ajoute  16,7 parties de charbon décolorant. On agite  15 minutes à 90  C, on filtre la solution et  on l'additionne d'acide acétique jusqu'à pu  4-5,5 pour précipiter la     2-sulfanilamido-4,6-          diméthylpyrimidine.    On obtient un produit  plus blanc que les standards acceptés.    <I>Exemple 9:</I>       5-ehloro-2-métanilamidopyrimidine       A<B>1000</B> parties d'eau, on ajoute 100 parties  de     5-chloro-2-métanilamidopyrimidine    brute  légèrement jaune et une quantité suffisante  de soude caustique pour amener le p. entre  9 et 9,5. On ajoute alors de la chaux hydratée  pour élever le     px    à 10-10,5.

   On élève la tem  pérature à 90  C et on ajoute 0,8 partie de       dithionite    de sodium, après quoi on élève la  température au point d'ébullition qu'on  maintient pendant 10 minutes. Après refroi  dissement à 90  C, on ajoute 10 parties de  charbon de bois activé et on agite le mélange  pendant 10     minutes.    On clarifie et on obtient  une solution incolore comme l'eau, de laquelle  on précipite un produit blanc par     acidifica-          tion    au moyen d'acide acétique et d'acide  chlorhydrique jusqu'à un p. de 4,5     environ.       Après lavage et séchage, le produit obtenu  est plus blanc que les standards acceptables.  



  Bien que la plupart des exemples se rap  portent à la     purification    des     aminobenzène-          sulfonamides        monosubstituées    sur l'azote       amidique,    le présent procédé n'est pas     limité     au traitement de ces substances. Il peut être  avantageusement appliqué à la purification  de nombreux autres composés organiques  qui sont contaminés par des dérivés oxydés  colorés ou leurs sels.  



  Voici une     liste    de composés à la purifica  tion desquels le présent procédé peut être  appliqué  
EMI0004.0037     
  
    Composés <SEP> plia
<tb>  p-ammophénol <SEP> 8,18
<tb>  o-aminophénol <SEP> <B>9,66</B>
<tb>  acide <SEP> sulfanilique <SEP> <B>3,21</B>
<tb>  acide <SEP> métanilique <SEP> 3,73
<tb>  acide <SEP> orthanilique <SEP> 2,48
<tb>  tyrosine <SEP> 8,40
<tb>  acide <SEP> 1-aminonaphtalène-4-sulfonique <SEP> 2,32
<tb>  acide <SEP> 1-aminonaphtalène-5-sulfonique <SEP> 3,62
<tb>  acide <SEP> 1-aminonaphtalène-6-sulfonique <SEP> 3,71
<tb>  acide <SEP> 1-aminonaphtalène-7-sulfonique <SEP> 3,63
<tb>  acide <SEP> 1-aminonaphtalène-8-sulfonique <SEP> 4,99
<tb>  acide <SEP> 2-aminonaphtalène-5-sulfonique <SEP> 4,03
<tb>  acide <SEP> 2-aminonaphtalène-7-sulfonique <SEP> 3,

  99
<tb>  acide <SEP> 2-aminonaphtalène-8-sulfoniquë <SEP> 3,91
<tb>  acide <SEP> p-aminobenzoïque <SEP> 4,68
<tb>  thiouracile <SEP> 7,59
<tb>  Nl-2-hydroxyéthylsulfanilaniide <SEP> 10,9-1
<tb>  sulfapyridine <SEP> 8,43
<tb>  4,6-diméthyl-2-sulfanilamidopyriniidine <SEP> 7,37
<tb>  2-méthyl-2-sulfanilamidopyrimidine <SEP> 7,06
<tb>  sulfadiazine <SEP> 6,48
<tb>  sulfapyrazine <SEP> 6,04
<tb>  NI-acétylsulfanilamide <SEP> <B>5,38</B>
<tb>  2-métanilamido-5-chloropyrirnidiiie <SEP> 5,50
<tb>  sulfanilamide <SEP> 10,43

Claims (1)

1. REVENDICATION: z Procédé pour éliminer de substances chimiques organiques faiblement acides, dont la valeur du pKa est comprise entre 2 et 12 et ne précipitant pas en solutions aqueuses en présence d'ions alcalino-terreux, des impu- s retés colorées les accompagnant, caractérisé en ce qu'on ajoute à une solution alcaline aqueuse de la substance à purifier un composé apte à libérer des ions alcalino-terreux et un dithionite alcalin,

   qu'on chauffe et agite le mélange et extrait finalement ladite subs tance de sa solution préalablement débar rassée du précipité qui s'y est, formé. SOUS-REVENDICATION Procédé suivant la revendication, carac térisé en ce que les substances traitées en vue io de leur purification sont des aminobenzène- sulfonamides monosubstituées sur l'azote amidique.