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Procédé pour la purification de composés chimiques et produits obtenus par oe procédé .
La présente invention se rapporte à un procédé- de pu- rification des composés chimiques faiblement acides ayant des valeurs de pKa de l'ordre de 2 à 12 et capables de former des sels de métaux alcalino-terreux solubles dans l'eau,en vue de l'élimination de leurs impuretés oxy- dées colorées .Flus particulièrement elle se rapporte à la purification des amino-sulfonamides, acides amino-carbo- xyliques, acides aminosulfoniques, aminophénols et thiols qui sont stables en solution aqueuse alcaline.
La purification de ces divers composés organiques en vue de la production de drogues et d'intermédiaires de colorants est devenue une opération importante. C'est
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particulièrement le pas en matière de produits médicinaux qui non seulement doivent être d'une pureté comparable à celle des standards reconnus pour ce qui concerne l'iden- tite chimique et le point de fusion, mais encore doivent répondre à des standards colores définis.
Malheureusement la nature même de nombre de réactifs et les procédés opératoires conduisant à ces produits ren- dent extrêmement difficile à éviter une légère coloration variant du jaune à la couleur rouille .Ceci peut provenir de diverses causes , parmi lesquelles la présence de tra- ces de produits et de sels oxydés oolorés de ces produits constitue l'une des plus gênante. Quelle qu'assoit l'origi- ne, la présence de ces impuretés colorées nécessite une purification de manière à ce que le produit final soit conforme aux standards acceptés.
Antérieurement on avait l'habitude d'effectuer cette nécessaire purification par recristallisation au sein de solvants appropriés* Ce procédé n'est jamais souhaitable si on peut l'éviter . Il n'est jamais économique en fabri- cation en raison de la dépense de solvant en soi et des pertes en produit actif modifié par l'opération de cristal- lisation elle-même .On a par conséquent besoin d'une pro- cédé de purification Produisant un produit conforme aux standards acceptés pour ce qui concerne la coloration et qui ne comporte pas les caractères rédhibitoires de la re- cristallisation au sein des solvants.
La présente invention a par conséquent pour objet un procédé de purification convenant au traitement des composés chimiques divers et en partioulier des composés de colorants et de drogues et de leurs intermédiaires qui, au cours de leur fabrication, ont contracté une légère .colorât ion qui apparaît comme provenant des produits d'axy- dation ou des sels de ses produits- Elle a également pour
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objet un procédé qui ne emporte pas les difficultés connues de la recristallisation dans les solvants. Fille vise encore un procédé simple, efficace et économique.
Le procédé de purification de la présente invention comprend la dissolution de la matière en milieu aqueux alcalin, l'addition à ladite solution d'une matière capable de fournir des ions métalliques aloalino-terreux neutres, l'addition d'un dithionite alcalin soluble dans l'eau, le chauffage et l'agitation du mélange, ce qui entraîne la réduction des impuretés colorées gênantes et la préoi- pitation d'un sulfite alcalino-terreux, enfin la elarifi- cation du mélange résultant.
Pour réaliser cette invention, on prépare une solution alcaline de la matière contenant les impuretés colorées gênantes . A cette solution on ajoute une matière capable de fournir des ions métalliques alcalino-terreux,habituel- lement une petite quantité d'un oxyde ou d'un hydrate d'un métal aloalino-terreux soluble dans l'eau. L'addition ultérieure d'un dithionite d'un métal alcalin (hydrosulfi- te) suivie de chauffage et d'agitation conduit à la réduo- tion des impuratés oxydées Colorées ;l'oxydation du dithionite et la précipitation d'un sulfite aloalino- terreux. Par clarification du mélange, par exemple par traitement au moyen de charbon décolorant et filtration, on obtient une solution limpide incolore comme l'eau.
On précipite facilement le produit désiré de cette solu- tion par acidification sous une forme suffisamment incolo- re pour être acceptable comme produit médicinal.
Bien que le mécanisme exact par lequel la présente invention permet d'obtenir ce résultat désiré ne soit pas complètement connu, une explication possible est que le dithionite réduit les produits colorés sous la forme leuco, laquelle co-précipite avec le sulfite aloalino-
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terreux et est éliminée par l'opération de Clarification.
Si l'on emploie pas d'ions alcalino-terreux concurrement au dithionite , la forme leuco des impuratês colorées reste dans la solution et se réoxyde rapidement en présen- ce d'oxygène.
La dissolution de la matière brute doit se faire né- cessairement de manière à ce que la solution résultante ait un pH assez élevé, habituellement de l'ordre de 9 à 10,5.
Le maintien d'un tel pH alcalin exige un excès d'alcali.
Dans ces conditions le produit dissout, s'il est capable de former un sel métallique alcalin, se trouve sous cette forme . Il ne fait donc guère de différence de dissoudre la matière sous forme de base libreou de sel de métal al- oalin ou alcalino-terreux . Ceci est avantageux dans cer- tains cas, comme celui de la préparation de dérivés de la sulfonamide, nombre de procédés usuels comportant un.e hydrolyse alcaline u cours de laquelle se forme le sel de sod ium.
La caractéristique essentielle de la présente inven- tion étant la précipitation et l'élimination du sulfite métallique alcalino-terreux concurremment avec la matière gênante, il est nécessaire que des ions métalliques alcali- no-terreux soient présents dans la solution à clarifier.
Ceci s'obtient facilement par emploi d'un oxyde ou d'un hydrate d'un métal alcalino-terreux comme partie de la matière alcaline utilisée pour maintenir le pH au ni- veau désiré . On peut employer tout métàl alcalino-terieux dont le sulfite est insoluble dans les conditions de l'o- pération . Toutefois, pour des raisons pratiqués d'écono- mie et de facilité de disponibilité , les sels de calcium sont probablement les seuls qui aient une importance pra- tique . Le sulfite de magnésium est un peu trop soluble, mais on peut employer le strontium ou le baryum.
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La matière à purifier étant en solution contenant un excès d'alcalinité ainsi que les ions métalliques aloalino
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terreux, on prépare le sulfite dudit métal aioaiino-tetreux in situ .On y parvient en ajoutant un dithionite alcalin soluble dans l'eau . Le procédé n'est pas nécessairement limité à l'emploi d'un hydrosulfite particulier, mais dans la pratique on a trouvé que le dithionite de sodium était. préférable. La formation du sulfite du métal alcalino- terreux étant beaucoup plus rapide à température élevée et la floculation étant aussi plus efficace pour l'entrai- nement des produits gênants favorisent la formation des impuretés colorées , le mélange est habituellement amené au voisinage de l'ébullition pendant un court instant de manière à précipiter la totalité du sulfite .
Pour ce qui est de ce dernier, il est désirable que la quantité d'ions métalliques)alealino-terreux disponibles soient à peu près la quantité requise, ou un léger excès sur cette quantité, pour assurer une élimination complète da
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l' hydrosulfite, -près formation du précipité de sulfite alalino- terreux , on l'élimine facilement' Le procédé préférable est de refroidir légèrement , d'ajouter au mélange du charbon décolorant, d'agiter un court instant, puis de filtrer le mélange obtenu .
Les exemples suivants, qui sont illustratifs et nullement limitatifs, illustrent la présente invention.
Toutes les parties désignent des poids, sauf indication contraire.
EXEMPLE 1
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Z-sultanilamido-4-métllVlpyrimicline (sulfamérazine) On hydrolyse une quantité suffisante de 2-{N 4 -acétyl- sulf anilamido)-4-méthylpyrimidine au moyen d'un léger ex-
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Ces de soude caustique de manière produire l'équivalent
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de 100 p. de 2-sulfanilamido-4-mêthylpyrimidine dans envi- ron 1000 P. d'eau. L'excès d'alcalinité est réduit à pH 9 à 9,5 au moyen d'acide chlorhydrique après quoi on ajou- te une quantité suffisante de chaux hydratée pour élever le pH à 10-la,5 . On amène la température de la solution vers 95 C et on ajoute 0,5 p. de dithionite de sodium.
La solution est amenée à l'ébuilition , celle-oi étant maintenue à ce point pendant environ 10 minutes. On laisse ensuite la température tomber à 90 C.La solution est trai- tée au moyen de 10 p. de charbon de bois active, clari- fiée, puis acidifiée au moyen d'acide acétique à pH 4
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à 5,5 : le précipité obtenu de -sulf anilamido-4-méthyl- pyrimidine est plus blanc que les standards médicalement acceptables.
On doit noter que le moment où l'on fait intervenir le processus de purification du présent procédé au cours de la fabrication importe peu. C'est ainsi que dans la fabrication de la 4-méthyl-2-sulfanilamidopyrimidine par exemple, on obtient un produit également satisfaisant soit avant l'hydrolyse du sel de sodium acétylé, celle-ci étant
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effectuée ultérieurement sur le dérivé aoétylsulfanilamido purifié, soit après terminaison de l'hydrolyse, le dérivé sulfanilamido étant alors purtfié par le procédé de la présente invention. La comparaison de l'exemple précédant avec les exemples suivant le montre.
EXEMPLE II ----------
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2-sulfanilamido-4-m$t hgl"yrimidine, A 1000 p. d'eau on ajoute 100 p. de -{N4-aaétylsul- fanilamido)-4 méthyl-pyridimine brute et une quantité de soude caustique suffisante pour amener le pH à 10-10.5.
On élève la température à 90 C. et on ajoute 0,3 p. de di- thionite de sodium, puis on amène la température à l'ébul-
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lition qu'on maintient pendant environ 10 minutes. On laisse alors la température tomber à 90 C., on ajoute 10 p. de charbon de bois activa et on agite le mélange pendant 15 minutes.
La clarification du mélange obtenu donne une solution inoolore comme l'eau , Au filtrat on ajoute une quantité d'acide acétique suffisante pour amener le pH à 4- 5,5 environ , ce qui entra#ne la
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précipitation de a-(' -açétylsulfanilemido)-4-méthylipyrî- midine à l'état de poudre blanche .L'hydrolyse de ce pro- duit au moyen de soude caustique suivie d'acidification du produit de l'hydrolyse à pH 4 à 5,5 donne une 2-sulfa-
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nilamido-4-m6thylpyrimidine plus blanohvque les standards acceptés.
EXEMPLE III ----------- 2-sulfanilamidopyrimidine ( saulfadiazine ) .
On ajoute à 100 p. d'eau 100 p. de 2-sulfanilamido- pyrimidine légèrement jaune ave,o une quantité suffisante de soude caustique pour amener le pH à 10-10,5 . On élève
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la température à 1 90 C. et on ajoute 0,Z p. de dithionite de sodium . On élève alors la température à 95 C., on ajoute 0,5 p. de chaux hydratée, et on amène la solution à l'ébullition qu'on maintient pendant 10 minutes. On laisse alors tomber la température à 9000, , on ajoute 10 p. de oharbon activé, on agite le mélange pendant 10 minutes environ et on clarifie. La solution claire et inco- lore comme l'eau obtenue est acidifiée à pH 4 à 5,5 au moyen d'acide acétique . Le précipité résultant de 2- sulfanilamidopyrimidine est plus blano que les standards acceptés.
EXEMPLE IV ------------
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2-sulfanilamidopyrimidine .
Pour démontrer que l'ordre d'addition du dithionite et du métal aloalino-terreux ne constitue pas un facteur critique, on ajoute à 1000 p. d'eau 100 p. de 2-sulfanil- @
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amido-pyrimidine légèrement)jaune, puis une quantité suffi- sante de chaux hydratée pour amener le pH entre 10 et 10,5 . On élève la'température à 90 C et on ajoute 0,2 p. de dithionite de sodium . On élève alors la température à l'ébullition qu'on maintient 10 minutes.
On laisse tom- ber la température à 90 C. on ajoute 10 p. de charbon de bois activé et on agite le mélange pendant 10 minutes environ , puis on clarifie . La solution limpide incolore comme l'eau obtenue est acidifiée à pH 4 à 5,5 au moyen d'acide acétique -On obtient un précipité de 2-sulfanil- amidopyrimidine plus blanc que lesstandards acceptés.
EXEMPLE V.
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2-thio-4-hYdroxypyrimidine (thlouracile
On délaye 75 p. de 2-thio-4-hydroxypyrimidine dans 500 cc. d'eau . On ajoute de la soude Caustique jusqu'à pH 10- 10,5 . On chauffe la solution à 90 C. et on ajoute 0,5 p. de dithionite de sodium, puis on chauffe à 95 C. et on ajoute 0,5 p. de chaux hydratée -On fait bouillir la sus- pension, on refroidit légèrement et on ajoute 5 p. de char- bon de bois activé. Après agitation pendant 15 minutes la solution est clarifiée par filtration; la 2-thio-4-hydro- xypyrimidine précipité à 80 C. par addition d'acide acéti- que à 33 % à pH 4 à 5,5. -prés refroidissement à 25 C. la 2-thio-4-hydroxypyrimidine est filtrée et séchée .
On ob- tient un produit fini aussi blanc que les standards accep- tés.
EXEMPLE VI ----------
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2-sulfanilam1dorazine (sulfap razine on met en suspension dans 500 cc. d'eau chaude 56 p. de 2-sulfanilamidopyrazine brute . On ajoute de la soude oaustique jusqu'à pH 10-10,5. On ajoute ensuite de l'acide ohlorhydrique jusqu'à pH 9-9,5, puis de la chaux hydratée
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jusqu'à pH 10-10,5 et on, chauffe la solution à 90 0. On aj9ute alors 0,6 p. de dithionite de sodium et on fait bouillir la solution pendant 10 minutes. Après refroidis- sement à 90 C. on ajoute 5,6 p. de charbon de bois activé et on agite pendant 15 minutes .* Après clarificitain de la solution on précipite la 2-sulfanilamidopyrazine par addition d'acide acétique à pH 4 à 5,5 ce qui donne un produit pratiquement incolore.
EXEMPLE. VII
2-sulfanilamidothiazole (sulfanhiazole)
Après hydrolyse de 2-(N4-acétylsulfanilamido)-thia- zole au moyen de soude caustique on neutralise une solution Contenant 300 p. de 2-sulfanilamidothiazole vrai à pH 9- 9,5 au moyen d'acide chlorhydrique . On amène le volume jusqu'à 3000 cc. par addition d'eau . On ajoute alors suf- fisamment de Chaux hydratée pour élever le pH à 10-10,50.
La suspension est alors chauffée à 95 C. et additionnée de 3 p. de dithionite de sodium. Après 10 minutes d'ébulli- tion on laisse tomber la température à 90 C. et on ajoute 30 p. de charbon de bois activé. Après 15 minutes d'agita- tion on clarifie la solution et on précipite le 2-sulfa- nilamidothiazole de la solution incolore comme l'eau au moyen d'acide acétique . Le 2-sulfanilamidothiazole récupé- ré est plus blane que les standards acceptés.
EXEMPLE VIII.
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2-sulfanilamido-4,6 diméthylpyrimidine (sulfaméthazi- ne)
A 2000 p. d'eau on ajoute 167 p. de 2-sulfanilamido- 4.6.dimêthylpyrimidine. On ajoute assez de soude caustique pour élever le pH à 10-10,5. A la solution on ajoute alors 4 p. de chaux hydratée . La solution est chauffée à l'ébul- lition . A 95 C on ajoute 2 p, de dithionite de sodium.
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Au bout de 5 minutes d'ébullition on ajoute 16,7 p. de charbon décolorant. On agite 15 minutes à 90 C., on filtre la solution et on la neutralise avec de l'acide acétique à pH 4-5,5 pour précipiter la -sulfanilamido-4.6-di- méthylpyrimidine . On obtient un produit plus blanc que les Standards acceptés.
EXEMPLE IX -----------
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5-ohloro-Z-métanilemidopyrimidine,
1000 p. d'eau on ajoute 100 p. de 5-ohloro-2-méta- nilamidopyrimidine brute légèrement jaune et une quantité suffisante de soude caustique pour amener le pH entre 9 et 9.5. On ajoute alors de la chaux hydratée pour élever le pH à 10-10,5 . On élève la température à 90 C. et on ajoute 0,8 p. de dithionite de sodium , après quoi on élè- ve la température au point/d'ébullition qu'on maintiant pendant 10 minutes .
Après refroidissement à 90 C. on ajou- te 10 p. de charbon de bois activé et on agite le mélange pendant 10 minutes' On clarifie et on obtient une solution incolore comme l'eau, de laquelle on précipite un produit blanc par acidification au moyen d'acide acétique et d'a- aide chlorhydrique jusqu'à pH de 4,5 environ- Après ravage et séchage le produit obtenu est plus blanc que les stan- dards acceptables.
Bien que la plupart des exemples se rapporte à la
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purification des am1nobenzènesulfonamiies, monosubstituées sur l'azote amidique , la présente invention n'est pas nécessairement limitée à ces composés. Elle peut être avantageusement employée dans la purification de nombreux composés organiques qui sont oontaminés au moyen de déri- vés oxydés colorés ou de leurs sels.
Elle n'est toutefois applicable qu'entre certaines limites* Les composés du leurs sels de métaux alcalins ou a19alino-terreux doivent être solubles dans l'eau en solution de pH relativement
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élevé (9 à 11 par exemple), ils doivent être faiblement acides et leurs indices pKa (logarithme de leur constante de dissociation réciproque, communément désigné par Ka) doit en général être compris entre 4 et 9, Toutefois, dans certains cas, cet indice peut atteindre la limite in- férieure de 2 à 2,5 et la limite supérieure de 12 environ.
Une autre restriction est que les impuretés colorées doivent êere capables d'être réduites en produits inco- lores au moyen d'une solution alcaline de dithionite.
Voici une liste des composés représentatifs de cette classe à laquelle la présente invention peut être appli- quée :
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<tb> Composé <SEP> pKa
<tb>
<tb> p.-aminophénol <SEP> 8,18
<tb> o-aminophénol <SEP> 9,66
<tb>
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acide su1fani1ique 3ezi
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<tb> acide <SEP> mêtanilique <SEP> 3,73
<tb>
<tb> acide <SEP> orthanilique <SEP> 2,48
<tb>
<tb> Tyrosine <SEP> 8,40
<tb>
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a9ide 1-aminopaphtaléne-4-sulfonique e,3g acide 1-aminophtalén%-5-sUlfonique 3,62 aeide 1-aminonaphtalène-6-sulfonique 3,71 acide 1-aminonaphtalène-V-sulfonique 3,63 acide 1-aminonaphtalène-8-sulfonique 4,99 Acide -aminonaphtalbne-5-sulfonique 4,03 aoide 2-aminonaphtalène-7-sultonique 3,99 a9ide -aminoaphatalne-8-sulfonig,ta 3,91
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<tb> acide <SEP> p-aminobenzoïque <SEP> 4,68
<tb>
<tb> Thiouracide <SEP> 7,
89
<tb>
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Nl-2-hydroxyéthy1sulfanilamide la,9% Su1fapyridine 8,43 4.6-diméthyl-a-sulfanilamidopyridi- dîne 7,37 4-méthyl-2-sulfanilamidopyrimidine 7,06
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<tb> Sulfadiazine <SEP> 6,48
<tb>
<tb> Sulfapyrazine <SEP> 6,04
<tb>
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Nl-aOéty1sulfani1amide 5,38 $-mthanl1amidO-5-0hoQPyr1midine 5,50
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<tb> sulfanilamide <SEP> 10,43
<tb>
REVENDICATIONS.
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