CH274443A

CH274443A - Procédé de préparation d'acide ptéroylglutamique.

Info

Publication number: CH274443A
Authority: CH
Inventors: Company American Cyanamid
Original assignee: American Cyanamid Co
Priority date: 1946-03-12
Filing date: 1946-06-11
Publication date: 1951-03-31

Description

Procédé de préparation d'acide ptéroy1glutamique. La présente invention se rapporte â un procédé de préparation d'une ptéridine substi tuée, soit d'acide ptéroylglutamique, composé bioloâiquenient actif.

Le procédé selon l'invention est caracté risé en ce qu'on fait réagir de la 2,4,5-tri- amino-6-hydroxypyrimidine, un acide mueo- halique ou un dérivé fonctionnel d'un tel acide et de l'acide p-aminobenzoylglutamique. On peut représenter la réaction, lorsqu'on utilise l'acide mueohalique lui-même, par l'équation globale suivante
EMI0001.0010
clans laquelle Y représente un halogène.

Le composé obtenu est un solide jaune à brun l-ougeâtre qui se dissout difficilement dans l'eau et, dans les solvants organiques. On peut l'utiliser pour stimuler la formation de l'hémoglobine et dans le traitement de l'agra nulocytose. La 2,4,5-triamirio-6-hy droxy pyrimidine est. un composé connu, qui peut exister sous une ou plusieurs formes tautomères.

Ces formes tautomères réagissent de manière analogue dans les mêmes réactions chimiques et peuvent être employées l'une pour l'autre, L'acide mucohalique préféré est l'acide mucobromique dont l'une des formes tauto- mères peut être dénommée acide u,fl-dibromo- fi-formylacry ligue. On peut également utiliser d'autres acides mucohaliques, par exemple l'acide mucochlorique, ou leurs dérivés fonc tionnels, notamment leurs esters méthylique, éthylique, propylique, butylique, etc.

On peut préparer l'acide p-aminobenzo#-1- glutamique en faisant réagir du chlorure de p-nitrobenzoyle avec de l'acide glutamique et en réduisant le groupe nitro en groupe amino.

La température opératoire peut varier considérablement de 0 jusqu'à 100 C ou même plus. De même, la réaction se produit dans de larges limites de pH et il ne semble pas exister de limites d'acidité ou d'alcalinité. Toutefois, les meilleurs résultats sont. obtenus avec un pH compris entre 3 et 5.

On peut effectuer la réaction en mélan geant en même temps les trois réactifs ou en faisant d'abord réagir l'acide mucohalique avec l'un des deux autres réactifs avant d'ajouter le troisième réactif au mélange réactionnel.

On utilise habituellement une solution ou une suspension des réactifs dans un solvant tel que l'eau, l'alcool éthylique, l'acétone, le benzène, le tétrachlorure de carbone, le chlo roforme, etc., ou des mélanges de ces solvants.

Le procédé selon la présente invention est décrit avec plus de détails dans les exmples suivants.

Exemple 1: On fait bouillir au reflux au bain-marie pendant 2 heures un mélange de9,9 parties d'acide mucobromique, 15,4 parties d'acide p-aminobenzoylglutamique et 80 parties en poids d'alcool éthylique. A ce mélange on ajoute 5 parties de 2,4,5-triamino-6-hydroxy- pyrimidine et on fait. bouillir au reflux de nouveau pendant 1 heure. On ajoute 5,85 parties d'acétate de sodium et on poursuit. le reflux pendant encore deux heures. Le mé lange est enfin étendu au moyen d'un volume égal d'eau, rendu acide avec 1.0 parties d'acide chlorhydrique concentré, soumis au reflux pendant une heure et laissé au repos pendant la nuit.

On élimine l'alcool et les goudrons, puis on traite par du charbon de bois activé. Le produit est isolé en amenant la solution à un pH compris entre 3 et 5, et filtré. On le lave, à l'eau, à l'alcool, à l'éther et on sèche. Le produit obtenu, l'acide ptéroy lglutamique, présente une activité biologique qui se mani feste dans la stimulation de la croissance de Lactobacillus casei.

L'acide libre est facilement soluble dais les solutions aqueuses alcalines avec forma tion des sels correspondants. Il est également soluble dans les solutions aqueuses d'acides forts, son minimum de solubilité étant à. pH 3 environ.

Exemple ,?: On ajoute à une solution de1,09 partie de 2,4,5-triamino-6-hydroxypyi iniidine clans 100 parties d'eau à la température ordinaire 2 parties d'acide mucobromique dissous dans l'éthanol. Le produit isolé et séché donne la courbe d'absorption dans l'ultra-violet earac- téristique de l'acide 2,4,5-triamino-6-hydroxy- py r imidylmucobromique.

On chauffe au reflux pendant 3 heures et demie un mélange dq 1,5 partie d'acide 2,4, 5-tri- amino - hy droxypyrimidylniucobromique, 1,0:5 partie d'acide p-aminobenzoylgliitamique, 20 parties d'éthanol et 2 parties de pyridine. Le produit est isolé et séché. Il stimule efficace ment la croissance de Lactobacillus casei: c'est le même produit que celui obtenu dans l'exemple 1.

Claims

REVENDICATION Procédé de préparation d'acide ptéroy1- glutamique qui répond, sous l'une (le ses formes tautomères au moins. à. la formule: EMI0003.0001 caractérisé en ce qu'on fait réagir de la 2,4,5-triamino-6-hydroxypyrimidine, un acide mucohalique ou un dérivé fonctionnel d'un tel acide et de l'acide p-aminobenzoylgluta- mique. SOUS-REVENDICATIONS 1.

Procédé selon la revendication, caraeté- risé en ce que l'on fait réagir simultanément les trois corps susdits. 2. Procédé selon la revendication, caraeté- risé en ce qu'on fait réagir premièrement deux des trois corps susdits et qu'on ajoute ensuite le troisième. 3. Procédé selon la revendication, caracté risé en ce qu'on emploie de l'acide mucobro- mique. 4. Procédé selon la revendication, caracté risé en ce que la réaction est effectuée à la température ambiante. 5.

Procédé selon la revendication, caracté risé en ce que la réaction est effectuée par chauffage des corps réagissant à 100 C au moins. 6. Procédé selon la revendication, caracté risé en ce que la réaction est effectuée à -un pH compris entre 3 et 5. 7. Procédé selon la revendication, caracté risé en ce que la réaction est effectuée en pré sence d'un solvant inerte.