CH283759A - Procédé pour dédoubler le dl-y-1-p-nitrophényl-2-aminopropane-1,3-diol en ses isomères optiquement actifs. - Google Patents

Description

  <B>Procédé pour dédoubler le</B>     dl-y-1-p-nitrophényl-2-aminopropane-1,3-diol   <B>en</B> ses  isomères     optiquement    actifs.    On a trouvé que les     composés        nitroamino-          diols,    clé formule  
EMI0001.0006     
    dans laquelle     R3    est un atome d'hydrogène on  un radical alcoyle inférieur,     R-,    et R5,     qui     peuvent être identiques ou différents, repré  sentent des atomes d'hydrogène ou d'halogène  ou des radicaux alcoyle ou     alcoyloxy    infé  rieurs, se prêtent particulièrement bien à la  préparation de substances ayant une acti  vité antibiotique,

   substances du genre de  celle obtenue par le procédé du bre  vet suisse N  267223.  



  On voit     due    les composés représentés par la  formule précédente peuvent exister sous forme       d'isomères    de     structure    aussi bien que sous  forme     d'isomères    optiques (dus à la présence  de deux atomes de carbone asymétriques).  Par  isomères de structure , on entend les  dérivés     eis    et     trans,    c'est-à-dire les dérivés qui  se distinguent par la position stérique, rela  tivement à un même plan, des groupes po  laires fixés sur les deux atomes de carbone  asymétriques.

   Les produits ayant la configu  ration     trans    sont désignés comme ayant la  forme     pseudo        (y ,    pour les différencier des  produits ayant la configuration     cis    ou forme  de structure     régulière        (rég.).    Les groupes po-         laires    reliés aux atomes de carbone asymétri  ques des composés     pseudo    sont.

   disposés dans  l'espace de manière analogue à la disposition       stérique    des groupes polaires reliés aux atomes  de carbone asymétriques de la     pseudo-éphé-          drine.    Par contre, les groupes polaires reliés  aux atomes de carbone asymétriques des com  posés réguliers sont disposés dans l'espace de  la même façon que les groupes polaires reliés  aux atomes de carbone asymétriques de     l'éphé-          drine.     



  Chacun des isomères     pseudo    et     rég.    peut  exister sous trois formes optiques: la forme  racémique (dl), la forme lévogyre (1) et la  forme dextrogyre (d).  



  Du fait qu'une des formes     optiquement     actives, en général la forme     lévogyre,    de com  posés     organiques    ayant une valeur thérapeu  tique, est. souvent     physiologiquement        plus     active que les autres isomères optiques, il peut  dans certains cas être désirable d'obtenir à  l'état. aussi pur que possible l'isomère optique  le plus actif. Comme on l'a déjà dit, les com  posés représentés par la formule ci-dessus se  prêtent à la préparation synthétique de com  posés à forte activité antibiotique.

   De ce fait,  il est désirable pour l'obtention, dans un stade  ultérieur de la     synthèse,    d'une forme     optique-          ment    active du produit intéressant, de dédou  bler la forme racémique, généralement obte  nue par les procédés purement chimiques, d'un  composé de la formule précitée, en ses iso-      mères     optiquement    actifs, et de continuer la  synthèse avec l'isomère qui est physiologique  ment le plus actif (en général     l'isomëre        lévo-          gyre).     



  La présente invention a pour but d'effec  tuer ce dédoublement sur un composé racé  mique de la formule précitée et concerne un  procédé pour dédoubler le.     dl-zy-1-p-nit.ro-          phényl-2-aminopropa.ne-1,3-diol    en ses isomè  res     optiquement    actifs lévogyre et dextrogyre.  



  Ce procédé est caractérisé en ce que l'on  fait réagir le     dl-V-1-p-nitrophényl-2-amino-          propane-1,3-diol    avec un acide     optiquement     actif, en ce que l'on sépare ensuite, par cris  tallisation fractionnée, l'un de l'autre les deux  sels d'addition d'acide obtenus     (d)-y    et     (1)-@y     du     1-p-nitrophényl-2-aminopropane-1,3-diol,     puis en ce que l'on traite séparément chacun  de ces sels différents, alors qu'ils sont.

   cha  cun séparément en solution, au moyen d'une  substance basique qui est plus alcaline que       l'aminodiol    à obtenir, et en ce que l'on re  cueille de l'une de ces deux solutions le     (1)-#p-          1-p-nitropliényl-2-aminopropane-1,3-diol    et de  l'autre. le     (d)-iy-1-p-nitrophényl-2-aminopro-          pane-1,3-diol.     



  Pour le dédoublement de la forme struc  turale     pseudo    racémique du     1-p-nitrophényl-2-          aminopropane-1,3-diol    en ses isomères optiques  par formation d'un composé d'addition de  type sel de l'amine racémique avec un acide       optiquement    actif, on peut utiliser comme  acide par exemple l'acide     d-tartrique,        1-tartri-          que,        d-mandélique,        1-mandélique,        d-bromo-          camphre-sulfonique,        1-bromocamphre-sulfoni-          que,

          d-camphre-sulfonique,        1-camphre-sulfoni-          que    et des acides semblables. Il est préférable  d'utiliser un acide     optiquement    actif     dext.ro-          gyre,    puisque le premier sel à séparer de la  solution par cristallisation fractionnée du sel       mixte    est.

   le sel de l'acide dextrogyre avec le       (1)-yrl-p-nitrophény        l-2-aminopropane-1,3-diol.     On peut citer comme solvants appropriés  pour la     cristallisation    fractionnée des sels  d'addition mixtes, l'eau, les alcools aliphati  ques inférieurs, les cétones aliphatiques infé  rieures et des mélanges de cétones et d'alcools.

    Les formes     optiquement    actives d et 1 du y-1-         p-nitrophényl-2-aminopi-opane-1,3-diol,    ainsi  obtenues, sont des composés solides ayant un  point de fusion de     16\'-163     C;     (a)D    dans le  méthanol: pour l'isomère     lévogy        re    = - 23 ,  pour l'isomère dextrogyre = + 23 . Ces deux  isomères     optiquement    actifs ont une valeur  particulière pour la préparation de     composés     organiques ayant une activité antibiotique.

           Exemple   <I>1:</I>  On dissout dans une petite quantité d'eau  5 g de     dl-y-1-p-nitrophényl-2-aminopropane-          1,3-diol    que l'on traite par une solution       aqueuse    contenant 3,53 g d'acide     d-tartrique.     La solution est évaporée à siccité dans le vide  et on soumet le résidu à une cristallisation  fractionnée dans une quantité minimale de  méthanol chaud (11     cm3    par gramme de sel).

    Le premier sel qui se sépare au cours de cette  cristallisation fractionnée est, le sel de l'acide       d-tartrique    du     (1)-y-1-p-nitrophényl-2-amino-          propane-l,3-diol;    point de fusion 206  C;  (a.) D = -3  75 (dans l'eau). Après élimi  nation du sel de l'isomère lévogyre, on re  cueille des filtrats le sel     d-tartrique    du     (d)-y-          1-p-nitrophényl-2-aminopropane-1,3-diol;    point  de fusion 167  C; (a) D = + 7  5 (dans l'eau).  



  a) On dissout dans de l'eau le sel de  l'acide     d-tartrique    du     (l)-W-1-p-nitrophényl-          2-aminopropane-1,3-diol    (F = 206 ) obtenu  comme décrit ci-dessus et, on rend la solution  alcaline jusqu'au pH 9 au moyen d'une solu  tion de     NaOH    et on traite ensuite la solution  résultante avec plusieurs portions d'acétate  d'éthyle. Les extraits réunis sont séchés et l'acé  tate d'éthyle est évaporé pour obtenir la base  libre du     (1)-zl)-l-p-nit.rophényl-2-aminopro-          pane-1,3-diol;    point de fusion l62-163  C;  (a) D = -23  (dans le méthanol).  



  Au lieu du méthanol absolu utilisé ci-des  sus, on peut. aussi employer d'autres solvants  en mélange, en proportions variables, avec de  l'eau, ou encore utiliser l'eau pure pour la  cristallisation fractionnée. Les proportions  optima du solvant au sel varient selon la. na  ture du solvant; ces proportions, exprimées  en     volume    de solvant par poids de sel, sont.

    approximativement les suivantes: méthanol à      95  /o: 11     em3/g;    éthanol à 95 %: S     em3g;     éthanol à<B>85</B> 0/0: 5     cm3jg;        isopropanol    à 70      /o:          10        cm3/g;        acétone    à     70        %:        10        em3/g;        eau:     3     cm3/g.     



  b) On     dissout    dans de l'eau le sel de l'acide       d-tartrique    du     (d)-W-1-p-nitrophényl-2-amino-          propane-1,3-diol    recueilli des filtrats (point de  fusion 167  C), on rend la solution alcaline  jusqu'au<B>pH</B> 9 au moyen d'une solution de       NaOLI    et on traite la solution résultante avec  plusieurs portions d'acétate d'éthyle. Après  avoir séché les extraits et après évaporation  du solvant, on obtient la base libre du     (d)-V-          1-p-nitrophény        l-2-aminopropane-1,3-diol;    point  de fusion 162-163  C; (a) D = + 23  (dans  le méthanol).  



  <I>Exemple 2:</I>  On ajoute une solution de 10,95 g d'acide       d-camphre-sulfonique    dans 220     cms    de buta  nol chaud, à une solution chaude contenant  10 g de     dl-y-1-p-nitrophényl-2-aminopropane-          1,3-diol    dans 200     cm3    de     n-butanol,    et on  laisse reposer le mélange pendant une nuit.

    On recueille le sel obtenu de l'acide     d-camphre-          sulfonique    du     (1)-yp-1-p-nitrophényl-2-amino-          propane-1,3-diol    qui se sépare de la solution en  premier lieu, et on le     recristallise    deux fois  dans une quantité de     n-butanol    correspondant  à 20     cm3    par g de sel. Le sel pur ainsi obtenu  fond à 172-173  C et son pouvoir rotatoire  <I>(a) D</I> est de -1 1 dans l'eau.

   On dissout<I>ce</I>  sel dans de l'eau, on rend alcaline la solution  et on recueille le     (1)-yp-1-p-nitropliényl-2-          aminopropane-1,3-diol        insoluble    et on le sèche  (point, de fusion 162-163  Cl.  



  On dilue ensuite le filtrat du mélange  réactionnel     butanolique    avec deux volumes  d'éther pour provoquer la précipitation du         d-camphre-sulfonate    de     (d)-y,-1-p-nitrophényl-          2-aminopropane-1,3-diol.    Par recristallisation  de ce sel brut dans du     butanol,    on l'obtient  sous forme pure, laquelle présente un point  de     fuLsion    163      .1    C; (a) D =     +    25  3 dans  l'eau.

   Après avoir rendu alcaline la solution  aqueuse de ce sel, on obtient le     (d)-y-1-p-          nitrophényl-2-aminopropane-1,3-diol    pur du  point de fusion 162-163  C; (a) D = + 23   (dans le méthanol).  



  Si on le désire, on peut. utiliser     comme     solvant pour la cristallisation fractionnée       l'isopropanol    au lieu du     n-butanol.  

Claims (1)

1. REVENDICATION Procédé pour dédoubler le dl-y-1-p-nitro- phényl-2-aminopropane-1,3-diol en ses isomè res optiquement actifs, caractérisé en ce que l'on fait réagir le dl-V-1-p-nitrophényl-2- aminopropane-1,3-diol avec un acide optique- ment actif, en ce que l'on sépare ensuite, par cristallisation fractionnée, l'un de l'autre, les deux sels d'addition d'acide obtenus (d)-y et (l)-y du 1-p-nitrophénvl-2-aininopropane-1,3- diol,

   puis en ce que l'on traite séparément chacun de ces sels différents, alors qu'ils sont chacun séparément en solution, au moyen d'une substance basique qui est plus alcaline que l'aminodiol à obtenir, et en ce que l'on recueille de l'une de ces deux solutions le (1) V-1-p-nitrophényl-2-aminopropane-1,3-diol et de l'autre le (d) -yp-1-p-nitrophénvl-2-amino- propane-1,3-diol. SOLS-R.EVENDICATION Procédé selon la. revendication, caractérisé en ce que l'on utilise, comme acide optique- ment actif, l'acide d-tartrique.