CH283918A

CH283918A - Procédé de préparation d'un acylamidodiol aromatique, nitré dans le noyau.

Info

Publication number: CH283918A
Authority: CH
Inventors: Company Parke Davis
Original assignee: Parke Davis & Co
Priority date: 1948-03-16
Filing date: 1948-12-15
Publication date: 1952-06-30

Description


  Procédé de préparation d'un     acylamidodiol    aromatique, nitré dans le noyau.    Dans le brevet suisse N  267223, la bre  vetée a décrit un procédé de préparation d'un  nouvel antibiotique, c'est-à-dire du     1-Y-f-1-p-ni-          trophényl-2-dichloroacétamidopropa.ne-1,3-diol     par voie     mierobiologique.        1Jtant    donné que les  procédés     microbiologiques    sont, à l'échelle in  dustrielle, en général plus coûteux que les  procédés synthétiques et purement chimiques,  la brevetée a entrepris des recherches poussées  pour préparer, par voie     synthétique,

      le     coin-          posé    identique et. des composés analogues à  celui obtenu dans le brevet susdit.  



  Ces recherches lui ont permis de trouver  que     les        acylamidodiols    aromatiques, nitrés  dans le noyau, de formule générale  
EMI0001.0012     
    dans laquelle R3 est un atome d'hydrogène ou  un radical alcoyle inférieur,     R.t    et R5, qui  peuvent être identiques ou différents, repré  sentent des atomes d'hydrogène ou d'halo  gène, des radicaux alcoyle ou     alcoyloxy    infé  rieurs, se prêtent particulièrement bien à. la  préparation de composés ayant une activité  antibiotique, et que quelques-uns de ces     aeyl-          amidodiols    sont eux-mêmes des corps anti  biotiques de haute valeur, analogues au pro  duit décrit dans le brevet suisse N  267223.

      La brevetée a en outre trouvé que ces     a.cyl-          a.midodiols        aromatiques,    nitrés dans le noyau,  peuvent être préparés synthétiquement par  hydrolyse partielle des     nitroaminodiols        tri-          acylés    correspondants.  



  Les     aeylamidodiols    représentés par la for  mule précédente peuvent exister sous     forme     d'isomères de structure aussi bien que sous  forme d'isomères optiques (dus à la présence  de deux atomes de carbone asymétriques). Par   isomères de     structure ,    on entend les dérivés       cis    et     trans,    c'est-à-dire les dérivés qui se dis  tinguent par la position stérique, relativement  à un même plan, des groupes polaires fixés  sur les deux atomes de carbone asymétriques.

    Les produits ayant la configuration     trans    sont  désignés comme ayant la forme      pseudo           (!F),    pour les différencier des produits ayant.  la configuration     cis    ou forme de structure        rég2ilière         (rég.).    Les groupes polaires reliés  aux atomes de carbone asymétriques des com  posés      pseudo     sont disposés dans l'espace de  manière analogue à la disposition stérique des  groupes polaires reliés aux atomes de carbone  asymétriques de la     pseudo-éphédrine.    Par  contre,

   les groupes polaires reliés aux atomes  de carbone asymétriques des composés  régu  liers  sont disposés dans l'espace de la. même       façon    que les groupes polaires reliés aux  atomes de carbone asymétriques de     l'éphédrine          (rég.-éphédrine).     



  Le présent brevet a     pour'objet    un procédé  de préparation de l'un de ces     acylamidodiols         aromatiques, nitrés dans le noyau. Ce procédé  est caractérisé en ce que l'on soumet à une     ht--          drolyse    partielle en présence d'eau la forme       structurale        pseudo    d'un     nitroaminodiol    tri  a     eylé    de     formule     
EMI0002.0008     
    clans laquelle     R1    et     R;;

      représentent des radi  caux acyle, clans des conditions telles qu'il se  forme le     P-1-p-nitrophényl-2-dieliloroacét-          amidopropane-1,3-diol.    Ce     dernier    est une  nouvelle substance cristallisée dont tous les       isomères    optiques (c'est-à-dire la forme     raeé-          niique    et les formes     dextrogvre    et     lévogyre)     présentent un point. de fusion de 150  5 à       151     5 C.

   La forme     lévogyre    possède un pou  voir rotatoire de
EMI0002.0021  
   dans l'acé  tate     d'éthyle;    pour la forme     dextrogyre:     
EMI0002.0024  
       Seulement    la forme     opti-          ü_uement    active     lévogyre    a déjà été obtenue  par voie     microbiologique    selon le brevet suisse       '     267223. Un autre procédé de     préparation          synthétique    de la     nouvelle    substance est. décrit.  par la brevetée dans le brevet suisse     \    <B>278776.</B>  



  Par l'hydrolyse partielle, on élimine les  deux radicaux acyle Ri et     R3    des deux       groupes        liydroxvle    du composé     1@-@-p-n@tro-          phény    1 - 2 -     dieliloroacétainido    - 1,3 -     diacy        Joxy-          propane.    On     petit    soumettre à. ladite     hydro-          lyse    soit la.     forme        raeémique,    soit une des  formes     optiquement        .actives    (1.

   ou d) du com  posé     nitro-aminodiol        triacy    lé de départ. De  préférence, on effectue l'hydrolyse     ait    moyen       d'lin        hydroxyde    d'un     métal        alealin    dissous  clans une solution aqueuse contenant     tin    sol  vant     organique    miscible à l'eau.

   Lors de     l'exé-          etition    dit     proeédé,    la     température    est à main  tenir habituellement. en     dessous    de 50" C et il  est préférable     d'utiliser    comme solvant. orga  nique miscible à. l'eau une cétone     aliphatique     telle que l'acétone, ou un alcool miscible à  l'eau, comme l'alcool     éthylique.    Les meilleurs  résultats sont obtenus avec un liquide aqueux  constitué en parties égales d'eau et de solvant  organique miscible à l'eau.

   D'ordinaire, on  emploie     comme    corps de     départ    le P-1-p-nitro-  
EMI0002.0070     
  
    phényl <SEP> - <SEP> 2 <SEP> - <SEP> dichloroacétamido <SEP> -1 <SEP> ,3 <SEP> - <SEP> diaeétoxy  propane, <SEP> dans <SEP> la <SEP> formule <SEP> ci-dessus <SEP> duquel <SEP> R1
<tb>  et <SEP> R.- <SEP> sont. <SEP> chacun <SEP> un <SEP> groupe <SEP> acétyle.
<tb>  



  La <SEP> forme <SEP> racémique <SEP> et <SEP> la <SEP> forme <SEP> lévog;vre
<tb>  du <SEP> composé <SEP> obtenu <SEP> par <SEP> le <SEP> procédé <SEP> selon <SEP> l'in  vention <SEP> ont <SEP> une <SEP> grande <SEP> valeur <SEP> thérapeutique
<tb>  comme <SEP> antibiotiques; <SEP> elles <SEP> peuvent <SEP> être <SEP> admi  nistrées <SEP> par <SEP> voie <SEP> orale. <SEP> La <SEP> forme <SEP> dext.rogyre
<tb>  sert. <SEP> plutôt <SEP> à <SEP> la. <SEP> préparation <SEP> de <SEP> produits <SEP> pos  sédant <SEP> une <SEP> activité <SEP> antibiotique, <SEP> mais <SEP> elle <SEP> pos  sède <SEP> elle-même <SEP> une <SEP> eertaine <SEP> valeur <SEP> thérapeu  tique <SEP> eomme <SEP> antibiotique.
<tb>  



  <I>E,i-entl@le <SEP> .1:</I>
<tb>  On <SEP> dissout, <SEP> à. <SEP> 0  <SEP> C, <SEP> 1 <SEP> <B>1_-</B> <SEP>  < le <SEP> dl-il'-1-p-nitro  phényl <SEP> - <SEP> \' <SEP> - <SEP> diehloroaeétamido <SEP> - <SEP> 1,3 <SEP> - <SEP> diae6toxy  propane <SEP> dans <SEP> un <SEP> niélan---e <SEP> composé <SEP> de <SEP> 50 <SEP> em3
<tb>  d'acétone <SEP> et. <SEP> d'un <SEP> volume <SEP> é@, < il <SEP> d'une <SEP> solution
<tb>  0,211 <SEP> (le <SEP> NaOIl. <SEP> On <SEP> laisse <SEP> reposer <SEP> le <SEP> mélange
<tb>  réactionnel <SEP> pendant.

   <SEP> une <SEP> heure, <SEP> puis <SEP> on <SEP> le <SEP> neu  tralise <SEP> avee <SEP> de <SEP> l'acide <SEP> chlorlivclrique <SEP> et <SEP> on
<tb>  l'évapore <SEP> à <SEP> siccité <SEP> sous <SEP> une <SEP> pression <SEP> réduite.
<tb>  On <SEP> extrait <SEP> le <SEP> résidu <SEP> avee <SEP> plusieurs <SEP> portions
<tb>  chaudes <SEP> de <SEP> dielilorétliz-léne, <SEP> on <SEP> concentre <SEP> le,
<tb>  extraits, <SEP> on <SEP> les <SEP> refroidit. <SEP> poilr <SEP> obtenir <SEP> le <SEP> <I>cll-'l@-</I>
<tb>  1-p-nitropliénvl-2-dicliloi-oacét.-iniidopi-opane  1,3-dio1 <SEP> cristallisé <SEP> de <SEP> point. <SEP> de <SEP> fusion <SEP> 150  <SEP> :5 <SEP> à
<tb>  151  <SEP> 5 <SEP> C. <SEP> Ce <SEP> composé <SEP> répond <SEP> à <SEP> la. <SEP> formule     
EMI0002.0071     
  
EMI0002.0072     
  
    <I>Exemple <SEP> 2:

  </I>
<tb>  (O11 <SEP> dissout, <SEP> à. <SEP> 0" <SEP> C, <SEP> de <SEP> (l
<tb>  phény <SEP> 1. <SEP> - <SEP> \' <SEP> - <SEP> dichloroacétamido <SEP> -1,3 <SEP> - <SEP> dia.eét.oxy  propane <SEP> dans <SEP> un <SEP> mélange <SEP> eomposé <SEP> de <SEP> 1.00 <SEP> em3
<tb>  d'aeétcnie <SEP> et <SEP> d'un <SEP> volante <SEP> êg < il <SEP> d'une <SEP> solution
<tb>  0,2n <SEP> de <SEP> NaOlf. <SEP> En <SEP> opérant <SEP> ensuite <SEP> coiïinie
<tb>  indiqué <SEP> dans <SEP> l'exemple <SEP> 1, <SEP> on <SEP> obtient <SEP> le <SEP> (1)-@f@  1. <SEP> -p <SEP> -nitropbénvl- <SEP> 2-dielil <SEP> oroa <SEP> eét <SEP> amiclopropa <SEP> n <SEP> e  1,3-diol; <SEP> point <SEP> de <SEP> fil-oion; <SEP> 1:i0" <SEP> :5 <SEP> il <SEP> <B>151,5C:</B>
<tb>  clans <SEP> l'acét <SEP> ale <SEP> c?'éthvle.
<tb>  



  <B><I>lïxe</I></B><I> <SEP> mpi <SEP> f <SEP> .i</I>
<tb>  Au <SEP> lieu <SEP> de <SEP> la <SEP> forme <SEP> racémique, <SEP> comme
<tb>  dans <SEP> l'exemple <SEP> 1, <SEP> on <SEP> emploie <SEP> 1 <SEP> 9' <SEP> (le <SEP> (d?-il'-1-              p-nitrophényl-2-dichloroacétamido-1,3-diacét-          oxypropane    et on procède de la façon indiquée  dans cet exemple. Le produit est. obtenu à  l'état brut et peut être     recristallisé    dans du       diehlorétliylène    on dans un mélange: acétate       d'éthyle-étlier    de pétrole.

   De cette façon, on  obtient le composé     (d)-![-f-1-p-nitrophénv1-2-          dicfiloroaeétaniiclopropane-1,3-cliol    pur; point  de fusion 150" 5 à 151 <B>5 C</B>;
EMI0003.0008  
   dans l'acé  tate d'éthyle - =<B>25</B>   a,
EMI0003.0009  
   dans     l'étha.nol          =-1R"-1.

Claims

Rh.VENI)IC @TION Procédé de préparation d'un aevlamiclodiol aroniatidue, nitré dans le noyau, caractérisé en ce (lue l'on sonniet à. [nie liyclrolyse par tielle en présence d'eau la forme structurale pseudo (l'iui nitro-aminod iol triaçvlé (le for mule EMI0003.0025 dans la(luelle Ri et R.;

représentent des radi- eoux acyle, (lins (les conditions telles qu'il se forme le '/'-1-li-nitrophényl-2-dichloroacét- amidol)rol)ane-1,3-(liol. Ce produit est une substance cristallisée, dont tous les isomères optiilues (c11, 1 et d) présentent un point (le fusion de<B>15W.5</B> à I51 a C'.

Le pouvoir rota- toire des formes optiquement actives, EMI0003.0042 dans l'acétate d'éthyle, est de -25 5 pour la forme lévogyre et de +25 5 pour la forme dextrogyre. SOUS-REVENDICATIONS 1. Procédé selon la revendication, carac térisé en ce que l'on soumet à, ladite hydrolyse partielle la forme racémique (dl) duclit com posé nitro-aminodiol triacylé. 2.

Procédé selon la revendication, carac térisé en ce que l'on soumet à ladite hydrolyse partielle la forme lévogyre (1) dudit composé nitro-aminodiol. triaevlé. 3. Procédé selon la revendication, carac térisé en ce que l'on soumet à ladite hydrolyse partielle la forme dextrogyre (d) dudit com posé nitro-aminodiol triacylé. 4.

Procédé selon la, revendication, carac térisé en ce que l'on soumet à ladite hy dro- lyse partielle une des trois formes optiques du '1f-1-p-nitrophényl-2-dichloroacétamiclo-1,3-di- aeétoxypropane. 5. Procédé selon la revendication, carac térisé en. ce que ladite hydrolyse partielle est, effectuée au moyen d'un hydroxyde d'un mé tal alcalin dissous dans une solution aqueuse contenant un solvant organique miscible à L'eau.