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PROCEDE DE FABRICATION <DE DERIVES 'ORGANIQUES 'DtAMINO.DIOLS.
La présente invention se rapporte à un procédé de fabrication de dérivés organiques d'amino-diols. Elle se rapporte plus particulièrement à un procédé de production d'un dérivé l-nitrophényl-2-aminopropane 1.3-diol., de formules
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par réduction sélective des groupes ester et (ou) carboxyle présents dans un dérivé nitrophényle de la sérine., de formules
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dans laquelle R et R1 sont identiques ou différents et représentent de l'hydro- gène ou des radicaux acyle, R2 est de l'hydrogène, un groupe alcoyle inférieur, un groupe phényle ou un groupe phénalcoyle et R3 est de l'hydrogène;, un halo- gène, un radical alcoyle inférieur ou un radical alcoxy inférieur.
On entend ici
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par '!acy3Le $es Aadicaaxcauyië' d âd.de55b'..que::lt.qu.estàdi.-su%.cy-
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le aliphatique inférieur, acyle aliphatique inférieur halogéné, acyle alipha- tique inférieur non-saturé, acyle aliphatique inférieur substitué au moyen d'un groupe ether, acyle aliphatique inférieur substitué au moyen d'un groupe hydroxy, benzoyle, benzoyle substitué au moyen d'un groupe halogène nitro, alcoyle et alcoxy, acyle araliphatique, etc.
Les spécialistes se rendront compte que les matières premières, ainsi que les produits du procédé, existent sous des formes diastéréoisomères ou de structure, et aussi bien que sous la forme d'isomères optiques. L'ex- pression d' "isomère de structure" ou de "diastéréoisomère" utilisée ici se rapporte à la configuration spatiale relative des groupes fixés sur les deux atomes de carbone asymétrique. Les composés ayant le même arrangement spa- tial ou configuration que la thréose et la pseudo-éphédrine seront dans la suite désignés comme appartenant à la forme "pseudo" (#) et ceux ayant la même configuration spatiale que l'érytbrose et l'éphédrine seront considé- rés comme appartenant à la forme "régulière" (reg.).
. Les deux formes cis et trans existent sous forme de racémates des isomères optiquement actifs dextrogyre (d) et levogyre (1), ou sous forme sé- parée dextrogyre et lévogyre,
En raison de la difficulté à représenter ces différences de struc- ture dans les formules graphiques, on utilisera les formules de structure ha- bituelles dans la présente description en portant, au-dessous ou à côté de chaque formule, une notation indiquant la structure et la configuration opti- que particulières du composé.
Quand les formules représentent le mélange non- résolu en ses éléments des isomères de structure et optiques, on portera la notation "non-résolu". Il doit être expressément entendu que si la formule de structure n'est accompagnée d'aucune notation, on doit l'interprêter dans son sens générique, c'est-à-dire comme représentant à la fois l'isomère lé- vogyre pseudo, l'isomère dextrogyre pseudo, l'isomère lévogyre régulière ou l'isomère dextrogyre régulière, aussi bien à l'état séparé que sous forme de leur racémate optique (dl) régulière ou pseudo, et enfin le mélange total non- résolu des isomères de structure et optiques. Une formule de ce type ne re- présente donc pas seulement le mélange non-résolu d'isomères.
Conformément à la présente invention, une des méthodes par laquel- le on effectue la réduction sélective des dérivés nitrophényle de la sérine en dérivés correspondants 1-nitrophénile-2-aminopropane-1,3-did, comprend l'usage d'hidrure de lithium et d'aluminium à titre de réducteur au sein d'un solvant organique anhydre non-hydroxylé. On peut citer comme solvants appro- priés entre autres l'éther di-éthylique, l'éther dibutylique, le dioxane, le tétrahydrofurane, l'éther diméthylique de l'éthylène glycol, l'éther diéthyli- que de I'ethylène glycol, etc..
La quantité d'hydrure de lithium et d'aluminium 'utilisée pour ef- fectuer la réduction sélective des groupes ester et (ou) carboxyle présents dans le dérivé nitrophényle de la sérine dépend de la nature des groupes pré- sents dans la matière première. Quand le dérivé nitrophényle de la sérine contient des groupes hydroxyle et (ou) amino, on utilise assez d'hydrure de lithium pour réagir avec ces groupes, ainsi qu'avec les groupes ester et (ou) carboxyle. On obtient d'une manière générale les meilleurs résultats en uti- lisant 10 % de plus ou de moins que la quantité théorique d'hydrure de li- thium et d'aluminium nécessaire à la réaction avec les groupes ester, carbo- xyle, amino et (ou) hydroxyle présents dans le dérivé nitrophényle de la sé- rine.
On peut, si on le veut, utiliser jusqu'à 35 % d'excès environ mais, comme on l'a indiqué, on obtient les meilleurs résultats avec une quantité moindre' . La quantité théorique d'hydrure de lithium et d'aluminium à utili- ser pour une molécule d'un dérivé nitrophényle quelconque de la sérine peut être calculée très facilement au moyen du tableau suivant.
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TABLEAU
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<tb> Groupe <SEP> X <SEP> présent <SEP> dans <SEP> le <SEP> Mols <SEP> de <SEP> LiAlH <SEP> à <SEP> utiliser <SEP> par
<tb>
<tb>
<tb> dérivé <SEP> nitrophényle <SEP> groupe <SEP> X <SEP> présent <SEP> dans <SEP> le <SEP> dérive
<tb>
<tb>
<tb> de <SEP> la <SEP> sérine <SEP> nitrophényle <SEP> de <SEP> la <SEP> sérine
<tb>
<tb>
<tb> carboxyle <SEP> 0,75
<tb>
<tb> ester <SEP> 0,5
<tb>
<tb> hydroxyle <SEP> 0,25
<tb>
<tb>
<tb> amino <SEP> 0,5
<tb>
est ainsi que la quantité théorique d'hydrure de lithium et d'aluminium à utiliser avec une molécule de (dl) - # -N-dichloroacéthl-p-nitrophényl- sérinate d'éthyle est de 0,25 plus 0,5 mol, soit 0,75 mol, alors que la quan- tité théorique à utiliser avec une mol de (dl)- # -p-nitrophenyl-serine est de 0,25 plus 0,5, soit 0,75,
ce qui donne un total de 1,5 mols.
Pour effectuer la réduction, on doit ajouter l'hydrure de li- thium et d'aluminium au dérivé nitrophényle de la sérine de manière à éviter la présence d'un excès quelconque de réducteur dans le mélange réactionnel.
On obtient les meilleurs résultats en effectuant l'addition lentement et d'une manière telle qu'elle ne dépasse pas la vitesse de la réaction. La tem- pérature au cours de la réduction n'est pas particulièrement critique. C'est ainsi qu'on peut utiliser des températures atteignant 5000. ou ne dépassant pas 0 C. La température optimumest de l'ordre de 15 à 35 C.
Après terminaison de la phase de réduction du procédé, on décom- pose le complexe métallique au moyen d'eau. La quantité d'eau utilisée dans ce but doit être d'au moins quatre mols par mol d'hydrure de lithium et d'a- luminium utilisé dans la réduction. Dans la pratique, on utilise ordinaire- ment plusieurs fois la quantité minimum d'eau, et la limiter,supérieure de cette quantité n'est fixée que par des raisons de commodité. Dans certains cas, notamment quand le groupe R présent dans le dérivé nitrophényle de la sérine est un radical acyle, on peut faciliter l'isolement du produit en ajou- tant à l'eau un acide minéral de manière à dissoudre les hydroxydes de lithium et d'aluminium formés par la décomposition du complexe métallique.
Les produits obtenus par le procédé suivant la présente invention sont des antibiotiques par eux-mêmes et aussi des intermédiaires précieux pour la préparation d'autres composés organiques possédant une activité an- tibiotique .
L'invention est illustrée par les exemples suivantse Exemple 1.
(a) On verse goutte à goutte une solution de 3,23 g. d'hydrure de lithium et d'aluminium dans 100 ce. d'éther anhydre, en agitant dans une sblu- tion de 36,5 g. de (1)- # -N-dichloroacéthl-p-nitrophényl-sérinate d'éthyle dans 5,5 litres d'éther anhydre, en l'espace de six heures à la température ambiante. L'addition terminée, on agite le mélange réactionnel pendant encore quatre heures. On verse alors lentement dans le mélange réactionnel 350 cc. d'acide chlorhydrique 2 N pour décomposer le complexe métallique insoluble et l'on sépare la phase éthérée. On épuise la phase aqueuse au moyen de plu- sieurs portions d'acétate d'éthyle, on mélange les extraits, on sèche et on évapore sous vide jusqu'à siccité. On lave la phase éthérée à l'eau, on la sèche et on l'évapore sous vide jusqu'à siccité.
On mélange les résidus pro- venant des phases éthérées et d'acétate d'éthyle et on les dissout dans 500 ce. d'acétone. On ajoute 500 ce. de solution aqueuse d'hydroxyde de sodium @ 0,1 N et on abandonne le mélange au repos à 20 C. pendant une heure. On neu- tralise à froid la solution au moyen d'acide chlorhydrique étendu et on éva- pore l'acétone sous vide.
On alcalinise le résidu aqueux au moyen d'une solu- tion étendue d'hydroxyde de sodium et on épuise la solution au moyen de plu-
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sieurs portions d'acétate d'éthyleo On lave le mélange des extraits, on le sèche et on distille l'acétate d'éthyle de manière à obtenir le (1)- # -
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1-n-nitrophényl-2-dichloroacétanidopropane-ly3-diol désiré,, de formule
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forme (;1)- On purifie le produit par recristallisation au sein de dichlorure d'éthylène. Point de¯fusion, 150-151 Ca; (o();5 & -25 5 dans l'acétate d'éthyle et + 1$ I+ dans l'alcool.
Si l'on remplace le (1)- T -N-dichl'oroac(,-*tyl-27iitro-phénylséri- nate d'éthyle utilisé dans le procédé ci-dessus par le (3:)- -N-dibromoa- cétyl-27nitrophényl-serinate d'éthyle, on obtient le (1)- -1-n-nitrophényl- 2-dibromoacétamido propane la3-diol, de point de fusion 152 -153 G., (o<')5: + 19 6 dans l'alcool (b) On verse goutte à goutte 2,08 g. d'hydrure de lithium et d'a- luminium dissous dans 100 ce. d'éther anhydre, en agitant, dans une solution
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de 19,7 g. de (JJ- -N-dichloroacétyl-0-acétyl-g nitrophényl-sérinate de méthyle dans 2 litres d'éther anhydre,en l'espace de six heures à 20 G. L'ad-
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dition erminée, on agite le mélange réactionnel pendant six heures puis on le traite au moyen de 200 ce. d'acide chlorhydrique 2 N pour décomposer le complexe métallique insoluble.
On sépare la phase éthérée, on la lave au moyen d'eau et on évapore l'éther. On épuise la phase aqueuse au moyen d'acétate d'éthyle, on mélange les extraits, on les lave à l'eau et on distille l'acé- tate d'éthyle sous vide. On mélange les résidus provenant de la phase éthé- rée et de la phase acétate d'éthyle et on les dissout dans 500 cc. d'acétone.
On ajoute 500 ce. d'une solution d'hydroxyde de sodium 0,1 N et on abandonne le mélange au repos à la température ambiante pendant une heure. On neutrali- se la solution au moyen d'acide chlorhydrique étendu et on chase l'acétone par distillation sous vide. On alcalinise le résidu aqueux au moyen d'une solution d'hydroxyde de sodium et on épuise la solution au moyen de plusieurs portions d'acétate d'éthyle. On mélange les extraits à l'acétate d'éthyle, on les lave à l'eau et on les sèche. La distillation de l'acétate d'éthyle
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sous vide donne le (1)- 1 p nitrophényl-2-dichloroacétamidopropane 1,3- diol que l'on peut purifier par recristallisation au sein de dichlorure d'é-
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thyléne; point de fusion 150-151 C; (C<)TI5 -25 5 dans l'acétate d'éthyle.
(c) On verse goutte à goutte une solution de 4,07 g. d'hydrure de lithium et de sodium dans 150 ce. de tétrahydrofurane anhydre, en agitant,
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dans une solution de 33,7.g, de (1)- Le -N-di-chloroacétyl-:!2,-nitrophényl- sérine dans 4 litres de tétrahydrofurane anhydre, en l'espace de sept heures à la température ambiante. L'addition terminée, on. agite la mélange réac- tionnel pendant cinq heures puis on traite ce mélange au moyen de 350 ce. d'acide chlorhydrique 2 N pour décomposer le complexe métallique insoluble.
On sépare la phase organique et on épuise la phase aqueuse au moyen d'acé- tate d'éthyle. On ajoute les extraits a l'acétate d'éthyle à la phase orga- nique, on lave le mélange à l'eau puis au moyen d'une solution étendue d'hy- droxyde de sodium, enfin de nouveau à l'eau. On sèche la phase organique et on chasse les solvants par distillation. On recueille le résidu qui est forme
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de (1)- li 1-p-nitrophényl-2-d.ichloro-acétamidopropane 1.3-diol brut et on le fait recristalliser au sein d'acétate d'éthyle; pointe de fusion, 150-1510c; ( )D5t-2 r dans l'acétate d'éthyle.
On peut, si on le veut, remplacer le (1)- r -N-dichloro-acétyl- O-acétyl-:!2,-nitrophény,l-sérinate de méthyle utilisé dans le procédé ci-dessus par 18,9 go de (1)- \.fi -N-dichloroacétyl-0-acétyl-n-nitrophényl-sérine<
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Exemple 2.
(a) On verse goutte à goutte une solution de 1,61 g. d'hydrure d'aluminium et de lithium dans 75 ce. d'éther anhydreen- agitant, dans une
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solution de 18e3 g. de 121)- -N-dichloroacétyl-]2.-nitrophényl-sérinate d'éthyle dans 3 litres d'éther anhydre., en l'espace de six heures à la tem- pérature ambiante. L'addition terminée, on agite le mélange réactionnel pendant cinq heures. On ajoute lentement 350 ce. d'acide chlorhydrique N au mélange réactionnel pour décomposer le complexe métallique insoluble.
On sépare la phase éthérée,, on la lave à l'eau, on la sèche et on l'évapore sous vide jusqu'à siccité. On épuise la phase aqueuse au moyen de plusieurs portions d'acétate d'éthyle., on mélange les extraits, on les sèche et on évapore à sec sous vide. On mélange les résidus provenant des extraits éthé- rés et à l'acétate d'éthyle et on les dissout dans 250 ce. d'acétone. On ajoute 250 ce. d'une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium 0,1 N et on abandonne le mélange au repos à la température ambiante pendant une heure.
On neutralise la solution à froid au moyen d'acide chlorhydrique étendu et on évapore l'acétone sous vide. On alcalinise le résidu aqueux au moyen d'une solution étendue d'hydroxyde de sodium et on épuise la solution au moyen de,.plusieurs portions d'acétate d'éthyle. On lave le mélange des ex- traits, on le sèche et on chasse l'acétate d'éthyle par distillation de ma-
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nière à obtenir le (dl)- -1-]2.-nitrophényl-2-dicbloroacétamidopropane-
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193-d.iole Ge composé, qui a pour formules 0 Il y####\ OH NH-G-0Hglj N02-< ')- CH-CH-CH20H forme (d1)- 'i' peut être purifié, si on le veut, par recristallisation au sein de dichlorure d'éthylène. Point de fusion 150-151 C.
(b) On verse goutte à goutte 2,08 g. d'hydrure de lithium et d'aluminium en solution dans 100 ce. d'éther anhydre, en agitant,, dans une so-
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lution de 22,5 g. de (d1)- 'il -N-dichloroacétyl-0-benzoyl-2-nitrophényl- sérinate de méthyle dans 5 litres d'éther anhydre, en l'espace de six heu- res à 20 C. L'addition terminée, on agite le mélange réactionnel.pendant six heures, puis on y verse lentement 200 ce. d'acide chlorhydrique 2 N pour décomposer le complexe métallique insoluble. On sépare la phase éthé- rée, on la lave à l'eau et on évapore l'éther. On épuise la phase aqueuse au moyen d'acétate d'éthyle, on mélange les extraits, on les lave à l'eau et on chasse l'acétate d'éthyle sous vide. On mélange les résidus de la phase éthérée et des extraits à l'acétate d'éthyle et on les dissout dans 500 cc. d'acétone.
On verse dans la solution acétonique 500 ce. de solu- tion d'hydroxyde de sodium 0,1 N et on abandonne le mélange au repos à la température ambiante pendant une heure. On neutralise la solution au moyen d'acide chlorhydrique étendu et on chasse l'acétone par distillation sous video On alcalinise le résidu aqueux au moyen de solution d'hydroxyde de sodium et on épuise au moyen de'plusieurs portions d'acétate d'éthyle. On mélange les extraits à l'acétate d'éthyle, on les lave à l'eau et on les sèche. La distillation de l'acétate d'éthyle sous vide donne le- (dl)- E -
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1-n-nitrophényl-2-dichloroacétanidopropane-lo3-diol désirée à l'état brut.
On peut purifier ce produit par recristallisation au sein de dichlorure d'éthylène; point de fusion, 150-151 C.
Exemple 3.
On verse goutte à goutte 5,13 go d'hydrure de lithium et d'alu- minium dissous dans 200 ce. d'éther anhydre, en agitant, dans une solution
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de 2591 go de (1)- -B-nitrophényl-sérinate:.à'éthfle dans 3 litres d'é- ther anhydre, en l'espace de six heures à la température ambiante. L'ad- dition terminée, on agite le mélange réactionnel pendant six heures,puis
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on le traite au moyen de 250 ce. d'eau froide de manière à décomposer le complexe métallique insoluble. On évapore le mélange réactionnel sous vide jusqu'à siccité et on extrait le résidu au moyen d'alcool absolu froid.
On évapore le mélange des extraits et on dissout le résidu dans 300 ce. d'acétone. On ajoute 300 cc. d'une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium 0,1 N et on abandonne le mélange au repos à la température ambiante pen- . dant p lusieurs heures. On évapore la solution sous vide pour chasser l'a- cétone et on épuise le résidu aqueux au moyen d'acétate d'éthyle. On sèche le mélange des extraits et on chasse l'acétate d'éthyle par distillation
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de manière à obtenir le (1)- 1--nitrophényl-2-aminopropane lo3-diol désiré. Ce composé a pour formule-.
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OH NH2 .
N0 H-bH-CH20H forme (1) - Ù' et peut être purifié, si on le veut, par recristallisation au sein d'eau; point de fusion 162-163 C; ([alpha])25D: -23 C. dans le méthanol.
Exemple 4
On verse goutte à goutte une solution de 2957 go d'hydrure de lithium et d'aluminium dans 100 ce. d'éther anhydre, en agitant, dans une solution de 12 g. de (dl)- # -p-nitrophényl-sérinate de méthyle dans 2 litres d'éther anhydre, en l'espace de six heures environ a la température ambiante. L'addition terminée on agite le mélange réactionnel pendant en- core six heures, puis on le traite au moyen de 200 cc. d'eau de manière à décomposer le complexe métallique insoluble. On évapore le mélange réac- tionnel sous vide jusqu'à siccité et on épuise le résidu au moyen d'alcool absolu froid. On évapore à sec le mélange des extraits et on dissout le ré- sidu dans 200 cc. d'éthanol.
On ajoute 150 cc. de solution d'hydroxyde de sodium 2N et on abandonne le mélange au repos pendant 2 heures. On chasse l'éthanol par distillation sous vide et on épuise le résidu aqueux au mo- yen d'acétate d'éthyle. On sèche les extraits à'l'acétate d'éthyle et on chasse l'acétate d'éthyle par distillation de manière à obtenir le (dl)-
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1' -1-p-nitrophényl-2-aminopropane-l.3 diol désiré. Ce composé., dont la formule ests
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OH 1 NH2 1 Nu ## ## OH-CH-CH20H forme (d1)- '+" peut être purifié par recristallisation au sein de dichlorure d'éthylène.
Point de fusion, 140 5 C.
On peut, si on le veut., remplacer l'ester méthylique utilisé dans le procédé ci-dessus par une quantité équivalente d'ester phénylique
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de la (l)- V-1 -12.-nitrophényl-sérine" Exemple 5
On verse goutte à goutte une solution de 4,1 go d'hydrure de lithium et d'aluminium dans 150 ce. d'éther anhydre, en agitant, dans une
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solution de 339 g. de (d1) '-DoNo-diacétyl -nitrophényl-sêrinate d'éthyle dans 3,5 litres d'éther anhydre., en l'espace de huit heures., à la température ambiante. L'addition' terminée, on agite le mélange réac- tionnel pendant encore trois heures, puis on le traite au moyen de 350 ce. d'acide sulfurique 2 N de manière à décomposer le complexe métallique in- soluble. On sépare la phase éthérée., on la lave à l'eau et on évapore l'éther.
On épuise la phase aqueuse au moyen d'acétate d'éthyle, on mé-
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lange les extraits., on les lave à l'eau et on distille l'acétate d'éthyle sous vide. On mélange les résidus provenant de la phase éthérée et des ex- traits à l'acétate d'éthyle et on les dissout dans 1 litre d'acétone. On ajoute 1 litre d'une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium 0,1 N et on abandonne le mélange au repos à la température ambiante pendant une heure.
On neutralise la solution au moyen d'acide chlorhydrique étendu et on dis- tille l'acétone sous vide. On alcalinise le résidu aqueux au moyen d'Une' solution d'hydroxyde de sodium et on l'épuise au moyen de plusieurs por- tions d'acétate d'éthyle. On mélange les extraits à l'acétate d'éthyle, on les sèche et on chasse l'acétate d'éthyle par distillation sous vide
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de manière à obtenir le (dl) j 1 ,nitrophényl 2-acétamidopropane le3 diol désiré. Ce composée qui a pour formules
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0 n ¯¯¯¯ OH fH-G-CH3 N02-( >-bH-CH-CH20H forme (d1)- "f peut être purifié, si on le veut, par recristallisation au sein de mélanges d'acétate d'éthyle et d'éther de pétrole ; de fusion, 166-167 C.
On peut, si on le veut, remplacer le dérivé (dl)- # utilisé en qualité de matière première dans le procédé ci-dessus par'-'le (1)- # -O.N. diacétyl-B-nitrophényl-sérinate d'éthyle. Le produit ainsi obtenu est le
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(1)- -1 -nitrophényl-2-acétamidopropane-lo3- diol, de point de fusion 125-126 C; ([alpha])D25 : + 804 dans l'alcool.
Exemple 6.
On verse goutte à goutte une solution de 1961 g. d'hydrure de li thium et d'aluminium dans 100 cc. d'éther anhydre, en agitant, dans une
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solution de 1759 go de (dol)- -N-benzoyl-n-nitrophényl-sérinate d'éthyle dans 5 litres d'éther anhydre, en l'espace de six heures à la température ambiante. L'addition terminée, on agit le mélange réactionnel pendant encor< deux heures, puis on le traite au moyen de 300 ce. d'acide chlorhydrique N de manière à décomposer le complexe métallique insoluble. On sépare la pha- se éthérée, on la lave à l'eau, on sèche et on évapore sous vide jusqu'à siccité. On épuise la phase aqueuse au moyen de plusieurs portions d'acéta- te d'éthyle, on mélange les extraits, on les sèche et on les évapore sous vide jusqu'à siccité.
On mélange les résidus provenant de la phase éthérée et des extraits à l'acétate d'éthyle et on les dissout dans 300 ce. d'étha- nol. On ajoute 300 cc. d'une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium 0,1 N et on abandonne le mélange au repos à 200C. pendant une heure. On neutra- lise la solution au moyen d'acide chlorhydrique étendu et on chasse l'étha- nol sous vide. On alcalinise le résidu aqueux au moyen d'une solution aqueu se étendue d'hydroxyde de sodium et on épuise au moyen de plusieurs portion: d'acétate d'éthyle.
On lave le mélange des extraits à l'eau., on le sèche et on chasse l'acétate d'éthyle par distillation de manière à obtenir le (dl)-
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T 1 p-nitrophényl-Z-benzamidopropanela3-diol9 de formules
EMI7.6
0 1 OH NH-C 1 1-<- N0 ##/\#CH-CH-CS OH orme xi) - N02 ####- :>- CH-CH-CH20H forme (d?-)- On peut purifier ce produit par recristallisation au sein d'alcool ou d'a- cétate d'éthyle. Point de fusion 162-163 C.
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Exemple 7.
On verse goutte à goutte une solution de 2,08 go d'hydrure de li- thium et d'aluminium dans 100 ce. de tétrahydrofurane anhydre purifié, en
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agitant, dans une solution de z g. de (dl)-rego-N-methoxyacétyl-0-dichlo- roacétyl-2-éthoxy-5-nitrophényl-sérinate deméthyle dans 3 litres d'éther an- hydre, en l'espace de six heures à la température ambiante. L'addition ter- minée, on agite le mélange réactionnel pendant encore trois heures et on ajoute lentement 350 ce. d'acide chlorhydrique N. On sépare la phase organi- que, on la lave à l'eau et on l'évapore sous vide jusqu'à siccité, On épuise la phase aqueuse au moyen de plusieurs portions d'acétate d'éthyle, on mé- lange les extraits à l'acétate d'éthyl, on les sèche et on lesévapore sous vide jusqu'à siccité.
On mélange les résidus provenant des extraits à l'a- cétate d'éthyle et de la phase organique et on les dissout dans 500 ce. d'a- cétone. On ajoute 500 cc. d'une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium 0,1 N et on abandonne le mélange au repos à la température ambiante pendant une heure. On neutralise la solution au moyen d'acide chlorhydrique étendu et on chasse l'acétone par distillation sous vide. On alcalinise le résidu aqueux au moyen d'une solution d'hydroxyde de sodium et on l'épuise à plusieurs re- prises au moyen de plusieurs portions d'acétate d'éthyle. On mélange les ex- traits à l'acétate d'éthyle, on les lave à l'eau et on les sèche.
La distil-
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lation de l'acétate d'éthyle sous vide donne le (âl)-reg.-1-(2e-ethoxy-5-- - nitrophényl)-2-méthoxyacétami.dopropane-la3-dial, de formules
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002H5 il OH 11H-G-CHZOGH3 CH-CH-CH20H N0, forme (dl)-reg.
On peut purifier ce produit par recristallisation au sein d'un mélange d'é- ther de pétrole et d'acétate d'éthyle.
Exemple 8.
On verse goutte à goutte une solution de 1,61 g. d'hydrure de lithium et d'aluminium dans 100 ce. d'éther anhydre., en agitant., dans 22,4g.
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de (dl)-reg,-N -méthylbenzoylm3 méthylt-nitrophényl-sérinate de benzyle dans 5 litres d'éther anhydre, en l'espace de six heures à la température ambiante, L'addition terminée, on agite le mélange réactionnel pendant en- core deux heures,. puis on ajoute lentement 200 ce. d'acide chlorhydrique 2 N au mélange réactionnel pour décomposer le complexe métallique insolu-
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ble. On sépare la phase éthérée, on la lave à l'eau et ôn évapore sous "", -,v vide jusqu'à siccité.
On épuise la phase aqueuse au moyen de plusieurs @ portions d'acétate d'éthyle, on mélange les extraits et on,évapore sous vi- de jusqu'à siccitéo On mélange les résidus provenant de la phase éthérée et des extraits à l'acétate d'éthyle et on les dissout dans 300 ce. d'acé- tone. On ajoute 300 ce. d'une solution d'hydroxyde de sodium 0,1 N et on abandonne le mélange au repos à 20 C. pendant-une.-heure. On neutralise la solution au moyen d'acide chlorhydrique étendu,-et on chasse l'acétone par' évaporation. On alcalinise le résidu aqueux et 'Or).' l'épuise au moyen d'acé- tate d'éthyle.
On lave à l'eau les extraits à l'acétate d'éthyle,' on les
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sèche et on distille l'acétate d'éthyle pour obtenir le (dl)-rego±1±(3'- ' méthyl-4-nitrophényl)-2 -methylbenzamidopropane-1.3-diol désiré9 de for- mule:
<Desc/Clms Page number 9>
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forme (dl)-reg.
On peut purifier le produit brut ainsi obtenu par recristallisation au sein d'éthanol.
Exemple 9
On verse goutte à goutte 1,61 g. d'hydrure de lithium et d'a- luminium dans 100 cc. d'éther anhydre,en agitant dans une solution de 19,6 g. de (dl)- -N-phénylacétyl-2-nitro-4-chlorophényl-sérinate de méthyle dans 6,5 litres d'éther anhydre, en l'espace de six heures à 20 C. L'addi- tion terminée, on agite le mélange réactionnel pendant encore six heures puis on ajoute lentement 200 ce. d'acide chlorhydrique 2 N pour décomposer le com- plexe métallique insoluble. On sépare la phase éthérée., on la lave à l'eau, on la sèche et on chasse l'éther par distillation.
On épuise la phase aqueu- se au moyen de plusieurs portions d'acétate d'éthyle, on mélange les extraits à l'acétate d'éthyle, on les lave à l'eau, on les sèche et on chasse l'acé- tate d'éthyle par distillation. On mélange les résidus provenant de la phase éthérée et des extraits a l'acétate d'éthyle et on les dissout dans 300 cc. d'acétone. On ajoute 300 cc. d'une solution d'hydroxyde de sodium 0,1 N et on abandonne le mélange au repos à la température ambiante pendant une heu- re. On neutralise la solution au moyen d'acide chlorhydrique étendu et on évapore l'acétone sous vide. On alcalinise le résidu aqueux au moyen d'une solution étendue d'hydroxyde de sodium et on épuise au moyen de plusieurs portions d'acétate d'éthyle.
On lave le mélange d'extraits à l'acétate d'éthy- le et on distille l'acétate d'éthyle de manière à obtenir le (dl)- # -1-
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(2' nitro L,.'-ehloro phényl)-2-phénylacétamido-propane lo3-d.iol9 de formule:
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¯¯¯¯ Il YH=C=CH2-( CH-CH-CH20H #### N02 forme (dal)- On peut purifier le produit brut ainsi obtenu, si on le veut par recristalli- sation au sein de dichlorure d'éthylène ou d'alcool.