CH284282A - Procédé pour la préparation d'un dérivé de la streptomycine. - Google Patents
Procédé pour la préparation d'un dérivé de la streptomycine.Info
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Description
Procédé pour la préparation d'un dérivé de la streptomycine. -))ans le brevet principal on a décrit un procédé pour la préparation du trichlor- hydrate de dihydrostreptomycine par réduc tion, en milieu non alcalin, du groupe carbo nyle en groupe carbinol du triehlorhydrate de streptomycine. Le présent brevet concerne un procédé pour la préparation du sulfate de dihydrostrepto- myeine,
qui constitue également une substance nouvelle.
Ce procédé est caractérisé en ce due l'on soumet le sulfate de streptomycine à. une ré duction en milieu non alcalin, capable de trai sforiiier le groupe carbonyle en groupe carbinol, de manière à obtenir le sulfate de di- hy drostreptomyeine.
La transformation du sulfate de strepto- iriycine en son dérivé dihdro peut s'effectuer ci; faisant subir à ce sel' l'action d'un agent. chimique quelconque fournissant de l'hydro gène pour réduire un groupe carbonyle en groupe carbinol en milieu non alcalin (c'est-.
à-dire acide ou neutre), par exemple en trai tant le sulfate de streptomycine par une feuille d'aluminium amalgamée en milieu aqueux, laquelle libère de l'hydrogène par ré action avec ce milieu, ou de préférence en le traitant par l'hydrogène activé catalytique ment.
L'hydrogénation catalytique peut s'effec tuer en présence de divers catalyseurs et dans diverses conditions. On peut. employer d'ordi naire des catalyseurs d'hydrogénation connus provoquant. la transformation d'un groupe carbonyle en un groupe earbinol. Parmi les catalyseurs qu'on peut employer, on peut citer le bioxyde de platine (catalyseur à l'oxyde de platine d'Adams), le nickel de Raney et le noir de palladium;
il est avantageux de dépo ser le catalyseur sur un support, en particu lier du charbon de bois, pour en faciliter la séparation après le traitement. et, dans le cas du bioxyde de platine, le catalyseur et le sup port subissent de préférence une hydrogéna tion préliminaire avant usage. L'hydrogéna tion catalytique peut s'effectuer à une pres sion supérieure à la pression atmosphérique.
par exemple deux à trois atmosphères et/ou à une température peu élevée pour accélérer la. réaction, la durée de l'hydrogénation, qui varie avec le catalyseur et les conditions du traitement, étant celle qui est nécessaire pour provoquer l'addition à peu près d'une mole d'hydrogène par mole de streptomycine pré sente.
L'hydrogénation catalytique est de pré férence effectuée en présence de nickel de Raney. On peut l'exécuter dans un milieu quelconque qui n'exerce pas d'action chimique sur la molécule du sulfate de streptomycine, par exemple, parmi d'autres, le méthanol, l'éthylène-glycol, ou de préférence l'eau; d'au tres moyens, tels que ceux qui sont décrits spécialement ci-après, peuvent servir à établir un contact. intime entre l'hydrogène et le mi lieu contenant ledit. sel de streptomycine et le catalyseur d'hydrogénation.
Le sulfate de diliydrostreptoniycine pré paré par le présent. procédé peut, lorsqu'il est obtenu à partir d'un sulfate (le streptomycine très pur, servir d'agent chimiothérapeutique sans subir de nouvelles purifications ou peut être purifié davantage de la. même manière que la streptomycine, par exemple par trans formation en picrate et/ou en reineckate cris tallisé (ou hélianthate cristallisé).
Il peut être obtenu à l'état très pur, par exemple en décomposant le reineekate de di- hy drostreptomycine cristallisé par un sel d'un métal formant Lin reineekate insoluble (par exemple le sulfate d'argent), en éliminant le précipité et en traitant le sel de dihydro- streptomycine ainsi obtenu par l'acide sulfu rique, pour former le sulfate ode dihy dro- streptomyBine.
Le sulfate de dihydrostreptômycine peut être traité pour en libérer la base, qui pos sède la. formule empirique C2iHpa_1lO12N7.
Il a été constaté que l'hydrogénation cata lytique d'un sulfate de streptomycine conte nant en combinaison des impuretés toxiques, par exemple Lui produit du commerce d'une puissance de l'ordre de 400 unités/mg permet.
d'obtenir un sulfate de dihydrostreptoinyeine beaucoup moins toxique (dans certain cas moitié moindre) que le sel de départ, que l'hydrogénation catalytique d'un sulfate de streptomycine contenant en combinaison des impuretés colorées permet d'obtenir un sulfate de dihydrostreptoinycine sensiblement.
incolore et que l'hydrogénation catalytique d'un sul fate de streptomycine possédant une activité histaminique (action abaissant la tension arté rielle) rendant le produit inutilisable clinique- nient, permet d'obtenir un sulfate de dihydro- streptomycine dont l'activité histaminique est. notablement, inférieure à celle dit produit ini tial.
L'exemple suivant montre comment le pré sent procédé petit être exécuté: Exemple: 300 mz (le sulfate de streptomycine sont dissous dans 5 ml d'eau et la solution est in corporée à 5 ml d'eau contenant 100 mg d'un catalyseur d'hydrogénation à. l'oxyde de pla tine (Pt02 ) (antérieurement réduit par l'hydrogène). Le mélange est agité dans une atmosphère d'hydrogène pendant 40 minutes et pendant ce temps 10 ml d'hydrogène sont absorbés, cette quantité correspondant à une mole d'hydrogène par mole de streptomycine.
Puis on filtre le mélariae hydrogéné pour éli miner le catalyseur et on sèche le filtrat par congélation (c'est-à-dire, bien entendu, en le faisant congeler en le traitant dans le vide pour sublimer le dissolvant). Le produit ob tenu est le sulfate de dihydrostreptomycine.
Ce produit possède qualitativement la même activité antibiotique à l'égard des orga nismes d'essai ordinaires que la streptomycine et peut servir d'agent thérapeutique au lieu de la streptomycine. Il diffère de la strepto rnycine aux points de vue suivants parmi d'au tres: il ne réduit pas le réactif de Tollens à la température ambiante ni la. solution de I! ehling à 100 C, il est stable (c'est-à-dire conserve son activité antibiotique) dans une solution normale de soude à la température ambiante pendant. ait moins 24 Heures, et il ne réagit pas en présence de réactifs carbo nyle qui, par suite, ne le rendent pas inactif.
Le sulfate de dih-,-drostreptomyeine ainsi obtenu peut être purifié par exemple comme suit 45 mg du sulfate dedihydrostreptonty eine sont dissous dans un ml d'eau et on ajoute une solution de 71nw- (le. reinechate d'ainmo- niiini, NH_i[Cr(CN)_i(NIIsj2] dans -1 ml d'eau à 50 C.
Le produit (reineekate de di- hydrostreptoinyeine) cristallise par refroi dissement en lono-ues aiguilles qui fondent en se décomposant \à 79:5" C (température non corrigée) et ont une puissance de 370 unités par m-. D'après sa conipositiun déterminée par l'analyse<B>(C:</B> 27,19 9/o; H :
4,52'/o; N 21.85%; S: 23,59 /o et Cr. 9,55%), on voit qu'il s'agit d'un mélange des sels diacide et triacide.
100 mg<B>(le</B> reineckate (le dihydrostrepto- niyciiie cristallisé sont dissous dans 50 ml d'eau et on ajoute à. la solution 8 ml d'une solution aqueuse saturée de sulfate d'argent et, après avoir laissé reposer le mélange pendant 5 heures à 01>C, on sépare le précipité de reineckate d'argent par filtrage.
On traite le filtrat, contenant le sulfate de dihy drostrepto- myeine et un excès de sulfate d'argent, avec une solution aqueuse à. 7 % de chlorure de baryum, jusqu'à ce que la totalité de l'argent soit précipitée à l'état de chlorure d'argent. On sépare le précipité par filtrage et on sèche le filtrat par congélation. Le sulfate de di- hydrostreptomyeine sensiblement pur ainsi obtenu peut contenir une faible proportion d'impuretés organiques provenant de l'ion rei- neckate.
Claims (1)
- REVENDICATION: Procédé pour la préparation d'un dérivé de la streptomycine, caractérisé en ce que l'on soumet le sulfate de streptomycine à une ré duction, en milieu non alcalin, capable<B>(le</B> transformer 1e groupe carbonyle en groupe carbinol, de manière à obtenir le sulfate de dihydrostreptomycine. Le nouveau dérivé obtenu est une subs tance solide. Il possède qualitativement la même activité antibiotique que la streptomy cine et peut. se servir d'agent thérapeutique. Il ne réduit pas le réactif de Tollens à la tem pérature ambiante et est stable dans une solution normale de soude à la température ambiante.SOUS-REVENDICATIONS: 1. Procédé selon la revendication, caracté- risé en ce que ladite réduction est une hydro génation catalytique effectuée en présence de nickel de Raney comme catalyseur d'hydro génation. 2. Procédé selon la revendication, caracté risé en ce que ladite réduction est effectuée à l'aide d'un agent chimique libérant de l'hydrogène par réaction avec ledit milieu. 3. Procédé selon la revendication, caracté risé en ce que l'on soumet à une hydrogéna tion catalytique un sulfate de streptomycine obtenu par addition d'acide sulfurique à la streptomycine, et contenant en association des impuretés. 4.Procédé selon la revendication, caracté risé en ce que de l'hydrogène est mis en con tact, de manière intime, avec une solution aqueuse du sulfate de streptomycine, obtenu par addition d'acide sulfurique à la strepto mycine, cette solution contenant un cataly seur d'hydrogénation, et en ce que l'on inter rompt l'hydrogénation lorsqu'approximative ment une mole d'hydrogène a été absorbé par mole de sulfate de streptomycine. 5. Procédé selon la revendication, carac térisé en ce que, après ladite réduction, on soumet à une purification le produit hydro géné de manière à. obtenir le sulfate de di- hydrostreptomysine à l'état. très pur. 6.Procédé selon la revendication et la sous-revendication 5, caractérisé en ce que l'on transforme, en vue de ladite purification, le sulfate impur de dihydrostreptomycine obtenu après ladite réduction, en un sel cris- tallis6 de dihydrostreptomycine et en ce que l'on retransforme ensuite ce sel cristallisé en sulfate pur de dihydrostreptomycine. 7.Procédé selon la revendication et. les sous-revendicà,tions 5 et 6, caractérisé en ce que l'on transforme le sulfate impur de di- hydrostreptomycine en reineckate de di- hydrostreptomycine cristallisé, lequel est. ensuite transformé en le sulfate pur de di- hydrostreptomycine.
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