CH286672A

CH286672A - Procédé de préparation d'un sel d'une halo-amine tertiaire.

Info

Publication number: CH286672A
Authority: CH
Inventors: S A L Givaudan Co
Original assignee: Givaudan & Co S A L
Priority date: 1948-06-02
Filing date: 1949-05-27
Publication date: 1952-10-31

Description

Procédé de préparation d'un sel d'une halo-amine tertiaire. La présente invention concerne la prépa ration de certaines halo-amines et leurs sels, halo-amines qui peuvent être représentées par la formule générale suivante-,
EMI0001.0001
dans laquelle A signifie de l'hydrogène, un groupe alcoyle ou méthoxy, B peut être un groupe alcoyle, benzyle, 1-naphtyl-méthyle, phénoxyéthyle, toloxyéthyle ou méthoxy- phénoxy-éthyle, R désigne de l'hydrogène ou un groupe alcoyle et X est un halogène.

Les sels de ces halo-amines qui entrent en ligne de compte sont ceux de l'acide sulfurique, chlorhydrique, bromhydrique, nitrique ou phosphorique ainsi que les sels correspondants des acides alcane-sulfoniques, tels que les acides méthyl- et propyl-sulfonique.

Pour obtenir ces halo-amines, on peut faire réagir un composé de formule:
EMI0001.0012
dans laquelle A et X ont la même significa tion que donnée ci-dessus, avec un dérivé hy droxy-amine secondaire substitué d'une façon appropriée.

Le produit de réaction est alors traité par un agent d'halogénation tel que le chlorure de thionyle, le bromure de thionyle ou l'acide bromhydrique pour substituer un halogène à la place du groupe hydroxyle. Le traitement par le chlorure de thionyle donne lieu à la formation des chlorhydrates des halo-amines représentées par la formule générale sus-indiquée et dans laquelle X est Cl.

Le traitement au bromure de thionyle ou à l'acide bromhydrique donne lieu à la for mation des bromhydrates des halo-amines re présentées par la formule générale susindi- quée et dans laquelle X est Br.

Si l'on veut obtenir des halo-amines libres ou des sels autres que les chlorhydrates ou les bromhydrates, ils peuvent être préparés en traitant les chlorhydrates ou bromhydrates susdits par des alcalis, de préférence du car bonate de potassium aqueux à une tempéra ture voisine de 30 . Ce traitement donne les bases libres, c'est-à-dire les halo-amines. Celles-ci peuvent être neutralisées par l'acide désiré pour former les sels voulus.

En général, les halo-arnines représentées par la formule générale ci-dessus sont des liquides visqueux et les sels sont des solides cristallisés. Les bases libres sont difficilement solubles dans l'eau, mais elles sont solubles dans des solvants organiques tels que l'alcool éthylique, le glycol propylénique et l'acétone.

Ce's halo-amines sont caractérisées par leurs points d'ébullition à. pression réduite et par leurs indices de réfraction à 20 . La pu reté des halo-amines peut être déterminée par un dosage potentiométrique à l'aide d'acide chlorhydrique N/2.

Les composés halo-amines présentés par la formule générale ci-dessus peuvent être utilisés comme médicaments et pour la syn thèse chimique. Ils constituent des agents sympatholytiques et adrénolytiques excellents et ont également des propriétés antihistami niques. Pour des usages thérapeutiques, ces composés peuvent être administrés, de préfé rence sous forme de leurs sels, par la bouche ou par injection et ils peuvent être utilisés sous forme de cachets ou en solution.

Le présent brevet a pour objet un procédé de préparation d'un sel d'une de ces halo- amines tertiaires. Ce procédé est caractérisé en ce qu'on fait réagir un composé de for mule
EMI0002.0008
dans laquelle X est un atome d'halogène, avec le p-benzylamino-éthanol de formule
EMI0002.0011
et en ce qu'on traite l'hydroxyamine résul tante avec un agent de chloration, pour rem placer le groupe hydroxyle par un atome de chlore et pour obtenir le chlorhydrate de la N-(o-méthylphénoxyéthyl)-N-benzyl-p-chloro- éthylamine.

Ce sel obtenu est une nouvelle substance de formule
EMI0002.0016
ayant -un point de fusion de 142,5 à 143,5 C et sert en thérapeutique comme agent sym patholytique et adrénolytique.

L'exemple suivant montre la mise en ceuvre du procédé selon le présent brevet, a) Préparation du 2-(I\T-o-toloxyéthyl)- benzylamino-éthanol.

On se sert de: 2-benzylamino-éthanol 110 g Ether 2-chloroéthyl-o-tolyl 60 g Les matières initiales sont introduites dans un récipient de 1 litre muni d'un agitateur, d'un condenseur à reflux et d'un thermo mètre. Le mélange est alors chauffé pendant 6 heures à 160-170 et on y ajoute une solu tion de 150 g de soude caustique dans 500 cm- d'eau. Les substances organiques sont ensuite enlevées à l'aide de 500 cm3 de benzène.

La solution benzénique est alors séchée avec, du sulfate de sodium anhydre et est filtrée. Une distillation sous vide élevé donne, après l'enlèvement du solvant à la pression atmosphérique, les fractions suivantes (on se sert d'une colonne de Vigreux de 20 cm, re couverte d'amiante) (1) à 4 mmHg: 135-2101> 44,8 g (2) à 4 mm-II: 210-230<B>0</B> 80,1 g La fraction (2) est distillée à nouveau.

(2a) à 4 mm: 202-2151, 8,9 g (2b) à 4 mm: 215-2231, 64,2 g La fraction (2b), qui est le produit dé siré, est une huile jaune; sa pureté est de 100% et son indice de réfraction est de 1,5590.

b) Préparation du chlorhydrate de 1-(N-o- toloxyéthyl) benzylamino - 2 - chloroéthane [ou N- (o-méthylphénoxyéthyl) -N-benzyl-p-chloro- éthylamine]. On se sert de 2-(N-o-toloxyéthyl)-benzylamino-éthanol 60 g dans 150 em3 de chloroforme Chlorure de thionyle 30 g dans 150 cm3 de chloroforme La solution de l'alcool amino est introduit clans un ballon de 1 litre, qui est refroidi dans un bain glacé et qui est muni d'un agi tateur,

d'un compte-gouttes et d'un conden- seur à reflux dont la partie supérieure est reliée à un appareil d'absorption pour du S02 et du HCl. La solution de chlorure de thio- nyle est ajoutée pendant 2 heures au contenu agité du ballon. Après l'enlèvement du bain glacé, le produit de réaction est laissé au repos à la température ambiante pendant une nuit. Le solvant est séparé par distillation à la pression atmosphérique. On observe, à ce moment, un dégagement vigoureux d'an hydride sulfureux.

Le résidu solide est mouillé avec 30 cm3 d'alcool et ce solvant est enlevé par distilla tion dans un vide réduit. La purification est obtenue par reflux du résidu, après avoir complété la solution avec 150 cm3 d'alcool à 30 0/0, en présence de 5 g de charbon décolo rant, par filtration, par addition de 200 cm3 d'éther au filtrat chaud et agité et par cris tallisation subséquente dans le réfrigérateur.

Une seconde cristallisation, à l'aide de 150 cm3 d'alcool, 5 g de charbon et 350 em3 d'éther donne, comme produit final, 43,5 g de cris taux blancs qui fondent à 142,3-143,5- (corrigé). .

L'analyse du sel de formule brute C18H220NC1. HCl donne, par calcul, 20,84 /o de chlore total et on a trouvé 21,14 % de chlore total.

Claims

REVENDICATION Procédé de préparation d'un sel d'une halo-amine tertiaire, caractérisé en ce qu'on fait réagir un composé de formule EMI0003.0034 dans laquelle X est un atome d'halogène, avec le fB=benzylamino-éthanol, et en ce qu'on traite l'hydr oxyamine résultante avec un agent de chloration, pour remplacer le groupe hydroxyle par un atome de chlore et pour obtenir le chlorhydrate de la N-(o-méthyl- phénoxyéthyl) -N-benzyl-p-chloro-éthylamine. Ce sel présente un point de fusion de 142,5 à 143,

5 et trouve son application en thérapeutique comme agent sympatholytique et adrénolytique. SOUS-REVENDICATION: Procédé selon la revendication, caractérisé en ce que l'agent de chloration utilisé est le chlorure de thionyle.