CH366278A - Procédé de préparation de nouvelles phénotiazines - Google Patents
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Description
Procédé de préparation de nouvelles phénotiazines La présente invention a pour objet un procédé de préparation de nouvelles phénothiazines de for mules
EMI0001.0005
dans lesquelles Y représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle de 1 à 4 atomes de carbone, Y' représente un radical alcoyle de 1 à 4 atomes de carbone, ou Y et Y' forment, ensemble avec l'atome d'azote adjacent, un reste hétérocyclique saturé, tel que par exemple pyrrolidino-,
pipéri- dino-, morpholino-, pipérazino-, alcoyl-4-pipérazino, hydroxyalcoyl-4-pipérazino ou acyloxyalcoyl-4-pipé- razino, B et B' représentent un radical hydrocarboné aliphatique de 2 à 4 atomes de carbone à chaîne droite ou ramifiée, respectivement divalent, tel que par exemple éthylène, propylène, isobutylène, tri- méthylène, tétraméthylène,
ou trivalent, A est une liaison simple ou un groupe - CH2 -, Rl repré sente un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle de 1 à 4 atomes de carbone et R, un radical alcoyle de 1 à 4 atomes de carbone.
Le procédé selon l'invention est caractérisé en ce que l'on fait réagir une phénothiazine de formule
EMI0001.0038
avec un composé de formule R2 - Q, l'un des restes P et Q étant un groupe hydroxy ou un groupe de formule - OMe, Me étant un équivalent d'un métal, et l'autre étant un reste d'ester réactif, par exemple un atome d'halogène, de préférence de chlore.
Lorsque l'un ou les deux restes
EMI0001.0043
représentent un radical hydroxyalcoyl-4 pipérazino, il convient de protéger ce radical par exemple par tétrahydropyrannylation. Les phénothiazines ainsi obtenues peuvent être transformées en sels d'acides thérapeutiquement tolérables et en dérivés ammonium quaternaire. Comme sels d'acides thérapeutiquement tolérables, on peut,
citer les sels des acides chlorhydrique, phosphorique, nitrique, sulfurique, maléique, fûmari- que, tartrique, oxalique,- méthanesulfoniqué, éthane- disulfonique ;
les sels d'ammonium quaternaire sont par exemple 1e_ s chloro-, bromo- ou iodo-méthylates et -éthylates, les chloro- et bromo-benzylates et -allylates.
Certaines des phénothiazines obtenues -par le procédé selon l'invention qui possèdent un atonie de carbone asymétrique peuvent exister sous forme racémique ou optiquement active. Les isomères optiquement actifs peuvent être obtenus en partant de matières premières optiquement actives ou à partir des racémiques correspondants par résolution optique.
Les phénothiazines, obtenues par le procédé selon l'invention possèdent des propriétés pharmacodyna- miques précieuses et ont en particulier une puissante action sur le système nerveux qui les rend utilisables d'une façon générale comme neuroleptiques, poten- tialisateurs des anesthésiques généraux (par exemple hexobarbital et éther) et des analgésiques (par exem ple morphine)
et anti-êmétiques. Certaines d'entre elles sont également spasmolytiques ou antihistami niques.
Des composés particulièrement actifs sur le sys tème nerveux sont ceux pour lesquels le groupe B est de formule
EMI0002.0058
représente un radical diméthylamino, diéthylamino, méthyl-4-pipérazino, hydroxyéthyl-4-pipérazino ou acétoxyéthyl-4-pipérazino.
- Les composés comportant un groupe
EMI0002.0064
en particulier un radical bis-(dialcoylamino)-propyle et plus spécialement bis-(diméthylamino)-2',3'-pro- pyle, sont plus particulièrement spasmolytiques, ce qui peut être mis en évidence expérimentalement par leur action antagoniste du spasme de l'intestin isolé du lapin provoqué par l'acétylcholine ou le chlorure de baryum. Les composés dont le groupe B représente un radical
EMI0002.0073
sont particulièrement intéressants comme antihista miniques.
II est particulièrement intéressant dans ce cas que le groupe
EMI0002.0077
soit un -radical diméthylamino. <I>Exemple 1</I> Dans une solution de 0,84g de potasse dans 10 cm3 de méthanol, on verse en 15 minutes à tem pérature ordinaire une solution de 2 g de chlorhy- drate de (chloro-l"-éthyl)-3-(diméthylamino-3'-pro- pyl)-10-phénothiazine dans 20 ce de méthanol.
On chauffe ensuite pendant 17 heures au reflux cri agitant; après refroidissement, on distille le méthanol sous vide et reprend le résidu par 50 cm' d'eau et 50 cm3 d'éther ; on agite énergiquement, décante la couche éthérée, la lave avec 10 cm3 d'eau, sèche sur sulfate de sodium et distille l'éther au bain-marie.
La base huileuse brute obtenue est purifiée par passage à l'oxalate dans l'acétone ; on obtient ainsi 1,85 g d'oxalate de (méthoxy-1"-éthyl)-3-(diméthyl- amino-3'-propyl)-10-phénothiazine fondant à 193 1940 (bloc Maquenne).
Le chlorhydrate de (chloro-l"-éthyl)-3-(diméthyl- anlino-3'-propyl)-10-phénothiazine servant de ma tière première pour l'obtention du produit précédent peut être obtenu par action du chlorure de thionyle dans le chloroforme sur 1'(hydroxy-1"-éthyl)-3-(di- méthylamino-3'-propyl)-10-phénothiazine ; le chlor- hydrate formé est précipité de sa solution chloro- formique par addition d'éther. anhydre ; il fond à 173-174 (bloc Maquenne).
<I>Exemple 2.</I>
On chauffe au reflux pendant 20 heures, en agi tant, le mélange suivant
EMI0002.0114
- <SEP> chlorhydrate <SEP> de <SEP> (chloro-1 <SEP> "- <SEP> éthyl) <SEP> - <SEP> 3 <SEP> (diméthylamino-3'-propyl)-10 phénothiazine <SEP> .. <SEP> .... <SEP> . <SEP> 5 <SEP> g
<tb> - <SEP> potasse <SEP> pure <SEP> en <SEP> pastilles <SEP> 2,3 <SEP> g
<tb> - <SEP> éthanol <SEP> pur <SEP> 80 <SEP> cm3 Après refroidissement, on distille sous -vide l'éthanol et reprend le résidu par 100 cmJ d'eau et 100 cm3 d'éther.
On décante la couche éthérée et l'épuise par 100 cm-1 d'acide chlorhydrique N ; l'extrait chlorhydrique est alcalinisé par 15 cmS de lessive de soude (d = 1,33) ; la base huileuse qui précipite est extraite par 100 cm3 puis 50 cm3 d'éther ; les extraits éthérés réunis sont lavés par 2 fois 20 cm3 d'eau et séchés sur sulfate de sodium anhydre.
Après distillation de l'éther au bain-marie, la base brute est purifiée par transformation en oxalate dans l'acétone ; après recristallisation dans l'éthanol, on obtient 2,8 g d'oxalate d'(éthoxy-1"- éthyl)-3-(diméthylamino-3'-propyl)-10-phénothiazine fondant (Maquenne) vers 165-1660.
Claims (1)
- REVENDICATION Procédé de préparation de phénothiazines de formules EMI0003.0019 dans lesquelles. Y représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle de 1 à 4 atomes de carbone, Y' représente un radical alcoyle de 1 à 4 atomes de carbone, ou Y et Y' forment, ensemble avec l'atome d'azote adjacent, un reste hétérocyclique saturé, B et B' représentent un radical hydrocarboné aliphatique de 2 à 4 atomes de carbone à chaîne droite ou ramifiée, respectivement divalent ou tri valent, A est une liaison simple ou un groupe - CH#,- ,Ri représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle de 1 à 4 atomes de carbone et R2 un radical alcoyle de 1 à 4 atomes de carbone, caractérisé en ce que l'on fait réagir une phéno- thiazine de formule EMI0003.0032 avec un composé de formule R2 - Q, l'un des restes P et Q étant un groupe hydroxy ou un groupe de formule - OMe, Me étant un équivalent d'un métal,et l'autre étant un reste d'ester réactif. SOUS-REVENDICATION Procédé selon la revendication, caractérisé en ce que l'on transforme le produit en un sel d'addition d'acide thérapeutiquement acceptable.
Applications Claiming Priority (2)
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| FR735223 | 1957-03-29 |
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1957
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Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CH368179A (fr) | 1963-03-31 |
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