CH287477A - Procédé de préparation de l'acide 4-amino-9,10-diméthyl-ptéroylglutamique. - Google Patents

Description

  Procédé de préparation de l'acide     4-amino-9,10-diméthyl-ptéroylglutamique.       La présente invention concerne la prépa  ration de l'acide     4-amino-9,10-diméthyl-ptéroyl-          glutamique,    qui est un composé nouveau.  



  La récente découverte de la structure de  l'acide folique et la mise au point de procédés  industriels pour réaliser sa synthèse ont per  mis de mettre ce     composé    au service de la  médecine, où il a montré     une    activité remar  quable, analogue à celle de certaines vita  mines, pour stimuler la formation d'hémoglo-    bine et dans le     traitement    de la'     psilosis    et  d'autres maladies. En raison de l'action, con  nue en médecine, de certains produits antago  nistes des vitamines, comme par exemple les  sulfamides, il s'est avéré souhaitable de pré  parer des composés ayant une activité con  traire à celle de l'acide folique. Le produit  obtenu selon la présente invention possède  cette activité antagoniste.  



  Le nouveau composé, représenté par la  formule  
EMI0001.0008     
    peut être appelé acide N-[4-     I        N-[1-(2,4-di-          amino    - 6 -     ptéridyl)        éthyl    ] - N -     méthylamino    }     -          benzoyl    ]     -glutamique.     



  Suivant la présente invention, on prépare  cette nouvelle substance en faisant réagir l'un  sur l'autre la     2,4,5,6-tétraamino-pyrimidiiue,     une     2,2,3-tril)alonéno-biutyraldéhyde    et l'acide       p-méthyl        am        ino-lienzoy        lgluitaniique.     



  On peut effectuer la réaction en mélan  geant simplement ensemble les trois réactifs  précités, soit simultanément, soit dans tout  ordre désiré. Dans certains cas, il semble  qu'une réaction intermédiaire entre l'aldéhyde    et     l'aminoacide    ou entre le dérivé de pyrimi  dine et l'aldéhyde donne de meilleurs résul  tats. On peut aussi, si on le désire, employer  des sels de la     tétraaminopyrimidine    et de  l'aminoacide et libérer ensuite     L'acide    désiré  à partir du produit clé la réaction.  



  Il est préférable d'effectuer la     réaction     dans un solvant dans lequel les réactifs sont       solubles    ou partiellement solubles, tels que  l'alcool, le benzène, l'acide acétique, l'eau ou  des mélanges de ces substances. La. tempéra  ture de réaction peut. être comprise entre 0 et  60  C ou différente.      En solution     aqueuse,    la réaction peut être  exécutée dans une gamme étendue de valeurs  du pH, entre 2 environ et jusqu'à 9 environ,  et même en dehors de ces limites. Des meil  leurs résultats sont obtenus lorsque le pH se  situe entre 3 et 5 environ. Des solutions tam  pons, des acides, des alcalis peuvent, être ajou  tés au mélange réactionnel suivant le besoin,  pour maintenir le pH à la valeur désirée.  



  L'invention est illustrée par les exemples  suivants. Toutes les parties sont. en poids, si  rien d'autre n'est indiqué.         Exemple        Z:     Une bouillie de 26 g de sulfate de     2,4,5,6-          tétraamino-pyrimidine        dihydraté    et de 24 g  de chlorure de baryum     dihydraté    dans 700     em3     d'eau est chauffée à     60 'C    pendant 10 mi  nutes, refroidie à 40  C et traitée avec 16,2 g  de sel     disodique    de l'acide     p-méthylamino-          benzoy1glutamique.    Après réglage du pH à 3,5  à 4,0,

   on commence l'addition simultanée de  17,5 g de     2,2,3-trichlorobutyraldéhyde    dans  30     em3    d'acide acétique et d'une     solution    de       soude    à     50%.        On        ajoute        ces        substances        en     30 minutes en maintenant le pH à 3,5-4,0 et  la température à     40-43     C. Après avoir laissé  refroidir     jusqu'au    lendemain, on isole le pro  duit brut par filtration.  



  Ce produit brut. peut être purifié comme  Suit  Une moitié du produit. brut     ainsi    obtenu est  mélangée à un litre d'eau contenant. 4,5 g de  chaux. Le mélange est chauffé à 60  C pen  dant 40 minutes, filtré et lavé avec 350     em3     d'eau à. 60  C. On règle ensuite le pH du       filtrat    à     10,8-11,0        avec        Une        solution    à     10%     de chlorure de zinc. Après filtration, on règle  le pH du filtrat à.     3,7-4,0    avec de l'acide  chlorhydrique dilué et on le laisse refroidir  jusqu'au lendemain dans une glacière.

   La  substance précipitée, isolée par filtration, est  délayée ensuite dans 750     cm3    d'eau, chauffée  à 60  C avec suffisamment de soude pour  atteindre -un pH de 11,2-11,5 et maintenue à  cette température pendant 10 minutes. En  suite, on fait. barboter du gaz carbonique     dans     la     solution    en refroidissant. simultanément, jus-    qu'à atteindre un pH de 6,8-7,0 à 20  C. La  solution filtrée est ensuite ajustée à. un pH de       3,5-4,0    à l'aide d'acide chlorhydrique dilué,  puis on la laisse refroidir jusqu'au lendemain  dans une glacière. Après filtration, on délaie  le précipité dans 750     cm3    d'eau contenant une  quantité suffisante de chaux pour donner un  pH de 8,6-9,2 à 60  C.

   Après avoir remué  avec du charbon actif pendant 15 minutes à  60  C, on règle le pH de la solution filtrée à  3,5-4,0, et on laisse refroidir jusqu'au lende  main. On isole par filtration le produit. puri  fié, qui a une pureté de 95 à 100010. Le     ren-          dement        est        9,5%        du        rendement        théorique.     



       Exemple   <I>9:</I>  Un mélange de 30 parties de sulfate  de     2,4,5,6-tétraamino-pyrimidine    (contenant       12,5%        d'eau)        et        de        24,5        parties        de        chlorure     de baryum     dihydraté    dans 700 parties d'eau  est chauffé pendant. 10 minutes.

   Ensuite, on  refroidit à     35-45     C et on ajoute 18 parties  de sel     disodique    de l'acide     p-méthy        lamino-          benzoylgluta.miqiie.    On règle le pH du mélange  à 2,9-3,l.

   par addition d'une solution de soude  à     50%        et.        on        commence        l'addition        de        17,5        par-          ties    de     butylchloral        (2,2,3-trichloro-biityraldé-          hYde)    dans 30     ems    d'acide acétique glacial.

         Simultanément,        on        ajoute        de        la.        soude    à     50%     afin de maintenir le pH à 2,9-3,1. L'addition  du     butylehloral    est. effectuée pendant une pé  riode de 30 minutes à 2 heures, à. une tempé  rature de 35 à 45 <B>C</B>. On continue d'agiter  pendant 15 à 20 minutes, en maintenant. le  pH à     3,9-4,1,    puis la température est abaissée  à 0,5  C. Le produit brut est isolé par filtra  tion, lavé avec 500-700 parties d'eau froide  et séché.  



  Pour régénérer et purifier l'acide désiré,  on chauffe en agitant un mélange de 31,6 par  ties du produit brut., 9 parties clé     chaux    et  2000 parties d'eau à 60  C pendant. 40 minutes.  La matière insoluble est. éliminée par filtra  tion et lavée avec 600 parties d'eau à 60  C       environ.    Le pH du filtrat et du liquide de  lavage combinés est. réglé à 10,8-11,0 par  addition d'une solution de chlorure de zinc       à.        10%,        et        les        substances        insolubles        sont    élimi-      nées ensuite par filtration.

   Le pH du filtrat est  réglé à     3,5-4,0    avec de l'acide chlorhydrique  et on refroidit à 0-5  C. La substance préci  pitée est isolée par filtration, lavée à l'eau  et délayée dans 1500 parties d'eau contenant  suffisamment de soude pour atteindre un     plz     de     11,0-1.1,5.    Après avoir chauffé à 60  C  pendant 1.0 minutes, le pH de la solution est  ramené à 7 tout en refroidissant à     201,   <B>C</B> et la  matière insoluble est éliminée par filtration.  Le     pji    du filtrat est réglé à     3,0---4,5    avec de  l'acide chlorhydrique et la. solution est. refroi  die à 5  C.

   La substance précipitée est isolée  par filtration et délayée dans 1000 parties  d'eau, contenant une quantité suffisante de  chaux pour donner un pH de 8,5-9,0 à 60  C  et traitée avec 1,6 partie de charbon actif.  Après     peu    de temps, la solution chaude est  filtrée. Le pH du filtrat est réglé à     3,5--4,0     avec de l'acide chlorhydrique et la. solution  refroidie à     0-5     C pendant 8-16 heures. On  isole par filtration l'acide     4-amino-9,10-di-          méthyl-ptéroy1glutamique    analytiquement pur,    qui est ensuite séché. Le rendement est 5 % du  rendement théorique.  



  L'acide 4 -     amino    - 9,10 -     diméthyl    -     ptéroyl-          gluta.mique        est    un produit     microeristallin    de  couleur jaune orange.  



       Analyse:     Calculé pour     C21H24Ng05    . MO: C     50,0s     H 5,55;N 22,2. Trouvé: C 50,4;H 5,42; N 21,5.  



  Le spectre d'absorption dans l'ultraviolet  d'une solution dans la soude caustique     0,1'-\T     (10     mgilitre)    présente des maxima à 255, 306  et 369 mu et celui d'une solution dans l'acide  chlorhydrique 0,1 N (10     mg1litre)    des maxima  à 244 et 316     my.     



  L'acide 4 -     amino    - 9,10 -     diméthy    l -     ptéroy        1-          glutamique    empêche la croissance du      Strepto-          coccus        faecalis    R .

Claims (1)

1. REVENDICATION: Procédé de préparation de l'acide 4-amino- 9,10 - diméthyl - ptéroylglutamique correspon dant à la formule EMI0003.0037 caractérisé en ce qu'on fait réagir l'un sur l'autre la 2,4,5,6-tétraamino-py rimidine, une 2,2,3-t1#ihalogénobutyraldéhyde et l'acide p méthylamino-benzoylgIutamique. La nouvelle substance obtenue est un solide microcristallin jaune orange.

   En solution dans la soude caustique 0,1 N, elle présente. des maxima d'absorption à 255, 306 et 369 my et dans l'acide chlorhydrique 0,1 N des maxima à 241- et 316 m < .c. SOUS-REVENDICATIONS 1. Procédé suivant la revendication, carac térisé en ce qu'on utilise la 2,2,3-trichloro- butyraldéhyde. 2. Procédé suivant la. revendication, carac térisé en ce qu'on effectue la réaction dans un solvant dans lequel les réactifs sont au moins partiellement solubles. 3.

   Procédé suivant la sous-revendication 2, caractérisé en ce qu'on utilise un solvant aqueux. 4. Procédé suivant. la revendication, carac térisé en ce qu'on effectue la réaction à une température comprise entre 0 et 60 C.