CH285621A - Procédé de préparation de l'acide folique. - Google Patents

Description

  Procédé de préparation de l'acide folique.    La présente invention concerne la. prépa  ration de l'acide     N-[4-1    [     (2-amino-4-hydroxy-          pyrimido    [4,5-b]     pyrazyl    - 6) -     méthyl]    -     amino          benzoyl]glutamique,    qui est efficace pour sti  muler la formation d'hémoglobine, est utile  dans le traitement de l'anémie     macrocytique,     du     psilosis    et d'autres maladies. Ce composé    est également connu sous le nom d'acide foli  que.  



  Suivant l'invention, on prépare l'acide  folique en chauffant l'acide     N-[4-{    [     (2,4-di-          amino    -     pyrimido    [4,5-b]     pyrazyl    - 6)     méthyl]        -          amino        lbenzoyl]        ghxtamique    ayant la formule  développée ci-après  
EMI0001.0020     
    dans un solvant aqueux, sous des conditions  alcalines.

      Des agents alcalins que l'on peut utiliser  pour effectuer l'hydrolyse sont. les hydroxydes  de métaux alcalins, tels que l'hydroxyde de  sodium, de potassium, etc., de même que  l'hydroxyde de baryum, de     benzyl-triméthyl-          ammonium,    la chaux, l'ammoniaque et des  substances     analogues.       préférable d'opérer dans l'intervalle 90 à       100     C.  



  La réaction est généralement complète au  bout de 2 à 8 heures environ lorsqu'elle a lieu  à une température comprise dans l'intervalle  préféré.  



  L'exemple suivant illustre l'invention. Les  parties, à moins d'indications contraires, s'en  tendent en poids.    La réaction s'effectue de préférence dans  l'eau ou dans un solvant, essentiellement  aqueux, qui peut se composer d'eau et de sol  vants miscibles à l'eau.  



  Dans la mise en     oeuvre    de la réaction, on  peut utiliser une température comprise dans  l'intervalle     80-1.10     C, mais il est. toutefois    <I>Exemple:</I>    On utilise un produit de départ préparé  comme suit:  2,7 parties de sulfate de     2,4,5,6-tétra-          amino-pyrimidine    et 2,4 parties de       C12Ba.    2 H20  sont. mélangées avec 60 parties d'eau à 60  C      pendant<B>10</B> minutes. Après refroidissement     à,     45  C, on ajoute 1,33 partie d'acide     p-amino-          benzoyl-glutainique    et l'on ajuste le pH à 3 à  l'aide d'alcali caustique.

   On ajoute ensuite  simultanément en 10 minutes les solutions     ei-          après:    2,2 parties de     dibromo-propionaldéhyde     dissoutes dans de l'acide acétique, 1,3 partie  d'iode et 2,5 parties de iodure de potassium  dans 8 parties d'eau, et de la soude     caustique     polo ' maintenir le pH à 3. On continue à agiter  en maintenant la température et le pH à la.  même valeur pendant 30 minutes encore, après  quoi on refroidit la bouillie, on la traite avec  1 partie de terre d'infusoires, on filtre et on  lave à l'eau et l'alcool.  



  Ce produit brut est. purifié comme suit  Un échantillon contenant 2 parties d'acide N  [4-{     [(2,4-diamino-pyrimido[4,5-b]pyrazyl-6)-          méthyl]        amino    }     benzoyl]    glutamique est mé  langé avec 4 parties de chaux et 2000 parties  d'eau, à 60-70  C pendant 1.5 minutes; on  ajoute de la terre d'infusoires comme adju  vant de filtration et on filtre le mélange. Le  filtrat est traité avec de la terre d'infusoires  et avec une solution de chlorure de zinc à  20 % jusqu'à. un pH de 10,6. La bouillie est.  ensuite clarifiée et on chauffe le filtrat à  80  C. On ajoute une solution de chlorure de  zinc jusqu'à un pH de 6,8 et l'on filtre le sel  de zinc avec de la terre d'infusoires.

   Le gâteau  est. délayé avec 4 parties de chaux et 1000 par  ties d'eau à 90  C, puis clarifié. On     ajuste    le  filtrat à un     pH    de 4 avec de l'acide chlor  hydrique dilué, on refroidit, puis on filtre  avec de- la terre d'infusoires. On délaye le<B>g</B>a-         teau    avec 4 parties de carbonate de magné  sium et 700 parties d'eau à 85-90  C, on agite  avec 1,5 partie de charbon actif pendant 5 mi  nutes et on filtre. Le filtrat. est ajusté à pH 4,  puis refroidi et filtré. Le produit<B>(</B>1,1     partie)     titre 74,3 % à. ].'analyse.

      Une solution de 0,5 partie. du produit, pu  rifié obtenu ci-dessus, dans 20 parties     d'une     solution de soude normale, est bien brassée à  l'aide d'azote puis chauffée,     soues    atmosphère  d'azote, pendant 6     heures    à 100  C. La solu  tion est refroidie, diluée à 100 parties avec de  l'eau et ajustée à pH 3.

   Le produit obtenu  équivaut à 0,394 partie et titre à l'analyse       chimique        70,1%        d'acide        ptéroylglutamique.     L'analyse biologique indique     Lin    rendement (le       65,5%        de        produit        pur.  

Claims (1)

1. REVENDICATION Procédé de préparation de l'acide N-[4 f [(2-amino-4-hydroxy-pyrimido[4,5-b]pyi@- azyl-6)méthyl]-aminolbenzoyl]glutamique, ca- ra.etérisé en ee qu'on chauffe l'acide N-[4 1 [(2,4-diamino-pyrimido[4,5-b]pyrazyl6)mé- thyl]aminolbenzoyl]glutamique dans un sol vant aqueux, sous des conditions alcalines. SOUS-REVENDICATIONS 1. Procédé suivant la revendication, carac térisé en ce que la réaction s'effectue à une température comprise entre 80 et 1l0 C. 2.

   Procédé suivant la sous-revendication 1, caractérisé en ce que la réaction s'effectue à une température comprise entre 90 et 100 C.