CH282220A - Procédé de préparation de l'acide 9,10-diméthyl-ptéroylglutamique. - Google Patents

Description

  Procédé de préparation de l'acide     9,10-diméthyl-ptéroylglutamique.       L a présente invention concerne la prépa  ration de l'acide     9,10-diméthyl-ptéroylglutami-          que,    qui est un composé nouveau.  



  La récente découverte de la structure de  l'acide folique et la mise au point de procédés  industriels pour réaliser sa synthèse ont per  mis de mettre ce composé au service de la  médecine, où il a montré une activité     remar-          cIuable,    analogue à celle de certaines vita  mines, pour stimuler la formation d'hémoglo  bine, et dans le traitement de la     psilosis    et    d'autres maladies. En raison de l'action, con  nue en médecine, de certains produits anta  gonistes des vitamines, comme par exemple les  sulfamides, il s'est avéré souhaitable de pré  parer des composés ayant une activité con  traire à celle de l'acide folique. Le produit  obtenu selon la présente invention possède  cette activité     antagoniste.     



  Le nouveau composé, représenté par la for  mule  
EMI0001.0008     
    peut être appelé acide     N-[-1-{N-[1-(2-amino-4-          hydroxy-    6 -     ptéridyl)        éthy    1 l -N -     méthylamino          benzoyl]    -glutamique.  



  Suivant la présente invention, on prépare       cette    nouvelle substance .faisant réagir l'un  sur l'autre    la     ?,4,5-trianiiiio-6-liydi#oxv-pyrimidine,          une        2,2,3-trihalogéno-butvraldéhyde    et  l'acide     p-méth@-lamino-benzoylglutamiqLie.       On peut effectuer la réaction en mélan  geant simplement ensemble les trois réactifs  précités soit simultanément, soit. dans tout  ordre désiré. Dans certains cas, il semble  qu'une réaction     intermédiaire    entre l'aldéhyde    et l'aminoacide ou entre le dérivé de pyrimi  dine et l'aldéhyde donne de meilleurs résul  tats.

      Il est préférable d'effectuer la réaction  dans un solvant dans lequel les réactifs sont       solubles    ou partiellement solubles, tels que  l'alcool, le benzène, l'acide acétique, l'eau ou  des mélanges de ces substances. La tempéra  ture de réaction peut être comprise entre 0 et  60  C ou différente.  



  En solution aqueuse, la réaction peut être  exécutée dans une gamme étendue de valeurs  de     pIl    entre 2 environ et jusqu'à 9 environ,  et même en dehors de ces limites. Les meil-      leurs résultats sont obtenus lorsque le pH se  situe entre 3 et 5 environ. Des solutions tam  pons, des acides, des alcalis peuvent être ajou  tés au mélange réactionnel suivant le besoin,  pour maintenir le pH à la valeur désirée.  



  La     2,2,3-trihalogéno-butyraldéhyde    peut  être par exemple le     butylchloral        (2,2,3-tri-          chlorobutanal)    ou le     2,2,3-tribromobutanal.     



       Exemple:     On prépare un mélange de 51,4 parties de  sulfate de     2,4,5-triamino-6-hydroxypyrimidine,     48,8 parties de chlorure de     baryum        dihydraté     et 41,8     parties    de sel     disodique    de l'acide     p-          méthylamino-benzoylglutamique    dans 1400 par  ties d'eau à 40  C et on règle le pH à     3,5-4,0.     A ce mélange, on ajoute peu à peu, pendant  40 minutes, 35 parties de     2,2,3-trichloro-          butyraldéhyde    dans 60 parties en volume  d'acide acétique.

   Le pH du mélange est main  tenu à     3,5-4,    par addition de soude caustique       5I\7,    au fur et à mesure. Quand l'addition du       trichloro-butyraldéhyde    est terminée, le mé  lange est agité encore pendant 15- minutes,  puis refroidi à la température ambiante et  filtré. Le précipité est lavé à l'eau et séché.  



  Le produit de réaction brut peut être puri  fié comme suit  Un mélange de 30 parties du produit de  réaction brut, 9 parties de chaux et 2000 par  ties d'eau est chauffé à 60  C pendant 40 mi  nutes. On ajoute de la terre d'infusoires  comme adjuvant de filtration et on filtre. Le  gâteau est lavé avec 750 parties d'eau à 60  C.

    Le pH du filtrat et de l'eau de lavage est  ajusté à 10,8 à l'aide     d'une    solution aqueuse  à     10        %        de        chlorure        de        zinc        et        on        filtre        le        pré-          cipité.    Le pH du filtrat est réglé à 3-3,5 par    addition d'acide chlorhydrique dilué, après  quoi on refroidit à 10  C et filtre. Le gâteau  est lavé à l'eau et ensuite délayé dans 1500  parties d'eau et suffisamment de soude caus  tique pour porter le pH à 11-l2.

   Après avoir  chauffé à 80  C pendant 10 minutes, le pH  de la solution est réglé à 7 à l'aide d'acide  carbonique pendant, qu'on refroidit à 20  C.  Ensuite on filtre et on ajoute au filtrat de  l'acide chlorhydrique dilué jusqu'à un pH de  3-3,5. Le précipité est filtré, délayé encore  une fois dans 1000 parties d'eau contenant  assez de carbonate de magnésium pour obtenir  un pH d'environ 9 à 80  C et filtré à chaud  avec deux parties de charbon actif. On règle  le pH     dn    filtrat à la température de     801'C     à 3-3,5 avec de l'acide chlorhydrique et on  refroidit à 10  C.

   Il se sépare une substance       mierocristalline    de couleur orange qui est pu  rifiée pour l'analyse en répétant le dernier  traitement encore deux fois (avec une partie       pour    1000 parties d'eau). Si on refroidit à  10  C après le second traitement, on peut iso  ler l'acide     9,10-diméthyl-ptéroylglutamique     sous forme d'une poudre     microcristalline     jaune orange. Pour l'analyse, on sèche le pro  duit pendant 5 heures à 100  C et sous une  pression de 2 mm. Quand on le chauffe, il se  carbonise et se décompose.

   En solution dans  de la soude caustique 0,1N, il montre des  maxima d'absorption à 253, 305 et 365     m,u,    et  en solution dans l'acide chlorhydrique     O,1N    un  maximum à 315     mli.     
EMI0002.0042     
    caractérisé en ce qu'on fait réagir l'un sur  l'autre

Claims (1)

1. REVENDICATION Procédé de préparation de l'acide 9,10-di- méthyl-ptéroy1glutamique correspondant à la formule la 2,4,5-triamino-6-hydroxypyrimidine, une 2,2,3-trihalogéno-biity raldéhyde et l'acide p-méthylamino-benzoylglutamique. La nouvelle substance obtenue est un so lide microcristallin jaune orange, qui se dé compose par chauffage.

   En solution dans la soude caustique O,1N, elle présente des maxima d'absorption à 253, 305 et 365 my et dans l'acide chlorhydrique 0,1N un maximum à 315 my. SOUS-REVENDICATIONS: 1. Procédé suivant la revendication, carac térisé en ce qu'on utilise la 2,2,3-trichloro- butyraldéhyde. 2. Procédé suivant la revendication, carac térisé en ce qu'on effectue la réaction dans un solvant dans lequel les réactifs sont au moins partiellement solubles. 3. Procédé suivant la sous-revendication 2, caractérisé en ce qu'on utilise un solvant aqueux. 4.

   Procédé suivant la revendication, carac térisé en ce qu'on effectue la réaction à une température comprise entre 0 et 60 C.