CH287476A - Procédé de préparation de l'acide 4-amino-9-méthyl-ptéroyl-glutamique. - Google Patents

Description

  Procédé de préparation de l'acide     4-amino-9-méthyl-ptéroyl-glutamique.       La présente invention concerne la prépa  ration de l'acide     4-amino-9-méthyl-ptérovl-          glutamique,    qui est un composé nouveau.  



  La récente découverte de la structure de  l'acide folique et la mise au point. de pro  cédés industriels pour réaliser sa synthèse ont  permis de mettre ce composé au service de la  médecine, où il a montré une activité remar  quable, analogue à celle de certaines vita  mines, pour stimuler la formation d'hémoglo-    bine, et dans le traitement, de la     psilosis    et  d'autres maladies. En raison de l'action, con  nue en médecine, de certains produits anta  gonistes des vitamines, comme par exemple  les sulfamides, il. s'est avéré souhaitable de  préparer des composés ayant une activité con  traire à celle de l'acide folique. Le produit  obtenu scion la présente invention     possède     cette activité antagoniste.  



  Le nouveau composé, représenté par la  formule  
EMI0001.0006     
    peut être appelé acide     N-[4-{N-[1-(2,4-di-          amino-    6 -     ptéridvl)    -     éthyl    1 -     amino        -benzoyl]      glutamique.  



  Suivant la présente invention, on prépare  cette nouvelle substance en faisant réagir l'un       sur    l'autre  la     2,4,5,6-tétraamino-pyrimidine,     une     2,2,3-trihalogéno-butyraldéhyde    et  l'acide     p-amino-henzoy-lglutamique.     



  On peut effectuer la réaction en mélan  geant simplement ensemble les trois réactifs  précités, soit. simultanément, soit dans tout  ordre désiré. Dans     certains    cas, il semble    qu'une réaction intermédiaire entre l'aldéhyde  et     l'amie        oacide,    ou entre l e dérivé de pyrimi  dine et l'aldéhyde donne de meilleurs  résultats.  



  Il est préférable d'effectuer la réaction  dans     tu).    solvant dans lequel les réactifs sont.  solubles ou partiellement .solubles, tels que  l'alcool, le benzène, l'acide acétique, l'eau ou  des mélanges de ces     substances.    La tempéra  ture de réaction peut être comprise entre 0  et 60  C ou différente.  



  En solution aqueuse, la réaction peut être  exécutée dans une gamme étendue de valeurs      de pli, entre 2 environ et     jusqu'à    9 environ,  et même en dehors de ces limites. Les meil  leurs résultats sont obtenus lorsque le     pjl    se  situe entre 3 et 5 environ. Des solutions  tampons, des acides, des alcalis peuvent être  ajoutés au mélange réactionnel, suivant le  besoin, pour maintenir le pH à la valeur  désirée.    <I>Exemple:</I>    Un mélange de 32,9 parties de sulfate de       2,4,5,6-tétraamino-pyrimidine        dihydraté,    29,3  parties de chlorure de baryum     dihydraté    et  600 parties d'eau est chauffé à 60  C et re  froidi ensuite à 40  C.

   On ajoute ensuite  13,3 parties d'acide     p-aminobenzoylglutamique     et l'on règle le<B>pH</B> à 3. On ajoute en 20 mi  nutes, à     40-45     C, une solution de 17,5 par  ties de     butylchloral        (2,2,3-trichlorbiityraldé-          hyde)    dans 25 parties d'acide acétique glacial,  avec de la soude pour maintenir le<B>pli</B> à 2,8 à  3,0. On agite le mélange à la même tempé  rature et à la même valeur de pH encore pen  dant une demi-heure, puis on le refroidit, on  le filtre et on le sèche.

   Le rendement est de  46 parties, le produit brut titrant à l'analyse       11,9%        de        pureté.        Ce        produit        brut        peut        être     purifié comme suit  On dissout 5 parties de ce produit avec  10 parties de chaux dans 2000 parties d'eau à  80  C,

   puis on clarifie la solution et lave le         r   <B>></B>     es        idu   <B>à</B> a     l'eau        chaude.        On        règle        le        pH        du        fil-          trat    à 10,6 avec une solution aqueuse de chlo  rure de zinc, on clarifie, on acidifie pour  amener le pH à     4-,    on refroidit et on filtre. Le  précipité filtré est délayé avec 2500 parties  d'eau à 80  C et une quantité suffisante de  soude pour porter le     pjl    à 12.

   Ensuite, le mé  lange est refroidi lentement, traité par du gaz  carbonique jusqu'à un     pjl    de 7 à 20  C, clari  fié, acidifié à un pH de 4, refroidi et filtré.  Le produit solide est délayé avec 5 parties de  carbonate de magnésium, 2,5 parties de char  bon actif marque      Darco     et 1000 parties  d'eau à 80  C, clarifié, acidifié à un pH de 4,  refroidi, filtré et séché. On obtient 1,662 par  tie de produit, purifié, qui, à l'analyse, titre       69,3        %        de        pureté.       La nouvelle substance est très peu soluble  dans l'eau froide, peu     soluble    dans l'eau  chaude.

   Elle est, pratiquement insoluble dans  les solvants organiques usuels. Elle est soluble  dans les alcalis dilués et précipitée de ces  solutions par acidification. Elle est aussi solu  ble dans l'acide chlorhydrique concentré. Elle  n'a pas de point de fusion défini et se décom  pose à l'échauffement.

Claims (1)

1. REVENDICATION: Procédé de préparation de l'acide 4-amino- 9-méthyi-ptéroylglutamique correspondant à la formule: EMI0002.0042 caractérisé en ce qu'on fait réagir l'un snr l'autre une 2,4,5,6-tétraamino-pyrimidine, une 2,2,3-trihalogéno-butyraldéhyde et l'acide p-amino-benzoylglutamique. La nouvelle substance est très peu soluble dans l'eau froide, peu soluble dans l'eau chaude. Elle est pratiquement insoluble dans les solvants organiques usuels. Elle est soluble dans les alcalis dilués et précipitée de ces so lutions par acidification. Elle est aussi soluble dans l'acide chlorhydrique concentré.

   Elle n'a pas de point de fusion défini et se décompose à l'échauffement. .1. Procédé SOUS-REVENDICATIONS: suivant la revendication, carac- térisé en ee qu'on utilise une 2,2,3-trichloro- butyraldéhyde. 2. Procédé suivant, la revendication, carac térisé en ce qu'on effectue la réaction dans un solvant dans lequel les réactifs sont au moins partiellement. solubles. 3.

   Procédé suivant la sous-revendication 2, caractérisé en ce qu'on utilise un solvant aqueux. 4. Procédé suivant la revendication, carac térisé en ce qu'on effectue la réaction à une température comprise entre 0 et 60 C.